Forma resistente a la tuberculosis. Prevenir el desarrollo de patología.
La tuberculosis multirresistente es resistencia microorganismos patógenos en relación con los medicamentos antituberculosos utilizados. Este tipo de proceso patológico se considera el más peligroso debido a la falta de opciones de tratamiento efectivas para los pacientes. Como resultado, la enfermedad progresa activamente y puede tener consecuencias desastrosas.
¿De dónde viene la resiliencia?
La resistencia de los microorganismos es más evidente cuando se utilizan medicamentos potentes: rifampicina e isoniazida. Los medicamentos se encuentran entre las principales opciones terapéuticas que pueden combatir la actividad de la infección viral de la tuberculosis.
La formación de estabilidad se lleva a cabo en varias situaciones:
- Terapia seleccionada incorrectamente para la enfermedad. Es necesario adoptar un enfoque integral para el tratamiento de la enfermedad, se recomienda el uso de varias opciones de antibióticos. En este caso, las opciones se establecen según la naturaleza del proceso patológico y la forma de la enfermedad.
- Finalización preliminar de las medidas terapéuticas. La duración del tratamiento debe ser de al menos seis meses. Ausencia de manifestación de signos sintomáticos y mejoría. Bienestar general no es un indicador para suspender la medicación.
- Interrupción del tratamiento prescrito. Tal violación surge como resultado de la falta del control necesario sobre la implementación de la terapia.
Hoy en día, la resistencia a los medicamentos ocurre en todos los países del mundo. Las micobacterias pueden transmitirse a personas sanas con un sistema inmunológico insuficientemente fortalecido, en lugares con presencia gran cantidad personas, especialmente en instituciones médicas, prisiones y residencias de ancianos.
Variedades de formas persistentes de la enfermedad.
La resistencia a los medicamentos del cuerpo se divide en formas primarias y adquiridas. El primer tipo representa cepas de pacientes que no han recibido terapia previamente o que el tratamiento fue incompleto (interrumpido). En este caso, los pacientes pertenecen al grupo de resistencia inicial. Si se detectan desviaciones durante las medidas terapéuticas durante un mes o más, la patología se caracteriza como adquirida.
Dependiendo de la estructura de la resistencia a los medicamentos, se distingue la estabilidad de la enfermedad a un tipo de medicamento (mientras se conserva la sensibilidad a otras opciones) y la resistencia a múltiples medicamentos en la tuberculosis. Existe la llamada superresistencia que puede ser fatal.
Se conoce la tuberculosis XDR (extensamente resistente a los medicamentos). Representa la imposibilidad de utilizar numerosos fármacos antituberculosos. El proceso ocurre como resultado de una terapia mal seleccionada, la mayoría de las veces debido a la selección independiente de medicamentos.
Eliminación de patología.
La eficacia de la terapia depende de la etapa de desarrollo en la que se encuentre la enfermedad. El momento del tratamiento juega un papel igualmente importante. Los médicos especialistas están obligados a abordar la elección de los medicamentos con total responsabilidad, teniendo en cuenta características individuales paciente. Se da preferencia al tratamiento complejo con antibióticos de varios tipos.
- cumplir con un régimen de tratamiento estrictamente establecido cuando se utilizan recetas medicina tradicional sigue en obligatorio informe esto a un médico;
- el paciente debe tomar medicamentos dentro de un período de tiempo claramente definido;
- es importante proteger a una persona de fuentes de exposición a microorganismos dañinos, esto evitará recaídas;
- el paciente debe controlar cuidadosamente el estado del sistema inmunológico.
Si se diagnostica la variante más resistente de la tuberculosis, se recomienda al paciente que utilice varios regímenes de tratamiento a la vez.
En ausencia del efecto terapéutico necesario de los fármacos de primera línea, se prescriben fármacos de segunda línea. Son una opción de respaldo. Los medicamentos se administran por vía intravenosa. Los medicamentos más comunes incluyen levofloxacina, cicloserina y etionamida.
Antes de prescribir medicamentos, el paciente se somete a pruebas especiales. Le permite determinar la sensibilidad del cuerpo a los antibióticos. Es aceptable utilizar un tercer régimen de tratamiento. Se utiliza en determinadas situaciones clínicas. Los medicamentos más populares son claritromicina, amoxiclav y meropenem. Esta opción se considera relevante en el caso del diagnóstico de multirresistencia en relación con los medicamentos de los dos primeros grupos.
RIA AMI
Irina Vasilyeva, fisiatra jefa del Ministerio de Salud de la Federación de Rusia, jefa del departamento de fisiología del Instituto Central de Investigación de Tuberculosis de la Institución Presupuestaria del Estado Federal, habla sobre las razones de la aparición de formas de tuberculosis resistentes a los medicamentos y las formas de combatirlas. a ellos:
La resistencia a los medicamentos se desarrolla cuando el tratamiento se administra incorrectamente o no durante el tiempo suficiente. El tratamiento de la tuberculosis es largo: al menos 6 meses. Si después de 4 meses el paciente abandona el tratamiento, algunas barras sobreviven. Mutan, se fortalecen y dan lugar a nuevas poblaciones de bacterias resistentes a estos fármacos. La aparición de resistencia a los medicamentos también puede deberse a una combinación de medicamentos elegida incorrectamente o a medicamentos de baja calidad.
Según datos de 2012, alrededor del 20% de los pacientes recién diagnosticados se infectaron con micobacterias multirresistentes. Entre los tratados previamente, este porcentaje alcanza el 39%. Y cada año hay más casos de este tipo en la estructura de morbilidad.
Si el paciente tiene una recaída, lo más probable es que estamos hablando acerca de sobre la forma resistente a los medicamentos, ya que la recaída suele ocurrir en aquellos que no han sido tratados lo suficientemente bien. Los bacilos de Koch que sobreviven a este tratamiento se vuelven resistentes a los medicamentos, por lo que se necesitan esfuerzos especiales para tratar estos casos. Cualquier enfermedad que reduzca la inmunidad también provoca una recaída.
Además de las formas multirresistentes, también existen formas extremadamente resistentes que son extremadamente difíciles de tratar. En este caso, tanto los fármacos de primera línea como, parcialmente, los de segunda línea son impotentes. Lo que se necesita aquí es una combinación masiva de medidas antituberculosas y medicamentos antibacterianos, eficaz contra Mycobacterium tuberculosis, el tratamiento es más largo y caro.
Los medicamentos para el tratamiento de la tuberculosis se dividen en varios grupos. Los fármacos de primera línea son más eficaces para suprimir las microbacterias que son sensibles a todos los fármacos. Actualmente, se utiliza una combinación de 4 fármacos para tratar la tuberculosis.
Si se produce resistencia a al menos dos de los medicamentos de primera línea más importantes, se deben prescribir medicamentos menos eficaces y más eficaces. drogas toxicas segunda fila. Sin embargo, también funcionan, pero el curso del tratamiento se vuelve más largo, más complicado y su eficacia disminuye. Si no ayudan, se utilizan medicamentos de tercera línea.
Actualmente en Europa, la eficacia del tratamiento de las formas de tuberculosis multirresistentes es del 49%. Y en nuestra clínica, el Instituto Central de Investigación de Tuberculosis, la tasa de éxito en el tratamiento de la tuberculosis multirresistente alcanza el 96%.
Este es un porcentaje muy alto. Si hablamos de datos para el país, entonces en nuestro país la efectividad del tratamiento farmacológico tuberculosis resistente No muy alto. Por lo general, esto se ve influenciado por los casos en los que el paciente es separado del tratamiento, si fue dado de alta antes de lo previsto, se fue de baja no autorizada o se trasladó a otro territorio...
A nuestra clínica acuden personas que, por regla general, tienen experiencia en tratamientos locales fallidos. Y definitivamente ya no salen. Prácticamente no tenemos “escapadas” (menos del 1%). Además, nuestro Instituto practica tratamientos complejos. Además del tratamiento terapéutico, se utilizan otros métodos: quirúrgico, bloqueo bronquial y métodos de tratamiento patogénico que aumentan la resistencia del organismo a las infecciones. También se utilizan técnicas antiguas pero verdaderas, como la terapia del colapso.
En cuanto al tratamiento farmacológico, ocurre lo mismo en todas partes. Las drogas son las mismas. No es que nosotros tengamos estos medicamentos y otros no. Simplemente importante enfoque individual para cada caso concreto.
Nadie ha estado trabajando en la creación de nuevos medicamentos para tratar la tuberculosis durante 20 años. Sin embargo, después de varios brotes de tuberculosis a principios de los años 90, las compañías farmacéuticas nacionales y extranjeras comenzaron a investigar en esta dirección. Pero este es un proceso largo: normalmente desde el principio investigación científica Pasan varias décadas antes de que sus resultados se pongan en práctica.
Sin embargo, en 2013, la Organización Mundial de la Salud aprobó el uso de uno de los nuevos medicamentos contra la tuberculosis con un mecanismo de acción fundamentalmente nuevo: la bedaquilina. Este es un desarrollo extranjero de Janssen. También está registrado con nosotros. Los fabricantes rusos han adoptado la tecnología y este año el fármaco se producirá en nuestro país.
El fármaco ha sido objeto de muchos años de investigación en todo el mundo (en los ensayos también participaron varios centros de nuestro país) y ha demostrado una alta eficacia. Pero un medicamento no le salvará de la tuberculosis; necesita una combinación de ellos. Si añadimos un nuevo fármaco a un régimen antiguo e ineficaz, sólo perjudicaremos al paciente. El régimen debe utilizar al menos 4 fármacos a los que reaccione el bacilo de Koch y normalmente prescribimos una combinación de 5-6 fármacos.
Para un tratamiento adecuado, se necesitan buenos diagnósticos microbiológicos destinados a determinar las propiedades de Mycobacterium tuberculosis, que se verán afectadas por los medicamentos. Sólo después de determinar la sensibilidad o resistencia de una micobacteria en particular en un paciente en particular, se puede prescribir el tratamiento adecuado.
Actualmente hemos implementado tecnologías modernas Por determinación rápida resistencia a los medicamentos de Mycobacterium tuberculosis, que nos permite atacar la infección prescribiendo exactamente la combinación de medicamentos que funcionará con éxito para un paciente en particular.
Los métodos tradicionales para detectar la resistencia a los medicamentos requieren bastante tiempo. Se necesitan tres meses para hacer crecer un palo y determinar su resistencia. Es decir, todo este tiempo el paciente puede ser tratado, pero resulta que este tratamiento no funciona, porque la barra es resistente a los fármacos utilizados.
Los nuevos métodos acelerados de diagnóstico genético molecular determinan la resistencia a uno o dos de los fármacos más importantes en unas pocas horas (como máximo dos días). También existe un método de pruebas culturales aceleradas para identificar la resistencia a toda la gama de medicamentos de primera y segunda línea.
Para este fin se utiliza sistema automático"Baktek", que le permite cultivar micobacterias rápidamente, en 2 semanas en lugar de 2 meses. Se necesitan varios días más para determinar la resistencia a los medicamentos. Es decir, después de 3 semanas ya sabemos qué fármacos son sensibles y cuáles resistentes, y prescribimos una combinación individual solo de aquellos fármacos a los que reacciona la micobacteria.
Esto es, por supuesto, un gran progreso. Ahora estamos intentando introducir estas tecnologías en todas las regiones del país. Hoy en día, cada centro regional utiliza uno u otro. nueva tecnología para la determinación acelerada de la sensibilidad y resistencia de las micobacterias. Pero si la región es grande, esto no es suficiente.
Actualmente, al 93,6% de los pacientes se les realizan pruebas de resistencia a los medicamentos mediante un método u otro. Pero el diagnóstico acelerado aún no se utiliza en todas partes. Actualmente estamos trabajando para métodos acelerados Los diagnósticos están disponibles para todos los pacientes, sin importar dónde viva. Entonces se prescribirá el tratamiento correcto.
Institución estatal federal "Instituto de Investigación sobre Tuberculosis de Novosibirsk del Ministerio de Salud y Desarrollo Social"
Tema: “Resistencia a los medicamentos del MBT”
Ejecutor:
Residente clínico 1er año de estudio.
Abasov Tarlan Mamed Rahim oglu
Novosibirsk2010
Resistencia a los medicamentos de MBT……………………………………. 3
Mecanismo y dinámica de formación de resistencia a los medicamentos... 4
Métodos para diagnosticar la resistencia a los medicamentos…………………… 8
Tratamiento……………………………………………………………………………… 10
Prevención del desarrollo de resistencia a los medicamentos……………….. 22
Referencias………………………………………………………… 24
Resistencia a los medicamentos de MBT.
La aparición de resistencia a múltiples fármacos en Mycobacterium tuberculosis se ha convertido en una grave amenaza para la eficacia de los programas antituberculosos en muchos países del mundo. EN Federación Rusa la propagación de micobacterias resistentes a los principales fármacos antituberculosos es uno de los principales problemas del servicio de tuberculosis. En 2007, en la Federación de Rusia, al 13% de los pacientes con tuberculosis recién diagnosticada se les diagnosticó micobacterias multirresistentes antes del tratamiento. La multirresistencia adquirida en varias regiones del país alcanza entre el 50 y el 60% entre los casos repetidos de tratamiento de la tuberculosis. Curar pacientes con tuberculosis es el componente principal del programa nacional de tuberculosis. Un paciente que se cura de la tuberculosis rompe la cadena de transmisión de la infección. En los casos en que los pacientes no reciben el tratamiento necesario y continúan eliminando Mycobacterium tuberculosis, la infección se propaga por toda la comunidad durante varios años. En la mayoría de los pacientes con tuberculosis, se puede lograr la curación, a pesar de la presencia de resistencia a los medicamentos de Mycobacterium tuberculosis (MBT), enfermedades concomitantes y el desarrollo de efectos secundarios por la medicación. Los pacientes diagnosticados oportunamente con MTB sensibles a los principales fármacos antituberculosos reciben tratamiento durante al menos 6 meses y casi siempre se curan de la tuberculosis. La situación más difícil surge cuando MBT se vuelve resistente a los principales fármacos antituberculosos. Los pacientes con Mycobacterium tuberculosis multirresistente (MDR) son aquellos a los que se les ha diagnosticado resistencia MTB a la acción de isoniazida y rifampicina simultáneamente, con o sin resistencia a cualquier otro fármaco antituberculoso. La organización del diagnóstico y tratamiento de pacientes con MTB multirresistente requiere importantes costos financieros en diagnóstico de laboratorio, organización de un departamento especializado para el tratamiento de esta categoría de pacientes, compra de medicamentos antituberculosos de segunda línea y medicamentos para aliviar los efectos secundarios. Los pacientes con tuberculosis que secretan cepas de MBT resistentes a los medicamentos siguen siendo excretores de bacterias durante mucho tiempo y pueden infectar a otras personas con patógenos resistentes a los medicamentos. Cuanto mayor es el número de pacientes que secretan tuberculosis resistente a los medicamentos, mayor es el riesgo de que la infección se propague entre individuos sanos y de que surjan nuevos casos de tuberculosis primaria resistente a los medicamentos. Según los expertos de la OMS, la tuberculosis farmacorresistente es un caso de tuberculosis pulmonar con liberación de MBT resistente a uno o más fármacos antituberculosos. En los últimos años, debido al deterioro de la situación epidémica, ha aumentado significativamente el número de pacientes que secretan MBT resistentes a los principales fármacos antituberculosos. Según el Instituto Central de Investigación sobre Tuberculosis de la Academia Rusa de Ciencias Médicas en 2008. En el 50% de los pacientes recién diagnosticados que no habían sido tratados previamente con medicamentos antituberculosos, se detectó MBT resistente a los medicamentos en el esputo, de los cuales el 27,7% tenía resistencia a los 2 principales medicamentos antituberculosos: isoniazida y rifampicina. En la tuberculosis fibrocavernosa crónica, la frecuencia de detección de MBT farmacorresistente aumenta al 95,5%. El fenómeno de la resistencia a los medicamentos en MBT tiene una importancia clínica importante. Existe una estrecha relación entre los cambios cuantitativos en la población de micobacterias y los cambios en una serie de propiedades biológicas del MBT, una de las cuales es la resistencia a los medicamentos. En una población bacteriana que se reproduce activamente, siempre hay un cierto número de mutantes resistentes a los medicamentos que significado práctico no lo tienen, pero a medida que la población bacteriana disminuye bajo la influencia de la quimioterapia, la relación entre el número de MBT sensibles y resistentes a los medicamentos cambia. En estas condiciones, se multiplican principalmente los MBT resistentes y esta parte de la población bacteriana aumenta. EN Práctica clinica es necesario estudiar la sensibilidad a los medicamentos de MBT y comparar los resultados de este estudio con la dinámica del proceso de tuberculosis en los pulmones.
Mecanismo y dinámica de formación de resistencia a los medicamentos..
El desarrollo de resistencia a los medicamentos en MBT es el resultado de mutaciones genéticas aleatorias. En cualquier población de MBT suficientemente grande, existen micobacterias mutantes de origen natural. En este caso no existe ningún factor de resistencia móvil similar a los plásmidos de los bacilos gramnegativos. Las mutaciones no están relacionadas entre sí y ocurren con una frecuencia baja pero predecible dentro de 1-2 divisiones por 106-108 MBT. La Tabla 1 muestra las tasas y prevalencia de mutaciones que confieren resistencia a cuatro fármacos antituberculosos de primera línea.
Tabla 1. Tasas de mutación y prevalencia
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Una droga |
Tasa de mutación |
Prevalencia de mutaciones |
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isoniazida |
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Rifampicina |
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Estreptomicina |
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etambutol |
Dado que las mutaciones no están interrelacionadas, el uso simultáneo de varios fármacos (poliquimioterapia) previene la adquisición de resistencias. Las cepas mutadas que son resistentes al fármaco A (como la isoniazida) serán eliminadas por el fármaco B (como la rifampicina), y las cepas que son resistentes al fármaco B serán eliminadas por el fármaco A, y así sucesivamente. En la tuberculosis grave, las cavidades de descomposición pueden contener más de 108 MBT activos que se dividen rápidamente. La aparición espontánea de mutaciones que conducen a una combinación de resistencia a la isoniazida y la rifampicina debería ser un fenómeno raro: aproximadamente 1018. Sin embargo, la probabilidad de aparición de resistencia a los medicamentos en el contexto de una quimioterapia inadecuada aumenta drásticamente con la infección inicial con cepas con un alto contenido de MBT resistente a los medicamentos. En este sentido, los pacientes con caries en los pulmones, donde se produce una rápida multiplicación de una gran cantidad de MBT, son susceptibles a más alto riesgo adquiriendo estabilidad.
En la práctica clínica, el desarrollo de una resistencia significativa a los medicamentos en casi todos los casos es consecuencia de un tratamiento inadecuado. Un tratamiento inadecuado, a su vez, puede deberse a varios motivos, entre ellos:
Incumplimiento del paciente con el régimen de tratamiento.
Régimen de quimioterapia inadecuado
Falta del rango y cantidad requeridos de medicamentos de quimioterapia.
Enfermedades concomitantes que impiden la creación de concentraciones adecuadas de fármacos quimioterapéuticos tanto en la sangre como en los focos de lesiones tuberculosas (síndrome de malabsorción, procesos fibroso-escleróticos en los pulmones, enfermedades pulmonares obstructivas y otras)
Fallos organizativos del programa antituberculoso.
A menudo, el incumplimiento del régimen de tratamiento por parte del paciente se considera la causa más extendida de resistencia adquirida a los medicamentos. En la vida real, los prerrequisitos más probables para la aparición de la mayoría de los casos de resistencia adquirida a los medicamentos en la TVM son las deficiencias organizativas de muchos programas antituberculosos, la falta de medicamentos y los errores médicos. Los pacientes que han desarrollado resistencia a un fármaco son más susceptibles a una mayor adquisición de resistencia (por lo tanto, pueden surgir secuencialmente cepas de MBT resistentes a múltiples fármacos). Los pacientes que han desarrollado resistencia a los medicamentos pueden convertirse en una fuente de propagación de cepas de MBT resistentes, como resultado de lo cual los siguientes pacientes, a su vez, serán identificados como resistencia a los medicamentos ya formada o "primaria". Términos - La resistencia primaria, adquirida, mono, poli y múltiple a los medicamentos se utilizan tradicionalmente en la literatura occidental y sus definiciones se presentan en la Tabla 2. A pesar de esto, muchos profesionales de la tuberculosis consideran que estas definiciones son inadecuadas. Por ejemplo, si no se realizaron pruebas de susceptibilidad a los medicamentos al inicio del tratamiento, en muchos casos es imposible distinguir entre resistencia verdaderamente adquirida y resistencia primaria, lo que hace que estas definiciones sean inútiles. Además, los términos resistencia a múltiples fármacos y resistencia a múltiples fármacos suelen confundirse.
Tabla2: Tipos de farmacorresistencia.
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Definiciones de tipos de resistencia a los medicamentos de MBT. |
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Resistencia adquirida a los medicamentos |
Resistencia identificada en un paciente que había recibido previamente tratamiento antituberculoso durante al menos un mes. |
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Resistencia primaria a los medicamentos |
Identificación de cepas de MBT resistentes en un paciente que no ha sido tratado previamente por tuberculosis o que ha recibido medicamentos durante no más de un mes. |
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Resistencia acumulada a los medicamentos |
Prevalencia de resistencia a los medicamentos entre todas las categorías de pacientes con tuberculosis, independientemente del tratamiento previo, en un país (localidad) determinado en un año determinado. |
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Monorresistencia |
Resistencia a un fármaco antituberculoso. |
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Resistencia a múltiples fármacos |
Resistencia a dos o más fármacos antituberculosos, excepto en los casos de resistencia simultánea a isoniazida y rifampicina. |
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Resistencia a múltiples fármacos |
Resistencia al menos a isoniazida y rifampicina. |
La Federación de Rusia está atravesando amplios cambios socioeconómicos y políticos, cuya escala y profundidad están provocando consecuencias graves para todos los ámbitos de la vida. La salud de la población sufrió un duro golpe, lo que provocó un fuerte deterioro de los principales indicadores de salud. Durante las profundas transformaciones socioeconómicas, la lucha contra la tuberculosis se vio seriamente socavada y actualmente la situación de la tuberculosis en la Federación de Rusia es bastante grave.
La Federación de Rusia tiene una infraestructura de servicios de tuberculosis envidiable y una larga historia. lucha efectiva con tuberculosis. El programa de control de la tuberculosis tiene una estructura vertical con una amplia red de instituciones. A pesar de esto, los cambios organizativos en el sistema de atención de salud, junto con los recortes presupuestarios, han reducido drásticamente la capacidad del sistema para hacer frente al creciente número de pacientes con tuberculosis. En los años 1990 había escasez de medicamentos contra la tuberculosis y desde mediados de los años 1990, con la duplicación del número de pacientes, la situación ha empeorado drásticamente.
Los estudios realizados en 1998-99 en dos regiones de la Federación de Rusia mostraron que el nivel de tuberculosis MDR en ellas estaba por encima del promedio. Así, en la región de Ivanovo, el 9% de los pacientes recién diagnosticados y el 25,9% de los pacientes tratados previamente padecían TB-MDR. En la región de Tomsk se observaron tasas similares de prevalencia de tuberculosis multirresistente: 6,5% entre los pacientes recién diagnosticados y 26,7% entre los pacientes previamente tratados.
La prevalencia de la tuberculosis en las instituciones penitenciarias de la Federación de Rusia sigue siendo bastante alta, a pesar de una disminución significativa en los últimos cinco años. A finales de los años 90, la tasa de mortalidad por tuberculosis en las prisiones era casi 30 veces mayor que la tasa de mortalidad entre el resto de la población, y la tasa de incidencia era 54 veces mayor. El nivel de MDR-TB alcanzó niveles alarmantes. Aproximadamente el 10% de los reclusos tenía tuberculosis activa y hasta el 20% de ellos tenía tuberculosis MDR.
Vale la pena señalar que numerosos informes demuestran resultados desalentadores del tratamiento de pacientes con una combinación de tuberculosis MDR e infección por VIH. Diagnóstico rápido e inicio de tratamiento para un paciente con infección combinada, puede reducir el daño de tales brotes. Se puede esperar que la creciente epidemia de VIH en la Federación de Rusia contribuya aún más a la propagación de la tuberculosis y la tuberculosis multirresistente. La urgencia de la situación requiere acción inmediata en asociación efectiva con diversas organizaciones internacionales, incluidas la OMS, el Banco Mundial y organizaciones no gubernamentales. Dada la experiencia de los proyectos piloto existentes para combatir la tuberculosis y la atracción de nuevos recursos, se puede esperar que la Federación de Rusia pueda resolver muchos problemas graves que enfrenta la atención sanitaria del país, incluido el problema de la tuberculosis multirresistente.
Desde 1996 se aplica un programa DOTS completo en la región de Tomsk. programa efectivo El tratamiento de la tuberculosis multirresistente en la región de Tomsk no comenzó hasta el año 2000. En ese momento, había más de 600 en el sector civil y alrededor de 200 pacientes con TB-MDR en el sector penitenciario. A finales de 2002, 256 pacientes estaban incluidos en el programa, de los cuales más de 100 estaban en la institución penitenciaria de Tomsk, colonia penal número 1. Los resultados preliminares demostraron que la tasa de curación podría superar el 80%. Sin embargo, incluso si todos los pacientes reciben el tratamiento adecuado, se prevé que serán necesarios varios años para ver una reducción significativa tanto de la tuberculosis como de la tuberculosis MDR.
Métodos para diagnosticar la resistencia a los medicamentos.
La identificación de pacientes con multirresistencia puede basarse en diferentes métodos. La prueba de la sensibilidad de las micobacterias a los fármacos antituberculosos en medios nutritivos sigue siendo un factor clave a la hora de elegir una estrategia de tratamiento. El régimen de quimioterapia se basa en los resultados de la prueba de sensibilidad a los medicamentos. La administración oportuna de quimioterapia antituberculosa depende del momento del diagnóstico de MDR. Por lo tanto, para el programa regional antituberculoso es importante organizar correcta y racionalmente el diagnóstico de resistencia a los principales fármacos antituberculosos. Antes de iniciar el tratamiento de pacientes con tuberculosis pulmonar, se debe examinar el esputo tres veces para MBT mediante bacterioscopia directa. y Cultura. Es posible realizar estudios de dos cultivos en medios sólidos y un cultivo en medios nutritivos líquidos. En este caso, el resultado de las pruebas de resistencia a los fármacos de primera línea se obtendrá en 3-4 semanas. Cuando se utilice, no método directo Las concentraciones absolutas en medios sólidos en la mayoría de los casos de investigación, la resistencia a los medicamentos se determina dentro de 8 a 12 semanas. El método directo implica el uso directo de la muestra de esputo obtenida para pruebas de sensibilidad a los medicamentos. Si el esputo para el método directo se recolecta de pacientes con tuberculosis pulmonar a quienes se les ha diagnosticado MTB mediante microscopía, en este caso la sensibilidad y especificidad del método aumentan y el diagnóstico de tuberculosis MDR se acelera a 4-8 semanas. , se ha organizado un control de calidad externo para el método de cultivo en medios sólidos, lo que permite utilizarlo como estándar para el diagnóstico de resistencia a fármacos de primera línea. La precisión de los resultados de las pruebas de susceptibilidad a los medicamentos varía entre los medicamentos. Por tanto, los resultados más fiables se observan al comprobar la sensibilidad a la rifampicina y la isoniazida, y menos fiables al etambutol y la estreptomicina. La determinación de la sensibilidad a los fármacos de segunda línea debe realizarse en todos los pacientes cuando se detecte resistencia a los fármacos de primera línea. Las pruebas de sensibilidad para los medicamentos de segunda línea son más difíciles que para algunos medicamentos de primera línea. Actualmente, no existe un control de calidad externo para probar la sensibilidad a los medicamentos de segunda línea, por lo que los médicos deben comprender que las pruebas indican la probabilidad de hasta qué punto un medicamento determinado será o no efectivo. Si la resistencia adquirida a los fármacos de segunda línea se repite dos o más veces en estudios en medios sólidos, la probabilidad de que el fármaco no sea eficaz en el tratamiento de la tuberculosis es extremadamente alta. La determinación de la resistencia a los medicamentos de segunda línea permite diagnosticar la resistencia generalizada y total a los medicamentos. Las micobacterias de la tuberculosis multirresistente son resistentes a cualquier fármaco del grupo de las fluoroquinolonas y a uno o más fármacos inyectables (kanamicina, amikacina y capreomicina). Los métodos de diagnóstico biológico molecular, que se están introduciendo rápidamente en la práctica sanitaria, todavía no permiten su uso como estándar para la determinación de MDR debido a la falta de control de calidad externo y en algunos métodos de alta especificidad. Con la mejora de la especificidad de los métodos de diagnóstico molecular y la introducción de controles de calidad externos, estos métodos de susceptibilidad a los medicamentos se convertirán en el principal estándar para el diagnóstico rápido (1-2 días) de MBT MDR.
Es posible aumentar la eficacia del tratamiento de la tuberculosis causada por Mycobacterium tuberculosis resistente a los medicamentos mediante el uso de métodos acelerados para detectar la resistencia a los medicamentos de Mycobacterium tuberculosis, lo que permite cambiar rápidamente el régimen de quimioterapia al suspender los medicamentos en los que se ha encontrado Mycobacterium tuberculosis. ser resistentes y prescribir medicamentos antituberculosos a los que se conserva la sensibilidad. El estudio de la farmacorresistencia de MBT por el método indirecto se realiza tras obtener un cultivo de MBT aislado del paciente, lo que requiere de 30 a 45 días. En este caso, la corrección de la quimioterapia se retrasa y generalmente se lleva a cabo en la etapa final de la fase intensiva de la quimioterapia. La resistencia a los medicamentos de MBT actualmente se determina mediante el método de concentración absoluta, que se basa en la adición de concentraciones estándar de medicamentos antituberculosos, que generalmente se denominan limitantes, al medio nutritivo sólido de Levenstein-Jensen. Para isoniazida es 1 µg/ml, rifampicina – 40 µg/ml, estreptomicina – 10 µg/ml, etambutol – 2 µg/ml, kanamicina – 30 µg/ml, amikacina – 8 µg/ml, protionamida (etionamida) – 30 µg/ml, ofloxacino (Tarivida) – 5 µg/ml, cicloserina – 30 µg/ml y pirazinamida – 100 µg/ml. La determinación de la resistencia a los medicamentos de MBT a la pirazinamida se lleva a cabo en un medio de huevo especialmente preparado con un pH de 5,5 a 5,6. Un cultivo MBT se considera resistente si han crecido más de 20 colonias en un tubo de ensayo. El uso de un método directo para determinar la resistencia a los medicamentos de MBT es posible con un aislamiento bacteriano masivo y se lleva a cabo inoculando el material de prueba en medios nutritivos que contienen medicamentos antituberculosos, sin aislamiento previo del cultivo de MBT. Sus resultados se tienen en cuenta entre los días 21 y 28, lo que permite una corrección más temprana de la quimioterapia. Recientemente, se ha utilizado un método radiométrico para determinar rápidamente la resistencia a los medicamentos utilizando sistema automático BACTEC – 460 TB (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD), que permite la detección de la resistencia a los medicamentos de MBT en medio líquido Middlebrook 7H20 en 8 a 10 días.
Tratamiento.
La elección del régimen de quimioterapia se realiza de acuerdo con la orden del Ministerio de Salud de Rusia No. 109 del 21 de marzo de 2003. Existen tres tipos de estrategias de tratamiento para pacientes con micobacterias multirresistentes.
La primera estrategia es el tratamiento estandarizado. El régimen de quimioterapia se desarrolla sobre la base de datos representativos sobre la resistencia a los medicamentos en varios grupos de pacientes ( nuevo caso, recaída de la enfermedad, etc.) en esta región. Una estrategia de quimioterapia individualizada para la tuberculosis multirresistente se basa en los resultados de las pruebas de susceptibilidad a los fármacos de primera y segunda línea y en el conocimiento previo de los fármacos antituberculosos que se toman. La estrategia de tratamiento empírico a la hora de seleccionar los fármacos quimioterapéuticos tiene en cuenta el contacto con un paciente con MTB MDR, antes de obtener los propios resultados de sensibilidad a los fármacos. Actualmente, muchos programas contra la tuberculosis utilizan un tratamiento estandarizado o empírico con un cambio hacia una terapia individualizada. El régimen de quimioterapia para pacientes con MBT MDR incluye dos fases de tratamiento: cuidados intensivos y continuación del tratamiento. La quimioterapia debe incluir la administración de al menos cuatro, y con mayor frecuencia cinco, fármacos a los que se conserva la sensibilidad y se tiene confianza en su eficacia. Los medicamentos deben tomarse bajo la supervisión directa de un profesional médico o personal especialmente capacitado durante 6 días a la semana. Las dosis de medicamentos se determinan según el peso del paciente. Los medicamentos del grupo de los aminoglucósidos, polipéptidos, fluoroquinolonas, etambutol y pirazinamida deben tomarse en una dosis diaria. Los medicamentos de segunda línea (protionamida, cicloserina y PAS) se prescriben en fracciones en la etapa de tratamiento hospitalario y una vez durante el tratamiento ambulatorio, si el paciente puede tomar todos los medicamentos al mismo tiempo. La fase de cuidados intensivos implica el uso droga inyectable aminoglucósidos (kanamicina, amikacina o estreptomicina) o polipéptido (capreomicina) durante al menos 6 meses de tratamiento hasta 4-6 cultivos negativos y finaliza con la abolición de este antibiótico. La duración del tratamiento según las recomendaciones de las "Directrices para el tratamiento programático de la tuberculosis farmacorresistente" (OMS, 2008) debe ser de 18 meses después del cese de la excreción bacteriana mediante bacterioscopia directa. Teniendo en cuenta los principios anteriores de prescripción de quimioterapia para pacientes con MDR MBT, es necesario seleccionar medicamentos para el régimen de quimioterapia de la siguiente manera:
1. Los fármacos de primera línea a los que se conserva la sensibilidad deben incluirse en el régimen de quimioterapia. La determinación de la sensibilidad a la pirazinamida requiere técnicas especiales que rara vez se utilizan en los laboratorios de referencia regionales, por lo que la pirazinamida siempre se incluye en el régimen de quimioterapia, pero no se tiene en cuenta entre los 5 fármacos con sensibilidad conocida. El etambutol se incluye en el régimen de quimioterapia si se conserva la sensibilidad al fármaco de MBT.
2. La elección del fármaco inyectable se basa en más alta eficiencia, la presencia de efectos secundarios y el costo del medicamento. La estreptomicina es la más eficaz si MBT sigue siendo sensible a ella. Un fármaco barato es la kanamicina, que tiene resistencia cruzada con la amikacina. En comparación con otros fármacos inyectables, es preferible el uso de capreomicina debido al bajo porcentaje de pacientes con resistencia a este polipéptido y a la presencia de menores efectos secundarios. Al mismo tiempo, es uno de los medicamentos más caros.
3. Entre las fluoroquinolonas, en términos de eficacia y costo, el fármaco antituberculoso más preferido es la levofloxacina. Actualmente, esta fluoroquinolona se utiliza a menudo en el tratamiento de la tuberculosis multirresistente con sensibilidad conservada de las micobacterias a la ofloxacina. Cumple con los parámetros de costo y eficiencia.
4. Del cuarto grupo de fármacos antituberculosos, en el tratamiento se utilizan dos o los tres fármacos bacteriostáticos: protionamida, cicloserina, PAS.
Por tanto, el régimen de quimioterapia para un paciente multirresistente suele estar estandarizado. Durante la fase de terapia intensiva, consta de 6 fármacos. Durante la fase de continuación, los pacientes con MTB MDR reciben regímenes de quimioterapia sin fármaco inyectable durante al menos 12 meses, para un período total de tratamiento de 24 meses.
Durante el período de tratamiento, el esputo se examina mensualmente para detectar MBT, dos veces mediante bacterioscopia directa y mediante cultivo. Para controlar los efectos secundarios de los medicamentos antituberculosos, la creatinina sérica, el potasio sérico y la audiometría se realizan mensualmente durante la fase de terapia intensiva. Durante todo el periodo de tratamiento se realizan pruebas mensuales de análisis general de sangre, orina, bilirrubina, transaminasas, ácido úrico y electrocardiografía. La primera prueba de hormona estimulante de la tiroides se realiza después de 6 meses de tratamiento y luego se repite cada 3 meses hasta el final de la quimioterapia.
Es necesario un sistema de registro y notificación de pacientes con TVM MDR para monitorear la prevención de la propagación de micobacterias resistentes a los medicamentos y la formación de una resistencia total y generalizada a la TVM. Para monitorear la efectividad del tratamiento, se utiliza una tarjeta de tratamiento de MBT MDR, que registra en qué grupo de pacientes se diagnosticó tuberculosis MDR, la excreción bacteriana, la determinación de la sensibilidad a los medicamentos de cada cultivo de MBT y los resultados del tratamiento. Es necesario un sistema de información para un registro preciso de todos los pacientes con micobacterias resistentes a los medicamentos, por lo que es importante registrar a los pacientes de casos nuevos, recaídas de la enfermedad, del grupo: tratamiento después de un ciclo interrumpido de quimioterapia, después de un primer ciclo ineficaz. de quimioterapia y después de un ciclo repetido de quimioterapia ineficaz. Es importante registrar a los pacientes con coinfección por VIH y MDR MVT, ya que la efectividad del tratamiento para esta categoría de pacientes es extremadamente baja y se requieren medidas urgentes para prevenir la propagación de la tuberculosis entre las personas infectadas por el VIH, así como la Virus de inmunodeficiencia entre pacientes con tuberculosis. Los resultados del tratamiento de pacientes con MDR MVT se determinan después de 24 meses de tratamiento y corresponden a los resultados especificados en la orden del Ministerio de Salud de Rusia No. 50 del 13 de febrero de 2004: un ciclo eficaz de quimioterapia, confirmado mediante microscopía. , cultivo de esputo y métodos clínicos y radiológicos; curso ineficaz de quimioterapia, confirmado por microscopía, cultivo de esputo y métodos clínicos y radiológicos; curso interrumpido de quimioterapia; muerte por tuberculosis; el paciente abandonó; Se eliminó el diagnóstico de tuberculosis.
Importancia problemas de diagnostico y el tratamiento de la tuberculosis multirresistente pasa no sólo por prevenir su propagación, sino también por evitar la aparición de casos con resistencia extensa y total a los medicamentos, cuya estrategia de tratamiento no se desarrollará en los próximos años, hasta que se disponga de nuevos medicamentos antituberculosos.
otro nada menos tarea importante – tratamiento correcto pacientes recién diagnosticados con tuberculosis pulmonar que utilizan una combinación de 4 a 5 medicamentos antituberculosos principales antes de obtener datos sobre la resistencia a los medicamentos MBT. En estos casos, aumenta significativamente la probabilidad de que incluso en presencia de resistencia primaria a los medicamentos MBT, 2 o 3 medicamentos de quimioterapia a los que se conserva la sensibilidad tengan un efecto bacteriostático. Es el hecho de que los ftisiatras no cumplan con los regímenes de quimioterapia combinada con base científica cuando tratan a pacientes recién diagnosticados y les prescriben en la mayoría de los casos solo 3 medicamentos de quimioterapia lo que constituye un error médico grave, que en última instancia conduce a la formación de resistencia secundaria a los medicamentos MBT. La presencia de MBT farmacorresistente en un paciente con tuberculosis pulmonar reduce significativamente la eficacia del tratamiento, conduce a la aparición de formas crónicas e incurables y, en algunos casos, a la muerte. Particularmente graves son las lesiones pulmonares causadas por MBT multirresistentes, que son resistentes al menos a isoniazida y rifampicina, es decir, a los principales y más activos fármacos antituberculosos. La resistencia a múltiples fármacos del MTB es hoy en día la forma más grave de resistencia bacteriana, y las lesiones pulmonares específicas causadas por dichas micobacterias se denominan tuberculosis pulmonar multirresistente. La resistencia a los medicamentos de MBT no sólo tiene importancia clínica y epidemiológica, sino también económica, ya que el tratamiento de estos pacientes es mucho más caro que el de los pacientes con MBT que son sensibles a los fármacos de quimioterapia básicos. El desarrollo de tratamientos para la tuberculosis pulmonar resistente a los medicamentos es una de las prioridades de la fisiología moderna. Para llevar a cabo una quimioterapia eficaz en pacientes con formas crónicas de tuberculosis pulmonar con resistencia a múltiples fármacos, se utilizan combinaciones de fármacos antituberculosos de reserva, entre ellos pirazinamida y etambutol, a los que se desarrolla lentamente y muy raramente una resistencia secundaria a los fármacos. Todos los fármacos de reserva tienen una actividad bacteriostática bastante baja, por lo que la duración total de la quimioterapia en pacientes con tuberculosis pulmonar fibrocavernosa crónica y MBT multirresistente debe ser de al menos 21 meses. Si la quimioterapia con medicamentos antituberculosos de reserva no produce ningún efecto, es posible utilizar métodos de tratamiento quirúrgico, la imposición de un neumotórax artificial terapéutico o neumoperitoneo. La cirugía debe realizarse después de que la población de micobacterias se haya reducido tanto como sea posible, según lo determine la microscopía o el cultivo de esputo. Después de la cirugía, se debe continuar con el mismo régimen de quimioterapia durante al menos 18 a 20 meses. El neumotórax artificial terapéutico debe continuar en pacientes con tuberculosis pulmonar multirresistente durante al menos 12 meses. Incrementar la eficacia del tratamiento de pacientes con tuberculosis pulmonar resistente a los medicamentos en en gran medida Depende de la corrección oportuna de la quimioterapia y del uso de medicamentos antituberculosos a los que se conserva la sensibilidad. Para el tratamiento de pacientes con tuberculosis pulmonar resistente a los medicamentos y, especialmente, resistente a múltiples medicamentos, es necesario utilizar medicamentos de reserva: protionamida (etionamida), amikacina (kanamicina), ofloxacina. Estos fármacos, a diferencia de los principales (isoniazida, rifampicina, pirazinamida, etambutol, estreptomicina), son mucho más caros, menos eficaces y tienen muchos efectos secundarios. Sólo deberían estar disponibles para instituciones especializadas contra la tuberculosis.
Hoy en día, en la comunidad de tuberculosis existe un conocimiento bien fundado de que la propagación de la resistencia a los medicamentos es una característica integral de la eficacia de las medidas antituberculosas en curso. Las causas de la propagación de la resistencia a los medicamentos se relacionan con diferentes niveles del proceso epidémico y se manejan en niveles diferentes organización del tratamiento y actividades preventivas. El seguimiento de la resistencia a los medicamentos de Mycobacterium tuberculosis es una parte fundamental para controlar la propagación de esta enfermedad infecciosa. Este concepto se interpreta dentro de un rango bastante amplio, sin embargo, los datos estadísticos recopilados sobre la farmacorresistencia del patógeno no reflejan la profundidad del problema existente. Además, la actual falta de principios unificados para organizar el seguimiento de la tuberculosis farmacorresistente en la Federación de Rusia conduce a una distorsión de la imagen real y a la incomparabilidad de la información recibida de diferentes regiones. Desde 1999, los informes estadísticos estatales han introducido un indicador de la prevalencia de resistencia a múltiples medicamentos (MDR) entre los pacientes recién diagnosticados. Sin embargo, hasta la fecha no se han establecido reglas para registrar y registrar a dichos pacientes, reglas para calcular los indicadores de la prevalencia territorial de la tuberculosis farmacorresistente y no se han utilizado en la medida necesaria los mecanismos para garantizar la confiabilidad de los resultados de la investigación. Durante los últimos 15 años se ha estudiado repetidamente la propagación de la tuberculosis farmacorresistente en diversas regiones de la Federación de Rusia. Sin embargo, la agregación de datos a nivel territorial o a lo largo del tiempo resultó en realidad imposible, ya que no existen principios uniformes para organizar el seguimiento de la farmacorresistencia del patógeno de la tuberculosis. La confiabilidad del indicador de farmacorresistencia del patógeno de la tuberculosis se basa en el cumplimiento de tres principios básicos: la unificación de los conceptos y términos utilizados, asegurando la representatividad de los datos iniciales para el cálculo de los indicadores territoriales de farmacorresistencia y asegurando la confiabilidad de los resultados de laboratorio. datos. El concepto más importante al describir el proceso infeccioso es la estabilidad de la cepa circulante del patógeno aislado de un paciente con tuberculosis recién diagnosticado durante el período de diagnóstico, es decir, antes de iniciar el tratamiento. Otro concepto importante es la resistencia del patógeno adquirida durante el tratamiento. En la práctica, se utiliza activamente el concepto de estabilidad primaria. Sin embargo, en ausencia de reglas para tener en cuenta la estabilidad primaria, este indicador no es eficaz. El concepto de resistencia primaria se volvió colectivo: incluía tanto la resistencia primaria real de MBT en pacientes recién diagnosticados como la resistencia a medicamentos de MBT en pacientes recién diagnosticados durante la quimioterapia (esencialmente resistencia a medicamentos adquirida). A falta de un control estricto, los pacientes con antecedentes de quimioterapia antituberculosa a menudo también eran registrados como recién diagnosticados. A menudo resultó que los datos sobre la prevalencia territorial de la sensibilidad a los medicamentos, recopilados en los departamentos organizativos y metodológicos y obtenidos en los laboratorios bacteriológicos, no coincidían significativamente debido al registro diferente de los pacientes como recién diagnosticados. A veces, en determinados territorios los indicadores estadísticos adquirieron significados paradójicos. Por ejemplo, la eficacia del tratamiento para pacientes con MDR fue mayor que la de pacientes recién diagnosticados; La prevalencia de MDR entre los pacientes con recaídas fue menor que entre los pacientes recién diagnosticados. Durante las visitas de supervisión y las conversaciones con especialistas en tuberculosis, resultó que a veces el estado MDR de un paciente estaba determinado por los resultados clínicos (la llamada resistencia "clínica"), lo cual es inaceptable para determinar los indicadores epidemiológicos. Por lo tanto, al formar indicadores de la propagación de la resistencia a los medicamentos del patógeno de la tuberculosis, es necesario utilizar estrictamente los conceptos descritos en los documentos reglamentarios. Hay tres grupos de términos utilizados para describir la propagación de la resistencia a los medicamentos. El primer grupo incluye conceptos para caracterizar a los pacientes a quienes se les realizan pruebas de resistencia a los medicamentos. Estos incluyen pacientes con aislamiento bacteriano establecido por cultivo:
Un paciente no tratado previamente es un paciente recién diagnosticado, registrado para recibir tratamiento, que no ha tomado previamente medicamentos contra la tuberculosis o los ha tomado durante menos de un mes.
El paciente previamente tratado es un paciente registrado en retratamiento que haya tomado previamente medicamentos contra la tuberculosis durante un período superior a un mes.
Para evaluar las medidas de resultado de la quimioterapia, el grupo de pacientes tratados previamente se divide en:
Paciente previamente tratado con recaída de tuberculosis y otros casos de retratamiento.
El segundo grupo incluye conceptos que caracterizan cepas de Mycobacterium tuberculosis aisladas de un paciente según los resultados de las pruebas de sensibilidad a los medicamentos:
La resistencia a los medicamentos de MBT (DR MBT) es la presencia de cepas de MBT resistentes a los medicamentos en el cultivo aislado.
La resistencia primaria a los medicamentos es la resistencia a MBT en un paciente recién diagnosticado que no ha sido tratado previamente o que ha tomado medicamentos antituberculosos durante menos de un mes (se aplica a pacientes no tratados previamente).
La resistencia secundaria a los medicamentos es la resistencia a MBT en pacientes después de una terapia antituberculosa realizada durante un mes o más, en el momento del registro de un segundo ciclo de quimioterapia (se aplica a pacientes previamente tratados).
La resistencia combinada a los medicamentos es la presencia en un paciente de un cultivo de MTB que es resistente a más de un medicamento antituberculoso, con excepción de la resistencia a múltiples medicamentos.
La resistencia extensa a los medicamentos (XDR) es la presencia en un paciente de un cultivo de MBT que es resistente al menos a isoniazida, rifampicina, ofloxocina y uno de los medicamentos antituberculosos intravenosos (canomicina o capriomicina).
El espectro de resistencia a los medicamentos es una característica de MBT en términos de resistencia a cada uno de los medicamentos antituberculosos de primera y/o segunda línea.
El tercer grupo de términos incluye indicadores de sensibilidad a los medicamentos de la población de Mycobacterium tuberculosis que circula en un área determinada. Éstas incluyen:
Frecuencia de resistencia primaria a los medicamentos. El indicador se calcula como la relación entre el número de pacientes con tuberculosis recientemente identificados con resistencia primaria a los medicamentos y el número de todos los pacientes recientemente identificados que se sometieron a pruebas de sensibilidad a los medicamentos, y caracteriza el estado epidemiológico de la población de patógenos de la tuberculosis.
Incidencia de resistencia a los medicamentos entre casos de tuberculosis previamente tratados. El indicador se calcula como la relación entre el número de cultivos de MBT resistentes y el número de cepas analizadas para detectar la presencia de resistencia a los medicamentos en pacientes registrados para un nuevo tratamiento después de un ciclo fallido de quimioterapia o una recaída. En esencia, es un indicador de la resistencia adquirida en el momento del registro de los pacientes para un nuevo tratamiento.
La frecuencia de multirresistencia y resistencia extensa a medicamentos se calcula de manera similar para grupos individuales de pacientes (pacientes recién diagnosticados, pacientes previamente tratados y pacientes con recaídas previamente tratados).
Cabe señalar que los términos anteriores son aceptados y utilizados en la práctica internacional (por la Organización Mundial de la Salud, la Unión Internacional contra la Tuberculosis y las Enfermedades Pulmonares, el Comité Luz Verde, etc.), lo que nos permite obtener resultados comparables y estar en el mismo formato de investigación. Cabe señalar que entre todos los resultados de sensibilidad a los medicamentos obtenidos por el laboratorio, para el cálculo de los indicadores epidemiológicos se tienen en cuenta únicamente los resultados obtenidos del material de diagnóstico en el primer mes después del registro del paciente para el tratamiento. Generalmente se supone que tener en cuenta todos los datos recopilados para un área significa que es representativa, pero en el caso de determinar los indicadores de susceptibilidad a los medicamentos MBT, este no siempre es el caso.
En primer lugar, debido al proceso de obtención de datos de múltiples etapas, los procesos epidémicos reales se reflejan de forma distorsionada (la efectividad de identificar patógenos bacterianos en mejores casos es del 70% y, a menudo, inferior al 50%; la cobertura de las pruebas de resistencia a los medicamentos es del 70% al 90% de todas las cepas bacterianas; Además, los resultados de la prueba de sensibilidad a los medicamentos son consecuencia de la calidad trabajo de laboratorio, que a menudo no está controlado).
En segundo lugar, en la práctica, la falta de datos sobre la excreción bacteriana y la sensibilidad a los medicamentos suele acompañarse de resultados negativos de la investigación.
En tercer lugar, la identificación de patógenos bacterianos en todo el territorio de una entidad constituyente de la Federación de Rusia, por regla general, no es uniforme, por lo que la presentación de dichos datos para tener en cuenta la prevalencia de la sensibilidad a los medicamentos puede no reflejar procesos epidemiológicos reales. El incumplimiento del principio de representatividad de los datos originales conduce a una variación antinatural de los valores de prevalencia de tuberculosis multirresistente en varias regiones de Rusia, como se desprende de los informes estadísticos de los últimos años.
Por ejemplo, la propagación de la MDR en 2006 osciló entre el 3% (Smolensk, Kursk, regiones de Amur, región de Krasnodar) y el 80% (Okrug autónomo de Evenki). A la luz de lo anterior, al calcular el indicador territorial, es necesario formar una muestra secundaria a partir de una muestra de pacientes obtenida espontáneamente de acuerdo con el principio de representación uniforme de pacientes de áreas individuales (representatividad por área). En la práctica esto significa lo siguiente. En primer lugar, es necesario calcular cuotas para el número de pacientes incluidos en el análisis para cada distrito (donde se realizan estudios bacteriológicos) en función de las tasas de incidencia en los distritos y el número de patógenos bacterianos identificados. Es decir, para calcular el indicador territorial de farmacorresistencia, se debe formar una muestra secundaria a partir de todos los resultados disponibles para determinar la farmacorresistencia. En el área con menor número de emisiones bacterianas, los resultados aceptables de todos los estudios realizados se incluyen en el cálculo de indicadores. Las cuotas para otros distritos se calculan de acuerdo con el principio de representación equitativa de pacientes de todos los distritos. En este caso, el número total de estudios incluidos en el cálculo de indicadores será menor que el número disponible de pacientes con resultados de sensibilidad a los medicamentos. Los resultados se incluyen en la muestra para el cálculo del indicador territorial de acuerdo con la proporción de resultados positivos. Por ejemplo, digamos que en tres distritos de una región la tasa de incidencia de tuberculosis en la población es de 50, 70 y 100 pacientes por 100 mil habitantes, mientras que el distrito con mayor incidencia es el más pequeño. Supongamos que en estas zonas se identificaron 70, 50 y 40 pacientes, mientras que el número de bacterias excretoras es de 40, 40 y 20 personas (Tabla 3).
Tabla 3
Un ejemplo de cálculo del indicador territorial de farmacorresistencia entre pacientes recién diagnosticados.
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Incidencia (por 100 mil habitantes) |
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Número de pacientes identificados |
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Número de bacterias excretoras. |
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Número de pacientes con resistencia a los medicamentos |
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Número total de pruebas |
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Número de pruebas positivas |
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indicador LU Cumpliendo con el principio de representatividad 31,8% Sin observar el principio de representatividad 21% |
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El menor número de liberadores de bacterias se identificó en la tercera región, por lo que las cuotas se calcularán en función de las proporciones encontradas para la tercera región. Así, a un nivel de incidencia de 100 se tienen en cuenta 20 excretores bacterianos, luego a un nivel de incidencia de 50 se deben tener en cuenta 10 excretores bacterianos, y a un nivel de incidencia de 70, 14 excretores bacterianos. Entre los resultados de las pruebas de susceptibilidad a los medicamentos que se tienen en cuenta, se debe mantener la proporción de positivos para cada región. Es decir, en la primera región, con una proporción de resultados positivos y negativos de 1:7, la cuota incluirá 1 resultado positivo y 9 negativos. En la segunda región, con una proporción de resultados positivos y negativos de 3:16, la cuota incluirá 3 resultados positivos y 11 negativos. Entonces el valor del indicador territorial de sensibilidad a las drogas, obtenido de conformidad con el principio de representatividad de los datos por área, será un tercio mayor que su estimación basada en todos los resultados de las pruebas recopiladas. Este enfoque prevé el papel de liderazgo de los departamentos organizativos y metodológicos de las instituciones antituberculosas federales y territoriales en la organización del seguimiento de los indicadores de la propagación de la farmacorresistencia del patógeno de la tuberculosis. Se debe realizar una contabilidad de representatividad territorial para evaluar el indicador en pacientes recién diagnosticados. La viabilidad de tener en cuenta la representatividad territorial a la hora de evaluar el indicador DR en pacientes previamente tratados debería ser objeto de un estudio aparte, ya que la resistencia adquirida del MBT a los fármacos antituberculosos depende en mayor medida de la calidad del tratamiento que de ser una característica. de la situación epidemiológica. Para los laboratorios bacteriológicos, esto también significa un paso adicional en la clasificación de los resultados. Se deben agregar etiquetas para aquellos resultados que los departamentos de políticas puedan incluir en la muestra secundaria para calcular las tasas de resistencia a los medicamentos del área. Estos incluyen solo aquellos resultados que satisfacen los requisitos para garantizar la confiabilidad. investigación de laboratorio. Esto significa seguir las siguientes reglas:
No incluya los resultados de sensibilidad al medicamento cuando el volumen de crecimiento de MBT sea inferior a 5 UFC durante la siembra inicial, ya que con tal número de colonias cultivadas, los resultados de resistencia no son lo suficientemente precisos y gran número Los casos (del 10 al 30% según el fármaco) no coinciden con pruebas repetidas de sensibilidad al fármaco.
No incluya los resultados de sensibilidad a los medicamentos en el caso de registrar la sensibilidad crítica de MBT (cuando el crecimiento en un tubo de ensayo con un medicamento antituberculoso es cercano a 20 UFC), lo que también conduce a grandes errores en las pruebas repetidas de sensibilidad a los medicamentos. (hasta 25%).
La representatividad de los datos significa no sólo su cantidad controlada, sino también el cumplimiento de un procedimiento uniforme para su obtención en todas las regiones. La recopilación de datos iniciales debe realizarse en las clínicas de tuberculosis y laboratorios microbiológicos de distrito, en función de los cuales se trata a los pacientes. El estudio de la sensibilidad de los pacientes a los medicamentos MBT con el fin de formular indicadores debe realizarse principalmente en los laboratorios territoriales (regionales) centrales, allí también debe realizarse la identificación de especies de cultivos para todos los pacientes.
El sistema para garantizar la confiabilidad de los datos de laboratorio es un sistema coordinado de múltiples niveles para monitorear los métodos organizativos, de laboratorio y estadísticos. Consiste en el control de calidad de la documentación, el control interno de la calidad de la investigación en el laboratorio, el control externo de la calidad de la investigación, el control de las estimaciones de indicadores estadísticos... En nuestro país no se presta suficiente atención al control de calidad de la documentación, aunque la práctica de garantizar la calidad de los datos es aceptado en todo el mundo. Incluye, como mínimo: la conciliación periódica de la información contable recopilada en los departamentos organizativos y metodológicos y laboratorios bacteriológicos a nivel territorial; como regla general, una vez cada 2 a 4 semanas, dependiendo del volumen de datos; mantener un registro territorial de todos los pacientes con MDR y XDR; control selectivo de los datos transmitidos a nivel federal y regional (control selectivo de listas de pacientes con MDR y XDR, así como una determinada muestra de pacientes con cultivos MBT sensibles y resistentes). Debido a la falta de requisitos estrictos para la calidad de las pruebas de laboratorio, en algunos casos la confiabilidad de sus resultados no puede evaluarse objetivamente. Según datos oficiales, más de 380 laboratorios microbiológicos realizan pruebas de sensibilidad del patógeno de la tuberculosis a los medicamentos antituberculosos, pero al mismo tiempo, diferentes laboratorios utilizan métodos cuyos resultados pueden no ser comparables entre sí. En muchos casos, los datos de laboratorio sobre la sensibilidad a los medicamentos MBT se obtienen sin cumplir con los estándares de laboratorio. Además de los requisitos formales para la calidad de las pruebas de laboratorio, es necesario tener en cuenta las peculiaridades de los métodos de prueba, que objetivamente no no permiten alcanzar la precisión de investigación requerida (95%). En primer lugar, se trata de pacientes oligobacilares, que deben ser excluidos del cálculo de los indicadores territoriales de farmacorresistencia. Según una encuesta de laboratorios realizada durante visitas de supervisión y cuestionarios, las concentraciones críticas de medicamentos utilizados en los laboratorios bacteriológicos para determinar la sensibilidad a los medicamentos de MBT diferían dos veces en una u otra dirección de los estándares recomendados. Se encontró que en la mayoría de los laboratorios no se siguen las reglas para calcular la dilución de medicamentos para pruebas, lo que conduce a una distorsión de los resultados. Para no exceder el error de medición especificado, debe:
Asegurar que la precisión de los resultados de las pruebas de sensibilidad a los medicamentos sea al menos 95% consistente con los resultados de las pruebas de isoniazida y rifampicina y al menos 85% consistente con los resultados de las pruebas de etambutol y estreptomicina, para lo cual es necesario asegurar la participación regular del laboratorio en la calidad externa. ciclos de evaluación basados en un panel de pruebas de cultivos certificados MBT;
minimizar el error en la determinación de laboratorio de MBT DR (no más del 5% para cepas de MBT con MDR) independientemente del método utilizado, para lo cual se debe centralizar al máximo la investigación sobre MBT DR. En este caso, todos los laboratorios deben participar en los ciclos. evaluación externa calidad.
Es evidente que en todas las regiones las pruebas de laboratorio para determinar la sensibilidad del MBT a los medicamentos deben realizarse mediante un único método estandarizado y, principalmente, en los principales laboratorios territoriales de las escuelas profesionales de las entidades constitutivas de la Federación. La importancia del problema de la calidad de las pruebas de laboratorio está determinada por la complejidad del método para determinar la sensibilidad al fármaco de MBT. Desde el procedimiento para obtener esputo del paciente hasta la conclusión del laboratorio bacteriológico sobre la sensibilidad o resistencia del cultivo de MBT aislado, se realizan una serie de procedimientos secuenciales separados. Cada uno de ellos tiene su propia probabilidad de error. El error acumulado en el momento en que se recibe el resultado de la prueba es actualmente de aproximadamente el 30%. En el mejor de los casos, al eliminar errores dependiendo de la calidad del trabajo de laboratorio, el error acumulado será del 10%; de hecho, se puede considerar alcanzable un nivel de error para diferentes medicamentos antituberculosos del 12 al 17% (Tabla 4).
Tabla 4
Formación del error acumulado al determinar la farmacorresistencia de una muestra de un paciente
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Procedimientos (y fuentes de error) |
Probabilidad de error, % |
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Situación real |
Situación ideal |
Situación alcanzable |
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1 Preparación de material de diagnóstico (inexactitud de concentraciones de descontaminantes) |
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2 Uso de medios nutritivos no estándar (diferentes tasas de siembra de cultivos sensibles y resistentes) |
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3 Cumplimiento régimen de temperatura(pérdida de cultivos) |
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4 Preparación de tubos con medios y fármacos antituberculosos (calidad de los medios y reactivos, inexactitud de las concentraciones) |
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5 Contabilización de cultivos oligobacilares (en términos de todos los cultivos) |
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6 Contabilización de cultivos con sensibilidad crítica (basado en todas las pruebas |
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Error acumulado (%) |
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La situación analizada subraya la importancia del problema de garantizar la alta calidad del trabajo de los laboratorios bacteriológicos y su realización de pruebas de sensibilidad a los medicamentos de las micobacterias. Para garantizar la calidad de los datos de laboratorio sobre sensibilidad a los medicamentos en todas las regiones del país, es necesario crear un sistema garantizado de control continuo de la calidad de las pruebas de laboratorio para los laboratorios bacteriológicos de las escuelas vocacionales. El control de calidad de la investigación debe realizarse a todos los niveles. Todos los laboratorios bacteriológicos deben realizar pruebas de evaluación de calidad internas y externas. La evaluación externa de la calidad de la investigación en los laboratorios debe realizarse tanto sobre la base de un único panel de referencia de cepas de MBT como mediante un control aleatorio de cultivos. Si los resultados de una evaluación externa de la calidad de la investigación son insatisfactorios, el cálculo de los indicadores promedio rusos debe realizarse dos veces: teniendo en cuenta y sin tener en cuenta los resultados de los estudios realizados en las entidades constitutivas de la Federación de Rusia en las que se encuentran dichos resultados. se obtuvieron resultados. Para garantizar la calidad de la investigación de laboratorio a nivel federal, se requiere un sistema permanente de control de calidad externo, integrado en el sistema internacional de evaluación externa de la calidad de los diagnósticos de laboratorio de la tuberculosis. La práctica actual de preparar un panel de prueba de cultivos de MBT para FSVOC por parte de bacteriólogos generales, sin suficiente experiencia en fitiobacteriología, conduce a ciertos errores del sistema como resultado del uso de otros métodos para determinar la sensibilidad a los medicamentos, el incumplimiento de las reglas de preparación. medios nutritivos, resiembra de cultivos MBT, etc. Además, los laboratorios supervisores se ven privados de la oportunidad de brindar asistencia en esta sección del trabajo. Por lo tanto, para garantizar la confiabilidad de la evaluación de la tasa de prevalencia de MBT DR, es necesario un estricto cumplimiento de la tecnología para generar el indicador. Hoy esto significa la necesidad de una serie de ampliaciones en la organización de los servicios antituberculosos. Es necesario introducir funciones adicionales para los departamentos organizativos y metodológicos y para los laboratorios bacteriológicos tanto en las principales instituciones antituberculosas como en los institutos federales de investigación especializados. Las reglas para la recopilación de datos representativos deben ser controladas por los departamentos organizativos y metodológicos de las principales instituciones antituberculosas de las entidades constitutivas de la Federación de Rusia. El desarrollo y la implementación de estas reglas deben estar a cargo de los institutos de investigación especializados supervisores. Para coordinar las actividades de los laboratorios de referencia individuales, se necesita un centro metodológico unificado especial para la evaluación externa de la calidad de la investigación. Sería aconsejable organizar dicho centro metodológico bajo el control del Ministerio de Salud de la Federación de Rusia. La implementación de estos principios para organizar el seguimiento de la resistencia a los medicamentos del patógeno de la tuberculosis permitirá obtener datos representativos sobre la distribución de las formas resistentes a los medicamentos de MTB, lo que determinará la posibilidad de introducir tecnologías de tratamiento modernas, desarrollar una estrategia estatal para El tratamiento de pacientes tuberculosos con resistencia múltiple del patógeno crea requisitos previos para utilizar la experiencia y la experiencia en la lucha contra la tuberculosis, oportunidades de organizaciones internacionales.
Prevención del desarrollo de resistencia a los medicamentos.
Se desconocen los métodos para prevenir las mutaciones naturales que conducen a la formación de resistencia a los medicamentos en MBT. Sin embargo, un tratamiento reflexivo y adecuado de los pacientes con tuberculosis puede minimizar la selección de cepas de MTB resistentes, tanto en quienes inician el tratamiento por primera vez como en los pacientes que ya lo han recibido. Además de elegir el régimen de quimioterapia adecuado, garantizar el cumplimiento es absolutamente esencial. Por último, es muy importante prevenir la propagación de la TB-MDR entre quienes tienen contacto (o posible contacto) con pacientes con TB-MDR.
Diagnóstico de la tuberculosis multirresistente. La única forma de confirmar el diagnóstico de TB-MDR es probar la sensibilidad al medicamento de un cultivo de micobacterias aisladas del paciente y demostrar su resistencia al menos a isoniazida y rifampicina. En todos los pacientes, antes de iniciar el tratamiento, se recomienda probar la sensibilidad de MBT a isoniazida, rifampicina, etambutol y estreptomicina. Esto garantizará que se identifique a todos los pacientes con TB-MDR. Si es posible, se pueden incluir en el examen primario pruebas de sensibilidad a otros fármacos, como kanamicina, ofloxacina y etionamida. Si se detecta TB-MDR, se pueden ordenar pruebas de susceptibilidad a todos los medicamentos de segunda línea. Si el paciente continúa teniendo excreción bacteriana durante el tratamiento (según los resultados de la microscopía o el cultivo de esputo) o se observa progresión clínica y radiológica del proceso tuberculoso, es necesario volver a examinar la sensibilidad al fármaco de MBT. Si los recursos para las pruebas de sensibilidad a los medicamentos son limitados en una región, es más práctico un enfoque selectivo para las pruebas de sensibilidad a los medicamentos basado en indicaciones individuales. En tales casos, sólo se envían muestras de esputo de pacientes sospechosos de tuberculosis MDR para cultivo y pruebas de resistencia posteriores. Grupos de pacientes que pueden beneficiarse de este enfoque:
Pacientes previamente tratados por tuberculosis
Pacientes que tuvieron contacto con un paciente con diagnóstico confirmado de TB-MDR.
Pacientes que tuvieron contacto con pacientes con tuberculosis que fallecieron durante el tratamiento bajo observación directa (TDO).
Trabajadores de la salud.
Pacientes infectados con VIH
Pacientes cuyos resultados de microscopía de esputo siguen siendo positivos (o vuelven a ser positivos) después de 4 meses de tratamiento.
Pacientes en prisión
Los resultados fiables de las pruebas de susceptibilidad a los medicamentos de MTB son la base para un tratamiento óptimo de la TB-MDR. Muchos laboratorios regionales tienen la capacidad de probar la sensibilidad a los medicamentos solo a los medicamentos de primera línea (H, R, E, S). Las pruebas de susceptibilidad a medicamentos de segunda línea suelen realizarse en centros especializados o laboratorios de referencia internacional. Todos los laboratorios requieren un control regular de la calidad de los resultados.
Bibliografía.
Tuberculosis (9)
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Balabanova Y.M., Ruddy M., Graham K., Malomanova N.A., Elizarova E.D., Kuznetsov S.I., Gusarova G.I., Zakharova S.M., Melentyev A.S., Kryukova E.G., Fedorin I.M., Golyshevskaya V.I., Dorozhkova I.R., Shilova M.V., Erokhin V.V., Drobnevsky F. Análisis de los factores de riesgo para la aparición de farmacorresistencia en pacientes de los sectores penitenciarios civiles y tuberculosos en la región de Samara de Rusia // Problemas de la tuberculosis y las enfermedades pulmonares. - 2005. - No. 5. - P. 25-31.
Baranov A.A., Maryandyshev A.O., Nizovtseva N.I., Oparina E.N., Presnova S.E., Gvozdovskaya L.A., Markelov Yu.M., Trekin I.A., Tungusova O.S., Mannsoker T. Distribución de la farmacorresistencia primaria en la tuberculosis en cuatro territorios administrativos del Norte -Distrito Federal Occidental de la Federación de Rusia // Problemas de tuberculosis y enfermedades pulmonares. – 2006. - N° 12. - pág. 9-12.
Belyakov V.D. Proceso epidémico (teoría y método de estudio) - L.: Medicina, 1964. - 238 p.
Bogorodskaya E. M., Sterlikov S. A., Popov S. A. Problemas de formación de indicadores epidemiológicos de la tuberculosis // Problemas de la tuberculosis y las enfermedades pulmonares. - 2008. - No. 7. – P. 8-14.
Beaglehole R. Fundamentos de epidemiología. OMS. Ginebra, 1994.- P.1-16.
Vishnevsky B.I. Principales direcciones de trabajo del laboratorio de microbiología de la tuberculosis // Tuberculosis: problemas de diagnóstico, tratamiento y prevención. - San Petersburgo, 2003. - págs. 34-38.
Vlasov V.V. Epidemiología en Rusia moderna// Revista Internacional de Práctica Médica. – 2001, núm. 2:. – Pág.27-29.
Vlasov V.V. Eficiencia de los estudios diagnósticos. M: Medicina 1988. - 245 p.
Dorozhkova I.R., Popov S.A., Medvedeva I.M. Seguimiento de la farmacorresistencia del patógeno de la tuberculosis en Rusia 1979-1998. // Problemas de tuberculosis y enfermedades pulmonares.- 2000.- No. 5. –P.19-22
Dorozhkova I.R., Popov S.A., Medvedeva I.M. Componentes del seguimiento de la farmacorresistencia del patógeno de la tuberculosis para evaluar la eficacia del programa nacional de asistencia antituberculosa a la población // Problemas de la tuberculosis y las enfermedades pulmonares. - 2001. - No. 2. –Págs.18-20.
Popov S.A., Puzanov V.A., Sabgaida T.P., Antonova N.V., Kazakov A.S. Los principales problemas de los laboratorios bacteriológicos regionales de las instituciones antituberculosas // Problemas de la tuberculosis y las enfermedades pulmonares. - 2008. - No. 5. - P. 29-35.
Popov S.A., Puzanov V.A., Sabgaida T.P., Bogorodskaya E.M. Monitoreo de la farmacorresistencia de Mycobacterium tuberculosis en las regiones de la Federación de Rusia // Carta informativa (enviada a las entidades constitutivas No. 10-11/06-6013 del 18 de mayo de 2007 Roszdrav 2008). - 8 chelines.
Popov S.A., Puzanov V.A., Sabgaida T.P. Formas de optimizar el diagnóstico de laboratorio de la tuberculosis. // Directorio del director del KDL, 2008, núm. 12, págs. 17-28.
Orden del Ministerio de Salud de la Federación de Rusia de 21 de marzo de 2003 No. 109 "Sobre la mejora de las medidas contra la tuberculosis en la Federación de Rusia"
Guía de epidemiología de las enfermedades infecciosas. - T. 1. Ed. Y EN. Pokrovsky. - M.: Medicina, 1993. - 373 p.
Sevastyanova E.V., Petrova L.V. Seguimiento de la farmacorresistencia de Mycobacterium tuberculosis en la República de Mari El // Problemas de la tuberculosis y las enfermedades pulmonares. - 2008. - No. 9. –P.13-26.
El auge de la multirresistencia amenaza con convertirse tuberculosis hacia lo incurable...
V. Yu. Mishin, doctor Ciencias Médicas, Profesor
Instituto Central de Investigaciones sobre Tuberculosis de la Academia Rusa de Ciencias Médicas,
MGMSU, Moscú
¿Cuáles son las posibles opciones para la tuberculosis pulmonar en relación al tratamiento farmacológico?
¿Cuál es el papel de las fluoroquinolonas en el tratamiento de la tuberculosis pulmonar?
| Una droga | Concentración, µg/ml |
| isoniazida | 1 |
| Rifampicina | 40 |
| Estreptomicina | 10 |
| etambutol | 2 |
| Kanamicina | 30 |
| Amikacina | 8 |
| Protionamida | 30 |
| ofloxacina | 5 |
| cicloserina | 30 |
| Pirazinamida | 100 |
La primera etapa se caracteriza por una quimioterapia saturada intensiva con cuatro o cinco medicamentos antituberculosos durante 2 a 3 meses, lo que conduce a la supresión de la población de micobacterias en multiplicación, reduciendo su número y previniendo el desarrollo de resistencia a los medicamentos. En la primera etapa se utiliza una combinación de fármacos que consiste en isoniazida, rifampicina, pirazinamida, estreptomicina y/o etambutol.
La segunda etapa, la quimioterapia menos intensiva, se suele realizar con dos o tres fármacos antiinflamatorios. El objetivo de la segunda etapa es influir en la población bacteriana restante, que en su mayoría se encuentra intracelularmente en forma de formas persistentes de micobacterias. Aquí la tarea principal es prevenir la proliferación de micobacterias restantes, así como estimular los procesos reparadores en los pulmones utilizando diversos agentes patogénicos y métodos de tratamiento.
Este enfoque metodológico para el tratamiento de LCTL permite una abacilación del 100% al final de la primera etapa de la quimioterapia combinada bajo supervisión médica directa y al final de todo el tratamiento cerrar las cavidades pulmonares en más del 80%. de pacientes con tuberculosis pulmonar recién diagnosticada y recurrente.
Mucho más complicada es la cuestión de realizar el tratamiento etiotrópico de la segunda opción, a la que incluimos los DRTL causados por MBT farmacorresistente (DR) a uno o más fármacos antituberculosos y/o su combinación. LUTL es especialmente difícil en pacientes con resistencia múltiple a isoniazida y rifampicina, es decir, a los principales y más eficaces fármacos antituberculosos. Por lo tanto, la búsqueda de nuevas formas conceptuales para aumentar la efectividad del tratamiento de la LTBI y el desarrollo de una metodología moderna. impacto específico En la República de Letonia, MBT es una de las áreas más importantes y prioritarias de la fisiología moderna.
El desarrollo de LR en MBT a PTP es una de las principales razones por las que la quimioterapia etiotrópica no es suficientemente eficaz. Los pacientes con tuberculosis que secretan cepas LR de MTB siguen siendo excretores bacterianos durante mucho tiempo y pueden infectar a otras personas con el patógeno LR. Cuanto mayor es el número de pacientes que secretan MTB LR, mayor es el riesgo de propagación de la infección entre individuos sanos y de aparición de nuevos casos de tuberculosis con resistencia primaria no sólo a los principales, sino también a los fármacos antituberculosos de reserva.
El fenómeno de LR MBT tiene una importancia clínica importante. Existe una estrecha relación entre los cambios cuantitativos en la población de micobacterias y los cambios en una serie de propiedades biológicas MBT, uno de los cuales es LR. En una población bacteriana que se reproduce activamente, siempre hay una pequeña cantidad de mutantes LR, que no tienen importancia práctica, pero a medida que la población bacteriana disminuye bajo la influencia de la quimioterapia, la relación entre el número de LR y MBT resistentes cambia. En estas condiciones, se multiplican principalmente los MBT resistentes y esta parte de la población bacteriana aumenta. Por tanto, en la práctica clínica es necesario estudiar el LR de MBT y comparar los resultados de este estudio con la dinámica del proceso tuberculoso en los pulmones.
Según los expertos de la OMS, la DRTB es un caso de tuberculosis pulmonar con liberación de MBT resistente a uno o más medicamentos contra la tuberculosis. Según el Instituto Central de Investigación de Tuberculosis de la Academia de Ciencias Médicas de Rusia, uno de cada dos pacientes diagnosticados por primera vez y no tratados previamente con medicamentos antituberculosos tenía LR a medicamentos antituberculosos en el esputo, mientras que el 27,7% de ellos tenían resistencia a los dos principales fármacos antituberculosos: isoniazida y rifampicina. En la tuberculosis fibrocavernosa crónica, la frecuencia de MBT LR secundaria aumenta al 95,5%.
En nuestra opinión, y esto forma la base de nuestro concepto, para aumentar la eficacia del tratamiento de la tuberculosis causada por DR MBT, es necesario, en primer lugar, utilizar métodos acelerados para identificar DR MBT, que permitan cambios oportunos en la quimioterapia. régimen.
Actualmente, el estudio de la farmacorresistencia del MBT es posible mediante métodos directos e indirectos.
El método directo para determinar MBT LR se lleva a cabo mediante la inoculación directa de esputo en medios nutritivos sólidos con la adición de ciertas concentraciones de fármacos antihipertensivos (ver tabla). Los resultados del método microbiológico directo para determinar la resistencia a los medicamentos de MBT se tienen en cuenta entre los días 21 y 28, lo que permite corregir la quimioterapia durante este período.
El método indirecto para determinar la sensibilidad a los medicamentos de MBT requiere de 30 a 60, y a veces hasta 90 días, debido a que primero el esputo se inocula en medios nutritivos sólidos y solo después de obtener el cultivo de MBT se vuelve a sembrar en medios con la adición de PTP. En este caso, la corrección de la quimioterapia se retrasa, por regla general, ya en la etapa final de la fase intensiva de la quimioterapia.
EN Últimamente Para determinar rápidamente la resistencia a los medicamentos, utilizamos un método radiométrico utilizando el sistema automático VASTES-460 TV (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD), que permite detectar la resistencia a los medicamentos de MBT en el medio líquido Middlebrook 7H10 en 6 a 8 días.
Igualmente importante es el tratamiento correcto de los pacientes recién diagnosticados con tuberculosis pulmonar y el uso de regímenes de quimioterapia modernos que utilizan una combinación de cuatro a cinco medicamentos antituberculosos principales al comienzo del tratamiento hasta que se obtengan los resultados de la resistencia a los medicamentos MBT. En estos casos, aumenta significativamente la probabilidad de que incluso en presencia de MBT LR primario, dos o tres fármacos de quimioterapia a los que se conserva la sensibilidad tengan un efecto bacteriostático. Es el incumplimiento por parte de los ftisiatras de los regímenes de quimioterapia combinada con base científica en el tratamiento de pacientes recién diagnosticados y recaídas y la prescripción de sólo tres medicamentos contra la tuberculosis lo que constituye un grave error médico que, en última instancia, conduce a la formación de los más difíciles para tratar la tuberculosis pulmonar secundaria.
La presencia de LR MTB en un paciente con tuberculosis pulmonar reduce significativamente la eficacia del tratamiento, provoca la aparición de formas crónicas e incurables y, en algunos casos, la muerte. Las lesiones pulmonares específicas son especialmente graves en pacientes con MTB multirresistente, que tienen múltiples LR, al menos a isoniazida y rifampicina, es decir, a los principales y más activos fármacos antituberculosos. La DR de MBT no sólo tiene importancia puramente clínica y epidemiológica, sino también económica, ya que el tratamiento de estos pacientes con fármacos antituberculosos de reserva es mucho más caro que el de los pacientes con MBT sensibles a los principales fármacos quimioterapéuticos.
En estas condiciones, ampliar la lista de medicamentos antituberculosos de reserva que afectan la LR de MBT es relevante y extremadamente importante para aumentar la efectividad del tratamiento de pacientes con LTBI. Además, la adición de una infección broncopulmonar inespecífica a LUTL agrava significativamente el curso de un proceso específico en los pulmones, lo que requiere la prescripción de antibióticos adicionales. amplia gama. En este sentido, el uso de antibióticos que afectan tanto al consultorio como a la microflora broncopulmonar patógena inespecífica está científicamente fundamentado y es apropiado.
En este sentido, en Rusia ha demostrado su eficacia un fármaco del grupo de las fluoroquinolonas, como la ofloxacina (Tarivid). Elegimos la lomefloxacina como un fármaco que aún no se usa tan ampliamente en el tratamiento de la tuberculosis y que, a juzgar por los datos disponibles, prácticamente no tiene efectos secundarios y rara vez desarrolla LR a partir de patógenos de enfermedades infecciosas.
La lomefloxacina (Maxaquin) es un fármaco antibacteriano del grupo de las fluoroquinolonas. Como todos los representantes de los derivados del ácido hidroxiquinolona carboxílico, maxaquin tiene alta actividad contra grampositivos (incluidas cepas resistentes a meticilina) Estafilococo aureus Y Estafilococo epidermidis) y microorganismos gramnegativos (incluido Pseudomonas), incluso en relación con varios tipos Tuberculosis micobacteriana).
El mecanismo de acción de maxaquin es la inhibición de la ADN girasa cromosómica y plasmídica, una enzima responsable de la estabilidad de la estructura espacial del ADN microbiano. Al provocar la despirilización del ADN de una célula microbiana, maxaquin provoca la muerte de esta última.
Maxaquin tiene un mecanismo de acción diferente al de otros agentes antibacterianos, por lo que no presenta resistencia cruzada con otros antibióticos y medicamentos de quimioterapia.
El objetivo principal de este estudio fue estudiar la eficacia clínica y microbiológica de Maxaquin en el tratamiento complejo de pacientes con DRTL destructivo, que secretan MBT LR a isoniazida, rifampicina y otros fármacos antituberculosos, así como en la combinación de tuberculosis con inespecíficos. infección broncopulmonar.
Se observaron 50 pacientes con DRTL destructivo, que secretaban en su esputo LR MBT isoniazida, rifampicina y otros fármacos antituberculosos. Estas personas, con edades comprendidas entre 20 y 60 años, constituían el grupo principal.
El grupo de control también incluyó a 50 pacientes con DRTL destructivo de los pulmones en el mismo grupo de edad, que secretan MBT LR a isoniazida, rifampicina y otros medicamentos contra la tuberculosis. Estos pacientes fueron tratados únicamente con protionamida, amikacina, pirazinamida y etambutol.
En 47 pacientes del grupo principal y 49 controles, se identificaron en el esputo diversos patógenos de infección broncopulmonar inespecífica mediante métodos microbiológicos.
Entre los pacientes del grupo principal, se diagnosticó tuberculosis diseminada a 5 personas, infiltrativa a 12, neumonía caseosa a 7, cavernosa a 7 y tuberculosis fibrocavernosa a 17 personas. La mayoría de los pacientes (45 pacientes) tenían tuberculosis pulmonar generalizada que afectaba a más de dos lóbulos; 34 pacientes tenían un proceso bilateral. En todos los pacientes del grupo principal se detectó MBT en el esputo, tanto mediante microscopía de Ziehl-Nielsen como mediante cultivo en medios nutritivos. Además, sus MBT eran resistentes al menos a la isoniazida y la rifampicina. Cabe señalar que todos los pacientes habían sido tratados repetidamente e ineficazmente con los principales fármacos antiinflamatorios y su proceso específico se volvió recurrente y crónico.
El cuadro clínico estuvo dominado por síntomas de intoxicación con temperatura corporal elevada, sudoración, adinamia y cambios en la sangre. de naturaleza inflamatoria, linfopenia, aumento de la VSG a 40-50 mm por hora. se debe notar que manifestaciones torácicas enfermedad - tos con producción de esputo, a veces cantidad considerable, mucopurulento, y en la mitad de los pacientes - purulento, con olor desagradable. En los pulmones se escucharon abundantes fenómenos catarrales, como estertores húmedos de burbujas pequeñas, medianas y, a veces, grandes.
En la mayoría de los pacientes predominaron las manifestaciones clínicas, que muy probablemente encajan en el cuadro de lesiones broncopulmonares inespecíficas (bronquitis, neumonía aguda, formación de abscesos) con exacerbaciones frecuentes y prácticamente incesantes.
El principal agente causante de la infección inespecífica fue Streptococcus hemoliticus (15,3%) y Staphylococcus aureus (15%). Entre la microflora gramnegativa predominó Enterobacter cloacae en el 7,6% de los casos. Cabe señalar la alta frecuencia de asociación de patógenos de infección broncopulmonar inespecífica.
Se detectaron MBT en los 50 pacientes. En 42 personas se determinó abundante excreción bacteriana. En todos los pacientes, las cepas aisladas de MBT fueron resistentes a isoniazida y rifampicina. Al mismo tiempo, en 31 pacientes, la resistencia a los medicamentos de MBT a isoniazida y rifampicina se combinó con otros medicamentos contra la tuberculosis.
La determinación de la concentración mínima inhibitoria (CMI) de maxaquin se llevó a cabo en las cepas de laboratorio H37Rv y Academia, así como en cepas clínicas (aislados) aisladas de 30 pacientes, de los cuales 12 aislados eran sensibles a todos los principales fármacos de quimioterapia y 8 eran resistentes. a isoniazida, rifampicina y estreptomicina. En experimentos in vitro, se observó una supresión del crecimiento de cepas de laboratorio de MBT en la zona de 57,6 ± 0,04 a 61,8 ± 0,02 μn/ml, que es casi siete veces mayor que los indicadores característicos de otros DTP.
Así, durante investigación microbiológica Se estableció un efecto bacteriológico pronunciado de maxaquin en MBT, observándose un efecto más pronunciado cuando se expone a cepas y aislados sensibles a los medicamentos. Sin embargo, a concentraciones elevadas de maxaquin, el efecto también es notable cuando actúa sobre MBT multirresistente que es resistente a los principales PPT.
El tratamiento con Maxaquin se llevó a cabo en los 50 pacientes del grupo principal en una combinación que desarrollamos con otros fármacos de reserva: protionamida, amikacina, pirazinamida y etambutol.
Maxaquin se recetó en una dosis de 800 mg por día por vía oral una vez por la mañana inmediatamente junto con otros medicamentos antituberculosos para crear la máxima concentración bacteriostática total en la sangre y las lesiones. La dosis de maxaquin se seleccionó teniendo en cuenta estudios microbiológicos y correspondió a la MIC, en la que se observó una supresión significativa del crecimiento de MBT. El efecto terapéutico se determinó después de un mes (para evaluar su impacto en la microflora broncopulmonar patógena inespecífica y después de dos meses) para evaluar su impacto en MBT multirresistente. La duración del tratamiento con fármacos de quimioterapia de reserva en combinación con Maxaquin fue de dos meses.
Después de un mes de tratamiento complejo, se observó una mejora significativa en la condición de los pacientes del grupo principal, que se manifestó en una disminución en la cantidad de esputo, tos y fenómenos catarrales en los pulmones, una disminución de la temperatura corporal y en más de dos tercios de los pacientes - a valores normales.
En todos los pacientes, en ese momento, ya no se detectaba el crecimiento de la microflora broncopulmonar patógena secundaria en el esputo. Además, en 34 pacientes la gravedad de la liberación de Mycobacterium tuberculosis disminuyó significativamente. Los análisis de sangre de casi todos los pacientes volvieron a la normalidad.
Cabe señalar que en 28 pacientes, radiográficamente, después de un mes de tratamiento con Maxaquin en combinación con protionamida, amikacina, pirazinamida y etambutol, se observó una resorción parcial de cambios infiltrativos específicos en los pulmones, así como una disminución significativa de la pericavidad. reacción inflamatoria. Esto hizo posible utilizar neumotórax artificial en esta etapa, que es método obligatorio en el tratamiento de LTPD y constituye la segunda y no menos importante parte de nuestro concepto de aumentar la eficacia del tratamiento de los pacientes. tuberculosis destructiva pulmones que secretan MBT resistente a múltiples fármacos.
Al analizar la efectividad del efecto específico de una combinación de medicamentos antituberculosos de reserva en combinación con Maxaquin en MBT multirresistente en el tratamiento de 50 pacientes del grupo principal, pusimos el énfasis principal en la tasa de cese de la excreción bacteriana. , tanto mediante microscopía de esputo de Ziehl-Neelsen como mediante cultivo en medios nutritivos dos meses después de la quimioterapia.
El análisis de la frecuencia del cese de la excreción bacteriana en pacientes de los grupos principal y de control después de dos meses de tratamiento mostró que en pacientes que recibieron maxaquin en combinación con protionamida, amikacina, pirazinamida y etambutol, el cese de la excreción bacteriana se logró en el 56% de los casos. . En el grupo de control de pacientes que no recibieron Maxaquin, solo en el 30% de los casos.
Cabe señalar que en los pacientes restantes del grupo principal durante este período la masividad de la secreción de MBT disminuyó significativamente.
La involución de los cambios locales en los pulmones en 50 pacientes del grupo de control también avanzó a un ritmo más lento, y solo en 25 pacientes al final del segundo mes fue posible lograr la reabsorción parcial de la infiltración pericavitaria y aplicar neumotórax artificial a a ellos. A 39 de los 50 pacientes del grupo principal se les aplicó neumotórax artificial durante 1,5 a 2 meses, y en 17 de ellos se logró cerrar las cavidades pulmonares. Los 11 pacientes restantes que tenían contraindicaciones para el neumotórax artificial fueron preparados para la cirugía planificada durante este período.
Al determinar la resistencia al medicamento de MBT a Maxaquin después de dos meses de tratamiento en pacientes del grupo principal, solo en el 4% de los casos se obtuvo resistencia secundaria al medicamento, que se formó durante dos meses de quimioterapia, lo que finalmente requirió su cancelación y reemplazo por otro. fármaco de quimioterapia, al que MBT conservaba su sensibilidad.
La droga fue bien tolerada. Sólo un paciente, después de un mes de uso, tuvo un aumento transitorio de las transaminasas “hepáticas” en ausencia de manifestaciones clínicas Daño hepático. Las pruebas hepáticas volvieron a la normalidad sin suspender el fármaco cuando se recetaron hepatoprotectores.
Al final del segundo mes, el 4% de los pacientes experimentaron síntomas de intolerancia a maxaquin, en forma de síntomas dispépticos y diarrea asociados con disbacteriosis, manifestaciones alérgicas en la piel y eosinofilia hasta en un 32%, lo que llevó a la interrupción completa del medicamento. En todos los demás casos, con dos meses de uso diario de Maxaquin en una dosis diaria de 800 mg, no se observaron efectos secundarios.
La quimioterapia combinada con fármacos de reserva, realizada una vez finalizado el tratamiento con Maxaquin, y la observación dinámica de los mismos pacientes mostraron que lo logrado en el segundo mes resultado positivo en la abacilación del esputo tuvo un efecto positivo en resultado final Curación de pacientes con LUTL.
Así, el uso de maxaquin a una dosis de 800 mg por día en combinación con protionamida, amikacina, pirazinamida y etambutol en pacientes con LTHL destructivo con infección broncopulmonar inespecífica concomitante mostró su eficacia suficiente como antibiótico de amplio espectro que afecta a gramnegativos y gram. -microflora positiva y fármaco que actúa contra la inflamación tuberculosa.
Maxaquín plena confianza Puede clasificarse como medicamento de reserva. Actúa eficazmente no sólo en MBT sensibles a todos los fármacos antituberculosos, sino también en MBT resistentes a isoniazida y rifampicina, por lo que es aconsejable prescribirlo a estos pacientes. Sin embargo, maxaquin no debe considerarse como el fármaco principal en los regímenes de tratamiento para pacientes con tuberculosis pulmonar recién diagnosticada; debe permanecer en reserva y usarse solo para la LTBI y la infección broncopulmonar inespecífica concomitante.
Para isoniazida es 1 µg/ml, para rifampicina - 40 µg/ml, estreptomicina - 10 µg/ml, etambutol - 2 µg/ml, kanamicina - 30 µg/ml, amikacina - 8 µg/ml, protionamida (etionamida) - 30 µg/ml, ofloxacina (Tarivida) - 5 µg/ml, cicloserina - 30 µg/ml y pirazinamida - 100 µg/ml.
Literatura
1.
Tratamiento de la tuberculosis. Recomendaciones para programas nacionales. OMS. 1998. 77 págs.
2.
Mishin. V. Yu., Stepanyan I. E. Fluoroquinolonas en el tratamiento de la tuberculosis respiratoria // Russian Medical Journal. 1999. No. 5. P. 234-236.
3.
Recomendaciones para el tratamiento de formas resistentes de tuberculosis. OMS. 1998. 47 págs.
4.
Khomenko A.G., Mishin V.Yu., Chukanov V.I. et al. La eficacia del uso de ofloxacina en el tratamiento complejo de pacientes con tuberculosis pulmonar complicada por infección broncopulmonar inespecífica // Nuevos fármacos. 1995. vol. 11. págs. 13-20.
5.
Khomenko A.G. Quimioterapia moderna de la tuberculosis // Farmacología y terapia clínica. 1998. No. 4. P. 16-20.
¡Nota!
- Actualmente, se distinguen la tuberculosis pulmonar sensible y resistente a los medicamentos.
- El desarrollo de resistencia a los medicamentos de MBT a los medicamentos antituberculosos es una de las principales razones de la ineficacia de la terapia antituberculosa.
- Las fluoroquinolonas (maxaquin) tienen un mecanismo de acción diferente al de otros fármacos antibacterianos, por lo que no presentan resistencia cruzada con otros antibióticos.
- La introducción de maxaquin en un tratamiento complejo en combinación con protionamida, amikacina, pirazinamida y etambutol aumenta significativamente la eficacia del tratamiento etiotrópico.
- Maxaquin debe permanecer en reserva y utilizarse únicamente para la tuberculosis pulmonar resistente a los medicamentos y la infección broncopulmonar inespecífica concomitante.
V.Yu. Mishin
Resistencia a los medicamentos contra la tuberculosis. es una de las manifestaciones más significativas de la variabilidad del MBT.
Según clasificación de la OMS (1998) MBT puede ser: monorresistente- a un fármaco antituberculoso; multirresistente- a dos o más medicamentos antituberculosos, pero no a una combinación de isoniazida y rifampicina (el más medicamentos efectivos, teniendo efecto bactericida en MBT); multirresistente- al menos a una combinación de isoniazida y rifampicina;
Según la clasificación clínica de V.Yu. Mishina (2000), los pacientes que secretan MBT se dividen en cuatro grupos:
- pacientes que secretan MBT, sensibles a todos los fármacos antituberculosos;
- pacientes que secretan MBT resistente a un fármaco antituberculoso;
- pacientes que secretan MBT y son resistentes a dos o más fármacos antituberculosos, pero no a la combinación de isoniazida y rifampicina;
- pacientes que secretan MBT multirresistente al menos a isoniazida y rifampicina, que se dividen en dos subgrupos:
- pacientes que secretan MBT resistente a isoniazida y rifampicina en combinación con otros fármacos antituberculosos principales: pirazinamida, etambutol y/o estreptomicina;
- pacientes secretores de MBT, resistentes a isoniazida y rifampicina en combinación con otros fármacos antituberculosos principales y de reserva: kanamicina, etionamida, cicloserina, PAS y/o fluoroquinolonas.
Los principales mecanismos para el desarrollo de resistencia a los medicamentos de MBT a los medicamentos antituberculosos. son mutaciones en el gen responsable de la síntesis de la proteína diana del fármaco o sobreproducción de metabolitos que inactivan el fármaco.
En una población de micobacterias grande y que se reproduce activamente, siempre hay una pequeña cantidad de mutantes espontáneos resistentes a los medicamentos en la proporción: 1 célula mutante por cada 10 8 resistentes a la rifampicina; 1 célula mutante por 10 5: isoniazida, etambutol, estreptomicina, kanamicina, fluoroquinolonas y PAS; 1 mutante por 10 3 - a pirazinamida, etionamida, catzreomicina y cicloserina.
Teniendo en cuenta que en la cavidad el tamaño de la población de micobacterias es 10 8 , allí se encuentran mutantes de todos los fármacos antituberculosos, mientras que en los focos y focos caseosos enquistados - 10 5 . Dado que la mayoría de las mutaciones son específicas de medicamentos individuales, los mutantes espontáneos suelen ser resistentes a un solo fármaco. Este fenómeno se llama resistencia endógena (espontánea) a los medicamentos del MBT.
Al realizar quimioterapia adecuada Los mutantes no tienen importancia práctica, pero como resultado. tratamiento inadecuado Cuando a los pacientes se les prescriben regímenes y combinaciones inadecuados de medicamentos antituberculosos y no se les administran dosis óptimas al calcular mg/kg de peso corporal del paciente, la relación entre el número de MBT resistentes y sensibles a los medicamentos cambia.
Existe una selección natural de mutantes resistentes a los fármacos antituberculosos debido a una quimioterapia inadecuada que, con una exposición prolongada, puede provocar cambios en el genoma de la célula MTB sin reversibilidad de la sensibilidad. En estas condiciones, se multiplican principalmente los MBT resistentes a los medicamentos y esta parte de la población bacteriana aumenta. Este fenómeno se define como resistencia a medicamentos exógena (inducida).
Hasta la fecha, se han estudiado casi todos los genes MBT que controlan la resistencia a los medicamentos antituberculosos:
Rifampicina Afecta a la ARN polimerasa dependiente de ADN (gen groB). La resistencia a la rifampicina en la gran mayoría de los casos (más del 95% de las cepas) se asocia con mutaciones en un fragmento relativamente pequeño. El tamaño de este fragmento es de 81 pares de bases (27 codones). Las mutaciones en codones individuales varían en importancia. Así, con mutaciones en los codones 526 y 531, nivel alto resistencia a la rifampicina. Las mutaciones en los codones 511, 516, 518 y 522 van acompañadas de nivel bajo resistencia a la rifampicina.
isoniazida Es esencialmente un profármaco. Para manifestación Actividad antibacterial la molécula del fármaco debe activarse dentro de la célula microbiana, pero la estructura química de la forma activa de isoniazida no se ha identificado completamente. La activación se produce bajo la acción de la enzima catalasa/peroxidasa (gen katG). Las mutaciones en este gen (normalmente en la posición 315), que provocan una disminución del 50% en la actividad enzimática, se encuentran en aproximadamente la mitad de las cepas de MBT resistentes a la isoniazida.
El segundo mecanismo para el desarrollo de resistencia MBT a la isoniazida es la sobreproducción de los objetivos de acción de las formas activas del fármaco. Estos objetivos incluyen proteínas implicadas en el transporte de precursores del ácido micólico y su biosíntesis: proteína transportadora acetilada (gen acpM), sintetasa (gen kasA) y reductasa (gen inhA) de la proteína transportadora.
El ácido micólico es el componente principal de la pared celular MBT. Las mutaciones suelen detectarse en las regiones promotoras de estos genes. El nivel de resistencia está asociado con una hiperproducción de objetivos y, por regla general, es menor que con mutaciones en los genes de catalasa-peroxidasa.
Etionamida (protionamida) también provoca mutaciones en el gen inhA. Esto se debe a que la isoniazida y el etionamilo comparten un precursor común, la nicotinamida, y la resistencia a la etionamida a veces se adquiere junto con la resistencia a la isoniazida. La etionamida es un profármaco y requiere activación por una enzima que aún no ha sido identificada.
Pirazinamida, al igual que la isoniazida, es un profármaco, ya que su precursor común también es la nicotinamida. Después de la difusión pasiva en la célula microbiana, la pirazinamida se convierte en ácido pirazinoico bajo la acción de la enzima pirazinamidasa (gen pncA). El ácido pirazinoico, a su vez, inhibe las enzimas en la biosíntesis de ácidos grasos. En el 70-90% de las cepas de micobacterias resistentes a la pirazinamida, se encuentran mutaciones en las regiones estructurales o promotoras de la pirazinamidasa.
Estreptomicina Causa dos tipos de mutaciones que conducen a la modificación del sitio de unión del antibiótico con la subunidad pequeña (I2S) del ribosoma: mutaciones en los genes que codifican el ARNr 16S (rrs) y los genes que codifican la proteína ribosomal 12S (rspL). Hay mas grupo raro mutaciones de genes ribosómicos que aumentan la resistencia de MBT a la estreptomicina hasta tal punto que estos mutantes se denominan dependientes de estreptomicina, ya que crecen mal hasta que se agrega estreptomicina al medio nutritivo.
Kanamicina (amikacina) causa mutaciones que codifican el genoma rrs cuando la adenina se reemplaza por guanina en la posición 1400/6S del ARNr.
etambutol afecta a la proteína etbB (arabinosiltransferasa), que participa en la biosíntesis de los componentes de la pared celular MBT. La resistencia al etambutol se debe en la gran mayoría de los casos a una mutación puntual en el codón 306.
Fluoroquinolonas Provocar mutaciones en los genes de la ADN girasa (gen gyrA).
Por tanto, en la práctica clínica es necesario estudiar la sensibilidad a los fármacos y, en base a los resultados de estos datos, seleccionar el régimen de quimioterapia adecuado y comparar su eficacia con la dinámica del proceso tuberculoso.
Junto a esto destaca resistencia primaria a los medicamentos de MBT como resistencia definida en pacientes que no han tomado medicamentos antituberculosos. En este caso, se supone que el paciente estaba infectado con esta cepa particular de MBT.
Resistencia primaria a múltiples fármacos de MBT se caracteriza por el estado de la población de micobacterias que circula en un territorio determinado, y sus indicadores son importantes para evaluar el grado de intensidad de la situación epidémica y desarrollar regímenes de quimioterapia estándar. En Rusia, la incidencia actual de resistencia primaria a múltiples fármacos es regiones individuales es del 5 al 15%.
Resistencia secundaria (adquirida) a los medicamentos se define como la resistencia a MBT que se desarrolla durante la quimioterapia. Se debe considerar la resistencia adquirida a los medicamentos en aquellos pacientes que tenían MBT sensible al comienzo del tratamiento y que desarrollaron resistencia después de 3 a 6 meses.
Resistencia secundaria a múltiples fármacos del MBT es objetivo criterio clínico quimioterapia ineficaz; en Rusia es del 20-40%.
