Manifestaciones sistémicas de la inflamación. bacteriemia y sepsis

El término "sepsis" proviene de Griego sep-ein, que significa putrefacción. Anteriormente, se usaba como sinónimo de infección, más tarde se denominó "séptico" a la reacción fisiológica del cuerpo de un paciente que experimenta los efectos de una infección por gramnegativos. En la década de 1970 se estableció que la muerte por infección grave estaba precedida por un deterioro funcional progresivo. órganos internos. Sin embargo, no todos los pacientes con los signos correspondientes presentaban focos de infección, pero todos presentaban riesgo de insuficiencia multiorgánica y resultado letal. Además, tratamiento especifico los focos infecciosos no garantizaban la recuperación. Las definiciones acordadas relacionadas con la respuesta inflamatoria se desarrollaron en 1991 (cuadro 18-1).

Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica(SIRS) - una reacción inicial no específica generalizada (ver cuadro 18-1) a una variedad de condiciones agudas(bloque 18-2). Obviamente, SIRS se observa en casi todos los pacientes en condición crítica. En los Estados Unidos, aproximadamente el 70% de los pacientes que reciben tratamiento altamente especializado atención médica, cumple con SIRS, y la sepsis se desarrolla en el 30% de los casos. Este último se define como SIRS en presencia de un foco de infección. El shock séptico se clasifica como sepsis grave. Para aclarar las definiciones del bloque 18-1, vale la pena agregar que la hipoperfusión se refiere a acidosis, ol y houria y violaciones graves conciencia.

La aparición de SIRS no necesariamente predetermina el desarrollo de sepsis o síndrome de falla multiorgánica (MOS), pero la progresión de SIRS a sepsis severa en sí misma aumenta el riesgo de desarrollar falla multiorgánica. Debido a esto diagnóstico oportuno SIRS alerta al médico sobre un posible empeoramiento de la condición en un momento en que todavía es posible realizar una intervención de emergencia y prevenir una situación extremadamente grave. Consecuencias negativas. El desarrollo de shock aumenta la letalidad atribuida a SIRS: de probabilidad

Bloque 18-1. Definición de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y sus consecuencias

Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica

El diagnóstico de SIRS se hace cuando dos o más de los siguientes están presentes:

Temperatura corporal >38°C o<36 °С

Pulso >90/min

Frecuencia respiratoria >20/min o paCO2<4,3 кПа (44 см вод.ст.)

Recuento de glóbulos blancos >12x109/l (>12.000/ml) o<4хЮ9/л (<4 000/мл) или >10% formas de células inmaduras

Infección

Reacción inflamatoria a microorganismos o su invasión en tejidos inicialmente estériles del cuerpo humano.

SIBO + confirmado proceso infeccioso sepsis severa

SIRS + disfunción orgánica, hipoperfusión y arterial

hipotensión

Shock séptico

Sepsis con hipotensión e hipoperfusión a pesar de la adecuada reposición de líquidos Síndrome de insuficiencia orgánica múltiple

Disfunción orgánica en una enfermedad aguda en la que la homeostasis no se puede mantener sin una intervención externa

Bloque 18-2. Factores que aumentan el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica

Endotoxinas de infección

Hipovolemia, incluido sangrado Isquemia

Lesión por reperfusión Trauma mayor Pancreatitis

Enfermedad inflamatoria intestinal menos del 10% al 50% o más, con aproximadamente el 30% de los pacientes con sepsis con disfunción observada de al menos un órgano. La incidencia de muerte por MODS varía entre el 20% y el 80% y generalmente aumenta a medida que se involucran más sistemas orgánicos y también dependiendo de la gravedad de las alteraciones fisiológicas al inicio de la enfermedad. El sistema respiratorio a menudo sufre en primer lugar, sin embargo, la secuencia de desarrollo de la disfunción orgánica también depende de la localización del daño primario y de las enfermedades concomitantes.

El desarrollo de SIRS se acompaña de la activación de los componentes de la inmunidad humoral y celular (bloque 18-3). Estos mediadores regulan los procesos responsables de la severidad de la respuesta inmune y controlan los mecanismos correspondientes. Los mediadores limitan su propia liberación, estimulan la liberación de antagonistas e inhiben sus propias funciones según la concentración local y las interacciones. Se puede suponer que la respuesta inflamatoria tiene como objetivo proteger al cuerpo del daño. Si los componentes específicos del sistema inmunológico están ausentes, las infecciones repetidas representan una amenaza constante para la vida. Sin embargo, la actividad descontrolada de los mediadores proinflamatorios es perjudicial, y el bienestar relativo del individuo, en términos de salud y patología, depende de la reactividad y modulación endógena de la respuesta inflamatoria.

Los macrófagos son células clave en el desarrollo del proceso inflamatorio. Secretan mediadores, principalmente factor de necrosis tumoral (TNF)a, IL-1 e IL-6, que desencadenan una cascada de reacciones y activan neutrófilos, así como células endoteliales vasculares y plaquetas.

La activación de las células endoteliales vasculares va acompañada de la expresión de moléculas de adhesión de leucocitos.

Los endoteliocitos producen una variedad de mediadores inflamatorios, que incluyen citoquinas y óxido nítrico. Como resultado de la estimulación del endotelio, se produce una vasodilatación y aumenta la permeabilidad capilar, lo que conduce a la formación de un exudado inflamatorio. Las propiedades antitrombóticas de las células endoteliales reemplazan a las protrombóticas: se liberan el factor tisular y el inhibidor del plasminógeno. En el lecho microvascular se produce la coagulación de la sangre, lo que probablemente sirva para delimitar el proceso patológico y el agente que lo provoca. Además de las propiedades trombogénicas, la trombina tiene un efecto proinflamatorio que potencia la respuesta sistémica.

La hipoxia local o el daño causado por la isquemia y la reperfusión también estimulan directamente a los endoteliocitos. La liberación de factores de quimiotaxis atrae a los neutrófilos, que se unen secuencialmente al endotelio y penetran a través de él en el espacio intercelular. Tanto los neutrófilos como los macrófagos participan en la destrucción y fagocitosis de agentes infecciosos. Después de la eliminación de las causas locales que provocan la inflamación, aumenta la actividad de los mecanismos reguladores limitantes. Los macrófagos, en cooperación con otras células, regulan la reparación de tejidos, potencian la fibrosis y la angiogénesis, y eliminan los neutrófilos apoptóticos mediante fagocitosis.

Estos procesos van acompañados de hipertermia, la actividad neuroendocrina contribuye a un aumento de la frecuencia cardíaca y del volumen sistólico. El consumo de oxígeno por los tejidos aumenta y, a pesar de su entrega en la misma cantidad, se desarrolla el metabolismo anaeróbico. Dichos eventos fisiológicos se observan en pacientes y voluntarios sanos que reciben inductores de sepsis en forma de infusión en el experimento.

El desarrollo de SIRS tiene tres fases. Inicialmente, el agente iniciador solo provoca la activación local de mediadores proinflamatorios. En la segunda etapa, los mediadores van más allá del sitio dañado, ingresan a la circulación general y estimulan la síntesis de proteínas de fase aguda en el hígado. Los mecanismos antiinflamatorios también están involucrados en las reacciones. En la tercera etapa, los sistemas reguladores se agotan y se produce un círculo vicioso de aumento descontrolado de los efectos de los mediadores proinflamatorios. Se desarrollan reacciones fisiológicas patológicas, que incluyen una disminución de la contractilidad miocárdica y la resistencia vascular periférica total (OPVR), la acumulación de líquido y proteínas en el intersticio ("secuestro en el tercer espacio"). Esto puede ir seguido de hipotensión arterial con hipoperfusión tisular e hipoxia, lo que conduce a una interrupción gradual de las funciones de los órganos. La hipótesis de los dos impactos implica que se requiere daño adicional para pasar de SIRS a MODS. El primer estímulo desencadena una respuesta inflamatoria, mientras que el segundo inclina la balanza hacia el predominio de la activación proinflamatoria y el daño orgánico. Los estudios confirman que para estimular las células de la zona de inflamación, después de la activación primaria por grandes dosis de mediadores, solo se necesita un estímulo mínimo.

El desarrollo de SIRS se acompaña de un aumento del metabolismo. El catabolismo se acelera, la tasa metabólica basal y el consumo de oxígeno aumentan. El cociente respiratorio aumenta, lo que confirma la oxidación de los sustratos mixtos, y la mayor parte de la energía se libera de los aminoácidos y los lípidos, con una disminución rápida y constante del peso corporal menos el tejido adiposo. Gran parte del aumento de la tasa metabólica basal se debe a la ausencia de mediadores metabólicos. Los cambios presentados no pueden ser mitigados por la nutrición hasta que se elimine la causa raíz. La sepsis se acompaña de resistencia a la insulina que, junto con el aumento de los niveles de catecolaminas, hormona del crecimiento y cortisol, conduce a la hiperglucemia.

En la sepsis, a menudo se detecta hipoalbuminemia, pero no indica una violación del estado nutricional. La concentración de albúmina está influenciada no solo por el contenido total de proteínas en el cuerpo, sino, lo que es más importante, por el volumen plasmático y la permeabilidad capilar. En consecuencia, la hipoalbuminemia refleja más bien la dilución del plasma y la fuga capilar. Este indicador indica un resultado desfavorable, la hipoalbuminemia y la desnutrición pueden ocurrir simultáneamente. La nutrición artificial puede ser apropiada por otras razones, pero es poco probable que los niveles de albúmina vuelvan a la normalidad antes de que se resuelva la sepsis. La activación de citoquinas acompaña a las reacciones de fase aguda, y las mediciones de albúmina plasmática y proteína C reactiva brindan al médico información valiosa sobre la progresión de la condición del paciente.

La hiperglucemia predispone a la sepsis, la miopatía y la neuropatía, todo lo cual retrasa la recuperación.

Un estudio reciente examinó los beneficios del control estricto de la glucemia en pacientes adultos con respiración controlada. Los pacientes se dividieron en dos grupos: uno recibió insulinoterapia intensiva, con lo que el nivel de glucosa se mantuvo entre 4,1 y 6,1 mmol/l; en el otro grupo, la insulina se administró a los pacientes solo cuando el nivel de glucosa superó los 11,9 mmol/l, el indicador se mantuvo dentro del rango de 10-11,1 mmol/l. La terapia con insulina activa se asoció con una reducción significativa de la mortalidad entre los pacientes que estuvieron en la unidad de cuidados intensivos durante más de 5 días. El efecto máximo se observó en relación con la reducción de la frecuencia de muertes causadas por falla multiorgánica en el contexto de la sepsis. La insulinoterapia intensiva, además, se acompañó de una menor duración de la ventilación artificial, un menor tiempo de estancia en este servicio y una disminución de la necesidad de hemofiltración.

El término "síndrome de insuficiencia orgánica múltiple" es preferible al "síndrome de disfunción orgánica múltiple" porque refleja con mayor precisión la progresión de la disfunción orgánica que la disminución patológica de las funciones sobre una base de todo o nada. MODS sugiere la existencia de una situación potencialmente reversible en la que un órgano que funciona normalmente en un estado de salud no puede mantener la homeostasis cuando se expone a una enfermedad grave. De esto se deduce que la enfermedad concomitante está predispuesta. cree en SPON (bloque 18-4). Las manifestaciones de disfunción orgánica en enfermedades graves se presentan en el bloque 18-5. Condiciones especiales como el síndrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS), AR tienen definiciones generalmente aceptadas, pero no se han desarrollado nombres acordados para estados de disfunción de múltiples sistemas de órganos, aunque se han propuesto varias opciones. SPON primario - pista directa. el efecto del daño específico, que condujo a una disfunción temprana de la operación involucrada. ganov. En MODS secundario, disfunción orgánica

Bloque 18-4. Condiciones comórbidas que predisponen al desarrollo de una respuesta inflamatoria sistémica y sus consecuencias

Trastornos de la alimentación en la edad temprana y la vejez

Neoplasias malignas asociadas y condiciones precancerosas

Enfermedades intercurrentes

Problemas hepáticos o ictericia

Trastornos renales

Desórdenes respiratorios

Diabetes

Condiciones acompañadas de inmunosupresión Condiciones después de la eslenectomía Receptor de trasplante de órganos Infección por VIH Inmunodeficiencias primarias Terapia inmunosupresora Glucocorticoides y azatioprina Quimioterapia citotóxica Radioterapia

Bloque 18-5. Manifestaciones clínicas de la insuficiencia multiorgánica

Pulmonar

hipoxia

Hipercapnia

Trastornos del equilibrio ácido-base

Cardiovascular

Hipotensión arterial

Sobrecarga de líquidos Acidosis metabólica

Pérdida de concentración Oliguria

Sobrecarga de líquido

Trastornos electrolíticos y ácido-base

Hepático

coagulopatía

hipoglucemia

acidosis metabólica

Encefalopatía

Gastrointestinal

Obstrucción intestinal

pancreatitis

Colecistitis

Hemorragia gastrointestinal

Malabsorción

metabólico

hiperglucemia

Hematológico

coagulopatía

leucopenia

neurológico

Cambio en el nivel de conciencia

convulsiones

neuropatía

- activación generalizada de los mecanismos básicos, que en la inflamación clásica se localizan en el foco de inflamación;

- el papel principal de la reacción de los microvasos en todos los órganos y tejidos vitales;

- falta de conveniencia biológica para el organismo en su conjunto;

- la inflamación sistémica tiene mecanismos de autodesarrollo y es la principal fuerza impulsora detrás de la patogenia de las complicaciones críticas, a saber, estados de shock de diversa génesis y síndrome de falla multiorgánica, que son las principales causas de muerte.

XVIII. FISIOPATOLOGÍA DEL CRECIMIENTO TUMORAL

En todas las ciencias hay un pequeño número de tales tareas y problemas que pueden resolverse potencialmente, pero esta solución no se ha encontrado o, debido a un conjunto fatal de circunstancias, se ha perdido. Durante muchos siglos, estos problemas han atraído el interés de los científicos. Al tratar de resolverlos se hacen descubrimientos sobresalientes, nacen nuevas ciencias, se revisan viejas ideas, aparecen y mueren nuevas teorías. Ejemplos de tales tareas y problemas son: en matemáticas, el famoso teorema de Fermat, en física, el problema de encontrar la estructura elemental de la materia, en medicina, el problema del crecimiento tumoral. Esta sección está dedicada a este problema.

Es más correcto hablar no del problema del crecimiento tumoral, sino de los problemas del crecimiento tumoral, ya que aquí nos enfrentamos a varios problemas.

Primero, el tumor es un problema biológico, ya que es la única enfermedad que conocemos que está tan extendida en la naturaleza y se presenta casi de la misma forma en todas las especies de animales, aves e insectos, independientemente de su nivel de organización y hábitat. . Ya se han encontrado tumores (osteomas) en dinosaurios fósiles que vivieron hace 50 millones de años. Las neoplasias también se encuentran en las plantas, en forma de agallas en la corona de los árboles, "cáncer" de papa, etc. Pero hay otro lado: el tumor consiste en las células del cuerpo mismo, por lo tanto, habiendo entendido las leyes de la aparición y desarrollo del tumor, podremos entender muchas leyes biológicas de crecimiento, división, reproducción y diferenciación de las células. Finalmente, hay un tercer lado: el tumor

es una proliferación autónoma de células, por lo tanto, en el estudio de la aparición de tumores, es imposible eludir las leyes de integración biológica de las células.

En segundo lugar, el tumor es un problema social, aunque solo sea porque es una enfermedad de la madurez y la vejez: los tumores malignos ocurren con mayor frecuencia entre los 45 y los 55 años. En otras palabras, los trabajadores altamente calificados que aún se encuentran en el período de actividad creativa activa mueren a causa de neoplasias malignas.

En tercer lugar, el tumor es un problema económico, ya que la muerte de los pacientes con cáncer suele ir precedida de una enfermedad larga y dolorosa, por lo que se necesitan instituciones médicas especializadas para un gran número de pacientes, formación de personal médico especializado, creación de complejos y equipo costoso, mantenimiento de instituciones de investigación, mantenimiento de pacientes intratables.

En cuarto lugar, el tumor es un problema psicológico: la aparición de un paciente con cáncer cambia significativamente el clima psicológico en la familia y en el equipo donde trabaja.

El tumor, finalmente, es también un problema político, ya que todas las personas del planeta, independientemente de su raza, color de piel, estructura social y política de sus países. No en vano, prácticamente todos los países, estableciendo contactos políticos y científicos entre ellos, siempre crean programas bilaterales y multilaterales para combatir el cáncer.

Para cualquier tumor, se usa uno de los siguientes términos griegos o latinos: tumor, blastoma, neoplasia, oncos. Cuando es necesario enfatizar que estamos hablando de un crecimiento maligno de un tumor, entonces la palabra malignus se agrega a uno de los términos enumerados, con crecimiento benigno: la palabra benignus.

En 1853 se publicó el primer trabajo de R. Virchow, en el que se esbozaban sus puntos de vista sobre la etiología y la patogenia de los tumores. Desde ese momento, la dirección celular en oncología ha tomado una posición dominante. "Omnis cellula ex cellula". Una célula tumoral, como cualquier célula del cuerpo, se forma únicamente a partir de células. Con su declaración, R. Virchow puso fin a todas las teorías sobre la aparición de tumores a partir de fluidos, linfa, sangre, blastos, todo tipo de

stym teorías humorales. Ahora el foco está en la célula tumoral, y la tarea principal es estudiar las causas que provocan la transformación de una célula normal en tumoral, y las formas en que se produce esta transformación.

El segundo gran evento en oncología fue la publicación en 1877 de M.A. Novinsky para una maestría en ciencias veterinarias con una descripción de sus experimentos sobre el trasplante de tres microsarcomas de perros a otros perros. El autor usó animales jóvenes para estos experimentos e injertó en ellos pequeños fragmentos no de descomposición (como se solía hacer antes), sino de partes vivas de tumores caninos. Este trabajo marcó, por un lado, el surgimiento de la oncología experimental y, por otro lado, el surgimiento del método de trasplante de tumores, es decir. trasplante de tumores inducidos y de aparición espontánea. La mejora de este método permitió determinar las principales condiciones para una vacunación exitosa.

1. Para la vacunación, se deben tomar células vivas.

2. El número de celdas puede variar. Hay informes de inoculación exitosa incluso de una sola célula, pero aun así, cuantas más células se inyectan, mayor es la probabilidad de inoculación tumoral exitosa.

3. Las vacunas repetidas tienen éxito antes y los tumores alcanzan tamaños grandes, es decir, si cultivas un tumor en un animal, tomas células de él y las inoculas en otro animal de la misma especie, entonces se arraigan mejor que en el primer animal (el primer dueño).

4. El trasplante autólogo se realiza mejor, es decir, trasplante de tumor al mismo huésped, pero a una nueva ubicación. El trasplante singénico también es efectivo; injertar el tumor en animales de la misma línea endogámica que el animal original. Los tumores arraigan peor en animales de la misma especie, pero de diferente línea (trasplante alogénico), y las células tumorales arraigan muy mal cuando se trasplantan a un animal de otra especie (trasplante xenogénico).

Junto con el trasplante de tumores, el método de explantación también es de gran importancia para comprender las características del crecimiento maligno; cultivo de células tumorales fuera del cuerpo. Allá por 1907, R.G. Harrison mostró la posibilidad de cultivar células en medios nutritivos artificiales, y pronto, en 1910, A. Carrel y M. Burrows publicaron datos sobre la posibilidad de cultivo in vitro de tejidos malignos. Este método hizo posible el estudio de células tumorales de varios animales.

Y incluso una persona. Estos últimos incluyen la cepa Hela (de epic

cáncer cervical dermoide), Hep-1 (también obtenido del cuello uterino), Hep-2 (cáncer de laringe), etc.

Ambos métodos no están exentos de inconvenientes, entre los cuales los más significativos son los siguientes:

con vacunaciones repetidas y cultivos en cultivo, las propiedades de las células cambian;

se altera la proporción y la interacción de las células tumorales con los elementos estromales y vasculares, que también forman parte del tumor que crece en el cuerpo;

se elimina la influencia reguladora del organismo sobre el tumor (cuando el tejido tumoral se cultiva in vitro).

Con la ayuda de los métodos descritos, aún podemos estudiar las propiedades de las células tumorales, las características de su metabolismo y el efecto de diversas sustancias químicas y medicinales sobre ellas.

La aparición de tumores está asociada con la acción sobre el cuerpo de varios factores.

1. Radiación ionizante. En 1902, A. Frieben en Hamburgo describió un cáncer de piel en el dorso de la mano en un empleado de una fábrica de tubos de rayos X. Este trabajador pasó cuatro años comprobando la calidad de las tuberías mirando a través de su propia mano.

2. Virus. En los experimentos de Ellerman y Bang (C. Ellerman, O. Bang)

V 1908 y P. Rous en 1911 establecieron la etiología viral de la leucemia y el sarcoma. Sin embargo, en ese momento, la leucemia no se consideraba una enfermedad neoplásica. Y aunque estos científicos crearon una dirección nueva y muy prometedora en el estudio del cáncer, su trabajo fue ignorado durante mucho tiempo y no recibió grandes elogios. Recién en 1966, 50 años después del descubrimiento, P. Raus recibió el Premio Nobel.

Junto a numerosos virus que causan tumores en animales, se han aislado virus que actúan como factor etiológico para la inducción de tumores en humanos. De los retrovirus que contienen ARN, estos incluyen el virus HTLV-I (ing. virus linfotrópico de células T humanas tipo I), que provoca el desarrollo de uno de los tipos de leucemia de células T humanas. En varias de sus propiedades, es similar al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), que provoca el desarrollo del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Los virus que contienen ADN cuya participación en el desarrollo de tumores humanos ha sido probada incluyen el virus del papiloma humano (cáncer de cuello uterino), virus de la hepatitis B y C (cáncer de hígado), virus de Epstein-Barr (además de la mononucleosis infecciosa, es un factor etiológico para el linfoma Burkitt y carcinoma nasofaríngeo).

3. Productos químicos. En 1915, se publicó el trabajo de Yamagiwa e Ichikawa (K. Yamagiwa y K. Ichikawa) "Estudio experimental de la proliferación epitelial atípica", que describía el desarrollo de un tumor maligno en conejos bajo la influencia de la lubricación a largo plazo de la piel. de la superficie interna de la oreja con alquitrán de hulla. Posteriormente, se obtuvo un efecto similar untando el lomo de ratones con esta resina. Sin duda, esta observación supuso una revolución en la oncología experimental, ya que se indujo el tumor en el cuerpo de un animal de experimentación. Así apareció el método de inducción de tumores. Pero al mismo tiempo, surgió la pregunta: ¿cuál es el principio activo, cuál de las muchas sustancias que componen la resina sirve como cancerígeno?

Los años posteriores de desarrollo de la oncología experimental y clínica se caracterizan por la acumulación de datos fácticos, que desde principios de los años 60. siglo 20 comenzó a generalizarse en teorías más o menos coherentes. Sin embargo, aún hoy podemos decir que sabemos bastante sobre el crecimiento tumoral, pero todavía no entendemos todo al respecto y todavía estamos lejos de la solución final de los problemas oncológicos. Pero, ¿qué sabemos hoy?

Tumor, neoplasia– Proliferación celular patológica no controlada por el organismo con relativa autonomía del metabolismo y diferencias significativas en estructura y propiedades.

Un tumor es un clon de células que se originaron a partir de la misma célula madre y tienen propiedades iguales o similares. Académico R. E. Kavetsky propuso distinguir tres etapas en el desarrollo tumoral: iniciación, estimulación y progresión.

Etapa de iniciación

La transformación de una célula normal en tumoral se caracteriza porque adquiere nuevas propiedades. Estas "nuevas" propiedades de una célula tumoral deberían correlacionarse con cambios en el aparato genético de la célula, que son desencadenantes de la carcinogénesis.

Carcinogénesis física. Los cambios en la estructura del ADN que conducen al desarrollo de un tumor pueden ser causados ​​por varios factores físicos, y la radiación ionizante debe colocarse en primer lugar aquí. Bajo la influencia de sustancias radiactivas, se producen mutaciones genéticas, algunas de las cuales pueden conducir al desarrollo de un tumor. En cuanto a otros factores físicos, como irritación mecánica, efectos térmicos (quemaduras crónicas), sustancias poliméricas (láminas metálicas, láminas sintéticas),

estimulan (o activan) el crecimiento de lo ya inducido, es decir un tumor ya existente.

carcinogénesis química. Los cambios en la estructura del ADN también pueden ser causados ​​por diversas sustancias químicas, que sirvieron de base para la creación de teorías de la carcinogénesis química. Por primera vez, el posible papel de los productos químicos en la inducción de un tumor fue indicado en 1775 por el médico inglés Percivall Pott, quien describió el cáncer de escroto en los deshollinadores y asoció la aparición de este tumor con la exposición al hollín de las chimeneas de Inglaterra. casas Pero solo en 1915, esta suposición se confirmó experimentalmente en los trabajos de los investigadores japoneses Yamagiwa e Ichikawa (K. Yamagiwa y K. Ichikawa), quienes causaron un tumor maligno en conejos con alquitrán de hulla.

A pedido del investigador inglés J.W. Cook, en 1930, 2 toneladas de resina fueron sometidas a destilación fraccionada en una planta de gas. Después de repetidas destilaciones, cristalizaciones y preparación de derivados característicos, se aislaron 50 g de algún compuesto desconocido. Era el 3,4-benzpireno, que, como se estableció mediante pruebas biológicas, resultó ser bastante adecuado para la investigación como carcinógeno. Pero el 3,4-benzpireno no se encuentra entre los primeros carcinógenos puros. Incluso antes (1929), Cooke ya había sintetizado 1,2,5,6-dibenzatraceno, que también resultó ser un carcinógeno activo. Ambos compuestos, 3,4-benzpireno y 1,2,5,6 dibenzoatraceno, pertenecen a la clase de hidrocarburos policíclicos. Los representantes de esta clase contienen anillos de benceno como bloque de construcción principal, que se pueden combinar en numerosos sistemas de anillos en varias combinaciones. Posteriormente, se identificaron otros grupos de sustancias cancerígenas, como las aminas y amidas aromáticas, colorantes químicos ampliamente utilizados en la industria de muchos países; los compuestos nitrosos son compuestos cíclicos alifáticos que necesariamente tienen un grupo amino en su estructura (dimetilnitrosamina, dietilnitrosamina, nitrosometilurea, etc.); aflatoxinas y otros productos de la actividad vital de plantas y hongos (cicasina, safrol, alcaloides de la hierba cana, etc.); hidrocarburos aromáticos heterocíclicos (1,2,5,6-dibenzacridina, 1,2,5,6 y 3,4,5,6-dibenzcarbazol, etc.). En consecuencia, los carcinógenos difieren entre sí en la estructura química, pero sin embargo, todos tienen una serie de propiedades comunes.

1. Desde el momento de acción de una sustancia cancerígena hasta la aparición de un tumor, transcurre un cierto período de latencia.

2. La acción de un carcinógeno químico se caracteriza por un efecto de suma.

3. La influencia de los carcinógenos sobre la célula es irreversible.

4. No hay dosis por debajo del umbral para los carcinógenos, es decir, cualquiera, incluso una dosis muy pequeña de un carcinógeno causa un tumor. Sin embargo, a dosis muy bajas de un carcinógeno, el período de latencia puede exceder la vida útil de una persona o animal, y el organismo muere por una causa distinta a un tumor. Esto también puede explicar la alta frecuencia de enfermedades tumorales en personas mayores (una persona está expuesta a bajas concentraciones de carcinógenos, por lo tanto, el período de latencia es largo y el tumor se desarrolla solo en la vejez).

5. La carcinogénesis es un proceso acelerado, es decir, habiendo comenzado bajo la influencia de un carcinógeno, no se detendrá, y el cese de la acción de un carcinógeno en el cuerpo no detiene el desarrollo de un tumor.

6. Esencialmente, todos los carcinógenos son tóxicos; capaz de matar la célula. Esto significa que a dosis diarias particularmente altas de carcinógenos, las células mueren. En otras palabras, el carcinógeno interfiere consigo mismo: a dosis diarias altas, se requiere una mayor cantidad de la sustancia para producir un tumor que a dosis bajas.

7. El efecto tóxico de un carcinógeno se dirige principalmente contra las células normales, como resultado de lo cual las células tumorales "resistentes" obtienen ventajas en la selección cuando se exponen a un carcinógeno.

8. Las sustancias cancerígenas pueden reemplazarse entre sí (el fenómeno de la sincarcinogénesis).

Existen dos opciones para la aparición de carcinógenos en el organismo: la ingesta desde el exterior (carcinógenos exógenos) y la formación en el propio organismo (carcinógenos endógenos).

Carcinógenos exógenos. Solo unos pocos de los carcinógenos exógenos conocidos son capaces de causar la formación de tumores sin cambiar su estructura química, es decir, son inicialmente cancerígenos. Entre los hidrocarburos policíclicos, el benceno en sí, el naftaleno, el antraceno y el fenantraceno no son cancerígenos. Quizás los más cancerígenos sean el 3,4-benzpireno y el 1,2,5,6-dibenzantraceno, mientras que el 3,4-benzpireno juega un papel especial en el entorno humano. Los residuos de aceite, los gases de escape, el polvo de la calle, la tierra fresca del campo, el humo del cigarrillo e incluso los productos ahumados contienen en algunos casos una cantidad importante de este hidrocarburo cancerígeno. Las aminas aromáticas en sí mismas no son cancerígenas en absoluto, lo que se ha demostrado mediante experimentos directos (Georgiana

Bonser). En consecuencia, la mayor parte de las sustancias cancerígenas deberían formarse en el cuerpo de un animal y una persona a partir de sustancias provenientes del exterior. Hay varios mecanismos para la formación de carcinógenos en el cuerpo.

En primer lugar, las sustancias que son inactivas en términos de carcinogenicidad pueden activarse en el cuerpo durante las transformaciones químicas. Al mismo tiempo, algunas células son capaces de activar sustancias cancerígenas, mientras que otras no. Los carcinógenos que pueden prescindir de la activación y que no tienen que pasar por procesos metabólicos en la célula para manifestar sus propiedades destructivas deben considerarse como una excepción. A veces, las reacciones de activación se denominan procesos de intoxicación, ya que la formación de toxinas genuinas ocurre en el cuerpo.

En segundo lugar, una violación de las reacciones de desintoxicación, durante las cuales se neutralizan las toxinas, incluidos los carcinógenos, también contribuirá a la carcinogénesis. Pero incluso si no se alteran, estas reacciones pueden contribuir a la carcinogénesis. Por ejemplo, los carcinógenos (particularmente las aminas aromáticas) se convierten en ésteres (glucósidos) de ácido glucurónico y luego los riñones los excretan a través del uréter hacia la vejiga. Y la orina contiene glucuronidasa que, al destruir el ácido glucurónico, promueve la liberación de carcinógenos. Aparentemente, este mecanismo juega un papel importante en la aparición de cáncer de vejiga bajo la influencia de aminas aromáticas. Se ha encontrado glucuronidasa en la orina de humanos y perros, pero no se encuentra en ratones y ratas y, como consecuencia, los humanos y los perros son propensos al cáncer de vejiga, y los ratones y las ratas

Carcinógenos endógenos. En el cuerpo humano y animal, hay muchas "materias primas" diferentes para la aparición de sustancias que pueden tener actividad cancerígena: estos son ácidos biliares, vitamina D, colesterol y varias hormonas esteroides, en particular sexo. hormonas Todos estos son componentes ordinarios del organismo animal en el que se sintetizan, sufren cambios químicos significativos y son utilizados por los tejidos, lo que va acompañado de un cambio en su estructura química y la eliminación de los restos de su metabolismo del cuerpo. Al mismo tiempo, como resultado de este o aquel trastorno metabólico, en lugar de un producto fisiológico normal, por ejemplo, una estructura de esteroides, surge un producto muy similar, pero aún diferente, con un efecto diferente en los tejidos: así es como endógeno surgen sustancias cancerígenas. Como saben, las personas contraen cáncer con mayor frecuencia entre los 40 y los 60 años. Esta edad tiene

características biológicas: esta es la edad de la menopausia en el sentido más amplio del término. Durante este período, no hay tanto un cese de la función de las gónadas como su disfunción, lo que lleva al desarrollo de tumores dependientes de hormonas. Las medidas terapéuticas con el uso de hormonas merecen especial atención. Los casos de desarrollo de tumores malignos de la glándula mamaria con la administración inmoderada de estrógenos naturales y sintéticos se describen no solo en mujeres (con infantilismo), sino también en hombres. De esto no se deduce en absoluto que los estrógenos no deban prescribirse en absoluto, sin embargo, las indicaciones para su uso, si es necesario, y especialmente las dosis de los medicamentos administrados, deben estar bien pensadas.

El mecanismo de acción de los carcinógenos. . Ahora se ha establecido que alrededor de los 37°C (es decir, la temperatura corporal) se producen constantemente rupturas del ADN. Estos procesos avanzan a un ritmo bastante alto. En consecuencia, la existencia de una célula, incluso en condiciones favorables, es posible solo porque el sistema de reparación (reparación) del ADN suele tener tiempo para eliminar dicho daño. Sin embargo, bajo ciertas condiciones de la célula, y principalmente durante su envejecimiento, se altera el equilibrio entre los procesos de daño y reparación del ADN, que es la base genética molecular para el aumento de la frecuencia de enfermedades tumorales con la edad. Los carcinógenos químicos pueden acelerar el desarrollo del proceso de daño espontáneo (espontáneo) del ADN debido a un aumento en la tasa de formación de roturas de ADN, suprimir la actividad de los mecanismos que restauran la estructura normal del ADN y también cambiar la estructura secundaria del ADN. y la naturaleza de su empaquetamiento en el núcleo.

Hay dos mecanismos de carcinogénesis viral.

El primero es la carcinogénesis viral inducida. La esencia de este mecanismo es que el virus que existía fuera del cuerpo ingresa a la célula y provoca la transformación del tumor.

El segundo es la carcinogénesis viral "natural". El virus que causa la transformación tumoral no ingresa a la célula desde el exterior, sino que es un producto de la propia célula.

carcinogénesis viral inducida. Actualmente se conocen más de 150 virus oncogénicos, que se dividen en dos grandes grupos: ADN y que contiene ARN. Su principal propiedad común es la capacidad de transformar células normales en células tumorales. que contiene ARN los oncovirus (oncornavirus) representan un grupo único más grande.

Cuando un virus ingresa a una célula, son posibles diferentes variantes de su interacción y relaciones entre ellos.

1. Destrucción completa del virus en la célula; en este caso, no habrá infección.

2. Reproducción completa de partículas virales en la célula, es decir. replicación del virus en la célula. Este fenómeno se denomina infección productiva y lo encuentran con mayor frecuencia los especialistas en enfermedades infecciosas. Una especie animal en la que el virus circula en condiciones normales, transmitiéndose de un animal a otro, se denomina huésped natural. Las células del huésped natural infectadas con un virus y que sintetizan productivamente virus se denominan células permisivas.

3. Como resultado de la acción de los mecanismos celulares protectores sobre el virus, éste no se reproduce por completo; la célula no puede destruir completamente el virus, y el virus no puede garantizar completamente la reproducción de partículas virales y destruir la célula. Esto suele ocurrir cuando el virus entra en las células de un huésped no natural, sino de un animal de otra especie. Estas células se denominan no permisivas. En consecuencia, el genoma celular y parte del genoma viral existen e interactúan simultáneamente en la célula, lo que conduce a un cambio en las propiedades de la célula y puede conducir a su transformación tumoral. Se ha establecido que la infección productiva y la transformación celular bajo la acción de Los oncovirus que contienen ADN suelen excluirse mutuamente: las células del huésped natural se infectan principalmente de forma productiva (células permisivas), mientras que las células de otras especies se transforman más a menudo (células no permisivas).

EN ahora se acepta generalmente que la infección abortiva, es decir, la interrupción del ciclo completo de reproducción del oncovirus en cualquier etapa es un factor obligatorio que causa el tumor

transformación celular. Tal interrupción del ciclo puede ocurrir durante la infección con un virus infeccioso completo de células genéticamente resistentes, con una infección con un virus defectuoso de células permisivas y, finalmente, con una infección con un virus completo de células susceptibles en condiciones inusuales (no permisivas), por ejemplo. ejemplo, a alta temperatura (42 °C).

Las células transformadas con oncovirus que contienen ADN, por regla general, no replican (no reproducen) el virus infeccioso, pero en tales células alteradas neoplásicamente, se realiza constantemente una determinada función del genoma viral. Resultó que es esta forma abortiva de la relación entre el virus y la célula la que crea condiciones favorables para la incrustación, incluido el genoma viral en la célula. Para resolver la cuestión de la naturaleza de la incorporación del genoma del virus al ADN de una célula, es necesario responder a las siguientes preguntas: ¿cuándo, dónde y cómo se produce esta integración?

La primera pregunta es ¿cuándo? – se refiere a la fase del ciclo celular durante la cual es posible el proceso de integración. Esto es posible en la fase S del ciclo celular, porque durante este período se sintetizan fragmentos de ADN individuales, que luego se combinan en una sola hebra utilizando la enzima ADN ligasa. Si entre tales fragmentos de ADN celular también hay fragmentos de un ADN que contiene oncovirus, entonces también pueden incluirse en la molécula de ADN recién sintetizada y tendrá nuevas propiedades que cambiarán las propiedades de la célula y conducirán a su transformación tumoral. Es posible que el ADN de un oncovirus, habiendo penetrado en una célula normal que no está en la fase S, se encuentre primero en un estado de "reposo" antes de la fase S, cuando se mezcla con fragmentos del ADN celular sintetizado. , para luego ser incluidos en el ADN celular con la ayuda de ADN-ligasas.

La segunda pregunta es ¿dónde? – se refiere al lugar donde el ADN del virus oncogén se incorpora al genoma celular. Los experimentos han demostrado que ocurre en los genes reguladores. La inclusión del genoma del oncovirus en los genes estructurales es poco probable.

La tercera pregunta es ¿cómo va la integración?

sigue lógicamente a la anterior. La unidad estructural mínima de ADN de la que se lee la información, el transcriptón, está representada por las zonas reguladora y estructural. La lectura de información por parte de la ARN polimerasa dependiente de ADN parte de la zona reguladora y avanza hacia la zona estructural. El punto a partir del cual comienza el proceso se denomina promotor. Si un virus de ADN está incluido en un transcriptón, contiene dos

los motores son celulares y virales, y la lectura de la información parte del promotor viral.

EN caso de integración de ADN de oncovirus entre el regulador

Y zonas estructurales La ARN polimerasa inicia la transcripción desde el promotor viral, sin pasar por el promotor celular. Como resultado, se forma un ARN mensajero quimérico heterogéneo, parte del cual corresponde a los genes del virus (a partir del promotor viral), y la otra parte corresponde al gen estructural de la célula. En consecuencia, el gen estructural de la célula está completamente fuera del control de sus genes reguladores; se pierde la regulación. Si se incluye un virus de ADN oncogénico en la zona de regulación, entonces parte de la zona de regulación aún se traducirá y la pérdida de regulación será parcial. Pero en cualquier caso, la formación de ARN quimérico, que sirve como base para la síntesis de proteínas enzimáticas, conduce a un cambio en las propiedades de las células. Según los datos disponibles, hasta 6 o 7 genomas virales pueden integrarse con el ADN celular. Todo lo anterior se refiere a virus oncogénicos que contienen ADN, cuyos genes se incorporan directamente al ADN de la célula. Pero causan una pequeña cantidad de tumores. Muchos más tumores son causados ​​por virus que contienen ARN, y su número es mayor que el de los que contienen ADN. Al mismo tiempo, es bien sabido que el ARN no puede incorporarse al ADN por sí mismo, por lo que la carcinogénesis causada por virus que contienen ARN debe tener una serie de características. Basado en la imposibilidad desde el punto de vista químico de incorporar el ARN viral de los oncornavirus al ADN celular, el investigador estadounidense Temin (N.M. Temin, premio Nobel en 1975), basado en sus datos experimentales, sugirió que los oncornavirus en el proceso de su reproducción sintetizar su propio ADN viral, que se incluye en el ADN celular de la misma forma que en el caso de los virus que contienen ADN. Temin llamó provirus a esta forma de ADN sintetizado a partir del ARN viral. Probablemente sea apropiado recordar aquí que la hipótesis proviral de Temin apareció en 1964, cuando la posición central de la biología molecular de que la transferencia de genes

la información va según el esquema ADN ARN proteína. La hipótesis de Temin introdujo una etapa fundamentalmente nueva en este esquema: ADN ARN. Esta teoría, recibida por la mayoría de los investigadores con evidente desconfianza e ironía, sin embargo, concordaba bien con la posición principal de la teoría virogenética sobre la integración de los genomas celular y viral, y lo más importante, la explicaba.

Se necesitaron seis años para que la hipótesis de Temin recibiera confirmación experimental, gracias al descubrimiento de

ment, llevando a cabo la síntesis de ADN en ARN, - la transcriptasa inversa. Esta enzima se ha encontrado en muchas células y también se ha encontrado en virus de ARN. Se encontró que la transcriptasa inversa de los virus tumorales que contienen ARN difiere de las polimerasas de ADN convencionales; la información sobre su síntesis está codificada en el genoma viral; está presente solo en células infectadas por virus; se ha encontrado transcriptasa inversa en células tumorales humanas; es necesario únicamente para la transformación tumoral de la célula y no se requiere para mantener el crecimiento tumoral. Cuando el virus ingresa a la célula, su transcriptasa inversa comienza a funcionar y se produce la síntesis de una copia completa del genoma viral: una copia de ADN, que es un provirus. Luego, el provirus sintetizado se incorpora al genoma de la célula huésped y luego el proceso se desarrolla de la misma manera que en el caso de los virus que contienen ADN. En este caso, el provirus puede incluirse completamente en un sitio de ADN o, habiéndose descompuesto en varios fragmentos, puede incluirse en diferentes partes del ADN celular. Ahora bien, cuando se activa la síntesis de ADN celular, siempre se activará la síntesis de virus.

En el cuerpo del huésped natural, la copia completa del genoma viral y la síntesis del virus completo ocurren a partir del provirus. En un organismo no natural, el provirus se pierde parcialmente y solo se transcribe del 30 al 50% del genoma viral completo, lo que contribuye a la transformación de las células tumorales. En consecuencia, en el caso de los virus que contienen ARN, la transformación tumoral se asocia con una infección abortiva (interrumpida).

Hasta ahora, hemos considerado la carcinogénesis viral desde el punto de vista de la virología clásica, es decir, procedían del hecho de que el virus no es un componente normal de la célula, sino que ingresa desde el exterior y provoca su transformación tumoral, es decir. induce la formación de tumores; por lo tanto, dicha carcinogénesis se denomina carcinogénesis viral inducida.

productos de una célula normal (o, como se les llama, virus endógenos). Estas partículas virales tienen todas las características propias de los oncornavirus. Al mismo tiempo, estos virus endógenos son, por regla general, apatógenos para el organismo y, a menudo, ni siquiera son infecciosos (es decir, no se transmiten a otros animales), solo algunos de ellos tienen propiedades oncogénicas débiles.

Hasta la fecha, se han aislado virus endógenos de células normales de casi todas las especies de aves y todas las cepas de ratones, así como de ratas, hámsteres, cobayos, gatos, cerdos y monos. Se ha establecido que prácticamente cualquier célula puede ser productora de virus; dicha célula contiene la información necesaria para la síntesis de un virus endógeno. La parte del genoma celular normal que codifica los componentes estructurales del virus se denomina virógeno (virógenos).

Dos propiedades principales de los virógenos son inherentes a todos los virus endógenos: 1) distribución ubicua: además, una célula normal puede contener información para la producción de dos o más virus endógenos que difieren entre sí; 2) transmisión hereditaria vertical, es decir, de madre a descendencia. El virógeno se puede incluir en el genoma celular no solo como un bloque único, sino que también se pueden incluir genes individuales o sus grupos que componen el virógeno como un todo en diferentes cromosomas. No es difícil imaginar (ya que no existe una estructura funcional única) que en la mayoría de los casos las células normales que contienen un virógeno en su composición no forman un virus endógeno completo, aunque pueden sintetizar sus componentes individuales en varias cantidades. Todas las funciones de los virus endógenos en condiciones fisiológicas aún no se han dilucidado por completo, pero se sabe que se utilizan para transferir información de una célula a otra.

La participación de los virus endógenos en la carcinogénesis está mediada por varios mecanismos. De acuerdo con el concepto de R.J. Huebner y Y. J. El virógeno Todaro (Hubner - Todaro) contiene un gen (o genes) responsables de la transformación tumoral de la célula. Este gen se llama oncogén. En condiciones normales, el oncogén se encuentra en un estado inactivo (reprimido), ya que su actividad está bloqueada por proteínas represoras. Los agentes cancerígenos (compuestos químicos, radiaciones, etc.) provocan la desrepresión (activación) de la información genética correspondiente, dando lugar a la formación de viriones a partir del precursor del virus contenido en el cromosoma, lo que puede provocar la transformación de una célula normal en tumoral. celúla. S.M. Temin basado en estudios tumorales detallados

El estudio de transformación celular por el virus del sarcoma de Rous postuló que el virógeno no contiene oncogenes; genes que determinan la transformación de una célula normal en una célula tumoral. Estos genes surgen como resultado de mutaciones en ciertas regiones del ADN celular (protovirus) y la posterior transferencia de información genética a lo largo de una vía que incluye la transcripción inversa (ADN ARN ADN). Con base en los conceptos modernos de los mecanismos moleculares de la carcinogénesis, se puede argumentar que la mutación de un prooncogén no es la única forma de su transformación en un oncogén. La inclusión (inserción) de un promotor (la región de ADN a la que se une la ARN polimerasa para iniciar la transcripción génica) cerca del protooncogén puede producir el mismo efecto. En este caso, el papel de un promotor lo desempeñan copias de ADN de ciertas secciones de oncornovirus, o estructuras genéticas móviles o genes "saltantes", es decir. Segmentos de ADN que pueden moverse e integrarse en diferentes partes del genoma celular. La transformación de un protooncogén en un oncogén también puede deberse a la amplificación (lat.amplificatio - distribución, aumento

- este es un aumento en el número de protooncogenes que normalmente tienen una pequeña actividad traza, como resultado de lo cual la actividad total de protooncogenes aumenta significativamente) o translocación (movimiento) de un protooncogen a un locus con un promotor en funcionamiento. Por el estudio de estos mecanismos, el Premio Nobel en 1989.

recibió J.M. Obispo y S.E. Varmo.

Así, la teoría de la oncogénesis natural considera a los oncogenes virales como genes de una célula normal. En este sentido, el pegadizo aforismo de Darlington (C.D. Darlington) "Un virus es un gen asustado" refleja con mayor precisión la esencia de la oncogénesis natural.

Resultó que los oncogenes virales, cuya existencia fue señalada por L.A. Silber, codifican proteínas que son reguladoras del ciclo celular, procesos de proliferación y diferenciación celular y apoptosis. Actualmente se conocen más de un centenar de oncogenes que codifican componentes de vías de señalización intracelular: tirosina y serina/treonina proteína quinasas, proteínas de unión a GTP de la vía de señalización Ras-MAPK, proteínas reguladoras de la transcripción nuclear, así como factores de crecimiento y sus receptores. .

El producto proteico del gen v-src del virus del sarcoma de Rous funciona como una proteína tirosina quinasa, cuya actividad enzimática determina las propiedades oncogénicas de v-src. Los productos proteicos de otros cinco oncogenes virales (fes/fpc, yes, ros, abl, fgr) también resultaron ser tirosina nuevas proteínas quinasas. Las tirosina proteína quinasas son enzimas que fosforilan varias proteínas (enzimas, reguladoras

proteínas cromosómicas, proteínas de membrana, etc.) por residuos de tirosina. Las tirosina proteína quinasas se consideran actualmente como las moléculas más importantes que proporcionan la transducción (transmisión) de una señal reguladora externa al metabolismo intracelular; en particular, el importante papel de estas enzimas en la activación y posterior desencadenamiento de la proliferación y diferenciación de T- y linfocitos B a través de sus receptores de reconocimiento de antígenos. Da la impresión de que estas enzimas y las cascadas de señalización desencadenadas por ellas están íntimamente involucradas en la regulación del ciclo celular, los procesos de proliferación y diferenciación de cualquier célula.

Resultó que las células normales no infectadas por retrovirus contienen genes de células normales relacionados con oncogenes virales. Esta relación se estableció inicialmente como resultado del descubrimiento de homología en las secuencias de nucleótidos del oncogén v-src del virus del sarcoma de Rous transformante (src viral) y el gen c-src de pollo normal (src celular). Aparentemente, el virus del sarcoma de Rous fue el resultado de recombinaciones entre c-src y el antiguo retrovirus aviar estándar. Este mecanismo, la recombinación entre el gen viral y el gen del huésped, es una explicación obvia para la formación de virus transformantes. Por esta razón, las funciones de los genes normales y su papel en las neoplasias no virales son de gran interés para los investigadores. En la naturaleza, las formas normales de los oncogenes son muy conservativas. Para cada uno de ellos hay homólogos humanos, algunos de ellos están presentes en todos los organismos eucariotas, incluidos los invertebrados y las levaduras. Tal conservadurismo indica que estos genes realizan funciones vitales en las células normales, y los genes adquieren el potencial oncogénico solo después de cambios funcionalmente significativos (como los que ocurren tras la recombinación con un retrovirus). Estos genes se denominan protooncogenes.

Algunos de estos genes, agrupados en la familia ras de oncogenes celulares, fueron descubiertos por transfección celular con ADN extraído de células tumorales humanas. La activación de los genes ras es común en algunos carcinomas epiteliales de roedores inducidos químicamente, lo que sugiere la activación de estos genes por carcinógenos químicos. Se ha demostrado el importante papel de los genes ras en la regulación de la activación, proliferación y diferenciación de células normales no tumorales, en particular, linfocitos T. También se han identificado otros protooncogenes humanos que realizan las funciones más importantes en células normales no tumorales. Estudio de las proteínas codificadas por el virus

oncogenes y sus homólogos celulares normales, aclara los mecanismos de funcionamiento de estos genes. Las proteínas codificadas por el protooncogén ras están asociadas con la superficie interna de la membrana celular. Su actividad funcional, que consiste en la unión de GTP, es una manifestación de la actividad funcional de las proteínas de unión a GTP o G. Los genes ras son filogenéticamente antiguos; están presentes no solo en las células de los mamíferos y otros animales, sino también en las levaduras. La función principal de sus productos es desencadenar una vía de señalización activada por mitógenos que está directamente involucrada en la regulación de la proliferación celular e incluye la activación en cascada secuencial de MAPKKK (una quinasa que fosforila MAPKK; en vertebrados, serina-treonina proteína quinasa Raf), MAPKK (una quinasa que fosforila MAPK; en vertebrados - proteína quinasa MEK; del inglés quinasa activada por mitógeno y activada extracelularmente) y MAPK (del inglés proteína quinasa activada por mitógeno; en vertebrados - proteína quinasa ERK; del inglés quinasa) proteínas quinasas. Por lo tanto, puede resultar que las proteínas Ras transformadoras pertenezcan a la clase de proteínas G alteradas que transmiten una señal de crecimiento constitutiva.

Las proteínas codificadas por otros tres oncogenes, myb, myc, fos, se encuentran en el núcleo celular. En algunas, pero no en todas las células, el homólogo myb normal se expresa durante la fase Gl del ciclo celular. El funcionamiento de los otros dos genes parece estar estrechamente relacionado con los mecanismos de acción del factor de crecimiento. Cuando los fibroblastos atrofiados se exponen al factor de crecimiento derivado de plaquetas, comienza a expresarse la expresión de un conjunto específico de genes (estimado en 10 a 30), incluidos los protooncogenes c-fos y c-myc, y los niveles de ARNm celular de estos genes aumentan. La expresión de c-myc también se estimula en los linfocitos T y B en reposo después de la exposición a los mitógenos correspondientes. Después de que la célula entra en el ciclo de crecimiento, la expresión de c-myc permanece casi constante. Después de que la célula pierde la capacidad de dividirse (por ejemplo, en el caso de células diferenciadas posmitóticas), cesa la expresión de c-myc.

Un ejemplo de protooncogenes que funcionan como receptores de factores de crecimiento son los genes que codifican receptores de factores de crecimiento epidérmicos. En humanos, estos receptores están representados por 4 proteínas, denominadas HER1, HER2, HER3 y HER4 (del inglés human epidermal growth factor receptor). Todas las variantes del receptor tienen una estructura similar y constan de tres dominios: ligando de unión extracelular, lipofílico transmembrana e intracelular.

th, que tiene la actividad de la tirosina proteína quinasa y está involucrada en la transducción de señales en la célula. Se encontró una expresión fuertemente aumentada de HER2 en el cáncer de mama. Los factores de crecimiento epidérmico estimulan la proliferación, previenen el desarrollo de la apoptosis y estimulan la angiogénesis y la metástasis tumoral. Se ha demostrado la alta eficacia terapéutica de los anticuerpos monoclonales contra el dominio extracelular de HER2 (fármaco trastuzumab, que ha superado los ensayos clínicos en EE. UU.) en el tratamiento del cáncer de mama.

Por lo tanto, los protooncogenes normalmente pueden funcionar como reguladores de la "activación" del crecimiento y la diferenciación celular y servir como dianas nucleares para las señales generadas por los factores de crecimiento. Cuando están alterados o desregulados, pueden proporcionar un estímulo definitorio para el crecimiento celular no regulado y la diferenciación anormal, que es característica de las condiciones neoplásicas. Los datos discutidos anteriormente indican el papel más importante de los protooncogenes en el funcionamiento de las células normales y en la regulación de su proliferación y diferenciación. La "ruptura" de estos mecanismos de regulación intracelular (como resultado de la acción de retrovirus, carcinógenos químicos, radiación, etc.) puede conducir a la transformación maligna de la célula.

Además de los protooncogenes que controlan la proliferación celular, el daño a los genes supresores de tumores que inhiben el crecimiento juega un papel importante en la transformación tumoral.

(ing. genes supresores del cáncer que inhiben el crecimiento), realizando la función de antioncogenes. En particular, muchos tumores presentan mutaciones en el gen que codifica la síntesis de la proteína p53 (proteína supresora de tumores p53), que desencadena vías de señalización en células normales que intervienen en la regulación del ciclo celular (frenando la transición de la fase G1 a la fase S del ciclo celular), inducción de procesos de apoptosis, inhibición de la angiogénesis. En las células tumorales de retinoblastoma, osteosarcomas y cáncer de pulmón microcítico no se produce la síntesis de la proteína del retinoblastoma (proteína pRB) debido a una mutación del gen RB que codifica esta proteína. Esta proteína está implicada en la regulación de la fase G1 del ciclo celular. También juega un papel importante en el desarrollo de tumores la mutación de los genes bcl-2 (proteína antiapoptótica del inglés B-cell linfoma 2),

conduce a la inhibición de la apoptosis.

Para la aparición de un tumor, no menos importante que los factores que lo provocan es la sensibilidad selectiva de las células a estos factores. Se ha establecido que un requisito previo indispensable para la aparición de un tumor es la presencia en el tejido inicial de una población de dividir

células en movimiento. Esta es probablemente la razón por la cual las neuronas cerebrales maduras en un organismo adulto, que han perdido por completo la capacidad de dividirse, nunca forman un tumor, en contraste con los elementos gliales del cerebro. Por lo tanto, es claro que todos los factores que promueven la proliferación de tejidos también contribuyen a la aparición de neoplasias. La primera generación de células en división de tejidos altamente diferenciados no es una copia exacta de las células parentales altamente especializadas, sino que resulta ser como un “paso atrás” en el sentido de que se caracteriza por un menor nivel de diferenciación y algunas características embrionarias. . Más tarde, en el proceso de división, se diferencian en una dirección estrictamente determinada, "madurando" al fenotipo inherente al tejido dado. Estas células tienen un programa de comportamiento menos rígido que las células con un fenotipo completo; además, pueden ser incompetentes para algunas influencias reguladoras. Naturalmente, el aparato genético de estas células cambia más fácilmente al camino de la transformación del tumor,

Y sirven como objetivos directos para los factores oncogénicos. Habiéndose convertido en elementos de neoplasia, conservan algunas características que caracterizan la etapa de desarrollo ontogenético en la que fueron atrapados por la transición a un nuevo estado. Desde estas posiciones, se hace evidente la mayor sensibilidad a los factores oncogénicos del tejido embrionario, que consiste enteramente en células inmaduras y en división.

Y elementos diferenciadores. También determina en gran medida el fenómenoBlastomogénesis transplacentaria: dosis de compuestos químicos blastomogénicos, inocuos para la hembra gestante, actúan sobre el embrión, lo que provoca la aparición de tumores en el cachorro tras el parto.

Etapa de estimulación del crecimiento tumoral.

A la etapa de iniciación le sigue la etapa de estimulación del crecimiento tumoral. En la etapa de iniciación, una célula degenera en una célula tumoral, pero aún se necesita toda una serie de divisiones celulares para continuar el crecimiento del tumor. Durante estas divisiones repetidas, se forman células con diferentes habilidades para el crecimiento autónomo. Las células que obedecen las influencias reguladoras del cuerpo se destruyen y las células que son más propensas al crecimiento autónomo adquieren ventajas de crecimiento. Hay una selección, o selección de las células más autónomas, y por tanto de las más malignas. El crecimiento y desarrollo de estas células está influenciado por varios factores, algunos de ellos aceleran el proceso, mientras que otros, por el contrario, lo inhiben, evitando así el desarrollo de un tumor. Factores que en sí mismos

no son capaces de iniciar un tumor, no son capaces de provocar la transformación tumoral, pero estimulan el crecimiento de células tumorales que ya han surgido, se denominan cocarcinógenos. Estos incluyen principalmente factores que causan proliferación, regeneración o inflamación. Estos son el fenol, el éter carbólico, las hormonas, la trementina, la cicatrización de heridas, los factores mecánicos, los mitógenos, la regeneración celular, etc. Estos factores provocan el crecimiento tumoral solo después o en combinación con un carcinógeno, por ejemplo, el cáncer de la mucosa labial en fumadores de pipa ( factor mecánico cocarcinogénico), cáncer de esófago y estómago (factores mecánicos y térmicos), cáncer de vejiga (resultado de infección e irritación), carcinoma hepático primario (más a menudo basado en cirrosis hepática), cáncer de pulmón (en el humo del cigarrillo, excepto carcinógenos - benzpireno y nitrosamina, contienen fenoles que actúan como cocarcinógenos). concepto co carcinogénesis no debe confundirse con el concepto sincarcinogénesis, de la que hablábamos antes. La acción sinérgica de los carcinógenos se entiende como sincarcinogénesis, es decir, sustancias que pueden causar, inducir un tumor. Estas sustancias son capaces de reemplazarse entre sí en la inducción de tumores. La cocarcinogénesis se refiere a los factores que contribuyen a la carcinogénesis, pero que no son cancerígenos en sí mismos.

Etapa de progresión del tumor

Tras el inicio y la estimulación, comienza la etapa de progresión del tumor. La progresión es un aumento constante de las propiedades malignas de un tumor durante su crecimiento en el organismo huésped. Dado que un tumor es un clon de células que se originan a partir de una única célula madre, tanto el crecimiento como la progresión tumoral siguen los patrones biológicos generales del crecimiento clonal. En primer lugar, se pueden distinguir varios conjuntos de células, o varios grupos de células, en un tumor: un conjunto de células madre, un conjunto de células en proliferación, un conjunto de células que no proliferan y un conjunto de células perdidas.

grupo de células madre. Esta población de células tumorales tiene tres propiedades: 1) la capacidad de automantenimiento, es decir, la capacidad de persistir indefinidamente en ausencia de suministro de células; 2) la capacidad de producir células diferenciadas; 3) la capacidad de restaurar el número normal de células después del daño. Solo las células madre tienen un potencial proliferativo ilimitado, mientras que las células que no proliferan mueren inevitablemente después de una serie de divisiones. Sle

En consecuencia, las células madre en los tumores pueden definirse como células capaces de una proliferación ilimitada y reanudación del crecimiento tumoral después de una lesión, metástasis e inoculación en otros animales.

Conjunto de células en proliferación. El grupo proliferativo (o fracción de crecimiento) es la proporción de células que actualmente participan en la proliferación, es decir, en el ciclo mitótico. El concepto de pool proliferativo en tumores se ha generalizado en los últimos años. Es de gran importancia en relación con el problema del tratamiento de tumores. Esto se debe al hecho de que muchos agentes antitumorales activos actúan principalmente sobre las células en división, y el tamaño de la reserva proliferativa puede ser uno de los factores que determinan el desarrollo de regímenes de tratamiento de tumores. Al estudiar la actividad proliferativa de las células tumorales, resultó que la duración del ciclo en dichas células es más corta y el grupo proliferativo de células es más grande que en el tejido normal, pero al mismo tiempo, estos dos indicadores nunca alcanzan el valores característicos del tejido normal en regeneración o estimulado. No tenemos derecho a hablar sobre un fuerte aumento en la actividad proliferativa de las células tumorales, ya que el tejido normal puede proliferar y proliferar durante la regeneración más intensamente de lo que crece el tumor.

Grupo de células no proliferantes . Representado por dos tipos de células. Por un lado, se trata de células que son capaces de dividirse, pero han salido del ciclo celular y han entrado en el estadio G. 0 , o una fase en la que. El factor principal que determina la aparición de estas células en los tumores es el suministro insuficiente de sangre, lo que lleva a la hipoxia. El estroma de los tumores crece más lentamente que el parénquima. A medida que los tumores crecen, superan su propio suministro de sangre, lo que conduce a una disminución en el grupo proliferativo. Por otro lado, el conjunto de células que no proliferan está representado por células en maduración; algunas de las células tumorales son capaces de madurar y madurar hasta formas celulares maduras. Sin embargo, durante la proliferación normal en un organismo adulto en ausencia de regeneración, existe un equilibrio entre las células que se dividen y maduran. En este estado, el 50% de las células formadas durante la división se diferencian, lo que significa que pierden la capacidad de reproducirse. En los tumores, la reserva de células en maduración disminuye; menos del 50% de las células se diferencian, lo cual es un requisito previo para el crecimiento progresivo. El mecanismo de esta interrupción sigue sin estar claro.

La piscina de células perdidas. El fenómeno de pérdida celular en los tumores se conoce desde hace mucho tiempo y está determinado por tres procesos diferentes: muerte celular, metástasis, maduración y descamación de las células (más típico de los tumores del tracto gastrointestinal y de la piel). Obviamente, para la mayoría de los tumores, el principal mecanismo de pérdida celular es la muerte celular. En los tumores puede proceder de dos formas: 1) en presencia de una zona de necrosis, las células mueren continuamente en el borde de esta zona, lo que provoca un aumento de la cantidad de material necrótico; 2) muerte de células aisladas lejos de la zona de necrosis. Cuatro mecanismos principales pueden conducir a la muerte celular:

1) defectos internos de las células tumorales, es decir, defectos del ADN celular;

2) maduración de células como resultado de la conservación en tumores de un proceso característico de los tejidos normales; 3) insuficiencia del suministro de sangre resultante del retraso del crecimiento vascular del crecimiento tumoral (el mecanismo más importante de muerte celular en los tumores); 4) destrucción inmune de las células tumorales.

El estado de los conjuntos de células anteriores que componen el tumor determina la progresión del tumor. Las leyes de esta progresión tumoral fueron formuladas en 1949 por L. Foulds como seis reglas para el desarrollo de cambios cualitativos irreversibles en un tumor, que conducen a la acumulación de malignidad (malignidad).

Regla 1. Los tumores surgen independientemente unos de otros (los procesos de malignidad proceden independientemente unos de otros en diferentes tumores en el mismo animal).

regla 2 La progresión de este tumor no depende de la dinámica del proceso en otros tumores del mismo organismo.

Regla 3. Los procesos de malignidad no dependen del crecimiento tumoral.

Notas:

a) durante la manifestación primaria, el tumor puede estar en una etapa diferente de malignidad; b) cambios cualitativos irreversibles que ocurren en

Los tumores son independientes del tamaño del tumor.

Regla 4. La progresión del tumor puede llevarse a cabo de forma gradual o brusca, de repente.

Regla 5. La progresión del tumor (o el cambio en las propiedades del tumor) va en una dirección (alternativa).

Regla 6. La progresión tumoral no siempre alcanza su punto final de desarrollo durante la vida del huésped.

De lo anterior se deduce que la progresión tumoral está asociada a la continua división de las células tumorales, en proceso de

Después de eso, aparecen células que difieren en sus propiedades de las células tumorales originales. En primer lugar, esto se refiere a los cambios bioquímicos en la célula tumoral: no surgen tanto reacciones o procesos bioquímicos nuevos en el tumor, sino que se produce el cambio en la proporción entre los procesos que ocurren en las células del tejido normal inalterado.

En las células tumorales se observa una disminución de los procesos de respiración (según Otto Warburg, 1955, la insuficiencia respiratoria es la base de la transformación de las células tumorales). La falta de energía resultante de una disminución en la respiración obliga a la célula a compensar de alguna manera las pérdidas de energía. Esto conduce a la activación de la glucólisis aeróbica y anaeróbica. Las razones del aumento en la intensidad de la glucólisis son un aumento en la actividad de la hexoquinasa y la ausencia de glicerofosfato deshidrogenasa citoplasmática. Se cree que alrededor del 50% de las necesidades energéticas de las células tumorales son cubiertas por la glucólisis. La formación de productos de la glucólisis (ácido láctico) en el tejido tumoral provoca acidosis. La descomposición de la glucosa en la célula también procede a lo largo de la vía de las pentosas fosfato. De las reacciones oxidativas en la célula, se lleva a cabo la descomposición de ácidos grasos y aminoácidos. En el tumor, la actividad de las enzimas anabólicas del metabolismo de los ácidos nucleicos aumenta considerablemente, lo que indica un aumento en su síntesis.

La mayoría de las células tumorales proliferan. Debido al aumento de la proliferación celular, se mejora la síntesis de proteínas. Sin embargo, en la célula tumoral, además de las proteínas celulares habituales, comienzan a sintetizarse nuevas proteínas que están ausentes en el tejido original normal, esto es consecuencia de desdiferenciación células tumorales, en sus propiedades comienzan a acercarse a las células embrionarias y células progenitoras. Las proteínas específicas de tumor son similares a las proteínas embrionarias. Su determinación es importante para el diagnóstico precoz de neoplasias malignas. Como ejemplo, Yu.S. Tatarinov y G.I. Abelev es una fetoproteína que no se detecta en el suero sanguíneo de adultos sanos, pero se encuentra con gran constancia en algunas formas de cáncer de hígado, así como en la regeneración excesiva del hígado en condiciones de daño. La efectividad de su reacción propuesta fue confirmada por la verificación de la OMS. Otra proteína aislada por Yu.S. Tatarinov, es una 1-glucoproteína trofoblástica, cuyo aumento en la síntesis se observa en tumores y embarazo. Un importante valor diagnóstico es la determinación de proteínas carcinoembrionarias.

kov con diferente peso molecular, antígeno embrionario de cáncer, etc.

Al mismo tiempo, el daño a la estructura del ADN conduce al hecho de que la célula pierde la capacidad de sintetizar algunas proteínas que sintetizó en condiciones normales. Y dado que las enzimas son proteínas, la célula pierde una serie de enzimas específicas y, como resultado, una serie de funciones específicas. A su vez, esto conduce a la alineación o nivelación del espectro enzimático de varias células que componen el tumor. Las células tumorales tienen un espectro enzimático relativamente uniforme, lo que refleja su desdiferenciación.

Se pueden identificar varias propiedades específicas de los tumores y sus células constituyentes.

1. Proliferación celular descontrolada. Esta propiedad es una característica esencial de cualquier tumor. El tumor se desarrolla a expensas de los recursos del organismo y con la participación directa de factores humorales. organismo huésped, pero este crecimiento no es causado ni condicionado por sus necesidades; por el contrario, el desarrollo de un tumor no sólo no mantiene la homeostasis del organismo, sino que también tiene una tendencia constante a perturbarla. Esto significa que por crecimiento descontrolado se refieren a un crecimiento que no se debe a las necesidades del cuerpo. Al mismo tiempo, los factores limitantes locales y sistémicos pueden afectar al tumor en su conjunto, ralentizar la tasa de crecimiento y determinar el número de células que proliferan en él. La ralentización del crecimiento tumoral también puede seguir el camino de una mayor destrucción de las células tumorales (como, por ejemplo, en los hepatomas de ratones y ratas, que pierden hasta el 90% de las células divididas durante cada ciclo mitótico). Hoy ya no tenemos derecho a hablar, como lo hicieron nuestros antecesores 10–20 hace años, que las células tumorales generalmente no son sensibles a los estímulos e influencias regulatorias. Así, hasta hace poco tiempo se creía que las células tumorales perdían por completo su capacidad de inhibición por contacto; no son susceptibles a la división inhibidora de la influencia de las células vecinas (una célula que se divide, al entrar en contacto con una célula vecina, en condiciones normales, deja de dividirse). Resultó que la célula tumoral aún conserva la capacidad de inhibición por contacto, solo que el efecto ocurre a una concentración de células más alta de lo normal y al contacto de la célula tumoral con células normales.

La célula tumoral también obedece a la acción inhibidora de la proliferación de inhibidores de la proliferación formados por células maduras (por ejemplo, citoquinas y reguladores de bajo peso molecular). Afecta el crecimiento tumoral y cAMP, cGMP, prostaglandinas: cGMP

estimula la proliferación celular, mientras que el AMPc la inhibe. En el tumor, el equilibrio se desplaza hacia cGMP. Las prostaglandinas afectan la proliferación de células tumorales a través de un cambio en la concentración de nucleótidos cíclicos en la célula. Finalmente, el crecimiento en el tumor puede verse influido por los factores de crecimiento séricos, que se denominan poetinas, varios metabolitos que la sangre administra al tumor.

Las células y la sustancia intercelular, que forman la base del microambiente tumoral, tienen una gran influencia en la proliferación de células tumorales. Entonces, un tumor que crece lentamente en un lugar del cuerpo, al ser trasplantado a otro lugar, comienza a crecer rápidamente. Por ejemplo, un papiloma benigno de un conejo Shoup, al ser trasplantado al mismo animal, pero a otras partes del cuerpo (músculos, hígado, bazo, estómago, debajo de la piel), se convierte en un tumor altamente maligno, que infiltrando y destruyendo los tejidos adyacentes, conduce rápidamente a la muerte del organismo.

En la patología humana, hay etapas en las que las células de la membrana mucosa ingresan al esófago y se arraigan en él. Tal tejido "distópico" tiende a formar tumores.

Las células tumorales, sin embargo, pierden el "límite" superior en el número de sus divisiones (el llamado límite de Hayflick). Las células normales se dividen hasta cierto límite máximo (en mamíferos en condiciones de cultivo celular, hasta 30-50 divisiones), después de lo cual mueren. Las células tumorales adquieren la capacidad de división sin fin. El resultado de este fenómeno es la inmortalización (“inmortalidad”) de un clon celular dado (con una vida útil limitada de cada célula individual, su componente).

Por lo tanto, el crecimiento no regulado debe considerarse una característica fundamental de cualquier tumor, mientras que todas las siguientes características, que se discutirán a continuación, son secundarias, el resultado de la progresión del tumor.

2. Anaplasia (del griego ana - opuesto, opuesto y plasis - formación), cataplasia. Muchos autores creen que la anaplasia, o disminución del nivel de diferenciación tisular (características morfológicas y bioquímicas) tras su transformación neoplásica, es un rasgo característico de un tumor maligno. Las células tumorales pierden la capacidad, característica de las células normales, de formar estructuras tisulares específicas y producir sustancias específicas. La cataplasia es un fenómeno complejo y no puede explicarse únicamente por la conservación de los rasgos de inmadurez correspondientes a la etapa de la ontogenia celular en la que fue superada por la transformación no plástica. Este proceso implica tumor

las células no lo son en la misma medida, lo que a menudo conduce a la formación de células que no tienen análogos en el tejido normal. En tales celdas, hay un mosaico de rasgos preservados y perdidos de celdas de un nivel dado de madurez.

3. Atipismo. La anaplasia se asocia con el atipismo (del griego a – negación y typicos – ejemplar, típico) de las células tumorales. Hay varios tipos de atipia.

Atipismo de la reproducción, debido al crecimiento descontrolado de las células mencionado anteriormente y la pérdida del límite superior o "límite" del número de sus divisiones.

Atipismo de diferenciación, manifestado en inhibición parcial o completa de la maduración celular.

Atipismo morfológico, que se divide en celular y tisular. En las células malignas, existe una variabilidad significativa en el tamaño y la forma de las células, el tamaño y la cantidad de orgánulos celulares individuales, el contenido de ADN en las células, la forma

Y número de cromosomas. En los tumores malignos, junto con el atipismo celular, existe el atipismo tisular, que se expresa en el hecho de que, en comparación con los tejidos normales, los tumores malignos tienen estructuras tisulares de forma y tamaño diferentes. Por ejemplo, el tamaño y la forma de las células glandulares en los tumores de los adenocarcinomas glandulares difieren mucho de los tejidos normales originales. El atipismo tisular sin atipismo celular es típico solo de tumores benignos.

Atipismo metabólico y energético, que incluye: síntesis intensiva de oncoproteínas (proteínas "tumorales" o "tumorales"); disminución en la síntesis y contenido de histonas (proteínas supresoras de transcripción); la educación no es propia de la madurez

células de proteínas embrionarias (incluyendo -fetoproteína); cambio en el método de resíntesis de ATP; la aparición de “trampas” de sustratos, que se manifiestan por una mayor captación y consumo de glucosa para la producción de energía, aminoácidos para la construcción del citoplasma, colesterol para la construcción de las membranas celulares, así como β-tocoferol y otros antioxidantes para la protección contra los radicales libres y estabilización de membranas; una disminución en la concentración del mensajero intracelular cAMP en la célula.

Atipismo fisicoquímico, que se reduce a un aumento en el contenido de iones de agua y potasio en las células tumorales en el contexto de una disminución en la concentración de iones de calcio y magnesio. Al mismo tiempo, un aumento en el contenido de agua facilita la difusión de sustratos metabólicos

dentro de las células y sus productos fuera; una disminución en el contenido de Ca2+ reduce la adhesión intercelular, y un aumento en la concentración de K+ previene el desarrollo de acidosis intracelular causada por aumento de la glucólisis y acumulación de ácido láctico en la zona periférica de crecimiento del tumor, ya que hay una salida intensiva de las estructuras en descomposición de K+ y proteína.

Atipismo funcional, caracterizado por una pérdida total o parcial de la capacidad de las células tumorales para producir productos específicos (hormonas, secreciones, fibras); o aumento inadecuado e inapropiado de esta producción (por ejemplo, un aumento en la síntesis de insulina por insuloma, un tumor de las células de los islotes pancreáticos de Langerhans); o "perversión" de la función mencionada (síntesis por células tumorales en cáncer de mama de la hormona tiroidea - calciotonina o síntesis por células tumorales de cáncer de pulmón de las hormonas de la glándula pituitaria anterior - hormona adrenocorticotrópica, hormona antidiurética, etc.). El atipismo funcional suele estar asociado con el atipismo bioquímico.

Atipismo antigénico, que se manifiesta en la simplificación antigénica o, por el contrario, en la aparición de nuevos antígenos. En el primer caso, las células tumorales pierden los antígenos que estaban presentes en las células normales originales (por ejemplo, la pérdida del antígeno h hepático específico de órgano por parte de los hepatocitos tumorales), y en

el segundo es la aparición de nuevos antígenos (por ejemplo, -fetoproteína).

Atipismo de la "interacción" de las células tumorales con el cuerpo, que consiste en que las células no participan en la actividad interconectada coordinada de los órganos y tejidos del cuerpo, sino que, por el contrario, violan esta armonía. Por ejemplo, una combinación de inmunosupresión, una disminución de la resistencia antitumoral y la potenciación del crecimiento tumoral por parte del sistema inmunitario conduce a que las células tumorales escapen del sistema de vigilancia inmunitaria. Secreción de hormonas y otras sustancias biológicamente activas por parte de las células tumorales, privación del organismo de aminoácidos esenciales y antioxidantes, efecto estrés tumoral, etc. agravar la situación.

4. Invasividad y crecimiento destructivo. La capacidad de las células tumorales para crecer (invasividad) en los tejidos sanos circundantes (crecimiento destructivo) y destruirlos son rasgos característicos de todos los tumores. El tumor induce el crecimiento de tejido conectivo, y esto conduce a la formación del estroma tumoral subyacente, por así decirlo, una "matriz", sin la cual el desarrollo del tumor es imposible. Células neoplásicas

El baño de tejido conectivo, a su vez, estimula la reproducción de células tumorales que crecen en él, liberando algunas sustancias biológicamente activas. Las propiedades de invasividad son, estrictamente hablando, inespecíficas para tumores malignos. Se pueden observar procesos similares en las reacciones inflamatorias ordinarias.

El crecimiento tumoral infiltrante conduce a la destrucción de los tejidos normales adyacentes al tumor. Su mecanismo está asociado a la liberación de enzimas proteolíticas (colagenasa, catepsina B, etc.), liberación de sustancias tóxicas, competencia con las células normales por energía y material plástico (en particular, por glucosa).

5. Anomalías cromosómicas. A menudo se encuentran en las células tumorales y pueden ser uno de los mecanismos de progresión del tumor.

6. Metástasis(del griego meta - medio, statis - posición). La diseminación de las células tumorales por separación del foco principal es el signo principal de los tumores malignos. Por lo general, la actividad de una célula tumoral no termina en el tumor primario, tarde o temprano las células tumorales migran de la masa compacta del tumor primario, son transportadas por la sangre o la linfa y se asientan en algún lugar del ganglio linfático o en otro. tejido. Hay varias razones para migrar.

Una razón importante para el asentamiento es la simple falta de espacio (la sobrepoblación conduce a la migración): la presión interna en el tumor primario continúa aumentando hasta que las células comienzan a ser expulsadas.

Las células que entran en la mitosis se redondean y pierden en gran medida sus conexiones con las células circundantes, en parte debido a la alteración de la expresión normal de las moléculas de adhesión celular. Dado que un número significativo de células se dividen en el tumor al mismo tiempo, sus contactos en esta pequeña área se debilitan y dichas células pueden caer más fácilmente fuera de la masa total que las normales.

En el curso de la progresión, las células tumorales adquieren cada vez más la capacidad de crecer de forma autónoma, como resultado de lo cual se separan del tumor.

Existen las siguientes formas de metástasis: linfogénica, hematógena, hematolinfogénica, "cavitaria" (transferencia de células tumorales por fluidos en las cavidades corporales, por ejemplo, líquido cefalorraquídeo), implantación (transición directa de células tumorales desde la superficie del tumor a la superficie de un tejido u órgano).

Las propiedades de las células tumorales y su entorno inmediato determinan si un tumor hará metástasis y, de ser así, cuándo. Sin embargo, donde migrará la célula liberada, donde se asentará y cuando se forme un tumor maduro a partir de ella, el organismo huésped tiene un papel importante. Los médicos y los experimentadores han notado durante mucho tiempo que las metástasis en el cuerpo se propagan de manera desigual, aparentemente dando preferencia a ciertos tejidos. Por lo tanto, el bazo casi siempre escapa a este destino, mientras que el hígado, los pulmones y los ganglios linfáticos son los sitios favoritos para que se asienten las células metastásicas. La adicción de algunas células tumorales a ciertos órganos llega a veces a una expresión extrema. Por ejemplo, el melanoma de ratón se ha descrito con una afinidad particular por el tejido pulmonar. Durante el trasplante de dicho melanoma de ratón, en cuya pata se había implantado previamente el tejido pulmonar, el melanoma creció únicamente en el tejido pulmonar, tanto en la zona implantada como en el pulmón normal del animal.

En algunos casos, la metástasis del tumor comienza tan temprano y con un tumor tan primario que adelanta su crecimiento y todos los síntomas de la enfermedad se deben a las metástasis. Incluso en la autopsia, a veces es imposible encontrar la fuente primaria de metástasis entre los muchos focos tumorales.

El hecho mismo de la presencia de células tumorales en los vasos linfáticos y sanguíneos no predetermina el desarrollo de metástasis. Se conocen numerosos casos cuando en una determinada etapa del curso de la enfermedad, la mayoría de las veces bajo la influencia del tratamiento, desaparecen de la sangre y no se desarrollan metástasis. La mayoría de las células tumorales que circulan en el lecho vascular mueren después de un cierto período de tiempo. Otra parte de las células muere bajo la acción de anticuerpos, linfocitos y macrófagos. Y solo la parte más insignificante de ellos encuentra condiciones favorables para su existencia y reproducción.

Distinguir las metástasis intraorgánicas, regionales ya distancia. Las metástasis intraorgánicas son células tumorales desprendidas que se fijan en los tejidos del mismo órgano en el que ha crecido el tumor, y han dado un crecimiento secundario. Muy a menudo, dicha metástasis se produce por vía linfogénica. Se denominan metástasis regionales, que se localizan en los ganglios linfáticos adyacentes al órgano en el que ha crecido el tumor. En las etapas iniciales del crecimiento del tumor, los ganglios linfáticos reaccionan con una hiperplasia creciente del tejido linfoide y los elementos celulares reticulares. A medida que avanza el tumor, las células linfoides sensibilizadas migran desde el ganglio linfático regional a otros más distantes.

Con el desarrollo de metástasis en los ganglios linfáticos, los procesos proliferativos e hiperplásicos en ellos disminuyen, se produce distrofia de los elementos celulares de los ganglios linfáticos y la reproducción de células tumorales. Los ganglios linfáticos están agrandados. Las metástasis a distancia marcan la diseminación o generalización del proceso tumoral y están fuera del alcance de una acción terapéutica radical.

7. Reaparición(del lat. recedivas - retorno; re-desarrollo de la enfermedad). Se basa en: a) eliminación incompleta de células tumorales durante el tratamiento, b) implantación de células tumorales en el tejido normal circundante, c) transferencia de oncogenes en células normales.

Las propiedades enumeradas de los tumores determinan las características del crecimiento del tumor, las características del curso de una enfermedad tumoral. En la clínica, se acostumbra distinguir dos tipos de crecimiento tumoral: benigno y maligno, que tienen las siguientes propiedades.

Para crecimiento benigno típico, por regla general, crecimiento lento del tumor con expansión tisular, ausencia de metástasis, preservación de la estructura del tejido original, baja actividad mitótica de las células y prevalencia de atipismo tisular.

Para crecimiento maligno caracterizada típicamente por un rápido crecimiento con destrucción del tejido original y penetración profunda en los tejidos circundantes, metástasis frecuentes, pérdida significativa de la estructura del tejido original, alta actividad celular mitótica y amitótica, y predominio de atipia celular.

Una simple enumeración de las características del crecimiento benigno y maligno indica la convencionalidad de tal división de tumores. Un tumor caracterizado por un crecimiento benigno, localizado en órganos vitales, representa un peligro no menor, si no mayor, para el cuerpo que un tumor maligno localizado lejos de los órganos vitales. Además, los tumores benignos, especialmente los de origen epitelial, pueden malignizarse. A menudo es posible rastrear la malignidad de crecimientos benignos en humanos.

Desde el punto de vista de los mecanismos de progresión tumoral, el crecimiento benigno (es decir, un tumor benigno) es una etapa de esta progresión. No se puede argumentar que un tumor benigno en todos los casos es una etapa obligatoria en el desarrollo de un tumor maligno, pero el hecho indudable de que esto suele ser así justifica la idea de un tumor benigno como una de las fases iniciales de progresión. . Se sabe que los tumores

a lo largo de la vida del organismo no se vuelven malignos. Estos son, por regla general, tumores de crecimiento muy lento, y es posible que su malignidad lleve más tiempo que la vida útil del organismo.

Principios de clasificación de los tumores

Según el curso clínico, todos los tumores se dividen en benignos y malignos.

De acuerdo con el principio histogenético, que se basa en determinar si un tumor pertenece a una fuente específica de desarrollo de tejido, los tumores se distinguen:

tejido epitelial;

tejido conectivo;

Tejido muscular;

tejido formador de melanina;

sistema nervioso y membranas del cerebro;

sistemas sanguíneos;

teratoma

Según el principio histológico, que se basa en la gravedad de la atipia, se distinguen tumores maduros (con predominio de atipia tisular) e inmaduros (con predominio de atipia celular).

Según el principio oncológico, los tumores se caracterizan según la Clasificación Internacional de Enfermedades.

Según la prevalencia del proceso se tienen en cuenta las características del foco primario, metástasis a ganglios linfáticos y metástasis a distancia. Se utiliza el sistema TNM internacional, donde T (tumor)

– características del tumor, N (nódulos) – la presencia de metástasis en los ganglios linfáticos, M (metástasis) – la presencia de metástasis a distancia.

El sistema inmunitario y el crecimiento tumoral

Las células tumorales cambian su composición antigénica, lo que se ha demostrado repetidamente (en particular, en los trabajos del académico L.A. Zilber, quien fundó el primer laboratorio científico de inmunología tumoral en nuestro país en la década de 1950). En consecuencia, el proceso debe incluir inevitablemente al sistema inmunológico, una de cuyas funciones más importantes es la censura, es decir, detección y destrucción de lo "extraño" en el cuerpo. Las células tumorales que han cambiado su composición antigénica representan este sujeto "extraño" a la destrucción.

niyu La transformación tumoral ocurre constantemente y con relativa frecuencia durante la vida, pero los mecanismos inmunitarios eliminan o suprimen la reproducción de las células tumorales.

El análisis inmunohistoquímico de secciones de tejido de varios tumores humanos y animales muestra que a menudo están infiltrados con células del sistema inmunitario. Se ha establecido que en presencia de linfocitos T, células NK o células dendríticas mieloides en el tumor, el pronóstico es mucho mejor. Por ejemplo, la frecuencia de supervivencia a cinco años en pacientes con cáncer de ovario en el caso de detección de linfocitos T en un tumor extirpado durante la cirugía es del 38 %, y en ausencia de infiltración de linfocitos T en el tumor, solo del 4,5 %. En pacientes con cáncer gástrico el mismo indicador con infiltración tumoral por células NK o células dendríticas es del 75% y 78%, respectivamente, y con baja infiltración por estas células, 50% y 43%, respectivamente.

Convencionalmente, se distinguen dos grupos de mecanismos de inmunidad antitumoral: la resistencia natural y el desarrollo de una respuesta inmune.

El papel principal en los mecanismos de resistencia natural pertenece a las células NK, así como a los macrófagos y granulocitos activados. Estas células tienen una citotoxicidad celular natural y dependiente de anticuerpos hacia las células tumorales. Debido a que la manifestación de esta acción no requiere la diferenciación a largo plazo y la proliferación dependiente de antígenos de las células correspondientes, los mecanismos de resistencia natural forman el primer escalón de la defensa antitumoral del cuerpo, ya que siempre están incluidos en inmediatamente.

El papel principal en la eliminación de las células tumorales durante el desarrollo de la respuesta inmune lo desempeñan los linfocitos T efectores, que forman el segundo escalón de defensa. Debe enfatizarse que para el desarrollo de una respuesta inmune, que termina en un aumento en el número de linfocitos T citotóxicos (sinónimo: T-killers) y T-efectores de hipersensibilidad de tipo retardado (sinónimo: activado proinflamatorio Th1- linfocitos), tarda de 4 a 12 días. Esto se debe a los procesos de activación, proliferación y diferenciación de células de los correspondientes clones de linfocitos T. A pesar de la duración del desarrollo de la respuesta inmune, es él quien proporciona el segundo escalón de defensa del cuerpo. Este último, debido a la alta especificidad de los receptores de reconocimiento de antígenos de los linfocitos T, un aumento significativo (de miles a cientos de miles de veces) en el número de células de los clones correspondientes como resultado de la proliferación y diferenciación.

predecesores, es mucho más selectiva y eficaz. Por analogía con los sistemas de armas actuales de los ejércitos de varios países, los mecanismos de resistencia natural se pueden comparar con los ejércitos de tanques y los linfocitos T efectores con armas espaciales de alta precisión.

Junto con un aumento en el número de linfocitos T efectores y su activación, el desarrollo de una respuesta inmune a los antígenos tumorales como resultado de la interacción de los linfocitos T y B conduce a la activación clonal, proliferación y diferenciación de los linfocitos B en células plasmáticas. produciendo anticuerpos. Estos últimos en la mayoría de los casos no inhiben el crecimiento de los tumores, por el contrario, pueden potenciar su crecimiento (fenómeno de potenciación inmunológica asociado al "blindaje" de los antígenos tumorales). Al mismo tiempo, los anticuerpos pueden participar en la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Las células tumorales con anticuerpos IgG fijados son reconocidas por las células NK a través del receptor del fragmento Fc de IgG (Fc RIII, CD16). En ausencia de una señal del receptor inhibidor asesino (en el caso de una disminución simultánea en la expresión de moléculas de histocompatibilidad de clase I por parte de las células tumorales como resultado de su transformación), las células NK lisan la célula diana recubierta de anticuerpos. La citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos también puede involucrar anticuerpos naturales que están presentes en el cuerpo en títulos bajos antes del contacto con el antígeno correspondiente, es decir, antes del desarrollo de una respuesta inmune. La formación de anticuerpos naturales es consecuencia de la diferenciación espontánea de los correspondientes clones de linfocitos B.

El desarrollo de una respuesta inmune mediada por células requiere una presentación completa de péptidos antigénicos en combinación con moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad I (para linfocitos T citotóxicos) y clase II (para linfocitos Th1) y señales coestimuladoras adicionales (en particular, señales que involucran CD80/CD86). Los linfocitos T reciben este conjunto de señales cuando interactúan con células presentadoras de antígeno profesionales (células dendríticas y macrófagos). Por lo tanto, el desarrollo de una respuesta inmune requiere la infiltración del tumor no solo por linfocitos T, sino también por células dendríticas y NK. Las células NK activadas lisan las células tumorales que expresan ligandos para receptores que activan asesinos y tienen una expresión reducida de moléculas del complejo principal de histocompatibilidad de clase I (estas últimas actúan como un ligando para receptores inhibidores de asesinos). La activación de las células NK también conduce a la secreción de IFN-, TNF-,

factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF), quimiocinas. A su vez, estas citocinas activan las células dendríticas, que migran a los ganglios linfáticos regionales y desencadenan el desarrollo de una respuesta inmunitaria.

Con el funcionamiento normal del sistema inmunitario, la probabilidad de supervivencia de las células individuales transformadas en el cuerpo es muy baja. Aumenta en algunas enfermedades de inmunodeficiencia congénita asociadas con la función alterada de los efectores de resistencia natural, la exposición a agentes inmunosupresores y el envejecimiento. Las influencias que suprimen el sistema inmunológico contribuyen a la aparición de tumores, y viceversa. El tumor en sí tiene un efecto inmunosupresor pronunciado, inhibe bruscamente la inmunogénesis. Esta acción se realiza a través de la síntesis de citocinas (IL-10, factor de crecimiento transformante), mediadores de bajo peso molecular (prostaglandinas), activación de linfocitos T reguladores CD4+ CD25+ FOXP3+. Se ha demostrado experimentalmente la posibilidad de un efecto citotóxico directo de las células tumorales sobre las células del sistema inmunitario. Por lo anterior, la normalización de las funciones del sistema inmune en los tumores es un componente necesario en el complejo tratamiento patogénico.

El tratamiento, según el tipo de tumor, su tamaño, diseminación, presencia o ausencia de metástasis, incluye cirugía, quimioterapia y radioterapia, que por sí mismas pueden tener un efecto inmunosupresor. La corrección de las funciones del sistema inmunológico con inmunomoduladores debe llevarse a cabo solo después del final de la radioterapia y / o quimioterapia (el riesgo de desarrollar tolerancia inmunológica inducida por fármacos a los antígenos tumorales como resultado de la destrucción de clones antitumorales de T- linfocitos cuando su proliferación se activa antes del nombramiento de citostáticos). En ausencia de quimioterapia o radioterapia posterior, el uso de inmunomoduladores en el período posoperatorio temprano (por ejemplo, linfotrópico mieloide, imunofan, polioxidonio) puede reducir significativamente el número de complicaciones posoperatorias.

Actualmente, se están desarrollando intensamente enfoques para la inmunoterapia de neoplasmas. Se están probando métodos de inmunoterapia específica activa (introducción de vacunas a partir de células tumorales, sus extractos, antígenos tumorales purificados o recombinantes); inmunoterapia no específica activa (administración de vacuna BCG, vacunas a base de Corynebacterium parvum y otros microorganismos para obtener un efecto adyuvante y cambiar

Ministerio de Educación de la Federación Rusa

Universidad Estatal de Penza

instituto medico

Departamento de Cirugía

Cabeza departamento de d.m.s.

"Síndrome de sistémico respuesta inflamatoria»

Completado: estudiante de 5to año

Verificado por: Ph.D., Profesor Asociado

Penza

Plan

1. El sistema de monitoreo informático funcional en el diagnóstico de condiciones que "amenazan" el desarrollo del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.

2. Conclusiones y análisis

Literatura

1. El sistema de monitoreo informático funcional en el diagnóstico de condiciones que "amenazan" el desarrollo del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.

El tratamiento exitoso del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y la sepsis como una de sus formas debe basarse principalmente en el diagnóstico temprano. Como regla general, el tratamiento de condiciones desatendidas que se manifestaron en el cuadro clínico completo, desafortunadamente, es ineficaz y conduce principalmente a resultados adversos. Esta disposición ha sido bien conocida por los profesionales durante mucho tiempo, sin embargo, los métodos de diagnóstico temprano de condiciones "amenazantes" y su prevención aún no tienen una implementación práctica. La estrategia y las tácticas de la terapia preventiva temprana, es decir, qué pacientes, qué medicamentos, en qué dosis y durante qué período deben prescribirse a su manera en cada institución médica y, en la mayoría de los casos, cada médico con más o menos experiencia. Por lo tanto, la determinación de signos tempranos, incluso amenazantes, del desarrollo de complicaciones, es una tarea muy importante en términos prácticos.

El uso de los criterios del sistema de seguimiento informático funcional nos permite identificar una serie de puntos en la dinámica del curso clínico, que pueden ser determinantes para determinar las principales tendencias en el desarrollo de eventos en el período postraumático. Como ya se destacó en el cuarto capítulo, en el transcurso de la caracterización fisiopatológica de los clusters identificados, fue posible identificar un cluster de “desequilibrio metabólico”, en el que aún no se observa descompensación visible de funciones vitales, sin embargo, aparentemente, todos los requisitos previos para esto ya se están creando.

El principal es la progresión de la naturaleza anaeróbica de la síntesis de energía en el cuerpo, que es extremadamente desfavorable desde el punto de vista energético (en comparación con la aeróbica) y conduce a la acumulación de productos no oxidados. En el corazón de este fenómeno, como ya se ha señalado, hay varios mecanismos. El más probable es el bloqueo (mediante endotoxinas) de los mecanismos intracelulares de síntesis de energía dependiente del oxígeno: el ciclo del ácido tricarboxílico. El uso de un sistema de monitorización funcional permite diagnosticar los signos de este perfil fisiopatológico lo antes posible.

Un estudio que utilizó los criterios de seguimiento informático funcional de las observaciones con síndrome de respuesta inflamatoria sistémica desarrollado y sepsis permitió determinar que de 53 observaciones con SIRS, 43 (correspondientes al 81%) se ubicaron en la zona del "desequilibrio metabólico". perfil - grupo B (es decir, la distancia desde el centro de una observación particular al centro del grupo B era mínima en ese momento). Así, la zona en la que la distancia al clúster B será mínima, incluso en ausencia de signos clínicos de SIRS, puede considerarse una especie de “zona de riesgo” para el desarrollo de este síndrome. Probablemente se puede suponer que el desarrollo de signos clínicos del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica ocurre en el contexto de trastornos metabólicos característicos del perfil fisiopatológico de "desequilibrio metabólico". La condición de los pacientes, como muestra el análisis clínico, se caracteriza por la inestabilidad de los principales criterios fisiopatológicos, acompañada de una dinámica rápida de los parámetros estudiados.

En tal situación, se vuelve especialmente necesario un sistema de monitoreo de computadora funcional. La eficacia de su uso queda claramente demostrada mediante el siguiente ejemplo clínico.

Herido S., de 17 años, el 23 de marzo de 1991, ingresó al servicio de urgencias de la clínica de cirugía de campo militar 1 hora después de recibir varios impactos de bala. En el camino, el equipo de la ambulancia inyectó por vía intravenosa: poliglucina - 400 ml de disol - 400 ml. sulfato de atropina - 0,7 ml, prednisolona 90 mg. calipsola - 100 mg.

Un examen preliminar reveló una herida penetrante con daño en los órganos abdominales, sangrado intraabdominal en curso. Durante una laparotomía de emergencia, se encontraron hasta 500 ml de sangre con una gran cantidad de contenido fecal en la cavidad abdominal, las asas intestinales estaban hiperémicas. Durante la revisión de órganos abdominales, herida penetrante de colon sigmoide, colon transverso, heridas penetrantes múltiples de yeyuno (cinco heridas en un área de 10 cm), herida penetrante de antro del estómago, herida penetrante de lóbulo derecho del hígado, una herida penetrante de la vesícula biliar y cúpulas del diafragma.

Se suturaron heridas de colon transverso y estómago, se resecó una porción de yeyuno con anastomosis terminoterminal, se realizó colecistostomía y se suturaron heridas de hígado y diafragma. Se sacó una sección del colon sigmoide con orificios de bala en la región ilíaca izquierda en forma de un ano antinatural de dos cañones. Para la descompresión del colon transverso se aplicó una cecostomía. Intubación producida de la sonda nasogastrointestinal del intestino delgado.

El diagnóstico posoperatorio se formuló de la siguiente manera: “Múltiples heridas combinadas ciegas de bala en pelvis, abdomen, tórax, miembro superior izquierdo. Herida de bala en antebrazo izquierdo, herida toracoabdominal de bala ciega con daño en hígado, vesícula biliar, estómago, yeyuno, colon transverso y colon sigmoide, cúpula del diafragma. Sangrado intraabdominal en curso, peritonitis fecal difusa, fase reactiva. Intoxicación alcohólica. Choque traumático 1 grado.”

Ya después de concluida la operación, que duró seis horas, debido al estado inestable de la víctima, durante la intervención quirúrgica se realizaron esofagoscopia, toracoscopia y pericardiocentesis. La bala fue extraída de la cavidad pericárdica. En total, el paciente estuvo bajo anestesia en el quirófano durante 12 horas. Para prevenir la infección de la herida, se inyectó al herido una solución de 100 ml de metragil 2 veces al día, sal sódica de ampicilina, 1 millón de unidades. 4 veces al día por vía intravenosa. Dada una herida tan grave - ISS=36. la ventilación artificial de los pulmones se llevó a cabo utilizando el aparato "Fase-5", continuó la terapia intensiva, que incluye infusión, transfusión de sangre, sintomática, - glucósidos cardíacos, preparaciones de alcanfor, corticosteroides.

25.03.91 g Al día siguiente del traslado a la unidad de cuidados intensivos, el paciente fue sometido a estudios de los criterios de SFCM, que posteriormente se realizaron diariamente hasta el final del período agudo. Los números indican la secuencia de los estudios, y entre paréntesis están aquellos grupos, la distancia a la que en el momento del estudio era mínima. En tres puntos - 3. 4, 5 - se fijan los días del estudio y la hora.

2. Conclusiones y análisis

El análisis de la trayectoria presentada muestra que, en el momento del primer estudio, el herido se encontraba en un estado lo más cercano posible al perfil de los valores de control: la distancia es de hasta R=3,95.

Evaluación de parámetros hemodinámicos: presión arterial estable dentro de 120/60 - 120/80 mm Hg. Arte. la frecuencia del pulso era de 114 latidos/min, la frecuencia respiratoria era de 25-30 latidos por minuto. Análisis de sangre clínico general: Hb - 130 g/l. eritrocitos - 4.7- 10 12 c / l. hematocrito - 0,46 l/l. leucocitos - 7.2-10 4 c / l. puñalada - 30%. índice leucocitario de intoxicación - 7.3. la temperatura corporal durante todo el período de observación se mantuvo entre 36,2-36,7 "C.

Por cierto, de acuerdo con las decisiones de la "conferencia de conciliación", en esta situación fue posible hacer un diagnóstico de reacción inflamatoria sistémica, sin embargo, creemos que en casos de trauma combinado, una combinación de los cuatro criterios es necesarios para tal diagnóstico. Este enfoque se debe al hecho de que en el caso de daño severo, una respuesta inflamatoria sistémica está necesariamente presente como un componente de la respuesta normal del cuerpo. Sin embargo, con la aparición de todo su cuadro detallado, es probable que este proceso pase de lo fisiológico a lo patológico.

El análisis de los parámetros bioquímicos indicó que prácticamente todos los indicadores permanecían dentro de la normalidad (la actividad de la alanina aminotransferasa y la aspartato aminotransferasa estaba ligeramente aumentada). La infusión total fue de 4.320 ml. Diuresis diaria - 2,2 litros sin el uso de diuréticos. Desde el primer día después de la lesión, para prevenir el desarrollo de coagulación intravascular diseminada, el paciente comenzó a recibir terapia anticoagulante: heparina y trental. Para tratar la peritonitis y evitar su progresión, se drenó el conducto linfático en el primer espacio interdigital de la parte posterior del pie y se inició terapia endolinfática anterógrada que incluyó heparina, metrogil y ampicilina.

La distancia mínima al perfil R (el perfil de los valores normales) durante este período puede interpretarse como el resultado de los complejos esfuerzos de cirujanos y reanimadores para estabilizar el estado de este herido, lo que no permitió el pleno desarrollo de los procesos patológicos. que apareció en el momento de la lesión: peritonitis, insuficiencia respiratoria y cardíaca aguda. Al mismo tiempo, probablemente sea demasiado pronto para considerar que todas las dificultades del período postraumático han terminado, como lo demuestra la alta puntuación de ARACNE II - 10.

Al segundo día después de la lesión se determina un fuerte aumento de la actividad cardiaca, con aumento de una vez (SRLZh_I=98.85 g/m 2) y minuto (IC=b.15 d/(min-m 2)) productividad, que es tan característica del patrón hiperdinámico de respuesta al estrés. Sobre la base de estos datos, se puede afirmar que en el segundo día hubo un desarrollo de la misma reacción de estrés que debería acompañar a la lesión. De acuerdo con los resultados de los análisis, hay una ligera disminución en la gravedad del cambio de la fórmula de leucocitos hacia la izquierda: el número de leucocitos punzantes disminuyó a 209 g. el nivel del índice leucocitario de intoxicación disminuyó a 5,2. hay una disminución en el indicador integral para evaluar la gravedad de la condición: según la escala APACNE II, es igual a 1 punto. Volumen terapia de infusión se planeó en la cantidad de 2800 ml. Sin embargo, a las 15:00, en el contexto de la terapia de infusión en curso, se registró un aumento de la temperatura corporal a 38,8 ° C. En relación con esto (la hipertermia se consideró una reacción a la transfusión del medio de infusión), se decidió a rechazar más terapia El paciente fue diagnosticado con "la presencia de líquido en la cavidad pleural izquierda". En este contexto, desde las 7 am del 27 de marzo, el paciente tuvo un aumento en la presión arterial de 130 a 160 mm Hg. perfil ( en el sistema de criterios FKM) del lesionado en ese momento de tiempo desplazado con respecto a las 10:00 horas del 26 de marzo de 1991 debido a un fuerte aumento de los trastornos metabólicos en la zona más cercana al perfil de “desequilibrio metabólico”. y la tensión de dióxido de carbono en sangre venosa Disminución del gradiente arteriovenoso de oxígeno.

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Ensayo

CONrespuesta inflamatoria sistémica.Septicemia

Introducción

El término "sepsis" en un significado cercano al entendimiento actual fue utilizado por primera vez por Hippoktas hace más de dos mil años. Este término significaba originalmente el proceso de degradación de los tejidos, inevitablemente acompañado de descomposición, enfermedad y muerte.

Los descubrimientos de Louis Pasteur, uno de los fundadores de la microbiología y la inmunología, jugaron un papel decisivo en la transición de la experiencia empírica al enfoque científico en el estudio de las infecciones quirúrgicas. Desde entonces, el problema de la etiología y patogenia de las infecciones y sepsis quirúrgicas se ha considerado desde el punto de vista de la relación entre macro y microorganismos.

En los trabajos del destacado patólogo ruso I.V. Davydovsky, se formuló claramente la idea del papel principal de la reactividad de los macroorganismos en la patogenia de la sepsis. Sin duda, fue un paso progresivo, que orientó a los clínicos a una terapia racional, dirigida, por un lado, a la erradicación del patógeno y, por otro lado, a la corrección de la disfunción de los órganos y sistemas del macroorganismo.

1. ModernoEstas ideas sobre la inflamación

La inflamación debe entenderse como una reacción universal, determinada filogenéticamente, del cuerpo al daño.

La inflamación tiene una naturaleza adaptativa, debido a la reacción de los mecanismos de defensa del cuerpo al daño local. Los signos clásicos de inflamación local (hiperemia, fiebre local, hinchazón, dolor) están asociados con:

reordenamiento morfológico y funcional de los endoteliocitos de las vénulas poscapilares,

coagulación de la sangre en las vénulas poscapilares,

adhesión y migración transendotelial de leucocitos,

activación del complemento,

cininogénesis,

expansión de las arteriolas

Desgranulación de mastocitos.

La red de citoquinas ocupa un lugar especial entre los mediadores inflamatorios.

Control de los procesos de aplicación de la reactividad inmunitaria e inflamatoria

Los principales productores de citocinas son las células T y los macrófagos activados, así como, en mayor o menor medida, otros tipos de leucocitos, endoteliocitos de vénulas poscapilares, plaquetas y diversos tipos de células estromales. Las citocinas actúan principalmente en el foco de la inflamación y en los órganos linfoides que reaccionan y, en última instancia, realizan una serie de funciones protectoras.

Los mediadores en pequeñas cantidades pueden activar macrófagos y plaquetas, estimular la liberación de moléculas de adhesión del endotelio y la producción de hormona de crecimiento.

La reacción de fase aguda en desarrollo está controlada por mediadores proinflamatorios interleucinas IL-1, IL-6, IL-8, TNF, así como sus antagonistas endógenos, como IL-4, IL-10, IL-13, TNF soluble. receptores, llamados mediadores antiinflamatorios. En condiciones normales, al mantener un equilibrio de relaciones entre los mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios, se crean los requisitos previos para la cicatrización de heridas, la destrucción de microorganismos patógenos y el mantenimiento de la homeostasis. Los cambios adaptativos sistémicos en la inflamación aguda incluyen:

reactividad al estrés del sistema neuroendocrino,

fiebre

La liberación de neutrófilos en el lecho circulatorio desde la médula vascular y ósea.

aumento de la leucocitopoyesis en la médula ósea,

hiperproducción de proteínas de fase aguda en el hígado,

desarrollo de formas generalizadas de la respuesta inmune.

Cuando los sistemas reguladores no pueden mantener la homeostasis, los efectos destructivos de las citoquinas y otros mediadores comienzan a dominar, lo que conduce a una alteración de la permeabilidad y la función del endotelio capilar, lo que desencadena la CID, la formación de focos distantes de inflamación sistémica y el desarrollo de disfunción orgánica. Los efectos acumulativos de los mediadores forman el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIR).

Como criterios para una reacción inflamatoria sistémica que caracteriza la respuesta del cuerpo a la destrucción tisular local, se utilizan los siguientes: ESR, proteína C reactiva, temperatura sistémica, índice de intoxicación leucocitaria y otros indicadores que tienen diferente sensibilidad y especificidad.

En la Conferencia de Consenso del Colegio Americano de Neumólogos y la Sociedad de Medicina de Cuidados Críticos, realizada en 1991 en Chicago, bajo el liderazgo de Roger Bone (R. Bone), se propuso considerar al menos tres de los cuatro signos unificados como criterios para una respuesta inflamatoria sistémica del cuerpo:

* frecuencia cardíaca superior a 90 por minuto;

* la frecuencia de los movimientos respiratorios es más de 20 en 1 minuto;

* temperatura corporal superior a 38°C o inferior a 36°C;

* el número de leucocitos en la sangre periférica es más de 12x106 o menos

4x106 o el número de formas inmaduras es superior al 10%.

El enfoque propuesto por R. Bon para determinar la respuesta inflamatoria sistémica provocó respuestas ambiguas entre los médicos, desde la aprobación total hasta la negación categórica. Los años transcurridos desde la publicación de las decisiones de la Conferencia de Conciliación han demostrado que, a pesar de las numerosas críticas a este enfoque del concepto de inflamación sistémica, sigue siendo hoy el único generalmente reconocido y de uso común.

2. Peloanismo y estructura de la inflamación

sepsis pasteur inflamatoria quirurgica

La inflamación se puede imaginar tomando un modelo básico en el que se pueden distinguir cinco eslabones principales implicados en el desarrollo de la respuesta inflamatoria:

· Activación del sistema de coagulación- según algunas opiniones, el eslabón principal en la inflamación. Con ella se consigue la hemostasia local, y el factor Hegeman activado en su proceso (factor 12) se convierte en el eslabón central en el desarrollo posterior de la respuesta inflamatoria.

· Enlace plaquetario de la hemostasia- realiza la misma función biológica que los factores de coagulación - detiene el sangrado. Sin embargo, los productos liberados durante la activación plaquetaria, como el tromboxano A2, las prostaglandinas, por sus propiedades vasoactivas, juegan un papel crucial en el posterior desarrollo de la inflamación.

· mastocitos activados por el factor XII y los productos de activación plaquetaria estimulan la liberación de histamina y otros elementos vasoactivos. La histamina, al actuar directamente sobre el músculo liso, relaja este último y proporciona una vasodilatación del lecho microvascular, lo que conduce a un aumento de la permeabilidad de la pared vascular, un aumento del flujo sanguíneo total a través de esta zona, al tiempo que reduce la velocidad del flujo sanguíneo.

· Activación de calicreína-cinina El sistema también se vuelve posible gracias al factor XII, que asegura la conversión de precalicreína en calicreína, un catalizador para la síntesis de bradicinina, cuya acción también se acompaña de vasodilatación y aumento de la permeabilidad de la pared vascular.

· Activación del sistema del complemento procede tanto por el camino clásico como por el alternativo. Esto conduce a la creación de condiciones para la lisis de las estructuras celulares de los microorganismos, además, los elementos del complemento activados tienen importantes propiedades vasoactivas y quimioatrayentes.

La propiedad común más importante de estos cinco inductores diferentes de la respuesta inflamatoria es su interactividad y el refuerzo mutuo del efecto. Esto significa que cuando alguno de ellos aparece en la zona de daño, todos los demás se activan.

Fases de la inflamación.

La primera fase de la inflamación es la fase de inducción. El significado biológico de la acción de los activadores de la inflamación en esta etapa es preparar la transición a la segunda fase de la inflamación, la fase de fagocitosis activa. Para ello, se acumulan leucocitos, monocitos y macrófagos en el espacio intercelular de la lesión. El papel más importante en este proceso lo desempeñan las células endoteliales.

Cuando el endotelio está dañado, las células endoteliales se activan y se produce la máxima síntesis de NO-sintetasa, lo que, como resultado, conduce a la producción de óxido nítrico y la máxima dilatación de los vasos intactos, y el rápido movimiento de leucocitos y plaquetas a el área dañada.

La segunda fase de la inflamación (la fase de fagocitosis) comienza desde el momento en que la concentración de quimiocinas alcanza el nivel crítico necesario para crear una concentración adecuada de leucocitos. cuando la concentración de quimiocinas (una proteína que promueve la acumulación selectiva de leucocitos en el foco) alcanza un nivel crítico necesario para crear una concentración adecuada de leucocitos.

La esencia de esta fase es la migración de leucocitos al sitio de la lesión, así como monocitos. Los monocitos llegan al sitio de la lesión, donde se diferencian en dos subpoblaciones distintas, una dedicada a matar microorganismos y la otra a fagocitosis de tejido necrótico. Los macrófagos tisulares procesan antígenos y los entregan a las células T y B, que están involucradas en la destrucción de microorganismos.

Junto con esto, los mecanismos antiinflamatorios se ponen en marcha simultáneamente con el inicio del acto de inflamación. Incluyen citocinas con efecto antiinflamatorio directo: IL-4, IL-10 e IL-13. También hay expresión de antagonistas de los receptores, como el antagonista del receptor de IL-1. Sin embargo, los mecanismos de terminación de la respuesta inflamatoria aún no se conocen por completo. Existe la opinión de que lo más probable es que una disminución en la actividad de los procesos que la causaron juegue un papel clave para detener la reacción inflamatoria.

3. Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS)

Tras la introducción en la práctica clínica de los términos y conceptos propuestos en la Conferencia de Conciliación por R. Bonom y colaboradores en 1991, se inició una nueva etapa en el estudio de la sepsis, su patogenia, principios de diagnóstico y tratamiento. Se definió un conjunto único de términos y conceptos centrados en los signos clínicos. En base a ellos, en la actualidad, existen ideas bastante definidas sobre la patogenia de las reacciones inflamatorias generalizadas. Los conceptos principales fueron "inflamación", "infección", "sepsis".

El desarrollo del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica está asociado con una interrupción (avance) de la función restrictiva de la inflamación local y la entrada de citocinas proinflamatorias y mediadores inflamatorios en la circulación sistémica.

Hasta la fecha se conocen grupos bastante numerosos de mediadores que actúan como estimuladores del proceso inflamatorio y protección antiinflamatoria. La tabla muestra algunos de ellos.

La hipótesis de R. Bon et al. (1997) sobre los patrones de desarrollo del proceso séptico, que actualmente se acepta como el principal, se basa en los resultados de estudios que confirman que la activación de quimioatrayentes y citoquinas proinflamatorias como inductores de la inflamación estimula la liberación de contratistas - citocinas antiinflamatorias, cuya función principal es reducir la gravedad de la respuesta inflamatoria.

Este proceso, que sigue inmediatamente a la activación de los inductores inflamatorios, se denomina "respuesta compensatoria antiinflamatoria", en la transcripción original, "síndrome de respuesta antiinflamatoria compensatoria (CARS)". En términos de gravedad, la reacción compensatoria antiinflamatoria no solo puede alcanzar el grado de la reacción proinflamatoria, sino también superarla.

Se sabe que a la hora de determinar las citocinas que circulan libremente, la probabilidad de error es tan importante (sin tener en cuenta las citocinas en la superficie celular-2) que este criterio no puede utilizarse como criterio diagnóstico.

°~ para el síndrome de reacción compensatoria antiinflamatoria.

Valorando las opciones de evolución clínica del proceso séptico, se pueden distinguir cuatro grupos de pacientes:

1. Pacientes con lesiones graves, quemaduras, enfermedades purulentas, que no presentan signos clínicos de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y la gravedad de la patología subyacente determina el curso de la enfermedad y el pronóstico.

2. Pacientes con sepsis o enfermedad grave (trauma) que desarrollan un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica moderada, se presenta disfunción de uno o dos órganos, que se recupera bastante rápido con la terapia adecuada.

3. Pacientes que desarrollan rápidamente una forma grave de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, que es sepsis grave o shock séptico. La mortalidad en este grupo de pacientes es máxima.

4. Pacientes en quienes la respuesta inflamatoria a la lesión primaria no es tan pronunciada, pero ya unos días después del inicio de los signos del proceso infeccioso, la insuficiencia orgánica progresa (tal dinámica del proceso inflamatorio, que tiene la forma de dos picos , se llama la "curva de doble joroba"). La mortalidad en este grupo de pacientes también es bastante alta.

Sin embargo, ¿las diferencias tan significativas en las variantes del curso clínico de la sepsis pueden explicarse por la actividad de los mediadores proinflamatorios? La respuesta a esta pregunta viene dada por la hipótesis de la patogenia del proceso séptico, propuesta por R. Bon et al. De acuerdo con él, se distinguen cinco fases de la sepsis:

1. Reacción local a lesión o infección. El daño mecánico primario conduce a la activación de mediadores proinflamatorios, que se caracterizan por múltiples efectos superpuestos de interacción entre sí. El principal significado biológico de tal respuesta es determinar objetivamente el volumen de la lesión, su limitación local y crear condiciones para un resultado favorable posterior. La composición de los mediadores antiinflamatorios incluye: IL-4,10,11,13, antagonista del receptor de IL-1.

Reducen la expresión del complejo de histocompatibilidad monocítica y reducen la capacidad de las células para producir citocinas antiinflamatorias.

2. Reacción sistémica primaria. Con un grado severo de daño primario, los mediadores proinflamatorios y luego antiinflamatorios ingresan a la circulación sistémica. Los trastornos de órganos que ocurrieron durante este período debido a la entrada de mediadores proinflamatorios en la circulación sistémica, por regla general, son transitorios y se nivelan rápidamente.

3. Inflamación sistémica masiva. Una disminución en la efectividad de la regulación de la respuesta proinflamatoria conduce a una reacción sistémica pronunciada, manifestada clínicamente por signos de un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica. La base de estas manifestaciones pueden ser los siguientes cambios fisiopatológicos:

* disfunción progresiva del endotelio, que conduce a un aumento de la permeabilidad microvascular;

* estasis y agregación de plaquetas, que conducen al bloqueo de la microvasculatura, la redistribución del flujo sanguíneo y, después de la isquemia, trastornos posperfusión;

* activación del sistema de coagulación;

* vasodilatación profunda, extravasación de líquido en el espacio intercelular, acompañada de una redistribución del flujo sanguíneo y el desarrollo de shock. La consecuencia inicial de esto es la disfunción orgánica, que se convierte en insuficiencia orgánica.

4. Inmunosupresión excesiva. La sobreactivación del sistema antiinflamatorio no es infrecuente. En las publicaciones nacionales se le conoce como hipoergia o anergia. En la literatura extranjera, esta condición se denomina inmunoparálisis o “ventana a la inmunodeficiencia”. R. Bon con los coautores propuso llamar a esta condición el síndrome de reacción compensatoria antiinflamatoria, invirtiendo en su significado un significado más amplio que el de inmunoparálisis. El predominio de las citoquinas antiinflamatorias no permite el desarrollo de una inflamación patológica excesiva, así como el proceso inflamatorio normal que es necesario para completar el proceso de la herida. Es esta reacción del cuerpo la causa de heridas que no cicatrizan a largo plazo con una gran cantidad de granulaciones patológicas. En este caso, parece que el proceso de regeneración reparadora se ha detenido.

5. Disonancia inmunológica. La etapa final de la insuficiencia multiorgánica se denomina “fase de disonancia inmunológica”. Durante este período, puede ocurrir tanto la inflamación progresiva como su estado opuesto, un síndrome profundo de reacción compensatoria antiinflamatoria. La falta de un equilibrio estable es el rasgo más característico de esta fase.

Según la academia. RAS y RAMS VS. Saveliev y Miembro Correspondiente. RAMS I.A. Según la hipótesis de Kiriyenko anterior, el equilibrio entre los sistemas proinflamatorio y antiinflamatorio puede verse alterado en uno de los tres casos:

*cuando la infección, lesión grave, sangrado, etc. tan fuerte que esto es suficiente para una generalización masiva del proceso, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, falla multiorgánica;

* cuando, debido a una enfermedad o lesión grave previa, los pacientes ya están “preparados” para el desarrollo de un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica y falla multiorgánica;

* cuando el estado preexistente (de fondo) del paciente está íntimamente relacionado precisamente con el nivel patológico de citocinas.

Según el concepto de acad. RAS y RAMS VS. Saveliev y Miembro Correspondiente. RAMS I.A. Kirienko, patogenia manifestaciones clínicas depende de la proporción de la cascada de mediadores proinflamatorios (para una respuesta inflamatoria sistémica) y antiinflamatorios (para una respuesta compensatoria antiinflamatoria). La forma de manifestación clínica de esta interacción multifactorial es la gravedad del fallo multiorgánico, determinada sobre la base de una de las escalas consensuadas internacionalmente (APACHE, SOFA, etc.). De acuerdo con esto, se distinguen tres grados de gravedad de la sepsis: sepsis, sepsis grave, shock séptico.

Diagnóstico

De acuerdo con las decisiones de la Conferencia de Conciliación, la gravedad de las violaciones sistémicas se determina con base en los siguientes ajustes.

Se propone establecer el diagnóstico de "sepsis" ante la presencia de dos o más síntomas de una reacción inflamatoria sistémica con proceso infeccioso comprobado (esto incluye bacteriemia comprobada).

Se propone establecer el diagnóstico de "sepsis grave" ante la presencia de insuficiencia orgánica en un paciente con sepsis.

El diagnóstico de insuficiencia orgánica se realiza sobre la base de criterios acordados que formaron la base de la escala SOFA (evaluación de falla orientada a la sepsis)

Tratamiento

Se produjo un cambio decisivo en la metodología del tratamiento después de las definiciones acordadas de sepsis, sepsis grave y shock séptico.

Esto permitió que diferentes investigadores hablaran el mismo idioma utilizando los mismos conceptos y términos. El segundo factor más importante fue la introducción de los principios de la medicina basada en la evidencia en la práctica clínica. Estas dos circunstancias llevaron al desarrollo de recomendaciones basadas en la evidencia para el tratamiento de la sepsis, publicadas en 2003 y denominadas "Declaración de Barcelona". Anunció la creación de un programa internacional conocido como "Movimiento por tratamiento efectivo sepsis” (Campaña Sobrevivir a la sepsis).

Medidas primarias de cuidados intensivos. Dirigido a lograr en las primeras 6 horas de cuidados intensivos (las actividades comienzan inmediatamente después del diagnóstico) los siguientes valores de parámetros:

* PVC 8-12 mm Hg. Arte.;

* PA media >65 mmHg Arte.;

* la cantidad de orina excretada> 0,5 mlDkghh);

* saturación de sangre venosa mixta >70%.

Si la transfusión de varios medios de infusión no logra aumentar la CVP y el nivel de saturación de sangre venosa mixta a las cifras indicadas, entonces se recomienda:

* transfusión de eritromasa para lograr un nivel de hematocrito del 30%;

* infusión de dobutamina a una dosis de 20 mcg/kg por minuto.

La realización del complejo indicado de las medidas permite reducir la mortalidad de 49,2 hasta 33,3 %.

Terapia con antibióticos

* Todas las muestras para estudios microbiológicos se toman inmediatamente al ingreso del paciente, antes del inicio de la antibioticoterapia.

*Tratamiento con antibióticos una amplia gama las acciones comienzan dentro de la primera hora después del diagnóstico.

*Dependiendo de los resultados obtenidos investigación microbiológica después de 48-72 h régimen utilizado medicamentos antibacterianos revisado para seleccionar una terapia más estrecha y dirigida.

Control de la fuente del proceso infeccioso. Cada paciente con signos de sepsis severa debe ser examinado cuidadosamente para identificar la fuente del proceso infeccioso y llevar a cabo las medidas de control de fuente apropiadas, que incluyen tres grupos de intervenciones quirúrgicas:

1. Drenaje de la cavidad del absceso. Un absceso se forma como resultado del desencadenamiento de una cascada inflamatoria y la formación de una cápsula de fibrina que rodea un sustrato fluido que consiste en tejido necrótico, leucocitos polimorfonucleares y microorganismos y que los médicos conocen como pus.

El drenaje de un absceso es un procedimiento obligatorio.

2. Secundaria desbridamiento(necrectomía). La eliminación de los tejidos necróticos involucrados en el proceso infeccioso es una de las principales tareas para lograr el control de la fuente.

3. Eliminación cuerpos extraños apoyando (iniciando) el proceso infeccioso.

A las principales direcciones de tratamiento de sepsis severa y shock séptico, recibidas evidencia base y reflejados en los documentos del “Movimiento para el tratamiento efectivo de la sepsis”, incluyen:

Algoritmo de terapia de infusión;

El uso de vasopresores;

Algoritmo de terapia inotrópica;

Uso de dosis bajas de esteroides;

Uso de proteína C activada recombinante;

Algoritmo de terapia transfusional;

Algoritmo de ventilación mecánica en el síndrome lesión aguda pulmones / respiratorio - síndrome de angustia del adulto (ADS / ARDS);

Protocolo de sedación y analgesia en pacientes con sepsis grave;

protocolo de control glucémico;

Protocolo para el tratamiento de la insuficiencia renal aguda;

protocolo de bicarbonato;

Prevención de la trombosis venosa profunda;

Prevención de úlceras por estrés.

Conclusión

La inflamación es un componente necesario de la regeneración reparadora, sin la cual el proceso de curación es imposible. Sin embargo, de acuerdo con todos los cánones de la interpretación moderna de la sepsis, debe ser considerada como proceso patológico eso hay que pelearlo. Este conflicto es bien entendido por todos los principales expertos en sepsis, por lo que en 2001 se intentó desarrollar un nuevo enfoque para la sepsis, esencialmente continuando y desarrollando la teoría de R. Bohn. Este enfoque se denomina concepto PIRO (PIRO - resultado de la respuesta a la infección de predisposición). La letra P significa predisposición ( Factores genéticos, anterior enfermedades crónicas etc.), I - infección (tipo de microorganismos, localización del proceso, etc.), P - resultado (resultado del proceso) y O - respuesta (naturaleza de la respuesta varios sistemas cuerpo para la infección). Tal interpretación parece muy prometedora, sin embargo, la complejidad, la heterogeneidad del proceso y la extrema amplitud de las manifestaciones clínicas no han permitido hasta el momento unificar y formalizar estos signos. Comprendiendo las limitaciones de la interpretación propuesta por R. Bon, es ampliamente utilizada sobre la base de dos ideas.

En primer lugar, no cabe duda de que la sepsis grave es el resultado de la interacción de un microorganismo y un macroorganismo, lo que supuso una disrupción en las funciones de uno o varios de los principales sistemas de soporte vital, lo que es reconocido por todos los científicos involucrados en este problema.

En segundo lugar, la sencillez y comodidad del abordaje utilizado en el diagnóstico de la sepsis grave (criterios de respuesta inflamatoria sistémica, proceso infeccioso, criterios de diagnóstico de trastornos orgánicos) permite diferenciar grupos de pacientes más o menos homogéneos. El uso de este enfoque ha permitido hoy deshacerse de conceptos tan ambiguamente definidos como "septicemia", "septicopiemia", "croniosispsis", "choque séptico refractario".

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Clasificación de los procesos inflamatorios generalizados. las condiciones necesarias muestreo de sangre para esterilidad y determinación de bacteriemia. Nuevo marcador de sepsis. Saneamiento del foco de infección. Clínica, diagnóstico, régimen de tratamiento. Restauración de la perfusión tisular.

conferencia, agregada el 09/10/2014


Factores casuales enfermedades inflamatorias periodonto, su división en primaria y secundaria. El concepto de la patogenia de la periodontitis. Desarrollo de una lesión periodontal a partir de una encía clínicamente sana dentro de los 2 a 4 días posteriores a la acumulación de placa. Los principales tipos de protección.

Historial de ocurrenciaSEÑORES, concepto, criterioSEÑORES, provisiones modernas diagnóstico de sepsis; provisiones modernasSEÑORES.

Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica (SIRS) = Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica (SIRS).

En 1991, en la conferencia de conciliación de la Sociedad Estadounidense de Cirujanos Torácicos y Médicos de Emergencia, dedicada a la definición de sepsis, se introdujo un nuevo concepto: Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica (SIRS) o SIRS. Los términos SIRS (síndrome de respuesta inflamatoria sistémica) y SIRS (respuesta inflamatoria sistémica) se utilizan en la literatura de los países de la CEI y son similares al término SIRS. SIRS, SIRS y SIRS son el mismo concepto, que son manifestaciones clínicas y de laboratorio de una forma generalizada de una reacción inflamatoria. En la conferencia de conciliación (1991), se desarrollaron una serie de disposiciones SIRS:

Taquicardia > 90 latidos por minuto;

Taquipnea > 20 en 1 min. o Pa CO2 - 32 mm Hg. Arte. en el contexto de IVL;

Temperatura > 38,0 grados. C o< 36,0 град. С;

El número de leucocitos en sangre periférica > 12 × 10 9 / lo< 4 × 10 9 / л либо число незрелых форм > 10%;

El diagnóstico de SIRS se establece solo en los casos en que se identifica un foco de infección y dos o más de los dos criterios (signos) anteriores;

Se determinó la diferencia entre SIRS y sepsis: en las etapas iniciales del proceso inflamatorio en SIRS, el componente infeccioso puede estar ausente, y en la sepsis, debe estar presente una infección intravascular generalizada, que se caracteriza por bacteriemia.

En las etapas iniciales de una forma generalizada de inflamación, el SIRS se forma por la activación excesiva de polipéptidos y otros mediadores, así como de sus células, que forman una red de citoquinas.

A futuro progresa la inflamación generalizada, se pierde la función protectora del foco inflamatorio local, y al mismo tiempo entran en juego los mecanismos de alteración sistémica.

Una red de citoquinas es un complejo de células relacionadas funcionalmente, que consta de leucocitos polimorfonucleares, monocitos, macrófagos y linfocitos que secretan citoquinas y otros mediadores inflamatorios (mediadores inflamatorios tisulares, linfoquinas del sistema inmunitario y otras sustancias biológicamente activas), así como de células ( en este grupo se incluyen los endoteliocitos) de cualquier especialización funcional que respondan a las acciones de los agentes activadores.

En relación con el surgimiento trabajos cientificos en 1991-2001 dedicadas al problema de SIRS, las recomendaciones de la conferencia de conciliación en Chicago (1991) resultaron ser demasiado amplias y no lo suficientemente específicas. En la última conferencia en 2001 (Washington), dedicada al desarrollo de un nuevo enfoque para la definición de sepsis, se reconoció que no existe una identidad completa entre SIRS y sepsis. Y también, para la medicina práctica, se propuso utilizar criterios extendidos adicionales (en relación con SIRS) para el diagnóstico de sepsis; estos últimos consisten en cambios clave e inflamatorios, cambios en la hemodinámica, manifestaciones de disfunción orgánica e indicadores de hipoperfusión tisular. Antes del advenimiento de los criterios extendidos para el diagnóstico de sepsis (hasta 2001), el diagnóstico de "sepsis" era elegible en presencia de un foco de infección y dos criterios. Por decisión de la conferencia de 2001 (Washington) y en la actualidad, el diagnóstico de "sepsis" se realiza ante la presencia de un foco de infección y ante la presencia de signos de disfunción orgánica en al menos un sistema orgánico. en combinación con una disminución en la perfusión tisular.