Individuazione di una mutazione de novo nel gene della distrofina e suo significato per la consulenza genetica medica nella distrofia muscolare di Duchenne (osservazione clinica). genetica medica
CAPITOLO 5 VARIABILITA' DELL'ORGANISMO
CAPITOLO 5 VARIABILITA' DELL'ORGANISMO
Informazioni totali
La variabilità di un organismo è la variabilità del suo genoma, che determina le differenze genotipiche e fenotipiche di una persona e causa la diversità evolutiva dei suoi genotipi e fenotipi (vedi Capitoli 2 e 3).
Lo sviluppo intrauterino dell'embrione, dell'embrione, del feto, l'ulteriore sviluppo postnatale del corpo umano (infanzia, infanzia, adolescenza, adolescenza, età adulta, invecchiamento e morte) vengono effettuati secondo il programma genetico dell'ontogenesi, formato durante la fusione di i genomi materni e paterni (vedi Capitoli 2 e 12).
Durante l'ontogenesi, il genoma dell'organismo di un individuo e le informazioni in esso codificate subiscono continue trasformazioni sotto l'influenza di fattori ambiente. I cambiamenti che sono sorti nel genoma possono essere trasmessi di generazione in generazione, causando la variabilità delle caratteristiche e del fenotipo dell'organismo nei discendenti.
All'inizio del XX secolo. lo zoologo tedesco W. Hacker ha individuato la direzione della genetica dedicata allo studio delle relazioni e delle relazioni tra genotipi e fenotipi e all'analisi della loro variabilità, e l'ha chiamata fenogenetica.
Attualmente, la fenogenetica distingue due classi di variabilità: non ereditaria (o modifica), che non si trasmette di generazione in generazione, ed ereditaria, che si trasmette di generazione in generazione.
A sua volta, anche la variabilità ereditaria può essere di due classi: combinativa (ricombinazione) e mutazionale. La variabilità della prima classe è determinata da tre meccanismi: incontri casuali di gameti durante la fecondazione; crossing over, o ricombinazione meiotica (scambio di sezioni uguali tra cromosomi omologhi nella profase della prima divisione della meiosi); divergenza indipendente dei cromosomi omologhi ai poli di divisione durante la formazione delle cellule figlie durante la mitosi e la meiosi. La variabilità del secondo
classe è dovuta a mutazioni puntiformi, cromosomiche e genomiche (vedi sotto).
Consideriamo in sequenza varie classi e tipi di variabilità di un organismo su diversi stadi suo sviluppo individuale.
Variabilità durante la fecondazione dei gameti e l'inizio del funzionamento del genoma dell'organismo nascente
I genomi materni e paterni non possono funzionare separatamente l'uno dall'altro.
Solo due genomi parentali, uniti in uno zigote, assicurano l'emergere della vita molecolare, l'emergere di un nuovo stato di qualità- una delle proprietà della materia biologica.
Sulla fig. 23 mostra i risultati dell'interazione di due genomi parentali durante la fecondazione dei gameti.
Secondo la formula di fecondazione: zigote \u003d uovo + sperma, l'inizio dello sviluppo dello zigote è il momento della formazione di un doppio (diploide) quando si incontrano due serie aploidi di gameti parentali. È allora che nasce la vita molecolare e si avvia una catena di reazioni successive basate prima sull'espressione dei geni del genotipo dello zigote, e poi sui genotipi delle cellule somatiche figlie che ne sono emerse. Singoli geni e gruppi di geni nella composizione dei genotipi di tutte le cellule del corpo iniziano ad "accendersi" e "spegnersi" durante l'attuazione del programma genetico dell'ontogenesi.
Il ruolo di primo piano negli eventi in corso spetta all'uovo, che ha nel nucleo e nel citoplasma tutto il necessario per la nucleazione.
Riso. 23. I risultati dell'interazione di due genomi parentali durante la fecondazione dei gameti (immagini da www.bio.1september.ru; www.bio.fizteh.ru; www.vetfac.nsau.edu.ru, rispettivamente)
della vita e della continuazione della vita strutturale e componenti funzionali nuclei e citoplasma (essenza matriarcato biologico). Lo spermatozoo, invece, contiene DNA e non contiene componenti del citoplasma. Penetrato nell'ovulo, il DNA dello spermatozoo entra in contatto con il suo DNA, e così nello zigote si “accende” il principale meccanismo molecolare funzionante durante tutta la vita dell'organismo: l'interazione DNA-DNA di due genomi parentali . A rigor di termini, viene attivato il genotipo, rappresentato da parti approssimativamente uguali delle sequenze nucleotidiche del DNA di origine materna e paterna (senza tener conto del mtDNA del citoplasma). Semplifichiamo quanto detto: l'inizio della vita molecolare nello zigote è una violazione della costanza dell'ambiente interno dell'uovo (la sua omeostasi) e di tutta la successiva vita molecolare organismo pluricellulare- il desiderio di ripristinare l'omeostasi esposta ai fattori ambientali o l'equilibrio tra due stati opposti: la stabilità Da un lato e variabilità con un altro. Queste sono le relazioni causa-effetto che determinano l'emergenza e la continuità della vita molecolare di un organismo nel corso dell'ontogenesi.
Rivolgiamo ora la nostra attenzione ai risultati e al significato della variabilità del genoma dell'organismo come prodotto dell'evoluzione. Innanzitutto, considera la questione dell'unicità del genotipo dello zigote o cellula madre di tutte le cellule, tessuti, organi e sistemi del corpo.
La stessa fecondazione avviene per caso: un gamete femminile viene fecondato da un solo gamete maschile su 200-300 milioni di spermatozoi contenuti nell'eiaculato maschile. È ovvio che ogni uovo e ogni spermatozoo si distinguono l'uno dall'altro per molti genotipi e tratti fenotipici: la presenza di geni alterati o invariati nella composizione e nelle combinazioni (risultati della variabilità combinatoria), diverse sequenze di sequenze nucleotidiche del DNA, diverse dimensioni, forma, attività funzionale (mobilità), maturità dei gameti, ecc. Sono queste differenze che rendono possibile parlare dell'unicità del genoma di qualsiasi gamete e, di conseguenza, del genotipo dello zigote e dell'intero organismo: la fecondazione casuale dei gameti assicura la nascita di geneticamente organismo unico individuale.
In altre parole, la vita molecolare di una persona (così come la vita di un essere biologico in generale) è un "dono del destino" o, se si vuole, un "dono divino", perché invece di un dato individuo con la Stesso
probabilità potrebbe nascere geneticamente diverso - i suoi fratelli.
Ora continuiamo il nostro ragionamento sull'equilibrio tra stabilità e variabilità del materiale ereditario. IN senso ampio, il mantenimento di un tale equilibrio è la simultanea conservazione e modifica (trasformazione) della stabilità del materiale ereditario sotto l'influenza di fattori ambientali interni (omeostasi) ed esterni (velocità di reazione). L'omeostasi dipende dal genotipo dovuto alla fusione di due genomi (vedi Fig. 23). La velocità di reazione è determinata dall'interazione del genotipo con fattori ambientali.
Norma e range di reazione
Viene chiamato il modo specifico in cui un organismo reagisce ai fattori ambientali norma di reazione. Sono i geni e il genotipo che sono responsabili dello sviluppo e della gamma di modificazioni dei tratti individuali e del fenotipo dell'intero organismo. Allo stesso tempo, nel fenotipo non si realizzano tutte le possibilità del genotipo; fenotipo - un caso particolare (per un individuo) dell'implementazione del genotipo in specifiche condizioni ambientali. Pertanto, ad esempio, tra gemelli monozigoti con genotipi completamente identici (100% di geni comuni), si rivelano notevoli differenze fenotipiche se i gemelli crescono in condizioni diverse ambiente.
La velocità di reazione può essere stretta o ampia. Nel primo caso, stabilità una caratteristica separata(fenotipo) viene preservato quasi indipendentemente dall'influenza dell'ambiente. Esempi di geni con una norma di reazione ristretta o geni non plastici fungono da geni che codificano la sintesi di antigeni di gruppi sanguigni, colore degli occhi, capelli ricci, ecc. La loro azione è la stessa in qualsiasi condizione esterna (compatibile con la vita). Nel secondo caso, la stabilità di un tratto individuale (fenotipo) cambia a seconda dell'influenza dell'ambiente. Un esempio di geni con un ampio tasso di risposta o geni plastici- geni che controllano il numero di eritrociti nel sangue (diverso per chi va in salita e chi scende dalla montagna). Un altro esempio di un'ampia velocità di reazione è il cambiamento di colore pelle(scottature solari), associate all'intensità e al tempo di esposizione alle radiazioni ultraviolette sul corpo.
Parlando di intervallo di reazione, vanno tenute presenti le differenze fenotipiche che compaiono in un individuo (il suo genotipo) a seconda di
condizioni ambientali "impoverite" o "arricchite" in cui si trova l'organismo. Secondo la definizione di I.I. Schmalhausen (1946), "non sono i tratti ad essere ereditati, in quanto tali, ma la norma della loro reazione ai cambiamenti nelle condizioni di esistenza degli organismi".
Pertanto, la norma e l'intervallo della reazione sono i limiti della variabilità genotipica e fenotipica dell'organismo quando cambiano le condizioni ambientali.
Va anche notato che da fattori interni, influenzando l'espressione fenotipica dei geni e del genotipo, il sesso e l'età dell'individuo hanno un certo significato.
I fattori esterni e interni che determinano lo sviluppo di tratti e fenotipi sono inclusi nei tre gruppi di fattori principali indicati nel capitolo, inclusi geni e genotipo, meccanismi di interazioni intermolecolari (DNA-DNA) e intergeniche tra genomi parentali e fattori ambientali.
Indubbiamente, la base dell'adattamento di un organismo alle condizioni ambientali (la base dell'ontogenesi) è il suo genotipo. In particolare, gli individui con genotipi che non forniscono la soppressione degli effetti negativi dei geni patologici e dei fattori ambientali lasciano meno prole di quegli individui che effetti indesiderati vengono soppressi.
È probabile che i genotipi di organismi più vitali includano geni speciali (geni modificatori) che sopprimono l'azione dei geni "dannosi" in modo tale che gli alleli del tipo normale diventino dominanti al loro posto.
VARIABILITÀ NON EREDITARIA
Parlando della variabilità non ereditaria del materiale genetico, considereremo nuovamente un esempio di un'ampia norma di reazione: un cambiamento nel colore della pelle sotto l'influenza di radiazioni ultraviolette. La "scottatura solare" non viene tramandata di generazione in generazione, ad es. non è ereditato, sebbene i geni plastici siano coinvolti nella sua comparsa.
Allo stesso modo, i risultati degli infortuni non vengono ereditati, alterazioni cicatriziali tessuti e delle mucose in caso di ustioni, congelamento, avvelenamento e molti altri segni causati solo dall'azione di fattori ambientali. Allo stesso tempo, va sottolineato che i cambiamenti o le modifiche non ereditarie sono associati all'ereditarietà
proprietà naturali dato organismo, perché si formano sullo sfondo di un genotipo specifico in condizioni ambientali specifiche.
Variabilità combinatoria ereditaria
Come affermato all'inizio del capitolo, oltre al meccanismo degli incontri casuali dei gameti durante la fecondazione, la variabilità combinatoria include i meccanismi di attraversamento nella prima divisione della meiosi e la divergenza indipendente dei cromosomi ai poli di divisione durante la formazione di cellule figlie durante la mitosi e la meiosi (vedi Capitolo 9).
Crossing over nella prima divisione della meiosi
Attraverso il meccanismo attraversando il legame dei geni con un cromosoma è regolarmente disturbato nella profase della prima divisione della meiosi a seguito della miscelazione (scambio) di geni di origine paterna e materna (Fig. 24).
All'inizio del XX secolo. all'apertura della traversata su T.Kh. Morgan ei suoi studenti hanno suggerito che l'incrocio tra due geni può avvenire non solo in uno, ma anche in due, tre (rispettivamente doppio e triplo incrocio) e più punti. La soppressione dell'attraversamento è stata rilevata nelle aree immediatamente adiacenti ai punti di scambio; questa soppressione è chiamata interferenza.
Alla fine, hanno calcolato: per una meiosi maschile, ci sono da 39 a 64 chiasmi o ricombinazioni, e per una meiosi femminile - fino a 100 chiasmi.
Riso. 24. Lo schema del crossing over nella prima divisione della meiosi (secondo Shevchenko V.A. et al., 2004):
a - cromatidi fratelli di cromosomi omologhi prima della meiosi; b - sono durante il pachitene (la loro spiralizzazione è visibile); c - sono durante il diplotene e la diacinesi (le frecce indicano i punti di attraversamento del chiasma o siti di scambio)
Di conseguenza, hanno concluso che il legame dei geni con i cromosomi viene costantemente interrotto durante il crossing over.
Fattori che influenzano il crossing over
Il crossing over è uno dei processi genetici regolari nel corpo, controllato da molti geni, sia direttamente che attraverso lo stato fisiologico delle cellule durante la meiosi e persino la mitosi.
I fattori che influenzano il crossover includono:
Sesso omo ed eterogametico ( noi stiamo parlando O attraversamento mitotico nei maschi e nelle femmine di eucarioti come la Drosophila e il baco da seta); quindi, in Drosophila, il crossing-over procede normalmente; nel baco da seta - anche normale o assente; nell'uomo, si dovrebbe prestare attenzione al sesso misto ("terzo") e in particolare al ruolo del crossing over nelle anomalie nello sviluppo del sesso nell'ermafroditismo maschile e femminile (vedi capitolo 16);
Struttura della cromatina; alla frequenza di crossover diverse aree i cromosomi influenzano la distribuzione delle regioni eterocromatiche (regioni centromeriche e telomeriche) ed eucromatiche; in particolare, nelle regioni pericentromeriche e telomeriche, la frequenza di crossing over è ridotta, e la distanza tra i geni, determinata dalla frequenza di crossing over, può non corrispondere a quella effettiva;
Lo stato funzionale del corpo; con l'aumentare dell'età, il grado di spiralizzazione cromosomica e il tasso di divisione cellulare cambiano;
Genotipo; contiene geni che aumentano o diminuiscono la frequenza di crossing over; Gli “armadietti” di quest'ultimo sono i riarrangiamenti cromosomici (inversioni e traslocazioni), che impediscono la normale coniugazione dei cromosomi nello zigotene;
Fattori esogeni: l'esposizione alla temperatura, radiazioni ionizzanti e soluzioni saline concentrate, mutageni chimici, farmaci e ormoni, di norma, aumentano la frequenza del crossing over.
La frequenza dell'incrocio meiotico e mitotico e CHO viene talvolta utilizzata per giudicare l'effetto mutageno di farmaci, agenti cancerogeni, antibiotici e altri composti chimici.
Incrocio diseguale
In rari casi, durante l'attraversamento, si osservano rotture in punti asimmetrici dei cromatidi fratelli e si scambiano
sono separati da sezioni disuguali - questo è incrocio diseguale.
Allo stesso tempo, vengono descritti casi in cui durante la mitosi si osserva la coniugazione mitotica (mancata corrispondenza) di cromosomi omologhi e si verifica la ricombinazione tra cromatidi non fratelli. Questo fenomeno è chiamato conversione genica.
L'importanza di questo meccanismo non può essere sopravvalutata. Ad esempio, a seguito di un errato accoppiamento di cromosomi omologhi lungo le ripetizioni fiancheggianti, può verificarsi il raddoppio (duplicazione) o la perdita (delezione) della regione cromosomica contenente il gene PMP22, che porterà allo sviluppo di ereditarietà autosomica dominante neuropatia sensoriale motoria Charcot-Marie-Tous.
Il passaggio ineguale è uno dei meccanismi per il verificarsi di mutazioni. Ad esempio, la proteina periferica mielina è codificata dal gene PMP22, localizzato sul cromosoma 17 e avente una lunghezza di circa 1,5 milioni di bp. Questo gene è fiancheggiato da due ripetizioni omologhe lunghe circa 30 kb. (le ripetizioni si trovano sui fianchi del gene).
Soprattutto negli pseudogeni si verificano molte mutazioni a seguito di un incrocio disuguale. Quindi o un frammento di un allele viene trasferito a un altro allele o un frammento di uno pseudogene viene trasferito a un gene. Ad esempio, una tale mutazione si nota quando la sequenza pseudogenica viene trasferita al gene 21-idrossilasi (CYP21B) nella sindrome adrenogenitale o iperplasia congenita corteccia surrenale (vedi capitoli 14 e 22).
Inoltre, a causa delle ricombinazioni durante l'incrocio disuguale, si possono formare più forme alleliche di geni che codificano antigeni. Classe HLA IO.
Divergenza indipendente dei cromosomi omologhi ai poli di divisione durante la formazione delle cellule figlie durante la mitosi e la meiosi
A causa del processo di replicazione che precede la mitosi della cellula somatica, il numero totale di sequenze nucleotidiche del DNA è raddoppiato. La formazione di una coppia di cromosomi omologhi deriva da due cromosomi paterni e due materni. Quando questi quattro cromosomi sono distribuiti in due cellule figlie, ciascuna delle cellule riceverà un cromosoma paterno e uno materno (per ogni coppia di cromosomi), ma quale dei due, il primo o il secondo, è sconosciuto. Si verifica
distribuzione casuale dei cromosomi omologhi. È facile da calcolare: a causa di varie combinazioni di 23 coppie di cromosomi, il numero totale di cellule figlie sarà 2 23, o più di 8 milioni (8 χ 10 6) varianti di combinazioni cromosomiche e geni situati su di esse. Di conseguenza, con una distribuzione casuale dei cromosomi nelle cellule figlie, ciascuna di esse avrà il proprio cariotipo e genotipo unici (rispettivamente la propria versione della combinazione di cromosomi e geni ad essi collegati). Va anche notata la possibilità di una distribuzione patologica dei cromosomi nelle cellule figlie. Ad esempio, colpire una delle due cellule figlie con un solo cromosoma X (di origine paterna o materna) porterà alla monosomia (sindrome di Shereshevsky-Turner, cariotipo 45, XO), colpire tre autosomi identici porterà alla trisomia (sindromi di Down, 47, XY ,+21; Patau, 47,XX,+13 e Edwads, 47,XX,+18; vedi anche capitolo 2).
Come notato nel Capitolo 5, due cromosomi paterni o due materni possono entrare contemporaneamente in una cellula figlia - questa è isodisomia uniparentale per una specifica coppia di cromosomi: sindromi Silver-Russell (due cromosomi materni 7), Beckwith-Wiedemann (due cromosomi paterni 11) , Angelman (due cromosomi paterni 15), Prader-Willi (due cromosomi materni 15). In generale, il volume dei disturbi della distribuzione cromosomica raggiunge l'1% di tutti disturbi cromosomici in una persona. Questi disturbi sono di grande importanza evolutiva, perché creano una diversità di popolazione di cariotipi, genotipi e fenotipi umani. Inoltre, ogni variante patologica è un prodotto unico dell'evoluzione.
Come risultato della seconda divisione meiotica, si formano 4 cellule figlie. Ognuno di loro riceverà un cromosoma materno o paterno da tutti i 23 cromosomi.
Evitare possibili errori nei nostri ulteriori calcoli, lo prenderemo come regola: come risultato della seconda divisione meiotica, si formano anche 8 milioni di varianti gameti maschili e 8 milioni di opzioni gameti femminili. Quindi la risposta alla domanda, qual è il volume totale di varianti di combinazioni di cromosomi e geni situati su di essi quando due gameti si incontrano, è la seguente: 2 46 o 64 χ 10 12 , cioè 64 trilioni.
La formazione di un tale numero (teoricamente possibile) di genotipi all'incontro di due gameti spiega chiaramente il significato dell'eterogeneità dei genotipi.
Il valore della variabilità combinatoria
La variabilità combinatoria è importante non solo per l'eterogeneità e l'unicità del materiale ereditario, ma anche per il ripristino (riparazione) della stabilità della molecola del DNA quando entrambi i suoi filamenti sono danneggiati. Un esempio è la formazione di una lacuna del DNA a filamento singolo di fronte a una lesione non riparata. Il divario risultante non può essere corretto in modo inequivocabile senza coinvolgere un normale filamento di DNA nella riparazione.
Variabilità mutazionale
Insieme all'unicità e all'eterogeneità di genotipi e fenotipi come risultato della variabilità combinatoria, un enorme contributo alla variabilità del genoma e del fenome umano è dato dalla variabilità mutazionale ereditaria e dalla conseguente eterogeneità genetica.
Le variazioni nelle sequenze nucleotidiche del DNA possono essere suddivise in modo puramente condizionale in mutazioni e polimorfismo genetico(vedi capitolo 2). Allo stesso tempo, se l'eterogeneità del genotipo è una caratteristica costante (normale) della variabilità del genoma, allora variabilità mutazionale- questa di solito è la sua patologia.
A favore della variabilità patologica del genoma, ad esempio, l'incrocio ineguale, la divergenza errata dei cromosomi ai poli di divisione durante la formazione delle cellule figlie, testimoniano la presenza di composti genetici e serie alleliche. In altre parole, la variabilità combinativa e mutazionale ereditaria si manifesta negli esseri umani con una significativa diversità genotipica e fenotipica.
Chiariamo la terminologia e consideriamo problemi generali teoria della mutazione.
QUESTIONI GENERALI DELLA TEORIA DELLE MUTAZIONI
Mutazione c'è un cambiamento organizzazione strutturale, quantità e/o funzionamento del materiale ereditario e delle proteine da esso sintetizzate. Questo concetto è stato proposto per la prima volta da Hugh de Vries
nel 1901-1903 nella sua opera "Teoria mutazionale", dove ha descritto le principali proprietà delle mutazioni. Essi:
Alzati all'improvviso;
Tramandata di generazione in generazione;
Ereditato per tipo dominante (manifestato in eterozigoti e omozigoti) e tipo recessivo (manifestato in omozigoti);
Non diretto ("muta" qualsiasi locus, causando cambiamenti minori o influenzando i segni vitali);
Di espressione fenotipica sono dannosi (la maggior parte delle mutazioni), benefici (estremamente rari) o indifferenti;
Si verificano nelle cellule somatiche e germinali.
Inoltre, le stesse mutazioni possono verificarsi ripetutamente.
processo di mutazione o mutagenesi, c'è un processo continuo di formazione di mutazioni sotto l'influenza di mutageni - fattori ambientali che danneggiano il materiale ereditario.
Primo teoria della mutagenesi continua proposto nel 1889 da uno scienziato russo dell'Università di San Pietroburgo S.I. Korzhinsky nel suo libro "Eterogenesi ed evoluzione".
Come oggi si crede comunemente, le mutazioni possono manifestarsi spontaneamente, senza cambiamenti visibili. cause esterne, ma sotto l'influenza delle condizioni interne nella cellula e nel corpo - questo mutazioni spontanee O mutagenesi spontanea.
Mutazioni causate artificialmente dall'esposizione fattori esterni fisico, chimico o natura biologica, sono mutazioni indotte, o mutagenesi indotta.
Le mutazioni più comuni sono chiamate principali mutazioni(ad esempio, mutazioni nei geni della miodistrofia di Duchenne-Becker, fibrosi cistica, anemia falciforme, fenilchetonuria, ecc.). Adesso sono stati creati dei kit commerciali che permettono di identificare automaticamente i più importanti di essi.
Le mutazioni che si verificano di recente sono chiamate nuove mutazioni o mutazioni. di nuovo. Ad esempio, queste includono mutazioni che sono alla base di una serie di malattie autosomiche dominanti, come l'acondroplasia (il 10% dei casi sono forme familiari), la neurofibromatosi di tipo I di Recklinghausen (il 50-70% sono forme familiari), il morbo di Alzheimer, la corea di Huntington.
Vengono chiamate mutazioni dallo stato normale di un gene (tratto) a uno stato patologico Dritto.
Mutazioni da condizione patologica gene (tratto) a stato normale chiamato inverso o reversioni.
La capacità di invertire la rotta fu stabilita per la prima volta nel 1935 da N.V. Timofeev-Ressovsky.
Vengono chiamate successive mutazioni in un gene che sopprimono il fenotipo mutante primario soppressore. La soppressione può essere intragenico(ripristina attività funzionale scoiattolo; l'amminoacido non corrisponde all'originale, cioè non c'è vera reversibilità) e extragenico(la struttura del tRNA cambia, a seguito della quale il tRNA mutante include un altro amminoacido nel polipeptide invece di quello codificato dalla tripletta difettosa).
Vengono chiamate mutazioni nelle cellule somatiche mutazioni somatiche. Formano cloni cellulari patologici (un insieme di cellule patologiche) e, in caso di presenza simultanea di cellule normali e patologiche nel corpo, portano al mosaicismo cellulare (ad esempio, nell'osteodistrofia ereditaria di Albright, l'espressività della malattia dipende da il numero di cellule anormali).
Le mutazioni somatiche possono essere familiari o sporadiche (non familiari). Sostengono lo sviluppo neoplasie maligne e processi di invecchiamento precoce.
In precedenza, era considerato un assioma che le mutazioni somatiche non fossero ereditarie. Negli ultimi anni è stata dimostrata la trasmissione di generazione in generazione della predisposizione ereditaria del 90% delle forme multifattoriali e del 10% delle forme monogeniche di cancro, manifestate da mutazioni nelle cellule somatiche.
Vengono chiamate mutazioni nelle cellule germinali mutazioni germinali. Si ritiene che siano meno comuni delle mutazioni somatiche, siano alla base di tutte le malattie ereditarie e di alcune malattie congenite, siano trasmesse di generazione in generazione e possano anche essere familiari e sporadiche. L'area più studiata della mutagenesi generale è fisica e, in particolare, mutagenesi da radiazioni. Eventuali fonti di radiazioni ionizzanti sono dannose per la salute umana, di norma hanno un potente effetto mutageno, teratogeno e cancerogeno. L'effetto mutageno di una singola dose di irradiazione è molto più elevato rispetto all'irradiazione cronica; una dose di radiazioni di 10 rad raddoppia il tasso di mutazione negli esseri umani. È stato dimostrato che le radiazioni ionizzanti possono causare mutazioni che portano a
a ereditario (congenito) e malattie oncologiche e ultravioletto per indurre errori di replicazione del DNA.
Il pericolo maggiore è mutagenesi chimica. Ci sono circa 7 milioni di composti chimici nel mondo. Nell'economia nazionale, nella produzione e nella vita di tutti i giorni, circa 50-60mila sostanze chimiche. Ogni anno vengono introdotti nella pratica circa mille nuovi composti. Di questi, il 10% è in grado di indurre mutazioni. Si tratta di erbicidi e pesticidi (la percentuale di mutageni tra loro raggiunge il 50%), nonché un numero di medicinali(alcuni antibiotici, ormoni sintetici, citostatici, ecc.).
C'è ancora mutagenesi biologica. I mutageni biologici includono: proteine estranee di vaccini e sieri, virus ( varicella, morbillo rosolia, poliomielite, herpes simplex, AIDS, encefalite) e DNA, fattori esogeni (carenza di nutrizione proteica), composti di istamina e suoi derivati, ormoni steroidei (fattori endogeni). Migliora l'effetto dei mutageni esterni commutagens(tossine).
Nella storia della genetica, ci sono molti esempi dell'importanza delle relazioni tra geni e tratti. Uno di questi è la classificazione delle mutazioni in base al loro effetto fenotipico.
Classificazione delle mutazioni in base al loro effetto fenotipico
Questa classificazione delle mutazioni fu proposta per la prima volta nel 1932 da G. Möller. Secondo la classificazione sono stati assegnati:
mutazioni amorfe. Questa è una condizione in cui il tratto controllato dall'allele anormale non si verifica perché l'allele anormale non è attivo rispetto all'allele normale. Queste mutazioni includono il gene dell'albinismo (11q14.1) e circa 3000 malattie autosomiche recessive;
mutazioni antimorfiche. In questo caso, il valore del tratto controllato dall'allele patologico è opposto al valore del tratto controllato dall'allele normale. Queste mutazioni includono i geni di circa 5-6 mila malattie autosomiche dominanti;
mutazioni ipermorfiche. Nel caso di tale mutazione, il tratto controllato dall'allele patologico è più pronunciato del tratto controllato dall'allele normale. Esempio - goethe-
portatori rozigoti di geni della malattia dell'instabilità del genoma (vedi Capitolo 10). Il loro numero è di circa il 3% della popolazione mondiale (quasi 195 milioni di persone) e il numero di malattie stesse raggiunge le 100 nosologie. Tra queste malattie: anemia di Fanconi, atassia telangiectasia, xeroderma pigmentato, sindrome di Bloom, sindromi progeroidi, molte forme di cancro, ecc. Allo stesso tempo, la frequenza del cancro nei portatori eterozigoti dei geni per queste malattie è 3-5 volte superiore che nella norma, e nei pazienti stessi (omozigoti per questi geni) l'incidenza del cancro è dieci volte superiore al normale.
mutazioni ipomorfiche. Questa è una condizione in cui l'espressione di un tratto controllato da un allele patologico è indebolita rispetto a un tratto controllato da un allele normale. Queste mutazioni includono mutazioni nei geni della sintesi del pigmento (1q31; 6p21.2; 7p15-q13; 8q12.1; 17p13.3; 17q25; 19q13; Xp21.2; Xp21.3; Xp22), così come più di 3000 forme di malattie autosomiche recessive.
mutazioni neomorfiche. Si dice che una tale mutazione si verifichi quando il tratto controllato dall'allele patologico è di una qualità diversa (nuova) rispetto al tratto controllato dall'allele normale. Esempio: la sintesi di nuove immunoglobuline in risposta alla penetrazione di antigeni estranei nel corpo.
Parlando del significato duraturo della classificazione di G. Möller, va notato che 60 anni dopo la sua pubblicazione, gli effetti fenotipici delle mutazioni puntiformi sono stati suddivisi in classi diverse a seconda del loro effetto sulla struttura prodotto proteico gene e/o il livello della sua espressione.
In particolare, vincitore del Nobel Victor McKusick (1992) ha identificato mutazioni che modificano la sequenza degli amminoacidi in una proteina. Si è scoperto che sono responsabili della manifestazione del 50-60% dei casi di malattie monogeniche e le restanti mutazioni (40-50% dei casi) sono mutazioni che influenzano l'espressione genica.
Un cambiamento nella composizione aminoacidica della proteina si manifesta in un fenotipo patologico, ad esempio nei casi di metaemoglobinemia o anemia falciforme dovuta a mutazioni nel gene della betaglobina. A loro volta, sono state isolate le mutazioni che influenzano la normale espressione del gene. Portano a un cambiamento nella quantità del prodotto genico e si manifestano con fenotipi associati a una carenza di una o di un'altra proteina, ad esempio,
nei casi anemia emolitica, causato da mutazioni di geni localizzati sugli autosomi: 9q34.3 (deficit di adenilato chinasi); 12p13.1 (carenza di trioso fosfato isomerasi); 21q22.2 (carenza di fosfofruttochinasi).
La classificazione delle mutazioni di W. McKusick (1992) è, ovviamente, una nuova generazione di classificazioni. Allo stesso tempo, alla vigilia della sua pubblicazione, è stata ampiamente riconosciuta la classificazione delle mutazioni in base al livello di organizzazione del materiale ereditario.
Classificazione delle mutazioni in base al livello di organizzazione del materiale ereditario
La classificazione include quanto segue.
Mutazioni puntiformi(violazione della struttura del gene nei suoi diversi punti).
A rigor di termini, le mutazioni puntiformi includono cambiamenti nei nucleotidi (basi) di un gene, portando a un cambiamento nella quantità e nella qualità dei prodotti proteici da essi sintetizzati. I cambiamenti nelle basi sono le loro sostituzioni, inserzioni, spostamenti o delezioni, che possono essere spiegati da mutazioni nelle regioni regolatrici dei geni (promotore, sito di poliadenilazione), nonché nelle regioni codificanti e non codificanti dei geni (esoni e introni, splicing siti). Le sostituzioni di base portano a tre tipi di codoni mutanti: mutazioni missenso, mutazioni neutre e mutazioni senza senso.
Le mutazioni puntiformi sono ereditate come semplici tratti mendeliani. Sono comuni: 1 caso ogni 200-2000 nascite è emocromatosi primaria, cancro del colon senza poliposi, sindrome di Martin-Bell e fibrosi cistica.
Una mutazione puntiforme estremamente rara (1:1.500.000) è l'immunodeficienza combinata grave (SCID) risultante da un deficit di adenosina deaminasi. A volte le mutazioni puntiformi si formano non sotto l'influenza di mutageni, ma come errori nella replicazione del DNA. Allo stesso tempo, la loro frequenza non supera 1:10 5 -1:10 10, poiché vengono corretti con l'aiuto dei sistemi di riparazione cellulare di quasi
Mutazioni strutturali o aberrazioni cromosomiche (violano la struttura dei cromosomi e portano alla formazione di nuovi gruppi di collegamento genico). Si tratta di delezioni (perdite), duplicazioni (raddoppi), traslocazioni (movimenti), inversioni (rotazione di 180°) o inserzioni (inserti) di materiale ereditario. Tali mutazioni sono caratteristiche del somatico
cellule (comprese le cellule staminali). La loro frequenza è di 1 ogni 1700 divisioni cellulari.
Sono note numerose sindromi causate da mutazioni strutturali. Gli esempi più famosi sono: sindrome del "grido di gatto" (cariotipo: 46, XX, 5p-), sindrome di Wolff-Hirschhorn (46, XX, 4p-), forma di traslocazione della sindrome di Down (cariotipo: 47, XY, t (14 ; 21) ).
Un altro esempio è la leucemia. Quando si verificano, si verifica una violazione dell'espressione genica a seguito della cosiddetta separazione (traslocazione tra la parte strutturale del gene e la sua regione promotrice) e, pertanto, la sintesi proteica viene disturbata.
Genomico(numerico) mutazioni- violazione del numero di cromosomi o loro parti (portare all'emergere di nuovi genomi o loro parti aggiungendo o perdendo interi cromosomi o loro parti). L'origine di queste mutazioni è dovuta alla non disgiunzione dei cromosomi nella mitosi o nella meiosi.
Nel primo caso si tratta di aneuploidi, tetraploidi con citoplasma indiviso, poliploidi con 6, 8, 10 coppie di cromosomi o più.
Nel secondo caso, questa è la non separazione dei cromosomi accoppiati coinvolti nella formazione dei gameti (monosomia, trisomia) o la fecondazione di un uovo da parte di due spermatozoi (dispermia o embrione triploide).
I loro esempi tipici sono già stati citati più di una volta: si tratta della sindrome di Shereshevsky-Turner (45, XO), della sindrome di Klinefelter (47, XXY), della trisomia regolare nella sindrome di Down (47, XX, +21).
EV Tozliyan, endocrinologo pediatrico, genetista, candidato di scienze mediche, suddivisione strutturale separata "Istituto clinico di ricerca scientifica di pediatria" SBEI HPE Russian National Research Medical University dal nome. N.I. Pirogov del Ministero della Salute della Federazione Russa, Mosca Parole chiave
Parole chiave: bambini, sindrome di Noonan, diagnostica.
parole chiave: bambini, sindrome di Noonan, diagnostica.
L'articolo descrive la sindrome di Noonan (sindrome di Ulrich-Noonan, sindrome terneroide con un cariotipo normale) - una rara patologia congenita, è ereditato con modalità autosomica dominante, è familiare, ma esistono anche casi sporadici. La sindrome suggerisce la presenza di un fenotipo caratteristico della sindrome di Shereshevsky-Turner in individui di sesso femminile e maschile con un cariotipo normale. Presentata osservazione clinica. La complessità della ricerca diagnostica differenziale, la mancanza di consapevolezza dei clinici circa questa sindrome e l'importanza di un approccio interdisciplinare.
Fatti storici
Per la prima volta circa sindrome insolita menzionato da O. Kobylinski nel 1883 (foto 1).
più antico conosciuto caso clinico Sindrome di Noonan, descritta nel 1883 da O. Kobylinski
La malattia è stata descritta nel 1963 dal cardiologo americano Jacqueline Noonan, che ha riferito di nove pazienti con stenosi valvolare. arteria polmonare, bassa statura, ipertelorismo, declino cognitivo moderato, ptosi, criptorchidismo e disturbi scheletrici. Il dottor Noonan, che ha esercitato come cardiologo pediatrico presso l'Università dell'Iowa, ha notato che i bambini con un raro tipo di malattia cardiaca - la stenosi della valvola polmonare - spesso avevano la tipica anomalie fisiche sotto forma di bassa statura, collo pterigoideo, occhi spalancati e orecchie basse. Ragazzi e ragazze erano ugualmente stupiti. Dott. Giovanni Opitz, ex studente Noonan, fu il primo ad introdurre il termine "sindrome di Noonan" per descrivere la condizione dei bambini che presentavano segni simili a quelli descritti da Noonan. Successivamente, Noonan scrisse l'articolo "Ipertelorismo con il fenotipo di Turner", e nel 1971 il nome "Sindrome di Noonan" fu ufficialmente riconosciuto al simposio delle malattie cardiovascolari.
Eziologia e patogenesi
La sindrome di Noonan è una malattia autosomica dominante con espressività variabile (Fig. 1). Il gene della sindrome di Noonan è localizzato in spalla lunga cromosoma 12. L'eterogeneità genetica della sindrome non può essere esclusa. Sono state descritte forme sporadiche e familiari della sindrome con una forma di trasmissione autosomica dominante. Nei casi familiari, il gene mutante viene ereditato, di norma, dalla madre, poiché a causa di gravi malformazioni sistema genito-urinario gli uomini con questa condizione sono spesso sterili. La maggior parte dei casi segnalati sono sporadici, causati da mutazioni de novo.
. Modello di ereditarietà autosomica dominante
Le combinazioni descritte della sindrome di Noonan con la neurofibromatosi di tipo I in diverse famiglie hanno portato al suggerimento possibile connessione due loci 17q11.2 indipendenti del cromosoma 17. Alcuni pazienti presentano microdelezioni nel locus 22q11 del cromosoma 22; in questi casi manifestazioni cliniche Le sindromi di Noonan sono associate all'ipotiroidismo del timo e alla sindrome di DiGeorge. Numerosi autori discutono il coinvolgimento di presunti geni della linfogenesi nella patogenesi della sindrome a causa della presenza di anomalie facciali e somatiche simili alla sindrome di Turner e di un'elevata incidenza di patologia. sistema linfatico.
Maggior parte causa comune La sindrome di Noonan è una mutazione del gene PTPN11, che si trova in circa il 50% dei pazienti. La proteina codificata dal gene PTPN11 appartiene a una famiglia di molecole che regolano la risposta delle cellule eucariotiche ai segnali esterni. Numero più grande le mutazioni nella sindrome di Noonan sono localizzate negli esoni 3,7 e 13 del gene PTPN11, che codificano i domini proteici responsabili della transizione della proteina allo stato attivo.
Possibili idee sulla patogenesi sono rappresentate dai seguenti meccanismi:
Il percorso RAS-MAPK è molto modo importante trasduzione del segnale, attraverso la quale i ligandi extracellulari - alcuni fattori di crescita, citochine e ormoni - stimolano la proliferazione cellulare, la differenziazione, la sopravvivenza e il metabolismo (Fig. 2). Dopo il legame del ligando, i recettori sulla superficie cellulare vengono fosforilati nei siti della loro regione endoplasmatica. Questo legame coinvolge proteine adattatrici (p. es., GRB2) che formano un complesso costitutivo con fattori di scambio nucleotidico della guanina (p. es., SOS) che convertono il RAS inattivo legato al PIL nella sua forma attiva legata al GTP. Le proteine RAS attivate attivano quindi la cascata RAF-MEKERK attraverso una serie di reazioni di fosforilazione. Di conseguenza, l'ERK attivato entra nel nucleo per modificare la trascrizione dei geni bersaglio e corregge l'attività dei bersagli endoplasmatici per indurre adeguate risposte cellulari a breve e lungo termine allo stimolo. Tutti i geni coinvolti nella sindrome di Noonan codificano proteine integrali a questo percorso e mutazioni causa di malattia, di solito amplificano il segnale che passa attraverso questo percorso.
. Via di segnalazione RAS-MAPK. I segnali di crescita vengono trasmessi al nucleo con i recettori del fattore di crescita attivati. Le mutazioni in PTPN11, KRAS, SOS1, NRAS e RAF1 sono associate alla sindrome di Noonan e le mutazioni in SHOC2 e CBL sono associate a un fenotipo simile alla sindrome di Noonan.
Caratteristiche cliniche della sindrome di Noonan
Il fenotipo dei pazienti con sindrome di Noonan ricorda la sindrome di Turner: collo corto con piega pterigoidea o bassa crescita dei capelli, bassa statura, ipertelorismo delle fessure palpebrali (foto 2). Le microanomalie facciali includono incisione antimongoloide delle rime palpebrali, canto laterale discendente, ptosi, epicanto, padiglioni auricolari bassi, arricciamento piegato padiglioni auricolari, malocclusione, fessura dell'ugola palato fine, cielo gotico, micrognazia e microgenia. Il torace della tiroide si forma con capezzoli ipoplasici molto distanziati, lo sterno sporge nella parte superiore e sprofonda in quella inferiore. Circa il 20% dei pazienti ha una patologia scheletrica moderatamente grave. Più comune deformità dell'imbuto Petto, cifosi, scoliosi; meno spesso - una diminuzione del numero di vertebre cervicali e della loro fusione, simile ad anomalie nella sindrome di Klippel-Feil.
. Fenotipi della sindrome di Noonan
I pazienti con sindrome di Noonan di solito hanno capelli biondi, spessi e ricci con una crescita insolita della corona, spesso punti neri sulla pelle, ipertricosi, degenerazione delle lamine ungueali, anomalie nell'eruzione e nella disposizione dei denti, tendenza alla formazione cicatrici cheloidi, maggiore estensibilità della pelle. Un terzo dei pazienti presenta linfedema periferico, più spesso il linfedema delle mani e dei piedi si manifesta nei bambini gioventù. Un segno frequenteè una patologia della vista (miopia, strabismo, esoftalmo moderato, ecc.). Il ritardo della crescita si verifica in circa il 75% dei pazienti, è più pronunciato nei ragazzi ed è solitamente insignificante. Il ritardo della crescita si manifesta nei primi anni di vita, meno spesso c'è un leggero deficit di crescita e peso alla nascita. Dai primi mesi di vita c'è una diminuzione dell'appetito. Età ossea di solito è in ritardo rispetto al passaporto.
Una caratteristica della sindrome è il criptorchidismo unilaterale o bilaterale, che si verifica nel 70-75% dei pazienti di sesso maschile; nei pazienti adulti, azoospermia, oligospermia, alterazioni degenerative testicoli. Tuttavia, la pubertà avviene spontaneamente, a volte con un certo ritardo. Nelle ragazze c'è spesso un ritardo nella formazione delle mestruazioni, a volte - violazioni ciclo mestruale. La fertilità può essere normale in entrambi i sessi.
Il ritardo mentale è rilevato in più della metà dei pazienti, di solito minori. Si notano spesso caratteristiche comportamentali, disinibizione, disturbo da deficit di attenzione. La parola è solitamente meglio sviluppata rispetto ad altre sfere intellettuali. Il grado di declino intellettuale non è correlato alla gravità disturbi somatici[Marincheva G.S., 1988]. IN casi isolati descrive le malformazioni della centrale sistema nervoso(idrocefalo, ernie spinali), infarti tromboembolici del cervello, possibilmente associati a ipoplasia vascolare.
vizi organi interni con la sindrome di Noonan sono abbastanza caratteristici. Le più tipiche sono le anomalie cardiovascolari: stenosi valvolare arteria polmonare (circa il 60% dei pazienti), Cardiomiopatia ipertrofica(20-30%), anomalie strutturali valvola mitrale, difetti interatriali, tetralogia di Fallot; la coartazione dell'aorta è stata descritta solo nei pazienti di sesso maschile.
In un terzo dei pazienti si registrano malformazioni del sistema urinario (ipoplasia dei reni, raddoppiamento del bacino, idronefrosi, megauretere, ecc.).
Abbastanza spesso, con la sindrome di Noonan, si nota un aumento del sanguinamento, specialmente con interventi chirurgici v cavità orale e rinofaringe. Si riscontrano vari difetti della coagulazione: insufficienza del sistema piastrinico, diminuzione del livello dei fattori della coagulazione, in particolare XI e XII, aumento del tempo di tromboplastina. Ci sono segnalazioni di una combinazione della sindrome di Noonan con leucemia e rabdomiosarcoma, che può indicare un leggero aumento del rischio di malignità in questi pazienti.
La tabella 1 presenta le caratteristiche del fenotipo nella sindrome di Noonan, che cambiano con l'età del paziente. La tabella 2 mostra la correlazione tra fenotipo e genotipo nella sindrome di Noonan.
Tabella 1. Caratteristiche facciali tipiche nei pazienti con sindrome di Noonan per età
| Fronte, viso, capelli | Occhi | Orecchie | Naso | Bocca | Collo | |
| Neonato* | Fronte alta, attaccatura dei capelli bassa nella regione occipitale | Ipertelorismo, rime palpebrali, piega epicantale | – | Radice rientrante corta e larga, punta rivolta verso l'alto | Filtro profondamente incassato, picchi alti e larghi del bordo vermiglio delle labbra, micrognazia | Pelle in eccesso sulla parte posteriore della testa |
| Seno (2-12 mesi) | Testa larga, fronte alta e sporgente | Ipertelorismo, ptosi o palpebre spesse e cadenti | – | Radice rientrante corta e larga | – | – |
| Bambino (1-12 anni) | Lineamenti ruvidi, viso allungato | – | – | – | – | – |
| Adolescente (12-18 anni) | Viso miopatico | – | – | Il ponte è alto e sottile | – | Evidente formazione della piega del collo |
| Adulto (>18 anni) | I tratti distintivi del viso sono raffinati, la pelle appare sottile e traslucida | – | – | Piega nasolabiale sporgente | – | – |
| Tutte le età | – | Iridi blu e verdi, sopracciglia a forma di diamante | Orecchie basse, ruotate posteriormente con folte pieghe | – | – | – |
Tavolo 2. Correlazioni tra genotipo e fenotipo nella sindrome di Noonan*
| Il sistema cardiovascolare | Altezza | Sviluppo | Pelle e capelli | Altro | |
| PTPN11 (circa 50%) | Stenosi più pronunciate tronco polmonare; meno - cardiomiopatia ipertrofica e difetto del setto interatriale | Crescita inferiore; minore concentrazione di IGF1 | I pazienti con N308D e N308S hanno un lieve declino o un'intelligenza normale | – | Diatesi emorragica più pronunciata e leucemia mielomonocitica giovanile |
| SOS1 (circa 10%) | Meno difetto interatriale | Crescita maggiore | Meno declino dell'intelligenza, ritardo nello sviluppo del linguaggio | Simile alla sindrome facciale cardiocutanea | – |
| RAF1 (circa 10%) | Cardiomiopatia ipertrofica più grave | – | – | Di più voglie, lentigo, macchie di caffè con latte | – |
| KRAS (<2%) | – | – | Ritardo cognitivo più grave | Simile alla sindrome cardio-cutanea-facciale | – |
| ANR (<1%) | – | – | – | – | – |
Dati da studi di laboratorio e funzionali
Non ci sono marcatori biochimici specifici per la diagnosi della sindrome di Noonan. In alcuni pazienti, una diminuzione della secrezione notturna spontanea dell'ormone della crescita con una risposta normale ai test di stimolazione farmacologica (clofelina e arginina), una diminuzione del livello di somatomedina-C e una diminuzione della risposta delle somatomedine all'introduzione dell'ormone della crescita vengono rilevati.
Criteri di diagnosi
La diagnosi di "sindrome di Noonan" viene effettuata sulla base di segni clinici, in alcuni casi la diagnosi è confermata dai risultati di uno studio genetico molecolare. I criteri per la diagnosi della sindrome includono la presenza di un volto caratteristico (con un cariotipo normale) in combinazione con uno dei seguenti: malattie cardiache, bassa statura o criptorchidismo (nei ragazzi), pubertà ritardata (nelle ragazze). Per rilevare la patologia cardiovascolare, è necessario condurre un esame ecografico del cuore con determinazione dinamica delle dimensioni delle cavità e delle pareti dei ventricoli. La diagnosi prenatale della malattia è possibile con l'ausilio del monitoraggio ecografico, che consente di rilevare difetti cardiaci e anomalie nella struttura del collo.
Diagnosi differenziale
Nelle ragazze, la diagnosi differenziale si pone principalmente con la sindrome di Turner; La diagnosi può essere chiarita dall'esame citogenetico. I segni fenotipici della sindrome di Noonan si trovano in una serie di altre malattie: sindrome di Williams, sindrome LEOPARD, Dubovitz, sindrome cardiofacio-cutanea, Cornelia de Lange, Cohen, Rubinstein-Taybi, ecc. L'identificazione accurata di queste malattie sarà possibile solo durante la conduzione studi genetici molecolari di ciascuna sindrome con materiale clinico significativo che è attualmente in fase di sviluppo attivo.
Trattamento
Il trattamento dei pazienti con sindrome di Noonan ha lo scopo di eliminare i difetti del sistema cardiovascolare, normalizzare le funzioni mentali, stimolare la crescita e lo sviluppo sessuale. Per il trattamento di pazienti con displasia delle valvole dell'arteria polmonare, tra gli altri metodi, viene utilizzata con successo la valvuloplastica con palloncino. Per stimolare lo sviluppo mentale, vengono utilizzati agenti nootropici e vascolari. I farmaci volti a stimolare lo sviluppo sessuale sono indicati principalmente per i pazienti con criptorchidismo. I preparati di gonadotropina corionica sono usati nei dosaggi per età. In età avanzata - in presenza di ipogonadismo - preparazioni di testosterone. Negli ultimi anni, le forme ricombinanti dell'ormone della crescita umano sono state utilizzate nel trattamento dei pazienti con sindrome di Noonan. I dati clinici sono confermati da un aumento del livello di somatomedina-C e proteina legante specifica durante la terapia. L'altezza finale dei pazienti sottoposti a terapia con ormone della crescita a lungo termine, in alcuni casi, supera l'altezza media dei membri della famiglia.
Previsione per la vita è determinata dalla gravità della patologia cardiovascolare.
Prevenzione malattia si basa sui dati della consulenza genetica medica.
Consulenza genetica medica
Nella consulenza genetica medica, si dovrebbe procedere dal tipo di ereditarietà autosomica dominante e da un rischio elevato (50%) di recidiva della malattia nella famiglia con forme ereditarie. Per identificare la natura del tipo di eredità, è necessario condurre un esame approfondito dei genitori, poiché la sindrome può manifestarsi con sintomi clinici minimi. Attualmente, la diagnosi genetica molecolare della malattia è stata sviluppata e viene migliorata digitando mutazioni nei geni: PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, NRAS, ecc. Sono in fase di sviluppo metodi per la diagnosi prenatale della malattia.
Osservazione clinica
Boy G., 9 anni (foto 3), è stato osservato nel luogo di residenza da un genetista con diagnosi di patologia cromosomica?, sindrome di Williams (un fenotipo peculiare, ispessimento delle cuspidi della valvola mitrale, ipercalcemia una volta ogni 3 anni) ?.
. Peculiarità del fenotipo di un bambino con sindrome di Noonan (scheletro facciale allungato con "guance paffute", collo corto, pieghe pterigoidee sul collo, naso accorciato con narici aperte in avanti, labbra gonfie, mento inclinato, naso anti-mongoloide incisione delle rime palpebrali, malocclusione, macrostomia)
Denunce, contestazioni su memoria ridotta, affaticamento, tassi di crescita ridotti.
Storia famigliare : i genitori sono russi di nazionalità, non imparentati di sangue e non aventi rischi professionali, sani. L'altezza del padre è di 192 cm, l'altezza della madre è di 172 cm Nel pedigree dei casi di malattia mentale, epilessia, non sono stati notati ritardi nello sviluppo.
Storia della vita e della malattia : un ragazzo della 2a gravidanza (1a gravidanza - m / a), che procedeva con la minaccia di interruzione per tutto il tempo, accompagnata da polidramnios. La nascita è stata la prima, puntuale, rapida, peso alla nascita - 3400 g, lunghezza - 50 cm Ha urlato immediatamente, punteggio Apgar - 7/9 punti. Alla nascita, il neonatologo ha richiamato l'attenzione sul fenotipo insolito del bambino, ha raccomandato lo studio del cariotipo, il risultato è 46, XY (cariotipo maschile normale). È stato sospettato ipotiroidismo congenito, è stato eseguito uno studio del profilo tiroideo, il risultato è stato uno stato normale della tiroide. Inoltre, il bambino è stato osservato da un genetista con una presunta diagnosi di "sindrome di Williams". Primo periodo postnatale - senza caratteristiche. Sviluppo motorio per età, le prime parole - entro l'anno, discorso frasale - a 2 anni e 3 mesi.
All'età di 8 anni, è stato consultato da un endocrinologo in merito a tassi di crescita ridotti, affaticamento e memoria ridotta. Un esame radiografico delle mani ha rivelato un moderato ritardo nell'età ossea (BC) rispetto a quella del passaporto (BC corrispondeva a 6 anni). Lo studio del profilo tiroideo ha rivelato un moderato aumento dell'ormone stimolante la tiroide con un livello normale di T4 libero e altri indicatori; Ultrasuoni della ghiandola tiroidea - senza patologia. Fu prescritta la terapia ormonale, seguita dall'osservazione dinamica.
Tenendo conto dell'incertezza della diagnosi nel luogo di residenza, il genetista ha indirizzato il bambino al Centro consultivo e diagnostico regionale per bambini di Mosca per chiarire la diagnosi.
Dati oggettivi della ricerca:
Altezza - 126 cm, peso - 21 kg.
Lo sviluppo fisico è inferiore alla media, armonioso. Crescita Sds corrisponde a -1 (normale -2 + 2). Caratteristiche fenotipiche (foto 3): scheletro facciale allungato con "guance paffute", collo corto, pieghe pterigoidee sul collo, bassa crescita dei peli sul collo, naso corto con narici aperte in avanti, labbra gonfie, mento inclinato, incisione anti-mongoloide di le rime palpebrali, malocclusione, macrostomia, ipertelorismo del capezzolo, asimmetria del torace, sindattilia cutanea incompleta del 2° o 3° dito dei piedi, pronunciata ipermobilità delle articolazioni interfalangee, unghie fragili e secche. Sugli organi interni - senza caratteristiche. Sviluppo sessuale - Tanner I (che corrisponde al periodo prepuberale).
Dati da studi di laboratorio e funzionali:
L'analisi clinica del sangue e delle urine è la norma.
Analisi biochimica del sangue - indicatori all'interno del range normale.
Profilo tiroideo (TSH) - 7,5 μIU / ml (normale - 0,4-4,0), altri indicatori sono normali.
Ormone somatotropo (STH) - 7 ng / ml (normale - 7-10), somatomedina-C - 250 ng / ml (normale - 88-360).
Ultrasuoni della ghiandola tiroidea - senza patologia.
Ultrasuoni degli organi interni - senza caratteristiche.
ECG - tachicardia sinusale, la posizione normale dell'asse elettrico del cuore.
EchoCG - MVP di 1 ° grado con rigurgito minimo, ispessimento mixomatoso delle cuspidi della valvola mitrale, un accordo aggiuntivo nella cavità del ventricolo sinistro.
R-grafia della colonna vertebrale - scoliosi del lato destro della colonna vertebrale toracica, I grado.
R-grafia delle mani con la cattura degli avambracci - età ossea 7-8 anni.
I pattern EEG dell'attività epilettica non sono stati registrati.
MRI del cervello - senza cambiamenti patologici.
Audiogramma - senza patologia.
Diagnostica del DNA: studio genetico molecolare - non sono state rilevate delezioni dei loci studiati della regione critica del cromosoma 7; La mutazione Gly434Ary (1230G>A) è stata trovata nell'undicesimo esone del gene SOS1 (analisi del gene PTPN11 - non sono state trovate mutazioni), che è tipica della sindrome di Noonan.
Consigli degli esperti:
Endocrinologo- ipotiroidismo subclinico, compenso farmacologico incompleto.
Optometrista- astigmatismo.
Neurologo- distonia vegetativa. reazioni nevrotiche.
Cardiologo- cardiopatia funzionale.
Chirurgo ortopedico- violazione della postura. Deformità toracica.
Genetista Sindrome di Noonan.
Tenendo conto del fenotipo del bambino, dei dati anamnestici, dei risultati di ulteriori studi, è stata fatta la diagnosi della sindrome di Noonan, che è stata confermata dal risultato di uno studio genetico molecolare.
Pertanto, l'osservazione clinica presentata dimostra la complessità della ricerca diagnostica differenziale, la necessità di integrare i segni individuali nel fenotipo generale di una particolare condizione patologica per una diagnosi tempestiva mirata di alcune forme di malattie ereditarie e l'importanza dei metodi genetici molecolari per chiarire il diagnosi. La diagnosi tempestiva, il chiarimento della genesi di ciascuna sindrome sono particolarmente importanti, in quanto consentono di trovare l'approccio migliore al trattamento di queste condizioni, la prevenzione di possibili complicanze (fino alla disabilità del bambino); prevenzione delle recidive di malattie ereditarie nelle famiglie colpite (consulenza medica genetica). Ciò impone la necessità per i medici di varie specialità di navigare chiaramente nel flusso della patologia ereditaria.
Bibliografia:
- Baird P., sindrome di De Jong B. Noonan (fenotipo XX e XY Turner) in tre generazioni di una famiglia // J. Pediatr., 1972, vol. 80, pag. 110–114.
- Hasegawa T., Ogata T. et al. Coartazione dell'aorta e hupoplasia renale in un ragazzo con anomalie superficiali di Turner/Noonan e cariotipo 46, XY: un modello clinico per la possibile compromissione di un presunto gene linfogenico per le stimmate somatiche di Turner // Hum. Genet., 1996, vol. 97, pag. 564-567.
- Fedotova TV, Kadnikova V.A. et al. Analisi clinico-molecolare-genetica della sindrome di Noonan. Materiali del VI Congresso della Società Russa di Genetica Medica. Genetica medica, Supplemento al n. 5, 2010, p.184.
- Ward K.A., Moss C., McKeown C. La sindrome cardio-facio-cutanea: una manifestazione della sindrome di Noonan? // Fr. J. Dermatol., 1994, vol. 131, pag. 270–274.
- Municchi G., Pasquino A.M. et al. Trattamento dell'ormone della crescita nella sindrome di Noonan: rapporto di quattro casi che hanno raggiunto l'altezza finale // Horm. Ris., 1995, vol. 44, pag. 164–167.
La schizofrenia è una delle malattie più misteriose e complesse, e in molti modi. È difficile da diagnosticare: non c'è ancora consenso sul fatto che questa malattia sia una o più simili tra loro. È difficile trattarlo - ora ci sono solo farmaci che sopprimono il cosiddetto. sintomi positivi (come il delirio), ma non aiutano a riportare la persona a una vita piena. La schizofrenia è difficile da studiare: nessun altro animale tranne gli umani ne soffre, quindi non ci sono quasi modelli per studiarla. La schizofrenia è molto difficile da comprendere dal punto di vista genetico ed evolutivo - è piena di contraddizioni che i biologi non possono ancora risolvere. Tuttavia, la buona notizia è che negli ultimi anni le cose sembrano finalmente decollare. Abbiamo già parlato della storia della scoperta della schizofrenia e dei primi risultati del suo studio con metodi neurofisiologici. Questa volta parleremo di come gli scienziati stanno cercando le cause genetiche della malattia.
L'importanza di questo lavoro non è nemmeno che quasi ogni centesimo persona sul pianeta soffre di schizofrenia, e i progressi in quest'area dovrebbero almeno semplificare radicalmente la diagnosi, anche se non è possibile creare subito una buona medicina. L'importanza della ricerca genetica risiede nel fatto che stanno già cambiando la nostra comprensione dei meccanismi fondamentali dell'ereditarietà di tratti complessi. Se gli scienziati riusciranno a capire come una malattia così complessa come la schizofrenia possa "nascondersi" nel nostro DNA, ciò significherà una svolta radicale nella comprensione dell'organizzazione del genoma. E il significato di tale lavoro andrà ben oltre la psichiatria clinica.
Innanzitutto, alcuni fatti crudi. La schizofrenia è una malattia mentale grave, cronica e invalidante che di solito colpisce le persone in giovane età. Colpisce circa 50 milioni di persone nel mondo (poco meno dell'1% della popolazione). La malattia è accompagnata da apatia, mancanza di volontà, spesso allucinazioni, delirio, disorganizzazione del pensiero e della parola e disturbi motori. I sintomi di solito causano isolamento sociale e prestazioni ridotte. L'aumento del rischio di suicidio nei pazienti con schizofrenia, così come le malattie somatiche concomitanti, portano al fatto che la loro aspettativa di vita complessiva è ridotta di 10-15 anni. Inoltre, i pazienti con schizofrenia hanno meno figli: gli uomini hanno una media del 75%, le donne del 50%.
L'ultimo mezzo secolo è stato un periodo di rapidi progressi in molte aree della medicina, ma questi progressi non hanno influito molto sulla prevenzione e sul trattamento della schizofrenia. Ultimo ma non meno importante, ciò è dovuto al fatto che non abbiamo ancora un'idea chiara della violazione di quali processi biologici sono la causa dello sviluppo della malattia. Questa mancanza di comprensione ha fatto sì che dall'introduzione sul mercato del primo farmaco antipsicotico clorpromazina (nome commerciale: Aminazina) più di 60 anni fa, non vi sia stato un cambiamento qualitativo nel trattamento della malattia. Tutti gli antipsicotici attualmente approvati per il trattamento della schizofrenia (sia tipici, compresa la clorpromazina che atipici) hanno lo stesso meccanismo d'azione principale: riducono l'attività dei recettori della dopamina, che elimina le allucinazioni e le delusioni, ma, sfortunatamente, ha scarso effetto sul negativo sintomi come apatia, mancanza di volontà, disturbi del pensiero, ecc.. Non menzioniamo nemmeno gli effetti collaterali. Una delusione comune nella ricerca sulla schizofrenia è che le aziende farmaceutiche hanno a lungo tagliato i finanziamenti per gli antipsicotici, anche se il numero totale di sperimentazioni cliniche continua ad aumentare. Tuttavia, la speranza di chiarire le cause della schizofrenia proveniva da una direzione piuttosto inaspettata: è associata a progressi senza precedenti nella genetica molecolare.
Responsabilità collettiva
Anche i primi ricercatori sulla schizofrenia hanno notato che il rischio di ammalarsi è strettamente correlato alla presenza di parenti malati. I tentativi di stabilire il meccanismo di ereditarietà della schizofrenia furono fatti quasi immediatamente dopo la riscoperta delle leggi di Mendel, all'inizio del XX secolo. Tuttavia, a differenza di molte altre malattie, la schizofrenia non voleva inserirsi nel quadro di semplici modelli mendeliani. Nonostante l'elevata ereditabilità, non era possibile associarlo a uno o più geni, pertanto, verso la metà del secolo, cominciarono a prendere sempre più piede le cosiddette "sintesi". Teorie psicogene dello sviluppo della malattia. In accordo con la psicoanalisi, estremamente popolare verso la metà del secolo, queste teorie spiegavano l'apparente ereditarietà della schizofrenia non dalla genetica, ma dalle caratteristiche dell'educazione e da un'atmosfera malsana all'interno della famiglia. C'era anche qualcosa come "genitori schizofrenogeni".
Tuttavia, questa teoria, nonostante la sua popolarità, non durò a lungo. L'ultimo punto sulla questione se la schizofrenia sia una malattia ereditaria è stato posto da studi psicogenetici condotti già negli anni '60 e '70. Questi erano principalmente studi sui gemelli, così come studi sui bambini adottati. L'essenza degli studi sui gemelli è confrontare le probabilità della manifestazione di qualche segno - in questo caso, lo sviluppo della malattia - in gemelli identici e fraterni. Poiché la differenza nell'effetto dell'ambiente sui gemelli non dipende dal fatto che siano identici o fraterni, le differenze in queste probabilità dovrebbero derivare principalmente dal fatto che i gemelli identici sono geneticamente identici, mentre i gemelli fraterni hanno, in media, solo la metà le varianti comuni dei geni.
Nel caso della schizofrenia, si è scoperto che la concordanza dei gemelli identici è più di 3 volte superiore alla concordanza dei gemelli fraterni: per il primo è di circa il 50 percento e per il secondo è inferiore al 15 percento. Queste parole dovrebbero essere intese come segue: se hai un fratello gemello identico che soffre di schizofrenia, allora tu stesso ti ammalerai con una probabilità del 50 percento. Se tu e tuo fratello siete gemelli fraterni, il rischio di ammalarsi non supera il 15%. I calcoli teorici, che tengono inoltre conto della prevalenza della schizofrenia nella popolazione, stimano il contributo dell'ereditabilità allo sviluppo della malattia a livello del 70-80%. Per fare un confronto, l'altezza e l'indice di massa corporea vengono ereditati più o meno allo stesso modo, tratti che sono sempre stati considerati strettamente correlati alla genetica. A proposito, come si è scoperto in seguito, la stessa elevata ereditabilità è caratteristica di tre delle altre quattro principali malattie mentali: disturbo da deficit di attenzione e iperattività, disturbo bipolare e autismo.
I risultati degli studi sui gemelli sono stati pienamente confermati nello studio di bambini nati da pazienti affetti da schizofrenia e adottati nella prima infanzia da genitori adottivi sani. Si è scoperto che il loro rischio di sviluppare la schizofrenia non è ridotto rispetto ai bambini cresciuti dai loro genitori schizofrenici, il che indica chiaramente il ruolo chiave dei geni nell'eziologia.
E qui arriviamo a una delle caratteristiche più misteriose della schizofrenia. Il fatto è che se è così fortemente ereditato e allo stesso tempo ha un effetto molto negativo sull'idoneità del portatore (ricorda che i pazienti con schizofrenia lasciano almeno la metà della prole rispetto alle persone sane), allora come riesce a rimanere nella popolazione per almeno ? Questa contraddizione, attorno alla quale per molti aspetti si svolge la principale lotta tra le diverse teorie, è stata chiamata il "paradosso evolutivo della schizofrenia".
Fino a poco tempo fa, agli scienziati non era del tutto chiaro quali caratteristiche specifiche del genoma dei pazienti con schizofrenia predeterminassero lo sviluppo della malattia. Per decenni, c'è stato un acceso dibattito nemmeno su quali geni sono cambiati nei pazienti con schizofrenia, ma su quale sia l '"architettura" genetica generale della malattia.
Significa quanto segue. I genomi delle singole persone sono molto simili tra loro, con differenze in media inferiori allo 0,1% dei nucleotidi. Alcune di queste caratteristiche distintive del genoma sono abbastanza diffuse nella popolazione. Si ritiene convenzionalmente che se si verificano in più dell'uno per cento delle persone, possono essere chiamate varianti comuni o polimorfismi. Si ritiene che queste varianti comuni siano apparse nel genoma umano oltre 100.000 anni fa, prima della prima migrazione dall'Africa degli antenati degli esseri umani moderni, quindi si trovano comunemente nella maggior parte delle sottopopolazioni umane. Naturalmente, per esistere in una parte significativa della popolazione per migliaia di generazioni, la maggior parte dei polimorfismi non dovrebbe essere troppo dannosa per i loro portatori.
Tuttavia, nel genoma di ciascuna delle persone ci sono altre caratteristiche genetiche: più giovani e più rare. La maggior parte di loro non fornisce alcun vantaggio ai vettori, quindi la loro frequenza nella popolazione, anche se fissa, rimane insignificante. Molti di questi tratti (o mutazioni) hanno un effetto negativo più o meno pronunciato sulla forma fisica, quindi vengono gradualmente rimossi dalla selezione negativa. Invece, come risultato di un continuo processo di mutazione, compaiono altre nuove varianti dannose. In sintesi, la frequenza di una qualsiasi delle nuove mutazioni non supera quasi mai lo 0,1% e tali varianti sono chiamate rare.
Quindi, l'architettura di una malattia indica esattamente quali varianti genetiche - comuni o rare, che hanno un forte effetto fenotipico o che aumentano solo leggermente il rischio di sviluppare una malattia - ne predeterminano l'insorgenza. È attorno a questo tema che, fino a poco tempo fa, si svolgeva il dibattito principale sulla genetica della schizofrenia.
L'unico fatto indiscutibilmente stabilito dai metodi genetici molecolari per quanto riguarda la genetica della schizofrenia nell'ultimo terzo del 20° secolo è la sua incredibile complessità. Oggi è ovvio che la predisposizione alla malattia è determinata da cambiamenti in decine di geni. Allo stesso tempo, tutte le "architetture genetiche" della schizofrenia proposte durante questo periodo possono essere combinate in due gruppi: il modello "malattia comune - varianti comuni" (CV) e il modello "malattia comune - varianti rare" (malattia comune - varianti rare", RV). Ciascuno dei modelli ha fornito la propria spiegazione del "paradosso evolutivo della schizofrenia".
camper vs. CV
Secondo il modello CV, il substrato genetico della schizofrenia è un insieme di tratti genetici, un poligene, simile a ciò che determina l'ereditarietà di tratti quantitativi come l'altezza o il peso corporeo. Tale poligene è un insieme di polimorfismi, ognuno dei quali influisce solo leggermente sulla fisiologia (sono chiamati "causali", perché, sebbene non da soli, portano allo sviluppo della malattia). Per mantenere un tasso di incidenza piuttosto elevato caratteristico della schizofrenia, è necessario che questo poligene sia costituito da varianti comuni - dopotutto, è molto difficile raccogliere molte varianti rare in un genoma. Di conseguenza, ogni persona ha dozzine di varianti così rischiose nel suo genoma. In sintesi, tutte le varianti causali determinano la predisposizione genetica (responsabilità) di ciascun individuo alla malattia. Si presume che per caratteristiche qualitative complesse, come la schizofrenia, esista un certo valore soglia di predisposizione, e solo quelle persone la cui predisposizione supera questo valore soglia sviluppino la malattia.
Modello soglia di suscettibilità alle malattie. Viene mostrata una normale distribuzione della predisposizione tracciata sull'asse orizzontale. Le persone la cui predisposizione supera il valore soglia sviluppano la malattia.
Per la prima volta, un tale modello poligenico della schizofrenia fu proposto nel 1967 da uno dei fondatori della moderna genetica psichiatrica, Irving Gottesman, che diede anche un contributo significativo alla dimostrazione della natura ereditaria della malattia. Dal punto di vista degli aderenti al modello CV, la persistenza di un'alta frequenza di varianti causali della schizofrenia nella popolazione per molte generazioni può avere diverse spiegazioni. In primo luogo, ogni individuo di tale variante ha un effetto piuttosto minore sul fenotipo, tali varianti "quasi neutre" possono essere invisibili alla selezione e rimanere comuni nelle popolazioni. Ciò è particolarmente vero per le popolazioni con una taglia effettiva bassa, dove l'influenza del caso non è meno importante della pressione selettiva - questo include la popolazione della nostra specie.
D'altra parte, sono state fatte ipotesi sulla presenza nel caso della schizofrenia del cosiddetto. bilanciamento della selezione, cioè l'effetto positivo dei "polimorfismi schizofrenici" sui portatori sani. Non è così difficile da immaginare. È noto, ad esempio, che gli individui schizoidi con un'elevata predisposizione genetica alla schizofrenia (di cui ce ne sono molti tra i parenti stretti dei pazienti) sono caratterizzati da un aumento del livello di capacità creative, che può aumentare leggermente il loro adattamento (questo è già stato mostrato in diverse opere). La genetica della popolazione consente una situazione in cui l'effetto positivo delle varianti causali nei portatori sani può superare le conseguenze negative per quelle persone che hanno troppe di queste "mutazioni buone", che hanno portato allo sviluppo della malattia.
Il secondo modello di base dell'architettura genetica della schizofrenia è il modello RV. Suggerisce che la schizofrenia è un concetto collettivo e che ogni singolo caso o storia familiare della malattia è una malattia quasi mendeliana separata associata in ogni singolo caso a cambiamenti unici nel genoma. In questo modello, le varianti genetiche causali sono sottoposte a una fortissima pressione selettiva e vengono rapidamente rimosse dalla popolazione. Ma poiché in ogni generazione si verifica un piccolo numero di nuove mutazioni, si stabilisce un certo equilibrio tra la selezione e l'emergere di varianti causali.
Da un lato, il modello RV può spiegare perché la schizofrenia è molto ben ereditata, ma i suoi geni universali non sono ancora stati trovati: dopotutto, ogni famiglia eredita le proprie mutazioni causali e semplicemente non ce ne sono di universali. D'altra parte, se siamo guidati da questo modello, allora dobbiamo ammettere che le mutazioni in centinaia di geni diversi possono portare allo stesso fenotipo. Dopotutto, la schizofrenia è una malattia comune e il verificarsi di nuove mutazioni è raro. Ad esempio, i dati sul sequenziamento delle triplette padre-madre-figlio mostrano che in ogni generazione si verificano solo 70 nuove sostituzioni a singolo nucleotide per 6 miliardi di nucleotidi del genoma diploide, di cui, in media, solo poche possono teoricamente avere qualche effetto sul fenotipo e mutazioni di altri tipi - un evento ancora più raro.
Tuttavia, alcune prove empiriche supportano indirettamente questo modello dell'architettura genetica della schizofrenia. Ad esempio, all'inizio degli anni '90, è stato scoperto che circa l'uno per cento di tutti i pazienti affetti da schizofrenia presentava una microdelezione in una delle regioni del 22° cromosoma. Nella stragrande maggioranza dei casi, questa mutazione non è ereditata dai genitori, ma si verifica di nuovo durante la gametogenesi. Una persona su 2.000 nasce con questa microdelezione, che porta a una varietà di anomalie nel corpo, chiamate "sindrome di DiGeorge". Chi soffre di questa sindrome è caratterizzato da una grave compromissione delle funzioni cognitive e immunitarie, spesso accompagnata da ipocalcemia, nonché da problemi cardiaci e renali. Un quarto delle persone con la sindrome di DiGeorge sviluppa la schizofrenia. Sarebbe allettante suggerire che altri casi di schizofrenia siano dovuti a malattie genetiche simili con conseguenze catastrofiche.
Un'altra osservazione empirica che supporta indirettamente il ruolo di nuovo mutazioni nell'eziologia della schizofrenia è il rapporto del rischio di ammalarsi con l'età del padre. Quindi, secondo alcuni dati, tra quelli i cui padri avevano più di 50 anni al momento della nascita, ci sono 3 volte più pazienti con schizofrenia che tra quelli i cui padri avevano meno di 30 anni. di nuovo mutazioni. Tale connessione, ad esempio, è stata a lungo stabilita per casi sporadici di un'altra malattia ereditaria (monogenica): l'acondroplasia. Questa correlazione è stata recentemente confermata dai suddetti dati di sequenziamento tripletto: di nuovo le mutazioni sono associate all'età del padre, ma non all'età della madre. Secondo i calcoli degli scienziati, in media, un bambino riceve 15 mutazioni dalla madre, indipendentemente dalla sua età, e dal padre - 25 se ha 20 anni, 55 se ha 35 anni e più di 85 se ha è superiore a 50. Cioè, il numero di nuovo le mutazioni nel genoma del bambino aumentano di due per ogni anno di vita del padre.
Insieme, questi dati sembravano indicare abbastanza chiaramente il ruolo chiave di nuovo mutazioni nell'eziologia della schizofrenia. Tuttavia, la situazione si è effettivamente rivelata molto più complicata. Anche dopo la separazione delle due teorie principali, per decenni la genetica della schizofrenia ha ristagnato. Quasi nessuna prova affidabile riproducibile è stata ottenuta a favore di uno di essi. Né sull'architettura genetica generale della malattia, né su varianti specifiche che influenzano il rischio di sviluppare la malattia. Negli ultimi 7 anni si è verificato un brusco balzo ed è associato principalmente a scoperte tecnologiche.
Alla ricerca di geni
Il sequenziamento del primo genoma umano, il successivo miglioramento delle tecnologie di sequenziamento e quindi l'avvento e la diffusa introduzione del sequenziamento ad alto rendimento hanno finalmente permesso di ottenere una comprensione più o meno completa della struttura della variabilità genetica nella popolazione umana. Queste nuove informazioni iniziarono immediatamente ad essere utilizzate per una ricerca su vasta scala dei determinanti genetici della predisposizione a determinate malattie, inclusa la schizofrenia.
Studi simili sono strutturati in questo modo. In primo luogo, vengono raccolti un campione di persone malate non imparentate (casi) e un campione di individui sani non imparentati (controlli) approssimativamente della stessa dimensione. Tutte queste persone sono determinate dalla presenza di alcune varianti genetiche: solo negli ultimi 10 anni i ricercatori hanno avuto l'opportunità di determinarle a livello di interi genomi. Quindi, la frequenza di occorrenza di ciascuna delle varianti identificate viene confrontata tra gruppi di persone malate e un gruppo di controllo. Se allo stesso tempo è possibile trovare un arricchimento statisticamente significativo dell'una o dell'altra variante nei portatori, si parla di associazione. Pertanto, tra il vasto numero di varianti genetiche esistenti vi sono quelle associate allo sviluppo della malattia.
Una misura importante che caratterizza l'effetto di una variante associata alla malattia è l'OD (odds ratio), che è definito come il rapporto tra le probabilità di ammalarsi nei portatori di questa variante rispetto a quelle persone che non ce l'hanno. Se il valore OD di una variante è 10, ciò significa quanto segue. Se prendiamo un gruppo casuale di portatori della variante e un gruppo uguale di persone che non hanno questa variante, si scopre che nel primo gruppo ci saranno 10 volte più pazienti che nel secondo. Allo stesso tempo, più l'OD è vicino a uno per una data variante, più grande è il campione necessario per confermare in modo affidabile che l'associazione esiste davvero - che questa variante genetica influisce davvero sullo sviluppo della malattia.
Tale lavoro ha ora permesso di rilevare più di una dozzina di delezioni e duplicazioni submicroscopiche associate alla schizofrenia in tutto il genoma (si chiamano CNV - variazioni del numero di copie, una delle CNV causa solo la sindrome di DiGeorge a noi già nota). Per le CNV che sono risultate causare schizofrenia, l'OD varia da 4 a 60. Si tratta di valori elevati, ma per la loro estrema rarità, anche in totale, spiegano tutti solo una piccolissima parte dell'ereditabilità della schizofrenia nel popolazione. Cosa è responsabile dello sviluppo della malattia in tutti gli altri?
Dopo tentativi relativamente infruttuosi di trovare CNV che avrebbero causato lo sviluppo della malattia non in pochi rari casi, ma in una parte significativa della popolazione, i sostenitori del modello di "mutazione" nutrivano grandi speranze per un altro tipo di esperimento. Confrontano in pazienti con schizofrenia e controlli sani non la presenza di massicci riarrangiamenti genetici, ma le sequenze complete di genomi o esomi (la totalità di tutte le sequenze codificanti proteine). Tali dati, ottenuti utilizzando il sequenziamento ad alto rendimento, consentono di trovare caratteristiche genetiche rare e uniche che non possono essere rilevate con altri metodi.
L'economicità del sequenziamento ha reso possibile negli ultimi anni condurre esperimenti di questo tipo su campioni piuttosto ampi, comprendenti diverse migliaia di pazienti e altrettanti controlli sani in studi recenti. Qual'è il risultato? Purtroppo, finora è stato trovato un solo gene, in cui rare mutazioni sono associate in modo affidabile alla schizofrenia: questo è il gene SETD1A, che codifica per una delle importanti proteine coinvolte nella regolazione della trascrizione. Come nel caso della CNV, il problema qui è lo stesso: mutazioni nel gene SETD1A non può spiegare alcuna parte significativa dell'ereditabilità della schizofrenia a causa del fatto che sono semplicemente molto rari.
Relazione tra la prevalenza delle varianti genetiche associate (asse orizzontale) e il loro impatto sul rischio di sviluppare la schizofrenia (OR). Nel grafico principale, i triangoli rossi mostrano alcuni dei CNV associati alla malattia identificati finora, i cerchi blu mostrano gli SNP da GWAS. L'incisione mostra aree di varianti genetiche rare e frequenti nelle stesse coordinate.
Ci sono indicazioni che ci siano altre varianti rare e uniche che influenzano la suscettibilità alla schizofrenia. E un ulteriore aumento dei campioni negli esperimenti che utilizzano il sequenziamento dovrebbe aiutare a trovarne alcuni. Tuttavia, mentre lo studio delle varianti rare può ancora fornire alcune informazioni preziose (specialmente queste informazioni saranno importanti per la creazione di modelli cellulari e animali di schizofrenia), la maggior parte degli scienziati ora concorda sul fatto che le varianti rare svolgono solo un ruolo minore nell'ereditabilità. Il modello CV è molto più efficace nel descrivere l'architettura genetica della malattia. La fiducia nella correttezza del modello CV è arrivata prima di tutto con lo sviluppo di studi di tipo GWAS, di cui parleremo in dettaglio nella seconda parte. Insomma, studi di questo tipo hanno scoperto la comunissima variabilità genetica che descrive gran parte dell'ereditabilità della schizofrenia, la cui esistenza era stata prevista dal modello CV.
Un ulteriore supporto per il modello CV per la schizofrenia è la relazione tra il livello di predisposizione genetica alla schizofrenia e i cosiddetti disturbi dello spettro della schizofrenia. Anche i primi ricercatori sulla schizofrenia hanno notato che tra i parenti di pazienti con schizofrenia spesso non ci sono solo altri pazienti con schizofrenia, ma anche personalità "eccentriche" con stranezze di carattere e sintomi simili allo schizofrenico, ma meno pronunciati. Successivamente, tali osservazioni hanno portato al concetto che esiste un intero insieme di malattie caratterizzate da disturbi più o meno pronunciati nella percezione della realtà. Questo gruppo di malattie è chiamato disturbo dello spettro della schizofrenia. Oltre a varie forme di schizofrenia, queste includono disturbi deliranti, disturbi di personalità schizotipici, paranoici e schizoidi, disturbo schizoaffettivo e alcune altre patologie. Gottesman, proponendo il suo modello poligenico della schizofrenia, ha suggerito che le persone con valori sottosoglia di predisposizione alla malattia possono sviluppare altre patologie dello spettro schizofrenico e la gravità della malattia è correlata al livello di predisposizione.
Se questa ipotesi è corretta, sarebbe logico presumere che le varianti genetiche risultate associate alla schizofrenia si arricchirebbero anche tra le persone con disturbi dello spettro schizofrenico. Per valutare la predisposizione genetica di ogni individuo viene utilizzato un valore speciale, chiamato livello di rischio poligenico (punteggio di rischio poligenico). Il livello di rischio poligenico tiene conto del contributo totale di tutte le varianti di rischio comuni identificate nel GWAS, presenti nel genoma di una data persona, alla predisposizione alla malattia. Si è scoperto che, come previsto dal modello CV, i valori del livello di rischio poligenico sono correlati non solo con la schizofrenia stessa (che è banale), ma anche con altre malattie dello spettro della schizofrenia, e corrispondono livelli più elevati di rischio poligenico a gravi tipi di disturbi.
Eppure rimane un problema: il fenomeno dei "vecchi padri". Se gran parte dell'evidenza empirica sostiene il modello poligenico della schizofrenia, come si concilia con esso l'associazione consolidata tra l'età della paternità e il rischio dei bambini di sviluppare la schizofrenia?
Una volta è stata avanzata un'elegante spiegazione di questo fenomeno in termini di modello CV. È stato suggerito che la paternità tardiva e la schizofrenia non sono rispettivamente causa ed effetto, ma sono due conseguenze di una causa comune, vale a dire la predisposizione genetica dei padri defunti alla schizofrenia. Da un lato, un alto livello di suscettibilità alla schizofrenia può essere correlato negli uomini sani con la successiva paternità. D'altra parte, è chiaro che l'elevata predisposizione di un padre predetermina una maggiore probabilità che i suoi figli sviluppino la schizofrenia. Risulta che possiamo affrontare due correlazioni indipendenti, il che significa che l'accumulo di mutazioni nei precursori degli spermatozoi maschili potrebbe non avere quasi alcun effetto sullo sviluppo della schizofrenia nella loro prole. Recenti risultati di modellazione, tenendo conto dei dati epidemiologici, nonché di nuovi dati molecolari sulla frequenza di nuovo le mutazioni sono in buon accordo con questa spiegazione del fenomeno dei "vecchi padri".
Pertanto, al momento possiamo presumere che non ci siano quasi argomenti convincenti a favore del modello RV "mutazionale" della schizofrenia. Quindi la chiave dell'eziologia della malattia risiede in quale particolare insieme di polimorfismi comuni provoca la schizofrenia secondo il modello CV. Come i genetisti stanno cercando questo set e cosa hanno già scoperto sarà l'argomento della seconda parte della nostra storia.
Arkadij GolovTutte le proteine del corpo sono scritte nel DNA cellulare. Solo 4 tipi di basi nucleiche e innumerevoli combinazioni di amminoacidi. La natura ha fatto in modo che ogni fallimento non fosse critico e reso ridondante. Ma a volte la distorsione si insinua ancora. Si chiama mutazione. Questa è una violazione nella registrazione del codice del DNA.
Utile - raro
La maggior parte di queste distorsioni (più del 99%) sono negative per l'organismo, il che rende insostenibile la teoria dell'evoluzione. Il restante uno percento non è in grado di fornire un vantaggio, poiché non tutti gli organismi mutati danno prole. In natura, infatti, non tutti hanno il diritto di riprodursi. La mutazione cellulare si verifica più spesso nei maschi e i maschi, come sapete, muoiono più spesso in natura senza dare prole.
La colpa è delle donne
Tuttavia, l'uomo è un'eccezione. Nella nostra specie, è più spesso innescato dal comportamento irresponsabile delle femmine. Fumo, alcol, droghe, malattie sessualmente trasmissibili e una quantità limitata di uova, esposte a effetti negativi fin dalla prima infanzia. Se esiste per gli uomini, allora per le donne anche un piccolo bicchiere può provocare violazioni della corretta formazione delle uova. Mentre le donne europee godono della libertà, le donne arabe si astengono e danno alla luce bambini sani.
Non scritto correttamente
La mutazione è un cambiamento permanente nel DNA. Può interessare una piccola area o un intero blocco nel cromosoma. Ma anche una minima violazione sposta il codice del DNA, forzando la sintesi di aminoacidi completamente diversi, quindi l'intera proteina codificata da questo sito non funzionerà.
Tre tipi
Una mutazione è una violazione di uno dei tipi: ereditata, mutazione de novo o mutazione locale. Nel primo caso lo è, nel secondo si tratta di una violazione a livello dello spermatozoo o dell'ovulo, nonché una conseguenza dell'esposizione a fattori pericolosi dopo la fecondazione. I fattori pericolosi non sono solo cattive abitudini, ma anche condizioni ambientali sfavorevoli (incluse le radiazioni). Una mutazione de novo è un disturbo in tutte le cellule del corpo, poiché deriva da una fonte anomala. Nel terzo caso, locale, o non si verifica nelle prime fasi e non colpisce tutte le cellule del corpo, con un alto grado di probabilità non viene trasmesso alla prole, a differenza del primo e del secondo tipo di disturbi.
Se sono sorti problemi nelle prime fasi della gravidanza, si verifica un disturbo del mosaico. In questo caso, alcune cellule sono colpite dalla malattia, altre no. Con questa specie, c'è un'alta probabilità che il bambino nasca vivo. La maggior parte delle malattie genetiche non può essere vista, perché in questo caso si verificano spesso aborti spontanei. La madre spesso non si accorge nemmeno della gravidanza, sembra un periodo ritardato. Se la mutazione è innocua e si verifica frequentemente, si parla di polimorfismo. È così che hanno avuto origine i gruppi sanguigni e i colori dell'iride. Tuttavia, il polimorfismo può aumentare la probabilità di alcune malattie.
I disturbi neurologici e mentali rappresentano il 13% del carico globale di malattie, colpendo direttamente oltre 450 milioni di persone in tutto il mondo. È probabile che la prevalenza di questi disturbi continui ad aumentare a causa dell'aumento dell'aspettativa di vita della popolazione. Sfortunatamente, quasi la metà dei pazienti con schizofrenia attualmente non riceve cure mediche adeguate, in parte perché i primi sintomi della schizofrenia sono spesso confusi con quelli osservati in altri disturbi psichiatrici (come la depressione psicotica o il disturbo bipolare). Altri disturbi come la sindrome di Rett (RTT) e la neurofibromatosi di tipo II (NF2) richiedono un approccio multidisciplinare e un trattamento in centri medici specializzati. Inoltre, la maggior parte di questi disturbi sono complessi, derivanti dall'interazione di fattori genetici e ambientali.
Sulla base dei dati di studi duali, l'ereditabilità di alcuni disturbi psichiatrici è elevata. Questo vale per l'autismo e la schizofrenia, con fattori ereditari rispettivamente dell'ordine del 90% e dell'80%. Tuttavia, queste malattie si verificano spesso anche come casi isolati, con un solo bambino affetto nato da genitori non affetti senza storia familiare della malattia. Una possibile spiegazione di questo fenomeno è la comparsa di mutazioni di nuovo dove le mutazioni si verificano durante la spermatogenesi o l'oogenesi (mutazioni della linea germinale) e sono quindi presenti nel paziente ma non rilevabili nel genitore non affetto. Questo meccanismo genetico è stato recentemente al centro dell'attenzione nello spiegare parte della base genetica dei disturbi del neurosviluppo.
Dato che si stima che il genoma umano contenga circa 22.333 geni, nel cervello umano sono espressi oltre 17.800 geni. Le mutazioni che colpiscono quasi tutti questi geni, se combinate con fattori ambientali, possono contribuire a disturbi cerebrali neurologici e psichiatrici. Studi recenti hanno identificato una serie di mutazioni causali nei geni e hanno dimostrato il ruolo significativo che la genetica gioca nei disturbi neurologici e psichiatrici. Questi studi hanno dimostrato il coinvolgimento di rari (<1% частоты) точечных мутаций и вариаций числа копий (CNVs, то есть геномных делеций или дублирования от>da 1 kb a diversi Mb) che possono sorgere in regioni prive di geni, o che possono interessare un singolo gene, o includere un insieme contiguo di geni nell'eziologia genetica di autismo, schizofrenia, disabilità intellettiva, disturbo da deficit di attenzione e altri disturbi neuropsichiatrici .
È noto da tempo che i disturbi neurologici e psichiatrici compaiono nelle stesse famiglie, suggerendo l'ereditarietà con una componente genetica importante della malattia. Per alcuni disturbi neurologici, come NF2 o RTT, è stata identificata una causa genetica. Tuttavia, per la stragrande maggioranza dei disturbi neurologici e psichiatrici, come la schizofrenia, l'autismo, il disturbo bipolare e la sindrome delle gambe senza riposo, le cause genetiche rimangono in gran parte sconosciute. I recenti sviluppi nelle tecnologie di sequenziamento del DNA hanno aperto nuove possibilità per la nostra comprensione dei meccanismi genetici alla base di questi disturbi. Utilizzando enormi piattaforme parallele di sequenziamento del DNA (chiamate anche "prossima generazione"), un campione (esperimento) può cercare mutazioni in tutti i geni del genoma umano.
Valore noto De Novo mutazioni (cioè mutazioni acquisite nella prole) in disturbi mentali come ritardo mentale (ID), autismo e schizofrenia. In effetti, in molti recenti studi sul genoma, l'analisi dei genomi degli individui affetti e il confronto con quelli dei loro genitori ha dimostrato che rare variazioni codificanti e non codificanti di nuovo significativamente associato al rischio di autismo e schizofrenia. È stato suggerito che un gran numero di nuovi casi di questi disturbi sia dovuto in parte a mutazioni di nuovo, che possono compensare le perdite alleliche dovute alla capacità riproduttiva gravemente ridotta, mantenendo così alti tassi di queste malattie. Sorprendentemente, mutazioni di nuovo abbastanza comune (dell'ordine di 100 nuove mutazioni per bambino), con solo poche (dell'ordine di una per bambino) nelle regioni codificanti.
Mutazioni di nuovo al di fuori delle regioni codificanti, come nel promotore, nell'introne o nelle regioni intergeniche, possono anche essere associate alla malattia. Tuttavia, la sfida è determinare quale di queste mutazioni sia patogena.
Diverse principali linee di evidenza devono essere prese in considerazione quando si valuta la patogenicità di un osservato De Novo mutazioni: De Novo tasso di mutazione, funzione genica, impatto della mutazione e correlazioni cliniche. Le domande principali ora possono essere formulate come segue: quanti geni saranno coinvolti nei disturbi neurologici e mentali? Quali specifici percorsi genici sono coinvolti? Quali sono le conseguenze delle mutazioni di nuovo per la consulenza genetica? È necessario rispondere a queste domande per migliorare la diagnosi e sviluppare trattamenti.
Il ruolo delle mutazioni di nuovo nelle malattie umane è ben noto, soprattutto nel campo della genetica oncologica e dei disturbi mendeliani dominanti come le sindromi Kabuki e Schinzel-Giedon. Entrambe queste sindromi sono caratterizzate da grave disabilità intellettiva e anomalie facciali congenite e recentemente è stato scoperto che sono causate da mutazioni di nuovo v geni MLL2 E SETBP1, rispettivamente. Recentemente la ricerca di Sanders et al., Neale et al., O "roccia et al. confermato il contributo De Novo mutazioni nell'eziologia dell'autismo. Ogni studio ha identificato un elenco di mutazioni di nuovo, presente nei probandi, ma solo pochi geni sono stati identificati con diversi di nuovo (CHD8, SCN2A, KATNAL2 E NTNG1). Le analisi basate sull'interazione proteica e sul percorso di questi studi hanno mostrato una relazione significativa e un percorso biologico comune tra i geni portatori di mutazioni. di nuovo nei casi di autismo. Le reti proteiche coinvolte nel rimodellamento della cromatina, nell'ubiquitinazione e nello sviluppo neuronale sono state identificate come potenziali bersagli per i geni di suscettibilità all'autismo. Infine, questi studi mostrano che 1.000 o più geni possono essere interpretati come quelli in cui possono verificarsi mutazioni infiltranti che contribuiscono all'autismo.
I progressi tecnologici nel sequenziamento del DNA hanno sostanzialmente rivoluzionato lo studio della variazione genetica nel genoma umano e hanno permesso di identificare molti tipi di mutazioni, tra cui sostituzioni di singole coppie di basi, inserzioni/delezioni, CNV, inversioni e ri-espansioni, nonché quelle considerate mutazioni somatiche e germinali. È stato dimostrato che tutti questi tipi di mutazioni svolgono un ruolo nella malattia umana. Le mutazioni a singolo nucleotide sembrano essere principalmente di "origine paterna", mentre le delezioni possono essere principalmente di "origine materna". Ciò può essere spiegato dalle differenze tra la gametogenesi maschile e femminile. Ad esempio, in uno studio sulla neurofibromatosi, 16 mutazioni su 21 consistevano in delezioni di origine materna e 9 mutazioni puntiformi su 11 erano di origine paterna.
Vari tipi di mutazioni possono essere trasmessi da genitore a figlio o acquisiti spontaneamente. Il meccanismo che guida quest'ultimo ha ricevuto attenzione negli ultimi anni a causa dell'importanza di questo tipo di mutazione in malattie come la schizofrenia e l'autismo. Tasso di mutazione di nuovo, sembra dominare con l'età del padre. Il tasso qui aumenta con l'età paterna, probabilmente a causa degli effetti della ridotta efficienza di replicazione del DNA o dei meccanismi di riparazione che dovrebbero deteriorarsi con l'età. Pertanto, il rischio di malattia dovrebbe aumentare con l'aumentare dell'età del padre. È stato riscontrato che ciò si verifica in molti casi, tra cui la sindrome di Crouzon, la neoplasia endocrina multipla di tipo II e la neurofibromatosi di tipo I. Più recentemente, O'Roak et al. osservato una marcata componente paterna di 51 mutazioni di nuovo, identificato in uno studio di sequenziamento di 188 genitori-figli con casi di autismo sporadico. Questi risultati sono simili a quelli osservati nelle recenti relazioni su Cnn N nuovo con disabilità intellettiva. Questa correlazione può essere spiegata dal numero significativamente più elevato di divisioni cellulari mitotiche nelle cellule germinali o negli spermatociti prima della meiosi durante la vita dei maschi rispetto a quanto avviene durante l'oogenesi nelle femmine.
Sulla base del numero stabilito di divisioni cellulari che si verificano nell'oogenesi (dalla nascita alla menopausa) rispetto alla spermatogenesi (dalla pubertà alla fine della vita), James F. Crow ha calcolato che all'età di 30 anni, il numero medio di ripetizioni cromosomiche dallo zigote alla produzione di sperma è 16,5 volte superiore a quello dallo zigote alla produzione di uova.
Il mosaicismo genetico è dovuto all'occorrenza di nuovo mutazioni mitotiche, si manifesta molto presto nello sviluppo dell'embrione ed è definita come la presenza di più cloni cellulari con un certo genotipo nella stessa persona. Esiste il mosaicismo somatico e germinale, ma il mosaicismo germinale può facilitare la trasmissione di ciò che può essere trasmesso per mutazione di nuovo prole.
Anche le mutazioni spontanee che si verificano nelle cellule somatiche (durante la mitosi, dopo la fecondazione) possono svolgere un ruolo nella genesi di malattie associate a disturbi dello sviluppo.
