„Всеки десети ген засяга човешката репродуктивна система. Симптоми на заболяването - репродуктивна дисфункция

Определена роля играе анормалната кондензация на хромозомни хомолози, което води до маскиране и изчезване на началните точки на конюгиране и следователно до грешки в мейозата, които възникват във всяка от неговите фази и етапи. Малка част от нарушенията се дължат на синаптични дефекти в профазата на първо разделение на

под формата на асинаптични мутации, които инхибират сперматогенезата до стадия на пахитена в профаза I, което води до излишък на броя на клетките в лептотена и зиготена, отсъствието на полов мехур в пахитена, причинявайки наличието на неконюгиращ двувалентен сегмент и ненапълно оформен синаптонемален комплекс.

По-чести са десинаптичните мутации, които блокират гаметогенезата до етапа на метафаза I, причинявайки дефекти в SC, включително неговата фрагментация, пълна липса или нередност и асиметрия на хромозомната конюгация.

В същото време могат да се наблюдават частично синаптирани би- и мултисинаптонемни комплекси, техните асоциации с полови XY-биваленти, които не са изместени към периферията на ядрото, а „закотвени“ в централната му част. В такива ядра не се образуват полови телца, а клетките с тези ядра подлежат на селекция на пахитенен етап – това е т.нар. отвратителен арест.

Класификация на генетичните причини за безплодие

1. Гонозомни синдроми (включително мозаечни форми): синдроми на Клайнфелтер (кариотипове: 47,XXY и 47,XYY); YY-анеуплоидия; инверсия на пола (46,XX и 45,X - мъже); структурни мутации на Y хромозомата (делеции, инверсии, пръстенови хромозоми, изохромозоми).

2. Автозомни синдроми, причинени от: реципрочни и робертсонови транслокации; други структурни пренареждания (включително маркерни хромозоми).

3. Синдроми, причинени от тризомия на хромозома 21 (болест на Даун), частични дупликации или делеции.

4. Хромозомни хетероморфизми: инверсия на хромозома 9 или Ph (9); фамилна Y хромозомна инверсия; повишен хетерохроматин на Y хромозомата (Ygh+); повишен или намален перицентромерен съставен хетерохроматин; уголемени или дублирани сателити на акроцентрични хромозоми.

5. Хромозомни аберации в спермата: тежка първична тестикулопатия (последици от лъчетерапия или химиотерапия).

6. Мутации на Y-свързани гени (например микроделеция в AZF локуса).

7. Мутации на Х-свързани гени: синдром на андрогенна нечувствителност; Синдроми на Калман и Кенеди. Помислете за синдрома на Калман - това е вродено (често фамилно) нарушение на секрецията на гонадотропин при индивиди от двата пола. Синдромът се причинява от дефект в хипоталамуса, проявяващ се с дефицит на гонадотропин-освобождаващ хормон, което води до намаляване на производството на гонадотропини от хипофизната жлеза и развитие на вторичен хипогонадотропен хипогонадизъм. Придружен от дефект обонятелни нервии се проявява с аносмия или хипосмия. При болни мъже се наблюдава евнухоидизъм (тестисите остават на ниво пубертет по размер и консистенция), липсва цветно зрение, има вродена глухота, цепка на устната и небцето, крипторхизъм и костна патология със скъсяване на IV метакарпална кост. Понякога се появява гинекомастия. Хистологичното изследване разкрива незрели семенни тубули, облицовани с клетки на Сертоли, сперматогонии или първични сперматоцити. Клетките на Leydig отсъстват, вместо това има мезенхимни прекурсори, които с въвеждането на гонадотропини се развиват в клетки на Leydig. Х-свързаната форма на синдрома на Калман се причинява от мутация в гена KAL1, който кодира аносмин. Този протеин играе ключова роля в миграцията на секретиращите клетки и растежа на обонятелните нерви към хипоталамуса. Описано е също автозомно-доминантно и автозомно-рецесивно унаследяване на това заболяване.

8. Генетични синдроми, при които безплодието е водещ симптом: мутации на гена за кистозна фиброза, придружени от липса на семепровод; CBAVD и CUAVD синдроми; мутации в гени, кодиращи бета субединицата на LH и FSH; мутации в гени, кодиращи рецептори за LH и FSH.

9. Генетични синдроми, при които безплодието не е водещ симптом: недостатъчност на активността на стероидогенезните ензими (21-бета-хидроксилаза и др.); недостатъчност на редуктазната активност; Анемия на Фанкони, хемохроматоза, бетаталасемия, миотонична дистрофия, церебеларна атаксия с хипогонадотропен хипогонадизъм; Синдроми на Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi и Prune-Belli.

Безплодие при женитесе случва със следните нарушения. 1. Гонозомни синдроми (включително мозаечни форми): синдром на Шерешевски-Търнър; гонадна дисгенезия с нисък ръст -

кариотипове: 45,X; 45Х/46,ХХ; 45,Х/47,ХХХ; Xq изохромозома; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Гонадна дисгенезия с клетъчна линия, носеща Y хромозомата: смесена гонадна дисгенезия (45,X/46,XY); гонадна дисгенезия с 46,XY кариотип (синдром на Swyer); гонадна дисгенезия с истински хермафродитизъмс клетъчна линия, която носи Y хромозомата или има транслокации между X хромозомата и автозомите; гонадна дисгенезия при трипло-Х синдром (47,XXX), включително мозаечни форми.

3. Автозомни синдроми, причинени от инверсии или реципрочни и Робертсонови транслокации.

4. Хромозомни аберации в овоцитите на жени над 35 години, както и в овоцитите на жени с нормален кариотип, при които 20% или повече от овоцитите могат да имат хромозомни аномалии.

5. Мутации в Х-свързани гени: пълна форма на тестикуларна феминизация; Синдром на чуплива X (FRAXA, fraX синдром); Синдром на Калман (виж по-горе).

6. Генетични синдроми, при които безплодието е водещ симптом: мутации в гените, кодиращи FSH субединицата, LH и FSH рецепторите и GnRH рецептора; BPES (блефарофимоза, птоза, епикантус), синдроми на Денис-Драш и Фрейзър.

7. Генетични синдроми, при които безплодието не е водещ симптом: липса на ароматна активност; дефицит на стероидогенезни ензими (21-бета-хидроксилаза, 17-бета-хидроксилаза); бета таласемия, галактоземия, хемохроматоза, миотонична дистрофия, кистозна фиброза, мукополизахаридоза; DAX1 генни мутации; Синдром на Прадер-Уили.

Тази класификация обаче не отчита число наследствени заболяваниясвързано с мъжествеността и женско безплодие. По-специално, той не включва хетерогенна група от заболявания, обединени от общото наименование „автозомно рецесивен синдром на Картагенер“ или синдром на неподвижност на ресничките на ресничестите епителни клетки на горните дихателни пътища, жгутиците на спермата и фибриите на яйцепровода. Например, към днешна дата са идентифицирани повече от 20 гена, които контролират образуването на камшичета на спермата, включително редица генни мутации

DNA11 (9p21-p13) и DNAH5 (5p15-p14). Този синдром се характеризира с наличие на бронхиектазии, синузит, пълна или частична инверсия вътрешни органи, костни малформации гръден кош, вродени сърдечни заболявания, полиендокринна недостатъчност, белодробен и сърдечен инфантилизъм. Мъжете и жените с този синдром често, но не винаги, са безплодни, тъй като тяхното безплодие зависи от степента на увреждане на двигателната активност на камшичетата на спермата или фибриите на яйцепровода. В допълнение, пациентите имат вторично развита аносмия, умерена загуба на слуха и носни полипи.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Като неразделна част от общата програма за генетично развитие, онтогенезата на органите на репродуктивната система е многовръзков процес, който е изключително чувствителен към действието на широк спектър от мутагенни и тератогенни фактори, които определят развитието на наследствени и вродени заболявания и разстройства репродуктивна функцияи безплодие. Следователно, онтогенезата на органите на репродуктивната система е най-ярката демонстрация на общите причини и механизми на развитие и формиране както на нормални, така и на патологични функции, свързани с основните регулаторни и защитни системи на тялото.

Характеризира се с редица особености.

Генната мрежа, участваща в онтогенезата на човешката репродуктивна система, включва: женско тяло- 1700 + 39 гена, в мъжкото тяло - 2400 + 39 гена. Възможно е през следващите години цялата генна мрежа на органите на репродуктивната система да заеме второ място по брой гени след мрежата на невроонтогенезата (с 20 хиляди гена).

Действието на отделните гени и генни комплекси в тази генна мрежа е тясно свързано с действието на половите хормони и техните рецептори.

Идентифицирани са многобройни хромозомни нарушения на половата диференциация, свързани с неразделяне на хромозомите в анафазата на митозата и профазата на мейозата, числени и структурни аномалии на гонозомите и автозомите (или техните мозаечни варианти).

Установени са нарушения в развитието на соматичния пол, свързани с дефекти в образуването на рецептори за полови хормони в целевите тъкани и развитието на женски фенотип с мъжки кариотип - синдром на пълна тестикуларна феминизация (синдром на Морис).

Установени са генетични причини за безплодие и е публикувана най-пълната им класификация.

По този начин, в последните годиниВ изследванията на онтогенезата на човешката репродуктивна система са настъпили значителни промени и са постигнати успехи, прилагането на които със сигурност ще подобри методите за лечение и профилактика на репродуктивните нарушения, както и мъжкото и женското безплодие.

Населението на много развити страни е изправено пред остър проблем с мъжкото и женското безплодие. 15% от семейните двойки у нас изпитват репродуктивна дисфункция. Някои статистики показват, че процентът на такива семейства е дори по-висок. В 60% от случаите причината е женското безплодие, а в 40% от случаите – мъжкото безплодие.

Причини за нарушения на мъжката репродуктивна функция

Секреторно (паренхимно) нарушение, при които е нарушено производството на сперматозоиди в семенните каналчета на тестисите, което се проявява в аспермия (в еякулата няма сперматогенни клетки, както и самите сперматозоиди), азооспермия (няма сперматозоиди, но има сперматогенни клетки). присъства), олигозооспермия (структурата и подвижността на сперматозоидите са променени).

1. Дисфункция на тестисите.
2. Хормонално разстройство. Хипогонадотропният хипогонадизъм е дефицит на хормони на хипофизата, а именно лутеинизиращи и фоликулостимулиращи хормони, които участват в образуването на сперматозоиди и тестостерон.
3. Автоимунно разстройство. Собствен имунни клеткипроизвеждат антитела срещу спермата, като по този начин ги унищожават.

Екскреторно разстройство.Нарушаване на проходимостта (запушване, обтурация) на семепровода, което води до нарушена продукция съставни елементисперма в уретрата през гениталния тракт. Тя може да бъде постоянна или временна, едностранна или двустранна. Съставът на спермата включва сперматозоиди, тайната на простатната жлеза и тайната на семенните мехурчета.

Смесено нарушение.Екскреторно-възпалителни или екскреторно-токсични. Възниква поради непряко увреждане на сперматогенния епител от токсини, нарушен метаболизъм и синтез на полови хормони, както и прякото увреждащо действие на бактериалните токсини и гной върху спермата, което води до влошаване на нейните биохимични характеристики.

Други причини:

• Секси. еректилна дисфункция, нарушения на еякулацията.
• Психологически. Анеякулация (липса на освобождаване на сперма).
• Неврологични (последици от увреждане на гръбначния мозък).

Причини за нарушения на женската репродуктивна функция

• Хормонални
• Тумори на тестисите (цистоми)
• Последици от възпалителни процеси в малкия таз. Те включват образуване на сраствания, тубоперитонеален фактор или, с други думи, запушване на фалопиевите тръби.
• Ендометриоза
• Тумори на матката (фиброиди)

Лечение на женско безплодие

Въз основа на резултатите от тестовете лекарят предписва определени методи за лечение на безплодие. Обикновено основните усилия са насочени към правилното диагностициране на причините за безплодието.

Кога ендокринна патология, лечението е да се нормализира хормонални нива, както и при употребата на лекарства, стимулиращи яйчниците.

При тубарна обструкция в лечението се включва лапароскопия.

Ендометриозата също се лекува с лапароскопия.

Дефектите в развитието на матката се елиминират с помощта на възможностите на реконструктивната хирургия.

Имунологичната причина за безплодие се елиминира чрез изкуствено осеменяване със сперма на съпруга.

Най-трудно е да се лекува безплодие, ако причините не могат да бъдат точно определени. По правило в този случай се използва технологията IVF - изкуствено осеменяване.

Лечение на мъжко безплодие

Ако мъжът има безплодие, което е секреторно по природа, тоест свързано с нарушена сперматогенеза, началото на лечението е премахване на причините. се лекуват инфекциозни заболявания, се елиминират възпалителни процеси, Приложи хормонални средстваза връщане на сперматогенезата към нормалното.

Ако човек има заболявания като ингвинална херния, крипторхизъм, варикоцеле и други, се предписва операция. хирургияПоказан е и в случаите, когато мъжът е безплоден поради запушване на семепровода. Най-голяма трудност причинява лечението на мъжкото безплодие в случай на излагане на автоимунни фактори, когато подвижността на сперматозоидите е нарушена и са засегнати антисперматозоидите. При този вариант се предписват хормонални лекарства, използва се лазерна терапия, както и плазмафереза ​​и др.

Напоследък в репродуктивната медицина активно се изучава влиянието на биологичните фактори на мъжкото тяло върху неговата плодовитост (плодовитост), както и върху здравето на потомството. Нека се опитаме да отговорим на някои въпроси, свързани с тази тема.Способността за възпроизвеждане или възпроизвеждане е основната отличителна черта на живите същества. При човека за успешното осъществяване на този процес е необходимо запазване на репродуктивната функция – както от страна на жената, така и от страна на мъжа. Тоталност различни фактори, влияещ върху репродуктивната способност (плодовитостта) при мъжете, се нарича „мъжки” фактор. Въпреки че в повечето случаи този термин се отнася до различни обстоятелства, които влияят неблагоприятно на мъжката плодовитост, разбира се, факторът „мъж“ трябва да се разглежда като по-широко понятие.

Брачното безплодие, неефективността на неговото лечение, включително с помощта на методи за асистирана репродукция (ин витро оплождане и др.), Различни форми на спонтанен аборт (повтарящ се спонтанен аборт), като замразена бременност, спонтанни аборти, могат да бъдат свързани с отрицателно въздействие"мъжки" фактор. Ако вземем предвид генетичния принос на родителите за здравето на тяхното потомство, като цяло той е приблизително еднакъв както за жените, така и за мъжете. Установено е, че причината за безплодието в брака в около една трета от случаите е нарушение на репродуктивната функция при жената, в една трета - при мъжа, а в една трета от случаите има комбинация от такива нарушения и при двамата съпрузи.

Причини за мъжко безплодие

Безплодието при мъжете най-често се свързва с нарушена проходимост на семепровода и/или образуване на сперматозоиди (сперматогенеза). По този начин в приблизително половината от случаите на безплодие при мъжете се открива намаляване на количествените и / или качествените параметри на спермата. Има голяма сумапричини за репродуктивна дисфункция при мъжете, както и фактори, които могат да предразположат към възникването им. Тези фактори могат да бъдат от физическо естество (излагане на високи или ниски температури, радиоактивни и други видове радиация и др.), химически (излагане на различни токсични вещества) страничен ефектлекарства и др.), биологични (полово предавани инфекции, различни заболявания на вътрешните органи) и социални (хроничен стрес). Причината за безплодие при мъжете може да бъде свързана с наличието на наследствени заболявания, заболявания на ендокринната система, автоимунни нарушения- производството на антитела в тялото на мъжа към неговите собствени клетки, например към спермата.

Причината за репродуктивни проблеми при мъжете могат да бъдат генетични нарушения, по-специално промени в гените, които участват в контрола на всички процеси, протичащи в тялото.

До голяма степен състоянието на репродуктивната функция при мъжете зависи от развитие на пикочно-половата система, пубертет.Процесите, които контролират развитието на репродуктивната система, започват да действат през пренаталния период. Още преди образуването на половите жлези извън тъканите на ембриона се освобождават първични зародишни клетки, които се преместват в областта на бъдещите тестиси. Този етап е много важен за бъдещия фертилитет, тъй като липсата или недостатъчността на първичните зародишни клетки в развиващите се тестиси може да причини сериозни нарушениясперматогенеза, като липса на сперматозоиди в семенната течност (азооспермия) или тежка олигозооспермия (брой на сперматозоидите под 5 милиона/ml). Различни нарушенияразвитието на половите жлези и други органи на репродуктивната система често се дължи на генетични причини и може да доведе до нарушено сексуално развитие и в бъдеще до безплодие или намалена плодовитост. Хормоните, предимно половите, играят важна роля в развитието и съзряването на репродуктивната система. Различни ендокринни нарушения, свързани с дефицит или излишък на хормони, нарушена чувствителност към всеки хормон, който контролира развитието на органите на репродуктивната система, често водят до недостатъчна репродуктивна функция.

Централно място в мъжката репродуктивна сфера заемат сперматогенеза.Това е сложен многоетапен процес на развитие и узряване на спермата от незрели зародишни клетки. Средно узряването на спермата отнема около два месеца и половина. Нормалният ход на сперматогенезата изисква координирано въздействие на множество фактори (генетични, клетъчни, хормонални и други). Тази сложност прави сперматогенезата „лесна мишена“ за всякакви негативни влияния. Различни заболявания, неблагоприятни фактори на околната среда, нездравословен начин на живот (ниска физическа активност, лоши навици и др.), хрон. стресови ситуации, включително тези, свързани с работата, могат да доведат до нарушена сперматогенеза и, като следствие, до намалена плодовитост.

През последните десетилетия се наблюдава ясно влошаване на качеството на спермата. В тази връзка стандартите за качеството на семенната течност са били многократно преразглеждани. Дъска нормално количество(концентрацията) на сперматозоидите е намалена няколко пъти и сега е 20 милиона/мл. Смята се, че причината за този „спад“ на качеството на спермата е свързана преди всичко с влошаването на екологичната ситуация. Разбира се, с възрастта има намаляване на количеството и качеството на сперматозоидите (брой, подвижност и дял на нормалните сперматозоиди), както и други параметри на сперматозоидите, които могат да повлияят на мъжката плодовитост. Все пак трябва да се отбележи, че състоянието на сперматогенезата до голяма степен се определя от генетични фактори, наличие на заболявания и/или фактори, които влияят неблагоприятно върху образуването на сперматозоиди.

Въпреки използването на множество съвременни диагностични методи, причината за безплодието остава неизяснена в почти половината от случаите. Резултатите от множество проучвания показват, че генетичните причини заемат едно от водещите места сред причините както за безплодие, така и за повтарящи се спонтанни аборти. В допълнение, генетичните фактори могат да бъдат първопричината за аномалии в половото развитие, както и редица ендокринологични, имунологични и други заболявания, водещи до безплодие.

Хромозомни мутации (промяна в броя и/или структурата на хромозомите), както и нарушенията на гените, които контролират репродуктивната функция при мъжете, могат да причинят безплодие или спонтанен аборт. По този начин много често мъжкото безплодие, свързано с тежко нарушение на сперматогенезата, се причинява от числени аномалии на половите хромозоми. Аномалиите на Y хромозомата в определен регион са една от най-честите генетични причини (около 10%) за безплодие при мъже, свързано с азооспермия и тежка олигозооспермия. Честотата на тези нарушения достига 1 на 1000 мъже. Увреждането на vas deferens може да се дължи на наличието на такова общо генетично заболяване като кистозна фиброза (муковисцидоза на панкреаса) или неговите атипични форми.

През последните години влиянието на епигенетични (супрагенетични) фактори върху репродуктивната функция и тяхната роля в наследствената патология. Различни надмолекулни промени в ДНК, които не са свързани с нарушение на нейната последователност, могат значително да определят активността на гените и дори да бъдат причина за редица наследствени заболявания (така наречените импринтингови заболявания). Някои изследователи посочват неколкократно увеличение на риска от такива генетични заболяванияслед използване на методите ин витро оплождане. Несъмнено епигенетичните нарушения могат да причинят репродуктивна дисфункция, но тяхната роля в тази област остава слабо разбрана.

Важно е да се отбележи, че генетичните причини не винаги водят до първично безплодие (когато никога не е настъпвала бременност). В някои случаи на вторично безплодие, т.е. когато повторна бременност не настъпи, причината може да се дължи на генетични фактори. Описани са случаи, при които мъже, които вече са имали деца, впоследствие са имали тежки смущения в сперматогенезата и, като следствие, безплодие. Затова генетични изследвания се провеждат при пациенти или двойки с репродуктивни проблеми, независимо дали имат деца или не.

Начини за преодоляване на безплодието

Преодоляване на безплодието, включително в някои случаи такива тежки форми на репродуктивни нарушения при мъжете като азооспермия (липса на сперматозоиди в еякулата), олигозооспермия (намаляване на броя на сперматозоидите) и астенозооспермия (намаляване на броя на подвижните форми, както и на скоростта на движение на сперматозоидите в спермата) тежка, стана възможна благодарение на развитието на методите за ин витро оплождане (IVF). Преди повече от десет години беше разработен IVF метод, като оплождане на яйцеклетка с един сперматозоид (ICSI, интрацитоплазмено инжектиране на сперма). Подобно на конвенционалното ин витро оплождане, тази техника се използва широко в клиниките за IVF. Все пак трябва да се помни, че използването на асистирани репродуктивни технологии може не само да реши проблема с раждането на дете, но и да предаде генетични заболявания, увеличавайки риска от наследяване на мутации, свързани с репродуктивна патология. Ето защо всички пациенти, както и донорите на зародишни клетки, трябва да преминат медико-генетичен преглед и консултация преди IVF програми.

Cyto генетични изследвания(анализ на хромозомния набор) се предписва на всички семейни двойки с безплодие или повтарящи се спонтанни аборти. Ако е показано, се препоръчват допълнителни генетични изследвания.

За разлика от жените (особено тези над 35 години), мъжете с възрастта не изпитват значително увеличение на броя на зародишните клетки с неправилен набор от хромозоми. Следователно се смята, че възрастта на мъжа не влияе на честотата хромозомни аномалиив потомството. Този факт се обяснява с особеностите на женската и мъжката гаметогенеза - узряването на зародишните клетки. При жените при раждането яйчниците съдържат окончателен брой зародишни клетки (около 450-500), които се използват едва с настъпването на пубертета. Разделянето на зародишните клетки и узряването на сперматозоидите продължава при мъжете до дълбока старост. Повечето хромозомни мутации възникват в зародишните клетки. Средно 20% от всички овоцити (яйца) на здрави млади жени носят хромозомни аномалии. При мъжете 5-10% от всички сперматозоиди имат хромозомни нарушения. Тяхната честота може да бъде по-висока, ако има промени (числови или структурни хромозомни аномалии) в хромозомния набор на мъжа. Тежките смущения в сперматогенезата също могат да доведат до увеличаване на броя на сперматозоидите с необичаен набор от хромозоми. Възможно е да се оцени нивото на хромозомни мутации в мъжките зародишни клетки с помощта на молекулярно цитогенетично изследване (FISH анализ) на сперматозоиди. Подобно изследване на ембриони, получени след ин витро оплождане, позволява да се избират ембриони без хромозомни аномалии, както и да се избира пола на нероденото дете, например в случай на наследствени заболявания, свързани с пола.

Независимо от възрастта, семейните двойки, които планират бременност и са загрижени за здравето на бъдещото си потомство, по-специално за раждането на деца с генетични заболявания, могат да потърсят подходяща помощ от медицински генетични консултации. Провеждането на генетично изследване ни позволява да идентифицираме наличието на фактори, които не благоприятстват раждането на здраво потомство.

Ако няма причина да се притеснявате за това, всяка специална подготовка за бъдеща бременностне се извършва. И ако е необходимо, предвид продължителността на узряване на сперматозоидите, такава подготовка трябва да започне най-малко три месеца предварително, а за предпочитане шест месеца до една година. През този период е препоръчително да не се използват силни лекарства. Човек трябва да се въздържа или да се отърве от лоши навици, ако е възможно, премахване или намаляване на влиянието на професионални и др вредни фактори. Разумният баланс между физическа активност и почивка е много полезен. Важно е да запомните, че психо-емоционалното настроение е от голямо значение за семейна двойка, планираща бременност.

Несъмнено биологичните компоненти, предавани на детето от родителите, са доста важни. Социалните фактори обаче също имат значително влияние върху здравето и развитието на детето. Многобройни изследвания показват, че нивото интелектуални способностии характерът на човека до известна степен се определят от генетични фактори. Все пак трябва да се отбележи, че степента на развитие умствен капацитетдо голяма степен се определя от социални фактори – възпитание. Възрастта на родителите сама по себе си не може да повлияе на нивото на развитие на децата. Следователно широко разпространеното мнение, че по-възрастните бащи са по-склонни да раждат гении, е неоснователно.

Обобщавайки, бих искал да отбележа, че здравето на детето еднакво зависи от здравето на двамата родители. И е добре, ако бъдещият татко и бъдеща майкаще има това предвид.

Цялостно проучване, което ви позволява да определите водещите генетични причини за мъжкото безплодие и да изберете подходящата тактика за лечение на пациента.

Проучването включва най-честите генетични причини за мъжко безплодие: идентифициране на делеции в локуса AZFкоито влияят на сперматогенезата, определяне на броя на CAG повторенията в гена ARсвързани с промени в андрогенната чувствителност и търсенето на мутации в гена CFTR, отговорен за развитието на заболяването, чиято клинична изява е обструктивна азооспермия.

Какъв биоматериал може да се използва за изследване?

Букален (букален) епител, венозна кръв.

Как правилно да се подготвим за изследване?

Не е необходима подготовка.

Обща информация за изследването

Мъжкото безплодие (МБ) е сериозно патологично състояние, което изисква сложна цялостна диагностика, спешна корекция и в някои случаи профилактика.

Безплодието засяга 15-20% от двойките в репродуктивна възраст. В половината от случаите се свързва с " мъжки фактор“, проявяваща се с отклонения в параметрите на еякулата.

Трудността при диагностицирането на MB се крие в големия брой причини, които го предизвикват. Те включват аномалии на пикочно-половата система, тумори, инфекции на пикочно-половата система, ендокринни заболявания, имунологични фактори, генетични мутациии др. За разлика от горните причини, генетичните не винаги имат клинична изява, но са изключително важни за диагностицирането на МБ при субекта.

Важно е да се разбере, че диагнозата "MB" и нейните форми могат да бъдат поставени самомедицински специалист въз основа на анамнестични данни, данни от прегледи, резултати от инструментални и лабораторни изследвания. Причините за посещение при лекар могат да бъдат следните:

• невъзможността за зачеване на дете в рамките на една година, при условие че няма признаци на женско безплодие в партньора;
• еректилна и еякулаторна дисфункция;
• съпътстващи заболявания на урогениталната област (възпалителни, туморни, автоимунни, вродени и др.);
• прием на хормонални и цитостатични лекарства;
• дискомфорт в урогениталната област.

Честите причини за мъжкото безплодие са нарушенията в структурата и количеството на сперматозоидите, засягащи тяхната подвижност и способността за оплождане.

Основните генетични причини за развитието на MB са:

1) делеции (отстраняване на генетични фрагменти) на локуса AZF;

2) полиморфизъм (увеличаване на повторенията на генетичен фрагмент - CAG) на гена AR;

3)ммутации (нарушение на последователността) на ген CFTR .

В момента тези маркери са неразделна част от стандартните критерии за комплексна диагностикагенетични прояви на MB, срещащи се в група пациенти в 10-15% от случаите.

Делеции на AZF локуса и SRY гена

Важна роля в развитието на патологии като олигозооспермия и азооспермия играят отклоненията в определена област на Y хромозомата - AZF-локус (фактор на азооспермия). Включен в негоопределят нормалния ход на сперматогенезата и в случай на нарушение на генетичната структура AZF-locus, образуването на мъжки зародишни клетки може да бъде сериозно нарушено.

AZF-Локусът се намира на дългото рамо на Y хромозомата (q11). Гените, разположени в този локус играят важна роляпо време на процеса на сперматогенеза.

Микроделецията на Y хромозомата е загуба на определени области, установена средно в 10-15% от случаите на азооспермия и в 5-10% от случаите на тежка олигозооспермия и причинява нарушения на сперматогенезата и безплодие при мъжете.

AZF локусразделени на 3 секции: AZFa, AZFbИ AZF° С. Във всеки от тях са идентифицирани гени, участващи в контрола на сперматогенезата. Делеции в локуса на AZF могат да бъдат пълен, т.е. напълно премахване на един от AZF-региони или повече и частично, когато не обхващат напълно нито един от трите му региона.

Когато е пълен AZF- делеции, има доста ясна зависимост на степента на увреждане на сперматогенезата от размера и местоположението на делециите, което може да има прогностично значение за получаване на сперма, подходяща за програми за ин витро оплождане.

• Липса на целия локус AZF, както и изтривания, които покриват напълно региони AZFaи/или AZFb, показват невъзможността за получаване на сперма.
• Почти всички пациенти с делеции AZFbили AZFb+cАзооспермията се отбелязва поради тежки нарушения на сперматогенезата (синдром само на клетките на Сертоли).
• С пълни изтривания на обл AZFcпроявите варират от азооспермия до олигозооспермия. Средно 50-70% от пациентите с делеция, която включва напълно AZF c-регион, е възможно да се получи сперма, подходяща за изкуствено осеменяване.
• С частично AZFПри c-делеции проявите варират от азооспермия до нормозооспермия.

Държавни изследвания AZF- Y-хромозомният локус при пациенти с тежка азооспермия и олигозооспермия ни позволява да установим генетичната причина за нарушения на сперматогенезата и да извършим диференциална диагнозабезплодие при мъже и коригирайте лечението, проверете възможността за получаване на сперматозоиди от тестикуларна биопсия и възможността за получаване на сперматозоиди за ICSI (интрацитоплазмено инжектиране на сперматозоиди).

Трябва да се има предвид, че в случай успешно използванеасистираните репродуктивни технологии делецията на Y хромозомата се предава по мъжка линия. Това показва необходимостта диспансерно наблюдениеза момчета, родени след използване на ICSI от бащи с микроделеции в Y хромозомата, за оценка на техния фертилен статус.

Показания за скрининг AZF- делециите се основават на броя на сперматозоидите и включват азооспермия и тежка олигозооспермия (

Генът е особено важен за генетичния контрол на развитието по мъжки тип SRY(Регион Y, определящ пола). Именно в него са открити най-голям брой мутации, свързани с гонадална дисгенезия и/или инверсия на пола. Ако няма част от хромозомата, съдържаща гена SRY, фенотипът ще бъде женски с мъжки кариотип 46XY.

Това генетично изследване включва анализ AZF-хромозомен локус – 13 клинично значими делеции: sY86, sY84, sY615, sY127, sY134, sY142, sY1197, sY254, sY255, sY1291, sY1125, sY1206, sY242, както и определяне на генна делеция SRY.

Андрогенен рецепторен ген AR

Друг определящ фактор за мъжкото безплодие е нарушението на хормоналната регулация на сперматогенезата, в която мъжките полови хормони андрогени играят ключова роля. Те взаимодействат със специфични андрогенни рецептори, определяйки развитието на мъжките полови белези и активирайки сперматогенезата. Рецепторите се намират в клетките на тестисите, простатата, кожата, клетките нервна системаи други тъкани. Генът на андрогенния рецептор се характеризира с наличието на CAG (цитозин-аденин-гуанин) повтаряща се последователност, чийто брой може да варира значително (от 8 до 25). CAG триплетът кодира аминокиселината глутамин и когато броят на CAG нуклеотидните повторения се промени, количеството на аминокиселината глутамин в протеина се променя съответно. От броя на повторенията в ген ARчувствителността на рецептора към , като връзката е обратно пропорционална: колкото повече повторения, толкова по-малко чувствителен е рецепторът. Увеличаването на броя на CAG повторенията в рецепторите намалява тяхната активност, те стават по-малко чувствителни към тестостерон, което може да доведе до нарушена сперматогенеза и рискът от развитие на олигозооспермия и азооспермия се увеличава. Има също така доказателства, че при намален брой CAG повторения (AR) има повишена чувствителност към андрогени и повишен риск при мъжете.Увеличаването на броя на CAG повторенията до 38-62 води до спинобулбар мускулна атрофия, тип Кенеди.

Резултатът от теста позволява да се оцени активността на сперматогенезата и, ако е необходимо, да се предприемат подходящи мерки за компенсиране на патологията.

Мъжко безплодие при кистозна фиброза

Лутеинизиращ хормон (LH)

Фоликулостимулиращ хормон (FSH)

Простатно-специфичен антиген общ (общ PSA)

Изследване на кариотипа

Важни бележки

Данни за целия живот генетични маркерине се променят, изследването се провежда веднъж.

Литература

1. Naina Kumar и Amit Kant Singh Тенденции в мъжкия фактор на безплодие, важна причина за безплодие: преглед на литературата J Hum Reprod Sci. 2015 октомври-декември; 8 (4): 191–196.

Пълна информация

Репродуктивният процес или човешката репродукция се осъществява чрез многозвенна система репродуктивни органи, които осигуряват способността на гаметите да оплождат, зачеването, преимплантацията и имплантацията на зиготата, вътрематочното развитие на ембриона, ембриона и плода, репродуктивната функция на жената, както и подготовката на тялото на новороденото за нови условия. на съществуване в околната външна среда.

Онтогенезата на репродуктивните органи е неразделна част от генетичната програма на цялостното развитие на тялото, насочена към осигуряване на оптимални условия за възпроизвеждане на потомството, като се започне от образуването на половите жлези и произвежданите от тях гамети, тяхното оплождане и завършва с раждане на здраво дете.

Понастоящем се идентифицира обща генна мрежа, отговорна за онтогенезата и образуването на органи на репродуктивната система. Той включва: 1200 гена, участващи в развитието на матката, 1200 гена на простатата, 1200 гена на тестисите, 500 гена на яйчниците и 39 гена, които контролират диференциацията на зародишните клетки. Сред тях бяха идентифицирани гени, които определят посоката на диференциация на бипотенциални клетки според мъжки или според женски тип.

Всички звена на репродуктивния процес са изключително чувствителни към негативното въздействие на факторите на околната среда, което води до репродуктивна дисфункция, мъжко и женско безплодие, както и появата на генетични и негенетични заболявания.

ОНТОГЕНЕЗИС НА ОРГАНИ НА РЕПРОДУКТИВНАТА СИСТЕМА

Ранна онтогенеза

Онтогенезата на репродуктивните органи започва с появата на първични зародишни клетки или гоноцити, които се откриват още при

стадий на двуседмичен ембрион. Гоноцитите мигрират от областта на чревната ектодерма през ендодермата на жълтъчната торбичка до областта на примордиите на гонадите или гениталните гребени, където се разделят чрез митоза, образувайки група от бъдещи зародишни клетки (до 32-ия ден от ембриогенезата). Хронологията и динамиката на по-нататъшната диференциация на гоноцитите зависи от пола на развиващия се организъм, докато онтогенезата на половите жлези е свързана с онтогенезата на органите. пикочна системаи надбъбречните жлези, които заедно образуват пола.

В самото начало на онтогенезата, в триседмичен ембрион, в областта на нефрогенната връв (производно на междинната мезодерма), зачатъкът на тубулите на първичния бъбрек (предбъбрек) или пронефрос.На 3-4 седмица от развитието, каудално на тубулите на пронефроса (областта на нефротома), се образува зачатъкът на първичния бъбрек или мезонефрос.До края на 4-та седмица от вентралната страна на мезонефроса започват да се образуват гонадните примордии, които се развиват от мезотелиума и представляват индиферентни (бипотенциални) клетъчни образувания, а пронефротичните тубули (дукти) се свързват с мезонефросните тубули, които се наричат Волфови канали.От своя страна, парамезонефрална, или мюлерови каналисе образуват от области на междинна мезодерма, които се отделят под влиянието на Волфовия канал.

В дисталния край на всеки от двата волфови канала, в областта на навлизането им в клоаката, се образуват израстъци под формата на уретерни рудименти. На 6-8 седмица от развитието те растат в междинната мезодерма и образуват тубули метанефрос- това е вторичен или окончателен (окончателен) бъбрек, образуван от клетки, произхождащи от задните части на Волфовите канали и нефрогенна тъкан на задната част на мезонефроса.

Сега нека да разгледаме онтогенезата на човешкия биологичен пол.

Образуване на мъжки род

Образуването на мъжкия пол започва на 5-6 седмица от развитието на ембриона с трансформации на волфовите канали и завършва до 5-ия месец от развитието на плода.

На 6-8 седмица от развитието на ембриона, от производните на задните части на Волфовите канали и нефрогенната тъкан на задната част на мезонефроса, мезенхимът расте по горния ръб на първичния бъбрек, образувайки полова връв (връв) , който се разделя, свързвайки се с тубулите на първичния бъбрек, вливайки се в неговия канал и дава

началото на семенните тръби на тестисите. От Волфовите канали се образуват отделителни пътища. Средната част на Волфовите канали се удължава и се трансформира в еферентни канали, а от долната част се образуват семенни мехурчета. Горната част на канала на първичния бъбрек се превръща в епидидимис (епидидимис), а долната част на канала се превръща в еферентния канал. След това Мюлеровите канали се редуцират (атрофират) и остават само горните краища (morgania hydatid) и долните краища (мъжка матка). Последният се намира в дебелината на простатната жлеза (простатата) на мястото, където семепроводът навлиза в уретрата. Простатата, тестисите и жлезите на Купър (булбоуретралните) се развиват от епитела на стената пикочно-половия синус (пикочен канал) под влияние на тестостерон, чието ниво в кръвта на 3-5 месечен плод достига това в кръвта на полово зрял мъж, което осигурява маскулинизация на половите органи.

Под контрола на тестостерона се развиват структурите на вътрешните мъжки полови органи от Волфовите канали и тубулите на горния мезонефрос, а под въздействието на дихидротестостерон (производно на тестостерона) се формират външните мъжки полови органи. Мускулните и съединителнотъканните елементи на простатата се развиват от мезенхима, а лумените на простатата се формират след раждането по време на пубертета. Пенисът се образува от зачатъка на главата на пениса в гениталния туберкул. В този случай гениталните гънки растат заедно и образуват кожната част на скротума, в която растат издатини на перитонеума през ингвиналния канал, в който след това се изместват тестисите. Изместването на тестисите в таза до мястото на бъдещите ингвинални канали започва в 12-седмичния ембрион. Зависи от действието на андрогените и хорионния хормон и възниква поради изместването на анатомичните структури. Тестисите преминават през ингвиналните канали и достигат до скротума едва на 7-8 месец от развитието. Ако спускането на тестисите в скротума се забави (поради различни причини, включително генетични), се развива едностранен или двустранен крипторхизъм.

Образуване на женския род

Образуването на женския пол става с участието на Мюлеровите канали, от които на 4-5 седмица от развитието се образуват зачатъците на вътрешните женски полови органи: матката, фалопиевите тръби,

горните две трети на вагината. Канализирането на вагината, образуването на кухина, тяло и шийка на матката се случват само при 4-5-месечен плод чрез развитието на мезенхим от основата на тялото на първичния бъбрек, което допринася за разрушаването на свободните краища на репродуктивните връзки.

Медулата на яйчниците се образува от останките на тялото на първичния бъбрек, а от гениталния гребен (рудимента на епитела) гениталните връзки продължават да растат в кортикалната част на бъдещите яйчници. В резултат на по-нататъшно покълване тези нишки се разделят на първични фоликули, всеки от които се състои от гоноцит, заобиколен от слой фоликуларен епител - това е резерв за образуването на бъдещи зрели ооцити (около 2 хиляди) по време на овулация. Врастването на половите връзки продължава след раждането на момичето (до края на първата година от живота), но нови първични фоликули вече не се образуват.

В края на първата година от живота мезенхимът отделя началото на гениталните връзки от гениталните гребени и този слой образува мембраната на съединителната тъкан (албугинея) на яйчника, върху която са остатъците от гениталните гребени. запазени под формата на неактивен зародишен епител.

Нива на полова диференциация и техните нарушения

Полът на човек е тясно свързан с характеристиките на онтогенезата и възпроизводството. Има 8 нива на полово разграничаване:

Генетичен пол (молекулярен и хромозомен) или пол на ниво гени и хромозоми;

Гаметичен пол или морфогенетична структура на мъжки и женски гамети;

Гонаден пол или морфогенетична структура на тестисите и яйчниците;

Хормонален пол или баланс на мъжки или женски полови хормони в тялото;

Соматичен (морфологичен) пол или антропометрични и морфологични данни за гениталиите и вторичните полови белези;

Психически пол или умствено и сексуално самоопределение на индивида;

Социален пол, или определяне на ролята на индивида в семейството и обществото;

Граждански пол или пол, записан при издаване на паспорт. Нарича се още пол на образованието.

Когато всички нива на полова диференциация съвпадат и всички връзки на репродуктивния процес са нормализирани, човек се развива с нормален биологичен мъжки или женски пол, нормална сексуална и генеративна потентност, сексуална идентичност, психосексуална ориентация и поведение.

Диаграма на връзките между различните нива на полова диференциация при хората е показана на фиг. 56.

Началото на половата диференциация трябва да се счита за 5 седмици от ембриогенезата, когато гениталния туберкул се образува чрез растежа на мезенхима, потенциално представляващ или зачатъка на главичката на пениса, или зачатъка на клитора - това зависи от формирането на бъдещето биологичен пол. Приблизително от този момент гениталните гънки се трансформират или в скротум, или в срамни устни. Във втория случай първичният генитален отвор се отваря между гениталния туберкул и гениталните гънки. Всяко ниво на диференциация на пола е тясно свързано с формирането както на нормалната репродуктивна функция, така и на нейните нарушения, придружени от пълно или непълно безплодие.

Генетичен пол

Генно ниво

Генното ниво на полова диференциация се характеризира с експресията на гени, които определят посоката на полова диференциация на бипотенциални клетъчни образувания (виж по-горе) според мъжкия или женския тип. Това е заза цяла генна мрежа, включително гени, разположени както върху гонозомите, така и върху автозомите.

Към края на 2001 г. 39 гена са класифицирани като гени, контролиращи онтогенезата на репродуктивните органи и диференциацията на зародишните клетки (Chernykh V.B., Kurilo L.F., 2001). Явно сега са още повече. Нека да разгледаме най-важните от тях.

Няма съмнение, че централното място в мрежата на генетичния контрол на диференциацията на мъжкия пол принадлежи на гена SRY. Този ген с едно копие без интрон е локализиран в дисталната част на късото рамо на Y хромозомата (Yp11.31-32). Той произвежда фактор за определяне на тестисите (TDF), който също се среща при XX мъже и XY жени.

Ориз. 56.Схема на връзките между различните нива на полова диференциация при хората (по Chernykh V.B. и Kurilo L.F., 2001). Гени, участващи в гонадалната диференциация и онтогенезата на гениталните органи: SRY, SOX9, DAX1, WT1, SF1, GATA4, DHH, DHT. Хормони и хормонални рецептори: FSH (фоликулостимулиращ хормон), LH (лутеинизиращ хормон), AMH (анти-мюлеров хормон), AMHR (AMHR рецепторен ген), T, AR (андрогенен рецепторен ген), GnRH (гонадотропин-освобождаващ хормонален ген). ), GnRH-R (GnRH рецепторен ген), LH-R (LH рецепторен ген), FSH-R (FSH рецепторен ген). Знаци: “-” и “+” означават липса и наличие на ефект

Първоначално активирането на гена SRY се случва в клетките на Сертоли, които произвеждат анти-Мюлеров хормон, който засяга клетките на Лайдиг, които са чувствителни към него, което индуцира развитието на семенни тубули и регресия на Мюлеровите канали в развиващото се мъжко тяло. В този ген са открити голям брой точкови мутации, свързани с гонадна дисгенезия и/или инверсия на пола.

По-специално, генът SRY може да бъде изтрит на Y хромозомата и по време на хромозомната конюгация в профазата на първото мейотично делене, той може да бъде транслоциран на X хромозомата или която и да е автозома, което също води до дисгенезия на гонадите и/или инверсия на пола .

Във втория случай се развива организмът на XY жена, имащ шнуровидни гонади с женски външни полови органи и феминизация на телосложението (виж по-долу).

В същото време е вероятно формирането на XX-мъжки организъм, характеризиращ се с мъжки фенотип с женски кариотип - това е синдром на de la Chapelle (виж по-долу). Транслокацията на гена SRY към Х-хромозомата по време на мейозата при мъжете се среща с честота 2% и е придружена от тежки нарушения на сперматогенезата.

През последните години беше отбелязано, че процесът на мъжка полова диференциация включва редица гени, разположени извън SRY локуса (има няколко десетки от тях). Например нормалната сперматогенеза изисква не само наличието на мъжки диференцирани полови жлези, но и експресията гени, които контролират развитието на зародишните клетки.Тези гени включват гена на азооспермичния фактор AZF (Yq11), чиито микроделеции причиняват нарушения на сперматогенезата; при тях се наблюдава както почти нормален брой сперматозоиди, така и олигозооспермия. Важна роля принадлежи на гените, разположени на Х-хромозомата и автозомите.

В случай на локализация на Х-хромозомата, това е генът DAX1. Той е локализиран в Xp21.2-21.3, в т. нар. доза-чувствителен локус на обръщане на пола (DDS). Смята се, че този ген се експресира нормално при мъжете и участва в контролирането на развитието на техните тестиси и надбъбречни жлези, което може да доведе до адреногенитален синдром(AGS). Например, установено е, че дублирането на DDS региона е свързано с обръщане на пола при XY индивиди и неговата загуба е свързана с мъжки фенотип и Х-свързана вродена надбъбречна недостатъчност. Общо три вида мутации са идентифицирани в гена DAX1: големи делеции, делеции с един нуклеотид и замествания на бази. Всички те водят до хипоплазия на надбъбречната кора и хипоплазия на тестисите поради нарушена диференциация

набиране на стероидогенни клетки по време на онтогенезата на надбъбречните жлези и половите жлези, което се проявява чрез AGS и хипогонадотропен хипогонадизъм поради дефицит на глюкокортикоиди, минералкортикоиди и тестостерон. При такива пациенти се наблюдават тежки нарушения на сперматогенезата (до пълно блокиране) и дисплазия на клетъчната структура на тестисите. И въпреки че пациентите развиват вторични полови белези, често се наблюдава крипторхизъм поради дефицит на тестостерон по време на миграцията на тестисите в скротума.

Друг пример за локализиране на ген върху X хромозомата е генът SOX3, който принадлежи към семейството на SOX и е един от гените на ранното развитие (виж Глава 12).

В случай на локализация на ген върху автозоми, това е, първо, генът SOX9, който е свързан с гена SRY и съдържа HMG кутия. Генът се намира на дългото рамо на хромозома 17 (17q24-q25). Неговите мутации причиняват кампомелична дисплазия, проявяваща се с множество аномалии на скелета и вътрешните органи. В допълнение, мутациите на гена SOX9 водят до XY полова инверсия (пациенти с женски фенотип и мъжки кариотип). При такива пациенти външните гениталии са развити според женския тип или имат двойна структура, а техните дисгенетични гонади могат да съдържат единични зародишни клетки, но по-често са представени от ивични структури (връзки).

Следните гени са група от гени, които регулират транскрипцията по време на диференциацията на клетките, участващи в гонадалната онтогенеза. Сред тях са гените WT1, LIM1, SF1 и GATA4. Освен това първите 2 гена участват в първичното, а вторите два гена - във вторичното определяне на пола.

Първично определяне на половите жлези по ползапочва на 6-седмична възраст на ембриона, а вторичната диференциация се причинява от хормони, произвеждани от тестисите и яйчниците.

Нека да разгледаме някои от тези гени. По-специално, генът WT1, локализиран върху късото рамо на хромозома 11 (11p13) и свързан с тумор на Wilms. Неговата експресия се намира в междинната мезодерма, диференцираща метанефросния мезенхим и гонадите. Доказана е ролята на този ген като активатор, коактиватор или дори транскрипционен репресор, необходим още на етапа на бипотенциалните клетки (преди етапа на активиране на SRY гена).

Предполага се, че генът WT1 е отговорен за развитието на гениталния туберкул и регулира освобождаването на клетки от целомичния епител, което поражда клетките на Сертоли.

Смята се също, че мутациите в гена WT1 могат да причинят обръщане на пола, когато регулаторните фактори, участващи в сексуалната диференциация, са дефицитни. Тези мутации често се свързват със синдроми, характеризиращи се с автозомно доминантно унаследяване, включително WAGR синдром, синдром на Denis-Drash и синдром на Frazier.

Например синдромът на WAGR се причинява от делеция на гена WT1 и е придружен от тумор на Wilms, аниридия, рожденни дефектиразвитие на пикочно-половата система, умствена изостаналост, гонадна дисгенезия и предразположение към гонадобластоми.

Синдромът на Denis-Drash се причинява от missense мутация в гена WT1 и само понякога се комбинира с тумор на Wilms, но почти винаги се характеризира с ранна проява на тежка нефропатия със загуба на протеин и нарушения на сексуалното развитие.

Синдромът на Frazier се причинява от мутация в донорното място на снаждане на екзон 9 на гена WT1 и се проявява чрез гонадна дисгенеза (женски фенотип с мъжки кариотип), късно началонефропатия и фокална склероза на гломерулите на бъбреците.

Нека разгледаме и гена SF1, локализиран на хромозома 9 и действащ като активатор (рецептор) на транскрипция на гени, участващи в биосинтезата стероидни хормони. Продуктът на този ген активира синтеза на тестостерон в клетките на Leydig и регулира експресията на ензими, които контролират биосинтезата на стероидни хормони в надбъбречните жлези. В допълнение, SF1 генът регулира експресията на DAX1 гена, който има SF1 място в неговия промотор. Предполага се, че по време на морфогенезата на яйчниците генът DAX1 предотвратява транскрипцията на гена SOX9 чрез потискане на транскрипцията на гена SF1. И накрая, генът CFTR, известен като ген на кистозна фиброза, се наследява по автозомно рецесивен начин. Този ген е локализиран на дългото рамо на хромозома 7 (7q31) и кодира протеин, отговорен за трансмембранния транспорт на хлоридни йони. Разглеждането на този ген е подходящо, тъй като при мъжките носители на мутантния алел на гена CFTR често се наблюдава двустранно отсъствие на семепровода и аномалии на епидидима, водещи до обструктивна азооспермия.

Хромозомно ниво

Както знаете, яйцеклетката винаги носи една X хромозома, докато спермата носи или една X хромозома, или една Y хромозома (съотношението им е приблизително еднакво). Ако яйцето е оплодено

се образува от сперматозоид с X хромозома, бъдещият организъм развива женски пол (кариотип: 46, XX; съдържа две еднакви гонозоми). Ако една яйцеклетка се оплоди от сперматозоид с Y хромозома, се формира мъжкият пол (кариотип: 46, XY; съдържа две различни гонозоми).

По този начин формирането на мъжкия пол обикновено зависи от наличието на една X и една Y хромозома в хромозомния набор. Y хромозомата играе решаваща роля в половата диференциация. Ако не е там, тогава половата диференциация протича според женския тип, независимо от броя на Х-хромозомите. В момента са идентифицирани 92 гена на Y хромозомата. В допълнение към гените, които формират мъжкия пол, следните са локализирани на дългото рамо на тази хромозома:

GBY (гонадобластомен ген) или онкоген, който инициира тумор в дисгенетични гонади, развиващи се в мозаични форми с 45,X/46,XY кариотип при индивиди с мъжки и женски фенотип;

GCY (локус за контрол на растежа), разположен близо до част от Yq11; неговата загуба или нарушаване на последователностите причинява нисък ръст;

SHOX (псевдоавтозомен регион I локус), участващ в контрола на растежа;

Генът на протеина на клетъчната мембрана или H-Y антигенът на хистосъвместимостта, по-рано погрешно считан за основния фактор при определянето на пола.

Сега нека да разгледаме генетичните сексуални разстройства на хромозомно ниво. Този тип разстройство обикновено се свързва с неправилна сегрегация на хромозомите в анафазата на митозата и профазата на мейозата, както и с хромозомни и геномни мутации, в резултат на което вместо две еднакви или две различни гонозоми и автозоми може да има бъда:

Числени аномалии на хромозомите, при които кариотипът разкрива една или повече допълнителни гонозоми или автозоми, липсата на една от двете гонозоми или техните мозаечни варианти. Примери за такива разстройства включват: синдроми на Klinefelter - полизомия на X хромозомата при мъже (47, XXY), полизомия на Y хромозома при мъже (47, XYY), трипло-X синдром (полизомия на X хромозома при жени (47, XXX ), синдром на Шерешевски-Търнър (монозомия на X хромозомата при жени, 45, X0), мозаечни случаи на анеуплоидия на гонозоми; маркер

Или мини-хромозоми, получени от една от гонозомите (негови производни), както и синдроми на автозомна тризомия, включително синдром на Даун (47, XX, +21), синдром на Патау (47, XY, +13) и синдром на Едуардс (47, XX, +18)). Структурни аномалии на хромозомите, при които в кариотипа се открива част от една гонозома или автозома, което се определя като микро- и макроделеции на хромозоми (съответно загуба на отделни гени и цели участъци). Микроделециите включват: делеция на участък от дългото рамо на Y хромозомата (локус Yq11) и свързаната загуба на AZF локуса или фактора на азооспермия, както и делеция на гена SRY, което води до нарушения на сперматогенезата, гонадалната диференциация и XY инверсия на пола. По-специално, локусът на AZF съдържа редица гени и генни семейства, отговорни за определени етапи на сперматогенезата и плодовитостта при мъжете. Локусът има три активни подрегиона: a, b и c. Локусът присъства във всички клетки, с изключение на червените кръвни клетки. Въпреки това, локусът е активен само в клетки на Сертоли.

Смята се, че скоростта на мутация на AZF локуса е 10 пъти по-висока от скоростта на мутация в автозомите. Причината за мъжкото безплодие е високият риск от предаване на Y-делеции, засягащи този локус, на синовете. През последните години локусните изследвания станаха задължително правилопо време на ин витро оплождане (IVF), както и при мъже с брой на сперматозоидите под 5 милиона/ml (азооспермия и тежка олигоспермия).

Макроделециите включват: синдром на de la Chapelle (46, XX-мъжки), синдром на Wolf-Hirschhorn (46, XX, 4p-), синдром на "котешки вик" (46, XY, 5p-), синдром на частична монозомия на хромозома 9 ( 46, XX, 9р-). Например, синдромът на de la Chapelle е хипогонадизъм с мъжки фенотип, мъжка психосоциална ориентация и женски генотип. Клинично е подобен на синдрома на Klinefelter, комбиниран с хипоплазия на тестисите, азооспермия, хипоспадия (дефицит на тестостерон поради вътрематочна недостатъчност на синтеза му от клетките на Leydig), умерена гинекомастия, очни симптоми, нарушена сърдечна проводимост и забавяне на растежа. Патогенетични механизмиса тясно свързани с механизмите на истинския хермафродитизъм (виж по-долу). И двете патологии се развиват спорадично, често в едни и същи семейства; повечето случаи на SRY са отрицателни.

В допълнение към микро- и макроделеции се разграничават пери- и парацентрични инверсии (участък от хромозомата се завърта на 180 ° вътре в хромозомата с участието на центромера или вътре в ръката, без да включва центромера). Съгласно най-новата хромозомна номенклатура, инверсията се обозначава със символа Ph. При пациенти с безплодие и спонтанен аборт често се откриват мозаечна сперматогенеза и олигоспермия, свързани с инверсии на следните хромозоми:

Хромозома 1; Често се наблюдава Ph 1p34q23, което води до пълен блок на сперматогенезата; Ph 1p32q42 се открива по-рядко, което води до блокиране на сперматогенезата на пахитеновия етап;

Хромозоми 3, 6, 7, 9, 13, 20 и 21.

Реципрочни и нереципрочни транслокации (взаимен равен и неравномерен обмен между нехомоложни хромозоми) възникват между хромозоми от всички класифицирани групи. Пример за реципрочна транслокация е Y-автозомна транслокация, придружена от нарушена полова диференциация, репродукция и безплодие при мъжете поради аплазия на сперматогенния епител, инхибиране или блокиране на сперматогенезата. Друг пример са редки транслокации между X-Y, Y-Y гонозоми. Фенотипът при такива пациенти може да бъде женски, мъжки или двоен. При мъжете с Y-Y транслокация се наблюдава олиго или азооспермия в резултат на частично или пълно блокиране на сперматогенезата на етапа на образуване на сперматоцит I.

Специален клас са транслокациите от Робъртсънов тип между акроцентричните хромозоми. Те се срещат при мъже с нарушена сперматогенеза и/или безплодие по-често от реципрочните транслокации. Например Робертсоновата транслокация между хромозоми 13 и 14 води или до пълно отсъствие на сперматогония в семенните тубули, или до незначителни промени в техния епител. Във втория случай мъжете могат да поддържат плодовитост, въпреки че най-често проявяват блок на сперматогенезата на етапа на сперматоцитите. Класът на транслокациите включва също полицентрични или дицентрични хромозоми (с две центромери) и пръстенни хромозоми (центрични пръстени). Първите възникват в резултат на обмен на два центрични фрагмента от хомоложни хромозоми, те се откриват при пациенти с репродуктивни нарушения. Последните са структури, затворени в пръстен, включващ центромера. Образуването им е свързано с увреждане на двете рамена на хромозомата, което води до свободните краища на нейния фрагмент

Играчен секс

За илюстрация възможни причинии механизмите на нарушения на гаметното ниво на диференциация на пола, ще разгледаме, въз основа на данни от електронна микроскопия, процеса на образуване на гамети по време на нормална мейоза. На фиг. 57 показва модел на синаптонемалния комплекс (SC), отразяващ последователността от събития по време на синапсис и десинапсис на хромозоми, участващи в кросинговъра.

В началния етап на първото разделение на мейозата, съответстващо на края на интерфазата (етап на пролептотен), хомоложните родителски хромозоми се декондензират и в тях се виждат аксиални елементи, които започват да се формират. Всеки от двата елемента включва две сестрински хроматиди (съответно 1 и 2 и 3 и 4). На този и следващия (втори) етап - лептотен - настъпва директно образуване на аксиални елементи на хомоложни хромозоми (виждат се хроматинови бримки). Началото на третия етап - зиготена - се характеризира с подготовка за сглобяване на централния елемент на SC, а в края на зиготенния синапсис или спрежение(придържайки се

Ориз. 57.Модел на синаптонемния комплекс (по Preston D., 2000). Числата 1, 2 и 3, 4 означават сестрински хроматиди на хомоложни хромозоми. Други пояснения са дадени в текста.

дължина) на два странични елемента на SC, образуващи заедно централен елемент или двувалентен, включително четири хроматиди.

По време на зиготената хомоложните хромозоми са ориентирани с техните теломерни краища към един от полюсите на ядрото. Образуването на централния елемент на SC е напълно завършено на следващия (четвърти) етап - пахитена, когато в резултат на процеса на конюгация се образува хаплоиден брой полови биваленти. Всеки двувалентен има четири хроматиди - това е така наречената хромомерна структура. Започвайки от пахитеновия стадий, половият двувалентен постепенно се измества към периферията на клетъчното ядро, където се трансформира в плътно репродуктивно тяло. В случай на мъжка мейоза, това ще бъде сперма от първи ред. На следващия (пети) етап - диплотен - завършва синапсисът на хомоложните хромозоми и настъпва техният десинапсис или взаимно отблъскване. В този случай SC постепенно намалява и се запазва само в областите на хиазмата или зоните, в които директно се извършва кръстосване или рекомбинационен обмен на наследствен материал между хроматидите (вижте глава 5). Такива зони се наричат ​​рекомбинационни възли.

По този начин хиазмата е област от хромозомата, в която две от четирите хроматиди на половия двувалент влизат в кръстосване една с друга. Това е хиазмата, която държи хомоложни хромозоми в една двойка и осигурява разминаването на хомолозите към различни полюси в анафаза I. Отблъскването, което се случва в диплотената, продължава на следващия (шести) етап - диакинеза, когато настъпва модификация на аксиалните елементи с разделяне на хроматидните оси. Диакинезата завършва с кондензация на хромозоми и разрушаване на ядрената мембрана, което съответства на прехода на клетките към метафаза I.

На фиг. 58 показва схематично представяне на аксиалните елементи или две странични (овални) нишки - пръчките на централното пространство на SC с образуването на тънки напречни линии между тях. В централното пространство на SC между страничните пръчки се вижда плътна зона от припокриващи се напречни линии и се виждат хроматинови бримки, простиращи се от страничните пръчки. По-светлата елипса в централното пространство на SC е рекомбинантен нодул. По време на по-нататъшна мейоза (например мъжка) в началото на анафаза II, четири хроматиди се разминават, образувайки унивалентни по протежение на отделни гонозоми X и Y, и по този начин четири сестрински клетки или сперматиди се образуват от всяка деляща се клетка. Всеки сперматид има хаплоиден набор

хромозоми (редуцирани наполовина) и съдържа рекомбиниран генетичен материал.

По време на периода на пубертета в мъжкото тяло сперматидите влизат в сперматогенезата и благодарение на редица морфофизиологични трансформации се трансформират във функционално активни сперматозоиди.

Гамичните полови разстройства са или резултат от нарушен генетичен контрол на миграцията на първичните зародишни клетки (PPC) в зачатъка на гонадите, което води до намаляване на броя или дори пълно отсъствиеКлетки на Сертоли (синдром на клетките на Сертоли) или резултат от мейотични мутации, които причиняват нарушаване на конюгацията на хомоложни хромозоми в зиготена.

По правило нарушенията на гаметичния пол се причиняват от аномалии на хромозомите в самите гамети, което например в случай на мъжка мейоза се проявява чрез олиго-, азоо- и тератозооспермия, което влияе негативно на репродуктивната способност на мъжа. .

Доказано е, че аномалиите на хромозомите в гаметите водят до тяхното елиминиране, смърт на зиготата, ембриона, плода и новороденото, причиняват абсолютно и относително мъжко и женско безплодие и са причини за спонтанни аборти, пропуснати бременности, мъртвородени, раждания на деца с дефекти в развитието и ранна детска смъртност.

Гонаден секс

Диференциацията на гонадния пол включва създаването в тялото на морфогенетичната структура на гонадите: или тестиси, или яйчници (виж фиг. 54 по-горе).

Когато промените в пола на половите жлези са причинени от генетични фактори и фактори на околната среда, основните нарушения са:

Ориз. 58.Схематично представяне на централното пространство на синаптонемния комплекс (според Сорокина Т.М., 2006)

незия или гонадна дисгенезия (включително смесен тип) и истински хермафродитизъм. Репродуктивната система и на двата пола се развива в началото на вътреутробната онтогенеза по единен план успоредно с развитието на отделителната система и надбъбречните жлези - т.нар. безразличен етап.Първото образуване на репродуктивната система под формата на целомичен епител се случва в ембриона на повърхността на първичния бъбрек - волфовото тяло. След това идва етапът на гонобластите (епител на гениталните гребени), от който се развиват гоноцитите. Те са заобиколени от фоликуларни епителни клетки, които осигуряват трофизъм.

Нишки, състоящи се от гоноцити и фоликуларни клетки, навлизат в стромата на първичния бъбрек от гениталните хребети и в същото време каналът на Мюлер (парамезонефрален) преминава от тялото на първичния бъбрек до клоаката. Следва отделното развитие на мъжките и женските полови жлези. Какво се случва е следното:

А.Мъжки пол. Мезенхимът расте по горния ръб на първичния бъбрек, образувайки полова връв (връв), която се разделя, свързвайки се с тубулите на първичния бъбрек, вливайки се в неговия канал и поражда семенните тубули на тестисите. В този случай еферентните тубули се образуват от бъбречните тубули. По-нататък горна частКаналът на първичния бъбрек се превръща в придатък на тестиса, а долният се превръща в семепровода. Тестисите и простатата се развиват от стената на урогениталния синус.

Действието на мъжките полови хормони (андрогени) зависи от действието на хормоните на предния дял на хипофизната жлеза. Производството на андрогени се осигурява от съвместната секреция на интерстициалните клетки на тестисите, сперматогенния епител и поддържащите клетки.

Простатата е жлезисто-мускулен орган, състоящ се от два странични лоба и провлак (среден лоб). В простатата има около 30-50 жлези, секретът им се отделя в семепровода в момента на еякулацията. Към продуктите, секретирани от семенните везикули и простатата (първични сперматозоиди), докато се движат по семепровода и уретрата, се добавят мукоидните и подобни продукти на булбоуретралните жлези или клетките на Купър (в горната част на уретрата). Всички тези продукти се смесват и излизат под формата на дефинитивна сперма - течност с леко алкална реакция, която съдържа сперматозоиди и съдържа вещества, необходими за тяхното функциониране: фруктоза, лимонена киселина,

цинк, калций, ерготонин, редица ензими (протеинази, глюкозидази и фосфатази).

б.Женски пол. Мезенхимът се развива в основата на тялото на първичния бъбрек, което води до разрушаване на свободните краища на репродуктивните връзки. В този случай каналът на първичния бъбрек атрофира, а каналът на Мюлер, напротив, се диференцира. Горните му части стават фалопиеви тръби, чиито краища се отварят във фунии и обхващат яйчниците. Долните части на Мюлеровите канали се сливат и дават начало на матката и вагината.

Медулата на яйчниците се превръща в останките от тялото на първичния бъбрек, а от гениталния ръб (рудимента на епитела) гениталните връзки продължават да растат в кортикалната част на бъдещите яйчници. Продуктите на женските полови жлези са фоликулостимулиращ хормон (естроген) или фоликулин и прогестерон.

Фоликуларен растеж, овулация, циклични промени в жълтото тяло, редуване на производството на естроген и прогестерон се определят от връзките (измествания) между гонадотропните хормони на хипофизната жлеза и специфичните активатори на адренохипофизиотропната зона на хипоталамуса, която контролира хипофизната жлеза. . Следователно нарушенията на регулаторните механизми на нивото на хипоталамуса, хипофизната жлеза и яйчниците, които са се развили например в резултат на тумори, черепно-мозъчни травми, инфекция, интоксикация или психо-емоционален стрес, нарушават сексуалната функция и стават причини за преждевременен пубертет или менструални нередности.

Хормонален пол

Хормоналният секс е поддържането на баланса на мъжките и женските полови хормони (андрогени и естрогени) в тялото. Определящото начало на развитието на тялото според мъжкия тип са два андрогенни хормона: анти-Мюлеров хормон или AMH (MIS фактор), който причинява регресия на Мюлеровите канали и тестостерон. MIS факторът се активира от гена GATA4, разположен в 19p13.2-33 и кодиращ протеин - гликопротеин. Неговият промотор съдържа място, което разпознава SRY гена, който е свързан от консенсусната последователност AACAAT/A.

Секрецията на хормона AMN започва на 7 седмица от ебриогенезата и продължава до пубертета, след което рязко спада при възрастни (поддържайки много ниско ниво).

Смята се, че AMN е необходим за развитието на тестисите, узряването на спермата и инхибирането на растежа на туморните клетки. Под контрола на тестостерона вътрешните мъжки полови органи се образуват от Волфовите канали. Този хормон се превръща в 5-алфатестостерон и с негова помощ се формират външните мъжки полови органи от урогениталния синус.

Биосинтезата на тестостерон се активира в клетките на Leydig от транскрипционния активатор, кодиран от гена SF1 (9q33).

И двата хормона имат както местни, така и общо действиевърху маскулинизацията на екстрагениталните целеви тъкани, което причинява сексуален дисморфизъм на централната нервна система, вътрешните органи и размера на тялото.

По този начин важна роля в окончателното формиране на външните мъжки полови органи принадлежи на андрогените, произведени в надбъбречните жлези и тестисите. Освен това е необходимо не само нормално нивоандрогени, но техните нормално функциониращи рецептори, в противен случай се развива синдром на андрогенна нечувствителност (ATS).

Андрогенният рецептор е кодиран от AR гена, разположен в Xq11. В този ген са идентифицирани над 200 точкови мутации (предимно единични нуклеотидни замествания), свързани с инактивиране на рецептора. От своя страна естрогените и техните рецептори играят важна роля във вторичното определяне на пола при мъжете. Те са необходими за подобряване на репродуктивната им функция: узряване на спермата (повишаване на качествените им показатели) и костната тъкан.

Хормоналните сексуални нарушения възникват поради дефекти в биосинтезата и метаболизма на андрогените и естрогените, участващи в регулирането на структурата и функционирането на органите на репродуктивната система, което причинява развитието на редица вродени и наследствени заболявания, като AGS, хипергонадотропен хипогонадизъм и др. Например, външните гениталии при мъжете се формират от женски тип с дефицит или пълна липса на андрогени, независимо от наличието или отсъствието на естрогени.

Соматичен пол

Соматичните (морфологични) сексуални разстройства могат да бъдат причинени от дефекти в образуването на рецептори за полови хормони в целевите тъкани (органи), което е свързано с развитието на женски фенотип с мъжки кариотип или пълен синдром на тестикуларна феминизация (синдром на Морис).

Синдромът се характеризира с Х-свързан тип наследяване и е най-честата причина за фалшив мъжки хермафродитизъм, проявяващ се в пълна и непълна форма. Това са пациенти с женски фенотип и мъжки кариотип. Тестисите им са разположени интраперитонеално или по протежение на ингвиналните канали. Външните полови органи имат различна степен на маскулинизация. Производните на Мюлеровите канали - матката, фалопиевите тръби - липсват, вагиналният процес е съкратен и завършва сляпо.

Производните на Волфовите канали - семепроводът, семенните мехурчета и епидидимиса са хипопластични в различна степен. По време на пубертета пациентите изпитват нормално развитиемлечни жлези, с изключение на бледност и намаляване на диаметъра на ареолите на зърното, оскъдно окосмяване в срамната и аксиларната област. Понякога липсва вторично окосмяване. При пациентите взаимодействието на андрогените и техните специфични рецептори е нарушено, така че генетичните мъже се чувстват като жени (за разлика от транссексуалните). Хистологичното изследване разкрива хиперплазия на клетките на Лайдиг и клетките на Сертоли, както и липса на сперматогенеза.

Пример за непълна тестикуларна феминизация е синдромът на Reifenstein. Обикновено това е мъжки фенотип с хипоспадия, гинекомастия, мъжки кариотип и безплодие. Възможно е обаче да има мъжки фенотип със значителни дефекти в маскулинизацията (микропенис, перинеална хипоспадия и крипторхизъм), както и женски фенотип с умерена клиторомегалия и леко сливане на срамните устни. В допълнение, при фенотипни мъже с пълна маскулинизация, мека формасиндром на тестикуларна феминизация с гинекомастия, олигозооспермия или азооспермия.

Психически, социален и граждански пол

Разглеждането на психични, социални и граждански полови разстройства при хората не е целта на този учебник, тъй като такива разстройства са свързани с отклонения в сексуалната идентичност и самообразование, сексуална ориентация и полова роля на индивида и подобни умствени, психологически и други социални важни фактори за половото развитие.

Нека разгледаме примера на транссексуалността (едно от често срещаните психични разстройства на пола), придружено от патологично желание на индивида да промени пола си. Често този синдром

наречена сексуално-естетическа инверсия (еолизъм) или психичен хермафродитизъм.

Автоидентификацията и сексуалното поведение на индивида се залагат в пренаталния период от развитието на тялото чрез съзряване на структурите на хипоталамуса, което в някои случаи може да доведе до развитие на транссексуалност (интерсексуалност), т.е. двойственост на структурата на външните гениталии, например с AGS. Тази двойственост води до неправилна регистрация на граждански (паспортен) пол. Водещи симптоми: инверсия на полова идентичност и социализация на индивида, изразяващи се в отхвърляне на пола, психосоциална дезадаптация и саморазрушително поведение. Средна възрастПациентите обикновено са на възраст 20-24 години. Мъжкият транссексуализъм е много по-разпространен от женския транссексуализъм (3:1). Описани са семейни случаи и случаи на транссексуалност сред монозиготни близнаци.

Природата на заболяването е неясна. Психиатричните хипотези обикновено не се потвърждават. До известна степен обяснението може да е хормонално зависима диференциация на мозъка, която се случва успоредно с развитието на гениталиите. Например, доказано е, че нивото на половите хормони и невротрансмитери по време на критични периоди от детското развитие е свързано с полова идентификация и психосоциална ориентация. Освен това се предполага, че генетичната основа на женския транссексуализъм може да бъде дефицит на 21-хидроксилаза при майката или плода, причинен от пренатален стрес, чиято честота е значително по-висока при пациентите в сравнение с общата популация.

Причините за транссексуализма могат да се разглеждат от две гледни точки.

Първа позиция- това е нарушение на диференциацията на психичния пол поради несъответствие между диференциацията на външните гениталии и диференциацията на сексуалния център на мозъка (напредване на първата и изоставане на втората диференциация).

Втора позицияе нарушение на диференциацията на биологичния пол и формирането на последващо сексуално поведение в резултат на дефект в рецепторите на половите хормони или тяхната необичайна експресия. Възможно е тези рецептори да се намират в мозъчни структури, необходими за формирането на последващо сексуално поведение. Трябва също така да се отбележи, че транссексуалността е обратното на тестикуларния синдром

феминизация, при която пациентите никога не се съмняват в своята принадлежност женски пол. В допълнение, този синдром трябва да се разграничава от синдрома на трансвестизъм като психиатричен проблем.

Класификации на генетични нарушения на репродукцията

В момента има много класификации на генетични репродуктивни нарушения. По правило те отчитат характеристиките на половата диференциация, генетичния и клиничния полиморфизъм при нарушенията на половото развитие, спектъра и честотата на генетичните, хромозомните и хормоналните нарушения и други особености. Нека разгледаме една от най-новите, най-пълните класификации (Grumbach M. et al., 1998). Той подчертава следното.

аз Нарушения на гонадната диференциация.

Истински хермафродитизъм.

Гонадна дисгенезия при синдром на Клайнфелтер.

Синдром на гонадна дисгенезия и неговите варианти (синдром на Шерешевски-Търнър).

Пълни и непълни форми на XX-дисгенезия и XY-дисгенезия на половите жлези. Като пример, помислете за дисгенезия на гонадите с кариотип 46, XY.Ако генът SRY определя диференциацията на гонадите в тестисите, тогава неговите мутации водят до дисгенезия на гонадите в XY ембриони. Това са индивиди с женски фенотип, висок ръст, мъжко телосложение и кариотип. При тях се наблюдава женска или двойна структура на външните полови органи, липса на развитие на млечните жлези, първична аменорея, оскъдно полово окосмяване, хипоплазия на матката и фалопиевите тръбии самите гонади, които са представени от съединителнотъканни връзки, разположени високо в таза. Този синдром често се нарича чиста форма на гонадна дисгенезия с 46,XY кариотип.

II. Женски фалшив хермафродитизъм.

Андроген-индуциран.

Вродена надбъбречна хипоплазия или AHS. Това е често срещано автозомно-рецесивно заболяване, което в 95% от случаите е резултат от дефицит на ензима 21-хидроксилаза (цитохром Р45 С21). Разделя се на “класическа” форма (честота в популацията 1:5000-10000 новородени) и “некласическа” форма (честота 1:27-333) в зависимост от клиничната изява. 21-хидроксилазен ген

(CYP21B) се картографира към късото рамо на хромозома 6 (6p21.3). В този локус са идентифицирани два тандемно разположени гена - функционално активният ген CYP21B и псевдогенът CYP21A, който е неактивен поради или делеция в екзон 3, или вмъкване с изместване на рамката в екзон 7, или безсмислена мутация в екзон 8. Наличието на псевдоген води до нарушения на хромозомното сдвояване при мейозата и следователно до генна конверсия (преместване на фрагмент от активния ген към псевдоген) или делеция на част от сенс гена, което нарушава функцията на активния ген. Генната конверсия представлява 80% от мутациите, а делециите представляват 20% от мутациите.

Дефицитът на ароматаза или мутацията на гена CYP 19, ARO (P450 - ароматазен ген), е локализиран в сегмента 15q21.1.

Получаване на андрогени и синтетични прогестогени от майката.

Неандроген-индуциран, причинен от тератогенни фактори и свързан с малформации на червата и пикочните пътища.

III. Мъжки фалшив хермафродитизъм.

1. Нечувствителност на тестикуларната тъкан към hCG и LH (агенезия и клетъчна хипоплазия).

2. Рожденни дефектибиосинтеза на тестостерон.

2.1. Дефекти на ензими, засягащи биосинтезата на кортикостероиди и тестостерон (варианти на вродена надбъбречна хиперплазия):

■ STAR дефект (липоидна форма на вродена надбъбречна хиперплазия);

■ 3 бета-HSD дефицит (3 бетахидрокортикоид дехидрогеназа);

■ дефицит на ген CYP 17 (ген на цитохром P450C176) или 17алфа-хидроксилаза-17,20-лиаза.

2.2. Ензимни дефекти, които основно нарушават биосинтезата на тестостерон в тестисите:

■ Дефицит на CYP 17 (ген на цитохром P450C176);

■ Дефицит на 17 бета-хидростероид дехидрогеназа, тип 3 (17 бета-HSD3).

2.3. Дефекти в чувствителността на целевите тъкани към андрогени.

■ 2.3.1. Андрогенна нечувствителност (резистентност):

синдром на пълна тестикуларна феминизация (синдром

Морис);

синдром на непълна тестикуларна феминизация (болест на Reifenstein);

Андрогенна нечувствителност при фенотипно нормални мъже.

■ 2.3.2. Дефекти в метаболизма на тестостерона периферни тъкани- дефицит на гама редуктаза 5 (SRD5A2) или псевдовагинална перинеоскротална хипоспадия.

■ 2.3.3. Дисгенетичен мъжки псевдохермафродитизъм:

непълна XY гонадна дисгенезия (мутация на WT1 гена) или синдром на Frazier;

X/XY мозаицизъм и структурни аномалии (Xp+, 9p-,

Мисенс мутация на гена WT1 или синдром на Denis-Drash; WT1 генна делеция или WAGR синдром; SOX9 генна мутация или кампомелична дисплазия; SF1 генна мутация;

Х-свързана тестикуларна феминизация или синдром на Морис.

■ 2.3.4. Дефекти в синтеза, секрецията и отговора на анти-Мюлеров хормон - персистиращ синдром на Мюлеровия канал

■ 2.3.5. Дисгенетичен мъжки псевдохермафродитизъм, причинен от прогестогени и естрогени на майката.

■ 2.3.6. Дисгенетичен мъжки псевдохермафродитизъм, причинен от експозиция химични факторизаобикаляща среда.

IV. Некласифицирани форми на аномалии на сексуалното развитие при мъжете:хипоспадия, двойно развитие на гениталиите при XY мъже с mCD.

ГЕНЕТИЧНИ ПРИЧИНИ ЗА БЕЗПЛОДИЕ

Генетичните причини за безплодие включват: синаптични и десинаптични мутации, анормален синтез и сглобяване на SC компоненти (вижте гаметичния секс по-горе).

Определена роля играе анормалната кондензация на хромозомни хомолози, което води до маскиране и изчезване на началните точки на конюгиране и следователно до грешки в мейозата, които възникват във всяка от неговите фази и етапи. Малка част от нарушенията се дължат на синаптични дефекти в профазата на първо разделение на

под формата на асинаптични мутации, които инхибират сперматогенезата до стадия на пахитена в профаза I, което води до излишък на броя на клетките в лептотена и зиготена, отсъствието на полов мехур в пахитена, причинявайки наличието на неконюгиращ двувалентен сегмент и ненапълно оформен синаптонемален комплекс.

По-чести са десинаптичните мутации, които блокират гаметогенезата до етапа на метафаза I, причинявайки дефекти в SC, включително неговата фрагментация, пълна липса или нередност и асиметрия на хромозомната конюгация.

В същото време могат да се наблюдават частично синаптирани би- и мултисинаптонемни комплекси, техните асоциации с полови XY-биваленти, които не са изместени към периферията на ядрото, а „закотвени“ в централната му част. В такива ядра не се образуват полови телца, а клетките с тези ядра подлежат на селекция на пахитенен етап – това е т.нар. отвратителен арест.

Класификация на генетичните причини за безплодие

1. Гонозомни синдроми (включително мозаечни форми): синдроми на Клайнфелтер (кариотипове: 47,XXY и 47,XYY); YY-анеуплоидия; инверсия на пола (46,XX и 45,X - мъже); структурни мутации на Y хромозомата (делеции, инверсии, пръстенови хромозоми, изохромозоми).

2. Автозомни синдроми, причинени от: реципрочни и робертсонови транслокации; други структурни пренареждания (включително маркерни хромозоми).

3. Синдроми, причинени от тризомия на хромозома 21 (болест на Даун), частични дупликации или делеции.

4. Хромозомни хетероморфизми: инверсия на хромозома 9 или Ph (9); фамилна Y хромозомна инверсия; повишен хетерохроматин на Y хромозомата (Ygh+); повишен или намален перицентромерен съставен хетерохроматин; уголемени или дублирани сателити на акроцентрични хромозоми.

5. Хромозомни аберации в спермата: тежка първична тестикулопатия (последици от лъчетерапия или химиотерапия).

6. Мутации на Y-свързани гени (например микроделеция в AZF локуса).

7. Мутации на Х-свързани гени: синдром на андрогенна нечувствителност; Синдроми на Калман и Кенеди. Помислете за синдрома на Калман - това е вродено (често фамилно) нарушение на секрецията на гонадотропин при индивиди от двата пола. Синдромът се причинява от дефект в хипоталамуса, проявяващ се с дефицит на гонадотропин-освобождаващ хормон, което води до намаляване на производството на гонадотропини от хипофизната жлеза и развитие на вторичен хипогонадотропен хипогонадизъм. Придружава се от дефект на обонятелните нерви и се проявява с аносмия или хипосмия. При болните мъже се наблюдава евнухоидизъм (тестисите остават на нивото на пубертета по размер и консистенция), липсва цветно зрение, има вродена глухота, цепнатина на устната и небцето, крипторхизъм и костна патология със скъсяване на IV метакарпална кост. Понякога се появява гинекомастия. Хистологичното изследване разкрива незрели семенни тубули, облицовани с клетки на Сертоли, сперматогонии или първични сперматоцити. Клетките на Leydig отсъстват, вместо това има мезенхимни прекурсори, които с въвеждането на гонадотропини се развиват в клетки на Leydig. Х-свързаната форма на синдрома на Калман се причинява от мутация в гена KAL1, който кодира аносмин. Този протеин играе ключова роля в миграцията на секретиращите клетки и растежа на обонятелните нерви към хипоталамуса. Описано е също автозомно-доминантно и автозомно-рецесивно унаследяване на това заболяване.

8. Генетични синдроми, при които безплодието е водещ симптом: мутации на гена за кистозна фиброза, придружени от липса на семепровод; CBAVD и CUAVD синдроми; мутации в гени, кодиращи бета субединицата на LH и FSH; мутации в гени, кодиращи рецептори за LH и FSH.

9. Генетични синдроми, при които безплодието не е водещ симптом: недостатъчност на активността на стероидогенезните ензими (21-бета-хидроксилаза и др.); недостатъчност на редуктазната активност; Анемия на Фанкони, хемохроматоза, бетаталасемия, миотонична дистрофия, церебеларна атаксия с хипогонадотропен хипогонадизъм; Синдроми на Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi и Prune-Belli.

Безплодие при женитесе случва със следните нарушения. 1. Гонозомни синдроми (включително мозаечни форми): синдром на Шерешевски-Търнър; гонадна дисгенезия с нисък ръст -

кариотипове: 45,X; 45Х/46,ХХ; 45,Х/47,ХХХ; Xq изохромозома; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Гонадна дисгенезия с клетъчна линия, носеща Y хромозомата: смесена гонадна дисгенезия (45,X/46,XY); гонадна дисгенезия с 46,XY кариотип (синдром на Swyer); гонадна дисгенезия с истински хермафродитизъм с клетъчна линия, която носи Y хромозомата или има транслокации между X хромозомата и автозомите; гонадна дисгенезия при трипло-Х синдром (47,XXX), включително мозаечни форми.

3. Автозомни синдроми, причинени от инверсии или реципрочни и Робертсонови транслокации.

4. Хромозомни аберации в овоцитите на жени над 35 години, както и в овоцитите на жени с нормален кариотип, при които 20% или повече от овоцитите могат да имат хромозомни аномалии.

5. Мутации в Х-свързани гени: пълна форма на тестикуларна феминизация; Синдром на чуплива X (FRAXA, fraX синдром); Синдром на Калман (виж по-горе).

6. Генетични синдроми, при които безплодието е водещ симптом: мутации в гените, кодиращи FSH субединицата, LH и FSH рецепторите и GnRH рецептора; BPES (блефарофимоза, птоза, епикантус), синдроми на Денис-Драш и Фрейзър.

7. Генетични синдроми, при които безплодието не е водещ симптом: липса на ароматна активност; дефицит на стероидогенезни ензими (21-бета-хидроксилаза, 17-бета-хидроксилаза); бета таласемия, галактоземия, хемохроматоза, миотонична дистрофия, кистозна фиброза, мукополизахаридоза; DAX1 генни мутации; Синдром на Прадер-Уили.

Тази класификация обаче не взема предвид редица наследствени заболявания, свързани с мъжкото и женското безплодие. По-специално, той не включва хетерогенна група от заболявания, обединени от общото наименование „автозомно рецесивен синдром на Картагенер“ или синдром на неподвижност на ресничките на ресничестите епителни клетки на горните дихателни пътища, жгутиците на спермата и фибриите на яйцепровода. Например, към днешна дата са идентифицирани повече от 20 гена, които контролират образуването на камшичета на спермата, включително редица генни мутации

DNA11 (9p21-p13) и DNAH5 (5p15-p14). Този синдром се характеризира с наличие на бронхиектазии, синузит, пълна или частична инверсия на вътрешните органи, малформации на гръдните кости, вродени сърдечни заболявания, полиендокринна недостатъчност, белодробен и сърдечен инфантилизъм. Мъжете и жените с този синдром често, но не винаги, са безплодни, тъй като тяхното безплодие зависи от степента на увреждане на двигателната активност на камшичетата на спермата или фибриите на яйцепровода. В допълнение, пациентите имат вторично развита аносмия, умерена загуба на слуха и носни полипи.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Като неразделна част от общата програма за генетично развитие, онтогенезата на органите на репродуктивната система е многовръзков процес, който е изключително чувствителен към действието на широк спектър от мутагенни и тератогенни фактори, които определят развитието на наследствени и вродени заболявания, репродуктивна дисфункция и безплодие. Следователно, онтогенезата на органите на репродуктивната система е най-ярката демонстрация на общите причини и механизми на развитие и формиране както на нормални, така и на патологични функции, свързани с основните регулаторни и защитни системи на тялото.

Характеризира се с редица особености.

В генната мрежа, участваща в онтогенезата на репродуктивната система на човека, има: в женското тяло - 1700+39 гена, в мъжкото тяло - 2400+39 гена. Възможно е през следващите години цялата генна мрежа на органите на репродуктивната система да заеме второ място по брой гени след мрежата на невроонтогенезата (с 20 хиляди гена).

Действието на отделните гени и генни комплекси в тази генна мрежа е тясно свързано с действието на половите хормони и техните рецептори.

Идентифицирани са многобройни хромозомни нарушения на половата диференциация, свързани с неразделяне на хромозомите в анафазата на митозата и профазата на мейозата, числени и структурни аномалии на гонозомите и автозомите (или техните мозаечни варианти).

Установени са нарушения в развитието на соматичния пол, свързани с дефекти в образуването на рецептори за полови хормони в целевите тъкани и развитието на женски фенотип с мъжки кариотип - синдром на пълна тестикуларна феминизация (синдром на Морис).