Angioedema ereditario. Determinazione dell'attività inibitrice del fattore C1 del complemento (C1INH)

– una malattia genetica in cui vi è una carenza dell’inibitore della componente C1 del complemento. I sintomi sono gonfiore ricorrente della pelle, delle mucose e degli organi addominali, che può essere accompagnato da soffocamento (con gonfiore della laringe), vomito e dolore addominale (con danno alla cavità addominale). La diagnosi viene effettuata sulla base dell'esame, dello studio della storia ereditaria, della determinazione dell'inibitore C1, dei componenti C4 e C2 nel plasma sanguigno e degli studi di genetica molecolare. Il trattamento viene effettuato compensando il deficit assoluto o funzionale dell'inibitore C1, utilizzando bloccanti della bradichinina e della callicreina e utilizzando plasma fresco congelato del donatore.

informazioni generali

L'angioedema ereditario (HAE) è una variante dell'immunodeficienza primaria causata da un'alterata inibizione del sistema del complemento, più precisamente della sua frazione principale C1. Questa condizione fu descritta per la prima volta nel 1888 da W. Osier, che identificò l'edema ricorrente in una giovane donna e stabilì anche che almeno cinque generazioni della sua famiglia avevano una malattia simile. È interessante notare che l'angioedema stesso fu scoperto da I. Quincke solo 6 anni prima della scoperta della forma ereditaria di questa patologia - nel 1882. L'angioedema ereditario ha una modalità di trasmissione autosomica dominante e colpisce sia gli uomini che le donne con la stessa frequenza. Secondo alcuni rapporti, nelle donne la malattia è più grave e si manifesta prima, ma non sono stati condotti studi attendibili al riguardo. L'incidenza dell'angioedema ereditario sembra variare considerevolmente tra i diversi gruppi etnici, con tassi altamente variabili che vanno da 1:10.000 a 1:200.000.

Cause dell'angioedema ereditario

La causa diretta dello sviluppo dell'angioedema ereditario è l'immunodeficienza primaria, che consiste in una carenza o inferiorità funzionale dell'inibitore dell'esterasi di uno dei componenti del complemento - C1. Di conseguenza, viene interrotta anche l'inibizione dell'attivazione di altri componenti di questo sistema - C4 e C2, il che porta a un'interruzione ancora maggiore del funzionamento di questo meccanismo immunitario. I genetisti sono riusciti a identificare il gene responsabile del 98% delle forme di angioedema ereditario: si tratta di C1NH, situato sul cromosoma 11 e che codifica per il suddetto inibitore dell'esterasi C1. Diverse mutazioni possono portare a forme della malattia diverse nel loro decorso, che hanno manifestazioni cliniche abbastanza simili, ma differiscono quando si eseguono numerosi test diagnostici.

Con alcuni tipi di mutazione del gene C1NH, si verifica una completa cessazione della sintesi della proteina inibitrice C1, a seguito della quale è assente dal plasma sanguigno e il sistema del complemento viene interrotto da vie laterali inefficaci. In altri casi, l'angioedema ereditario si verifica in un contesto di livelli normali dell'inibitore nel sangue, mentre il difetto genetico C1NH porta alla rottura della struttura del centro attivo di questo enzima. Di conseguenza, l'inibitore C1 diventa funzionalmente inferiore, causando lo sviluppo della patologia. Esistono anche rare forme di angioedema ereditario, in cui non sono presenti cambiamenti nella quantità o nell'attività dell'inibitore dell'esterasi C1, o mutazioni nel gene C1NH: l'eziologia e la patogenesi di tali malattie sono attualmente sconosciute.

L'arresto dell'inibizione dell'attività dei componenti del complemento (C1, C2, C4) porta al lancio di una reazione immunitaria, simile nel suo decorso a una reazione allergica, in particolare all'orticaria. I componenti del complemento sono in grado di espandere i vasi sanguigni degli strati profondi del derma, aumentare la permeabilità delle loro pareti, che provoca la diffusione dei componenti del plasma sanguigno nello spazio intercellulare dei tessuti cutanei e delle mucose e porta al loro gonfiore. Inoltre, un ruolo importante nella patogenesi dell'angioedema ereditario è svolto dai polipeptidi vasoattivi - bradichinina e callicreina, che aumentano ulteriormente il grado di edema e sono anche in grado di causare spasmo della muscolatura liscia del tratto gastrointestinale. Questi processi causano un'ampia varietà di sintomi di angioedema ereditario: gonfiore della pelle (nella zona delle estremità, viso, collo) e delle mucose (cavità orale, laringe, faringe), dolore addominale e disturbi dispeptici provocati da un combinazione di edema e spasmi.

Classificazione dell'angioedema ereditario

In totale, fino ad oggi sono stati identificati tre tipi principali di angioedema ereditario. Le loro differenze in termini di decorso clinico della patologia sono molto insignificanti; per determinare la forma della malattia vengono utilizzate tecniche diagnostiche speciali. È estremamente importante per un immunologo scoprire il tipo di angioedema ereditario, poiché le tattiche di trattamento di questa patologia dipendono in gran parte da questo:

1. Angioedema ereditario di tipo 1 (HAE-1)– è la forma più comune della malattia, riscontrata nell’80-85% dei pazienti affetti da questa patologia. La causa di questo tipo di HAE è l'assenza del gene C1NH o una mutazione non senso in esso, a seguito della quale l'inibitore C1 non viene prodotto nell'organismo.
2. Angioedema ereditario di tipo 2 (HAE-2)– una forma più rara di patologia, rilevata solo nel 15% dei pazienti. È causato anche da un difetto genetico nel C1NH, tuttavia, l'espressione della proteina inibitrice C1 non si ferma e l'enzima stesso presenta una struttura alterata del suo centro attivo. Ciò porta alla sua inferiorità e diventa incapace di svolgere correttamente le sue funzioni.
3. Angioedema ereditario di tipo 3– una forma della malattia scoperta relativamente di recente con eziologia e patogenesi praticamente non studiate. È stato determinato in modo affidabile che con questo tipo di edema non ci sono mutazioni del gene C1NH, la quantità normale di inibitore dell'esterasi del componente C1 del complemento e la sua attività funzionale sono preservate. Non sono disponibili ulteriori dati su questa forma (o sulla loro combinazione) di angioedema ereditario.

Sintomi di angioedema ereditario

Di norma, alla nascita e durante l'infanzia (ad eccezione di rari casi), l'angioedema ereditario non si manifesta in alcun modo. Molto spesso, i primi segni della malattia compaiono nell'adolescenza, poiché sono provocati dallo stress e dai cambiamenti ormonali che si verificano nel corpo in questo momento. Tuttavia, l'angioedema ereditario spesso compare più tardi, all'età di 20-30 anni o anche nelle persone anziane. Molto spesso, lo sviluppo del primo attacco è preceduto da qualche evento provocatorio: grave stress emotivo, malattia grave, intervento chirurgico o assunzione di determinati farmaci. Successivamente, la "soglia di sensibilità" in relazione ai fattori provocatori diminuisce, gli attacchi si verificano più spesso - l'angioedema ereditario diventa ricorrente.

La principale manifestazione della malattia nella maggior parte dei pazienti è il gonfiore della pelle e del tessuto sottocutaneo sulle mani, sui piedi e talvolta sul viso e sul collo. Nei casi più gravi, l'edema si verifica sulle mucose della cavità orale, della laringe e della faringe e può svilupparsi soffocamento (asfissia), che è la causa più comune di morte per angioedema ereditario. In altri casi, vengono alla ribalta i sintomi del tratto gastrointestinale: nausea, vomito, dolore e crampi all'addome, a volte un quadro clinico del genere assume le caratteristiche di un “addome acuto”. In alcuni casi, l'angioedema ereditario è caratterizzato da una combinazione di gonfiore della pelle, delle mucose e danni al tratto gastrointestinale.

Diagnosi di angioedema ereditario

Per identificare l'angioedema ereditario, vengono utilizzati i dati dell'esame fisico del paziente, lo studio della sua storia ereditaria, la determinazione della quantità di C1 inibitore nel sangue, nonché i componenti del complemento C1, C2, C4 e studi di genetica molecolare. L'esame durante la fase acuta della malattia rivela gonfiore della pelle o delle mucose; i pazienti possono lamentare dolore addominale, vomito e diarrea. Nel sangue in presenza di angioedema ereditario di tipo 1, l'inibitore dell'esterasi C1 è completamente assente e le concentrazioni dei componenti indicatori del complemento sono significativamente ridotte. Nel tipo 2 della malattia è possibile rilevare nel plasma sanguigno una piccola quantità di C1 inibitore; in rari casi il suo livello è normale, ma il composto ha un'attività funzionale ridotta. Con tutte e tre le varianti dell'angioedema ereditario, il livello di C1, C2 e C4 non supera il 30-40% del normale, quindi questo indicatore è fondamentale per diagnosticare questa condizione.

Uno studio sulla storia ereditaria di un paziente rivela spesso la presenza di una malattia simile in almeno diverse generazioni dei suoi antenati e di altri parenti. Tuttavia, l'assenza di segni di patologia familiare non è un criterio inequivocabile per escludere l'angioedema ereditario: in circa un quarto dei pazienti questa condizione è causata da mutazioni spontanee e viene rilevata per la prima volta in famiglia. La diagnosi genetica molecolare viene effettuata mediante sequenziamento automatico del gene C1NH per identificare le mutazioni. La diagnosi differenziale va posta con l'angioedema di origine allergica e con le forme acquisite di deficit di C1 inibitore.

Trattamento dell'angioedema ereditario

La terapia per l'angioedema ereditario è divisa in due tipi: trattamento per fermare un attacco acuto della malattia e farmaci profilattici per prevenirne lo sviluppo. In caso di angioedema acuto causato da HAE le tradizionali misure antianafilattiche (adrenalina, steroidi) sono inefficaci; è necessario l'utilizzo di un C1 inibitore nativo o ricombinante, degli antagonisti della bradichinina e della callicreina; in loro assenza è necessaria la trasfusione di plasma fresco congelato indicato. Tale trattamento dovrebbe essere iniziato il più presto possibile, preferibilmente ai primissimi attacchi di angioedema ereditario.

La prevenzione a lungo termine della malattia viene effettuata nei casi in cui gli attacchi si verificano troppo spesso (più di una volta al mese), se esiste una storia di gonfiore o soffocamento della laringe o ricovero in ospedale nel reparto di terapia intensiva. La prevenzione comprende l'uso di androgeni, forme esogene (ricombinanti o native) di inibitori dell'esterasi C1 e farmaci antifibrinolitici. Con un decorso benigno dell'angioedema ereditario - attacchi rari e la loro scomparsa relativamente rapida - tale trattamento potrebbe non essere prescritto. Tuttavia, alla vigilia di interventi chirurgici o dentistici, di stress fisico e mentale, si consiglia di assumere i rimedi sopra indicati per un breve periodo per ridurre il rischio di un attacco.

Previsione e prevenzione dell'angioedema ereditario

Nella maggior parte dei casi, la prognosi dell'angioedema ereditario è relativamente favorevole in termini di sopravvivenza: con un trattamento e una prevenzione ragionevoli, gli attacchi si verificano estremamente raramente e non minacciano la vita del paziente. In questo caso esiste sempre il rischio di edema laringeo, che può portare all'asfissia e alla morte. Tali pazienti non solo dovrebbero evitare uno stress fisico ed emotivo significativo, ma è anche consigliabile avere con sé una carta o un medaglione che indichi la diagnosi. Un numero enorme di decessi dovuti a angioedema ereditario è dovuto al comportamento scorretto di medici che non conoscevano la diagnosi e quindi utilizzavano farmaci tradizionali per l'edema allergico di Quincke, che sono inefficaci per l'HAE.

Un inibitore C1 è un inibitore la cui funzione principale è inibire il sistema del complemento per prevenire l'attivazione spontanea. È una proteina della fase acuta che circola nel sangue. Inibisce anche le vie fibrinolitiche, chinina e la cascata di reazioni nel sistema di coagulazione del sangue. L’aumento o la diminuzione dell’attività dell’inibitore del fattore C1 del complemento può indicare una serie di malattie del sistema immunitario.

Sinonimi russo

C1-inibitore, test C1-INH.

Sinonimi inglesi

C1-inh, inibitore dell'esterasi C1.

Metodo di ricerca

Saggio di immunoassorbimento enzimatico (ELISA).

Unità

cu/ml (unità arbitrarie in millilitri).

Quale biomateriale può essere utilizzato per la ricerca?

Sangue venoso.

Come prepararsi adeguatamente alla ricerca?

• Eliminare gli alimenti grassi dalla dieta per 24 ore prima del test.
• Evitare lo stress fisico ed emotivo per 30 minuti prima del test.
• Non fumare per 30 minuti prima del test.

Informazioni generali sullo studio

Il sistema del complemento fa parte del sistema immunitario innato. È costituito da nove proteine, da C1 a C9. Aiutano il corpo a riconoscere le cellule estranee che possono causare malattie. Alcuni problemi di salute possono causare carenze di queste proteine. Sono necessari esami del sangue per controllare i livelli di proteine ​​del complemento. Uno di questi test è il test dell'attività dell'inibitore C1INH. Ciò aiuterà a determinare se il tuo corpo ha abbastanza proteina C1-INH.

L'angioedema ereditario è una rara malattia autosomica dominante causata da mutazioni nel gene dell'inibitore C1 (C1INH), che portano alla diminuzione dei livelli plasmatici dell'inibitore C1 o alla compromissione della funzione proteica. La causa della malattia come difetto biochimico è una carenza dell'inibitore della C1-esterasi. Questa è una reazione vascolare degli strati profondi della pelle e delle mucose, accompagnata da espansione locale e aumento della permeabilità dei vasi sanguigni, con conseguente gonfiore dei tessuti. Il rigonfiamento è asimmetrico, alla pressione non rimane traccia; scompare senza lasciare traccia. È causata da un aumento temporaneo della permeabilità dei vasi sanguigni, mediato dal rilascio di uno o più neurotrasmettitori. L'inibitore C1 interrompe il legame di C1q a C1r2s2, limitando così il tempo durante il quale C1 catalizza la scissione di attivazione di C4 e C2. Inoltre, C1inh limita l'attivazione spontanea di C1 nel plasma sanguigno. Con un difetto genetico dinh si sviluppa angioedema ereditario. La sua patogenesi consiste in un aumento cronico dell'attivazione spontanea del sistema del complemento e in un eccessivo accumulo di anafilattici (C3a e C5a), che causano edema.

Il test di attività C1INH può essere utilizzato per lo screening dell'angioedema ereditario. Sintomi:

• gonfiore alle gambe, al viso, alle braccia, al tratto respiratorio e alla parete gastrointestinale;
• dolore addominale;
• nausea e vomito.

Lo studio può aiutarti a capire come una persona risponde al trattamento per malattie autoimmuni come il lupus eritematoso sistemico (LES).

Quando è programmato lo studio?

• In presenza di angioedema;
• se si sospetta la presenza di una malattia autoimmune sistemica, in particolare di lupus eritematoso sistemico (sebbene lo studio stesso, determinando l'attività dell'inibitore del fattore C1 del complemento, non consenta di verificare inequivocabilmente una diagnosi particolare; sono necessarie ulteriori ricerche di laboratorio e strumentali ).

Cosa significano i risultati?

Valori di riferimento: 0,7 - 1,3 metri cubi/ml.

Ragioni per l’aumentata attività dell’inibitore del fattore C1 del complemento:

• malattie infettive.

Ragioni per la ridotta attività dell’inibitore del fattore C1 del complemento:

• lupus eritematoso sistemico;
• infezioni batteriche ricorrenti;
• angioedema;
• sepsi.



Note importanti

• In presenza di una malattia infettiva si può osservare un aumento dell’attività dell’inibitore del fattore del complemento C1. Tuttavia, questo test non viene eseguito di routine per rilevare le infezioni.
• Un cambiamento nell’attività dell’inibitore del fattore C1 del complemento non costituisce una diagnosi. Sono necessari numerosi studi di laboratorio e strumentali e una consulenza specialistica.

• Fattore antinucleare sulle cellule Hep2
• Test immunologico per la determinazione delle agglutinine monospecifiche nell'anemia emolitica

Chi ordina lo studio?

Medico di medicina generale, internista, specialista in malattie infettive, ematologo, reumatologo, immunologo, allergologo, neurologo, dermatologo.

Letteratura

• Davis AE (settembre 2004). "Effetti biologici dell'inibitore C1". Prospettiva delle notizie sulla droga. 17 (7): 439–46.
• Cicardi M, Zingale L, Zanichelli A, Pappalardo E, Cicardi B (novembre 2005). "C1 inibitore: aspetti molecolari e clinici". Springer Semin. Immunopatico. 27 (3): 286–98.
• Davis AE (gennaio 2008). "Angioedema ereditario: una revisione attuale dello stato dell'arte, III: meccanismi dell'angioedema ereditario." Anna. Immunolo allergia all'asma. 100(1 Suppl 2): ​​​​S7–12.
• Zuraw BL, Christiansen SC. Angioedema ereditario e angioedema mediato dalla bradichinina. Allergia di Middleton: Principi e pratica, 37, 588-601.

Descrizione

Metodo di determinazione Metodo immunochimico (test funzionale).

Materiale in studio Plasma (citrato)

Lo studio viene utilizzato nella diagnosi dell'angioedema ereditario.

L'inibitore della C1-esterasi (C1-INH) è una proteina regolatrice che agisce come inibitore di molte serina proteasi, comprese le proteasi del complemento C1r e C1s, nonché le proteasi coinvolte nell'attivazione della callicreina nel sistema callicreina-chinina, il fattore XIa, XIIa e plasmina nel sistema di coagulazione del sangue. Il deficit della funzione del C1 inibitore, associato a deficit quantitativo o ridotta attività, è uno dei difetti congeniti più comuni del sistema del complemento. Provoca angioedema ereditario, che si manifesta con ripetuti episodi di edema vascolare, che coinvolgono lo strato sottomucoso delle vie respiratorie, l'apparato digerente e il tessuto sottocutaneo. Il più pericoloso è l'edema laringeo. Nella maggior parte dei casi, la malattia si manifesta durante l'infanzia, meno spesso nell'età adulta.

Uno dei motivi alla base di questi disturbi nel deficit congenito di C1-INH è l'eccessiva attivazione inappropriata del sistema del complemento lungo la via classica, che porta alla produzione di peptidi anafilattici, chemiotattici e vasoattivi. Un altro motivo è l'aumento della permeabilità vascolare sotto l'influenza dell'eccesso di bradichinina, che si forma a seguito di un aumento del livello di callicreina (in condizioni di carenza dell'inibitore della reazione di conversione della precallicreina in callicreina).

Si consiglia di determinare l'attività dell'inibitore C1 contemporaneamente allo studio dei fattori del complemento C3 e C4 (). L'angioedema ereditario è caratterizzato da deficit di C1-INH e bassi livelli di C4 (meno del 30%).

Letteratura

1. Allergologia e immunologia. Guida nazionale (edizione sintetica). - M.: Casa editrice. "GEOTAR-Media". 2013:640.
2. Gomples M.M. et al. Deficit di C1 inibitore: documento di consenso. Immunologia clinica e sperimentale. 2005; 139:379-394.
3. Istruzioni per il kit di reagenti.

Preparazione

Lo studio viene effettuato senza alcuna terapia (dopo aver consultato il medico curante in merito all'eventuale sospensione dei farmaci). Il prelievo del sangue viene effettuato non prima di 4 ore dopo l'ultimo pasto.

Indicazioni per l'uso

screening per la carenza di proteine ​​del sistema del complemento nella diagnosi di immunodeficienze, che si manifestano con infezioni purulente e settiche ricorrenti; monitoraggio delle malattie da immunocomplessi.

Interpretazione dei risultati

L'interpretazione dei risultati della ricerca contiene informazioni per il medico curante e non costituisce una diagnosi. Le informazioni contenute in questa sezione non devono essere utilizzate per l'autodiagnosi o l'autotrattamento. Il medico effettua una diagnosi accurata utilizzando sia i risultati di questo esame sia le informazioni necessarie provenienti da altre fonti: anamnesi, risultati di altri esami, ecc.

Unità

Il deficit dell'inibitore Cl (CI) porta a una sindrome clinica caratteristica: angioedema ereditario (HAE). La principale manifestazione clinica dell’angioedema ereditario è l’edema ricorrente, che può mettere a rischio la vita del paziente se si sviluppa in sedi vitali.

Patogenesi del deficit di Cl-inibitore

La causa della carenza è una mutazione nel gene inibitore di Cl, una serina proteasi che inattiva i componenti C1r e Cls del complemento, nonché il sistema callicreina-chinina e i fattori attivati ​​XI e XII della cascata della coagulazione. Sebbene l’inibitore C1 non sia un inibitore significativo della plasmina, viene consumato dalla plasmina e, in sua assenza, l’attivazione della plasmina è uno dei fattori scatenanti più importanti degli episodi di edema. Il motivo principale dell’aumento della permeabilità vascolare nell’HAE è un eccesso di bradichinina, che è una conseguenza dell’eccessiva proteolisi del chininogeno ad alto peso molecolare da parte della callicreina.

Il deficit congenito di C1I è una malattia autosomica dominante con equa distribuzione razziale e di genere ed è il più comune di tutti i difetti del sistema del complemento. Nei pazienti con angioedema ereditario si distinguono tre tipi principali di difetti: nell'85% dei casi si osserva una diminuzione o l'assenza dell'inibitore di Cl a causa della compromissione della trascrizione; in presenza di una mutazione missenso nel sito attivo, la concentrazione dell'inibitore di Cl può essere normale o addirittura aumentata, ma la proteina non è funzionale. L'HAE di tipo 3 è causato dalla presenza di autoanticorpi contro il C1 inibitore.

Sintomi della carenza di Cl-inibitore

I segni della malattia nei pazienti con angioedema ereditario si osservano principalmente nei primi anni di vita. Nella maggior parte dei casi descritti in letteratura, la manifestazione della malattia si è verificata prima che il paziente raggiungesse i 18 anni, sebbene vi siano casi di diagnosi primaria della malattia all'età di 52 anni. Clinicamente, l’angioedema ereditario è caratterizzato dal gonfiore di varie parti del corpo. Il gonfiore si manifesta rapidamente, raggiunge il massimo entro 1-2 giorni e si risolve spontaneamente dopo 3-4 giorni. L'edema di solito non è accompagnato da eruzione cutanea, prurito, scolorimento della pelle o sintomi dolorosi. Tuttavia, il gonfiore della parete intestinale può manifestarsi con un forte dolore addominale. A questo proposito, i pazienti con questo tipo di manifestazioni di angioedema ereditario sono soggetti frequenti di interventi chirurgici. In alcuni pazienti, perdita di appetito, vomito e crampi addominali sono le uniche manifestazioni cliniche dell'angioedema ereditario, in completa assenza di edema del tessuto sottocutaneo. L'edema laringeo è spesso fatale, soprattutto tra i bambini piccoli. I fattori che provocano l'edema non sono stati determinati, anche se i pazienti spesso associano gli attacchi a stress o traumi minori, solitamente con gonfiore delle estremità. Dopo l’estrazione del dente o la tonsillectomia può verificarsi gonfiore del viso e delle vie aeree.

Diagnosi di deficit di Cl-inibitore

Il livello normale di Cl-I è 0,15-0,33 g/l per gli adulti e 0,11-0,22 g/l per i bambini. L'attività funzionale di Cl-I nei bambini del primo anno di vita è pari al 47-85% di quella degli adulti. Una diminuzione della concentrazione di C1I o una diminuzione significativa dell'attività funzionale di C1I è diagnostica. Durante un attacco acuto di angioedema ereditario, si osserva una significativa diminuzione dei titoli emolitici di C4 e C2 e, a differenza dei pazienti con lupus eritematoso sistemico e altre malattie del complesso immunitario, il livello di C3 rimane normale. A causa della modalità di trasmissione autosomica dominante, i pazienti con angioedema ereditario hanno spesso un'anamnesi familiare positiva.

Trattamento del deficit di inibitori di Cl

Sono stati proposti vari tipi di farmaci per il trattamento dell'angioedema ereditario. Possono essere suddivisi nei seguenti gruppi:

Androgeni. Nel 1960 dimostrò per la prima volta che il metiltestosterone ha uno straordinario effetto preventivo sulla gravità e sulla frequenza degli attacchi di HAE. Nel 1963 fu ottenuto un analogo sintetico del metiltestosterone, il Danazol. Le principali azioni farmacologiche del farmaco sono l'inibizione della gonadotropina, la soppressione della sintesi degli ormoni sessuali, il legame competitivo con i recettori del progesterone e degli androgeni. Danazolo è utilizzato nel trattamento dell'endometriosi, della ginecomastia, dell'aumento della perdita di sangue associata alle mestruazioni, dell'emofilia A e B per ridurre il sanguinamento e nella trombocitopenia idiopatica, dove il farmaco può contribuire ad aumentare il numero delle piastrine. È stato dimostrato che danazolo aumenta le concentrazioni di CI-I nella maggior parte dei pazienti con angioedema ereditario. Sebbene il Danazolo sia uno degli agenti più comunemente utilizzati nella terapia profilattica dell’angioedema ereditario, il suo meccanismo d’azione rimane sconosciuto. Sfortunatamente, con l'uso profilattico prolungato, si osservano effetti collaterali tipici di farmaci come gli androgeni. Si manifesta tendenza all'obesità, all'amenorrea, alla diminuzione della libido, all'aumento delle aminotransferasi e del colesterolo, agli spasmi muscolari, alla mialgia, all'aumento della stanchezza, al mal di testa. L'uso del farmaco nei bambini e nelle donne in gravidanza è particolarmente limitato.

Farmaci antifibrinolitici. Il primo utilizzo efficace dei farmaci antifibrinolitici nell'angioedema ereditario è stato descritto da medici svedesi. L'acido alfa-aminocaproico, che è un inibitore della plasmina, così come l'acido tranexamico possono essere utilizzati con successo parziale per prevenire attacchi di angioedema ereditario, soprattutto se non è possibile utilizzare il danazolo. Negli attacchi acuti di angioedema ereditario la terapia con questi farmaci è inefficace. L'acido alfa-aminocaproico ha i seguenti effetti collaterali: nausea, mal di testa, diarrea, miosite e tendenza a sviluppare trombosi.

Trasfusione di plasma fresco e Cl-I purificato. Di norma, durante un attacco di angioedema ereditario, la trasfusione di plasma fresco congelato riduce l'intensità dell'edema in pochi minuti. Tuttavia, il plasma fresco congelato contenente C1-I contiene anche tutti gli altri componenti del complemento, la cui presenza nel farmaco trasfuso può peggiorare le condizioni del paziente. Inoltre, il plasma fresco congelato è una possibile fonte di infezioni virali come HIV, epatite B e C. Negli ultimi anni, il crioprecipitato Cl-I è stato utilizzato con successo in molti paesi. Sotto tutti i punti di vista C1-I è un farmaco ideale per i pazienti ad alto rischio di sviluppare edema delle prime vie respiratorie e per i pazienti nei quali l'uso di Danazolo non comporta un aumento della concentrazione di C1-I o è controindicato.

Riassumendo quanto sopra, è necessario prendere in considerazione un approccio in tre fasi al trattamento dell'angioedema ereditario: terapia preventiva a lungo termine, terapia preventiva a breve termine prima dell'intervento elettivo e trattamento degli attacchi acuti di angioedema ereditario. Attualmente, la terapia preventiva a lungo termine viene effettuata con androgeni e farmaci antifibrinolitici. La terapia preventiva in cicli brevi, principalmente in pazienti con angioedema ereditario sottoposti a procedure odontoiatriche e chirurgiche, nonché la terapia per edema potenzialmente letale, viene effettuata con plasma fresco congelato e, se disponibile, crioconcentrato C1-I.

Il trattamento dovrebbe essere iniziato il prima possibile!

1. Concentrato di C1 inibitore (C1-INIBITORE).
   UN) nativo C1 inibitore (isolato dal plasma): Berinert, Cinryze(negli adolescenti e negli adulti), Cetore;
   B) ricombinante Inibitore C1 (ottenuto dal latte di conigli geneticamente modificati): Rhucin.
2. Antagonisti del recettore della bradichinina: Firazyr (Icatibant) .
   Solo adulti. In pediatria la ricerca continua.
3. Inibitore della callicreina: Kalbitor (Ecallantide)
4. Plasma fresco congelato, se non è possibile utilizzare farmaci inibitori C1 e altri farmaci moderni.

*secondo il Consensus NAO 2010

Prevenzione a lungo termine dell'angioedema ereditario

Secondo Craig et al. (2009), la profilassi a lungo termine è necessaria per i pazienti se:

• frequenza delle riacutizzazioni di HAE più di una riacutizzazione al mese;
• mai sperimentato gonfiore della laringe;
• abbia mai avuto bisogno di intubazione tracheale o di ricovero in terapia intensiva;
• gli attacchi di HAE sono accompagnati da disabilità temporanea o assenza dalle lezioni per più di 10 giorni all'anno;
• a causa degli attacchi di HAE si verifica una significativa diminuzione della qualità della vita;
• il paziente ha qualche dipendenza dalla droga;
• il contatto dei pazienti con i centri sanitari è limitato;
• il paziente sperimenta un forte sviluppo di esacerbazioni di HAE;
• se il cosiddetto è inefficace terapia su richiesta(terapia su richiesta).

Per la prevenzione a lungo termine, gli esperti dell’International Consensus on the Treatment of HAE (2010) raccomandano i seguenti gruppi di farmaci:

1. T.N. "leggero" androgeni: Stanozololo, Danazolo, Oxandrolone.
   Questo gruppo di farmaci è abbastanza efficace, ma presenta un gran numero di effetti collaterali gravi. E, se per ottenere un effetto clinico (stato controllabile) è necessaria una dose superiore a 200 mg/die (secondo Danazol), allora i benefici attesi dovrebbero essere valutati rispetto al possibile rischio di effetti collaterali.
2. Inibitori della fibrinolisi (antifibrinolitici): ε-amminocaproico E Tranexamico acidi.
   Questi farmaci possono essere efficaci per la prevenzione a lungo termine, ma hanno numerosi effetti collaterali, e quindi gli esperti preferiscono l'uso degli androgeni rispetto a questo gruppo, poiché sono più efficaci.
3. Inibitore C-1
   a) nativo (plasma): Cinryze(negli adolescenti e negli adulti), Berinert, Cetore,
   b) ricombinante: Rhucin, Ruconest– è attualmente in fase di sperimentazione clinica per consentirne l’uso come agente profilattico). La sua efficacia è stata dimostrata in studi multicentrici.

Prevenzione a breve termine dell'angioedema ereditario

Vengono utilizzati farmaci utilizzati per trattare le riacutizzazioni dell'HAE. In caso di sintomi prodromici (precursori), può essere efficace Acido tranexamico O Danazolo per 2-3 giorni per prevenire lo sviluppo di esacerbazione.

Medicinali usati per trattare e prevenire l’angioedema ereditario

1. "Aminocapronka" molto probabilmente non aiuterà. In generale, aiuta pochissimi pazienti con HAE, ma a volte aiuta comunque. È un peccato che i nostri medici (a causa della mancanza di altri farmaci efficaci e della mancanza di conoscenza sull’HAE) lo prescrivano ancora.
2. È meglio prestare attenzione all'ACIDO TRANEXAMICO. In Russia e Ucraina esiste un farmaco come TRANEXAM. Tuttavia, sfortunatamente, anche questo medicinale è considerato inefficace. Ma puoi provare.
3. Inoltre, tra quelli disponibili c'è "Danazol" con i nomi commerciali Danoval, Danol, Danazol. In genere, i pazienti affetti da HAE assumono questo farmaco a 50 mg - 200 mg al giorno e aumentano la dose se esiste la possibilità di un attacco (e gli attacchi si verificano, ma di solito molto meno frequentemente). Attenzione! Danazolo ha tutta una serie di effetti collaterali negativi, soprattutto per le donne, soprattutto se il medicinale viene assunto in dosi elevate. Ma, nonostante tutti i “ma”, il farmaco funziona per molti pazienti affetti da HAE.
4. C'è anche un farmaco chiamato Stanozolol. È efficace quanto Danazolo, ma ha molti meno effetti collaterali. Presta attenzione a lui. Nei bambini, secondo la letteratura, è preferibile il trattamento con basse dosi di oxandrolone.
5. Durante gli attacchi acuti di edema (laringe, addome, viso) all'estero (lì, lì) vengono utilizzati i seguenti farmaci:
   + Concentrato inibitore C1 (Berinert, Cinryze, Cetor);
   + Concentrato inibitore C1 ricombinante (Ruconest/Rhucin);
   + Antagonisti dei recettori B2 (Firazyr).

   Tutti questi farmaci sono molto costosi. Raramente i pazienti li pagano da soli. Le persone vengono aiutate dallo Stato, dalle organizzazioni assicurative e dalle fondazioni di beneficenza, pagando l'intero costo dei farmaci o parte di essi. Molto spesso, farmaci così costosi vengono conservati nei frigoriferi e “attendono” attacchi acuti da parte dei loro proprietari. Affinché questi medicinali siano disponibili nei paesi della CSI, i pazienti devono prendere parte attiva al processo di trattamento e diagnosi. Per ottimizzare la collaborazione tra pazienti affetti da HAE e medici, in molti paesi occidentali esistono associazioni o gruppi di pazienti affetti da HAE.

   Tieni presente che Firazyr è ufficialmente registrato in Russia, il che significa che dovrebbe essere disponibile per i pazienti. Almeno nelle cliniche delle grandi città per alleviare l'edema acuto.

Se non è disponibile nessuna delle cose indicate al paragrafo 5 ed è presente un edema pericoloso, è necessario il ricovero urgente nel reparto di terapia intensiva (è consigliabile che il paziente sia conosciuto lì, quindi è necessario concordarlo in anticipo) e l'introduzione di plasma fresco congelato ricco di un inibitore C1 (è meglio selezionarlo in anticipo e conservarlo, ad esempio, in frigorifero). Attenzione: studi recenti sul trattamento delle riacutizzazioni dell'HAE hanno dimostrato che il plasma fresco congelato può contenere chininogeni (precursori della bradichinina) e pertanto le condizioni del paziente potrebbero peggiorare.

Vorrei esprimere una gratitudine speciale a Daria Aleksandrovna Yartseva (assistente del Dipartimento di Facoltà di Pediatria, Candidata di Scienze Mediche, Università di Medicina Statale di Zaporozhye, Dipartimento di Facoltà di Pediatria) per il suo aiuto nella stesura di questa sezione.

Nota. Le istruzioni per i preparati Berinert P, Cinryze, Ruconest e Icatibant (Firazyr) sono ristampate dal sito web