Článok je venovaný hemoragickej chorobe novorodencov (HDN). Poskytujú sa údaje o biologickej úlohe vitamínu K a jeho metabolizme u novorodencov. Frekvencia vývoja, príčiny a klinické príznaky skoré, klasické a neskoré formy ochorenia. Na základe prehľadu domácich a zahraničných publikácií bola problematika o laboratórna diagnostika, prevencia a liečba GRBN.Vzhľadom na nebezpečenstvo život ohrozujúceho krvácania sa kladie dôraz na potrebu maximálneho pokrytia novorodencov profylaktickým podávaním vitamínu K v súlade s Klinické usmernenia o diagnostike a liečbe hemoragickej choroby novorodencov, ktorú vypracovalo Ministerstvo školstva a vedy"Asociácia neonatológov" (2015). Popísané klinický prípad vývoj GRBN s neskorým nástupom u dieťaťa, ktoré bolo výlučne dojčené a po narodení nedostávalo vitamín K na profylaxiu.

hemoragické ochorenie novorodencov, hemoragický syndróm z nedostatku vitamínu K, novorodenci, vitamín K

Neonatológia: novinky, názory, školenia. 2015. Číslo 3. S. 74-82.

Hemoragické ochorenie novorodencov (HDN) (kód ICD-10 - P53), alebo hemoragický syndróm z nedostatku vitamínu K, je ochorenie prejavujúce sa zvýšenou krvácavosťou u novorodencov a detí v prvých mesiacoch života v dôsledku nedostatočnosti faktorov zrážanlivosti krvi (II. , VII, IX, X), ktorých aktivita závisí od vitamínu K.

Termín hemoragická choroba novorodencov bol vytvorený v roku 1894 (Townsend, 1894) na opis krvácania u novorodencov, ktoré nie je spojené s traumatickou expozíciou alebo hemofíliou. Neskôr sa ukázalo, že príčinou mnohých z týchto krvácaní je nedostatok vitamínu K, čo viedlo k presnejšiemu termínu „krvácanie z nedostatku vitamínu K“ (VKDB).

Biologická úloha vitamín K a jeho metabolizmus u novorodencov

Biologickou úlohou vitamínu K je aktivovať gama-karboxyláciu zvyškov kyseliny glutámovej v protrombíne (faktor II), prokonvertíne ( faktor VII), antihemofilný globulín B (faktor IX) a Stewart-Prowerov faktor (faktor X), ako aj v plazmatických antiproteázach C a S, ktoré hrajú dôležitá úloha v antikoagulačnom systéme.

Pri nedostatku vitamínu K v pečeni dochádza k syntéze neaktívnych dekarboxylovaných foriem K-dependentných faktorov, ktoré nie sú schopné viazať ióny vápnika a plne sa podieľať na zrážaní krvi (PIVKA - protein induced absenciou alebo antagonizmom vitamínu K ). Štúdie zvyčajne používajú stanovenie hladín PIVKA-II, dekarboxylovanej formy protrombínu.

V roku 1929 izoloval dánsky biochemik H. Dam vitamín rozpustný v tukoch, ktorý bol v roku 1935 pomenovaný ako vitamín K, ale dodnes neboli metabolické cesty vitamínu K úplne preskúmané.

Hlavným zdrojom zásob pre telo je vitamín K. rastlinného pôvodu, ktorý sa nazýva vitamín K 1 alebo fylochinón. Dodáva sa s jedlom - zelená zelenina, rastlinné oleje, mliečne výrobky. Ďalšou formou vitamínu K je vitamín K 2 alebo menachinón, - bakteriálneho pôvodu. Vitamín K 2 hlavne syntetizované črevnú mikroflóru. Úloha vitamínu K 2 veľmi málo sa študovalo. Najväčšie množstvo sa nachádza vo vnútri bakteriálnych membrán a môže byť slabo absorbované. Predpokladá sa, že vitamín K 2 nemá veľký význam pre telo. Je známe, že vitamín K sa ukladá vo forme menachinónu-4 (MK-4) v pankrease, slinné žľazy, mozog. V súčasnosti prebieha výskum zameraný na štúdium metabolických dráh rôzne formy vitamín K. Jeden zo spôsobov premeny vitamínu K 1 a K2 deponovaná forma je ich metabolizácia v čreve na medziprodukt - menadión (vitamín K 3 ). Potom sa deponovaná forma menachinónu-4 syntetizuje z menadionu cirkulujúceho v krvi v extrahepatálnych tkanivách.

Všetci novorodenci majú relatívny nedostatok vitamínu K. Prenos vitamínu K 1 cez placentu je extrémne obmedzený. Matersko-fetálny gradient pre vitamín K 1 je 30:1, v dôsledku čoho je koncentrácia vitamínu K v krvi plodu a jeho zásoby v čase pôrodu extrémne malé. Úroveň vitamínu K 1 v pupočníkovej krvi kolíše od veľmi nízkej (<2 мг/мл) до неопределяемого. Витамин К 2 v pečeni novorodencov sa prakticky nezisťuje alebo sa vyskytuje v extrémne nízkych množstvách. Táto forma vitamínu sa začína postupne hromadiť počas prvých mesiacov života. Dojčené deti môžu mať vitamín K 2 sa hromadí pomalšie, pretože ich prevládajúca črevná mikroflóra (Bifidumbacterium, Lactobacillus) nesyntetizuje vitamín K 2 .

Baktérie, ktoré produkujú vitamín K 2 , - Bacteroides fragilis, E.coli, sú častejšie u detí, ktoré dostávajú umelé mliečne zmesi.

Zároveň sa u 10-52% novorodencov zistí zvýšená hladina PIVKA-II v pupočníkovej krvi, čo poukazuje na nedostatok vitamínu K a do 3.-5. dňa života vysoká hladina PIVKA. -II sa nachádza u 50-60% detí, ktoré dojčia a ktorým nebol profylakticky podaný vitamín K. Pre novorodencov je teda jediným zdrojom vitamínu K jeho exogénny prísun: materským mliekom, umelou výživovou formulou alebo vo forme lieku.

Je známe, že HRBN vzniká častejšie u dojčených detí, pretože obsahuje vitamín K 1 v materskom mlieku je oveľa nižšia ako v umelých mliečnych formulách, zvyčajne vo výške<10 мкг/л . Тогда как в искусственных молочных смесях для доношенных детей содержится около 50 мкг/л витамина К, а в смесях для недоношенных - до 60-100 мкг/л.

Klasifikácia hemoragickej choroby novorodencov

Existujú 3 formy GRBN v závislosti od veku prejavu symptómov:skoro, klasické a neskoré .

Rozvoj krvácania pri všetkých formách ochorenia je založený na nedostatku vitamínu K. Rizikové faktory a príčiny rozvoja symptómov v rôznych formách sa však líšia.

Skorá forma GRBN

Nedostatočne študovaný. Zriedka videný. Prejavuje sa počas prvých 24 hodín života dieťaťa.

Príčinou rozvoja včasnej formy GRBN je spravidla príjem matiek počas tehotenstva liekov, ktoré interferujú s metabolizmom vitamínu K, ako sú nepriame antikoagulanciá (,), antikonvulzíva (barbituráty,), lieky proti tuberkulóze (,).

Výskyt tejto formy u detí, ktorých matky dostávali tieto lieky počas tehotenstva bez doplnkov vitamínu K, dosahuje 6 – 12 %. Vo všeobecnosti bola frekvencia skorých foriem GRBN podľa 6-ročného sledovania vo Švajčiarsku od roku 2005 do roku 2011 0,22 na 100 tis.

V skorej forme môže dôjsť ku krvácaniu akejkoľvek lokalizácie, vrátane mozgu. Typické je krvácanie spojené s pôrodnými poraneniami. Predpokladá sa, že tejto forme ochorenia sa zvyčajne nedá zabrániť profylaktickým vitamínom K po pôrode.

Klasická forma GRBN

Prejavuje sa krvácaním na 2.-7.deň života.

Okrem vyššie uvedených dôvodov, ktoré spôsobujú nedostatok vitamínu K u plodu a novorodenca, existujú ešte 2 závažnejšie dôvody pre vznik tejto formy: 1) nedostatočné profylaktické užívanie vitamínu K hneď po pôrode a 2) nedostatočný prísun mlieka.

Typické je gastrointestinálne krvácanie, kožné krvácania, krvácanie z miesta vpichu/zamorenia, z pupočnej rany a z nosa. Menej časté sú intrakraniálne krvácania.

Odhadovaný výskyt klasickej formy GRBN bez profylaktického použitia vitamínu K je 0,25-1,5%. Profylaktické podávanie vitamínu K ihneď po narodení dieťaťa môže túto formu GRBN prakticky eliminovať.

Neskorá forma GRBN

Je diagnostikovaná v prípadoch príznakov krvácania, ktoré sa vyvinú medzi 8. dňom a 6. mesiacom života, aj keď sa spravidla prejavuje vo veku 2-12 týždňov.

Existujú 3 hlavné skupiny detí, ktoré sú ohrozené rozvojom neskorej formy GRBN.

Prvú skupinu tvoria deti s nedostatkom vitamínu K: tie, ktoré sú výlučne dojčené a ktoré po narodení nedostali profylaxiu vitamínu K.

Do skupiny 2 patria deti s poruchou vstrebávania vitamínu K v gastrointestinálnom trakte. Tento stav sa pozoruje pri cholestatických ochoreniach a črevných ochoreniach sprevádzaných malabsorpciou (hnačka viac ako 1 týždeň, cystická fibróza, syndróm krátkeho čreva, celiakia).

Do 3. skupiny patria deti, ktoré dlhodobo dostávajú parenterálnu výživu s nedostatočným prísunom vitamínu K.

Charakteristickým znakom klinického obrazu neskorej formy GRBN je rozvoj intrakraniálnych krvácaní s frekvenciou 30 až 75 %, ktoré v 30 – 50 % prípadov vedú k invalidite alebo smrti.

Niektoré deti pociťujú malé „varovné“ krvácania nejaký čas pred krvácaním do mozgu (od dňa do týždňa).

Bez profylaktického použitia vitamínu K bezprostredne po narodení dieťaťa sa výskyt neskorej formy GRBN pohybuje v rozmedzí 5-20 na 100 tisíc novorodencov. Intramuskulárne profylaktické podávanie vitamínu K môže výrazne znížiť výskyt neskorej formy, prakticky eliminovať možnosť jeho rozvoja u detí, ktoré nemajú cholestázu a malabsorpčný syndróm.Vo Švajčiarsku 6-ročné pozorovanie vývoja GRBN od roku 2005 do r. 2011 v podmienkach trojnásobného perorálneho profylaktického príjmu vo vode rozpustnej formy vitamínu

K (2 mg v 1., 4. deň a 4. týždeň) ukázal, že frekvencia neskorej formy je 0,87 na 100 tisíc, pričom všetky prípady neskorého krvácania sa objavili u detí, ktoré boli dojčené a mali cholestatické ochorenia. Vývoj klasickej formy nebol zaznamenaný.

Laboratórne príznaky GRBN

Laboratórne znaky GRBN sú predovšetkým zmeny v protrombínových testoch: predĺženie protrombínového času (PT), zníženie protrombínového indexu (PTI), zvýšenie medzinárodného normalizovaného pomeru (INR). Charakteristická je významná zmena v protrombínových testoch - 4-krát alebo viac. V závažnejších prípadoch sa pridáva predĺženie aktivovaného parciálneho tromboplastínového času (aPTT).

Hladiny fibrinogénu, krvných doštičiek a trombínového času sa spravidla nemenia. Pri masívnom krvácaní a kritických stavoch sa však tieto indikátory môžu stať patologickými, čo sa častejšie pozoruje pri neskorej forme GRBN.

Diagnózu potvrdí normalizácia protrombínových testov a zastavenie krvácania po podaní vitamínu K. Podľa domácich autorov vedie komplexná liečba neskorej formy GRBN (podávanie menadionu a čerstvej mrazenej plazmy) k normalizácii protrombínových testov v priebehu 6-8 až 18-24 hodín.

Pri hodnotení koagulogramu je potrebné vziať do úvahy, že normatívne hodnoty ukazovateľov hemostázy u novorodencov a detí v prvých mesiacoch života sa líšia od referenčných hodnôt u dospelých a podliehajú významným zmenám ihneď po narodení. A predčasne narodené deti majú svoje vlastné charakteristiky hemostázy v závislosti od gestačného veku, ktoré sa vyznačujú významným rozsahom hodnôt. Novorodenci a predčasne narodené deti sa vyznačujú hypokoagulačnou orientáciou plazmaticko-koagulačnej väzby hemostázy na pozadí zvýšenej intravaskulárnej koagulačnej a fibrinolýznej aktivity [zvýšené hladiny produktov degradácie fibrínu (FDP) a D-dimérov].

Absolútne hodnoty parametrov hemostázy závisia od činidla a analyzátora, preto sa odporúča, aby si každé laboratórium určilo vlastné referenčné hodnoty pre novorodencov a predčasne narodené deti v súlade s použitou metodikou.

Stanovenie vitamínu K nemá diagnostickú hodnotu pre jeho nízku koncentráciu u novorodencov.

Hladina PIVKA-II môže pomôcť pri diagnostike skrytého nedostatku vitamínu K, v praxi sa však nepovažuje za jeden z hlavných diagnostických markerov HDN a využíva sa najmä vo vedeckých prácach.

Liečba GRBN

Je založená na princípoch zastavenia krvácania a odstraňovania nedostatku vitamínu K.

Každé dieťa s podozrením na GRBN by malo dostať vitamín K okamžite, bez čakania na laboratórne potvrdenie. V Ruskej federácii je prípravok vitamínu K (vicasol) - vo vode rozpustný syntetický analóg vitamínu K 3 . Je potrebné vziať do úvahy, že jeho účinok nastupuje po 8-24 hodinách.

V prípade pokračujúceho a život ohrozujúceho krvácania je indikované podanie čerstvej zmrazenej plazmy. Namiesto plazmy je možné použiť koncentrovaný prípravok protrombínového komplexu. Jeho užívanie je potrebné sledovať kvôli riziku tromboembolických komplikácií.

Prevencia GRBN

Prevencia GRBN je prioritou pre novorodenecké a pediatrické služby.

Na zvýšenie koncentrácie vitamínu K v tele tehotnej ženy a v materskom mlieku sa odporúča strava obsahujúca potraviny bohaté na vitamín K. 1 , ako aj užívanie multivitamínových komplexov.

Tehotným ženám, ktoré počas tehotenstva užívajú lieky, ktoré interferujú s metabolizmom vitamínu K, sa odporúča užívať ďalší vitamín K:v treťom trimestri v dávke 5 mg/deň alebo 2 týždne pred pôrodom v dávke 20 mg/deň. Všetky tieto opatrenia sa však nepovažujú za dostatočné na úplnú prevenciu všetkých foriem GRBN.

S prihliadnutím na fyziológiu koagulačného systému a metabolizmu vitamínu K u novorodencov sa vo vyspelých krajinách akceptovalo profylaktické podávanie lieku s vitamínom K všetkým novorodencom a to už od 60. rokov 20. storočia. Používajú sa iba prípravky s vitamínom K 1 . Doteraz vykonané štúdie ukázali, že liek menadion má oxidačný účinok na fetálny hemoglobín, čo vedie k hemolýze, tvorbe methemoglobínu a Heinzových teliesok v erytrocytoch, čo je spojené s narušeným metabolizmom glutatiónu na pozadí nedostatočnej antioxidačnej ochrany u novorodencov. a najmä predčasne narodené deti. Toxické účinky menadionu boli zistené pri použití vysokých dávok (viac ako 10 mg).

Profylaktické použitie prípravkov vitamínu K 1 preukázal svoju účinnosť v mnohých štúdiách. Predpokladá sa, že jednorazové parenterálne podanie vitamínu K 1 po narodení dieťaťa postačuje na prevenciu klasickej a neskorej formy GRBN u detí, ktoré nemajú príznaky cholestázy a malabsorpcie. V niektorých krajinách sa na rovnaký účel používa enterálna suplementácia vitamínu K. 1 V týchto prípadoch je však potrebné užiť niekoľko dávok vitamínu K 1 vnútri podľa určitých vzorov. Ak je prítomná cholestáza alebo malabsorpčný syndróm, dieťa bude potrebovať ďalšie injekcie vitamínu K.

Vzhľadom na nedostatok prípravku vitamínu K, ktorý je v súčasnosti registrovaný v Ruskej federácii 1 , na prevenciu hemoragického syndrómu z nedostatku vitamínu K u nás sa používa intramuskulárna injekcia 1% roztoku menadion bisulfitu sodného, ​​ktorý sa podáva v prvých hodinách po pôrode. Pri chirurgických zákrokoch u novorodencov s možným závažným krvácaním do parenchýmu, ako aj u detí s cholestázou alebo malabsorpčným syndrómom je potrebné dodatočné podávanie vitamínu K (pozri obrázok).

Účinnosť použitia menadionu možno považovať za preukázanú pri prevencii klasickej formy GRBN u donosených dojčiat, keďže mnohé vykonané štúdie priniesli identické výsledky: intramuskulárne podanie menadionu (vrátane dávky 1 mg) viedlo k významné zvýšenie PTI, zníženie APTT, PT a PIVKA-II, zníženie frekvencie krvácania, pričom neboli zaznamenané žiadne toxické účinky.

Vysoká frekvencia intrakraniálnych krvácaní v neskorej forme hemoragickej choroby u detí, ktoré sú výlučne dojčené, robí prevenciu tejto formy obzvlášť relevantnou. Početné zahraničné štúdie preukázali účinnosť jednorazového parenterálneho podania vitamínu K 1 bezprostredne po narodení dieťaťa, aby sa zabránilo tejto forme ochorenia. V modernej literatúre prakticky neexistujú žiadne štúdie o účinnosti lieku menadion na prevenciu neskorých foriem GRBN, čo je do určitej miery vysvetlené tým, čo sa stalo v 60. rokoch. v mnohých krajinách ho nahrádzajú prípravkom vitamínu K 1 . V domácej literatúre však existuje niekoľko publikácií, ktoré naznačujú, že prípady neskorej formy GRBN sa vyvinuli u výlučne dojčených detí, ktorým sa v pôrodnici profylakticky nepodával liek menadion.

Jedna z publikácií uvádza analýzu 9 prípadov neskorého hemoragického ochorenia sprevádzaného intrakraniálnymi krvácaniami. Ochorenie sa vyvinulo u detí vo veku od 1 mesiaca do 2 mesiacov 20 dní, ktoré boli dojčené a nemali závažnú somatickú patológiu. Ochorenie skončilo nepriaznivo u 7 (78 %) pacientok: úmrtie bolo u 6 detí, invalidita u 1. Autori sa snažia upozorniť na skutočnosť, že žiadna z pacientok nedostala v pôrodnici profylaktické podávanie vitamínu K.

Ďalší prehľad predstavuje analýzu 34 prípadov neskorého GRBN s intrakraniálnym krvácaním.

Ochorenie sa prejavilo od 3. do 8. týždňa. Všetky deti boli dojčené a nedostávali profylaktický vitamín K.

Klinický prípad neskorej formy GRBN

Chlapec D. narodené z 3. tehotenstva (1. - zmrazené, 2. - donosené, dieťa je zdravé), ktoré prebehlo bez zvláštností, z 2 pôrodov v 39. týždni s telesnou hmotnosťou 2820 g, výškou 50 cm. Hodnotenie Apgar skóre bolo 9/10 bodov. Priložené k prsníku na pôrodnej sále. Očkované BCG a vakcínou proti hepatitíde B v pôrodnici. Vitamín K nebol podávaný profylakticky. Pacientka bola prepustená domov z pôrodnice v uspokojivom stave s hladinou bilirubínu 200 µmol/l. Bol dojčený. Za prvý mesiac som pribrala 500 g.

V 2-3 týždňoch života bolo zaznamenané mierne pupočné krvácanie, nedostal liečbu. Vo veku 27 dní sa objavil mierny krvotvorný výtok z nosa a hemoragická kôra v nose. Na druhý deň vo veku 28 dní si matka všimla na chrbte dieťaťa pod lopatkou malý hematóm veľký asi 1,5 cm, ráno v 29. deň života bolo zaznamenané jedno zvracanie, dieťa zle salo, bol nepokojný a vtiahol si nohy. Službukonajúci lekár na klinike diagnostikoval črevnú koliku.

K večeru bolo dieťa letargické, bledé a prudko zvracalo. Ráno na 30. deň života bol pre progresívne zhoršovanie stavu hospitalizovaný s diagnózou dlhotrvajúca žltačka, črevná kolika, hydrocefalický syndróm.

Po prijatí do nemocnice. Stav je mimoriadne vážny. Telesná teplota 38 O C. Dieťa na vyšetrenie prakticky nereagovalo. Dekortikačný postoj, výrazná hyperestézia, podráždený monotónny plač, vydutie veľkej fontanely, anizokória vpravo, koža bledo ikterickej farby, na chrbte hematóm s priemerom 1,8-2,0 cm, stenčená vrstva podkožného tuku, a bola pozorovaná tachykardia. V iných orgánoch - žiadne viditeľné abnormality.

Údaje z prieskumu

Klinický krvný test: Hb 99 g/l, erytrocyty 2,71 Ch 10 12 /l, trombocyty 165 Ch 10 9 /l. V biochemickom krvnom teste: celková bielkovina 57 g/l, celkový bilirubín 227 µmol/l, priamy bilirubín 16,1 µmol/l, glukóza 5,1 mmol/l, ALT 12 U/l, AST 13,4 U/l.

Koagulogram.Záver: hypokoagulácia spojená s nedostatkom K-dependentných krvných koagulačných faktorov (pozri tabuľku).

Na základe anamnézy, klinického obrazu a doplnkového vyšetrenia bola stanovená diagnóza HFB (krvácanie z nedostatku vitamínu K), neskorá forma.

Intraventrikulárne krvácanie tretieho stupňa." Posthemoragická anémia.

Pre hlavnú diagnózu bola vykonaná liečba: vikasol 1 mg / kg raz denne počas 3 dní, dicynon, dvojitá transfúzia čerstvej zmrazenej plazmy, transfúzia červených krviniek.

Počas liečby, 1 deň po prijatí, sa parametre koagulogramu vrátili do normálu (pozri tabuľku).

Po 1 mesiaci kvôli rozvoju okluzívneho tetraventrikulárneho hydrocefalu bolo dieťa prevezené do neurochirurgickej nemocnice, kde podstúpilo ventrikuloperitoneálny skrat.

Záver

GRBN je závažné ochorenie, ktoré môže viesť k smrti alebo invalidite, najmä ak sa rozvinie neskoro. Je potrebné vziať do úvahy, že vzniku závažných intrakraniálnych krvácaní v neskorej forme GRBN je možné zabrániť včasnou prevenciou.

Nahromadené skúsenosti presviedčajú o potrebe profylaktického podávania prípravkov vitamínu K všetkým novorodencom v prvých hodinách po pôrode a zachovaní ostražitosti voči neskorej forme GRBN.

V tejto súvislosti Asociácia neonatológov v roku 2015 vypracovala klinické usmernenia pre diagnostiku a liečbu GRBN. Bol tiež navrhnutý režim prevencie GRBN. Žiaľ, v Ruskej federácii je 100% rutinná prevencia HDN ťažko realizovateľná, keďže hemolytická choroba u novorodenca je oficiálnou kontraindikáciou podávania jediného u nás registrovaného lieku vitamínu K – menadionu; jeho vymenovanie do tejto skupiny detí je možné len v prípade vážnych argumentov (pozri obrázok).

Prevenciou neskorej formy GRBN by malo byť podávanie vitamínu K v pôrodnici a udržiavanie ostražitosti voči tomuto ochoreniu u detí v prvých šiestich mesiacoch života z rizikových skupín: dojčené, so syndrómom cholestázy a malabsorpciou. syndróm. V tejto súvislosti si výskyt krvácaní u detí v prvých mesiacoch života vyžaduje okamžitú diferenciálnu diagnostiku a vylúčenie krvácania s nedostatkom vitamínu K.

Takéto varovné krvácania zahŕňajú:

✧ krvácanie z nosa;

✧ krvácanie z pupočnej rany;

✧ petechie a ekchymózy na koži alebo slizniciach;

✧ intermuskulárne hematómy alebo krvácanie z miest invazívnych zásahov (injekcie, očkovania, miesta odberu krvi, obriezka, operácie).

Pri podozrení na vznik GRBN je indikované okamžité podanie lieku menadion, aby sa predišlo rozvoju život ohrozujúceho krvácania.

Po registrácii lieku vitamínu K v Rusku 1 budú revidované klinické usmernenia na prevenciu a liečbu krvácania z nedostatku vitamínu K u detí a odporučí sa používanie doplnkov vitamínu K 1 .

Marina Viktorovna Narogan- doktor lekárskych vied, vedúci vedecký pracovník na Katedre patológie novorodencov a predčasne narodených detí Federálneho štátneho rozpočtového ústavu "Vedecké centrum pôrodníctva, gynekológie a perinatológie pomenované po akademikovi V.I. Kulakovovi" Ministerstva zdravotníctva Ruska, Moskva

Miesto výkonu práce: Federálna štátna rozpočtová inštitúcia "Vedecké centrum pôrodníctva, gynekológie a perinatológie pomenované po akademikovi V.I. Kulakovovi" Ministerstva zdravotníctva Ruska, Moskva

e-mail: [chránený e-mailom]

Anna Ľvovna Karpová- kandidát lekárskych vied, asistent oddelenia poliklinickej terapie a klinickej laboratórnej diagnostiky EITI

Miesto výkonu práce: Štátna rozpočtová vzdelávacia inštitúcia vyššieho odborného vzdelávania „Yaroslavl State Medical University“ Ministerstva zdravotníctva Ruska

e-mail: [chránený e-mailom]

Larisa Emelyanovna Stroeva- kandidát lekárskych vied, docent Katedry pediatrie EITI