Üreme disfonksiyonu. Kadınlarda üreme bozukluklarının nedenleri

Toplam bilgi

Bir kişinin üreme süreci veya üremesi, gametlerin bir zigotun döllenmesini, gebe kalmasını, preimplantasyonunu ve implantasyonunu, embriyonun, embriyonun ve fetüsün intrauterin gelişimini, üreme yeteneğini sağlayan çok bağlantılı bir üreme organları sistemi tarafından gerçekleştirilir. bir kadının üreme işlevi ve yenidoğanın vücudunu çevrede yeni varoluş koşullarını karşılamaya hazırlamanın yanı sıra dış çevre.

Üreme organlarının ontogenezi, bileşen gonadların ve ürettikleri gametlerin oluşumu, döllenmeleri ve sağlıklı bir çocuğun doğumuyla sona eren yavruların üremesi için en uygun koşulları sağlamayı amaçlayan, organizmanın genel gelişimi için bir genetik program.

Şu anda, ontogenezden ve üreme sisteminin organlarının oluşumundan sorumlu olan ortak bir gen ağı tanımlanmıştır. Rahim gelişiminde yer alan 1200 gen, 1200 prostat geni, 1200 testis geni, 500 yumurtalık geni ve germ hücre farklılaşmasını kontrol eden 39 gen içerir. Bunlar arasında, çift potansiyelli hücrelerin erkek veya dişi tipine göre farklılaşma yönünü belirleyen genler belirlendi.

Tüm bağlantılar üreme süreciüreme bozukluklarına, erkek ve kadın kısırlığına, genetik ve genetik olmayan hastalıkların ortaya çıkmasına neden olan çevresel faktörlerin olumsuz etkilerine karşı son derece hassastırlar.

ÜREME SİSTEMİ ORGANLARININ ONTOJENEZİ

Erken birey oluşumu

Üreme organlarının ontogenezi, zaten üzerinde tespit edilmiş olan birincil germ hücrelerinin veya gonositlerin ortaya çıkmasıyla başlar.

iki haftalık bir embriyonun aşaması. Gonositler, bağırsak ektodermi bölgesinden, yolk kesesinin endoderminden geçerek, mitozla bölündükleri ve gelecekteki germ hücrelerinin bir havuzunu oluşturdukları (32'ye kadar) gonadların veya genital kıvrımların temelleri alanına göç eder. embriyojenez günleri). Gonositlerin daha fazla farklılaşmasının kronolojisi ve dinamikleri, gelişmekte olan organizmanın cinsiyetine bağlıyken, gonadların ontogenezi, birlikte cinsiyeti oluşturan üriner sistem organlarının ve adrenal bezlerin ontogeneziyle ilişkilidir.

Ontogenezin başlangıcında, üç haftalık bir embriyoda, nefrojenik kord (ara mezodermin bir türevi), birincil böbreğin tübüllerinin (pronefros) veya pronefros. 3-4 haftalık gelişimde, pronefrozun tübüllerine (nefrotom alanı), birincil böbreğin temeli veya kaudal mezonefros. 4 haftanın sonunda, mezonefrosun ventral tarafında, mezotelyumdan gelişen ve kayıtsız (bipotansiyel) hücre oluşumlarını temsil eden gonadların temelleri oluşmaya başlar ve pronefrotik tübüller (kanallar) tübüllere bağlanır. denilen mezonefroz kurt kanalları. Buna karşılık, paramezonefrik veya müllerian kanalları ara mezodermin wolffian kanalının etkisi altında izole edilen bölümlerinden oluşur.

İki kurt kanalının her birinin distal ucunda, kloaca giriş bölgesinde, üreterlerin temelleri şeklinde çıkıntılar oluşur. 6-8 haftalık gelişimde, ara mezodermde çimlenirler ve tübüller oluştururlar. metanefros- bu, kurt kanallarının arka kısımlarından türetilen hücrelerden ve arka mezonefrosun nefrojenik dokusundan oluşan ikincil veya nihai (kesin) bir böbrektir.

Şimdi insanın biyolojik cinsiyetinin ontogenezini ele alalım.

Erkek cinsiyetinin oluşumu

Erkek cinsiyetin oluşumu embriyo gelişiminin 5-6. haftalarında kurt kanallarının transformasyonu ile başlar ve fetal gelişimin 5. ayında sona erer.

6-8 haftalık embriyo gelişiminde, kurt kanallarının arka kısımlarının türevlerinden ve mezonefrosun arka kısmının nefrojenik dokusundan mezenkim, birincil böbreğin üst kenarı boyunca büyüyerek seks kordonunu (kordon) oluşturur. , kanalına akan birincil böbreğin tübüllerine bağlanarak bölünen ve verir

testislerin seminal tüplerinin başlangıcı. Kurt kanallarından boşaltım yolları oluşur. Kurt kanallarının orta kısmı uzar ve efferent kanallara dönüşür ve alt kısımdan seminal veziküller oluşur. Birincil böbreğin kanalının üst kısmı, testisin bir uzantısı (epididim) haline gelir ve kanalın alt kısmı, götürücü kanal olur. Bundan sonra Müllerian kanalları küçülür (körelir) ve sadece üst uçları (kist hidatiğin yanıp sönmesi) ve alt uçları (erkek uterusu) kalır. İkincisi, vas deferens'in üretra ile birleştiği yerde prostat bezinin (prostat) kalınlığında bulunur. Prostat, testisler ve Cooper (bulbourethral) bezleri duvarın epitelinden gelişir. ürogenital sinüs(üretra) 3-5 aylık bir fetüsün kanındaki seviyesi, genital organların erkekleşmesini sağlayan olgun bir erkeğin kanına ulaşan testosteronun etkisi altındadır.

Testosteronun kontrolü altında, iç erkek genital organlarının yapıları, üst mezonefrosun kurt kanallarından ve tübüllerinden gelişir ve dihidrotestosteronun (testosteronun bir türevi) etkisi altında, dış erkek genital organları oluşur. Prostatın kas ve bağ dokusu elemanları mezenşimden gelişir ve prostatın lümenleri doğumdan sonra oluşur. ergenlik. Penis, genital tüberküldeki penis başının temelinden oluşur. Aynı zamanda, genital kıvrımlar birlikte büyür ve skrotumun deri kısmını oluşturur; periton çıkıntıları kasık kanalı boyunca büyür ve daha sonra testisler yer değiştirir. Testislerin gelecekteki kasık kanallarının bulunduğu yere pelvis içine yer değiştirmesi 12 haftalık embriyoda başlar. Androjenlerin ve koryon hormonunun etkisine bağlıdır ve anatomik yapıların yer değiştirmesi nedeniyle oluşur. Testisler kasık kanallarından geçerek ancak 7-8 aylık gelişimde skrotuma ulaşır. Testislerin skrotuma indirilmesinde gecikme olması durumunda (genetik olanlar da dahil olmak üzere çeşitli nedenlerle), tek taraflı veya çift taraflı kriptorşidizm gelişir.

dişi oluşumu

Dişi cinsiyetin oluşumu, 4-5 haftalık gelişim için iç kadın genital organlarının temellerinin oluştuğu Müller kanallarının katılımıyla gerçekleşir: rahim, fallop tüpleri,

vajinanın üst üçte ikisi. Vajinanın kanalizasyonu, bir boşluk oluşumu, vücut ve serviks, yalnızca 4-5 aylık bir fetüste, serbest yıkıma katkıda bulunan birincil böbreğin gövdesinin tabanından mezenşimin gelişmesiyle meydana gelir. seks kordonlarının uçları.

Yumurtalıkların medullası, birincil böbreğin gövdesinin kalıntılarından ve genital sırttan (epitelin temeli) oluşur, seks kordonlarının gelecekteki yumurtalıkların kortikal kısmına doğru büyümesi devam eder. Daha fazla çimlenmenin bir sonucu olarak, bu kordonlar, her biri bir foliküler epitel tabakası ile çevrili bir gonositten oluşan ilkel foliküllere bölünür - bu, yumurtlama sırasında gelecekteki olgun oositlerin (yaklaşık 2 bin) oluşumu için bir rezervdir. Batık seks kordonları, bir kızın doğumundan sonra (yaşamın ilk yılının sonuna kadar) devam eder, ancak artık yeni ilkel foliküller oluşmaz.

Yaşamın ilk yılının sonunda mezenşim, genital kordonların başlangıcını genital sırtlardan ayırır ve bu tabaka, üzerinde genital sırt kalıntılarının kaldığı yumurtalığın bağ dokusu (protein) zarını oluşturur. inaktif rudimenter epitel formundadır.

Cinsiyet farklılaşması seviyeleri ve ihlalleri

Bir kişinin cinsiyeti, ontogenez ve üreme özellikleriyle yakından ilgilidir. Cinsiyet farklılaşmasının 8 seviyesi vardır:

Genetik cinsiyet (moleküler ve kromozomal) veya genler ve kromozomlar düzeyinde cinsiyet;

Gametik cinsiyet veya erkek ve dişi gametlerin morfogenetik yapısı;

Gonadal cinsiyet veya testislerin ve yumurtalıkların morfogenetik yapısı;

Hormonal cinsiyet veya vücuttaki erkek veya kadın seks hormonlarının dengesi;

Somatik (morfolojik) cinsiyet veya üreme organları ve ikincil cinsel özellikler hakkında antropometrik ve morfolojik veriler;

Zihinsel cinsiyet veya bireyin zihinsel ve cinsel olarak kendi kaderini tayin etmesi;

Toplumsal cinsiyet veya bireyin aile ve toplum içindeki rolünün tanımı;

Sivil seks veya pasaport verilirken kayıtlı cinsiyet. Aynı zamanda ebeveynlik cinsiyeti olarak da adlandırılır.

Cinsiyet farklılaşmasının tüm düzeylerinin çakışması ve üreme sürecinin tüm bölümlerinin normalleşmesiyle, bir kişi normal bir biyolojik erkek veya kadın cinsiyeti, normal cinsel ve üretken güçler, cinsel öz-farkındalık, psikoseksüel yönelim ve davranış ile gelişir.

İnsanlarda farklı cinsiyet farklılaşma seviyeleri arasındaki ilişkilerin şeması, Şekil 1'de gösterilmektedir. 56.

Cinsiyet farklılaşmasının başlangıcı, potansiyel olarak ya glans penisin ya da klitorisin temelini temsil eden mezenşimin büyümesi yoluyla genital tüberkülün oluştuğu 5 haftalık embriyojenez olarak düşünülmelidir - bu, geleceğin oluşumuna bağlıdır. biyolojik seks Yaklaşık bu zamandan itibaren, genital kıvrımlar ya skrotuma ya da labiaya dönüşür. İkinci durumda, genital tüberkül ve genital kıvrımlar arasında birincil genital açıklık açılır. Herhangi bir düzeyde cinsiyet farklılaşması, tam veya eksik kısırlığın eşlik ettiği hem normal üreme işlevinin hem de bozukluklarının oluşumu ile yakından ilişkilidir.

genetik seks

gen seviyesi

Cinsiyet farklılaşmasının gen düzeyi, erkek veya dişi tipine göre iki potansiyelli hücre oluşumlarının (yukarıya bakın) cinsel farklılaşma yönünü belirleyen genlerin ifadesi ile karakterize edilir. Hem gonozomlarda hem de otozomlarda bulunan genler de dahil olmak üzere bütün bir gen ağından bahsediyoruz.

2001 yılı sonu itibariyle üreme organlarının ontogenezini ve germ hücrelerinin farklılaşmasını kontrol eden genlere 39 gen atanmıştır (Chernykh V.B., Kurilo L.F., 2001). Görünüşe göre, şimdi onlardan daha da fazlası var. Bunlardan en önemlilerini ele alalım.

Erkek cinsiyet farklılaşmasının genetik kontrol ağındaki merkezi yer kuşkusuz SRY genine aittir. Bu tek kopyalı, intronsuz gen, Y kromozomunun (Yp11.31-32) distal kısa kolunda bulunur. XX erkeklerde ve XY dişilerde de bulunan testiküler belirleme faktörü (TDF) üretir.

Pirinç. 56.İnsanlarda farklı cinsiyet farklılaşması düzeyleri arasındaki ilişkilerin şeması (Chernykh V.B. ve Kurilo L.F.'ye göre, 2001). Gonadal farklılaşma ve genital organların ontogenezinde yer alan genler: SRY, SOX9, DAX1, WT1, SF1, GATA4, DHH, DHT. Hormonlar ve hormon reseptörleri: FSH (folikül uyarıcı hormon), LH (luteinizan hormon), AMH (anti-müllerian hormon), AMHR (AMHR reseptör geni), T, AR (androjen reseptör geni), GnRH (gonadotropin salgılayan hormon geni) ), GnRH-R (GnRH reseptör geni), LH-R (LH reseptör geni), FSH-R (FSH reseptör geni). İşaretler: "-" ve "+", etkinin yokluğunu ve varlığını gösterir

Başlangıçta, SRY gen aktivasyonu, gelişmekte olan erkek vücudunda seminifer tübüllerin gelişimini ve Müllerian kanalların gerilemesini indükleyen hassas Leydig hücreleri üzerinde etkili olan anti-Mullerian hormonu üreten Sertoli hücrelerinde meydana gelir. Bu gen, gonadal disgenezi ve/veya cinsiyet inversiyonu ile ilişkili çok sayıda nokta mutasyona sahiptir.

Özellikle, SRY geni Y kromozomu üzerinde silinebilir ve birinci mayotik bölünmenin profazındaki kromozom konjugasyonu sırasında X kromozomuna veya herhangi bir otozoma yer değiştirebilir, bu da gonadal disgenezi ve/veya cinsiyet inversiyonuna yol açar.

İkinci durumda, dişi dış genital organları ve fiziğin feminizasyonu ile çizgi benzeri gonadlara sahip olan bir XY-kadının vücudu gelişir (aşağıya bakınız).

Aynı zamanda, dişi karyotipli erkek fenotipi ile karakterize edilen XX-erkek organizmanın oluşumu muhtemelen de la Chapelle sendromudur (aşağıya bakınız). Erkeklerde mayoz sırasında SRY geninin X kromozomuna translokasyonu %2 sıklıkta meydana gelir ve buna ciddi spermatogenez bozukluğu eşlik eder.

Son yıllarda, erkek tipi cinsel farklılaşma sürecinde SRY lokusu bölgesinin dışında bulunan bir dizi genin (birkaç düzine vardır) yer aldığı kaydedildi. Örneğin, normal spermatogenez sadece erkek-farklılaşmış gonadların varlığını değil, aynı zamanda ekspresyonunu da gerektirir. germ hücrelerinin gelişimini kontrol eden genler. Bu genler, mikrodelesyonları spermatogenezde bozukluklara neden olan azospermi faktör geni AZF'yi (Yq11); onlarla birlikte, hem neredeyse normal bir sperm sayısı hem de oligozoospermi not edilir. Önemli bir rol, X kromozomu ve otozomlar üzerinde bulunan genlere aittir.

X kromozomu üzerinde lokalizasyon durumunda, bu DAX1 genidir. Doza duyarlı seks inversiyon lokusu (DDS) olarak adlandırılan Xp21.2-21.3'te bulunur. Bu genin erkeklerde normal olarak ifade edildiğine ve adrenogenital sendroma (AGS) yol açabilen testislerin ve adrenal bezlerin gelişiminin kontrolünde yer aldığına inanılmaktadır. Örneğin, DDS duplikasyonunun XY bireylerinde cinsiyetin tersine çevrilmesi ile ilişkili olduğu ve kaybının bir erkek fenotipi ve X'e bağlı konjenital adrenal yetmezlik ile ilişkili olduğu bulunmuştur. Toplamda, DAX1 geninde üç tip mutasyon tanımlanmıştır: büyük silmeler, tek nükleotid silmeleri ve baz ikameleri. Hepsi adrenal korteksin hipoplazisine ve farklılaşma bozukluğu nedeniyle testislerin hipoplazisine yol açar.

AGS ile kendini gösteren adrenal bezlerin ve gonadların ontogenezi sırasında steroidojenik hücrelerin renasyonu ve hipogonadotropik hipogonadizm glukokortikoidler, mineralokortikoidler ve testosteron eksikliği nedeniyle. Bu tür hastalarda, ciddi spermatogenez ihlalleri (tam bloğuna kadar) ve testislerin hücresel yapısının displazisi görülür. Ve hastalarda ikincil cinsel özellikler gelişse de, testislerin skrotuma migrasyonu sırasında testosteron eksikliğine bağlı olarak sıklıkla kriptorşidizm görülür.

X kromozomu üzerindeki gen yerleşiminin bir başka örneği, SOX ailesine ait olan ve erken gelişim genlerine ait olan SOX3 genidir (bkz. Bölüm 12).

Otozomlarda gen lokalizasyonu durumunda, bu öncelikle SRY geni ile ilişkili olan ve HMG kutusunu içeren SOX9 genidir. Gen, 17. kromozomun (17q24-q25) uzun kolunda bulunur. Mutasyonları, iskelet ve iç organların çoklu anomalileri ile kendini gösteren kampomelik displaziye neden olur. Ek olarak, SOX9 genindeki mutasyonlar XY cinsiyet inversiyonuna yol açar (dişi fenotipli ve erkek karyotipli hastalar). Bu tür hastalarda dış genital organlar kadın tipine göre gelişmiştir veya ikili bir yapıya sahiptir ve bunların disgenetik gonadları tek germ hücreleri içerebilir, ancak daha çok çizgi yapılarla (iplikçikler) temsil edilir.

Aşağıdaki genler, hücre farklılaşması sırasında transkripsiyonu düzenleyen ve gonadal ontogenezde yer alan bir grup gendir. Bunlar arasında WT1, LIM1, SF1 ve GATA4 genleri bulunur. Ayrıca, ilk 2 gen birincil ve ikinci iki gen - ikincil cinsiyet belirlemede yer alır.

Cinsiyete göre gonadların birincil tayini Embriyo 6 haftalıkken başlar ve ikincil farklılaşma testisler ve yumurtalıklar tarafından üretilen hormonlara bağlıdır.

Şimdi bu genlerden bazılarına bir göz atalım. Özellikle, kromozom 11'in (11p13) kısa kolunda lokalize olan ve Wilms tümörü ile ilişkili olan WT1 geni. Ekspresyonu, ara mezodermde, ayırt edici metanefros mesenkiminde ve gonadlarda bulunur. Bu genin, halihazırda iki potansiyelli hücreler aşamasında (SRY geninin aktivasyon aşamasından önce) gerekli olan bir aktivatör, koaktivatör ve hatta transkripsiyon baskılayıcı olarak rolü gösterilmiştir.

WT1 geninin pudendal tüberkülün gelişiminden sorumlu olduğu ve Sertoli hücrelerine yol açan çölomik epitelden hücrelerin çıkışını düzenlediği varsayılmaktadır.

Ayrıca, WT1 genindeki mutasyonların, cinsel farklılaşmaya dahil olan düzenleyici faktörlerin eksikliği olduğunda, cinsiyetin ters çevrilmesine neden olabileceğine inanılmaktadır. Genellikle bu mutasyonlar, WAGR sendromu, Denis-Drash sendromu ve Frazier sendromu dahil olmak üzere otozomal dominant kalıtımla karakterize edilen sendromlarla ilişkilidir.

Örneğin, WAGR sendromuna WT1 geninin silinmesi neden olur ve buna Wilms tümörü, aniridia, genitoüriner sistemin konjenital malformasyonları, zeka geriliği, gonadal disgenezi ve gonadoblastomlara yatkınlık eşlik eder.

Denis-Drash sendromuna WT1 genindeki bir yanlış algı mutasyonu neden olur ve yalnızca bazen Wilms tümörü ile birleşir, ancak neredeyse her zaman protein kaybı ve bozulmuş cinsel gelişim ile birlikte şiddetli nefropatinin erken bir tezahürü ile karakterize edilir.

Frazier sendromu, WT1 geninin ekson 9'unun bağlayıcı verici bölgesindeki bir mutasyondan kaynaklanır ve gonadal disgenez (erkek karyotipli dişi fenotip), geç başlangıçlı nefropati ve böbrek glomerüllerinin fokal sklerozu ile kendini gösterir.

Ayrıca 9. kromozomda lokalize olan ve steroid hormonlarının biyosentezinde yer alan genlerin transkripsiyonunda bir aktivatör (reseptör) görevi gören SF1 genini de ele alalım. Bu genin ürünü, Leydig hücrelerinde testosteron sentezini aktive eder ve adrenal bezlerde steroid hormonlarının biyosentezini kontrol eden enzimlerin ekspresyonunu düzenler. Ek olarak, SF1 geni, promotörde SF1 bölgesinin bulunduğu DAX1 geninin ekspresyonunu düzenler. Yumurtalık morfogenezi sırasında DAX1 geninin, SF1 geninin transkripsiyonunun baskılanması yoluyla SOX9 geninin transkripsiyonunu önlediği varsayılmaktadır. Son olarak, kistik fibroz geni olarak bilinen CFTR geni, otozomal resesif bir şekilde kalıtılır. Bu gen, 7. kromozomun (7q31) uzun kolunda bulunur ve klorür iyonlarının transmembran taşınmasından sorumlu bir proteini kodlar. CFTR geninin mutant alelini taşıyan erkeklerde genellikle iki taraflı vas deferens yokluğu ve epididimis anomalileri olduğundan, bu genin değerlendirilmesi uygundur, bu da obstrüktif azospermiye yol açar.

kromozomal seviye

Bildiğiniz gibi, yumurta her zaman bir X kromozomu taşırken, sperm ya bir X kromozomu ya da bir Y kromozomu taşır (oranları yaklaşık olarak aynıdır). Yumurta döllenirse

X kromozomuna sahip bir sperm tarafından çalınır, daha sonra gelecekteki organizmada dişi cinsiyet oluşur (karyotip: 46, XX; iki özdeş gonozom içerir). Yumurta Y kromozomlu bir sperm tarafından döllenirse erkek cinsiyet oluşur (karyotip: 46,XY; iki farklı gonozom içerir).

Bu nedenle, erkek cinsiyetin oluşumu normal olarak kromozom setinde bir X- ve bir Y-kromozomunun varlığına bağlıdır. Cinsiyet farklılaşmasında Y kromozomu belirleyici bir rol oynar. Eğer yoksa, cinsiyet farklılaşması, X kromozomlarının sayısına bakılmaksızın kadın tipini takip eder. Şu anda, Y kromozomu üzerinde 92 gen tanımlanmıştır. Erkek cinsiyetini oluşturan genlere ek olarak, bu kromozomun uzun kolunda lokalizedir:

Erkek ve dişi fenotipli bireylerde 45,X/46,XY karyotipli mozaik formlarda gelişen disgenetik gonadlarda GBY (gonadoblastoma geni) veya tümör başlatan onkogen;

Yq11 bölümünün proksimalinde bulunan GCY (büyüme kontrol lokusu); dizisinin kaybı veya ihlali boy kısalığına neden olur;

Büyüme kontrolünde yer alan SHOX (psödootozomal bölge I lokus);

protein geni hücre zarları veya daha önce yanlışlıkla cinsiyet belirlemede ana faktör olarak kabul edilen histouyumluluğun H-Y antijeni.

Şimdi genetik cinsiyetin kromozom düzeyindeki ihlallerini düşünün. Bu tür bozukluklar genellikle mitozun anafazında ve mayozun profazında yanlış kromozom ayrımı ve ayrıca kromozomal ve genomik mutasyonlarla ilişkilidir, bunun sonucunda iki özdeş veya iki farklı gonozom ve otozoma sahip olmak yerine şunlar olabilir:

Karyotipte bir veya daha fazla ek gonozom veya otozomun saptandığı, iki gonozomdan birinin yokluğu veya mozaik varyantlarının olduğu sayısal kromozom anomalileri. Bu tür bozuklukların örnekleri şunları içerir: Klinefelter sendromları - erkeklerde X kromozomunda polisomi (47, XXY), erkeklerde Y kromozomunda polisomi (47, XYY), triplo-X sendromu (kadınlarda X kromozomunda polisomi (47, XXY), XXX ), Shereshevsky-Turner sendromu (kadınlarda X kromozomunda monozomi, 45, X0), gonozomlarda mozaik anöploidi vakaları; işaretleyici

Veya gonozomlardan birinden (türevlerinden) kaynaklanan mini kromozomların yanı sıra Down sendromu (47, XX, +21), Patau sendromu (47, XY, +13) ve Edwards sendromu ( 47, XX, +18)). Kromozomların mikro ve makro silinmeleri olarak tanımlanan karyotipte bir gonozom veya otozomun bir kısmının tespit edildiği kromozomların yapısal anomalileri (sırasıyla bireysel genlerin ve tüm bölümlerin kaybı). Mikrodelesyonlar şunları içerir: Y kromozomunun (Yq11 lokusu) uzun kolunun silinmesi ve buna bağlı olarak AZF lokusunun veya azospermi faktörünün kaybı ve ayrıca spermatogenezin, gonadal farklılaşmanın ve XY cinsiyet inversiyonunun bozulmasına yol açan SRY geninin silinmesi. Özellikle AZF lokusu, erkeklerde spermatogenez ve doğurganlığın belirli aşamalarından sorumlu bir dizi gen ve gen ailesi içerir. Lokusta üç aktif alt bölge vardır: a, b ve c. Lokus, eritrositler hariç tüm hücrelerde bulunur. Ancak lokus sadece Sertoli hücrelerinde aktiftir.

AZF lokusunun mutasyon oranının otozomlardaki mutasyon oranından 10 kat daha fazla olduğuna inanılmaktadır. Erkek kısırlığının nedeni yüksek risk bu lokusu etkileyen Y-delesyonlarının oğullarına transfer. Son yıllarda, tüp bebek tedavisinde (IVF) ve ayrıca sperm sayısı 5 milyon / ml'den az olan erkeklerde (azoospermi ve şiddetli oligospermi) lokusun incelenmesi zorunlu bir kural haline geldi.

Makrodelesyonlar şunları içerir: de la Chapelle sendromu (46, XX-erkek), Wolff-Hirschhorn sendromu (46, XX, 4p-), kedi ağlaması sendromu (46, XY, 5p-), kromozom 9'un kısmi monozomi sendromu ( 46, XX, 9p-). Örneğin, de la Chapelle sendromu erkek fenotipi, erkek psikososyal yönelimi ve kadın genotipi olan hipogonadizmdir. Klinik olarak, testis hipoplazisi, azospermi, hipospadias (Leydig hücreleri tarafından sentezinin intrauterin yetersizliği nedeniyle testosteron eksikliği), orta şiddetli jinekomasti, oküler semptomlar, bozulmuş kalp iletimi ve büyüme geriliği ile birlikte Klinefelter sendromuna benzer. Patogenetik mekanizmalar, gerçek hermafroditizm mekanizmalarıyla yakından ilişkilidir (aşağıya bakınız). Her iki patoloji de ara sıra, genellikle aynı ailelerde gelişir; çoğu SRY vakası negatiftir.

Mikro ve makrodelesyonlara ek olarak, peri- ve parasentrik inversiyonlar ayırt edilir (kromozomun bir bölümü, sentromerin katılımıyla kromozomun içinde veya sentromeri içermeden kolun içinde 180 ° döner). En son kromozom terminolojisine göre inversiyon, Ph sembolü ile gösterilir. İnfertilite ve düşük olan hastalarda sıklıkla mozaik spermatogenez ve aşağıdaki kromozomların inversiyonları ile ilişkili oligospermi vardır:

kromozom 1; sıklıkla gözlenen Ph 1p34q23, tam bir spermatogenez bloğuna neden olur; daha az sıklıkla Ph 1p32q42 tespit edilir ve bu da pakiten aşamasında bir spermatogenez bloğuna yol açar;

Kromozomlar 3, 6, 7, 9, 13, 20 ve 21.

Tüm sınıflandırılmış grupların kromozomları arasında karşılıklı ve karşılıklı olmayan translokasyonlar (homolog olmayan kromozomlar arasında karşılıklı eşit ve eşit olmayan değişim) meydana gelir. Karşılıklı translokasyonun bir örneği, spermatojenik epitel aplazisi, spermatogenezin inhibisyonu veya blokajı nedeniyle erkeklerde cinsiyet farklılaşması, üreme ve kısırlığın ihlali ile birlikte Y-otozomal translokasyonudur. Başka bir örnek, X-Y, Y-Y gonozomları arasındaki nadir translokasyonlardır. Bu tür hastalarda fenotip kadın, erkek veya ikili olabilir. Y-Y translokasyonu olan erkeklerde, spermatosit I'in oluşum aşamasında spermatogenezin kısmen veya tamamen bloke edilmesi sonucu oligo- veya azospermi gözlenir.

Özel bir sınıf, akrosentrik kromozomlar arasındaki Robertson tipi translokasyonlardır. Resiprokal translokasyonlara göre bozulmuş spermatogenezi ve/veya infertilitesi olan erkeklerde daha sık görülürler. Örneğin, 13. ve 14. kromozomlar arasındaki Robertsonian translokasyonu, ya seminifer tübüllerde spermatogonyumların tamamen yokluğuna ya da epitelyumlarında küçük değişikliklere yol açar. İkinci durumda, erkekler çoğu zaman spermatosit aşamasında spermatogenezde bir blok olmasına rağmen doğurganlığı koruyabilirler. Translokasyon sınıfı ayrıca polisentrik veya disentrik kromozomları (iki sentromerli) ve halka kromozomları (merkezli halkalar) içerir. Birincisi, iki merkezli homolog kromozom fragmanının değiş tokuşunun bir sonucu olarak ortaya çıkar, bunlar üreme bozukluğu olan hastalarda tespit edilir. İkincisi, sentromerin katılımıyla bir halka içinde kapalı yapılardır. Oluşumları, kromozomun her iki kolundaki hasarla ilişkilidir, bunun sonucunda parçasının serbest uçları,

gamet seks

Cinsiyet farklılaşmasının gamet düzeyindeki bozuklukların olası nedenlerini ve mekanizmalarını göstermek için, normal mayoz sırasında gamet oluşum sürecini elektron mikroskobu verilerine dayanarak ele alalım. Şek. Şekil 57, geçişte yer alan kromozomların sinaps ve desinapsis sırasındaki olayların sırasını yansıtan sinaptonemal kompleksin (SC) bir modelini göstermektedir.

Mayozun birinci bölünmesinin interfazın sonuna karşılık gelen ilk aşamasında (proleptoten aşaması), homolog ebeveyn kromozomları yoğunlaşmaz ve oluşmaya başlayan eksenel elementler içlerinde görülebilir. İki elementin her biri iki kardeş kromatit içerir (sırasıyla 1 ve 2 ile 3 ve 4). Bu ve sonraki (ikinci) aşamada - leptoten - homolog kromozomların eksenel elemanlarının doğrudan oluşumu meydana gelir (kromatin halkaları görünür). Üçüncü aşamanın başlangıcı - zigoten - SC'nin merkezi elemanının montajı için hazırlık ile ve zigoten, sinaps veya sonunda birleşme(yapışmak

Pirinç. 57. Sinaptonemal kompleksin modeli (Preston D.'ye göre, 2000). 1, 2 ve 3, 4 sayıları, homolog kromozomların kardeş kromatitlerini belirtir. Diğer açıklamalar metin içinde verilmiştir.

uzunluk) SC'nin iki yanal elemanının ortaklaşa bir merkezi eleman oluşturması veya dört kromatit içeren iki değerlikli olması.

Zigoten geçişi sırasında, homolog kromozomlar telomerik uçları ile çekirdeğin kutuplarından birine yönlendirilir. SC'nin merkezi elemanının oluşumu, konjugasyon işleminin bir sonucu olarak haploid sayıda cinsel iki değerlikli oluştuğunda, bir sonraki (dördüncü) aşamada - pakitende tamamen tamamlanır. Her bivalentin dört kromatidi vardır - bu sözde kromomerik yapıdır. Pakiten aşamasından başlayarak, cinsel iki değerlikli, yavaş yavaş, yoğun bir cinsel bedene dönüştüğü hücre çekirdeğinin çevresine kayar. Erkek mayozu durumunda, bu birinci dereceden sperm olacaktır. Bir sonraki (beşinci) aşamada - diploten - homolog kromozomların sinapsisi tamamlanır ve desinapsis veya karşılıklı itme meydana gelir. Aynı zamanda, SC kademeli olarak azalır ve yalnızca kromatidler arasında kalıtsal materyalin çaprazlama veya rekombinasyon değişiminin doğrudan meydana geldiği kiazma alanlarında veya bölgelerinde korunur (bkz. Bölüm 5). Bu tür bölgelere rekombinasyon nodülleri denir.

Bu nedenle, kiazma, kromozomun, cinsel iki değerlikli dört kromatitten ikisinin birbiriyle çapraz geçişe girdiği bir bölümüdür. Homolog kromozomları bir çift halinde tutan ve anafaz I'de homologların farklı kutuplara ayrılmasını sağlayan chiasmata'dır. kromatit eksenlerinden. Diakinesis, kromozomların yoğunlaşması ve hücrelerin metafaz I'e geçişine karşılık gelen nükleer zarın yıkımı ile sona erer.

Şek. Şekil 58, eksenel elemanların veya iki yanal (oval) şeridin şematik bir temsilini gösterir - aralarında ince enine çizgiler oluşturan SC'nin merkezi alanının çubukları. SC'nin yan çubuklar arasındaki merkezi boşluğunda, enine çizgilerin yoğun bir üst üste binme bölgesi ve yan çubuklardan uzanan kromatin halkaları görülebilir. SC'nin merkezi alanındaki daha hafif bir elips, bir rekombinasyon düğümüdür. Anafaz II'nin başlangıcındaki daha fazla mayoz (örneğin erkek) sırasında, dört kromatit birbirinden ayrılarak ayrı X ve Y gonozomlarında tek değerlikliler oluşturur ve böylece her bölünen hücreden dört kardeş hücre veya spermatid oluşur. Her spermatidin bir haploid seti vardır

kromozomlar (yarıya indirgenmiş) ve yeniden birleştirilmiş genetik materyal içerir.

Erkek vücudunun ergenlik döneminde spermatidler spermatogeneze girerler ve bir dizi morfofizyolojik dönüşüm sayesinde fonksiyonel olarak aktif spermatozoaya dönüşürler.

Gametik seks bozuklukları, ya Primer germ hücrelerinin (PPC) gonadların anlağına göçünün genetik kontrolünün bozulmasının bir sonucudur, bu da Sertoli hücrelerinin sayısında azalmaya hatta tamamen yok olmasına neden olur (Sertoli hücre sendromu), ya da zigotte homolog kromozomların konjugasyonunun ihlaline neden olan mayotik mutasyonların ortaya çıkmasının sonucu.

Kural olarak, gamet cinsiyet bozukluklarına, örneğin erkek mayozu durumunda, erkek üreme yeteneğini olumsuz yönde etkileyen oligo-, azospermi ve teratozoospermi ile kendini gösteren, gametlerin kendilerindeki kromozom anomalileri neden olur.

Gametlerdeki kromozom anomalilerinin bunların ortadan kalkmasına, zigot, embriyo, fetüs ve yenidoğanın ölümüne yol açtığı, mutlak ve göreceli erkek ve kadın kısırlığına neden olduğu, spontan düşüklere, düşüklere, ölü doğumlara, malformasyonlu çocukların doğumlarına neden olduğu gösterilmiştir. ve erken bebek ölümleri.

Gonadal seks

Gonadal cinsiyetin farklılaşması, vücutta gonadların morfogenetik yapısının yaratılmasını içerir: ya testisler ya da yumurtalıklar (yukarıdaki Şekil 54'e bakın).

Genetik ve çevresel faktörlerin etkisinin neden olduğu gonadal cinsiyetteki değişikliklerle birlikte, ana bozukluklar şunlardır:

Pirinç. 58. Sinaptonemal kompleksin merkezi alanının şematik gösterimi (Sorokina T.M.'ye göre, 2006)

nezia veya gonadal disgenezi (karışık tip dahil) ve gerçek hermafroditizm. üreme sistemi Her iki cinsiyette de rahim içi ontogenez başlangıcında, boşaltım sistemi ve adrenal bezlerin gelişimine paralel olarak tek bir plana göre gelişir - sözde kayıtsız aşamaÜreme sisteminin çölomik epitel şeklinde ilk döşenmesi, embriyoda birincil böbrek - kurt gövdesi yüzeyinde gerçekleşir. Ardından, gonositlerin geliştiği gonoblastların (genital çıkıntıların epitelyumu) ​​aşaması gelir. Trofizm sağlayan foliküler epitel hücreleri ile çevrilidirler.

Birincil böbreğin stromasında, genital kıvrımlardan, gonositlerden ve foliküler hücrelerden oluşan teller gider ve aynı zamanda, birincil böbreğin gövdesinden müllerian (paramezonefrik) kanal kloaca gider. Daha sonra erkek ve dişi gonadların ayrı gelişimi gelir. Aşağıdakiler olur.

A. Erkek cinsiyeti. Mezenkim, birincil böbreğin üst kenarı boyunca büyür ve bölünen, birincil böbreğin kanalına akan tübülleriyle bağlanan ve testislerin seminifer tübüllerine yol açan seks kordonunu (kordon) oluşturur. Bu durumda böbrek tübüllerinden efferent tübüller oluşur. Gelecekte, birincil böbreğin kanalının üst kısmı testisin bir uzantısı haline gelir ve alt kısım vas deferens'e dönüşür. Testisler ve prostat, ürogenital sinüsün duvarından gelişir.

Erkek gonad hormonlarının (androjenler) etkisi, ön hipofiz bezinin hormonlarının etkisine bağlıdır. Androjen üretimi, testislerin interstisyel hücrelerinin, spermatojenik epitelin ve destek hücrelerinin ortak salgılanmasıyla sağlanır.

Prostat, iki lateral lob ve bir isthmustan (orta lob) oluşan glandüler-kaslı bir organdır. Prostatta yaklaşık 30-50 bez vardır, bunların sırrı boşalma anında vas deferens'e salınır. Seminal kesecikler ve prostat (birincil sperm) tarafından salgılanan ürünlere, vas deferens ve üretra boyunca hareket ederken, bulboüretral bezlerin veya bakır hücrelerinin (üretranın üst kısmında) mukoid ve benzeri ürünleri eklenir. Tüm bu ürünler karıştırılır ve kesin sperm şeklinde çıkar - içinde spermatozoaların bulunduğu ve işlevleri için gerekli maddeleri içeren hafif alkali reaksiyonlu bir sıvı: fruktoz, sitrik asit,

çinko, kalsiyum, ergotonin, bir takım enzimler (proteinazlar, glukozidazlar ve fosfatazlar).

B. Dişi. Mezenkim, birincil böbreğin gövdesinin tabanında gelişir ve bu, seks kordonlarının serbest uçlarının tahrip olmasına yol açar. Bu durumda, birincil böbrek kanalı körelir ve aksine Müller kanalı farklılaşır. Üst kısımları, uçları huni şeklinde açılan ve yumurtalıkları örten uterus (fallop) tüpleri haline gelir. Müllerian kanallarının alt kısımları birleşerek uterus ve vajinayı oluşturur.

Birincil böbreğin vücudunun kalıntıları, yumurtalıkların beyin kısmı haline gelir ve genital sırttan (epitelin temeli), seks kordonlarının gelecekteki yumurtalıkların kortikal kısmına büyümesi devam eder. Dişi gonadların ürünleri, folikül uyarıcı hormon (östrojen) veya folikülin ve progesterondur.

Foliküler büyüme, yumurtlama, korpus luteumdaki döngüsel değişiklikler, östrojen ve progesteron üretiminin değişmesi, hipofiz bezinin gonadotropik hormonları ile hipofiz bezini kontrol eden hipotalamusun adrenohipofizotropik bölgesinin spesifik aktivatörleri arasındaki oranlar (kaymalar) tarafından belirlenir. . Bu nedenle, örneğin tümörler, kraniyoserebral yaralanmalar, enfeksiyon, sarhoşluk veya psiko-duygusal stres sonucunda gelişen hipotalamus, hipofiz bezi ve yumurtalıklar düzeyindeki düzenleyici mekanizmaların ihlalleri, cinsel işlevi bozar ve neden olur. erken ergenlik veya adet düzensizlikleri.

hormonal seks

Hormonal seks, erkek ve dişi cinsiyet hormonlarının (androjenler ve östrojenler) vücuttaki dengesinin korunmasıdır. Erkek tipine göre vücut gelişiminin başlangıcını belirleyen iki androjenik hormon görevi görür: Müllerian kanallarının gerilemesine neden olan anti-Mullerian hormonu veya AMH (MIS-faktörü) ve testosteron. MIS faktörü, 19p13.2-33'te bulunan ve bir glikoproteini kodlayan GATA4 geninin etkisi altında aktive edilir. Promotörü, konsensüs sekansı AACAAT/A'nın bağlandığı SRY genini tanıyan bir bölge içerir.

AMN hormonunun salgılanması, embriyogenezin 7. haftasında başlar ve ergenliğe kadar devam eder, ardından yetişkinlerde keskin bir şekilde düşer (çok düşük bir seviyeyi korurken).

AMN'nin testis gelişimi, sperm olgunlaşması ve tümör hücresi büyümesinin inhibisyonu için gerekli olduğu düşünülmektedir. Testosteronun kontrolünde kurt kanallarından erkek iç üreme organları oluşur. Bu hormon 5-alfatestosterona dönüştürülür ve onun yardımıyla ürogenital sinüsten dış erkek genital organları oluşur.

Testosteron biyosentezi, SF1 geni (9q33) tarafından kodlanan bir transkripsiyon aktivatörünün etkisi altında Leydig hücrelerinde aktive edilir.

Bu hormonların her ikisi de hem lokal hem de genel eylem merkezi sinir sistemi, iç organlar ve vücut boyutunda cinsel dismorfizme neden olan ekstragenital hedef dokuların erkekleşmesi üzerine.

Bu nedenle, dış erkek genital organlarının nihai oluşumunda önemli bir rol, adrenal bezlerde ve testislerde üretilen androjenlere aittir. Ayrıca, sadece gerekli değil normal seviye androjenler, ancak normal işlev gören reseptörleri, aksi halde androjen duyarsızlık sendromu (ATS) gelişir.

Androjen reseptörü, Xq11'de bulunan AR geni tarafından kodlanır. Bu gende reseptör inaktivasyonu ile ilişkili 200'den fazla nokta mutasyonu (çoğunlukla tek nükleotid ikamesi) tanımlanmıştır. Buna karşılık östrojenler ve reseptörleri, erkeklerde cinsiyetin ikincil olarak belirlenmesinde önemli bir rol oynar. Üreme fonksiyonlarını iyileştirmek için gereklidirler: spermatozoanın olgunlaşması (kalite göstergelerini iyileştirmek) ve kemik dokusu.

Hormonal seks bozuklukları, üreme sistemi organlarının yapısının ve işleyişinin düzenlenmesinde yer alan androjenlerin ve östrojenlerin biyosentezi ve metabolizmasındaki kusurlar nedeniyle ortaya çıkar ve bu da AGS gibi bir dizi doğumsal ve kalıtsal hastalığın gelişmesine yol açar. , hipergonadotropik hipogonadizm vb. Örneğin, erkeklerde dış genital organlar, östrojenlerin varlığına veya yokluğuna bakılmaksızın, androjen eksikliği veya tamamen yokluğu ile kadın tipine göre oluşur.

somatik cinsiyet

Somatik (morfolojik) cinsiyet bozukluklarına, erkek karyotipli bir kadın fenotipinin gelişimi veya tam testiküler feminizasyon sendromu (Morris sendromu) ile ilişkili olan, hedef dokularda (organlarda) seks hormonu reseptörlerinin oluşumundaki kusurlar neden olabilir.

Sendrom, X'e bağlı bir kalıtım türü ile karakterize edilir ve kendini tam ve eksik formlarda gösteren yanlış erkek hermafroditizminin en yaygın nedenidir. Bunlar kadın fenotipi ve erkek karyotipi olan hastalardır. Testisleri periton içine veya kasık kanalları boyunca yerleşmiştir. Dış genital organlar değişen derecelerde erkekleşmeye sahiptir. Müller kanallarının türevleri - rahim, fallop tüpleri - yoktur, vajinal süreç kısalır ve kör bir şekilde sona erer.

Kurt kanallarının türevleri - vas deferens, seminal veziküller ve epididim - değişen derecelerde hipoplastiktir. Ergenlikte, hastalar solukluk ve meme uçlarının areolalarının çapında bir azalma, kasık ve koltuk altında yetersiz kıllanma dışında meme bezlerinin normal gelişimine sahiptir. Bazen ikincil saç büyümesi olmaz. Hastalarda androjenlerin ve spesifik reseptörlerinin etkileşimi bozulur, bu nedenle genetik erkekler kendilerini kadın gibi hissederler (transseksüellerin aksine). Histolojik inceleme, Leydig hücrelerinin ve Sertoli hücrelerinin hiperplazisinin yanı sıra spermatogenezin yokluğunu ortaya çıkarır.

Eksik testiküler feminizasyonun bir örneği Reifenstein sendromudur. Tipik olarak hipospadias, jinekomasti, erkek karyotipi ve kısırlığı olan bir erkek fenotipidir. Bununla birlikte, belirgin erkekleşme kusurları (mikropenis, perineal hipospadias ve kriptorşidizm) olan bir erkek fenotipi olabileceği gibi, orta derecede kliteromegali ve hafif labial füzyonu olan bir kadın fenotipi de olabilir. Ek olarak, tam erilleşmeye sahip fenotipik erkeklerde, jinekomasti, oligozoospermi veya azospermi ile birlikte hafif bir testiküler feminizasyon sendromu izole edilmiştir.

Zihinsel, sosyal ve medeni cinsiyet

Bir kişide zihinsel, sosyal ve medeni cinsiyet ihlallerinin dikkate alınması bunun görevi değildir. çalışma Rehberi, çünkü bu tür ihlaller, cinsel öz-farkındalık ve öz-eğitimdeki sapmalar, bireyin cinsel yönelimi ve cinsiyet rolü ve cinsel gelişimin benzer zihinsel, psikolojik ve sosyal açıdan önemli diğer faktörleriyle ilgilidir.

Bireyin cinsiyetini değiştirmeye yönelik patolojik arzusunun eşlik ettiği bir transseksüalizm örneğini (zihinsel cinsiyetin sık sık ihlallerinden biri) ele alalım. Genellikle bu sendrom

cinsel-estetik inversiyon (eolizm) veya zihinsel hermafroditizm olarak adlandırılır.

Bir bireyin kendini tanımlaması ve cinsel davranışı, bazı durumlarda transseksüelliğin (interseksüalite) gelişmesine yol açabilen hipotalamus yapılarının olgunlaşması yoluyla organizmanın gelişiminin doğum öncesi döneminde bile belirlenir, yani. dış genital yapının ikiliği, örneğin AGS ile. Bu tür bir ikilik, medeni (pasaport) cinsiyetin yanlış kaydedilmesine yol açar. Önde gelen semptomlar: cinsiyet kimliğinin tersine çevrilmesi ve kişiliğin sosyalleşmesi, kişinin cinsiyetinin reddedilmesi, psikososyal uyumsuzluk ve kendine zarar verici davranışla kendini göstermesi. Hastaların ortalama yaşı, kural olarak, 20-24'tür. Erkek transseksüelliği, kadın transseksüelizminden çok daha yaygındır (3:1). Aile vakaları ve monozigotik ikizler arasındaki transseksüellik vakaları anlatılmaktadır.

Hastalığın doğası belirsizdir. Psikiyatrik hipotezler genellikle desteklenmez. Beynin cinsel organların gelişimine paralel olarak gerçekleşen hormona bağlı farklılaşması bir dereceye kadar açıklama olabilir. Örneğin, seks hormonlarının seviyesi ile nörotransmiterler arasındaki ilişki kritik dönemler cinsiyet kimliği ve psikososyal yönelimi olan bir çocuğun gelişimi. Ek olarak, kadın transseksüalizm için genetik ön koşulun, hastalarda sıklığı genel popülasyona kıyasla çok daha yüksek olan doğum öncesi stresin neden olduğu anne veya fetüste 21-hidroksilaz eksikliği olabileceği varsayılmaktadır.

Transseksüalizmin sebeplerine iki açıdan bakılabilir.

İlk pozisyon- bu, dış cinsel organların farklılaşması ile beynin cinsel merkezinin farklılaşması arasındaki tutarsızlık nedeniyle zihinsel cinsiyetin farklılaşmasının ihlalidir (ilk farklılaşmaya öncülük eder ve ikinci farklılaşmanın gerisinde kalır).

ikinci pozisyon- bu, biyolojik cinsiyetin farklılaşmasının ve seks hormonlarının reseptörlerindeki bir kusurun veya bunların anormal ekspresyonunun bir sonucu olarak müteakip cinsel davranışın oluşumunun ihlalidir. Bu alıcıların, sonraki cinsel davranışın oluşumu için gerekli olan beyin yapılarında yer alması mümkündür. Transseksüalizmin testis sendromunun tersi olduğu da belirtilmelidir.

hastaların ait olduklarından asla şüphe duymadıkları feminizasyon Kadın cinsiyeti. Ayrıca bu sendromun travestilik sendromundan psikiyatrik bir sorun olarak ayrılması gerekir.

Genetik üreme bozukluklarının sınıflandırılması

Şu anda, genetik üreme bozukluklarının birçok sınıflandırması vardır. Kural olarak, cinsiyet farklılaşmasının özelliklerini, cinsel gelişim bozukluklarında genetik ve klinik polimorfizmi, genetik, kromozomal ve hormonal bozuklukların spektrumunu ve sıklığını ve diğer özellikleri dikkate alırlar. En son, en eksiksiz sınıflandırmalardan birini düşünün (Grumbach M. ve diğerleri, 1998). Aşağıdakileri vurgular.

BEN. Gonadların farklılaşma bozuklukları.

Gerçek hermafroditizm.

Klinefelter sendromunda gonadal disgenezi.

Gonadal disgenezis sendromu ve varyantları (Shereshevsky-Turner sendromu).

XX-disgenez ve XY-gonadal disgenezin tam ve eksik formları. Örnek olarak, 46,XY karyotipinde gonadal disgenezi düşünün, eğer SRY geni gonadların testislere farklılaşmasını belirliyorsa, mutasyonları XY embriyolarında gonadal disgeneziye yol açar. Bunlar kadın fenotipi, uzun boylu, erkek fiziği ve karyotipi olan bireylerdir. Dış genital organların dişi veya ikili yapısına sahipler, meme bezlerinde gelişme yok, birincil amenore, zayıf cinsel saç büyümesi, rahim ve fallop tüplerinin hipoplazisi ve yüksekte bulunan bağ dokusu iplikçikleriyle temsil edilen gonadların kendileri. küçük pelvis. Genellikle bu sendroma 46,XY karyotipli gonadal disgenezin saf formu denir.

II. Dişi sahte hermafroditizm.

Androjen kaynaklı.

Adrenal korteksin veya AHS'nin konjenital hipoplazisi. Bu, vakaların %95'inde 21-hidroksilaz enziminin (sitokrom P45 C21) eksikliğinin bir sonucu olan yaygın bir otozomal resesif hastalıktır. Klinik tezahürüne bağlı olarak "klasik" form (popülasyondaki sıklık 1:5000-10000 yenidoğan) ve "klasik olmayan" form (sıklık 1:27-333) olarak alt bölümlere ayrılmıştır. 21-hidroksilaz geni

(CYP21B), kromozom 6'nın (6p21.3) kısa koluna eşlenir. Bu lokusta, art arda konumlanmış iki gen izole edilmiştir - işlevsel olarak aktif bir CYP21B geni ve ekzon 3'teki bir silme veya ekzon 7'deki bir çerçeve kayması veya ekson 8'deki anlamsız bir mutasyon nedeniyle aktif olmayan bir psödojen CYP21A. Bir psödojenin bozulması, mayoz bölünmede bozulmuş kromozom çiftleşmesine ve sonuç olarak, gen dönüşümüne (aktif genin bir fragmanının bir psödojene taşınması) veya aktif genin işlevini bozan sens geninin bir kısmının silinmesine yol açar. Gen dönüşümü, mutasyonların %80'inden, delesyonlar ise mutasyonların %20'sinden sorumludur.

Aromataz eksikliği veya CYP 19 geninin mutasyonu, ARO (P450 geni - aromataz), 15q21.1 segmentinde lokalizedir.

Anneden androjen ve sentetik progestojen alımı.

Androjen kaynaklı olmayan, teratojenik faktörlerin neden olduğu ve bağırsak ve idrar yollarının malformasyonları ile ilişkili.

III. Erkek sahte hermafroditizm.

1. Testis dokusunun hCG ve LH'ye duyarsızlığı (agenezis ve hücre hipoplazisi).

2. Testosteron biyosentezinde konjenital kusurlar.

2.1. Kortikosteroidlerin ve testosteronun biyosentezini etkileyen enzimlerdeki kusurlar (seçenekler doğuştan hiperplazi adrenal korteks):

■ STAR kusuru (konjenital adrenal hiperplazinin lipid formu);

■ 3 beta-HSD eksikliği (3 betahidrokortikoid dehidrojenaz);

■ CYP 17 geni eksikliği (sitokrom P450C176 geni) veya 17alfa-hidroksilaz-17,20-liyaz.

2.2. Öncelikle testislerde testosteron biyosentezini bozan enzim kusurları:

■ CYP 17 eksikliği (sitokrom P450C176 geni);

■ 17 beta-hidrosteroid dehidrogenaz, tip 3 (17 beta-HSD3) eksikliği.

2.3. Hedef dokuların androjenlere duyarlılığındaki kusurlar.

■ 2.3.1. Androjenlere duyarsızlık (direnç):

tam testiküler feminizasyon sendromu (sendrom

Morris);

eksik testiküler feminizasyon sendromu (Reifenstein hastalığı);

fenotipik olarak androjen duyarsızlığı normal erkekler.

■ 2.3.2. Periferik dokularda testosteron metabolizmasındaki kusurlar - 5 gama redüktaz (SRD5A2) eksikliği veya psödovajinal perineoskrotal hipospadias.

■ 2.3.3. Disgenetik erkek psödohermafroditizm:

gonadların tamamlanmamış XY disgenezisi (WT1 geninin mutasyonu) veya Frazier sendromu;

X/XY mozaikliği ve yapısal anomaliler (Xp+, 9p-,

WT1 geninin yanlış anlamlı mutasyonu veya Denis-Drash sendromu; WT1 geninin veya WAGR sendromunun silinmesi; SOX9 geninin mutasyonu veya kampomelik displazi; SF1 geninin mutasyonu;

X'e bağlı testiküler feminizasyon veya Morris sendromu.

■ 2.3.4. Anti-Mullerian hormonun sentez, sekresyon ve yanıtındaki kusurlar - Müllerian kanal persistans sendromu

■ 2.3.5. Maternal progestojenler ve östrojenlerin neden olduğu disgenetik erkek psödohermafroditizm.

■ 2.3.6. Maruz kalmaya bağlı disgenetik erkek psödohermafroditizm kimyasal faktörlerçevre.

IV. Erkeklerde sınıflandırılmamış cinsel gelişim anomalileri: hipospadias, mCD'li XY erkeklerinde cinsel organların ikili gelişimi.

KISIRLIĞIN GENETİK NEDENLERİ

Kısırlığın genetik nedenleri şunlardır: sinaptik ve desinaptik mutasyonlar, SC bileşenlerinin anormal sentezi ve montajı (yukarıdaki gametik cinsiyete bakın).

Belirli bir rol, kromozom homologlarının anormal yoğunlaşması tarafından oynanır, bu da konjugasyon başlangıç ​​noktalarının maskelenmesine ve kaybolmasına ve sonuç olarak herhangi bir fazında ve aşamasında meydana gelen mayoz bölünme hatalarına yol açar. Bozuklukların önemsiz bir kısmı, ilk bölünmenin profazındaki sinaptik kusurlardan kaynaklanmaktadır.

leptoten ve zigotendeki hücre sayısının fazlalığına yol açan, profaz I'de pakiten aşamasına kadar spermatogenezi inhibe eden asinaptik mutasyonlar şeklinde, pakitende genital vezikülün olmaması, non- konjuge iki değerli segment ve tamamlanmamış bir sinaptonemal kompleks.

Metafaz I aşamasına kadar gametogenezi bloke eden, parçalanması, tamamen yokluğu veya düzensizliği ve kromozom konjugasyon asimetrisi dahil SC kusurlarına neden olan desinaptik mutasyonlar daha sık görülür.

Aynı zamanda, kısmen sinaptlı bi- ve multisinaptonemal kompleksler gözlemlenebilir, bunların cinsel XY-bivalentleri ile ilişkileri, çekirdeğin çevresine kaymaz, ancak merkezi kısmında "demirlenir". Bu tür çekirdeklerde cinsiyet bedenleri oluşmaz ve bu çekirdeklere sahip hücreler pakiten aşamasında seçilir - buna sözde faul tutuklama

Kısırlığın genetik nedenlerinin sınıflandırılması

1. Gonozomal sendromlar (mozaik formlar dahil): Klinefelter sendromları (karyotipler: 47,XXY ve 47,XYY); YY-anöploidi; cinsiyet inversiyonları (46,XX ve 45,X - erkekler); Y kromozomunun yapısal mutasyonları (delesyonlar, inversiyonlar, halka kromozomlar, izokromozomlar).

2. Resiprokal ve Robertsonian translokasyonların neden olduğu otozomal sendromlar; diğer yapısal yeniden düzenlemeler (işaretleyici kromozomlar dahil).

3. 21. kromozom trizomisinin (Down hastalığı), kısmi duplikasyon veya delesyonların neden olduğu sendromlar.

4. Kromozomal heteromorfizmler: kromozom 9'un inversiyonu veya Ph (9); ailesel Y kromozom inversiyonu; artan Y kromozomu heterokromatini (Ygh+); artmış veya azalmış perisentromerik konstitütif heterokromatin; akrosentrik kromozomların büyütülmüş veya çoğaltılmış uyduları.

5. Spermatozoada kromozomal anormallikler: ciddi birincil testikülopati (radyasyon tedavisi veya kemoterapinin sonuçları).

6. Y bağlantılı genlerin mutasyonları (örneğin, AZF lokusunda bir mikrodelesyon).

7. X'e bağlı genlerin mutasyonları: androjen duyarsızlık sendromu; Kalman ve Kennedy sendromları. Her iki cinsiyette de konjenital (genellikle ailesel) bir gonadotropin sekresyonu bozukluğu olan Kalman sendromunu düşünün. Sendrom, hipofiz bezi tarafından gonadotropin üretiminde azalmaya ve sekonder hipogonadotropik hipogonadizm gelişimine yol açan gonadotropin salgılayan hormon eksikliği ile kendini gösteren hipotalamustaki bir kusurdan kaynaklanır. Koku alma sinirlerinde bir kusur eşlik eder ve anozmi veya hiposmi ile kendini gösterir. Hasta erkeklerde ötekoidizm görülür (testisler büyüklük ve kıvam olarak pubertal seviyede kalır), renkli görme yoktur, doğuştan sağırlık, yarık dudak ve damak, kriptorşidizm ve IV metakarpal kemiğin kısalması ile kemik patolojisi vardır. Bazen jinekomasti vardır. Histolojik inceleme, Sertoli hücreleri, spermatogonia veya birincil spermatositlerle kaplı olgunlaşmamış seminifer tübülleri ortaya çıkarır. Leydig hücreleri yoktur; bunun yerine gonadotropinlerin uygulanması üzerine mezenkimal öncüller Leydig hücrelerine dönüşür. Kalman sendromunun X'e bağlı formu, anosmin'i kodlayan KAL1 genindeki bir mutasyondan kaynaklanır. Bu protein, salgı yapan hücrelerin göçünde ve koku alma sinirlerinin hipotalamusa büyümesinde anahtar rol oynar. Bu hastalığın otozomal dominant ve otozomal resesif kalıtımı da tarif edilmiştir.

8. İnfertilitenin önde gelen semptom olduğu genetik sendromlar: vas deferens yokluğunun eşlik ettiği kistik fibroz genindeki mutasyonlar; CBAVD ve CUAVD sendromları; LH ve FSH'nin beta alt birimini kodlayan genlerdeki mutasyonlar; LH ve FSH reseptörlerini kodlayan genlerdeki mutasyonlar.

9. İnfertilitenin önde gelen bir semptom olmadığı genetik sendromlar: steroidogenez enzimlerinin (21-beta-hidroksilaz, vb.) aktivite eksikliği; redüktaz aktivitesinin yetersizliği; Fanconi anemisi, hemokromatoz, betatalasemi, miyotonik distrofi, hipogonadotropik hipogonadizm ile birlikte serebellar ataksi; Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi ve Prune-Belli sendromları.

Kadınlarda kısırlık aşağıdaki ihlallerle olur. 1. Gonozomal sendromlar (mozaik formlar dahil): Shereshevsky-Turner sendromu; kısa boy ile gonadal disgenezi -

karyotipler: 45,X; 45X/46,XX; 45,X/47,XXX; Xq-izokromozom; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Bir Y kromozomu taşıyan bir hücre hattı ile gonadal disgenezi: karışık gonadal disgenezi (45,X/46,XY); 46,XY karyotipli gonadal disgenezi (Swyer sendromu); Y kromozomu taşıyan veya X kromozomu ile otozomlar arasında translokasyonlara sahip bir hücre hattı ile gerçek hermafroditizm ile gonadal disgenezi; mozaik formlar dahil triplo-X sendromunda (47,XXX) gonadal disgenezi.

3. İnversiyonların veya resiprokal ve Robertson translokasyonlarının neden olduğu otozomal sendromlar.

4. 35 yaşın üzerindeki kadınların oositlerinde ve normal karyotipe sahip kadınların oositlerinde kromozomal anormallikler olup, oositlerin %20 veya daha fazlasında kromozomal anormallikler olabilir.

5. X'e bağlı genlerdeki mutasyonlar: tam form testis feminizasyonu; frajil X sendromu (FRAXA, fraX sendromu); Kalman sendromu (yukarıya bakın).

6. İnfertilitenin önde gelen semptom olduğu genetik sendromlar: FSH alt birimini, LH ve FSH reseptörlerini ve GnRH reseptörünü kodlayan genlerdeki mutasyonlar; BPES sendromları (blefarofimoz, pitoz, epikantus), Denis-Drash ve Frazier.

7. Kısırlığın önde gelen semptom olmadığı genetik sendromlar: aromatik aktivite eksikliği; steroidogenez enzimlerinin yetersizliği (21-beta-hidroksilaz, 17-beta-hidroksilaz); beta-talasemi, galaktozemi, hemokromatoz, miyotonik distrofi, kistik fibroz, mukopolisakkaridozlar; DAX1 genindeki mutasyonlar; Prader-Willi sendromu.

Bununla birlikte, bu sınıflandırma erkek ve kadın kısırlığı ile ilişkili bir dizi kalıtsal hastalığı dikkate almamaktadır. Özellikle, "otozomal resesif Kartagener sendromu" ortak adı ile birleştirilmiş heterojen bir hastalık grubunu veya üst solunum yolunun siliyer epitel hücrelerinin silyalarının hareketsizliği sendromunu, spermatozoa kamçısını, fibriyaları içermez. yumurta kanallarının villusları. Örneğin, bugüne kadar bir dizi gen mutasyonu dahil olmak üzere sperm kamçısının oluşumunu kontrol eden 20'den fazla gen tanımlanmıştır.

DNA11 (9p21-p13) ve DNAH5 (5p15-p14). Bu sendrom, bronşektazi, sinüzit, iç organların tamamen veya kısmen ters yerleşimi, kemiklerin malformasyonlarının varlığı ile karakterize edilir. göğüs, konjenital kalp hastalığı, poliendokrin yetmezlik, pulmoner ve kardiyak infantilizm. Bu sendroma sahip erkekler ve kadınlar, her zaman olmamakla birlikte genellikle kısırdır, çünkü kısırlıkları sperm kamçısının motor aktivitesine veya yumurta kanalı villisinin liflerine verilen hasarın derecesine bağlıdır. Ek olarak, hastalarda sekonder gelişmiş anosmi, orta derecede işitme kaybı ve nazal polipler vardır.

ÇÖZÜM

Genel genetik gelişim programının ayrılmaz bir parçası olarak, üreme sisteminin organlarının ontogenezi, kalıtsal ve kalıtsal ve doğumsal hastalıklar, üreme bozuklukları ve kısırlık. Bu nedenle, üreme sisteminin organlarının ontogenezi, vücudun ana düzenleyici ve koruyucu sistemleriyle ilişkili hem normal hem de patolojik işlevlerin gelişimi ve oluşumu için nedenlerin ve mekanizmaların ortak olduğunun en açık kanıtıdır.

Bir dizi özellik ile karakterizedir.

İnsan üreme sisteminin ontogenezinde yer alan gen ağında: kadın vücudunda - 1700 + 39 gen, erkek vücudunda - 2400 + 39 gen vardır. Önümüzdeki yıllarda, üreme sisteminin organlarının tüm gen ağının, nöroontogenez ağından (20 bin genin olduğu) sonra gen sayısı açısından ikinci sırada yer alması mümkündür.

Bu gen ağı içindeki tek tek genlerin ve gen komplekslerinin etkisi, cinsiyet hormonlarının ve bunların reseptörlerinin etkisiyle yakından ilişkilidir.

Mitozun anafazında ve mayozun profazında kromozomların ayrılmaması, gonozomların ve otozomların (veya bunların mozaik varyantlarının) sayısal ve yapısal anomalileri ile ilişkili çok sayıda kromozomal cinsiyet farklılaşması bozukluğu tanımlanmıştır.

Hedef dokularda seks hormonu reseptörlerinin oluşumundaki kusurlar ve erkek karyotipli bir kadın fenotipinin gelişimi - tam testiküler feminizasyon sendromu (Morris sendromu) ile ilişkili somatik cinsiyet gelişimindeki bozukluklar tespit edilmiştir.

• Baranov V.S.
• Aylamazyan E.K.

anahtar kelimeler

ÜREME / ÇEVRESEL GENETİK/ GAMETOGENEZ / TERATOLOJİ / ÖNGÖRÜ TIP / GENETİK PASAPORT

dipnot tıp ve sağlık hizmetleri üzerine bilimsel makale, bilimsel çalışmanın yazarı - Baranov V. S., Ailamazyan E. K.

Rusya Federasyonu nüfusunun üreme sağlığının olumsuz durumunu gösteren verilerin gözden geçirilmesi. İnsan üremesini bozan endojen (genetik) ve zararlı eksojen faktörler, zararlı faktörlerin spermatogenez ve oogenez süreçleri üzerindeki etkisinin yanı sıra farklı gelişim aşamalarındaki insan embriyoları üzerindeki etkisinin özellikleri göz önünde bulundurulur. Erkek ve dişi kısırlığının genetik yönleri ve kalıtsal faktörlerin embriyogenez süreçleri üzerindeki etkisi ele alınmaktadır. Konsepsiyon öncesi (birincil önleme), konsepsiyon sonrası (doğum öncesi tanı) ve doğum sonrası (üçüncül önleme) kalıtsal ve konjenital patolojinin önlenmesine yönelik ana algoritmalar sunulmaktadır. Mevcut başarılar not edildi erken teşhisüreme işlev bozukluğunun genetik nedenleri ve moleküler tıptaki ileri teknolojilerin ve başarıların yaygın olarak kullanılmasına dayalı olarak Rus nüfusunun üreme sağlığını iyileştirme beklentileri: üreme sağlığının genetik bir haritası olan biyoçipler, genetik pasaport.

İlgili konular tıp ve sağlık alanında bilimsel çalışmalar, bilimsel çalışmanın yazarı - Baranov V. S., Ailamazyan E. K.,

• Kadın Hastalıkları ve Doğum Araştırma Enstitüsü'nün doğum öncesi tanı laboratuvarının gelişimi için oluşum aşamaları, ana başarılar ve beklentiler. DO Otta RAMS

  2007 / V. S. Baranov

• Bir ebeveynin ölümünden sonra gebe kalan çocuklar: soy ve miras hakları

  2016 / Shelyutto Marina Lvovna

• Bazı çok faktörlü hastalıkların önlenmesinde detoksifikasyon sisteminin genlerinin test edilmesi

  2003 / Baranov V.S., Ivashchenko T.E., Baranova E.V.

• düşük genetiği

  2007 / Bespalova O.N.

• Ultrason ve genetik danışmanlık yoluyla kalıtsal hastalıkların erken teşhis ve öngörüsünün iyileştirilmesi

  2018 / Khabieva T.Kh., Zanilova V.S.

İnsan Üreme Bozukluğunun Ekolojik Genetik Nedenleri Ve Önlenmesi

Rus popülasyonlarının üreme sağlığının olumsuz olduğunu doğrulayan verilerin gözden geçirilmesi sunulmaktadır. Rusya'da üreme sağlığındaki düşüşe katkıda bulunan endojen (genetik) ve zararlı çevresel faktörler, oogenez, spermatogenez ve erken insan embriyolarındaki etkilerine özel vurgu yapılarak özetlenmiştir. Erkek ve dişi kısırlığının genetik yönleri ve kalıtsal faktörlerin insan embriyogenezindeki etkisi sunulmaktadır. Doğuştan ve kalıtsal bozuklukların gebe kalmadan önce (öncelikle önleme), gebe kaldıktan sonra (ikincil önleme doğum öncesi teşhis) ve ayrıca doğumdan sonra (üçüncül önleme) önlenmesi için benimsenen temel algoritmalar araştırılır. Biyoçip teknolojisi, üreme sağlığı genetik çizelgeleri ve genetik de dahil olmak üzere moleküler biyolojideki son gelişmelerin geniş ölçekte uygulanması yoluyla üreme başarısızlığının temel genetik nedenlerinin yanı sıra Rusya'nın yerli halkında üreme sağlığının iyileştirilmesine yönelik perspektiflerin ortaya çıkarılmasında bariz başarılar. geçtiği tartışılır.

Bilimsel çalışmanın metni "Üreme sağlığı bozukluklarının çevresel ve genetik nedenleri ve bunların önlenmesi" konulu

GÜNCEL SAĞLIK SORUNLARI

© V. S. Baranov, E. K. Ailamazyan ÇEVRESEL VE ​​GENETİK NEDENLER

ÜREME SAĞLIĞI bozuklukları

Kadın Hastalıkları ve Doğum Araştırma Enstitüsü ve ONLARIN ÖNLENMESİ

onlara. DO Otta RAMS,

Sankt Petersburg

■ Rusya Federasyonu nüfusunun üreme sağlığının olumsuz durumunu gösteren verilerin gözden geçirilmesi. İnsan üremesini bozan endojen (genetik) ve zararlı eksojen faktörler, zararlı faktörlerin spermatogenez süreçleri üzerindeki etkisinin özellikleri göz önünde bulundurulur.

ve oogenezin yanı sıra farklı gelişim aşamalarındaki insan embriyolarında. Erkek ve dişi kısırlığının genetik yönleri ve kalıtsal faktörlerin embriyogenez süreçleri üzerindeki etkisi ele alınmaktadır. Konsepsiyon öncesi (birincil önleme), konsepsiyon sonrası (doğum öncesi tanı) ve doğum sonrası (üçüncül önleme) kalıtsal ve konjenital patolojinin önlenmesine yönelik ana algoritmalar sunulmaktadır. Üreme bozukluğunun genetik nedenlerinin erken tespitindeki mevcut başarılar ve ileri teknolojilerin yaygın olarak kullanılmasına ve moleküler tıptaki başarılara dayalı olarak Rus halkının üreme sağlığını iyileştirme beklentileri: biyoçipler, üreme sağlığının genetik bir haritası ve genetik pasaport not edilir.

■ Anahtar Kelimeler: üreme; ekolojik genetik; gametogenez; teratoloji; kestirimci tıp; genetik pasaport

giriiş

Bilindiği gibi insanın üreme işlevi, toplumun sosyal ve biyolojik sağlığının en hassas göstergesidir. Rusya Tıp Bilimleri Akademisi Genel Kurulu'nun (4 Ekim 2006) XVII. devlet statüsüne sahip Rusya Bilimler Akademileri (5-6 Ekim 2006), yalnızca 2006'da Federal Meclis'e yaptığı mesajda Başkan V.V. 10 yıl, demografik soruna, yani Rus halkını “kurtarma” sorununa bir çözüm getirdi. Hükümet ve bir bütün olarak toplum, Rus nüfusunun ölüm oranının doğum oranından neredeyse 2 kat daha yüksek olduğu, giderek daha belirgin hale gelen "demografik çaprazlama" konusunda ciddi endişe duyuyor!

Bu bakımdan, tam teşekküllü sağlıklı yavruların doğumu ve Rus nüfusunun üreme sağlığının korunması özel bir önem taşımaktadır. Ne yazık ki, mevcut istatistikler, hem olumsuz ekolojiden hem de ülkemizin sakinlerinde önemli bir genetik mutasyon yükünün varlığından kaynaklanan Rus nüfusunun üreme sağlığının çok endişe verici bir durumuna işaret ediyor.

Buna göre resmi istatistikler, Rusya Federasyonu'nda her bin yenidoğan için doğuştan ve kalıtsal hastalığı olan 50 çocuk var.

Aynı zamanda, yenidoğan dönemindeki çocukların% 39'unda perinatal patoloji kayıtlıdır ve bebek ölümlerinin ana nedeni olmaya devam etmektedir (1000'de 13,3). Buna, tüm evli çiftlerin neredeyse% 15'inin kısır olduğunu ve kayıtlı gebeliklerin% 20'sinin kendiliğinden düşüklerle sonuçlandığını eklersek, o zaman Rus nüfusunun üreme sağlığı tablosu oldukça iç karartıcı görünüyor.

Bu inceleme, hem endojen (genetik) hem de eksojen (ekolojik) doğanın üreme işlevinin biyolojik bileşenine odaklanır ve bizim açımızdan, onu iyileştirmenin en gerçekçi yollarını, gametopatilerin, kalıtsal ve konjenital malformasyonların önlenmesi dahil olmak üzere ana hatlarıyla belirtir. .

1. Gametogenez

Erkek ve dişi gametlerin olgunlaşmasındaki ihlaller, üreme fonksiyonunun patolojisinde önemli bir rol oynar. Sırasıyla birincil ve ikincil kısırlığın neden olduğu

Evli çiftlerin %20'sinden fazlasının kısırlığını olumsuz genetik ve dışsal faktörler belirler. Daha önceki hastalıkların bir sonucu olan ikincil kısırlık konularına değinmeden, erkek ve kadın kısırlığının altında yatan bazı patogenetik mekanizmaları ele alacağız.

1.1. spermatogenez

İnsanlarda spermatogenez 72 gün süren, genomun önemli bir bölümünü içeren hormona bağımlı bir süreçtir. Bu nedenle, karaciğer, böbrek ve diğer iç organların çoğunda (beyin hariç) tüm genlerin% 2-5'inden fazlası işlevsel olarak aktif değilse, o zaman spermatogenez süreçleri (A tipi spermatogonia aşamasından) olgun bir sperm için) tüm genlerin %10'undan fazlasını sağlar. Bu nedenle, laboratuar hayvanları (fareler, sıçanlar) üzerinde yapılan çok sayıda deneyin gösterdiği gibi, spermatogenezin yanı sıra beyin fonksiyonunun iskeleti, kasları ve iç organları etkileyen çeşitli mutasyonlar tarafından bozulması tesadüf değildir.

Primer erkek kısırlığının genetik nedenleri çok çeşitlidir. Genellikle translokasyonlar, inversiyonlar gibi kromozomal yeniden düzenlemelerden kaynaklanır, bu da mayozda kromozom konjugasyonunun bozulmasına ve sonuç olarak mayozun profaz aşamasında olgunlaşan germ hücrelerinin toplu ölümüne yol açar. Kline-Felter sendromu (47,XXY), Down hastalığı (trizomi 21) gibi kromozomal hastalıkları olan kişilerde tam kısırlığa varan ciddi spermatogenez bozuklukları görülür. Prensip olarak, mayozda homolog kromozomların konjugasyon sürecine müdahale eden herhangi bir kromozomal yeniden düzenlemenin yanı sıra gen mutasyonları, spermatogenezin engellenmesine yol açar. Spermatogenezi bozan gen mutasyonları, esas olarak “erkek” Y kromozomunun uzun kolunda yer alan AZF lokusunun gen kompleksini etkiler. Bu lokustaki mutasyonlar, tüm türasyonel olmayan azospermi vakalarının %7-30'unda meydana gelir.

AZF lokusu, spermatogenezin tek belirleyicisi değildir. Spermatogenez ve kısırlık bloğu, CFTR genindeki (lokus 7q21.1) mutasyonların sonucu olabilir, bu da ciddi sık kalıtsal bir hastalığa yol açar - kistik fibroz, cinsel farklılaşma SRY genindeki mutasyonlar (lokus Yp11.1), içinde androjen reseptör geni (AR ) (Xq11-q12) ve diğerleri.

CFTR genindeki halihazırda bilinen bazı mutasyonlar, vas deferens'in tıkanmasına yol açar ve sıklıkla, genellikle olmadan değişen şiddette spermatogenez bozuklukları eşlik eder.

kistik fibrozun diğer belirtilerinin belirtileri. Bilateral vas deferens tıkanıklığı olan hastalarda CFTR genindeki mutasyon sıklığı %47'dir.

AR genindeki mutasyonlar erkek kısırlığına önemli bir katkı sağlar (>%40). AR genindeki delesyonların ve nokta mutasyonlarının testiküler feminizasyona (46,XY kadınlar) veya Reifenstein sendromuna yol açtığı bilinmektedir. Spermatogenez bozukluklarında AR genindeki mutasyonların sıklığı henüz açıklığa kavuşturulmamıştır, ancak hormon bağlama alanındaki nokta mutasyonlarının oligoasthenoteratozoospermi gelişimindeki rolü uzun süredir kanıtlanmıştır.

SRY geni ise bir organizmanın erkek tipine göre gelişimini düzenleyen ana gen olarak biliniyor. Bu gendeki mutasyonlara, cinsiyetin tamamen tersine çevrilmesinden erkek gonadların az gelişmişliğine kadar çok çeşitli klinik ve fenotipik belirtiler eşlik eder. Cinsiyetin tersine çevrilmesi sırasında SRY genindeki mutasyonların sıklığı (46,XY karyotipli kadınlar) ~% 15-20'dir, diğer cinsel farklılaşma sapmaları ve spermatogenez bozuklukları ile birlikte, kesin olarak belirlenmemiştir, ancak moleküler bir analiz SRY geninin kullanılması uygun görünmektedir.

Erkek infertilitesinin incelenmesi için tarafımızdan geliştirilen algoritma, karyotipleme, olgunlaşmamış germ hücrelerinin kantitatif karyolojik analizi, AZF lokuslarının mikrodelesyon analizini içerir ve pratikte bozulmuş spermatogenezin nedenlerini belirlemek ve kısırlığın üstesinden gelmek için taktikler belirlemek için yaygın olarak kullanılır. 1.2. oogenez

İnsan oogenezi, spermatogenezden farklı olarak 15-45 yıl, daha doğrusu rahim içi yaşamın 3. ayından döllenmeye hazır bir yumurtanın yumurtlama anına kadar olan bir süreyi uzatır. Aynı zamanda, homolog kromozomların konjugasyonu ile ilgili ana olaylar, geçiş süreci, hala rahimde meydana gelirken, olgunlaşmanın premeiotik aşamaları, beklenen yumurtlamadan birkaç gün önce başlar ve bir haploid yumurta oluşumu meydana gelir. Spermin yumurtaya girmesinden sonra. Oogenez süreçlerinin hormonal düzenlemesinin karmaşıklığı, uzun süresi, olgunlaşan insan yumurtasını zararlı dış etkenlere karşı çok hassas hale getirir.

Gelişimi boyunca her yumurtanın birbirini izleyen üç neslin bağlantı halkası olduğu şaşırtıcı gerçeğine dikkat etmek önemlidir: rahminde dişi fetüsün geliştiği büyükanne ve

sorumlu bir şekilde, hangi vücutta önemli Ilk aşamalar mayoz, yumurtanın olgunlaştığı ve yumurtladığı anne ve son olarak böyle bir yumurtanın döllenmesinden sonra ortaya çıkan yeni organizma.

Bu nedenle, mayoz da dahil olmak üzere spermatozoanın tüm olgunlaşma sürecinin iki aydan biraz daha uzun sürdüğü erkeklerin aksine, dişi germ hücreleri birkaç on yıl boyunca dış etkilere karşı hassastır ve olgunlaşmalarının belirleyici süreçleri doğum öncesi dönemde bile gerçekleşir. dönem. Üstelik aksine erkek gametler, kadınlarda genetik olarak kusurlu gametlerin seçimi büyük ölçüde döllenmeden sonra gerçekleşir ve kromozomal ve gen mutasyonlarına sahip embriyoların büyük çoğunluğu (% 90'dan fazlası) gelişimin en erken aşamalarında ölür. Sonuç olarak, olumsuz çevresel faktörlerin neden olduğu olanlar da dahil olmak üzere, kalıtsal ve doğuştan patolojiyi önlemeye yönelik ana çabalar, tam olarak kadın vücuduna yönlendirilmelidir. Doğal olarak, bu, erkek gametlerinin olgunlaşmasının ve seçilmesinin doğal biyolojik özelliklerinin yanı sıra yeni yardımcı üreme teknolojilerinin geliştirilmesi nedeniyle, eksojen ve genetik faktörlerin erkeklerin üreme sağlığı üzerindeki etkisini göz ardı etmek anlamına gelmez. örneğin, ICSI yöntemi). erkeklerde üreme bozukluklarının önlenmesi büyük ölçüde basitleştirilmiştir.

2. Rahim içi gelişim

Rahim içi gelişim preembriyonik (gelişimin ilk 20 günü), embriyonik (gebeliğin 12. haftasına kadar) ve fetal dönemlere ayrılır. Tüm dönemler boyunca, insan embriyosu keşfeder yüksek hassasiyet hem eksojen hem de endojen nitelikteki çeşitli zarar verici faktörlerin etkisine. Profesör P. G. Svetlov'un kritik dönemler teorisine göre, hasarlı embriyoların toplu seçimi implantasyon (1. kritik dönem) ve plasentasyon (2. kritik dönem) sırasında gerçekleşir. Doğal üçüncü kritik dönem, doğumun kendisi ve fetüsün anne bedeni dışında bağımsız bir hayata geçişidir. Doğal olarak, üreme fonksiyonunun en önemli bileşeni olan sağlıklı yavruların üremesi özel dikkat gerektirmektedir.

2.1. Eksojen zararlı faktörler

Zarar verici, yani insan fetüsü için teratojenik, fiziksel (ışınlama, mekanik etkiler, hipertermi), biyolojik (toksoplazmoz, kızamıkçık, frengi) olabilir.

tilkiler) ve kimyasal (endüstriyel tehlikeler, tarımsal zehirler, ilaçlar) faktörler. Bunlar annede bazı metabolik bozuklukları (diabetes mellitus, hipotiroidizm, fenilketonüri) içerebilir. Özellikle önemli ve tartışmalı bir grup tıbbi maddeler, kimyasallar ve bazı Kötü alışkanlıklar(alkol, sigara).

İnsanlar için kanıtlanmış teratojenik aktiviteye sahip ilaçlar da dahil olmak üzere nispeten az sayıda madde vardır - yaklaşık 30. Bunlar arasında antikanser ilaçları, bazı antibiyotikler, rezil talidomid ve cıva tuzları bulunur. İnsan fetüsü için yüksek risk taşıyan maddeler, tam olarak kanıtlanmamış olmasına rağmen, aminoglikozitler, bazı anti-epileptik ilaçlar (difenilhidantoin), bazı hormonlar (östrojenler, yapay progestinler), polibifeniller, valproik asit preparatları, fazla A vitamini, retinoik asit, eretinat içerir. (sedef hastalığı tedavisi için ilaç). Bunlar ve hamilelik sırasında sıklıkla kullanılan diğer ilaçlar hakkında daha ayrıntılı bilgi, insan teratolojisi üzerine yakın zamanda yayınlanan bir dizi yerel monografta bulunabilir. İnsan fetüsü ve alkol (fetal alkol sendromu), sigara içme (genel gelişimsel gecikme) ve anne obezitesi (nöral tüp kusurları ile korelasyon) gibi zararlı faktörlerin insan fetüsü üzerinde belirgin bir zarar verici etkisi olduğuna şüphe yoktur. Hamilelik sırasında ilaç kullanımının yaygın bir fenomen olduğunu not etmek önemlidir. Dünya istatistiklerinin gösterdiği gibi, hamilelik sırasında ortalama olarak her kadın, gelişmekte olan fetüse zarar verebilecekler de dahil olmak üzere en az 5-6 farklı ilaç alır. Ne yazık ki kural olarak böyle bir etkinin varlığını kanıtlamak ve fetüs için tehlikesini değerlendirmek mümkün değildir. Böyle bir kadın için tek tavsiye, yürütmektir. ultrason fetüs üzerinde Farklı aşamalar gelişim.

Çeşitli endüstriyel kirlilik ve tarımsal zehirler de insan fetüsü gelişimi üzerinde koşulsuz zarar verici bir etkiye sahiptir. Bu maddelerin doğrudan teratojenik aktivitesini kanıtlamak oldukça zordur, ancak, endüstriyel olarak kirlenmiş bölgelerde yaşayanlarda üreme fonksiyonunun tüm göstergeleri, kural olarak, müreffeh bölgelerdekinden daha kötüdür. Hiç şüphe yok ki kadınlarda gebe kalmayı engelleyen veya imkansız hale getiren çeşitli hastalıklar vardır.

hastalıklar (endometriozis, hormonal disfonksiyonlar) ve temsil eden ciddi tehdit Olumsuz çevre koşullarında üreme işlevi nedeniyle çok daha yaygındır. Bu nedenle, ekolojik durumun iyileştirilmesi, yaşam koşullarının iyileştirilmesi, gerekli hijyen standartlarına uygunluk, Rusya Federasyonu nüfusunun normal üreme işlevi için önemli koşullardır.

2.2. Konjenital patolojinin endojen (genetik) faktörleri Kalıtsal faktörlerin bir kişinin intrauterin gelişiminin ihlaline katkısı alışılmadık derecede yüksektir. Gebeliğin ilk üç ayında kendiliğinden düşük yapan fetüslerin %70'inden fazlasının ciddi kromozomal anormalliklere sahip olduğunu söylemek yeterlidir. Sadece bu aşamalarda, monozomi (kromozomlardan birinin yokluğu) ve birçok, özellikle büyük kromozomların trizomisi gibi sayısal karyotip bozuklukları vardır. Bu nedenle, implantasyon ve plasentasyon, kromozomal anormallikleri olan embriyoların seçimi için gerçekten de zor engellerdir. Dünya verileriyle oldukça uyumlu uzun vadeli gözlemlerimize göre, birinci trimesterde kromozom aberasyon sıklığı %10-12 civarında iken, ikinci trimesterde bu değer %5'e düşerek %0,5'e düşmektedir. yenidoğanlarda. Tespit yöntemleri yakın zamanda ortaya çıkmış olan tek tek genlerin mutasyonlarının ve kromozomların mikro anormalliklerinin katkısı henüz objektif olarak değerlendirilemez. Diğer yazarlar tarafından yapılan çalışmalarla doğrulanan çok sayıda verimiz, bireysel genlerin ve hatta gen ailelerinin elverişsiz alel varyantlarının endometriyoz, preeklampsi, tekrarlayan düşük, plasenta yetmezliği ve diğer ciddi üreme bozukluklarının ortaya çıkmasındaki önemli rolünü kanıtlıyor. Halihazırda kanıtlanmış bu tür gen aileleri, detoksifikasyon sistemi, kan pıhtılaşması ve fibrinoliz için genleri, genleri içerir. bağışıklık sistemi ve diğerleri .

Böylece, genetik olarak değerli embriyoların seçimi, tüm intrauterin gelişim boyunca gerçekleşir. Bu tür bozuklukların önlenmesi ve genetik olarak kusurlu fetüslerin doğumunun önlenmesi en önemli görevüreme fonksiyonunun korunması.

3. Kalıtsal ve doğuştan gelen hastalıkları önlemenin yolları olası yollar Erkeklerde üreme işlev bozukluğunun teşhisi ve önlenmesi daha önce tartışılmıştır (bkz. 1.1). Bir kadında üreme işlevi ihlallerinin önlenmesi, büyük ölçüde hastalıkların ortadan kaldırılmasıyla ilgilidir.

onu ve bazen normal yumurtlamayı ve yumurta implantasyonunu önleyen doğumsal anomaliler, hamileliği zorlaştıran hastalıkların yanı sıra fetüste kalıtsal ve doğumsal hastalıkların önlenmesi.

Aslında, fetüste kalıtsal ve doğuştan hastalıkların önlenmesi, tıbbi genetik bölümüne aittir ve birkaç ardışık seviyeyi içerir: birincil, ikincil ve üçüncül.

3.1 Birincil önleme

Birincil önleme aynı zamanda önyargı önleme olarak da adlandırılır. Hasta bir çocuğun gebe kalmasını önlemeyi amaçlar ve çocuk doğurmanın planlanmasıyla ilgili bir dizi önlem ve tavsiye içerir. Bu, aile planlaması merkezlerindeki bir üreme uzmanının konsültasyonu, tıbbi genetik danışmanlık doğum öncesi teşhis merkezlerinde, gerekirse genetik üreme sağlığı haritası ile desteklenir.

Prekonsepsiyon profilaksisi, eşleri evlilik hijyeni hakkında bilgilendirmeyi, çocuk planlamayı, terapötik dozların reçetelenmesini içerir. folik asit ve gebe kalmadan önce ve gebeliğin ilk aylarında multivitaminler. Uluslararası deneyimin gösterdiği gibi, bu tür bir önleme, kromozomal patoloji ve nöral tüp defekti olan çocuklara sahip olma riskini azaltabilir.

Tıbbi genetik danışmanlık, her iki eşin soy ağacının özelliklerini netleştirmeyi ve olası olumsuz genetik ve ekzojen faktörlerin zararlı etkilerini değerlendirmeyi amaçlar. Kadın Hastalıkları ve Doğum Araştırma Enstitüsü'nde birincil korunmada temelde önemli bir yenilik geliştirildi. D. O. Otta RAMS Üreme Sağlığı Genetik Haritası (GCRH) . Dengeli kromozomal yeniden düzenlemeleri dışlamak için her iki eşin karyotiplerinin incelenmesini, her iki eşte de aynı isimli genlerin hasar görmesi durumunda ciddi bir kalıtsal hastalığın ortaya çıkmasına neden olan mutasyonların varlığının test edilmesini içerir. fetüs (kistik fibroz, fenilketonüri, spinal müsküler atrofi, adre - nogenital sendrom, vb.). Son olarak, SCRP'nin önemli bir bölümü, bir kadını endometriozis gibi ciddi ve tedavisi zor bir hastalığa yatkınlık açısından test etmektir. sık görülen hastalıklar, tekrarlayan düşük, gestoz, plasental yetmezlik gibi sıklıkla gebeliği komplike hale getirir. İşlevsel olarak elverişsiz gen alellerinin test edilmesi

detoksifikasyon, kan pıhtılaşması, folik asit ve homosistein metabolizması sistemleri, implantasyon ve plasentasyon patolojisi, fetüste kromozomal hastalıkların ortaya çıkması, konjenital malformasyonlar ile ilişkili ciddi komplikasyonlardan kaçınmaya ve hastalık varlığında rasyonel tedavi taktikleri geliştirmeye izin verir. .

GKRZ hala aynı seviyedeyken bilimsel gelişmeler. Bununla birlikte, kapsamlı çalışmalar, bu genlerin belirli alellerinin yukarıdaki gebelik komplikasyonları ile açık bir ilişkisini kanıtlamaktadır; bu, komplikasyonları önlemek ve Rus popülasyonunun üreme işlevini normalleştirmek için SCRP'nin yaygın olarak uygulanmasına duyulan ihtiyaç konusunda hiçbir şüpheye yer bırakmamaktadır.

h.2. İkincil önleme

İkincil koruma, ciddi kromozomal, gen ve konjenital malformasyonları olan çocukların doğumunu önlemek için tüm tarama programlarını, invaziv ve non-invaziv fetal muayene yöntemlerini, sitogenetik, moleküler ve biyokimyasal araştırma yöntemlerini kullanan fetal materyalin özel laboratuvar testlerini içerir. Bu nedenle, ikincil

ve bu arada, şu anda en etkili önleme biçimi, aslında modern doğum öncesi teşhisin tüm zengin cephaneliğini içeriyor. Ana bileşenleri, kılavuzumuzda ayrıntılı olarak tartışılan, gebeliğin birinci ve ikinci trimesterlerinde prenatal tanı için algoritmalardır. Sadece fetüsün durumunu değerlendirme yöntemleri geliştikçe, doğum öncesi tanının gelişimin daha önceki aşamalarına kadar uzandığını not ediyoruz. Günümüzde standart, gebeliğin ikinci trimesterinde prenatal tanıdır. Ancak son yıllarda giderek daha fazla fark edilen bir spesifik yer çekimi ilk trimesterde prenatal tanı, daha doğru teşhis 10-13 haftalık hamilelikte fetüsün kromozomal ve gen hastalıkları. Ultrasonik ve kombine versiyonu özellikle umut vericiydi. biyokimyasal tarama, zaten bu dönemlerde kromozom patolojisi olan çocukların doğumu için yüksek risk grubundaki kadınların seçilmesine izin veriyor.

İmplantasyon öncesi teşhis, kalıtsal malformasyonların sıklığının azaltılmasına da belirli bir katkı sağlayabilir. İmplantasyon öncesi teşhisin gerçek başarısı çok önemlidir. Şimdi bile implantasyon öncesi aşamalarda neredeyse tüm kromozomal ve 30'dan fazla gen hastalığını teşhis etmek mümkündür. Bu yüksek teknoloji ve organizasyonel olarak oldukça karmaşık prosedür gerçekleştirilebilir

sadece tüp bebek kliniği koşullarında. Bununla birlikte, yüksek maliyeti, tek bir girişimde hamilelik garantisinin olmaması, implantasyon öncesi teşhislerin uygulanmasını önemli ölçüde karmaşıklaştırmaktadır. klinik uygulama. Bu nedenle, üreme işlevini artırmaya gerçek katkısı hala uzun zamandırçok mütevazi kalacak ve tabii ki ülkemizdeki demografik krizi etkilemeyecektir.

3.3. Üçüncül önleme

Kalıtsal ve doğuştan malformasyonların tezahür etmemesi için koşulların yaratılması, mevcut düzeltme yöntemleri ile ilgilidir. patolojik durumlar. Norm kopyalamanın çeşitli varyantlarını içerir. Özellikle doğuştan metabolik bozukluklarda özel diyetlerin kullanılması, toksinleri vücuttan uzaklaştıran veya eksik enzimleri yerine koyan ilaçlar, hasar gören organların fonksiyonlarını düzeltmeye yönelik operasyonlar vb. fenilketonürili hastalarda beyin hasarını önlemek, kistik fibrozlu çocukların enzim preparatları ile tedavisi, hipotiroidizm, kalıtsal hastalıklar birikim, kalp, böbrek, iskelet ve hatta beyin kusurları dahil olmak üzere çeşitli malformasyonları düzeltmek için çeşitli cerrahi operasyonlar.

Üreme işlevinin kalitesinin iyileştirilmesi, ciddi somatik bozuklukların, kardiyovasküler, onkolojik, zihinsel vb. gibi ciddi kronik hastalıkların önlenmesiyle de sağlanabilir. etkili önleme. Şu anda, birçok genin alelik varyantlarının erken sakatlık ve ölüme yol açan ciddi kronik hastalıklarla ilişkisini belirlemek için büyük ölçekli popülasyon çalışmaları devam etmektedir. Gen ağları yeterince ayrıntılı bir şekilde analiz edilmiştir, yani ürünleri bronşiyal astım, diyabet, erken hipertansiyon, kronik obstrüktif bronşit vb. kavramsal çerçeve 1997'de geliştirildi.

elverişsiz ekolojik durumülkenin birçok bölgesinde kötü beslenme, içme suyunun kalitesizliği, hava kirliliği, kalitenin düşmesine neden olan olumsuz arka planlardır.

yaşam, üreme sağlığı bozuklukları ve doğum öncesi kayıpların büyümesi ve doğum sonrası patoloji. Tüm bu demografik göstergeler, ülkenin çeşitli bölgelerindeki nüfusun nüfus örneklerinin analizinden elde edildi. Bununla birlikte, Rusya Federasyonu'nun incelenen nüfus gruplarının genetik kompozisyonunun heterojenliğini dikkate almazlar. Bu tür çalışmalar şimdiye kadar benzersiz etnik ve bireysel özellikler eyleme duyarlılıktaki popülasyon ve bireysel farklılıkları büyük ölçüde belirleyen genom olumsuz faktörler dış ortam. Bu arada, kestirimci tıp deneyimi ikna edici bir şekilde bireysel duyarlılığın çok geniş bir aralıkta değişebileceğini göstermektedir. Farmakogenetik çalışmaların gösterdiği gibi, aynı dozajdaki aynı ilaç bazı hastalarda terapötik bir etkiye sahip olabilir, diğerlerinde tedavi için oldukça uygun olabilir ve aynı zamanda belirgin bir etkiye sahip olabilir. toksik etkiüçüncüde Reaksiyon hızındaki bu tür dalgalanmalar, artık bilindiği gibi, birçok faktör tarafından belirlenir, ancak esas olarak ilacın metabolizma hızına ve vücuttan atılma süresine bağlıdır. İlgili genlerin test edilmesi, yalnızca belirli ilaçlara değil, aynı zamanda endüstriyel kirlilik, tarımsal zehirler ve insanlar için diğer aşırı olanlar da dahil olmak üzere çeşitli zararlı çevresel faktörlere karşı artan ve azalan duyarlılığı olan kişilerin önceden tespit edilmesini mümkün kılar. çevresel faktörler.

Koruyucu hekimlik alanında genetik testlerin yaygınlaşması kaçınılmazdır. Ancak, bugün bile bir dizi üretir ciddi sorunlar. Her şeyden önce, kalıtsal yatkınlıkla ilgili popülasyona dayalı çalışmalar yürütmek, büyük ölçekli araştırmalara izin veren yeni teknolojiler olmadan imkansızdır. genetik analizler. Bu sorunu çözmek için aktif olarak özel biyoçipler oluşturuluyor ve bazı durumlarda zaten oluşturulmuş durumda. Bu teknoloji, karmaşık ve çok zaman alan genetik test prosedürünü büyük ölçüde basitleştiriyor. Özellikle, Moleküler Biyoloji Enstitüsü Biyolojik Mikroçip Merkezi ile ortak araştırmamızda geliştirilen, detoksifikasyon sisteminin sekiz ana geninin 14 polimorfizminin test edilmesi için bir biyoçip oluşturuldu ve halihazırda pratikte kullanılıyor. V. A. Engelhardt RAS. Kalıtsal trombofili, osteoporoz vb. formlarını test etmek için biyoçipler geliştirme aşamasındadır. Bu tür biyoçiplerin kullanımı

ve diğer ilerici genetik test teknolojilerinin tanıtılması, birçok genin polimorfizmlerinin tarama çalışmalarının yakın gelecekte oldukça gerçekçi hale geleceğini ummak için sebep verir.

Kitle popülasyon çalışmaları genetik polimorfizmler, normdaki belirli genlerin ve bazı ciddi kronik hastalıkları olan hastalarda alelik frekanslarının karşılaştırılması, bu hastalıkların bireysel kalıtsal riskinin en objektif değerlendirmesini sağlayacak ve kişisel korunma için en uygun stratejiyi geliştirecektir.

Çözüm

Yüksek performans düşük doğum oranları ve kalıtsal ve konjenital malformasyonların yüksek sıklığı ile birleşen ölüm oranı, ülkemizde ciddi bir demografik krizin nedenidir. Modern yöntemler teşhis ve yeni tıbbi teknolojiler, üreme işlevinin verimliliğini önemli ölçüde artırabilir. Erkek ve kadın kısırlığının teşhis ve önlenmesinde önemli ilerlemeler kaydedilmiştir. Olumsuz eksojen ve endojen faktörlerin neden olduğu kalıtsal ve doğuştan patolojiyi önlemeye yönelik ana çabalar, özellikle kadın vücuduna yönelik olmalıdır. Bir kadının üreme işlevini iyileştirmede büyük önem taşıyan, kullanımı genetik olarak kusurlu çocukların anlayışını ve gelişimini önlemeye yardımcı olan, kullanımı genetik bir üreme sağlığı haritası ile desteklenen, önyargı profilaksisi ve tıbbi genetik danışmanlık ile oynanabilir. genellikle hamileliğin seyrini zorlaştıran hastalıklar. Modern doğum öncesi teşhisin etkileyici başarıları, biyokimyasal ve ultrason taramasıyla ilgili metodolojik sorunları çözme, gelişimin herhangi bir aşamasında fetal materyal elde etme ve moleküler ve sitogenetik analizi ile açıklanmaktadır. Fetüste kromozomal hastalıkların teşhisi için moleküler yöntemlerin tanıtılması umut vericidir, fetüsün durumunu annenin kanındaki fetüsün DNA ve RNA'sı ile teşhis eder. St.Petersburg'daki doğum öncesi teşhis hizmeti deneyiminin gösterdiği gibi, bugünün koşullarında başarılı çözüm organizasyonel ve finansal konularda, kromozomal ve gen hastalıkları olan yenidoğan sayısında gerçek bir azalma elde etmek mümkündür. Üreme işlevinde ve moleküler tıbbın başarılarının pratik tıbba yaygın bir şekilde tanıtılmasıyla, her şeyden önce bireysel olarak bir iyileşme beklemek meşrudur.

inci genetik pasaport. Sık görülen şiddetli kronik hastalıklara kalıtsal yatkınlığın semptom öncesi teşhisi, etkili bireysel önleme ile birleştiğinde, üreme işlevini iyileştirmek için vazgeçilmez bir koşuldur. Geliştirilen ve halihazırda uygulamada kullanılan genetik pasaport, ciddi tıbbi garantiler, sağlık otoritelerinden ve ülke hükümetinden resmi destek gerektirmektedir. Toplu kullanımı ilgili yasal ve yasal belgelerle güvence altına alınmalıdır.

Edebiyat

1. Ailamazyan E. K. Biyoekolojik teşhis ve kontrol için bir kriter olarak kadının üreme sağlığı çevre/ Aylamazyan E.K. // J. ebe. dişi acı verici - 1997. - T. XLVI, Sayı. 1. - S.6-10.

2. Bazı detoksifikasyon genlerinin alelik varyantlarının endometriozisli hastaların tedavi sonuçlarıyla ilişkisi / Shved N. Yu., Ivashchenko T. E., Kramareva N. L. [et al.] // Med. genetik. - 2002. - T 1, No. 5. - S. 242-245.

3. Baranov A. A. Rusya'nın çocuk nüfusunun ölüm oranı / Baranov A. A., Albitsky V. Yu. - M .: Litera, 2006. - 275 s.

4. Baranov V. S. İnsan genomu ve “yatkınlık” genleri: kestirimci tıbba giriş / Baranov V. S., Baranova E. V., Ivashchenko T. E., Aseev M. V. - St. Petersburg: Intermedica, 2000 - 271 s.

5. Baranov V. S. Moleküler tıp - kalıtsal ve çok faktörlü hastalıkların tanı, önleme ve tedavisinde yeni bir yön / Baranov V. S., Ailamazyan E. K. // Tıbbi akademik dergi. - 2001. - T. 3. - S. 33-43.

6. Baranov V. S. Sitogenetik embriyonik gelişme insan / Baranov V. S., Kuznetsova T. V. - St. Petersburg: Yayınevi N-L, 2007. - 620 s.

7. Baranova E. V. DNA - kendinizi tanımak veya gençliği nasıl uzatabilirsiniz / Baranova E.V. - M., St. Petersburg, 2006. - 222 s.

8. Bespalova O. N. Plasental yetmezlik ve intrauterin gelişme geriliğinde nöronal (nNOS) ve endotelyal (eNOS) NO-sentetaz gen polimorfizminin analizi / Bespalova O.N., Tarasenko O.A.: Ivashchenko T.E., Baranov V.S. // J. ebe. dişi hastalık. - 2006. - T. LV, Sayı. 1. - S.57-62.

9. Bochkov N.P. Klinik genetik / Bochkov N.P. - M.: GEOTAR-MED, 2001. - 447 s.

10. Vikhruk T. I. Teratolojinin temelleri ve kalıtsal patoloji/ Vikhruk T. I., Lisovsky V. A., Sologub E. B. - M .: Sovyet sporu, 2001. - 204 s.

11. Tekrarlayan erken düşüklere yatkınlığın genetik faktörleri / Bespalova O.N., Arzhanova O.N., Ivashchenko T.E., Aseev M.V., Ailamazyan E.K., Baranov V.S. // Zh doğum uzmanı dişi hastalık. - 2001. - T. Ts Sayı. 2. - S.8-13.

12. Ginter E. K. Tıbbi genetik / Ginter E. K. - M.: Tıp, 2003. - 448 s.

13. Gorbunova V. N. Kalıtsal hastalıkların moleküler teşhisine ve gen tedavisine giriş / Gorbunova V. N., Baranov V. S. - St. Petersburg: Özel Literatür, 1997. - 286 s.

14. Dyban A.P. Memelilerin gelişiminin sitogenetiği / Dyban A.P., Baranov V.S. - M.: Nauka, 1978. - 216 s.

15. Ivashchenko T. E. Kistik fibrozun patogenezinin biyokimyasal ve moleküler genetik yönleri / Ivashchenko T. E., Baranov V. S. - St. Petersburg: Intermedica, 2002. - 252 s.

16. Karpov O. I. Hamilelik ve emzirme döneminde ilaç kullanmanın riski / Karpov O. I., Zaitsev A. A. - St. Petersburg, 1998. - 341 s.

17. Korochkin L. I. Biyoloji kişisel Gelişim/ Ko-rochkin L. I. - M .: Moskova Devlet Üniversitesi Yayınevi, 2002. - 263 s.

18. MozgovayaE. V. Endotel fonksiyonunun düzenlenmesinde yer alan genlerin polimorfizmi ve bunun preeklampsi gelişimindeki ilişkisi / Mozgovaya E.V., Malysheva O.V., Ivashchenko T.E., Baranov V.S. // Med. genetik. - 2003. - V.2, No.7. - S.324-330.

19. Şiddetli spermatogenez bozukluğu olan erkeklerde Y kromozomu mikrodelesyonlarının moleküler genetik analizi / Loginova Yu.A., Nagornaya II, Shlykova SA [et al.] // Molecular Biology. - 2003. - T. 37, No. 1. - S. 74-80.

20. Birincil hipogonadizmin genetik heterojenliği üzerine

ma / Nagornaya I. I., Liss V. L., Ivashchenko T. E. [ve diğerleri] // Pediatri. - 1996. - No.5. - C.101-103.

21. Pokrovsky V. I. Çocuk sağlığının bilimsel temelleri / Pokrovsky V. I., Tutelyan V. A. // XIV (77) Rusya Tıp Bilimleri Akademisi Oturumları, M., 2004, Aralık 9-11. - M., 2004. - S. 1-7.

22. Kalıtsal ve doğumsal hastalıkların doğum öncesi teşhisi / Ed. E. K. Ailamazyan, V. S. Baranov - M.: MEDpress-inform, 2005. - 415 s.

23. PuzyrevV.P. Genomik tıp - günümüz ve gelecek / Puzyrev V.P. // Tıbbi uygulamada moleküler biyolojik teknolojiler. 3. sayı - Novosibirsk: Alfa-Vista Yayınevi, 2003. - S. 3-26.

24. Svetlov P. G. Kritik gelişim dönemleri teorisi ve çevrenin ontogenez üzerindeki etkisinin ilkelerini anlamak için önemi / Svetlov P. G. // Sitoloji ve Genel Fizyoloji Soruları. - M.-L.: SSCB Bilimler Akademisi Yayınevi, 1960. - S. 263-285.

25. Biyotransformasyon sisteminin genlerinde polimorfizm analizi için bir biyoçip oluşturulması / Glotov A.S., Nasedkina T.V., Ivashchenko T.E. [et al.] // Molecular Biology. - 2005. - T.39, No.3. - S.403-412.

26. St. Petersburg / Baranov V. S., Romanenko O. P., Simakhodsky A. S. [ve diğerleri]. - St. Petersburg: Tıbbi basın, 2004. - 126 s.

27. Rusya Federasyonu Ekolojik Doktrini. - M., 2003.

28. İnsan cinsiyetini belirleyen bölgeden gelen bir gen, korunmuş bir DNA bağlama motifine homolojiye sahip bir proteini kodlar / Sinclair A. H., Berta P., Palmer M. S. // Nature. - 1990. - Cilt. 346, N 6281. - S. 240-244.

29. Cameron F. J. SRY ve SOX9'daki Mutasyonlar: testisi belirleyen genler / Cameron F. J., Sinclair A. H. // Hum Mutat. - 1997. - Cilt. 5, No.9. - R.388-395.

30. Golubovsky M. D. Oositler fiziksel ve genetik olarak üç nesli birbirine bağlar: genetik/demografik çıkarımlar / Golubovsky M. D., Manton K. // Çevre ve perinatal tıp. - SPb., 2003. - S. 354-356.

İNSAN ÜREME BOZUKLUĞUNUN EKOLOJİK GENETİK NEDENLERİ VE ÖNLENMESİ

Baranov V. S., Aylamazian E. K.

■ Özet: Rus popülasyonlarının üreme sağlığının olumsuz olduğunu doğrulayan verilerin gözden geçirilmesi sunulmaktadır. Rusya'da üreme sağlığındaki düşüşe katkıda bulunan endojen (genetik) ve zararlı çevresel faktörler, oogenezdeki etkilerine özel vurgu yapılarak özetlenmiştir,

spermatogenez ve erken insan embriyoları. Erkek ve dişi kısırlığının genetik yönleri ve kalıtsal faktörlerin insan embriyogenezindeki etkisi sunulmaktadır. Doğuştan ve kalıtsal bozuklukların gebe kalmadan önce (öncelikle önleme), gebe kaldıktan sonra (ikincil önleme - doğum öncesi teşhis) ve ayrıca doğumdan sonra (üçüncül önleme) önlenmesi için benimsenen temel algoritmalar araştırılır. Biyoçip teknolojisi, üreme sağlığı genetik çizelgeleri ve genetik de dahil olmak üzere moleküler biyolojideki son gelişmelerin geniş ölçekte uygulanması yoluyla üreme başarısızlığının temel genetik nedenlerinin yanı sıra Rusya'nın yerli halkında üreme sağlığının iyileştirilmesine yönelik perspektiflerin ortaya çıkarılmasında bariz başarılar. geçtiği tartışılır.

■ Anahtar sözcükler: insan üremesi; ekolojik genetik; gametogenez; teratoloji; kestirimci tıp; genetik geçişler

Üreme disfonksiyonu Evli bir çiftin 1 yıl boyunca düzenli korunmasız ilişki ile çocuk sahibi olamamasıdır. Vakaların %75-80'inde gebelik, genç, sağlıklı eşlerin düzenli cinsel aktivitelerinin ilk 3 ayında, yani koca 30 yaşın altında ve kadın 25 yaşın altındayken gerçekleşir. Daha büyük yaş grubunda (30-35 yaş) bu süre 1 yıla, 35 yaşından sonra ise 1 yıldan fazla çıkmaktadır. Kısır çiftlerin yaklaşık %35-40'ına erkek neden olur, %15-20'sinde ise karışık bir üreme bozukluğu faktörü vardır.

Erkeklerde üreme bozukluklarının nedenleri

Üreme fonksiyonunun parankimal (salgısal) ihlali: aspermi (ejakülatta spermatogenez hücrelerinin ve spermatozoa yokluğu), azospermi (yokluğu) şeklinde kendini gösteren spermatogenez ihlali (testislerin kıvrımlı seminifer tübüllerinde spermatozoa üretimi) ejakülatta spermatozoa spermatogenez hücreleri tespit edildiğinde), oligozooizm, motilitede azalma, spermatozoa yapısının ihlalleri.

İhlaller testis fonksiyonları:

kriptorşidizm, monorşidizm ve testis hipoplazisi;

orşit (viral etiyoloji);

testis torsiyonu;

birincil ve ikincil konjenital hipogonadizm;

ateş- skrotumda termoregülasyon ihlali (varikosel, hidrosel, dar giysiler);

"sadece-hücreler-Sertoli" sendromu;

diyabet;

aşırı fiziksel stres, psikolojik stres, ciddi kronik hastalıklar, titreşim, vücudun aşırı ısınması (sıcak dükkanlarda çalışma, sauna kötüye kullanımı, ateş), hipoksi, fiziksel hareketsizlik;

içsel ve dışsal toksik maddeler (nikotin, alkol, ilaçlar, kemoterapi, mesleki tehlikeler);

radyasyon tedavisi;

Muskovisidoz geninin mutasyonu ( doğuştan yokluk vas deferens: polimeraz zincir reaksiyonu ile belirlenen obstrüktif azospermi; Y kromozomunun mikrodelesyonu (karyotip bozukluklarının çeşitli derecelerde spermatogenez ihlalleri - yapısal kromozomal sapmalar - Klinefelter sendromu, XYY sendromu, kromozomal translokasyonlar, otozomal anöploidiler) - farklı kromozomlara florokromlarla etiketlenmiş problar kullanan bir floresan hibridizasyon (FISH) yöntemi.

Kadınlarda üreme bozukluklarının nedenleri

Enflamatuar süreçler ve sonuçları (pelviste yapışıklıklar ve tıkanıklık) fallop tüpleri- “tubal-peritoneal faktör);

endometriozis;

hormonal bozukluklar;

rahim tümörleri (miyomlar).

yumurtalık tümörleri (sistoma).

Daha az yaygın olan hormonal ve genetik bozukluklardır. Genetiğin kazanımları sayesinde, erkek üreme işlev bozukluğunun önceden bilinmeyen bir dizi nedenini teşhis etmenin mümkün hale geldiğine dikkat edilmelidir. Spermatogenezden sorumlu Y kromozomunun uzun kolundaki bir lokus olan bir faktör olan AZF'nin tanımı özellikle budur. Spermogramdaki kaybı ile azospermiye kadar büyük ihlaller ortaya çıkar.
Bazı durumlarda en detaylı muayene ile dahi kısırlığın sebebini tespit etmek mümkün olmamaktadır.

Bu durumda idiyopatik azalmış doğurganlıktan bahsedebiliriz. Erkek kısırlığında idiyopatik düşüş oranı ortalama %25-30 (çeşitli kaynaklara göre %1-40) almaktadır. Açıkçası, etiyoloji değerlendirmesindeki bu kadar büyük bir tutarsızlık, muayenede tekdüzelik olmamasından ve elde edilen klinik ve anamnestik verilerin yorumlanmasındaki farklılıktan kaynaklanmaktadır; bu, aynı zamanda erkek kısırlığı sorununun karmaşıklığını ve yetersiz bilgisini de doğrulamaktadır.

kısırlık tedavisi

Bugün üreme tıbbı her tür ve şekildeki kısırlığın tedavisi hakkında sağlam bir bilgi birikimine sahiptir. Otuz yılı aşkın bir süredir ana prosedür in vitro fertilizasyon (IVF) olmuştur. IVF prosedürü, dünya çapında doktorlar tarafından iyi bir şekilde kurulmuştur. Birkaç aşamadan oluşur: bir kadında yumurtlamanın uyarılması, foliküllerin olgunlaşmasının kontrolü, ardından yumurta ve spermlerin toplanması, laboratuvarda döllenme, embriyo büyümesinin izlenmesi, en yüksek kalitede embriyoların uterusa hiçbir miktarda transferi 3'ten fazla

Tedavi aşamaları standarttır, ancak vücudun özellikleri ve tüp bebek endikasyonları randevuda olduğu gibi bireysel bir yaklaşım gerektirir. özel ilaçlar ve tedavinin her aşamasının zamanlamasının ayarlanmasında.

Üreme tıbbının hemen hemen tüm klinikleri tarafından yeni yöntemler sunulmaktadır, tedavideki etkinlikleri dünyada doğmuş on binlerce ve yüzbinlerce çocuk tarafından kanıtlanmıştır. Ancak yine de tek tüp bebek kullanmanın etkinliği %40'tan fazla değildir. Bu nedenle, dünyadaki üreme uzmanlarının ana görevi, başarılı suni tohumlama döngülerinin sayısını artırmaktır. Bu nedenle, son zamanlarda, üreme tıbbı kliniklerinde, üç günlük "daha genç" yerine beş günlük embriyoların (blastokistler) nakli uygulanmaktadır. Blastosist transfer için idealdir, çünkü şu anda böyle bir embriyonun anne vücudunda daha fazla gelişme olasılığını belirlemek daha kolaydır.

Yardımcı üreme tekniklerinin diğer yöntemleri de başarılı döllenme istatistiklerinin iyileştirilmesine yardımcı olur, bunların listesi farklı üreme tıbbı kliniklerinde farklı olabilir.

Kısırlığın tedavisi için yaygın olarak kullanılan bir yöntem, spermin yumurtaya doğrudan enjeksiyonu anlamına gelen ICSI'dir (ICSI). Genellikle ICSI, salgı tipi erkek kısırlığı için endikedir ve sıklıkla IVF ile birleştirilir. Ancak 200-400 artış içeren ICSI, spermatozoanın durumunu özellikle yüzeysel olarak değerlendirmenize olanak tanır. şiddetli patolojiler sperm yetmez Bu nedenle, 1999'da bilim adamları daha yenilikçi bir IMSI (IMSI) yöntemi önerdiler. 6600 kat artış içerir ve erkek germ hücrelerinin yapısındaki en küçük sapmaları değerlendirmenize olanak tanır.

Pre-implantasyon genetik tanı (PGD) ve karşılaştırmalı genomik hibridizasyon (CGH) gibi yöntemler, fetüsteki genetik anormalliklerin risklerini değerlendirmek için kullanılır. Her iki yöntem de, bir kadının rahmine transfer edilmeden önce bile, embriyonun genomundaki patolojik değişikliklerin varlığı için embriyonun incelenmesini içerir. Bu yöntemler sadece tüp bebek tedavisinin etkinliğini arttırmakla kalmaz ve çiftin genotipindeki genetik bozukluklar için endikedir, aynı zamanda kendi kendine düşük yapma ve genetik anormalliklere sahip çocukların doğum riskini de azaltır.

Belirli bir rol, kromozom homologlarının anormal yoğunlaşması tarafından oynanır, bu da konjugasyon başlangıç ​​noktalarının maskelenmesine ve kaybolmasına ve sonuç olarak herhangi bir fazında ve aşamasında meydana gelen mayoz bölünme hatalarına yol açar. Bozuklukların önemsiz bir kısmı, ilk bölünmenin profazındaki sinaptik kusurlardan kaynaklanmaktadır.

leptoten ve zigotendeki hücre sayısının fazlalığına yol açan, profaz I'de pakiten aşamasına kadar spermatogenezi inhibe eden asinaptik mutasyonlar şeklinde, pakitende genital vezikülün olmaması, non- konjuge iki değerli segment ve tamamlanmamış bir sinaptonemal kompleks.

Metafaz I aşamasına kadar gametogenezi bloke eden, parçalanması, tamamen yokluğu veya düzensizliği ve kromozom konjugasyon asimetrisi dahil SC kusurlarına neden olan desinaptik mutasyonlar daha sık görülür.

Aynı zamanda, kısmen sinaptlı bi- ve multisinaptonemal kompleksler gözlemlenebilir, bunların cinsel XY-bivalentleri ile ilişkileri, çekirdeğin çevresine kaymaz, ancak merkezi kısmında "demirlenir". Bu tür çekirdeklerde cinsiyet bedenleri oluşmaz ve bu çekirdeklere sahip hücreler pakiten aşamasında seçilir - buna sözde faul tutuklama

Kısırlığın genetik nedenlerinin sınıflandırılması

1. Gonozomal sendromlar (mozaik formlar dahil): Klinefelter sendromları (karyotipler: 47,XXY ve 47,XYY); YY-anöploidi; cinsiyet inversiyonları (46,XX ve 45,X - erkekler); Y kromozomunun yapısal mutasyonları (delesyonlar, inversiyonlar, halka kromozomlar, izokromozomlar).

2. Resiprokal ve Robertsonian translokasyonların neden olduğu otozomal sendromlar; diğer yapısal yeniden düzenlemeler (işaretleyici kromozomlar dahil).

3. 21. kromozom trizomisinin (Down hastalığı), kısmi duplikasyon veya delesyonların neden olduğu sendromlar.

4. Kromozomal heteromorfizmler: kromozom 9'un inversiyonu veya Ph (9); ailesel Y kromozom inversiyonu; artan Y kromozomu heterokromatini (Ygh+); artmış veya azalmış perisentromerik konstitütif heterokromatin; akrosentrik kromozomların büyütülmüş veya çoğaltılmış uyduları.

5. Spermatozoada kromozomal anormallikler: ciddi birincil testikülopati (radyasyon tedavisi veya kemoterapinin sonuçları).

6. Y bağlantılı genlerin mutasyonları (örneğin, AZF lokusunda bir mikrodelesyon).

7. X'e bağlı genlerin mutasyonları: androjen duyarsızlık sendromu; Kalman ve Kennedy sendromları. Her iki cinsiyette de konjenital (genellikle ailesel) bir gonadotropin sekresyonu bozukluğu olan Kalman sendromunu düşünün. Sendrom, hipofiz bezi tarafından gonadotropin üretiminde azalmaya ve sekonder hipogonadotropik hipogonadizm gelişimine yol açan gonadotropin salgılayan hormon eksikliği ile kendini gösteren hipotalamustaki bir kusurdan kaynaklanır. Koku alma sinirlerinde bir kusur eşlik eder ve anozmi veya hiposmi ile kendini gösterir. Hasta erkeklerde ötekoidizm görülür (testisler büyüklük ve kıvam olarak pubertal seviyede kalır), renkli görme yoktur, doğuştan sağırlık, yarık dudak ve damak, kriptorşidizm ve IV metakarpal kemiğin kısalması ile kemik patolojisi vardır. Bazen jinekomasti vardır. Histolojik inceleme, Sertoli hücreleri, spermatogonia veya birincil spermatositlerle kaplı olgunlaşmamış seminifer tübülleri ortaya çıkarır. Leydig hücreleri yoktur; bunun yerine gonadotropinlerin uygulanması üzerine mezenkimal öncüller Leydig hücrelerine dönüşür. Kalman sendromunun X'e bağlı formu, anosmin'i kodlayan KAL1 genindeki bir mutasyondan kaynaklanır. Bu protein, salgı yapan hücrelerin göçünde ve koku alma sinirlerinin hipotalamusa büyümesinde anahtar rol oynar. Bu hastalığın otozomal dominant ve otozomal resesif kalıtımı da tarif edilmiştir.

8. İnfertilitenin önde gelen semptom olduğu genetik sendromlar: vas deferens yokluğunun eşlik ettiği kistik fibroz genindeki mutasyonlar; CBAVD ve CUAVD sendromları; LH ve FSH'nin beta alt birimini kodlayan genlerdeki mutasyonlar; LH ve FSH reseptörlerini kodlayan genlerdeki mutasyonlar.

9. İnfertilitenin önde gelen bir semptom olmadığı genetik sendromlar: steroidogenez enzimlerinin (21-beta-hidroksilaz, vb.) aktivite eksikliği; redüktaz aktivitesinin yetersizliği; Fanconi anemisi, hemokromatoz, betatalasemi, miyotonik distrofi, hipogonadotropik hipogonadizm ile birlikte serebellar ataksi; Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi ve Prune-Belli sendromları.

Kadınlarda kısırlık aşağıdaki ihlallerle olur. 1. Gonozomal sendromlar (mozaik formlar dahil): Shereshevsky-Turner sendromu; kısa boy ile gonadal disgenezi -

karyotipler: 45,X; 45X/46,XX; 45,X/47,XXX; Xq-izokromozom; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Bir Y kromozomu taşıyan bir hücre hattı ile gonadal disgenezi: karışık gonadal disgenezi (45,X/46,XY); 46,XY karyotipli gonadal disgenezi (Swyer sendromu); Y kromozomu taşıyan veya X kromozomu ile otozomlar arasında translokasyonlara sahip bir hücre hattı ile gerçek hermafroditizm ile gonadal disgenezi; mozaik formlar dahil triplo-X sendromunda (47,XXX) gonadal disgenezi.

3. İnversiyonların veya resiprokal ve Robertson translokasyonlarının neden olduğu otozomal sendromlar.

4. 35 yaşın üzerindeki kadınların oositlerinde ve normal karyotipe sahip kadınların oositlerinde kromozomal anormallikler olup, oositlerin %20 veya daha fazlasında kromozomal anormallikler olabilir.

5. X'e bağlı genlerdeki mutasyonlar: testiküler feminizasyonun tam formu; frajil X sendromu (FRAXA, fraX sendromu); Kalman sendromu (yukarıya bakın).

6. İnfertilitenin önde gelen semptom olduğu genetik sendromlar: FSH alt birimini, LH ve FSH reseptörlerini ve GnRH reseptörünü kodlayan genlerdeki mutasyonlar; BPES sendromları (blefarofimoz, pitoz, epikantus), Denis-Drash ve Frazier.

7. Kısırlığın önde gelen semptom olmadığı genetik sendromlar: aromatik aktivite eksikliği; steroidogenez enzimlerinin yetersizliği (21-beta-hidroksilaz, 17-beta-hidroksilaz); beta-talasemi, galaktozemi, hemokromatoz, miyotonik distrofi, kistik fibroz, mukopolisakkaridozlar; DAX1 genindeki mutasyonlar; Prader-Willi sendromu.

Bununla birlikte, bu sınıflandırma erkek ve kadın kısırlığı ile ilişkili bir dizi kalıtsal hastalığı dikkate almamaktadır. Özellikle, "otozomal resesif Kartagener sendromu" ortak adı ile birleştirilmiş heterojen bir hastalık grubunu veya üst solunum yolunun siliyer epitel hücrelerinin silyalarının hareketsizliği sendromunu, spermatozoa kamçısını, fibriyaları içermez. yumurta kanallarının villusları. Örneğin, bugüne kadar bir dizi gen mutasyonu dahil olmak üzere sperm kamçısının oluşumunu kontrol eden 20'den fazla gen tanımlanmıştır.

DNA11 (9p21-p13) ve DNAH5 (5p15-p14). Bu sendrom, bronşektazi, sinüzit, iç organların tamamen veya kısmen tersine dönmesi, göğüs kemiklerinin malformasyonları, konjenital kalp hastalığı, poliendokrin yetmezlik, pulmoner ve kardiyak çocukçuluğun varlığı ile karakterizedir. Bu sendroma sahip erkekler ve kadınlar, her zaman olmamakla birlikte genellikle kısırdır, çünkü kısırlıkları sperm kamçısının motor aktivitesine veya yumurta kanalı villisinin liflerine verilen hasarın derecesine bağlıdır. Ek olarak, hastalarda sekonder gelişmiş anosmi, orta derecede işitme kaybı ve nazal polipler vardır.

ÇÖZÜM

Genel genetik gelişim programının ayrılmaz bir parçası olarak, üreme sisteminin organlarının ontogenezi, kalıtsal ve kalıtsal ve doğumsal hastalıklar, üreme bozuklukları ve kısırlık. Bu nedenle, üreme sisteminin organlarının ontogenezi, vücudun ana düzenleyici ve koruyucu sistemleriyle ilişkili hem normal hem de patolojik işlevlerin gelişimi ve oluşumu için nedenlerin ve mekanizmaların ortak olduğunun en açık kanıtıdır.

Bir dizi özellik ile karakterizedir.

İnsan üreme sisteminin ontogenezinde yer alan gen ağında: kadın vücudunda - 1700 + 39 gen, erkek vücudunda - 2400 + 39 gen vardır. Önümüzdeki yıllarda, üreme sisteminin organlarının tüm gen ağının, nöroontogenez ağından (20 bin genin olduğu) sonra gen sayısı açısından ikinci sırada yer alması mümkündür.

Bu gen ağı içindeki tek tek genlerin ve gen komplekslerinin etkisi, cinsiyet hormonlarının ve bunların reseptörlerinin etkisiyle yakından ilişkilidir.

Mitozun anafazında ve mayozun profazında kromozomların ayrılmaması, gonozomların ve otozomların (veya bunların mozaik varyantlarının) sayısal ve yapısal anomalileri ile ilişkili çok sayıda kromozomal cinsiyet farklılaşması bozukluğu tanımlanmıştır.

Hedef dokularda seks hormonu reseptörlerinin oluşumundaki kusurlar ve erkek karyotipli bir kadın fenotipinin gelişimi - tam testiküler feminizasyon sendromu (Morris sendromu) ile ilişkili somatik cinsiyet gelişimindeki bozukluklar tespit edilmiştir.

Kısırlığın genetik nedenleri belirlenmiş ve bunların en eksiksiz sınıflandırması yayınlanmıştır.

Böylece, son yıllarda, insan üreme sisteminin ontogenezi çalışmalarında önemli değişiklikler meydana geldi ve uygulanması, üreme bozukluklarının yanı sıra erkek ve dişi tedavi ve önleme yöntemlerini kesinlikle iyileştirecek olan başarı elde edildi. kısırlık

Kısırlık binlerce yıldır var olmuştur ve gelecekte de olmaya devam edecektir. Federal Devlet Bütçe Bilim Kurumu Tıbbi Genetik Üreme Bozuklukları Genetiği Laboratuvarı'nın önde gelen araştırmacısı Bilim merkezi”, Tıp Bilimleri Doktoru Vyacheslav Borisovich Chernykh.

Vyacheslav Borisovich, üreme işlev bozukluğunun ana nedenleri nelerdir?

Üreme disfonksiyonunun birçok nedeni ve faktörü vardır. Bunlar genetik olarak belirlenmiş bozukluklar (çeşitli kromozomal ve gen mutasyonları), negatif çevresel faktörler ve bunların kombinasyonları - çok faktörlü (çok faktörlü) patoloji olabilir. Birçok kısırlık ve düşük vakası, çeşitli genetik ve genetik olmayan (çevresel) faktörlerin bir kombinasyonundan kaynaklanmaktadır. Ancak üreme sistemi bozukluklarının en şiddetli biçimleri genetik faktörlerle ilişkilidir.

Medeniyetin gelişmesi ve çevrenin bozulmasıyla birlikte insan üreme sağlığı da bozulmaktadır. Genetik nedenlere ek olarak, doğurganlık (kişinin kendi çocuğuna sahip olma yeteneği) genetik olmayan birçok farklı faktörden etkilenebilir: geçmiş enfeksiyonlar, tümörler, yaralanmalar, ameliyatlar, radyasyon, zehirlenme, hormonal ve otoimmün bozukluklar, sigara, alkol, ilaçlar , stres ve ruhsal bozukluklar, sağlıksız yaşam tarzı, mesleki tehlikeler ve diğerleri.

Başta cinsel yolla bulaşan olmak üzere çeşitli enfeksiyonlar doğurganlığın azalmasına veya kısırlığa, fetal malformasyonlara ve/veya düşüklere yol açabilir. Enfeksiyondan (örn. erkek kabakulakta orşit ve orşiepididimit) ve çocukta ilaç tedavisinden (antibiyotikler, kemoterapi) ve hatta intrauterin gelişimi sırasında fetüste (anne hamilelik sırasında ilaç aldığında) kaynaklanan komplikasyonlar gelişebilir. gametogenezi bozmaya ve yetişkinlikte karşılaşacağı üreme sorunlarına neden olur.

Geçtiğimiz on yıllarda, erkeklerde seminal sıvının kalite göstergeleri önemli ölçüde değişti, bu nedenle analiz standartları, spermogramlar birkaç kez revize edildi. Geçen yüzyılın ortasında bir mililitrede 100-60-40 milyon sperm konsantrasyonu norm olarak kabul edildiyse, yirminci yüzyılın sonunda 20 milyondu, şimdi normun alt sınırı "indi" 1 mililitrede 15 milyon, hacmi en az 1,5 ml ve toplam sayısı en az 39 milyon.Spermlerin hareketlilik ve morfoloji göstergeleri de revize edildi. Artık progresif hareketli spermlerin en az %32'sini ve normal spermatozoanın en az %4'ünü oluştururlar.

Ancak ne olursa olsun, kısırlık binlerce ve milyonlarca yıl önce vardı ve gelecekte de olmaya devam edecek. Ve sadece insanların dünyasında değil, aynı zamanda farklı canlılarda da kayıtlıdır, kısırlık veya düşük de dahil olmak üzere, çocuk sahibi olma yeteneğini engelleyen veya azaltan genetik bozukluklarla ilişkilendirilebilir.

Nedir bu ihlaller?

var çok sayıda kalıtsal aparatın farklı seviyelerini etkileyebilen genetik üreme bozuklukları - genom (kromozomal, gen ve epigenetik). Gelişimin çeşitli aşamalarını veya üreme sisteminin işlevini, üreme sürecinin aşamalarını olumsuz etkileyebilirler.

Bazı genetik bozukluklar, cinsiyet oluşumundaki anomaliler ve genital organların malformasyonları ile ilişkilidir. Örneğin, bir kız çocuğu rahimde üreme sisteminin herhangi bir organını oluşturmadığında veya geliştirmediğinde, az gelişmiş veya hatta yumurtalıklar veya rahim ve fallop tüpleri olmadan doğabilir. Oğlan, erkek genital organlarının anormallikleriyle ilişkili malformasyonlara sahip olabilir, örneğin, testislerden birinin veya her ikisinin az gelişmesi, epididim veya vas deferens, kriptorşidizm, hipospadias. Özellikle ağır vakalarda, bir çocuğun doğumunda cinsiyetini belirlemenin bile imkansız olduğu noktaya kadar, cinsiyet oluşumunda ihlaller meydana gelir. Genel olarak, üreme sisteminin malformasyonları, tüm konjenital anomaliler arasında - kardiyovasküler ve sinir sistemlerinin malformasyonlarından sonra üçüncü sıradadır.

Başka bir genetik bozukluk grubu, genital organların oluşumunu etkilemez, ancak ergenlikte gecikmeye ve / veya gametogenezin (germ hücrelerinin oluşum süreci), hipotalamik-hipofiz işleyişinin hormonal düzenlemesinin ihlaline yol açar. -gonadal eksen. Bu genellikle beyin hasarı, gonadların (hipogonadizm) veya diğer organların işlev bozukluğu ile gözlenir. endokrin sistem ve sonunda kısırlığa yol açabilir. Kromozomal ve gen mutasyonları yalnızca gametogenezi etkileyebilir - yeterli sayıda ve kalitede germ hücrelerinin üretimini, bunların normal bir embriyonun / fetüsün döllenmesine ve gelişimine katılma yeteneklerini tamamen veya kısmen bozabilir.

Genetik bozukluklar genellikle düşüklerin nedeni veya faktörleridir. Genel olarak, gebelik kayıplarının çoğu, olgunlaşmamış germ hücrelerinin bölünmesi sırasında oluşan yeni ortaya çıkan kromozomal mutasyonlar nedeniyle meydana gelir. Gerçek şu ki, "ağır" kromozomal mutasyonlar (örneğin, tetraploidi, triploidi, monozomiler ve çoğu otozomal trizomi) embriyo ve fetüsün gelişiminin devamı ile bağdaşmaz, bu nedenle bu gibi durumlarda çoğu kavram doğumla bitmez. .

Kaç çift bu sorunla karşı karşıya?

Genel olarak, evli çiftlerin %15-18'i kısırlık sorunuyla karşı karşıyadır ve klinik olarak kaydedilen gebeliklerin her yedide biri (yaklaşık %15'i) düşükle sonuçlanmaktadır. Gebeliklerin çoğu en erken aşamalarda kendiliğinden sonlandırılır. Genellikle bu o kadar erken olur ki, kadın hamile olduğunu bile bilmez - bunlar sözde preklinik kayıplardır (kayıt dışı gebelikler). Tüm gebeliklerin yaklaşık üçte ikisi ilk üç aylık dönemde - 12 haftaya kadar - kaybedilir. Bunun biyolojik sebepleri vardır: Abortif materyaldeki kromozomal mutasyonların sayısı %50-60 civarındadır, en yüksek anembriyonidir. İlk günlerde - haftalarda bu oran daha da yüksektir -% 70'e ulaşır ve embriyoların% 30-50'sinde kromozom setinde mozaikleşme meydana gelir. Bu aynı zamanda preimplantasyon genetik tanı (PGD) yapılmayan IVF/ICSI programlarında gebelik veriminin çok yüksek olmaması (yaklaşık %30-40) ile de ilişkilidir.

Kimin "kusurlu" genin taşıyıcısı olma olasılığı daha yüksektir - bir erkek mi yoksa bir kadın mı? Ve genetik olarak "uyumlu" eşlerin ne kadar olduğunu nasıl anlayabilirim?

- "Erkek" ve "dişi" infertilite faktörleri yaklaşık olarak aynı sıklıkta ortaya çıkar. Aynı zamanda, kısır çiftlerin üçte biri, her iki eşte de üreme sistemi bozukluklarına sahiptir. Hepsi çok farklı elbette. Bazı genetik bozukluklar kadınlarda daha sık görülürken, diğerleri erkeklerde daha yaygın veya baskındır. Eşlerden birinin üreme sisteminde ciddi veya şiddetli bozuklukların yanı sıra her iki eşte de doğurganlıkta azalma olan, gebe kalma yeteneklerinde azalma ve / veya gebelik taşıma riskinde artış olan çiftler de vardır. Eş değiştirirken (normal veya yüksek üreme potansiyeline sahip bir eşle tanışırken), hamilelik meydana gelebilir. Buna göre, tüm bunlar "eşlerin uyumsuzluğu" hakkında boş kurgulara yol açıyor. Ancak bu haliyle hiçbir çiftte genetik uyumsuzluk söz konusu değildir. Doğada, türler arası geçiş için engeller vardır - içinde farklı şekiller farklı bir kromozom seti vardır. Ama tüm insanlar aynı türe aittir - Homo sapiens.

O halde bir çift, kısır olmadığından ve en önemlisi sağlıklı yavrulara sahip olabileceğinden nasıl emin olabilir?

Belirli bir çiftin çocuk doğurma sorunları yaşayıp yaşamayacağını önceden söylemek imkansızdır. Bunun için yapılması gereken Kapsamlı anket. Ve bundan sonra hamileliğin başlamasının başarısını garanti etmek imkansızdır. Bunun nedeni, doğurganlık yeteneğinin (yaşayabilir yavrulara sahip olma) çok karmaşık bir fenotipik özellik olmasıdır.

Bir kişinin üreme sisteminin, çocuk sahibi olma yeteneğinin en az her 10 genden - toplamda yaklaşık 2-3 bin genden etkilendiği varsayılmaktadır. Mutasyonlara ek olarak, insan genomunda, kombinasyonları belirli bir hastalığa genetik yatkınlığın temelini oluşturan çok sayıda (milyonlarca) DNA varyantı (polimorfizm) vardır. Yavru sahibi olma yeteneğini etkileyen farklı genetik varyantların kombinasyonu, tek kelimeyle muazzamdır. Kısırlığın birçok genetik nedeninin üreme sisteminde klinik belirtileri yoktur. Üreme sisteminin genetik olarak belirlenmiş birçok bozukluğu, çeşitli kromozomal ve gen mutasyonları dahil olmak üzere tamamen farklı nedenlerle klinik olarak aynı görünür; sendromik olmayan birçok bozukluğun spesifik bir özelliği yoktur. klinik tablo, bu da belirli bir genetik etki önerebilir. Bütün bunlar, genetik bozuklukların aranmasını ve kalıtsal hastalıkların teşhisini büyük ölçüde karmaşıklaştırır. Ne yazık ki, insan genetiği bilgisi ile bunların tıpta pratik kullanımı arasında büyük bir boşluk var. Ek olarak, Rusya'da genetikçiler, sitogenetik ve tıbbi genetik alanında kalifiye diğer uzmanlar konusunda önemli bir eksiklik var.

Bununla birlikte, genetik faktörlerle ilişkili olanlar da dahil olmak üzere birçok kalıtsal hastalık ve üreme bozukluğu ile sağlıklı çocuklara sahip olmak mümkündür. Ancak tabi ki tedavi ve korunmayı yavrularda kalıtsal hastalık ve malformasyon riskini en aza indirecek şekilde planlamak gerekiyor.

İdeal olarak, herhangi bir evli çift, hamilelik planlamadan önce tıbbi genetik muayene ve danışmanlık da dahil olmak üzere kapsamlı bir muayeneden geçmelidir. Genetik uzmanı geçmişi, soy ağacını inceleyecek ve gerekirse genetik hastalıkları / bozuklukları veya bunların taşıyıcılığını belirlemek için özel testler yapacaktır. Klinik muayene, sitogenetik çalışma, kromozom analizi yapılır. Gerekirse, daha ayrıntılı bir moleküler genetik veya moleküler sitogenetik çalışma, yani bazı spesifik gen mutasyonları veya kromozomların mikroyapısal yeniden düzenlemeleri için genom çalışması ile desteklenirler. Aynı zamanda, genetik teşhis keşif niteliğindedir, doğrulayıcıdır, ancak genetik bir faktörün varlığını tamamen dışlayamaz. Mutasyonları aramayı amaçlayabilir ve bulunursa, o zaman bu büyük şans. Ancak mutasyonlar bulunmadıysa, bu onların var olmadığı anlamına gelmez.

Genetik bozuklukların teşhisi zaten çok karmaşıksa, o zaman tedavi hakkında ne söyleyebiliriz?

- Genetik değişiklikler aslında kendi başlarına düzeltilemez. En azından bugüne kadar, gen terapisi sadece az sayıda kalıtsal hastalık için geliştirilmiştir ve bu hastalıklar ağırlıklı olarak üreme dışıdır. Ancak bu, üremeyi etkilediği anlamına gelmez. genetik hastalıklar tedaviye elverişli değildir. Gerçek şu ki, tedavi farklı olabilir. Hastalığın nedenini ortadan kaldırmaktan bahsedersek, o zaman bu gerçekten imkansız. Ancak başka bir tedavi düzeyi daha var - hastalığın gelişim mekanizmalarına karşı mücadele. Örneğin, gonadotropik veya seks hormonlarının üretiminin ihlali ile ilişkili hastalıklarda, replasman veya hormon uyarıcı tedavi etkilidir. Ancak hormon reseptöründe bir kusur olması durumunda (örneğin, erkek - androjenler için), tedavi etkisiz olabilir.

Çocuk doğurmanın birçok sorunu, tüp bebek yöntemlerinin özel bir yer tuttuğu yardımcı üreme teknolojileri (ART) yardımıyla başarılı bir şekilde çözülebilir - in vitro fertilizasyon. IVF, genetik nedenlerden kaynaklananlar da dahil olmak üzere ciddi kısırlık biçimleri ve tekrarlayan düşükleri olan birçok çifte kendi çocuklarına sahip olma şansı verir.

Yardımcı üreme yöntemlerinin yardımıyla, erkeklerde azospermi, oligozoospermi ve şiddetli asteno-/teratozoospermi gibi ciddi doğurganlık bozuklukları, fallop tüplerinin tıkanması veya yokluğu, kadınlarda yumurta olgunlaşmasının ciddi ihlalleri gibi kısırlığın üstesinden gelmek mümkün hale geldi. . Kendi gametlerinin (olgun germ hücreleri) yokluğu veya kusurlu olması durumunda, donör germ hücreleri kullanılarak gebe kalınması ve bir çocuk doğurulması, tahammül edilemiyorsa taşıyıcı annelik programına başvurulması mümkündür.

Germ hücrelerinin seçilmesine yönelik ek yöntemler, döllenme için daha yüksek kaliteli erkek eşey hücrelerinin kullanılmasına izin verir. Embriyoların kromozomal ve gen mutasyonlarını belirlemeyi amaçlayan implantasyon öncesi genetik tanı (PGD) ise, ebeveynlerin taşıdığı mutasyonları taşımayan, genetik olarak sağlıklı yavrular doğurmaya yardımcı olur.

Yardımcı üreme teknolojileri, düşük yapma veya dengesiz karyotip ve ciddi malformasyonlara sahip bir çocuk doğurma riski yüksek olan çiftlere de yardımcı olabilir. Bu gibi durumlarda, normal kromozom setine sahip ve mutasyon olmayan embriyoların seçildiği, implantasyon öncesi genetik tanı ile bir IVF prosedürü gerçekleştirilir. Yardımla üremenin yeni yöntemleri de var. Örneğin, oosit kalitesi düşük olan kadınlar için (yumurtalıkta büyümeleri sırasında dişi germ hücreleri), çekirdeklerin çıkarıldığı donör hücrelerin kullanıldığı bir oosit rekonstrüksiyon teknolojisi kullanılır. Alıcıların çekirdekleri bu hücrelere yerleştirilir ve ardından kocanın spermi ile döllenir.

Yardımla üreme teknolojilerinin herhangi bir "eksileri" var mı?

— Evet, bunun gelecekte demografik tablo üzerinde olumsuz bir etkisi olabilir. Çocuk doğurma ile ilgili sorunları olan ve tüp bebek tedavisine giden çiftler arasında, özellikle üreme sisteminin ihlali ile ilişkili olanlar olmak üzere genetik değişikliklerin sıklığı artar. Teşhis edilmemiş ve gelecek nesillere aktarılabilecek olanlar dahil. Bu da gelecek nesillerin kısırlık ve düşükle ilişkili gen mutasyonları ve polimorfizmlerin yükünü giderek daha fazla taşıyacağı anlamına geliyor. Bunun olasılığını azaltmak için, tüp bebek öncesi de dahil olmak üzere çocuk doğurma sorunları olan çiftlerin yaygın bir tıbbi genetik muayenesi ve danışmanlığının yanı sıra doğum öncesi (implantasyon öncesi ve doğum öncesi) teşhislerin geliştirilmesi ve yaygın kullanımı gereklidir.