Fattore ridotto 8. Pirogenicità o endotossine batteriche

Per molto tempo non è stato possibile isolare il fattore VIII forma pura a causa della bassa concentrazione (10 µg/l) e della suscettibilità alla proteolisi. Tuttavia, la mappatura genetica fattore VIII sul cromosoma X, la clonazione e la determinazione della sequenza nucleotidica del cDNA hanno permesso di stabilire la struttura di questa proteina e di migliorare sia la diagnosi prenatale dell'emofilia A che l'identificazione dei portatori. f.VIII è una glicoproteina ad alto peso molecolare, presente nel sangue come cofattore inattivo.Il fattore VIII della coagulazione (globulina antiemofila) è una proteina a catena singola con peso molecolare pari a 265.000, necessaria per l'attivazione del fattore X dalle proteasi formate dal meccanismo interno della coagulazione (Fig. 60.5 e Fig. 60.6). Viene sintetizzato dagli epatociti e circola in combinazione con il fattore von Willebrand.F.VIII è sensibile alla proteolisi, con conseguente comparsa di forme molecolari inferiori. con masse di 200 e 80 kDa. Si formano come risultato della proteolisi dei legami Arg-1313-Ala e Arg-1648-Glu. F.V e F.VIII sono suddivisi in più domini (Fig. 4.2). Le sequenze aminoacidiche sono identiche in tre domini A (circa 350 residui aminoacidici) e due domini C (circa 150 residui aminoacidici). Ampie regioni che collegano i residui N-terminali delle catene pesanti ai residui C-terminali delle catene leggere sono ricche di componenti carboidratici e non hanno omologia aminoacidica.

La carenza di fattore VIII si verifica in 1 su 10.000 nati maschi. La malattia corrispondente (emofilia A) si manifesta con emorragie nei muscoli, in altri tessuti molli e nelle articolazioni di supporto.

Sebbene per un'emostasi normale il livello del fattore VIII debba essere almeno del 25%, i sintomi di solito compaiono quando diminuisce al 5% o al di sotto. La gravità della malattia è direttamente correlata al livello del fattore.

Fattore VIII - La globulina antiemofila A, o fattore tromboplastico plasmatico A, è una glicoproteina complessa. È stata dimostrata la sintesi del fattore VIII nel fegato, nella milza, nelle cellule endoteliali, nei leucociti e nei reni. La globulina antiemofila A viene rapidamente inattivata a 200 e 370°C. È stabile per diverse ore a +40°C e diverse settimane a -200°C. Scompare rapidamente dal sangue conservato. Il fattore VIII è attivo più a lungo in presenza di citrato di sodio a pH 6,2-6,9, ma perde rapidamente attività in EDTA. Non si adsorbe su solfato di bario e idrossido di alluminio. Serve per separare il fattore VIII dai fattori II, VII, IX e X. Nel sangue questo fattore circola sotto forma di un complesso di tre subunità, denominate VIIIk (unità coagulante), VIII-AG (principale marcatore antigenico). e VIII-vWF (fattore di von Willebrand, associato a VIII-AG). VIII-vWF regola la sintesi della parte coagulante della globulina antiemofila - VIIIk.

Durante la coagulazione del sangue, il fattore VIII rimane inattivo.

Perché è importante assumere il fattore VIII della coagulazione?

Uno dei più comuni gravi malattie ereditarieè l'emofilia, la cui frequenza nel nostro Paese è di 1 ogni 8-10 mila abitanti maschi. La malattia è caratterizzata da sanguinamenti spontanei, spesso fatali, emorragie articolari, che portano a disabilità precoce. Questi pazienti hanno bisogno di loro per tutta la vita terapia sostitutiva preparati plasmatici. La cosa principale nella patogenesi dell'emofilia è una violazione della prima fase della coagulazione del sangue, associata a una carenza di f.VIII (emofilia A), f.IX (emofilia B), f.XI (emofilia C). Già quando il fattore di carenza si riduce al 30% (la norma è 50-150%), la malattia si manifesta in forma nascosta e viene rilevato dopo interventi chirurgici sotto forma di sanguinamento abbondante. È ovvio che questo è estremamente utile per una diagnosi affidabile dell'emofilia e nel trattamento dei pazienti Grande importanza acquisisce un metodo per determinare l'attività di un fattore carente nel plasma sanguigno del paziente.

Emofilia grave. Il livello di f.VIII o IX è inferiore all'1%. Le emorragie nelle articolazioni, nei muscoli e in altri organi si verificano con danni minimi o addirittura impercettibili.

Emofilia grado medio. Il livello di f.VIII o IX è compreso tra 1-5%. Il sanguinamento si verifica a causa di evidenti danni minori, anche dopo varie operazioni ed estrazioni dei denti.

Emofilia grado lieve. Il livello di f.VIII o IX è compreso tra il 6-30%. Le emorragie di solito seguono solo gravi danni, operazioni chirurgiche o estrazione del dente. La diagnosi di questa forma potrebbe non essere fatta fino all'età adulta o fino a quando non si verifica il sanguinamento dopo queste situazioni.

Effettuato principalmente da proteine ​​chiamate fattori della coagulazione del plasma. I fattori della coagulazione plasmatica sono procoagulanti, la cui attivazione e interazione porta alla formazione di un coagulo di fibrina.

Secondo la Nomenclatura Internazionale, i fattori della coagulazione del plasma sono indicati con numeri romani, ad eccezione dei fattori di von Willebrand, Fletcher e Fitzgerald. Per indicare il fattore attivato, a questi numeri viene aggiunta la lettera “a”. Oltre alla designazione digitale, vengono utilizzati anche altri nomi di fattori della coagulazione - in base alla loro funzione (ad esempio, fattore VIII - globulina antiemofila), in base ai nomi dei pazienti con una carenza recentemente scoperta dell'uno o dell'altro fattore (fattore XII - Fattore Hageman, fattore X - Fattore Stewart-Prower) , meno spesso - dai nomi degli autori (ad esempio, fattore von Willebrand).

Di seguito sono riportati i principali fattori della coagulazione del sangue e i loro sinonimi secondo la nomenclatura internazionale e le loro principali proprietà in accordo con i dati della letteratura e studi speciali.

Fibrinogeno (fattore I)

Il fibrinogeno è sintetizzato nel fegato e nelle cellule del sistema reticoloendoteliale (in midollo osseo, milza, linfonodi eccetera.). Nei polmoni, sotto l'influenza di uno speciale enzima - fibrinogenasi o fibrina distruttiva - il fibrinogeno viene distrutto. Il contenuto di fibrinogeno nel plasma è di 2–4 g/l, l’emivita è di 72–120 ore. Il livello minimo richiesto per l'emostasi è 0,8 g/l.

Sotto l'influenza della trombina, il fibrinogeno viene convertito in fibrina, che costituisce la base della rete di un coagulo di sangue che ostruisce una nave danneggiata.

Protrombina (fattore II)

La protrombina viene sintetizzata nel fegato con la partecipazione della vitamina K. Il contenuto di protrombina nel plasma è di circa 0,1 g/l, l'emivita è di 48 - 96 ore.

Il livello di protrombina, o la sua utilità funzionale, diminuisce in caso di carenza di vitamina K endogena o esogena, quando si forma una protrombina difettosa. La velocità della coagulazione del sangue viene compromessa solo quando la concentrazione di protrombina è inferiore al 40% del valore normale

IN condizioni naturali durante la coagulazione del sangue sotto l'influenza di e, nonché con la partecipazione dei fattori V e Xa (fattore X attivato), combinati termine generale“protrombinasi”, la protrombina viene convertita in trombina. Il processo di conversione della protrombina in trombina è piuttosto complesso, poiché durante la reazione si formano numerosi derivati ​​della protrombina, autoprotrombine e, infine, vari tipi trombina (trombina C, trombina E), che hanno attività procoagulante, anticoagulante e fibrinolitica. La trombina C risultante, il prodotto principale della reazione, favorisce la coagulazione del fibrinogeno.

Tromboplastina tissutale (fattore III)

La tromboplastina tissutale è una lipoproteina termostabile, presente in vari organi– nei polmoni, cervello, reni, cuore, fegato, muscoli scheletrici. Non si trova nei tessuti in uno stato attivo, ma sotto forma di un precursore: la protromboplastina. La tromboplastina tissutale, quando interagisce con i fattori plasmatici (VII, IV), è in grado di attivare il fattore X ed è coinvolta nella percorso esterno formazione di protrombinasi - un complesso di fattori che convertono la trombina.

Ioni di calcio (fattore IV)

Gli ioni calcio sono coinvolti in tutte e tre le fasi della coagulazione del sangue: nell'attivazione della protrombinasi (fase I), nella conversione della protrombina in trombina (fase II) e nel fibrinogeno in fibrina ( III fase). Il calcio è in grado di legare l'eparina, che accelera la coagulazione del sangue. In assenza di calcio, l’aggregazione e la retrazione piastrinica sono compromesse coagulo. Gli ioni calcio inibiscono la fibrinolisi.

Proaccelerina (fattore V)

La proaccelerina (fattore V, globulina AC plasmatica o fattore labile) si forma nel fegato ma, a differenza di altri fattori epatici del complesso protrombinico (II, VII e X), non dipende dalla vitamina K e viene facilmente distrutta. Il contenuto del fattore V nel plasma è di 12–17 unità/ml (circa 0,01 g/l), l'emivita è di 15–18 ore. Il livello minimo richiesto per l'emostasi è del 10 – 15%.

La proaccelerina è necessaria per la formazione della protrombinasi interna (nel sangue) (attiva il fattore X) e per la conversione della protrombina in trombina.

Accelerina (fattore VI)

L'accelerina (fattore VI o AC-globulina sierica) è la forma attiva del fattore V. È esclusa dalla nomenclatura dei fattori della coagulazione; viene riconosciuta solo la forma inattiva dell'enzima - fattore V (proaccelerina), che, quando tracce di trombina apparire, si trasforma in forma attiva.

Proconvertina, convertina (fattore VII)

La proconvertina è sintetizzata nel fegato con la partecipazione della vitamina K. Rimane a lungo nel sangue stabilizzato e viene attivata da una superficie bagnata. Il contenuto del fattore VII nel plasma è di circa 0,005 g/l, l'emivita è di 4 – 6 ore. Il livello minimo richiesto per l'emostasi è del 5 – 10%.

La convertina, la forma attiva del fattore, svolge un ruolo importante nella formazione della protrombinasi tissutale e nella conversione della protrombina in trombina. L'attivazione del fattore VII avviene proprio all'inizio reazione a catena al contatto con una superficie estranea. Durante il processo di coagulazione la proconvertina non viene consumata e rimane nel siero.

Globulina A antiemofila (fattore VIII)

La globulina antiemofila A è prodotta nel fegato, nella milza, nelle cellule endoteliali, nei leucociti e nei reni. Il contenuto del fattore VIII nel plasma è di 0,01 – 0,02 g/l, l’emivita è di 7 – 8 ore. Il livello minimo richiesto per l'emostasi è del 30 – 35%.

La globulina A antiemofila partecipa alla via “intrinseca” della formazione della protrombinasi, potenziando l'effetto attivante del fattore IXa (fattore IX attivato) sul fattore X. Il fattore VIII circola nel sangue, essendo associato a.

Globulina B antiemofila (fattore Natale, fattore IX)

La globulina antiemofila B (fattore di Natale, fattore IX) si forma nel fegato con la partecipazione della vitamina K, è termostabile e persiste a lungo nel plasma e nel siero. Il contenuto del fattore IX nel plasma è di circa 0,003 g/l. L’emivita è di 7 – 8 ore. Il livello minimo richiesto per l'emostasi è del 20 – 30%.

La globulina antiemofila B partecipa alla via “intrinseca” della formazione della protrombinasi, attivando il fattore X in combinazione con il fattore VIII, gli ioni calcio e il fattore piastrinico 3.

Fattore Stewart-Prower (fattore X)

Il fattore Stewart-Prower viene prodotto nel fegato in uno stato inattivo e viene attivato dalla tripsina e da un enzima del veleno di vipera. Dipendente dalla vitamina K, relativamente stabile, emivita - 30 - 70 ore. Il contenuto del fattore X nel plasma è di circa 0,01 g/l. Il livello minimo richiesto per l'emostasi è del 10 – 20%.

Il fattore Stewart-Prower (fattore X) è coinvolto nella formazione della protrombinasi. IN schema moderno Il fattore X (Xa) attivo della coagulazione del sangue è il fattore centrale della protrombinasi, che converte la protrombina in trombina. Il fattore X viene convertito nella sua forma attiva da fattori VII e III (via esterna, tissutale, di formazione della protrombinasi) o fattore IXa insieme a VIIIa e fosfolipidi con la partecipazione di ioni calcio (via interna, nel sangue, di formazione della protrombinasi).

Precursore plasmatico della tromboplastina (fattore XI)

Il precursore plasmatico della tromboplastina (fattore XI, fattore Rosenthal, fattore antiemofilico C) è sintetizzato nel fegato ed è termolabile. Il contenuto del fattore XI nel plasma è di circa 0,005 g/l, l'emivita è di 30 – 70 ore.

La forma attiva di questo fattore (XIa) è formata con la partecipazione dei fattori XIIa e. La forma XIa attiva il fattore IX, che viene convertito nel fattore IXa.

Fattore di Hageman (fattore XII, fattore di contatto)

Il fattore Hageman (fattore XII, fattore di contatto) è sintetizzato nel fegato, prodotto in uno stato inattivo, l'emivita è di 50 - 70 ore. Il contenuto di fattori nel plasma è di circa 0,03 g/l. Il sanguinamento non si verifica nemmeno in caso di deficit di fattori molto profondo (meno dell'1%).

Attivato a contatto con la superficie di quarzo, vetro, cellite, amianto, carbonato di bario e nel corpo - a contatto con la pelle, fibre di collagene, acido condroitinsolforico, micelle di sostanze sature acidi grassi. Gli attivatori del fattore XII sono anche il fattore Fletcher, la callicreina, il fattore XIa, la plasmina.

Il fattore Hageman partecipa alla via “intrinseca” della formazione della protrombinasi, attivando il fattore XI.

Fattore stabilizzante la fibrina (fattore XIII, fibrinasi, transglutaminasi plasmatica)

Viene determinato il fattore stabilizzante della fibrina (fattore XIII, fibrinasi, transglutaminasi plasmatica). parete vascolare, piastrine, globuli rossi, reni, polmoni, muscoli, placenta. Nel plasma si trova sotto forma di proenzima combinato con il fibrinogeno. Viene convertito nella sua forma attiva sotto l'influenza della trombina. Contiene nel plasma nella quantità di 0,01 - 0,02 g/l, emivita - 72 ore. Il livello minimo richiesto per l'emostasi è del 2 – 5%.

Il fattore stabilizzante della fibrina è coinvolto nella formazione di un coagulo denso. Colpisce anche l'adesività e l'aggregazione delle piastrine del sangue.

Fattore di Von Willebrand (fattore vascolare antiemorragico)

Fattore di von Willebrand (antiemorragico) fattore vascolare) è sintetizzato dall'endotelio vascolare e dai megacariociti, presenti nel plasma e nelle piastrine.

Il fattore di Von Willebrand funge da proteina trasportatrice intravascolare per il fattore VIII. Il legame del fattore di von Willebrand al fattore VIII stabilizza quest'ultima molecola, ne aumenta l'emivita all'interno del vaso e ne favorisce il trasporto verso la sede del danno. Altro ruolo fisiologico La relazione tra il fattore VIII e il fattore von Willebrand è la capacità del fattore von Willebrand di aumentare la concentrazione del fattore VIII nel sito del danno vascolare. Poiché il fattore di von Willebrand circolante si lega sia al tessuto subendoteliale esposto che alle piastrine stimolate, dirige il fattore VIII verso l'area interessata, dove quest'ultimo è tenuto ad attivare il fattore X con la partecipazione del fattore IXa.

Fattore di Fletcher (precallicreina plasmatica)

Il fattore Fletcher (precallicreina plasmatica) viene sintetizzato nel fegato. Il contenuto di fattori nel plasma è di circa 0,05 g/l. Il sanguinamento non si verifica nemmeno in caso di deficit di fattori molto profondo (meno dell'1%).

Partecipa all'attivazione dei fattori XII e IX, il plasminogeno, converte il chininogeno in chinina.

Fattore Fitzgerald (chininogeno plasmatico, fattore Flozhek, fattore Williams)

Il fattore Fitzgerald (chininogeno plasmatico, fattore Flozhek, fattore Williams) è sintetizzato nel fegato. Il contenuto di fattori nel plasma è di circa 0,06 g/l. Il sanguinamento non si verifica nemmeno in caso di deficit di fattori molto profondo (meno dell'1%).

Partecipa all'attivazione del fattore XII e del plasminogeno.

Letteratura:

• Manuale dei metodi di laboratorio clinici. Ed. EA Kost. Mosca, "Medicina", 1975
• Barkagan Z.S. Malattie emorragiche e sindromi. – Mosca: Medicina, 1988
• Gritsyuk A. I., Amosova E. N., Gritsyuk I. A. Emostasiologia pratica. – Kiev: Salute, 1994.
• Shiffman F. J. Fisiopatologia del sangue. Traduzione dall'inglese - Mosca - San Pietroburgo: Casa editrice BINOM - Dialetto Nevskij, 2000.
• Elenco " Metodi di laboratorio ricerca in clinica" a cura del Prof. V.V. Menshikov. Mosca, "Medicina", 1987.
• Studio del sistema sanguigno in pratica clinica. Ed. G. I. Kozints e V. A. Makarov. - Mosca: Triade-X, 1997

Presentato per la prima volta

ARTICOLO DI FARMACOPEA

Questa monografia della farmacopea si applica alle preparazioni di fattore VIII della coagulazione del sangue umano ottenute da plasma sanguigno umano per il frazionamento.

Il fattore VIII della coagulazione del sangue umano è un preparato della frazione proteica del sangue umano contenente il complesso glicoproteico del fattore VIII della coagulazione del sangue e, a seconda del metodo di preparazione, varie quantità Fattore di von Willebrand.

L'attività del farmaco dopo la ricostituzione nelle condizioni specificate sull'etichetta deve essere di almeno 20 UI di fattore VIII per 1 ml.

PRODUZIONE

Per la produzione di preparati di fattore VIII della coagulazione del sangue umano viene utilizzato plasma sanguigno di donatori sani, che soddisfa i requisiti della legge federale “Plasma umano per frazionamento”. La tecnologia di produzione prevede fasi di rimozione o inattivazione degli agenti infettivi. Se utilizzato per inattivare i virus in produzione composti chimici, la loro concentrazione deve essere ridotta a un livello che non influisca sulla sicurezza del farmaco per i pazienti. Nel processo di produzione non vengono utilizzati conservanti antimicrobici. Il farmaco può contenere stabilizzanti (albumina, polisorbato, cloruro di sodio, citrato di sodio, cloruro di calcio, glicina, lisina, ecc.). La soluzione farmacologica viene confezionata asetticamente in un imballaggio primario mediante filtrazione sterilizzante, liofilizzata e sigillata sotto vuoto o in atmosfera di gas inerte.

PROVE

Descrizione

Polvere bianca o giallo pallido o friabile solido. La determinazione viene effettuata visivamente.

Autenticità

Specificità della specie

Confermato dalla presenza di sole proteine ​​sieriche umane. Il test viene effettuato mediante immunoelettroforesi in gel utilizzando sieri contro proteine ​​sieriche di sangue umano, di grandi dimensioni bestiame, cavalli e suini ai sensi del . È accettabile eseguire il test di immunodiffusione su gel in conformità con. Il test dovrebbe rilevare le linee di precipitazione solo nel siero contro le proteine ​​del siero umano.

FattoreVIII

Confermato dalla presenza dell'attività del fattore VIII. Il test viene effettuato utilizzando il metodo cromogenico o coagulometrico. La determinazione viene effettuata in conformità con.

È ora di ricevere il farmaco ricostituito

Non più di 10 minuti (a meno che non vi siano altre istruzioni nella documentazione normativa). Viene fornita una descrizione del metodo, con l'indicazione del solvente utilizzato, del suo volume e delle condizioni di dissoluzione (temperatura del solvente, necessità di agitazione, ecc.).

Acqua

Non più del 2%. La determinazione viene effettuata con il metodo K. Fisher in conformità con (a meno che non vi siano altre istruzioni nella documentazione normativa). Il metodo di determinazione e la quantità di campione richiesta per l'analisi sono indicati nella documentazione normativa.

Inclusioni meccaniche

Non dovrebbero esserci inclusioni meccaniche visibili. La determinazione viene effettuata in conformità con. La documentazione normativa indica il nome del solvente, descrive il metodo di recupero e (se necessario) la preparazione del farmaco.

pH

Da 6,5 ​​a 7,5. La determinazione viene effettuata con il metodo potenziometrico secondo.

Osmolalità

Non inferiore a 240 mOsm/kg. La determinazione viene effettuata in conformità con.

Proteina

Il contenuto quantitativo proteico per flacone o ml di soluzione ricostituita è indicato nella documentazione normativa. La determinazione viene effettuata in conformità con.

Attività dei fattori della coagulazioneVIII

L'attività del fattore VIII della coagulazione del sangue per flacone o ml di soluzione ricostituita è indicata nella documentazione normativa. La determinazione viene effettuata utilizzando il metodo del coagulometro secondo.

Fattore di von Willebrand

L'attività del fattore di coagulazione von Willebrand per flacone o ml di soluzione ricostituita è indicata nella documentazione normativa. La determinazione viene effettuata mediante il metodo di agglutinazione o metodo di dosaggio immunoenzimatico secondo .

Stabilizzatore(i)

La determinazione quantitativa dello/degli stabilizzante/i aggiunto/i al farmaco viene effettuata in conformità con e/o, se non ci sono altre istruzioni nella documentazione normativa.

Il limite consentito per il contenuto di stabilizzanti deve essere specificato nella documentazione normativa.

Agenti che attivano i virus

La determinazione quantitativa del contenuto residuo dell'agente(i) inattivante(i) del virus nel preparato viene effettuata in conformità con e/o, se non ci sono altre istruzioni nella documentazione normativa. Il limite consentito per il contenuto di agenti inattivanti i virus deve essere specificato nella documentazione normativa.

Sterilità

Il farmaco deve essere sterile. Il test viene eseguito in conformità con.

Pirogenicità o endotossine batteriche

Deve essere apirogeno o contenere endotossine batteriche in una quantità non superiore a 0,03 UE per 1 UI di attività del fattore VIII della coagulazione del sangue.

Il test viene eseguito secondo (dose di prova - almeno 50 UI di fattore VIII della coagulazione del sangue per 1 kg di peso animale) o secondo il metodo specificato nella documentazione normativa.

Sicurezza dei virus

Antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBsAg)

Il farmaco non deve contenere l'antigene di superficie del virus dell'epatite B. La determinazione viene effettuata con il metodo di dosaggio immunoenzimatico utilizzando sistemi di test approvati per l'uso nella pratica sanitaria russa e con una sensibilità di almeno 0,1 UI/ml in conformità con le istruzioni per utilizzo.

Anticorpi contro il virus dell'epatite C

Gli anticorpi contro il virus dell'epatite C devono essere assenti. La determinazione viene effettuata con il metodo del dosaggio immunoenzimatico utilizzando sistemi di test approvati per l'uso nella pratica sanitaria russa e aventi sensibilità e specificità del 100% in conformità con le istruzioni per l'uso.

Anticorpi contro il virus dell'immunodeficienza umana (HIV-1 e HIV-2)e l'antigene p24 dell'HIV-1

Il farmaco non deve contenere anticorpi contro il virus dell'immunodeficienza umana (HIV-1 e HIV-2) e l'antigene p24 dell'HIV-1. La determinazione viene effettuata con il metodo del dosaggio immunoenzimatico utilizzando sistemi di test approvati per l'uso nella pratica sanitaria russa e aventi sensibilità e specificità del 100% in conformità con le istruzioni per l'uso.

Pacchettoed etichettatura

X ferita

Conservare in un luogo protetto dalla luce a una temperatura compresa tra 2 e 8 ° C, salvo diversa indicazione nella documentazione normativa.

Formula, nome chimico: nessun dato.
Gruppo farmacologico: agenti ematotropi/coagulanti (compresi i fattori della coagulazione del sangue), emostatici.
Effetto farmacologico: emostatico, reintegrando la carenza del fattore VIII della coagulazione.

Proprietà farmacologiche

Il fattore VIII della coagulazione del sangue è un farmaco emostatico utilizzato nell'emofilia A. Il fattore VIII della coagulazione del sangue accelera la conversione della protrombina in trombina e quindi promuove la formazione di coaguli di fibrina. Quando somministrato a pazienti affetti da emofilia, il fattore VIII della coagulazione si lega al fattore von Willebrand nei vasi sanguigni. Il fattore VIII della coagulazione attivato agisce come cofattore per il fattore IX attivato, accelerando la conversione del fattore X in fattore X attivato. Il fattore X attivato, a sua volta, converte la protrombina in trombina. La trombina converte quindi il fibrinogeno in fibrina e si può formare un coagulo. L'emofilia A è una malattia emorragica ereditaria legata al sesso causata da una diminuzione dei livelli del fattore VIII della coagulazione, che porta a profusi sanguinamenti nei muscoli, nelle articolazioni, organi interni e può essere spontaneo o conseguenza di interventi chirurgici o lesioni accidentali. Durante la conduzione trattamento sostitutivo aumenta il livello del fattore VIII della coagulazione del sangue nel siero del sangue, il che consente di compensare temporaneamente la carenza del fattore VIII della coagulazione del sangue e ridurre la tendenza al sanguinamento. Attività specifica il fattore VIII della coagulazione del sangue è pari ad almeno 100 UI/mg di proteine ​​totali.
Il fattore VIII della coagulazione del sangue è un componente comune del siero umano e ha lo stesso effetto del fattore VIII della coagulazione del sangue endogeno. Dopo la somministrazione del fattore VIII della coagulazione del sangue, circa 2/3-3/4 del farmaco rimangono nel flusso sanguigno. Il livello di attività del fattore VIII raggiunto nel siero sanguigno dovrebbe essere pari all'80-120% dell'attività prevista del fattore VIII. L'attività del fattore VIII della coagulazione nel siero del sangue diminuisce secondo uno schema di decadimento esponenziale bifasico. Nella prima fase, il fattore VIII della coagulazione del sangue viene distribuito tra i fluidi intravascolari e altri fluidi corporei con un'emivita di 3-6 ore. Nella seconda, di più fase lenta, che molto probabilmente riflette il consumo del fattore VIII della coagulazione, l'emivita è in media di 12 ore (intervallo da 8 a 20 ore). Che corrisponde alla vera emivita biologica del fattore VIII della coagulazione. Nei pazienti con emofilia A, i valori medi dei parametri farmacocinetici del fattore VIII della coagulazione del sangue sono: recupero - 2,4% × UI-1 × kg; area sotto la curva farmacocinetica concentrazione - curva tempo - da 33,4 a 45,5% × h × UI-1 × kg; il tempo medio trascorso nel sangue va dalle 16,6 alle 19,6 ore; emivita - da 12,6 a 14,3 ore; clearance - da 2,6 a 3,2 ml × h^-1 × kg.

Indicazioni

Terapia e prevenzione del sanguinamento in pazienti con emofilia congenita A o deficit acquisito del fattore VIII della coagulazione, comprese le forme inibitorie (utilizzando il metodo di induzione tolleranza immunitaria).

Metodo di somministrazione del fattore VIII della coagulazione del sangue e dose

Il fattore VIII della coagulazione del sangue viene somministrato per via endovenosa dopo diluizione in acqua per preparazioni iniettabili. La dose e la durata del trattamento sostitutivo dipendono dalla gravità della carenza di fattore VIII, dalla sede e dalla durata dell’emorragia e dalle condizioni oggettive del paziente. Il trattamento deve iniziare sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento di pazienti affetti da emofilia.
Il numero di unità del fattore VIII della coagulazione è espresso in unità internazionali (UI), stabilite dagli standard attuali Organizzazione Mondiale Assistenza sanitaria per il fattore VIII della coagulazione. L'attività del fattore VIII della coagulazione nel siero del sangue è espressa in percentuale (rispetto a livello normale fattore VIII della coagulazione nel siero umano) o in UI (rispetto a standard internazionale per il fattore VIII della coagulazione del sangue). 1 UI di attività del fattore VIII della coagulazione equivale al contenuto del fattore VIII della coagulazione in 1 ml di siero umano normale. Il calcolo della dose necessaria del farmaco si basa su dati empirici, secondo i quali 1 UI di fattore VIII della coagulazione del sangue per kg di peso corporeo aumenta l'attività del fattore VIII della coagulazione del sangue nel siero del sangue dell'1,5 - 2% dell'attività normale. Per calcolare la dose richiesta del farmaco, viene determinato il livello iniziale di attività del fattore VIII della coagulazione del sangue e quanto questa attività deve essere aumentata. La dose richiesta del farmaco viene calcolata utilizzando la seguente formula: dose richiesta= peso corporeo (kg) × aumento desiderato del livello di fattore VIII (%) (UI/dL) × 0,5. La frequenza d'uso e il dosaggio del farmaco dovrebbero sempre essere mirati al raggiungimento effetto clinico in ogni caso specifico. In caso di sanguinamento dopo l’inizio del trattamento, l’attività del fattore VIII della coagulazione non deve scendere al di sotto del livello sierico iniziale (% della concentrazione normale) nel periodo di tempo appropriato.
Per emartro precoce, sanguinamento intramuscolare, sanguinamento cavità orale il livello richiesto di fattore VIII della coagulazione del sangue è del 20-40%, necessario somministrazioni ripetute il farmaco ogni 12-24 ore per almeno un giorno fino alla scomparsa del dolore o alla guarigione della fonte del sanguinamento. In caso di sanguinamenti più intensi, sanguinamenti intramuscolari o ematomi, il livello richiesto di fattore VIII della coagulazione del sangue è del 30 - 60%; è necessaria la somministrazione ripetuta del farmaco ogni 12 - 24 ore per 3 - 4 giorni fino alla scomparsa del dolore e alla capacità di lavorare viene ripristinato. A pericoloso per la vita sanguinamento, il livello richiesto di fattore VIII della coagulazione del sangue è del 60 - 100%; la somministrazione ripetuta del farmaco è necessaria ogni 8 - 24 ore fino alla completa scomparsa della minaccia. In piccolo interventi chirurgici, compresa l'estrazione del dente, il livello richiesto di fattore VIII della coagulazione del sangue è del 30 - 60%, è necessario somministrare il farmaco ogni 24 ore per almeno un giorno fino al raggiungimento della guarigione. Per gli interventi chirurgici maggiori, il livello richiesto di fattore VIII della coagulazione del sangue è dell'80 - 100% (preoperatorio e postoperatorio), è necessaria la somministrazione ripetuta del farmaco ogni 8 - 24 ore fino a un'adeguata guarigione della ferita, quindi almeno una settimana per mantenere l'attività del fattore VIII della coagulazione del sangue al livello del 30 - 60%. La frequenza d'uso e la dose richieste del farmaco sono determinate dal medico curante.
Durante il trattamento, è necessario valutare il livello del fattore VIII della coagulazione del sangue per aggiustare la dose e la frequenza delle iniezioni ripetute del farmaco. È necessario monitorare attentamente l'attività del fattore VIII della coagulazione nel siero del sangue, soprattutto durante gli interventi chirurgici maggiori. La risposta al trattamento può variare tra i singoli pazienti, come indicato dalle differenze nell’emivita e nel grado di recupero dell’attività del fattore VIII della coagulazione.
Per prevenzione a lungo termine sanguinamento in pazienti con emofilia A grave dose media il fattore VIII della coagulazione del sangue è pari a 20 - 40 UI/kg di peso corporeo ad intervalli di 2 - 3 giorni. In alcuni pazienti, soprattutto nei pazienti giovane, potrebbe essere necessario ridurre l'intervallo tra le somministrazioni del fattore VIII della coagulazione o aumentarne la dose.
In alcuni pazienti, dopo la terapia farmacologica, è possibile la formazione di inibitori del fattore VIII della coagulazione del sangue, che possono influire sull'efficacia di un'ulteriore terapia. Se, sullo sfondo della terapia, non si osserva l'atteso aumento dell'attività del fattore VIII della coagulazione del sangue o non è richiesto l'effetto emostatico, si consiglia di consultare uno specialista specializzato. centro di trattamento utilizzando il test Bethesda. Per eliminare l'inibitore del fattore VIII della coagulazione del sangue, si può ricorrere all'induzione della tolleranza immunitaria, che consiste nella somministrazione giornaliera di fattore VIII della coagulazione del sangue in una concentrazione che supera la capacità bloccante dell'inibitore (100 - 200 UI/kg/giorno a seconda il titolo dell'inibitore). Il fattore VIII della coagulazione del sangue agisce come un antigene e provoca un aumento del titolo dell'inibitore del fattore VIII della coagulazione fino allo sviluppo della tolleranza, cioè una diminuzione e un'ulteriore scomparsa dell'inibitore. L'induzione della tolleranza immunitaria viene effettuata in modo continuo e dura in media da 10 a 18 mesi. L’induzione della tolleranza immunitaria deve essere eseguita solo da medici specialisti nel trattamento antiemofilico.
I dati clinici sull’uso del fattore VIII della coagulazione in pazienti precedentemente non trattati sono limitati.
Uno studio clinico che ha coinvolto 15 pazienti di età inferiore a 6 anni non ha rivelato requisiti speciali per la somministrazione del farmaco nei bambini.
È necessario monitorare la presenza degli inibitori del fattore VIII nei pazienti. Se, sullo sfondo della terapia, non si osserva l'atteso aumento dell'attività del fattore VIII della coagulazione del sangue o non vi è alcun effetto emostatico necessario, è necessario condurre un'analisi per la presenza di inibitori del fattore VIII della coagulazione del sangue. Se i pazienti con alto livello inibitori del fattore VIII della coagulazione, il trattamento con il farmaco è inefficace, quindi è necessario tenerne conto terapia alternativa. Questi pazienti devono essere curati da medici esperti nel trattamento dell’emofilia.
Sono disponibili dati provvisori provenienti da uno studio in corso su pazienti sottoposti a induzione di tolleranza immunitaria al fattore VIII. Il regime posologico è stabilito nell'istituto medico individualmente per ciascun paziente. I pazienti con una risposta debole solitamente ricevono il fattore VIII della coagulazione alla dose di 50 - 100 UI/kg di peso corporeo ogni giorno o a giorni alterni, i pazienti con una risposta forte solitamente ricevono il fattore VIII della coagulazione alla dose di 100 - 150 UI/kg corpo peso ogni 12 ore. I titoli degli inibitori del fattore VIII vengono determinati due volte ogni 7 giorni per i primi tre mesi, quindi i titoli degli inibitori del fattore VIII vengono determinati ogni tre mesi durante le visite di routine. istituzioni mediche per continuare il trattamento. Il risultato dell'induzione della tolleranza immunitaria viene determinato dopo tre anni secondo tre criteri consecutivi, tra cui un titolo negativo degli inibitori del fattore VIII, il ripristino dell'attività del fattore VIII e la normalizzazione dell'emivita del fattore VIII della coagulazione del sangue. Un'analisi provvisoria ha rilevato che dei 69 pazienti che hanno ricevuto il fattore VIII per l'induzione della tolleranza immunitaria, 49 pazienti hanno completato lo studio. Nei pazienti che hanno eliminato con successo l’inibitore del fattore VIII della coagulazione, la frequenza mensile dei sanguinamenti è diminuita significativamente.
Prima della somministrazione endovenosa, il farmaco ricostituito deve essere esaminato per eventuali alterazioni del colore e presenza di inclusioni meccaniche. La soluzione ricostituita di fattore VIII deve essere limpida o leggermente opalescente. Non utilizzare una soluzione di fattore VIII che sia torbida o contenga coaguli. La soluzione ricostituita di fattore VIII deve essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione e solo una volta.
A scopo precauzionale, la frequenza cardiaca deve essere monitorata prima e durante la somministrazione del fattore VIII della coagulazione. Se la frequenza cardiaca aumenta in modo significativo, la somministrazione del fattore VIII della coagulazione del sangue deve essere rallentata o interrotta.
L'eventuale soluzione di fattore VIII non utilizzata deve essere smaltita secondo le normative vigenti.
Come con qualsiasi medicina origine proteica, Per somministrazione endovenosa possono svilupparsi delle reazioni ipersensibilità tipo allergico. Oltre al fattore VIII della coagulazione del sangue, il medicinale contiene tracce di altre proteine ​​plasmatiche umane. I pazienti devono essere informati primi segnali Reazioni di ipersensibilità, inclusa orticaria generalizzata e locale, respiro sibilante, sensazione di spremitura Petto, ipotensione, anafilassi. Se si sviluppano questi sintomi, interrompere immediatamente l'uso del farmaco e consultare il medico. Se si sviluppa uno shock, è necessario effettuare un trattamento anti-shock standard.
Quando si utilizza il fattore VIII della coagulazione del sangue in in rari casi reazioni di ipersensibilità o reazioni allergiche che può includere una sensazione di bruciore nel sito di iniezione, una sensazione di formicolio nel sito di iniezione, angioedema, rossore al viso, brividi, orticaria generalizzata, orticaria locale, mal di testa, ipotensione, letargia, nausea, tachicardia, ansia, sensazione di compressione del torace, vomito, ronzio nelle orecchie, respiro sibilante, in alcuni casi questi sintomi possono progredire, in anche prima dello sviluppo di anafilassi grave, compreso lo shock.
Nei pazienti affetti da emofilia A, quando si utilizza il fattore VIII della coagulazione del sangue, possono comparire inibitori (anticorpi) del fattore VIII della coagulazione del sangue, che si manifestano con una risposta clinica insufficiente al farmaco. In questa situazione è necessario contattare un centro ematologico specializzato. La formazione di inibitori neutralizzanti (anticorpi) del fattore VIII della coagulazione è complicazione nota trattamento di pazienti affetti da emofilia A. Tipicamente, questi inibitori del fattore VIII sono immunoglobuline G, che agiscono contro l'attività procoagulante del fattore VIII, il loro livello è determinato in unità Bethesda per ml di siero sanguigno utilizzando un metodo modificato. Il rischio di formare inibitori del fattore VIII è correlato all’uso di farmaci ed è massimo nei primi 20 giorni di trattamento. In rari casi, gli inibitori del fattore VIII della coagulazione possono essere rilevati dopo i primi 100 giorni di utilizzo del farmaco. Tutti i pazienti in trattamento con farmaci a base di fattore VIII della coagulazione devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di anticorpi anti-fattore VIII della coagulazione mediante test appropriati. test di laboratorio E osservazioni cliniche. In corso test clinico nei pazienti precedentemente non trattati, 3 persone su 39 che avevano ricevuto il fattore VIII al bisogno hanno sviluppato inibitori del fattore VIII. Due casi sono stati clinicamente significativi; in altri due pazienti gli inibitori del fattore VIII sono scomparsi spontaneamente senza modificare la dose del farmaco. Tutti i casi di formazione di inibitori del fattore VIII sono stati osservati durante la terapia secondo necessità per non più di 50 giorni. Si è verificato un livello iniziale di attività del fattore VIII inferiore all'1% in 35 pazienti precedentemente non trattati e inferiore al 2% in 4 pazienti precedentemente non trattati. Al momento dell'analisi provvisoria, il fattore VIII era stato utilizzato per almeno 20 giorni in 34 pazienti e per almeno 50 giorni in 30 pazienti. Nei pazienti precedentemente non trattati che utilizzavano la profilassi con fattore VIII, gli inibitori del fattore VIII non sono stati determinati. Durante lo studio, 12 pazienti precedentemente non trattati sono stati sottoposti a 14 interventi chirurgici. Età media del paziente al momento del primo utilizzo del fattore VIII della coagulazione del sangue era di 7 mesi (da 3 giorni a 67 mesi), e durata media l’utilizzo del fattore VIII della coagulazione del sangue in uno studio clinico è stato di 100 giorni (intervallo da 1 a 553 giorni).
Esistono informazioni su una connessione tra la formazione di inibitori del fattore VIII della coagulazione e reazioni allergiche, pertanto, se si sviluppano reazioni allergiche, il paziente deve essere esaminato per la presenza di inibitori del fattore VIII della coagulazione. I pazienti con inibitori del fattore VIII della coagulazione possono presentare un rischio maggiore di anafilassi con il successivo utilizzo del fattore VIII della coagulazione. Pertanto, la prima somministrazione del fattore VIII della coagulazione del sangue deve essere effettuata come prescritto dal medico curante controllo medico in condizioni che ci consentano di fornire il necessario cure mediche con lo sviluppo di reazioni allergiche.
Le misure standard per prevenire le malattie infettive che possono essere causate dall’uso di medicinali preparati da sangue o siero umano comprendono la selezione dei donatori, lo screening delle donazioni individuali e dei pool di sieri sanguigni per individuare marcatori specifici di malattie infettive e l’introduzione di fasi efficaci di inattivazione e rimozione dei microrganismi nella produzione di medicinali. Tuttavia, quando si utilizzano medicinali preparati da sangue o siero umano, il rischio di trasmissione di microrganismi che causano malattie infettive non può essere completamente escluso. Ciò vale anche per microrganismi nuovi o sconosciuti. Queste misure di prevenzione delle malattie infettive sono considerate efficaci contro i virus con involucro (virus dell’immunodeficienza umana, virus dell’epatite B, virus dell’epatite C) e virus senza involucro dell’epatite A. Queste misure di prevenzione delle malattie infettive possono avere un’efficacia limitata contro i virus senza involucro, come il parvovirus. B19. Infezione che è causato dal parvovirus B19 potrebbe avere conseguenze serie per le donne in gravidanza (infezione fetale) e per i pazienti con immunodeficienza o aumento dell'eritropoiesi (ad esempio con anemia emolitica). Nei pazienti che ricevono regolarmente e ripetutamente farmaci fattore VIII della coagulazione derivato dal siero umano, si deve prendere in considerazione un’appropriata vaccinazione contro l’epatite A e B.
Per stabilire una connessione tra il paziente e il lotto del farmaco, si raccomanda di registrare il nome e il numero di lotto del farmaco ogni volta che viene utilizzato il fattore VIII della coagulazione.

Quando si utilizza il fattore VIII della coagulazione, è necessario prestare attenzione durante l'esecuzione del potenziale specie pericolose attività che richiedono maggiore concentrazione e velocità delle reazioni psicomotorie (incluso il controllo veicoli, meccanismi), poiché è possibile lo sviluppo di mal di testa, tinnito, ipotensione e altri reazioni avverse, che può avere Influenza negativa per svolgere questo tipo di attività. Se si sviluppano tali reazioni avverse, è necessario astenersi dallo svolgere attività potenzialmente pericolose che richiedono maggiore concentrazione e velocità delle reazioni psicomotorie (inclusa la guida di veicoli e macchinari).

Controindicazioni per l'uso

Ipersensibilità (incluso a componenti ausiliari medicinale).

Restrizioni d'uso

Gravidanza, allattamento.

Utilizzare durante la gravidanza e l'allattamento

Poiché l'emofilia A è rara nelle donne, sperimentare l'uso del fattore VIII della coagulazione del sangue nelle donne durante la gravidanza e durante allattamento al seno assente. Il fattore VIII della coagulazione del sangue nelle donne durante la gravidanza e l'allattamento al seno deve essere utilizzato solo se letture assolute quando il beneficio atteso per la madre è maggiore possibile rischio per il feto o il bambino.

Effetti collaterali del fattore VIII della coagulazione

Sistema nervoso, psiche e organi di senso: mal di testa, ansia, ronzio nelle orecchie.
Sistema cardiovascolare, sangue (emostasi, emopoiesi) e sistema linfatico: ipotensione, vampate, tachicardia.
Apparato digerente: nausea.
Sistema respiratorio: sensazione di compressione toracica, respiro sibilante.
Il sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità, shock anafilattico, reazioni allergiche, anafilassi grave, angioedema, orticaria generalizzata, orticaria locale.
Disturbi generali e reazioni nel sito di iniezione: sensazione di bruciore nel sito di iniezione, sensazione di formicolio nel sito di iniezione, brividi, apatia, aumento della temperatura corporea.
Indicatori di laboratorio: formazione di anticorpi contro il fattore VIII della coagulazione nel siero del sangue.

Interazione del fattore VIII della coagulazione del sangue con altre sostanze

Non sono disponibili dati sull'interazione del fattore VIII della coagulazione del sangue con altri farmaci.
Gli altri non dovrebbero essere usati medicinali con l’introduzione del fattore VIII della coagulazione del sangue.

Overdose

Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio del fattore VIII della coagulazione del sangue. Si raccomanda di non superare la dose prescritta di fattore VIII della coagulazione.

Nomi commerciali di farmaci contenenti il ​​principio attivo fattore VIII della coagulazione del sangue

Agemfil A
Antiemofilico fattore umano-M(AHF-M)
Beriat
Emoctina
Emofilo M
Immunat
Koate-DVI
Coate-HP
Criobulina TIM 3
Crioprecipitato
LongEight
Ottavi
Ottano
Fondo
Emate P
Emoklot D.I.

Farmaci combinati:
Fattore VIII della coagulazione del sangue + fattore von Willebrand: Vilate, Hemate® P.