Reprodukčná dysfunkcia. Genetické príčiny neplodnosti

Neplodnosť existuje už tisíce rokov a bude sa vyskytovať aj v budúcnosti. Vedúci výskumný pracovník Laboratória genetiky reprodukčných porúch Federálneho štátneho rozpočtového vedeckého ústavu Medical Genetic vedecké centrum“, doktor lekárske vedy Vjačeslav Borisovič Černykh.

Vyacheslav Borisovič, aké sú hlavné príčiny reprodukčnej dysfunkcie?

Existuje mnoho príčin a faktorov reprodukčnej dysfunkcie. Môžu to byť geneticky podmienené poruchy (rôzne chromozomálne a génové mutácie), negatívne faktory prostredia, ako aj ich kombinácia – multifaktoriálna (multifaktoriálna) patológia. Mnoho prípadov neplodnosti a potratov je spôsobených kombináciou rôznych genetických a negenetických (environmentálnych) faktorov. Ale väčšina ťažké formy poruchy reprodukčného systému spojené s genetickými faktormi.

S rozvojom civilizácie a zhoršovaním životného prostredia sa t reprodukčné zdravie osoba. Okrem genetických príčin môže plodnosť (schopnosť mať vlastného potomka) ovplyvňovať mnoho rôznych negenetických faktorov: prekonané infekcie, nádory, úrazy, operácie, ožarovanie, intoxikácia, hormonálne a autoimunitné poruchy, fajčenie, alkohol, drogy, stres a mentálne poruchy, nesprávny obrázokživot, pracovné riziká a iné.

Rôzne infekcie, predovšetkým sexuálne prenosné, môžu viesť k zníženiu plodnosti alebo neplodnosti, malformáciám plodu a/alebo potratu. Komplikácie z infekcie (napr. orchitída a orchiepididymitída u chlapcov s mumpsom) a z liečby lieky(antibiotiká, chemoterapia) u dieťaťa, a dokonca aj u plodu počas jeho vnútromaternicového vývoja (keď matka počas tehotenstva užíva lieky), môže viesť k narušeniu gametogenézy a spôsobiť reprodukčné problémy, s ktorými sa v dospelosti stretne.

Za posledné desaťročia sa ukazovatele kvality semennej tekutiny u mužov výrazne zmenili, takže normy na jej analýzu, spermogramy, boli niekoľkokrát revidované. Ak sa v polovici minulého storočia považovala za normu koncentrácia 100-60-40 miliónov spermií v jednom mililitri, na konci dvadsiateho storočia to bolo 20 miliónov, teraz spodná hranica normy „klesla“ na 15 mil. Teraz tvoria najmenej 32 % progresívne pohyblivých a najmenej 4 % normálnych spermií.

Ale nech je to akokoľvek, neplodnosť existovala pred tisíckami a miliónmi rokov a bude sa vyskytovať aj v budúcnosti. A je registrovaná nielen vo svete ľudí, ale aj u rôznych živých bytostí, vrátane neplodnosti alebo potratu môžu byť spojené s genetickými poruchami, ktoré blokujú alebo znižujú schopnosť rodiť deti.

Aké sú tieto porušenia?

Existuje veľké množstvo genetických porúch reprodukcie, ktoré môžu postihnúť rôzne úrovne dedičného aparátu – genóm (chromozomálny, génový a epigenetický). Môžu negatívne ovplyvniť rôzne štádiá vývoja alebo funkciu reprodukčného systému, štádiá reprodukčný proces.

Niektoré genetické poruchy sú spojené s anomáliami pri tvorbe pohlavia a malformáciami pohlavných orgánov. Napríklad, keď sa dievčaťu nevytvoria alebo nevyvinú žiadne orgány reprodukčného systému in utero, môže sa narodiť s nedostatočným vývojom alebo dokonca s absenciou vaječníkov alebo maternice a vajíčkovodov. Chlapec môže mať malformácie spojené s abnormalitami mužských pohlavných orgánov, napríklad nedostatočným vývojom jedného alebo oboch semenníkov, nadsemenníkov alebo vas deferens, kryptorchizmom, hypospádiou. V obzvlášť závažných prípadoch dochádza k narušeniu tvorby pohlavia do tej miery, že pri narodení dieťaťa je dokonca nemožné určiť jeho pohlavie. Vo všeobecnosti sú malformácie reprodukčného systému na treťom mieste medzi všetkými vrodenými anomáliami - po malformáciách kardiovaskulárneho a nervového systému.

Ďalšia skupina genetických porúch neovplyvňuje tvorbu pohlavných orgánov, ale vedie k oneskoreniu puberty a / alebo k narušeniu gametogenézy (proces tvorby zárodočných buniek), hormonálnej regulácii fungovania hypotalamo-hypofýzy -gonadálna os. Toto sa často pozoruje pri poškodení mozgu, pri dysfunkcii pohlavných žliaz (hypogonadizmus) alebo iných orgánov endokrinného systému a môže v konečnom dôsledku viesť k neplodnosti. Chromozomálne a génové mutácie môžu ovplyvniť iba gametogenézu - úplne alebo čiastočne narušiť produkciu dosť a kvalitu zárodočných buniek, ich schopnosť podieľať sa na oplodnení a vývoji normálneho embrya/plodu.

Genetické poruchy sú často príčinou alebo faktormi potratu. Vo všeobecnosti k väčšine tehotenských strát dochádza v dôsledku novovznikajúcich chromozomálnych mutácií, ktoré sa tvoria počas delenia nezrelých zárodočných buniek. Faktom je, že „ťažké“ chromozomálne mutácie (napríklad tetraploidia, triploidia, monozómie a väčšina autozomálnych trizómií) sú nezlučiteľné s pokračovaním vývoja embrya a plodu, preto v takýchto situáciách väčšina koncepcií nekončí pôrodom. .

Koľko páryčeliť takémuto problému?

Vo všeobecnosti 15 – 18 % manželských párov čelí problému neplodnosti a každé siedme (asi 15 %) klinicky zaznamenaných tehotenstiev končí potratom. Väčšina tehotenstiev je spontánne ukončená v najskorších štádiách. Často sa to stane tak skoro, že žena ani nevedela, že je tehotná – ide o takzvané predklinické straty (nezaznamenané tehotenstvá). Približne dve tretiny všetkých tehotenstiev sa stratia v prvom trimestri - do 12 týždňov. Má to biologické dôvody: počet chromozomálnych mutácií v abortívnom materiáli je asi 50 – 60 %, najvyšší v anembryónii. V prvých dňoch – týždňoch je toto percento ešte vyššie – dosahuje 70 % a mozaikovitosť v sade chromozómov sa vyskytuje u 30 – 50 % embryí. S týmto veľmi nesúvisí. vysoká účinnosť(približne 30 – 40 %) gravidity v programoch IVF / ICSI bez predimplantačnej genetickej diagnostiky (PGD).

Kto je pravdepodobnejšie nositeľom „chybného“ génu – muž alebo žena? A ako pochopiť, ako sú manželia geneticky „kompatibilní“?

- "Mužské" a "ženské" faktory neplodnosti sa vyskytujú približne s rovnakou frekvenciou. Zároveň tretina neplodných párov má poruchy reprodukčného systému na strane oboch manželov. Všetky sú, samozrejme, veľmi odlišné. Niektoré genetické poruchy sú bežnejšie u žien, zatiaľ čo iné sú bežnejšie alebo prevládajú u mužov. Existujú aj páry s ťažkými alebo ťažkými poruchami reprodukčného systému jedného z partnerov, ako aj zníženou plodnosťou u oboch manželov, pričom majú zníženú schopnosť otehotnieť a / alebo zvýšené riziko otehotnenia. Pri zmene partnerov (pri stretnutí s partnerom s normálnym alebo vysokým reprodukčným potenciálom) môže dôjsť k otehotneniu. Z toho všetkého teda vznikajú plané fikcie o „nekompatibilite manželov“. Ale ako taká neexistuje žiadna genetická nekompatibilita v žiadnom páre. V prírode existujú prekážky vzájomného kríženia – rôzne druhy majú rôznu sadu chromozómov. Ale všetci ľudia patria k rovnakému druhu - Homo sapiens.

Ako sa potom môže pár postarať o to, aby nebol neplodný a hlavne, aby mohol mať zdravé potomstvo?

Nedá sa dopredu povedať, či daný pár bude mať alebo nebude mať problémy s plodnosťou. Vyžaduje si to komplexný prieskum. A potom nie je možné zaručiť úspech nástupu tehotenstva. Je to spôsobené tým, že schopnosť plodnosti (mať životaschopné potomstvo) je veľmi zložitým fenotypovým znakom.

Predpokladá sa, že reprodukčný systém človeka, jeho schopnosť mať deti, ovplyvňuje aspoň každý 10. gén – celkovo asi 2-3 tisíc génov. Okrem mutácií sa v ľudskom genóme nachádza veľké množstvo (milióny) variantov DNA (polymorfizmov), ktorých kombinácia tvorí základ genetickej predispozície k určitému ochoreniu. Kombinácia rôznych genetických variantov, ktoré ovplyvňujú schopnosť mať potomstvo, je jednoducho obrovská. Mnohé genetické príčiny neplodnosti nemajú klinické prejavy v reprodukčnom systéme. Mnohé geneticky podmienené poruchy reprodukčného systému klinicky vyzerajú úplne rovnako rôzne dôvody ah, vrátane rôznych chromozomálnych a génových mutácií, mnohé takzvané nesyndromické poruchy nemajú špecifický klinický obraz, ktorý by mohol naznačovať špecifický genetický efekt. To všetko značne komplikuje pátranie po genetických poruchách a diagnostiku dedičných chorôb. Žiaľ, medzi znalosťami ľudskej genetiky a ich praktickým využitím v medicíne je obrovská priepasť. Okrem toho je v Rusku výrazný nedostatok genetikov, cytogenetikov a iných špecialistov kvalifikovaných v lekárskej genetike.

S mnohými dedičnými chorobami a poruchami reprodukcie, vrátane tých, ktoré sú spojené s genetickými faktormi, je však možné mať zdravé deti. Ale, samozrejme, je potrebné plánovať liečbu a prevenciu tak, aby sa minimalizovali riziká dedičných chorôb a malformácií u potomkov.

V ideálnom prípade by každý manželský pár pred plánovaním tehotenstva mal absolvovať komplexné, vrátane lekárske genetické vyšetrenie a poradenstvo. Genetik preskúma históriu, rodokmeň a v prípade potreby vykoná špecifické testy na identifikáciu genetických chorôb/poruch alebo ich prenášania. Vykonáva sa klinické vyšetrenie, cytogenetická štúdia, analýza chromozómov. V prípade potreby sú doplnené o podrobnejšiu molekulárno-genetickú alebo molekulárne cytogenetickú štúdiu, teda štúdium genómu pre niektoré špecifické génové mutácie alebo mikroštrukturálne prestavby chromozómov. Genetická diagnostika je zároveň prieskumná, potvrdzuje, ale nemôže úplne vylúčiť prítomnosť genetického faktora. Môže byť zameraná na hľadanie mutácií a ak sa nájde, je to veľký úspech. Ak sa však mutácie nenašli, neznamená to, že neexistujú.

Ak je už samotná diagnostika genetických porúch taká komplikovaná, čo potom povedať o liečbe?

- Samotné genetické zmeny sa skutočne nedajú opraviť. Prinajmenšom doteraz bola génová terapia vyvinutá len pre malý počet dedičných chorôb a tieto choroby sú prevažne nereproduktívne. To však neznamená, že genetické choroby ovplyvňujúce reprodukciu nemožno liečiť. Faktom je, že liečba môže byť rôzna. Ak hovoríme o odstránení príčiny ochorenia, tak to je zatiaľ naozaj nemožné. Existuje však ďalšia úroveň liečby - boj proti mechanizmom vývoja ochorenia. Napríklad pri ochoreniach spojených s porušením produkcie gonadotropných alebo pohlavných hormónov je účinná substitučná alebo hormonálne stimulujúca terapia. Ale s poruchou receptora pre hormón (napríklad pre mužské androgény) môže byť liečba neúčinná.

Mnohé problémy s pôrodom možno úspešne vyriešiť pomocou technológií asistovanej reprodukcie (ART), medzi ktorými osobitné miesto zaujímajú metódy IVF - mimotelové oplodnenie. IVF dáva mnohým párom s ťažkými formami neplodnosti a opakovanými potratmi, vrátane tých, ktoré sú spôsobené genetickými príčinami, šancu mať vlastného potomka.

S metódami asistovanej reprodukcie bolo možné prekonať neplodnosť, dokonca aj pri takých závažných poruchách plodnosti u mužov, akými sú azoospermia, oligozoospermia a ťažká asténo-/teratozoospermia, s obštrukciou alebo absenciou vajíčkovodov, závažnými poruchami dozrievania vajíčok u žien. V prípade absencie alebo defektu vlastných gamét (zrelých zárodočných buniek) je možné dosiahnuť počatie a porodiť dieťa pomocou darcovských zárodočných buniek, a ak to nie je možné vydržať, uchýliť sa k programu náhradného materstva.

Dodatočné metódy selekcie zárodočných buniek umožňujú použitie kvalitnejších samčích zárodočných buniek na oplodnenie. A preimplantačná genetická diagnostika (PGD) embryí, ktorá je zameraná na identifikáciu chromozomálnych a génových mutácií, pomáha rodiť geneticky zdravého potomka, ktorý nemá mutácie, ktoré nosili rodičia.

Párom môžu pomôcť aj technológie asistovanej reprodukcie zvýšené riziko potrat, alebo narodenie dieťaťa s nevyrovnaným karyotypom a ťažkými malformáciami. V takýchto prípadoch postup IVF s predimplantáciou genetická diagnostika, v ktorej sa vyberú embryá s normálnou sadou chromozómov, ktoré nemajú mutácie. Existujú aj nové metódy asistovanej reprodukcie. Napríklad pre ženy so zlou kvalitou oocytov (ženské zárodočné bunky počas ich rastu vo vaječníku) sa používa technológia rekonštrukcie oocytov, ktorá využíva darcovské bunky, z ktorých boli odstránené jadrá. Do týchto buniek sa vložia jadrá príjemcov a potom sa oplodnia spermiami manžela.

Existujú nejaké „nevýhody“ technológií asistovanej reprodukcie?

— Áno, môže to mať negatívny vplyv na demografický obraz v budúcnosti. Medzi pármi, ktoré majú problémy s plodnosťou a idú na IVF, je zvýšená frekvencia genetických zmien, najmä tých, ktoré súvisia s porušením reprodukčného systému. Vrátane tých, ktoré nie sú diagnostikované a môžu sa preniesť na ďalšie generácie. A to znamená, že budúce generácie budú čoraz viac znášať bremeno génových mutácií a polymorfizmov spojených s neplodnosťou a potratmi. Na zníženie pravdepodobnosti je potrebné rozsiahle lekárske genetické vyšetrenie a poradenstvo pre páry s problémami s plodnosťou, a to aj pred IVF, ako aj rozvoj a široké používanie prenatálnej (predimplantačnej a prenatálnej) diagnostiky.

Obyvateľstvo mnohých vyspelých krajín sa stretáva s problémom mužského a ženská neplodnosť. U 15% manželských párov v našej krajine sa pozoruje reprodukčná dysfunkcia. Niektoré štatistické výpočty hovoria, že percento takýchto rodín je ešte vyššie. V 60% prípadov je to ženská neplodnosť a v 40% mužská neplodnosť.

Príčiny mužských reprodukčných porúch

Sekrečná (parenchymálna) porucha, pri ktorej je narušená produkcia spermií v semenných kanálikoch semenníkov, čo sa prejavuje aspermiou (v ejakuláte nie sú bunky spermatogenézy, ani priamo spermie), azoospermiou (spermie nie sú, ale bunky spermatogenézy sú) oligozoospermia (štruktúra a pohyblivosť spermií sú zmenené).

dysfunkcia semenníkov.
Hormonálna porucha. Hypogonadotropný hypogonadizmus je nedostatok hormónov hypofýzy, menovite luteinizačných a folikuly stimulujúcich, podieľajúcich sa na tvorbe spermií a testosterónu.
Autoimunitná porucha. vlastné imunitných buniek produkujú protilátky proti spermiám, čím ich ničia.

porucha vylučovania. Porušenie priechodnosti (obštrukcia, obturácia) vas deferens, čo má za následok zhoršený výkon základné prvky spermie do močovej trubice cez pohlavný trakt. Môže byť trvalé alebo dočasné, jednostranné alebo obojstranné. Zloženie spermy zahŕňa spermie, tajomstvo prostaty a tajomstvo semenných vačkov.

Zmiešané porušenie. Vylučovacie-zápalové alebo vylučovacie-toxické. Vyskytuje sa v dôsledku nepriameho poškodenia spermatogénneho epitelu toxínmi, narušeného metabolizmu a syntézy pohlavných hormónov, ako aj priameho škodlivého účinku bakteriálnych toxínov a hnisu na spermie, čo vedie k zhoršeniu ich biochemických vlastností.

Iné dôvody:

Sexy. erektilnej dysfunkcie, poruchy ejakulácie.
Psychologické. Anejakulácia (nedostatok ejakulácie).
Neurologické (v dôsledku poškodenia miechy).

Príčiny porušenia reprodukčnej funkcie žien

Hormonálne
Nádory semenníkov (cystómy)
Dôsledky zápalových procesov v malej panve. Patrí medzi ne tvorba zrastov, tubárno-peritoneálny faktor, alebo inak povedané nepriechodnosť vajíčkovodov.
endometrióza
Nádory maternice (myómy)

Liečba ženskej neplodnosti

Na základe výsledkov testov lekár predpisuje určité metódy liečby neplodnosti. Zvyčajne sú hlavné sily nasmerované do správna diagnóza príčin neplodnosti.

Kedy endokrinná patológia, liečba spočíva v normalizácii hormonálneho zázemia, ako aj v užívaní liekov stimulujúcich vaječníky.

Pri obštrukcii rúrok je súčasťou liečby laparoskopia.

Endometrióza sa lieči aj laparoskopiou.

Poruchy vývoja maternice sa odstraňujú s využitím možností rekonštrukčnej chirurgie.

Imunologická príčina neplodnosti je eliminovaná umelé oplodnenie manželove spermie.

Najťažšie je liečiť neplodnosť, ak sa nedajú presne identifikovať príčiny. V tomto uskutočnení sa spravidla používajú technológie IVF - umelé oplodnenie.

Liečba mužská neplodnosť

Ak má muž neplodnosť, ktorá má sekrečnú povahu, to znamená, že je spojená s porušením spermatogenézy, začiatok liečby spočíva v odstránení príčin. Liečia sa infekčné choroby zápalové procesy, uplatniť hormonálne činidlá normalizovať spermatogenézu.

Ak má muž choroby ako napr inguinálna hernia, kryptorchizmus, varikokéla a iné, je predpísaná chirurgická liečba. Chirurgia zobrazené v prípadoch, keď neplodnosť u mužov v dôsledku obštrukcie chámovodu. Najväčším problémom je liečba mužskej neplodnosti v prípade vystavenia autoimunitným faktorom, kedy je narušená pohyblivosť spermií, pôsobia antispermálne telieska. V tejto možnosti priraďte hormonálne prípravky, použite laserovú terapiu, ako aj plazmaferézu a ďalšie.

Celková informácia

Reprodukčný proces alebo ľudská reprodukcia sa uskutočňuje prostredníctvom viacčlánkového systému reprodukčných orgánov, ktoré zabezpečujú schopnosť gamét oplodnenia, koncepciu, preimplantáciu a implantáciu zygoty, vnútromaternicový vývoj embrya, embrya a plodu, reprodukčnú funkciu ženy, ako aj prípravu tela novorodenca na nové podmienky existenciu vo vonkajšom prostredí.

Ontogenéza reprodukčných orgánov je komponent genetický program pre celkový rozvoj organizmu, zameraný na zabezpečenie optimálnych podmienok pre reprodukciu potomstva, počnúc tvorbou pohlavných žliaz a nimi produkovaných gamét, ich oplodnením a končiac narodením zdravého dieťaťa.

V súčasnosti je identifikovaná spoločná génová sieť, ktorá je zodpovedná za ontogenézu a tvorbu orgánov reprodukčného systému. Zahŕňa: 1200 génov zapojených do vývoja maternice, 1200 génov prostaty, 1200 testikulárnych génov, 500 ovariálnych génov a 39 génov, ktoré riadia diferenciáciu zárodočných buniek. Medzi nimi boli identifikované gény, ktoré určujú smer diferenciácie bipotenciálnych buniek buď podľa mužských, resp ženský typ.

Všetky časti reprodukčného procesu sú mimoriadne citlivé na negatívny vplyv environmentálnych faktorov, čo vedie k reprodukčnej dysfunkcii, mužskej a ženskej neplodnosti a výskytu genetických a negenetických ochorení.

ONTOGENÉZA ORGÁNOV REPRODUKČNEJ SÚSTAVY

Skorá ontogenéza

Ontogenéza reprodukčných orgánov začína objavením sa primárnych zárodočných buniek alebo gonocytov, ktoré sú už detegované na

štádiu dvojtýždňového embrya. Gonocyty migrujú z oblasti črevného ektodermu cez endoderm žĺtkový vak v oblasti rudimentov pohlavných žliaz alebo genitálnych záhybov, kde sa delia mitózou a vytvárajú zásobu budúcich zárodočných buniek (do 32 dní embryogenézy). Chronológia a dynamika ďalšej diferenciácie gonocytov závisí od pohlavia vyvíjajúceho sa organizmu, pričom ontogenéza gonád je spojená s ontogenézou orgánov. močový systém a nadobličky, ktoré spolu tvoria poschodie.

Na samom začiatku ontogenézy sa u trojtýždňového embrya v oblasti nefrogénneho povrazca (derivát intermediárneho mezodermu) nachádza rudiment tubulov primárnej obličky (pronephros) resp. pronephros. Po 3-4 týždňoch vývoja, kaudálne k tubulom pronephros (oblasť nefrotómu), rudiment primárnej obličky alebo mesonefros. Do konca 4 týždňov sa na ventrálnej strane mezonefrosu začínajú vytvárať základy gonád, ktoré sa vyvíjajú z mezotelu a predstavujú indiferentné (bipotenciálne) bunkové formácie a pronefrotické tubuly (dukty) sú spojené s tubulmi mesonefros, ktoré sú tzv vlčie kanály. Zasa paramezonefrické, príp müllerovské kanály sú tvorené z úsekov intermediárneho mezodermu, ktoré sú izolované pod vplyvom vlčieho kanálika.

Na distálnom konci každého z dvoch vlčích kanálikov, v zóne ich vstupu do kloaky, sa vytvárajú výrastky vo forme rudimentov močovodov. Po 6-8 týždňoch vývoja vyklíčia do intermediárneho mezodermu a vytvoria tubuly. metanefros je sekundárna alebo konečná (definitívna) oblička tvorená bunkami odvodenými z zadné časti vlčie kanály a nefrogénne tkanivo zadného mezonefrosu.

Uvažujme teraz o ontogenéze ľudského biologického pohlavia.

Formovanie mužského pohlavia

Tvorba mužského pohlavia začína v 5-6 týždni vývoja embrya premenou vlčích kanálikov a končí v 5. mesiaci vývoja plodu.

Po 6-8 týždňoch vývoja embrya z derivátov zadných častí vlčích kanálov a nefrogénneho tkaniva zadnej časti mezonefrosu rastie mezenchým pozdĺž horného okraja primárnej obličky a vytvára pohlavnú šnúru (šnúru) , ktorý sa štiepi, spája sa s tubulmi primárnej obličky, ktorá prúdi do jej potrubia a dáva

začiatok semenných trubíc semenníkov. Vylučovacie cesty sa vytvárajú z vlčích kanálikov. Stredná časť vlčích kanálikov sa predlžuje a premieňa na eferentné kanály a zo spodnej časti sa vytvárajú semenné vačky. Horná časť kanálika primárnej obličky sa stáva príveskom semenníka (epididymis) a spodná časť kanála sa stáva eferentným kanálom. Potom sú Müllerove vývody redukované (atrofované) a zostávajú z nich iba horné konce (žmurkanie hydatídy) a dolné konce (mužská maternica). Ten sa nachádza v hrúbke prostaty (prostata) na sútoku vas deferens do močovej trubice. Prostata, semenníky a medené (bulbouretrálne) žľazy sa vyvíjajú z epitelu steny urogenitálneho sínusu (uretry) vplyvom testosterónu, ktorého hladina v krvi 3-5-mesačného plodu dosahuje v r. krv zrelého muža, ktorá zabezpečuje maskulinizáciu pohlavných orgánov.

Pod kontrolou testosterónu sa z vlčích kanálikov a tubulov horného mezonefru vyvíjajú štruktúry vnútorných mužských pohlavných orgánov a vplyvom dihydrotestosterónu (derivát testosterónu) vznikajú vonkajšie mužské pohlavné orgány. Z mezenchýmu sa vyvíjajú svalové a väzivové elementy prostaty a po narodení v pubertálnom období vzniká lúmen prostaty. Penis je vytvorený z rudimentu hlavy penisu v genitálnom tuberkule. Pohlavné záhyby zároveň zrastú a tvoria kožnú časť mieška, do ktorej cez inguinálny kanál prerastajú výbežky pobrušnice, do ktorej sa potom premiestňujú semenníky. Posun semenníkov do panvy na miesto budúcich inguinálnych kanálov začína u 12-týždňového embrya. Závisí od pôsobenia androgénov a choriového hormónu a vzniká v dôsledku posunu anatomických štruktúr. Semenníky prechádzajú cez inguinálne kanály a dostávajú sa do miešku až po 7-8 mesiacoch vývoja. V prípade oneskoreného spúšťania semenníkov do mieška (z rôznych dôvodov, vrátane genetických), vzniká jednostranný alebo obojstranný kryptorchizmus.

Formovanie samice

K tvorbe ženského pohlavia dochádza za účasti Mullerových kanálikov, z ktorých sa počas 4-5 týždňov vývoja tvoria základy vnútorných ženských pohlavných orgánov: maternica, vajíčkovody,

horné dve tretiny vagíny. K kanalizácii vagíny, tvorbe dutiny, tela a krčka maternice dochádza len u 4-5-mesačného plodu vývojom mezenchýmu zo spodiny tela primárnej obličky, čo prispieva k deštrukcii voľnej konce pohlavných šnúr.

Dreň vaječníkov sa tvorí zo zvyškov tela primárnej obličky a z genitálneho hrebeňa (rudiment epitelu) pokračuje vrastanie pohlavných povrazcov do kortikálnej časti budúcich vaječníkov. V dôsledku ďalšieho klíčenia sa tieto šnúry rozdelia na primordiálne folikuly, z ktorých každý pozostáva z gonocytu obklopeného vrstvou folikulárneho epitelu - to je rezerva pre tvorbu budúcich zrelých oocytov (asi 2 tisíc) počas ovulácie. Zarastené pohlavné šnúry pokračujú aj po narodení dievčatka (do konca prvého roku života), no nové primordiálne folikuly sa už netvoria.

Na konci prvého roku života mezenchým oddeľuje začiatok pohlavných povrazcov od pohlavných hrbolčekov a táto vrstva tvorí väzivovú (bielkovinovú) membránu vaječníka, na ktorej zostávajú zvyšky pohlavných hrbolčekov. vo forme neaktívneho rudimentárneho epitelu.

Úrovne pohlavnej diferenciácie a ich porušovanie

Pohlavie človeka úzko súvisí s charakteristikami ontogenézy a reprodukcie. Existuje 8 úrovní pohlavnej diferenciácie:

Genetické pohlavie (molekulárne a chromozomálne), alebo pohlavie na úrovni génov a chromozómov;

Gametické pohlavie alebo morfogenetická štruktúra mužských a ženských gamét;

Gonadálne pohlavie alebo morfogenetická štruktúra semenníkov a vaječníkov;

Hormonálny sex alebo rovnováha mužských alebo ženských pohlavných hormónov v tele;

Somatické (morfologické) pohlavie alebo antropometrické a morfologické údaje o genitáliách a sekundárnych pohlavných znakoch;

Mentálne pohlavie alebo duševné a sexuálne sebaurčenie jednotlivca;

Sociálny rod, alebo vymedzenie úlohy jednotlivca v rodine a spoločnosti;

Civilné pohlavie alebo pohlavie registrované v čase vydania pasu. Nazýva sa aj rodičovské pohlavie.

Pri zhode všetkých úrovní pohlavnej diferenciácie a normalizácie všetkých častí reprodukčného procesu sa človek vyvíja s normálnym biologickým mužským alebo ženským pohlavím, normálnou sexuálnou a generatívnou potenciou, sexuálnym sebauvedomením, psychosexuálnou orientáciou a správaním.

Schéma vzťahov medzi rôznymi úrovňami pohlavnej diferenciácie u ľudí je znázornená na obr. 56.

Za začiatok pohlavnej diferenciácie by sa malo považovať 5 týždňov embryogenézy, keď sa rastom mezenchýmu formuje genitálny tuberkul, ktorý môže predstavovať buď rudiment žaluďa penisu alebo rudiment klitorisu - to závisí od formovania budúcnosti biologického pohlavia. Približne od tejto doby sa genitálne záhyby premenia buď na miešok alebo pysky ohanbia. V druhom prípade sa primárny genitálny otvor otvára medzi genitálnym tuberkulom a genitálnymi záhybmi. Akákoľvek úroveň pohlavnej diferenciácie je úzko spojená s tvorbou normálnej reprodukčnej funkcie a jej porúch, sprevádzaných úplnou alebo neúplnou neplodnosťou.

genetický sex

Úroveň génov

Génová úroveň pohlavnej diferenciácie je charakterizovaná expresiou génov, ktoré určujú smer sexuálnej diferenciácie bipotenciálnych bunkových formácií (pozri vyššie) buď podľa mužského alebo ženského typu. Hovoríme o celej génovej sieti, vrátane génov umiestnených na gonozómoch aj na autozómoch.

Ku koncu roka 2001 bolo ku génom, ktoré riadia ontogenézu reprodukčných orgánov a diferenciáciu zárodočných buniek, priradených 39 génov (Chernykh V.B., Kurilo L.F., 2001). Zdá sa, že teraz je ich ešte viac. Uvažujme o najdôležitejších z nich.

Centrálne miesto v sieti genetickej kontroly diferenciácie mužského pohlavia má nepochybne gén SRY. Tento jednokópiový gén bez intrónov sa nachádza na distálnom krátkom ramene chromozómu Y (Yp11.31-32). Produkuje testikulárny determinačný faktor (TDF), ktorý sa nachádza aj u XX mužov a XY žien.

Ryža. 56. Schéma vzťahov medzi rôznymi úrovňami pohlavnej diferenciácie u ľudí (podľa Chernykh V.B. a Kurilo L.F., 2001). Gény zapojené do gonadálnej diferenciácie a ontogenézy pohlavných orgánov: SRY, SOX9, DAX1, WT1, SF1, GATA4, DHH, DHT. Hormóny a hormonálne receptory: FSH (folikuly stimulujúci hormón), LH (luteinizačný hormón), AMH (antimulleriánsky hormón), AMHR (gén pre receptor AMHR), T, AR (gén pre androgénny receptor), GnRH (gén hormónu uvoľňujúceho gonadotropín ), GnRH-R (gén receptora GnRH), LH-R (gén receptora LH), FSH-R (gén receptora FSH). Značky: „-“ a „+“ označujú neprítomnosť a prítomnosť účinku

Spočiatku sa aktivácia génu SRY vyskytuje v Sertoliho bunkách, ktoré produkujú anti-Müllerov hormón, ktorý pôsobí na citlivé Leydigove bunky, čo indukuje vývoj semenných kanálikov a regresiu Müllerových kanálikov vo vznikajúcom mužskom tele. Tento gén má veľký počet bodových mutácií spojených s gonadálnou dysgenézou a/alebo inverziou pohlavia.

Gén SRY sa môže deletovať najmä na chromozóme Y a počas konjugácie chromozómov v profáze prvého meiotického delenia sa môže translokovať na chromozóm X alebo akýkoľvek autozóm, čo tiež vedie ku gonádovej dysgenéze a/alebo sexuálnej inverzii.

V druhom prípade sa vyvíja organizmus XY-ženy, ktorá má strekoidné pohlavné žľazy so ženskými vonkajšími genitáliami a feminizáciou postavy (pozri nižšie).

Súčasne tvorba XX-mužského organizmu, charakterizovaného mužským fenotypom so ženským karyotypom, je pravdepodobne syndróm de la Chapelle (pozri nižšie). Translokácia génu SRY na chromozóm X počas meiózy u mužov sa vyskytuje s frekvenciou 2 % a je sprevádzaná závažným narušením spermatogenézy.

V posledných rokoch bolo zaznamenané, že v procese sexuálnej diferenciácie podľa mužského typu podieľa sa na ňom množstvo génov umiestnených mimo zóny lokusu SRY (niekoľko desiatok). Napríklad normálna spermatogenéza vyžaduje nielen prítomnosť mužských diferencovaných pohlavných žliaz, ale aj expresiu gény, ktoré riadia vývoj zárodočných buniek. Tieto gény zahŕňajú gén pre faktor azoospermie AZF (Yq11), ktorého mikrodelécie spôsobujú poruchy spermatogenézy; u nich je zaznamenaný takmer normálny počet spermií a oligozoospermia. Dôležitú úlohu majú gény umiestnené na X chromozóme a autozómoch.

V prípade lokalizácie na X chromozóme ide o gén DAX1. Nachádza sa na Xp21.2-21.3, takzvanom dávkovo citlivom sexuálnom inverznom lokuse (DDS). Predpokladá sa, že tento gén je normálne exprimovaný u mužov a podieľa sa na riadení vývoja ich semenníkov a nadobličiek, čo môže viesť k adrenogenitálny syndróm(AGS). Napríklad sa zistilo, že duplikácia DDS je spojená s obrátením pohlavia u XY jedincov a jej strata je spojená s mužským fenotypom a X-viazanou vrodenou nedostatočnosťou nadobličiek. Celkovo boli v géne DAX1 identifikované tri typy mutácií: veľké delécie, jednonukleotidové delécie a substitúcie báz. Všetky vedú k hypoplázii kôry nadobličiek a hypoplázii semenníkov v dôsledku zhoršenej diferenciácie.

renirovanie steroidogénnych buniek počas ontogenézy nadobličiek a pohlavných žliaz, čo sa prejavuje AGS a hypogonadotropným hypogonadizmom v dôsledku deficitu glukokortikoidov, mineralokortikoidov a testosterónu. U takýchto pacientov sa pozoruje závažné porušenie spermatogenézy (až do jej úplného blokovania) a dysplázia bunkovej štruktúry semenníkov. A hoci sa u pacientov vyvinú sekundárne sexuálne charakteristiky, kryptorchizmus sa často pozoruje v dôsledku nedostatku testosterónu počas migrácie semenníkov do miešku.

Ďalším príkladom génovej lokalizácie na chromozóme X je gén SOX3, ktorý patrí do rodiny SOX a patrí medzi gény raného vývoja (pozri kapitolu 12).

V prípade génovej lokalizácie na autozómoch ide v prvom rade o gén SOX9, ktorý súvisí s génom SRY a obsahuje HMG box. Gén sa nachádza na dlhom ramene chromozómu 17 (17q24-q25). Jeho mutácie spôsobujú kampomelickú dyspláziu, ktorá sa prejavuje mnohopočetnými anomáliami kostry a vnútorných orgánov. Okrem toho mutácie v géne SOX9 vedú k inverzii pohlavia XY (pacienti so ženským fenotypom a mužským karyotypom). U takýchto pacientov sú vonkajšie pohlavné orgány vyvinuté podľa ženského typu alebo majú dvojitú štruktúru a ich dysgenetické pohlavné žľazy môžu obsahovať jednotlivé zárodočné bunky, ale častejšie sú reprezentované pruhovými štruktúrami (vláknami).

Nasledujúce gény sú skupinou génov, ktoré regulujú transkripciu počas bunkovej diferenciácie a podieľajú sa na gonadálnej ontogenéze. Medzi nimi sú gény WT1, LIM1, SF1 a GATA4. Okrem toho sa prvé 2 gény podieľajú na primárnom a druhé dva gény na sekundárnom určovaní pohlavia.

Primárne určenie pohlavných žliaz podľa pohlavia začína vo veku 6 týždňov embrya a sekundárna diferenciácia je spôsobená hormónmi, ktoré produkujú semenníky a vaječníky.

Poďme sa pozrieť na niektoré z týchto génov. Najmä gén WT1, lokalizovaný na krátkom ramene chromozómu 11 (11p13) a spojený s Wilmsovým nádorom. Jeho expresia sa nachádza v intermediárnom mezoderme, diferencujúcom mezenchýme metanefros a gonádach. Ukázala sa úloha tohto génu ako aktivátora, koaktivátora, prípadne aj represora transkripcie, ktorý je nevyhnutný už v štádiu bipotenciálnych buniek (pred štádiom aktivácie génu SRY).

Predpokladá sa, že gén WT1 je zodpovedný za vývoj pudendálneho tuberkulu a reguluje výstup buniek z coelomického epitelu, ktorý vedie k vzniku Sertoliho buniek.

Tiež sa verí, že mutácie v géne WT1 môžu spôsobiť sexuálnu inverziu, keď je nedostatok regulačných faktorov zapojených do sexuálnej diferenciácie. Tieto mutácie sú často spojené so syndrómami charakterizovanými autozomálnou dominantnou dedičnosťou, vrátane WAGR syndrómu, Denisovho-Drashovho syndrómu a Frazierovho syndrómu.

Napríklad syndróm WAGR je spôsobený deléciou génu WT1 a je sprevádzaný Wilmsovým nádorom, anirídiou a vrodenými malformáciami. genitourinárny systém mentálna retardácia, gonadálna dysgenéza a predispozícia ku gonadoblastómom.

Denis-Drashov syndróm je spôsobený missense mutáciou v géne WT1 a len niekedy sa kombinuje s Wilmsovým nádorom, ale takmer vždy je charakterizovaný skorým prejavom ťažkej nefropatie so stratou bielkovín a narušeným sexuálnym vývojom.

Frazierov syndróm je spôsobený mutáciou v mieste zostrihu darcu exónu 9 génu WT1 a prejavuje sa gonádovou dysgenézou (ženský fenotyp s mužským karyotypom), neskorý začiatok nefropatia a fokálna skleróza glomerulov obličiek.

Zoberme si tiež gén SF1 lokalizovaný na chromozóme 9 a pôsobiaci ako aktivátor (receptor) transkripcie génov zapojených do biosyntézy steroidných hormónov. Produkt tohto génu aktivuje syntézu testosterónu v Leydigových bunkách a reguluje expresiu enzýmov, ktoré riadia biosyntézu steroidných hormónov v nadobličkách. Okrem toho gén SF1 reguluje expresiu génu DAX1, v ktorom sa miesto SF1 nachádza v promótore. Predpokladá sa, že počas morfogenézy vaječníkov gén DAX1 bráni transkripcii génu SOX9 prostredníctvom represie transkripcie génu SF1. Nakoniec, gén CFTR, známy ako gén cystickej fibrózy, sa dedí autozomálne recesívnym spôsobom. Tento gén sa nachádza na dlhom ramene chromozómu 7 (7q31) a kóduje proteín zodpovedný za transmembránový transport chloridových iónov. Zváženie tohto génu je vhodné, pretože muži nesúci mutantnú alelu génu CFTR majú často bilaterálnu absenciu vas deferens a anomálie nadsemenníka, čo vedie k obštrukčnej azoospermii.

Chromozomálna úroveň

Ako viete, vajíčko nesie vždy jeden chromozóm X, zatiaľ čo spermie nesie buď jeden chromozóm X alebo jeden chromozóm Y (ich pomer je približne rovnaký). Ak je vajíčko oplodnené

je ukradnutý spermiou s chromozómom X, potom sa v budúcom organizme vytvorí ženské pohlavie (karyotyp: 46, XX; obsahuje dva rovnaké gonozómy). Ak je vajíčko oplodnené spermiou s chromozómom Y, potom sa vytvorí mužské pohlavie (karyotyp: 46,XY; obsahuje dva rôzne gonozómy).

Tvorba mužského pohlavia teda normálne závisí od prítomnosti jedného X- a jedného Y-chromozómu v chromozómovej sade. Pri diferenciácii pohlaví zohráva rozhodujúcu úlohu chromozóm Y. Ak chýba, diferenciácia pohlavia nasleduje ženský typ bez ohľadu na počet X chromozómov. V súčasnosti bolo na chromozóme Y identifikovaných 92 génov. Okrem génov, ktoré tvoria mužské pohlavie, sú na dlhom ramene tohto chromozómu lokalizované:

GBY (genadoblastómový gén) alebo nádor iniciujúci onkogén v dysgenetických pohlavných žľazách vyvíjajúcich sa v mozaikových formách s karyotypom 45,X/46,XY u jedincov s mužským a ženským fenotypom;

GCY (lokus kontroly rastu) lokalizovaný proximálne k časti Yq11; jeho strata alebo porušenie sekvencií spôsobuje nízky vzrast;

SHOX (lokus pseudoautozomálnej oblasti I) zapojený do kontroly rastu;

Gén pre proteín bunkovej membrány alebo H-Y-antigén histokompatibility, predtým mylne považovaný za hlavný faktor pri určovaní pohlavia.

Teraz zvážte porušenia genetického pohlavia na chromozomálnej úrovni. Takéto poruchy sú zvyčajne spojené s nesprávnou segregáciou chromozómov v anafáze mitózy a profázy meiózy, ako aj s chromozomálnymi a genómovými mutáciami, v dôsledku čoho namiesto dvoch identických alebo dvoch rôznych gonozómov a autozómov môžu existovať:

Numerické chromozómové anomálie, pri ktorých sa v karyotype deteguje jeden alebo viac ďalších gonozómov alebo autozómov, absencia jedného z dvoch gonozómov alebo ich mozaikové varianty. Príklady takýchto porúch zahŕňajú: Klinefelterove syndrómy - polyzómia na chromozóme X u mužov (47, XXY), polyzómia na chromozóme Y u mužov (47, XYY), syndróm triplo-X (polyzómia na chromozóme X u žien (47, XXX ), Shereshevsky-Turnerov syndróm (monozómia na chromozóme X u žien, 45, X0), mozaikové prípady aneuploidie na gonozómoch; marker

Alebo minichromozómy pochádzajúce z jedného z gonozómov (jeho deriváty), ako aj autozomálne trizómové syndrómy, vrátane Downovho syndrómu (47, XX, +21), Patauovho syndrómu (47, XY, +13) a Edwardsovho syndrómu (47, XX, +18)). Štrukturálne anomálie chromozómov, pri ktorých sa v karyotype deteguje časť jedného gonozómu alebo autozómu, ktorý je definovaný ako mikro- a makrodelécie chromozómov (strata jednotlivých génov, resp. celých úsekov). Mikrodelécie zahŕňajú: deléciu dlhého ramena chromozómu Y (lokus Yq11) a súvisiacu stratu lokusu AZF alebo faktora azoospermie, ako aj deléciu génu SRY, čo vedie k poruche spermatogenézy, gonádovej diferenciácii a inverzii pohlavia XY. Najmä lokus AZF obsahuje množstvo génov a génových rodín zodpovedných za určité štádiá spermatogenézy a plodnosti u mužov. V lokuse sú tri aktívne podoblasti: a, b a c. Lokus je prítomný vo všetkých bunkách okrem erytrocytov. Lokus je však aktívny iba v Sertoliho bunkách.

Predpokladá sa, že rýchlosť mutácie lokusu AZF je 10-krát vyššia ako rýchlosť mutácie v autozómoch. Príčinou mužskej neplodnosti je vysoké riziko prenos na synov delécií Y ovplyvňujúcich tento lokus. V posledných rokoch sa lokusový výskum stal záväzné pravidlo s oplodnením in vitro (IVF), ako aj u mužov s počtom spermií nižším ako 5 miliónov / ml (azoospermia a ťažká oligospermia).

Makrodelecie zahŕňajú: de la Chapelleov syndróm (46, XX-muž), Wolff-Hirschhornov syndróm (46, XX, 4p-), syndróm mačacieho plaču (46, XY, 5p-), syndróm čiastočnej monozómie chromozómu 9 ( 46, XX, 9p-). Napríklad syndróm de la Chapelle je hypogonadizmus s mužským fenotypom, mužskou psychosociálnou orientáciou a ženským genotypom. Klinicky je podobný Klinefelterovmu syndrómu, kombinovaný s hypopláziou semenníkov, azoospermiou, hypospádiou (nedostatok testosterónu v dôsledku vnútromaternicovej nedostatočnosti jeho syntézy Leydigovými bunkami), stredne ťažkou gynekomastiou, očnými príznakmi, poruchou vedenia srdcového vzruchu a retardáciou rastu. Patogenetické mechanizmyúzko súvisia s mechanizmami skutočného hermafroditizmu (pozri nižšie). Obe patológie sa vyvíjajú sporadicky, často v tých istých rodinách; väčšina prípadov SRY je negatívnych.

Okrem mikro- a makrodelécií sa rozlišujú peri- a paracentrické inverzie (úsek chromozómu sa otočí o 180° vo vnútri chromozómu s postihnutím centroméry alebo vnútri ramena bez zapojenia centroméry). Podľa najnovšej nomenklatúry chromozómov sa inverzia označuje symbolom Ph. Pacienti s neplodnosťou a potratom majú často mozaikovú spermatogenézu a oligospermiu spojenú s inverziami nasledujúcich chromozómov:

chromozóm 1; často pozorované Ph 1p34q23, čo spôsobuje úplný blok spermatogenézy; menej často sa zistí Ph 1p32q42, čo vedie k zablokovaniu spermatogenézy v štádiu pachyténu;

Chromozómy 3, 6, 7, 9, 13, 20 a 21.

Medzi chromozómami všetkých klasifikovaných skupín dochádza k recipročným a nerecipročným translokáciám (vzájomná rovnaká a nerovnaká výmena medzi nehomologickými chromozómami). Príkladom recipročnej translokácie je Y-autozomálna translokácia sprevádzaná porušením pohlavnej diferenciácie, reprodukcie a neplodnosti u mužov v dôsledku aplázie spermatogénneho epitelu, inhibície alebo blokovania spermatogenézy. Ďalším príkladom sú zriedkavé translokácie medzi gonozómami X-Y, Y-Y. Fenotyp u takýchto pacientov môže byť ženský, mužský alebo duálny. U mužov s translokáciou Y-Y sa pozoruje oligo- alebo azoospermia v dôsledku čiastočného alebo úplného zablokovania spermatogenézy v štádiu tvorby spermatocytov I.

Špeciálnou triedou sú translokácie Robertsonovho typu medzi akrocentrickými chromozómami. Vyskytujú sa častejšie u mužov s poruchou spermatogenézy a/alebo neplodnosti ako recipročné translokácie. Napríklad Robertsonova translokácia medzi chromozómami 13 a 14 vedie buď k úplnej absencii spermatogónií v semenných tubuloch, alebo k menším zmenám v ich epiteli. V druhom prípade si muži dokážu udržať plodnosť, aj keď najčastejšie majú blokádu spermatogenézy v štádiu spermatocytov. Trieda translokácií zahŕňa aj polycentrické alebo dicentrické chromozómy (s dvoma centromérami) a kruhové chromozómy (centrické kruhy). Prvé vznikajú v dôsledku výmeny dvoch centrických fragmentov homológnych chromozómov, zisťujú sa u pacientov s poruchou reprodukcie. Posledne menované sú štruktúry uzavreté do kruhu s postihnutím centroméry. Ich tvorba je spojená s poškodením oboch ramien chromozómu, v dôsledku čoho sú voľné konce jeho fragmentu,

sex gamét

Na ilustráciu možných príčin a mechanizmov porúch na úrovni pohlavnej diferenciácie gamét uvažujme na základe údajov z elektrónovej mikroskopie o procese tvorby gamét počas normálnej meiózy. Na obr. Obrázok 57 ukazuje model synaptonemálneho komplexu (SC), ktorý odráža postupnosť udalostí počas synapsie a desynapsie chromozómov zapojených do prekríženia.

V počiatočnom štádiu prvého delenia meiózy, zodpovedajúcej koncu interfázy (štádium proleptoténu), sú homológne rodičovské chromozómy dekondenzované a sú v nich viditeľné axiálne prvky, ktoré sa začínajú vytvárať. Každý z týchto dvoch prvkov obsahuje dve sesterské chromatidy (v tomto poradí 1 a 2, ako aj 3 a 4). V tomto a ďalšom (druhom) štádiu - leptoténe - dochádza k priamej tvorbe axiálnych prvkov homológnych chromozómov (sú viditeľné chromatínové slučky). Začiatok tretieho štádia - zygotén - je charakterizovaný prípravou na zostavenie centrálneho prvku SC a na konci zygoténu, synapsie resp. konjugácia(prilepiť sa

Ryža. 57. Model synaptonemálneho komplexu (podľa Prestona D., 2000). Čísla 1, 2 a 3, 4 označujú sesterské chromatidy homológnych chromozómov. Ďalšie vysvetlenia sú uvedené v texte.

dĺžka) dvoch laterálnych prvkov SC, ktoré spoločne tvoria centrálny prvok, alebo bivalent, vrátane štyroch chromatidov.

Počas prechodu zygoténom sú homológne chromozómy orientované svojimi telomerickými koncami k jednému z pólov jadra. Tvorba centrálneho prvku SC je úplne dokončená v ďalšom (štvrtom) štádiu - pachyténe, keď sa v dôsledku procesu konjugácie vytvorí haploidný počet sexuálnych bivalentov. Každý bivalent má štyri chromatidy – ide o takzvanú chromomérnu štruktúru. Počnúc štádiom pachyténu sa sexuálny bivalent postupne presúva na perifériu bunkového jadra, kde sa premieňa na husté sexuálne telo. V prípade mužskej meiózy to bude spermia prvého rádu. V ďalšej (piatej) etape - diploténe - sa dokončuje synapsia homológnych chromozómov a dochádza k ich desynapse alebo vzájomnému odpudzovaniu. Zároveň sa SC postupne redukuje a zachováva sa len v oblastiach alebo zónach chiazmy, v ktorých priamo nastáva cross-over alebo rekombinačná výmena dedičného materiálu medzi chromatidami (pozri kapitolu 5). Takéto zóny sa nazývajú rekombinačné uzly.

Chiazma je teda úsek chromozómu, v ktorom sa dve zo štyroch chromatíd sexuálneho bivalentu prekrížia. Práve chiazmata udržujú homológne chromozómy v jednom páre a zabezpečujú divergenciu homológov k rôznym pólom v anafáze I. Odpudzovanie, ku ktorému dochádza v diploténe, pokračuje v ďalšom (šiestom) štádiu - diakinéze, kedy sa axiálne elementy modifikujú separáciou osí chromatíd. Diakinéza končí kondenzáciou chromozómov a deštrukciou jadrovej membrány, čo zodpovedá prechodu buniek do metafázy I.

Na obr. 58 ukazuje schematické znázornenie axiálnych prvkov alebo dvoch bočných (oválnych) prameňov - tyčí centrálneho priestoru SC s vytvorením tenkých priečnych čiar medzi nimi. V centrálnom priestore SC medzi laterálnymi tyčinkami je viditeľná hustá zóna superpozície priečnych línií a sú viditeľné chromatínové slučky vybiehajúce z laterálnych tyčiniek. Ľahšia elipsa v centrálnom priestore SC je rekombinačným uzlom. V priebehu ďalšej meiózy (napríklad mužskej) na začiatku anafázy II sa štyri chromatidy rozchádzajú, tvoria univalenty v samostatných gonozómoch X a Y, a tak sa z každej deliacej sa bunky vytvoria štyri sesterské bunky alebo spermatidy. Každá spermatída má haploidnú sadu

chromozómy (redukované na polovicu) a obsahuje rekombinovaný genetický materiál.

V puberte mužského tela spermatidy vstupujú do spermatogenézy a vďaka sérii morfofyziologických transformácií sa menia na funkčne aktívne spermie.

Gametické pohlavné poruchy sú buď výsledkom narušenej genetickej kontroly migrácie primárnych zárodočných buniek (PPC) do anlage gonád, čo vedie k zníženiu počtu, resp. úplná absencia Sertoliho bunky (syndróm Sertoliho buniek) alebo výsledok výskytu meiotických mutácií, ktoré spôsobujú narušenie konjugácie homológnych chromozómov v zygotene.

Poruchy pohlavia gamét sú spravidla spôsobené chromozómovými anomáliami v samotných gamétach, čo sa napríklad v prípade mužskej meiózy prejavuje oligo-, azoospermiou a teratozoospermiou, čo nepriaznivo ovplyvňuje mužskú reprodukčnú schopnosť.

Ukázalo sa, že chromozómové anomálie v gamétach vedú k ich eliminácii, smrti zygoty, embrya, plodu a novorodenca, spôsobujú absolútnu a relatívnu mužskú a ženskú neplodnosť, sú príčinou spontánnych potratov, potratov, mŕtvo narodených detí, pôrodov detí s malformáciami a skorá detská úmrtnosť.

Gonadálny sex

Diferenciácia gonadálneho pohlavia zahŕňa vytvorenie morfogenetickej štruktúry pohlavných žliaz v tele: buď semenníkov alebo vaječníkov (pozri obr. 54 vyššie).

Pri zmenách gonadálneho pohlavia spôsobených pôsobením genetických a environmentálnych faktorov sú hlavné poruchy:

Ryža. 58. Schematické znázornenie centrálneho priestoru synaptonemálneho komplexu (podľa Sorokina T.M., 2006)

nesia alebo gonadálna dysgenéza (vrátane zmiešaného typu) a skutočný hermafroditizmus. reprodukčný systém oboch pohlaví sa vyvíja na začiatku vnútromaternicovej ontogenézy podľa jednotného plánu súbežne s vývojom vylučovacej sústavy a nadobličiek – tzv. indiferentné štádium. K prvému uloženiu reprodukčného systému vo forme coelomického epitelu dochádza v embryu na povrchu primárnej obličky - tela vlka. Potom prichádza štádium gonoblastov (epitel genitálnych hrebeňov), z ktorých sa vyvíjajú gonocyty. Sú obklopené folikulárnymi epiteliálnymi bunkami, ktoré poskytujú trofizmus.

V stróme primárnej obličky z genitálnych záhybov idú vlákna pozostávajúce z gonocytov a folikulárnych buniek a súčasne z tela primárnej obličky do kloaky ide Mullerov (paramezonefrický) kanál. Ďalej nasleduje oddelený vývoj mužských a ženských pohlavných žliaz. Deje sa nasledovné.

A. Mužské pohlavie. Mezenchým rastie pozdĺž horného okraja primárnej obličky a vytvára pohlavnú šnúru (šnúru), ktorá sa štiepi, spája sa s tubulmi primárnej obličky, ktoré prúdia do jej kanálika, a dáva vznik semenným kanálikom semenníkov. V tomto prípade sa eferentné tubuly tvoria z renálnych tubulov. V budúcnosti sa horná časť kanálika primárnej obličky stane príveskom semenníka a spodná časť sa zmení na vas deferens. Semenníky a prostata sa vyvíjajú zo steny urogenitálneho sínusu.

Pôsobenie hormónov mužských pohlavných žliaz (androgénov) závisí od pôsobenia hormónov prednej hypofýzy. Produkciu androgénov zabezpečuje spoločná sekrécia intersticiálnych buniek semenníkov, spermatogénneho epitelu a podporných buniek.

Prostata je žľazovo-svalový orgán pozostávajúci z dvoch bočných lalokov a isthmu (stredný lalok). V prostate je asi 30-50 žliaz, ich tajomstvo sa uvoľňuje do vas deferens v čase ejakulácie. K produktom vylučovaným semennými mechúrikmi a prostatou (primárne spermie) sa pri pohybe vas deferens a močovou rúrou pridávajú mukoidné a podobné produkty bulbouretrálnych žliaz alebo cooperových buniek (v hornej časti močovej trubice). Všetky tieto produkty sa zmiešajú a vychádzajú vo forme definitívnych spermií - tekutiny s mierne zásaditou reakciou, v ktorej sa spermie nachádzajú a obsahujú látky potrebné pre ich fungovanie: fruktózu, kyselinu citrónovú,

zinok, vápnik, ergotonín, množstvo enzýmov (proteinázy, glukozidázy a fosfatázy).

B.Žena. Mezenchým sa vyvíja v spodnej časti tela primárnej obličky, čo vedie k deštrukcii voľných koncov pohlavných šnúr. V tomto prípade kanál primárnej obličky atrofuje a Mullerov kanál sa naopak diferencuje. Jeho horné časti sa stávajú maternicovými (vajcovodmi), ktorých konce sa otvárajú vo forme lievikov a pokrývajú vaječníky. Spodné časti Müllerových kanálikov sa spájajú a vedú k vzniku maternice a vagíny.

Zvyšky tela primárnej obličky sa stávajú mozgovou časťou vaječníkov a z genitálneho hrebeňa (rudiment epitelu) pokračuje rast pohlavných povrazov do kortikálnej časti budúcich vaječníkov. Produktmi ženských pohlavných žliaz sú folikuly stimulujúci hormón (estrogén) alebo folikulín a progesterón.

Rast folikulov, ovulácia, cyklické zmeny corpus luteum, je striedanie produkcie estrogénu a progesterónu určené pomermi (posunmi) medzi gonadotropnými hormónmi hypofýzy a špecifickými aktivátormi adrenohypofyzotropnej zóny hypotalamu, ktorá riadi hypofýzu. Preto rozrušujú porušenia regulačných mechanizmov na úrovni hypotalamu, hypofýzy a vaječníkov, ktoré sa vyvinuli napríklad v dôsledku nádorov, traumatických poranení mozgu, infekcie, intoxikácie alebo psycho-emocionálneho stresu. sexuálne funkcie a stať sa príčinami predčasnej puberty alebo menštruačných nepravidelností.

Hormonálny sex

Hormonálny sex je udržiavanie rovnováhy mužských a ženských pohlavných hormónov (androgénov a estrogénov) v tele. Ako určujúci začiatok vývoja tela podľa mužského typu slúžia dva androgénne hormóny: antimullerovský hormón alebo AMH (MIS-faktor), ktorý spôsobuje regresiu Müllerových vývodov, a testosterón. Faktor MIS sa aktivuje pôsobením génu GATA4, ktorý sa nachádza na 19p13.2-33 a kóduje glykoproteín. Jeho promótor obsahuje miesto, ktoré rozpoznáva gén SRY, na ktorý sa viaže konsenzuálna sekvencia AACAAT/A.

Sekrécia hormónu AMN začína v 7. týždni embryogenézy a pokračuje až do puberty, potom u dospelých prudko klesá (pri zachovaní veľmi nízkej hladiny).

Predpokladá sa, že AMN je potrebná na vývoj semenníkov, dozrievanie spermií a inhibíciu rastu nádorových buniek. Pod kontrolou testosterónu sa z vlčích kanálikov vytvárajú vnútorné mužské reprodukčné orgány. Tento hormón sa premieňa na 5-alfatestosterón a s jeho pomocou sa tvoria vonkajšie mužské pohlavné orgány z urogenitálneho sínusu.

Biosyntéza testosterónu sa aktivuje v Leydigových bunkách pôsobením aktivátora transkripcie kódovaného génom SF1 (9q33).

Oba tieto hormóny majú lokálny aj celkový účinok na maskulinizáciu cieľových extragenitálnych tkanív, čo vedie k sexuálnej dysmorfii centrálneho nervového systému, vnútorné orgány a telesné veľkosti.

Dôležitú úlohu pri konečnej tvorbe vonkajších mužských pohlavných orgánov teda zohrávajú androgény produkované v nadobličkách a semenníkoch. Okrem toho je potrebná nielen normálna hladina androgénov, ale aj ich normálne fungujúce receptory, pretože inak vzniká syndróm necitlivosti na androgény (ATS).

Androgénny receptor je kódovaný génom AR umiestneným v Xq11. V tomto géne bolo identifikovaných viac ako 200 bodových mutácií (väčšinou jednonukleotidových substitúcií) spojených s inaktiváciou receptora. Estrogény a ich receptory zase hrajú dôležitú úlohu pri sekundárnom určovaní pohlavia u mužov. Sú potrebné na zlepšenie ich reprodukčnej funkcie: dozrievanie spermií (zlepšenie ich kvalitatívnych ukazovateľov) a kostného tkaniva.

Hormonálne sexuálne poruchy sa vyskytujú v dôsledku porúch biosyntézy a metabolizmu androgénov a estrogénov, ktoré sa podieľajú na regulácii štruktúry a fungovania orgánov reprodukčného systému, čo vedie k rozvoju množstva vrodených a dedičných chorôb, ako je AGS , hypergonadotropný hypogonadizmus atď. Napríklad vonkajšie pohlavné orgány u mužov sú tvorené podľa ženského typu s nedostatkom alebo úplnou absenciou androgénov, bez ohľadu na prítomnosť alebo neprítomnosť estrogénov.

Somatické pohlavie

Somatické (morfologické) poruchy pohlavia môžu byť spôsobené poruchami tvorby receptorov pohlavných hormónov v cieľových tkanivách (orgánoch), čo súvisí s vývojom ženského fenotypu s mužským karyotypom alebo syndrómom úplnej feminizácie semenníkov (Morrisov syndróm).

Syndróm je charakterizovaný X-viazaným typom dedičnosti a je najčastejšou príčinou falošného mužského hermafroditizmu, ktorý sa prejavuje v úplných a neúplných formách. Ide o pacientov so ženským fenotypom a mužským karyotypom. Ich semenníky sú umiestnené intraperitoneálne alebo pozdĺž inguinálnych kanálov. Vonkajšie pohlavné orgány majú rôzny stupeň maskulinizácie. Chýbajú deriváty Mullerových vývodov - maternica, vajíčkovody, vaginálny výbežok je skrátený a končí slepo.

Deriváty vlčích vývodov – vas deferens, semenné vačky a nadsemenníky – sú v rôznej miere hypoplastické. V puberte majú pacienti normálny vývoj mliečne žľazy, s výnimkou bledosti a zmenšenia priemeru dvorcov bradaviek, riedkeho ochlpenia pubis a podpazušia. Niekedy nedochádza k sekundárnemu rastu vlasov. U pacientov je narušená interakcia androgénov a ich špecifických receptorov, takže genetickí muži sa cítia ako ženy (na rozdiel od transsexuálov). o histologické vyšetrenie majú hyperpláziu Leydigových a Sertoliho buniek, ako aj absenciu spermatogenézy.

Príkladom neúplnej feminizácie semenníkov je Reifensteinov syndróm. Typicky ide o mužský fenotyp s hypospádiou, gynekomastiou, mužským karyotypom a neplodnosťou. Môže však existovať mužský fenotyp s významnými maskulinizačnými defektmi (mikropenis, perineálna hypospádia a kryptorchizmus), ako aj ženský fenotyp so strednou kliteromegáliou a miernou labiálnou fúziou. Okrem toho u fenotypových mužov s úplnou maskulinizáciou mäkký tvar syndróm testikulárnej feminizácie s gynekomastiou, oligozoospermiou alebo azoospermiou.

Mentálny, sociálny a občiansky rod

Úlohou toho nie je posudzovať porušenia duševného, sociálneho a občianskeho sexu u osoby študijná príručka, keďže takéto porušenia sa týkajú odchýlok v sexuálnom sebauvedomovaní a sebavýchove, sexuálnej orientácii a rodovej role jednotlivca a podobných mentálnych, psychologických a iných spoločensky významných faktorov sexuálneho vývoja.

Uvažujme o príklade transsexualizmu (jedno z častých porušení duševného sexu), sprevádzaného patologickou túžbou jednotlivca zmeniť svoje pohlavie. Často tento syndróm

nazývaná sexuálno-estetická inverzia (eolizmus) alebo mentálny hermafroditizmus.

Sebaidentifikácia a sexuálne správanie jedinca sú stanovené už v prenatálnom období vývoja organizmu prostredníctvom dozrievania štruktúr hypotalamu, čo môže v niektorých prípadoch viesť k rozvoju transsexuality (intersexuality), t.j. dualita štruktúry vonkajších genitálií, napríklad s AGS. Takáto dualita vedie k nesprávnej registrácii občianskeho (pasového) pohlavia. Vedúce symptómy: inverzia rodovej identity a socializácia osobnosti, prejavujúca sa odmietaním svojho pohlavia, psychosociálnou neprispôsobivosťou a sebadeštruktívnym správaním. Priemerný vek pacientov je spravidla 20-24 rokov. Mužský transsexualizmus je oveľa bežnejší ako ženský transsexualizmus (3:1). Sú opísané rodinné prípady a prípady transsexualizmu medzi jednovaječnými dvojčatami.

Povaha ochorenia je nejasná. Psychiatrické hypotézy vo všeobecnosti nie sú podporované. Do určitej miery môže byť vysvetlením hormonálne závislá diferenciácia mozgu, ktorá prebieha súbežne s vývojom pohlavných orgánov. Napríklad sa ukázalo, že hladina pohlavných hormónov a neurotransmiterov počas kritických období vývoja dieťaťa súvisí s rodovou identitou a psychosociálnou orientáciou. Okrem toho sa predpokladá, že genetickým predpokladom ženského transsexualizmu môže byť nedostatok 21-hydroxylázy u matky alebo plodu, spôsobený prenatálnym stresom, ktorého frekvencia je u pacientok v porovnaní s bežnou populáciou oveľa vyššia.

Na príčiny transsexualizmu sa možno pozerať z dvoch uhlov pohľadu.

Prvá pozícia- ide o porušenie diferenciácie duševného pohlavia v dôsledku nesúladu medzi diferenciáciou vonkajších genitálií a diferenciáciou sexuálneho centra mozgu (vedúce prvé a zaostávajúce za druhou diferenciáciou).

Druhá pozícia- ide o porušenie diferenciácie biologického pohlavia a formovanie následného sexuálneho správania v dôsledku defektu receptorov pohlavných hormónov alebo ich abnormálnej expresie. Je možné, že tieto receptory sa môžu nachádzať v mozgových štruktúrach nevyhnutných pre formovanie následného sexuálneho správania. Treba si tiež uvedomiť, že transsexualizmus je opakom testikulárneho syndrómu.

feminizácia, pri ktorej pacienti nikdy nepochybujú o svojej príslušnosti ženské pohlavie. Okrem toho treba tento syndróm odlíšiť od syndrómu transvestizmu ako psychiatrického problému.

Klasifikácia genetických porúch reprodukcie

V súčasnosti existuje veľa klasifikácií genetických porúch reprodukcie. Spravidla zohľadňujú znaky pohlavnej diferenciácie, genetický a klinický polymorfizmus pri poruchách sexuálneho vývoja, spektrum a frekvenciu genetických, chromozomálnych a hormonálnych porúch a ďalšie znaky. Zvážte jednu z najnovších, najúplnejších klasifikácií (Grumbach M. et al., 1998). Zdôrazňuje nasledovné.

ja Poruchy diferenciácie pohlavných žliaz.

Skutočný hermafroditizmus.

Gonadálna dysgenéza pri Klinefelterovom syndróme.

Syndróm gonádovej dysgenézy a jeho varianty (Shereshevsky-Turnerov syndróm).

Úplné a neúplné formy XX-dysgenézy a XY-gonádovej dysgenézy. Ako príklad uveďme gonádovú dysgenézu v karyotype 46, XY Ak gén SRY určuje diferenciáciu gonád na semenníky, potom jeho mutácie vedú k gonádovej dysgenéze u embryí XY. Ide o jedincov so ženským fenotypom, vysokým vzrastom, mužskou postavou a karyotypom. Majú ženskú alebo dvojitú štruktúru vonkajších pohlavných orgánov, žiadny vývoj mliečnych žliaz, primárnu amenoreu, slabý rast pohlavného ochlpenia, hypopláziu maternice a vajcovodov a samotných pohlavných žliaz, ktoré predstavujú vlákna spojivového tkaniva umiestnené vysoko v malá panva. Často sa tento syndróm nazýva čistá forma gonadálnej dysgenézy s karyotypom 46,XY.

II. Ženský falošný hermafroditizmus.

Androgénom indukované.

Vrodená hypoplázia kôry nadobličiek alebo AHS. Ide o časté autozomálne recesívne ochorenie, ktoré je v 95 % prípadov dôsledkom nedostatku enzýmu 21-hydroxylázy (cytochróm P45 C21). Rozdeľuje sa na „klasickú“ formu (frekvencia v populácii 1:5000-10000 novorodencov) a „neklasickú“ formu (frekvencia 1:27-333) v závislosti od klinického prejavu. gén pre 21-hydroxylázu

(CYP21B) je mapovaný na krátke rameno chromozómu 6 (6p21.3). V tomto lokuse boli izolované dva tandemovo umiestnené gény – funkčne aktívny gén CYP21B a pseudogén CYP21A, neaktívne buď v dôsledku delécie v exóne 3, alebo v dôsledku posunu rámca v exóne 7, alebo v dôsledku nezmyselnej mutácie v exóne 8. pseudogénu vedie k poruche párovania chromozómov pri meióze a následne k génovej konverzii (presun fragmentu aktívneho génu do pseudogénu) alebo delécii časti sense génu, čím sa naruší funkcia aktívneho génu. Génová konverzia predstavuje 80 % mutácií a delécie tvoria 20 % mutácií.

Deficit aromatázy alebo mutácia génu CYP 19, ARO (gén P450 – aromatáza), je lokalizovaná v segmente 15q21.1.

Príjem androgénov a syntetických gestagénov od matky.

Neindukované androgénmi, spôsobené teratogénnymi faktormi a spojené s malformáciami čriev a močových ciest.

III. Mužský falošný hermafroditizmus.

1. Necitlivosť testikulárneho tkaniva na hCG a LH (agenéza a hypoplázia buniek).

2. vrodené chyby biosyntéza testosterónu.

2.1. Defekty enzýmov, ktoré ovplyvňujú biosyntézu kortikosteroidov a testosterónu (variant vrodená hyperplázia kôry nadobličiek):

■ defekt STAR (lipoidná forma kongenitálnej adrenálnej hyperplázie);

■ nedostatok 3 beta-HSD (3 betahydrokortikoid dehydrogenáza);

■ Nedostatok génu CYP 17 (gén cytochrómu P450C176) alebo 17alfa-hydroxylázy-17,20-lyázy.

2.2. Enzýmové defekty, ktoré primárne narúšajú biosyntézu testosterónu v semenníkoch:

■ nedostatok CYP 17 (gén cytochrómu P450C176);

■ nedostatok 17 beta-hydrosteroid dehydrogenázy typu 3 (17 beta-HSD3).

2.3. Poruchy citlivosti cieľových tkanív na androgény.

■ 2.3.1. Necitlivosť (rezistencia) na androgény:

syndróm úplnej feminizácie semenníkov (syndróm

Morris);

syndróm neúplnej testikulárnej feminizácie (Reifensteinova choroba);

androgénna necitlivosť vo fenotypickom normálnych mužov.

■ 2.3.2. Poruchy metabolizmu testosterónu periférne tkanivá- nedostatok 5 gama reduktázy (SRD5A2) alebo pseudovaginálna perineoskrotálna hypospádia.

■ 2.3.3. Dysgenetický mužský pseudohermafroditizmus:

neúplná XY-dysgenéza pohlavných žliaz (mutácia génu WT1) alebo Frazierov syndróm;

X/XY mozaika a štrukturálne anomálie (Xp+, 9p-,

missense mutácia génu WT1 alebo Denis-Drashov syndróm; delécia génu WT1 alebo syndróm WAGR; mutácia génu SOX9 alebo kampomelická dysplázia; mutácia génu SF1;

X-viazaná testikulárna feminizácia alebo Morrisov syndróm.

■ 2.3.4. Poruchy syntézy, sekrécie a odpovede na antimullerovský hormón - syndróm perzistencie Müllerovho kanálika

■ 2.3.5. Dysgenetický mužský pseudohermafroditizmus spôsobený gestagénmi a estrogénmi matky.

■ 2.3.6. Dysgenetický mužský pseudohermafroditizmus spôsobený vystavením chemickým faktorom prostredia.

IV. Neklasifikované formy anomálií sexuálneho vývoja u mužov: hypospadias, duálny vývoj pohlavných orgánov u XY mužov s mCD.

GENETICKÉ PRÍČINY NEPLODNOSTI

Genetické príčiny neplodnosti sú: synaptické a desynaptické mutácie, abnormálna syntéza a zostavenie komponentov SC (pozri herné pohlavie vyššie).

Určitú úlohu zohráva abnormálna kondenzácia chromozómových homológov, ktorá vedie k maskovaniu a vymiznutiu iniciačných bodov konjugácie a následne k chybám meiózy, ktoré sa vyskytujú v ktorejkoľvek z jej fáz a štádií. Nezanedbateľnú časť porúch tvoria synaptické defekty v profáze I. delenia v r.

vo forme asynaptických mutácií, ktoré inhibujú spermatogenézu do štádia pachyténu v profáze I, čo vedie k nadbytku počtu buniek v leptoténe a zygoténe, absencii genitálneho vezikula v pachyténe a určuje prítomnosť ne- konjugačný segment bivalentného a neúplne vytvoreného synaptonemálneho komplexu.

Častejšie sú desynaptické mutácie, ktoré blokujú gametogenézu až do štádia I. metafázy, spôsobujúce defekty SC vrátane jeho fragmentácie, úplnej absencie alebo nepravidelnosti a asymetriu konjugácie chromozómov.

Zároveň možno pozorovať čiastočne synaptované bi- a multisynaptonemálne komplexy, ich asociácie so sexuálnymi XY-bivalentmi, ktoré sa neposúvajú na perifériu jadra, ale „kotvia“ v jeho centrálnej časti. V takýchto jadrách sa netvoria pohlavné telá a bunky s týmito jadrami sa vyberajú v štádiu pachyténu - ide o tzv. nečestné zatknutie.

Klasifikácia genetických príčin neplodnosti

1. Gonosomálne syndrómy (vrátane mozaikových foriem): Klinefelterove syndrómy (karyotypy: 47,XXY a 47,XYY); YY-aneuploidia; sexuálne inverzie (46,XX a 45,X - muži); štrukturálne mutácie chromozómu Y (delécie, inverzie, kruhové chromozómy, izochromozómy).

2. Autozomálne syndrómy spôsobené: recipročnými a Robertsonovými translokáciami; iné štrukturálne preskupenia (vrátane markerových chromozómov).

3. Syndrómy spôsobené trizómiou 21. chromozómu (Downova choroba), čiastočnými duplikáciami alebo deléciami.

4. Chromozomálne heteromorfizmy: inverzia chromozómu 9 alebo Ph (9); familiárna inverzia Y-chromozómu; zvýšený heterochromatín Y-chromozómu (Ygh+); zvýšený alebo znížený pericentromérny konštitutívny heterochromatín; zväčšené alebo zdvojené satelity akrocentrických chromozómov.

5. Chromozomálne aberácie v spermiách: ťažká primárna testikulopatia (následky rádioterapiu alebo chemoterapia).

6. Mutácie génov spojených s Y (napríklad mikrodelécia v lokuse AZF).

7. Mutácie X-viazaných génov: syndróm androgénovej necitlivosti; Kalmanov a Kennedyho syndróm. Zvážte Kalmanov syndróm – vrodenú (často familiárnu) poruchu sekrécie gonadotropínov u oboch pohlaví. Syndróm je spôsobený poruchou hypotalamu, prejavujúcou sa deficitom hormónu uvoľňujúceho gonadotropíny, čo vedie k zníženiu produkcie gonadotropínov hypofýzou a rozvoju sekundárneho hypogonadotropného hypogonadizmu. Je sprevádzaná poruchou čuchových nervov a prejavuje sa anosmiou alebo hyposmiou. U chorých mužov sa pozoruje eunuchoidizmus (semenníky zostávajú veľkosťou a konzistenciou na pubertálnej úrovni), chýba farebné videnie, vyskytuje sa vrodená hluchota, rázštep pery a podnebia, kryptorchizmus a kostná patológia so skrátením IV metakarpálnej kosti. Niekedy sa vyskytuje gynekomastia. Histologické vyšetrenie odhalí nezrelé semenotvorné tubuly vystlané Sertoliho bunkami, spermatogóniou alebo primárnymi spermatocytmi. Leydigove bunky chýbajú, namiesto toho sa po podaní gonadotropínov vyvinú mezenchymálne prekurzory na Leydigove bunky. X-viazaná forma Kalmanovho syndrómu je spôsobená mutáciou génu KAL1 kódujúceho anosmín. Tento proteín hrá kľúčovú úlohu pri migrácii sekrečných buniek a raste čuchových nervov do hypotalamu. Opísaná bola aj autozomálne dominantná a autozomálne recesívna dedičnosť tohto ochorenia.

8. Genetické syndrómy, pri ktorých je neplodnosť hlavným príznakom: mutácie v géne cystickej fibrózy sprevádzané absenciou vas deferens; syndrómy CBAVD a CUAVD; mutácie v génoch kódujúcich beta podjednotku LH a FSH; mutácie v génoch kódujúcich receptory pre LH a FSH.

9. Genetické syndrómy, pri ktorých neplodnosť nie je hlavným príznakom: nedostatočná aktivita enzýmov steroidogenézy (21-beta-hydroxyláza atď.); nedostatočná aktivita reduktázy; Fanconiho anémia, hemochromatóza, betatalasémia, myotonická dystrofia, cerebelárna ataxia s hypogonadotropným hypogonadizmom; Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi a Prune-Belliho syndróm.

Neplodnosť u žien dochádza pri nasledujúcich porušeniach. 1. Gonosomálne syndrómy (vrátane mozaikových foriem): Shereshevsky-Turnerov syndróm; gonadálna dysgenéza s nízkym vzrastom -

karyotypy: 45,X; 45X/46,XX; 45,X/47,XXX; Xq-izochromozóm; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Gonadálna dysgenéza s bunkovou líniou nesúcou Y chromozóm: zmiešaná gonadálna dysgenéza (45,X/46,XY); gonadálna dysgenéza s karyotypom 46,XY (Swyerov syndróm); gonadálna dysgenéza so skutočným hermafroditizmom s bunkovou líniou nesúcou chromozóm Y alebo s translokáciami medzi chromozómom X a autozómami; gonadálna dysgenéza pri triplo-X syndróme (47,XXX), vrátane mozaikových foriem.

3. Autozomálne syndrómy spôsobené inverziami alebo recipročnými a Robertsonovými translokáciami.

4. Chromozomálne aberácie v oocytoch žien nad 35 rokov, ako aj v oocytoch žien s normálnym karyotypom, v ktorých 20 % alebo viac oocytov môže mať chromozomálne abnormality.

5. Mutácie v génoch viazaných na X: plná forma feminizácia semenníkov; syndróm fragilného X (FRAXA, fraX syndróm); Kalmanov syndróm (pozri vyššie).

6. Genetické syndrómy, pri ktorých je neplodnosť hlavným príznakom: mutácie v génoch kódujúcich podjednotku FSH, receptory LH a FSH a receptor GnRH; BPES syndrómy (blefarofimóza, ptóza, epikantus), Denis-Drash a Frazier.

7. Genetické syndrómy, pri ktorých neplodnosť nie je hlavným príznakom: nedostatok aromatickej aktivity; nedostatočnosť enzýmov steroidogenézy (21-beta-hydroxyláza, 17-beta-hydroxyláza); beta-talasémia, galaktozémia, hemochromatóza, myotonická dystrofia, cystická fibróza, mukopolysacharidózy; mutácie v géne DAX1; Prader-Williho syndróm.

Táto klasifikácia však nezohľadňuje množstvo dedičných chorôb spojených s mužskou a ženskou neplodnosťou. Nepatrila sem najmä heterogénna skupina chorôb zjednotená spoločným názvom „autozomálne recesívny Kartagenerov syndróm“, či syndróm imobility mihalníc buniek riasinkového epitelu horných dýchacích ciest, bičíky spermií, fibrie hl. klkov vajcovodov. Napríklad doteraz bolo identifikovaných viac ako 20 génov, ktoré riadia tvorbu bičíkov spermií, vrátane množstva génových mutácií

DNA11 (9p21-p13) a DNAH5 (5p15-p14). Tento syndróm je charakterizovaný prítomnosťou bronchiektázie, sinusitídy, úplného alebo čiastočného zvrátenia vnútorných orgánov, malformácií hrudných kostí, vrodených srdcových chorôb, polyendokrinnej insuficiencie, pľúcneho a srdcového infantilizmu. Muži a ženy s týmto syndrómom sú často, ale nie vždy, neplodní, pretože ich neplodnosť závisí od stupňa poškodenia motorickej aktivity bičíkov spermií alebo fibrií vajcovodových klkov. Okrem toho majú pacienti sekundárne vyvinutú anosmiu, strednú stratu sluchu a nosové polypy.

ZÁVER

Ako neoddeliteľná súčasť celkového programu genetického vývoja je ontogenéza orgánov reprodukčného systému viaczložkový proces, ktorý je mimoriadne citlivý na pôsobenie široký rozsah mutagénne a teratogénne faktory, ktoré spôsobujú rozvoj dedičných a vrodených chorôb, poruchy reprodukcie a neplodnosť. Preto je ontogenéza orgánov reprodukčného systému najjasnejším dôkazom zhody príčin a mechanizmov rozvoja a formovania normálnych aj patologických funkcií spojených s hlavnými regulačnými a ochrannými systémami tela.

Vyznačuje sa množstvom vlastností.

Génová sieť zapojená do ontogenézy ľudského reprodukčného systému zahŕňa: ženské telo- 1700 + 39 génov, v mužskom tele - 2400 + 39 génov. Je možné, že v najbližších rokoch sa celá génová sieť orgánov reprodukčného systému dostane na druhé miesto z hľadiska počtu génov po sieti neuroontogenézy (kde je 20 tisíc génov).

Pôsobenie jednotlivých génov a génových komplexov v rámci tejto génovej siete úzko súvisí s pôsobením pohlavných hormónov a ich receptorov.

Boli identifikované početné chromozomálne poruchy pohlavnej diferenciácie spojené s nondisjunkciou chromozómov v anafáze mitózy a profázy meiózy, numerické a štrukturálne anomálie gonozómov a autozómov (alebo ich mozaikových variantov).

Boli identifikované poruchy vo vývoji somatického pohlavia spojené s defektmi tvorby receptorov pohlavných hormónov v cieľových tkanivách a vývojom ženského fenotypu s mužským karyotypom – syndrómom kompletnej testikulárnej feminizácie (Morrisov syndróm).

Klasifikácia genetických príčin neplodnosti

2. Autozomálne syndrómy spôsobené: recipročnými a Robertsonovými translokáciami; iné štrukturálne preskupenia (vrátane markerových chromozómov).

3. Syndrómy spôsobené trizómiou 21. chromozómu (Downova choroba), čiastočnými duplikáciami alebo deléciami.

5. Chromozomálne aberácie v spermiách: ťažká primárna testikulopatia (následky radiačnej terapie alebo chemoterapie).

6. Mutácie génov spojených s Y (napríklad mikrodelécia v lokuse AZF).

Neplodnosť u žien dochádza pri nasledujúcich porušeniach. 1. Gonosomálne syndrómy (vrátane mozaikových foriem): Shereshevsky-Turnerov syndróm; gonadálna dysgenéza s nízkym vzrastom -

karyotypy: 45,X; 45X/46,XX; 45,X/47,XXX; Xq-izochromozóm; del(Xq); del(Xp); r(X).

3. Autozomálne syndrómy spôsobené inverziami alebo recipročnými a Robertsonovými translokáciami.

4. Chromozomálne aberácie v oocytoch žien nad 35 rokov, ako aj v oocytoch žien s normálnym karyotypom, v ktorých 20 % alebo viac oocytov môže mať chromozomálne abnormality.

5. Mutácie v génoch viazaných na X: plná forma testikulárnej feminizácie; syndróm fragilného X (FRAXA, fraX syndróm); Kalmanov syndróm (pozri vyššie).

ZÁVER

Ako neoddeliteľná súčasť všeobecného genetického programu vývoja je ontogenéza orgánov reprodukčného systému viacčlánkový proces, ktorý je mimoriadne citlivý na pôsobenie širokého spektra mutagénnych a teratogénnych faktorov, ktoré spôsobujú vývoj dedičných a vrodené choroby, poruchy reprodukcie a neplodnosť. Preto je ontogenéza orgánov reprodukčného systému najjasnejším dôkazom zhody príčin a mechanizmov rozvoja a formovania normálnych aj patologických funkcií spojených s hlavnými regulačnými a ochrannými systémami tela.

Vyznačuje sa množstvom vlastností.

V génovej sieti, ktorá sa podieľa na ontogenéze ľudského reprodukčného systému, je: v ženskom tele - 1700 + 39 génov, v mužskom tele - 2400 + 39 génov. Je možné, že v najbližších rokoch sa celá génová sieť orgánov reprodukčného systému dostane na druhé miesto z hľadiska počtu génov po sieti neuroontogenézy (kde je 20 tisíc génov).

Pôsobenie jednotlivých génov a génových komplexov v rámci tejto génovej siete úzko súvisí s pôsobením pohlavných hormónov a ich receptorov.

Boli identifikované genetické príčiny neplodnosti a bola publikovaná ich najúplnejšia klasifikácia.

V štúdiách ontogenézy ľudského reprodukčného systému sa teda v posledných rokoch udiali významné zmeny a dosiahli sa úspechy, ktorých realizáciou sa určite zlepšia metódy liečby a prevencie reprodukčných porúch, ako aj u mužov a žien. neplodnosť.

Komplexná štúdia, ktorá vám umožňuje určiť hlavné genetické príčiny mužskej neplodnosti a zvoliť vhodnú taktiku na zvládnutie pacienta.

Štúdia zahŕňala najčastejšie genetické príčiny mužskej neplodnosti: detekciu delécií v oblasti lokusu AZF ktoré ovplyvňujú spermatogenézu, stanovenie počtu CAG opakovaní v géne AR spojené so zmenami citlivosti na androgény a hľadaním mutácií v géne CFTR, zodpovedný za rozvoj ochorenia, ktorého klinickým prejavom je obštrukčná azoospermia.

Aký biomateriál možno použiť na výskum?

Bukálny (bukálny) epitel, venózna krv.

Ako sa správne pripraviť na výskum?

Nevyžaduje sa žiadna príprava.

Všeobecné informácie o štúdiu

Mužská neplodnosť (MB) je závažný patologický stav, ktorý si vyžaduje komplexnú komplexnú diagnostiku, urgentnú korekciu a v niektorých prípadoch aj prevenciu.

Neplodnosť postihuje 15-20% párov reprodukčný vek. V polovici prípadov je spojená s „ mužský faktor“, prejavujúce sa odchýlkami v parametroch ejakulátu.

Ťažkosti pri diagnostike MB sú vo veľkom počte dôvody na to. Patria sem abnormality urogenitálneho systému, nádory, infekcie močových ciest, endokrinné poruchy, imunologické faktory, genetické mutácie a iné.Na rozdiel od vyššie uvedených dôvodov genetické nemajú vždy klinické prejavy, ale sú mimoriadne dôležité pre diagnostiku MB u subjektu.

Je dôležité pochopiť, že diagnóza "MB" a jej formy môžu dať iba odborný lekár na základe anamnestických údajov, údajov z vyšetrení, výsledkov inštrumentálnych a laboratórnych štúdií. Dôvodom návštevy lekára môžu byť tieto dôvody:

nemožnosť počať dieťa do jedného roka za predpokladu, že partner nemá známky ženskej neplodnosti;
porušenie erektilných a ejakulačných funkcií;
sprievodné ochorenia urogenitálnej oblasti (zápalové, nádorové, autoimunitné, vrodené atď.);
užívanie hormonálnych a cytostatických liekov;
nepohodlie v urogenitálnej oblasti.

Častými príčinami mužskej neplodnosti sú poruchy štruktúry a množstva spermií, ktoré ovplyvňujú ich pohyblivosť a schopnosť oplodnenia.

Hlavné genetické príčiny vývoja MB sú:

1) delécie (odstránenie genetických fragmentov) lokusu AZF;

2) polymorfizmus (zvýšené opakovania genetického fragmentu - CAG) génu AR;

3)m mutácie (porušenie sekvencie) génu CFTR .

V súčasnosti sú tieto markery integrálnou súčasťou štandardných kritérií pre komplexnú diagnostiku genetických prejavov MB, ktoré sa vyskytujú v skupine pacientov v 10-15% prípadov.

Delécie lokusu AZF a génu SRY

Dôležitú úlohu vo vývoji patológií, ako je oligozoospermia a azoospermia, zohrávajú odchýlky v špecifickej oblasti chromozómu Y - AZF- lokus (faktor azoospermie). Zahrnuté v ho určiť normálny priebeh spermatogenézy a v rozpore s genetickou štruktúrou AZF- tvorba lokusov mužských zárodočných buniek môže byť vážne narušená.

AZF- lokus sa nachádza na dlhom ramene chromozómu Y (q11). Gény nachádzajúce sa v tomto lokuse hrajú dôležitú úlohu v procese spermatogenézy.

Mikrodelécia Y-chromozómu je strata určitých oblastí, nachádza sa v priemere v 10-15% prípadov azoospermie a v 5-10% prípadov ťažkej oligozoospermie a spôsobuje poruchu spermatogenézy a neplodnosť u mužov.

Locus AZF rozdelené do 3 sekcií: AZFa, AZFb A AZF c. V každom z nich boli identifikované gény podieľajúce sa na kontrole spermatogenézy. Vymazania v lokuse AZF môžu byť kompletný, t.j. úplné odstránenie jedného z AZF-regióny alebo viac, a čiastočné keď úplne nezachytia žiadny z jeho troch regiónov.

V plnom rozsahu AZF-delécie, existuje pomerne jasná závislosť stupňa narušenej spermatogenézy od veľkosti a lokalizácie delécií, čo môže mať prognostický význam pri získavaní spermií vhodných pre programy in vitro fertilizácie.

Absencia celého lokusu AZF, ako aj vymazania, ktoré úplne zachytávajú oblasti AZFa a/alebo AZFb naznačujú nemožnosť získať spermie.
Takmer všetci pacienti s deléciami AZFb alebo AZFb+c všimnite si azoospermiu v dôsledku závažných porúch spermatogenézy (syndróm „len Sertoliho bunky“).
S úplnými výmazmi regiónu AZFc prejavy siahajú od azoospermie po oligozoospermiu. V priemere 50-70% pacientov s deléciou, ktorá úplne zachytí AZF c-oblasti je možné získať spermie vhodné na umelú insemináciu.
S čiastočným AZF pri c-deléciách sa prejavy pohybujú od azoospermie po normozoospermiu.

Štátny výskum AZF- lokus Y-chromozómu u pacientov s azoospermiou a ťažkou oligozoospermiou umožňuje stanoviť genetickú príčinu porúch spermatogenézy, vykonať diferenciálnu diagnostiku neplodnosti u mužov a upraviť liečbu, overiť možnosť získania spermií pri testikulárnej biopsii a možnosť získanie spermií na ICSI (intracytoplazmatická injekcia spermií).

Je potrebné vziať do úvahy, že v prípade úspešného použitia technológií asistovanej reprodukcie sa delécia Y-chromozómu prenáša cez mužskú líniu. Toto ukazuje potrebu dispenzárne pozorovanie pre chlapcov narodených po ICSI otcom s mikrodeléciami v chromozóme Y, na posúdenie ich stavu plodnosti.

Skríningové indikácie AZF- delécie sú založené na počte spermií a zahŕňajú azoospermiu a závažnú oligozoospermiu (

Gén je obzvlášť dôležitý pri genetickej kontrole vývoja mužského typu. SRY(Oblasť Y určujúca pohlavie). Práve v ňom sa našiel najväčší počet mutácií spojených s gonádovou dysgenézou a/alebo inverziou pohlavia. Ak v chromozóme nie je žiadna časť obsahujúca gén SRY, fenotyp bude ženský s mužským karyotypom 46XY.

Táto genetická štúdia zahŕňa analýzu AZF-chromozómový lokus - 13 klinicky významných delécií: sY86, sY84, sY615, sY127, sY134, sY142, sY1197, sY254, sY255, sY1291, sY1125, sY1206, sY24, ako aj determinujúce deléciu génu SRY.

Gén AR androgénneho receptora

Ďalším určujúcim faktorom mužskej neplodnosti je porušenie hormonálnej regulácie spermatogenézy, v ktorej zohrávajú kľúčovú úlohu mužské pohlavné hormóny androgény. Interagujú so špecifickými androgénnymi receptormi, určujú vývoj mužských sexuálnych charakteristík a aktivujú spermatogenézu. Receptory sa nachádzajú v bunkách semenníkov, prostaty, kože, buniek nervového systému a iných tkanív. Gén androgénneho receptora je charakterizovaný prítomnosťou sekvencie CAG (cytozín-adenín-guanín) opakovaní, ktorých počet sa môže výrazne meniť (od 8 do 25). Triplet CAG kóduje aminokyselinu glutamín a keď sa zmení počet opakovaní nukleotidu CAG, zodpovedajúcim spôsobom sa zmení aj množstvo aminokyseliny glutamínu v proteíne. Počet opakovaní v géne AR závisí od citlivosti receptora na , a vzťah je nepriamo úmerný: čím viac opakovaní, tým menej citlivý je receptor. Zvýšenie počtu CAG opakovaní v receptoroch znižuje ich aktivitu, stávajú sa menej citlivé na testosterón, čo môže viesť k poruche spermatogenézy a zvyšuje sa riziko vzniku oligozoospermie a azoospermie. Existujú tiež dôkazy, že so zníženým počtom opakovaní CAG (zaznamenáva sa AR precitlivenosť na androgény a zvyšuje riziko u mužov. Zvýšenie počtu CAG opakovaní na 38-62 vedie k spinobulbárnemu stavu svalová atrofia, typ Kennedy.

Výsledok testu umožňuje posúdiť aktivitu spermatogenézy a v prípade potreby prijať vhodné opatrenia na kompenzáciu patológie.

Mužská neplodnosť pri cystickej fibróze

luteinizačný hormón (LH)

Folikuly stimulujúci hormón (FSH)

Bežný prostatický špecifický antigén (PSA spoločný)

Štúdia karyotypu

Dôležité poznámky

Počas života sa tieto genetické markery nemenia, štúdia sa vykonáva raz.

Literatúra

Naina Kumar a Amit Kant Singh Trendy mužskej faktorovej neplodnosti, dôležitej príčiny neplodnosti: Prehľad literatúry J Hum Reprod Sci. 2015 október-december; 8(4): 191-196.

KATEGÓRIE

POPULÁRNE ČLÁNKY

	Negácia nie so slovesami (v osobnom tvare, v infinitíve, v tvare gerundia) sa píše samostatne: nebrať, nebol, nevedieť, pomaly
	Prezentácia, správa o hlavných črtách filozofie renesancie
	Štýl beletrie
	Deti zeme Prezentácia Sme deti zeme pre záhradu
	Prezentácia na tému bariéry v komunikácii, prácu vykonali žiaci Bez komunikácie sa zomkneme do seba.

2023 "kingad.ru" - ultrazvukové vyšetrenie ľudských orgánov