Nasce circa 1 bambino su 150 anomalia cromosomica. Questi disturbi sono causati da errori nel numero o nella struttura dei cromosomi. Molti bambini con problemi cromosomici presentano difetti congeniti mentali e/o fisici. Alcuni problemi cromosomici alla fine portano ad un aborto spontaneo o ad un feto morto.

I cromosomi sono strutture filiformi presenti nelle cellule del nostro corpo e contenenti un insieme di geni. Gli esseri umani hanno circa 20-25mila geni che determinano caratteristiche come il colore degli occhi e dei capelli e sono anche responsabili della crescita e dello sviluppo di ogni parte del corpo. Ogni persona ha normalmente 46 cromosomi, assemblati in 23 coppie di cromosomi, in cui un cromosoma viene ereditato dalla madre e il secondo dal padre.

Cause di anomalie cromosomiche

Le anomalie cromosomiche sono solitamente il risultato di un errore che si verifica durante la maturazione di uno spermatozoo o di un ovulo. Il motivo per cui si verificano questi errori non è ancora noto.

Le uova e lo sperma contengono normalmente 23 cromosomi. Quando si uniscono, formano un uovo fecondato con 46 cromosomi. Ma a volte qualcosa va storto durante (o prima) la fecondazione. Ad esempio, un ovulo o uno spermatozoo potrebbero svilupparsi in modo errato, per cui potrebbero avere cromosomi in più o, al contrario, potrebbero mancare di cromosomi.

In questo caso, le cellule con il numero sbagliato di cromosomi sono attaccate a un ovulo o spermatozoo normale, a seguito del quale l'embrione risultante presenta anomalie cromosomiche.

Tipo più comune anomalia cromosomica chiamata trisomia. Ciò significa che invece di avere due copie di un particolare cromosoma, una persona ne ha tre copie. Ad esempio, hanno tre copie del cromosoma 21.

Nella maggior parte dei casi, un embrione con il numero sbagliato di cromosomi non sopravvive. In questi casi, la donna ha un aborto spontaneo, solitamente nelle fasi iniziali. Ciò si verifica spesso molto presto durante la gravidanza, prima ancora che la donna possa rendersi conto di essere incinta. Più del 50% degli aborti nel primo trimestre sono causati da anomalie cromosomiche nell'embrione.

Altri errori possono verificarsi prima della fecondazione. Possono portare a cambiamenti nella struttura di uno o più cromosomi. Le persone con anomalie cromosomiche strutturali di solito hanno un numero normale di cromosomi. Tuttavia, piccoli pezzi di un cromosoma (o di un intero cromosoma) possono essere cancellati, copiati, invertiti, smarriti o scambiati con parte di un altro cromosoma. Questi riarrangiamenti strutturali potrebbero non avere alcun effetto su una persona se possiede tutti i cromosomi, ma vengono semplicemente riorganizzati. In altri casi, tali riarrangiamenti possono portare alla perdita della gravidanza o a difetti alla nascita.

Errori nella divisione cellulare possono verificarsi subito dopo la fecondazione. Ciò può portare al mosaicismo, una condizione in cui una persona ha cellule con diverse composizioni genetiche. Ad esempio, le persone con una forma di mosaicismo, la sindrome di Turner, mancano di un cromosoma X in alcune cellule, ma non in tutte.

Diagnosi di anomalie cromosomiche

Le anomalie cromosomiche possono essere diagnosticate prima della nascita del bambino attraverso test prenatali, come l'amniocentesi o il prelievo dei villi coriali, o dopo la nascita utilizzando un esame del sangue.

Le cellule ottenute da questi test vengono coltivate in laboratorio e poi i loro cromosomi vengono esaminati al microscopio. Il laboratorio crea un'immagine (cariotipo) di tutti i cromosomi di una persona, disposti in ordine dal più grande al più piccolo. Un cariotipo mostra il numero, la dimensione e la forma dei cromosomi e aiuta i medici a identificare eventuali anomalie.

Il primo screening prenatale consiste nell'effettuare un esame del sangue materno nel primo trimestre di gravidanza (tra la 10a e la 13a settimana di gravidanza), nonché uno speciale esame ecografico della parte posteriore del collo del bambino (la cosiddetta traslucenza nucale).

Il secondo screening prenatale viene effettuato nel secondo trimestre di gravidanza e consiste in un esame del sangue materno tra la 16a e la 18a settimana. Questo screening identifica le gravidanze a rischio più elevato di contrarre malattie genetiche.

Tuttavia, i test di screening non possono diagnosticare con precisione la sindrome di Down o altre. I medici suggeriscono che le donne che presentano risultati anomali dei test di screening siano sottoposte a test aggiuntivi – prelievo dei villi coriali e amniocentesi – per diagnosticare definitivamente o escludere questi disturbi.

Le anomalie cromosomiche più comuni

Le prime 22 paia di cromosomi sono chiamati autosomi o cromosomi somatici (non sessuali). Le anomalie più comuni di questi cromosomi includono:

1. Sindrome di Down (trisomia 21) è una delle anomalie cromosomiche più comuni, diagnosticata in circa 1 bambino su 800. Le persone con sindrome di Down presentano vari gradi di sviluppo mentale, caratteristiche facciali caratteristiche e, spesso, anomalie congenite nello sviluppo del cuore e altri problemi.

Le prospettive moderne per lo sviluppo dei bambini con sindrome di Down sono molto più brillanti di prima. La maggior parte di loro ha disabilità intellettive da lievi a moderate. Con un intervento precoce e un'istruzione speciale, molti di questi bambini imparano a leggere e scrivere e a partecipare a una serie di attività fin dall'infanzia.

Il rischio di sindrome di Down e di altre trisomie aumenta con l'età materna. Il rischio di avere un bambino con sindrome di Down è approssimativamente:

• 1 su 1300 – se la madre ha 25 anni;
• 1 su 1000 – se la madre ha 30 anni;
• 1 su 400 – se la madre ha 35 anni;
• 1 su 100 – se la madre ha 40 anni;
• 1 su 35 – se la madre ha 45 anni.

2. Trisomia 13 e 18 cromosomi – queste trisomie sono solitamente più gravi della sindrome di Down, ma fortunatamente sono piuttosto rare. Circa 1 bambino su 16.000 nasce con la trisomia 13 (sindrome di Patau) e 1 bambino su 5.000 nasce con la trisomia 18 (sindrome di Edwards). I bambini con trisomia 13 e 18 soffrono tipicamente di grave ritardo mentale e di molti difetti congeniti. La maggior parte di questi bambini muore prima dell’età di un anno.

L'ultima, la 23a coppia di cromosomi sono i cromosomi sessuali, chiamati cromosomi X e cromosomi Y. In genere, le donne hanno due cromosomi X, mentre gli uomini hanno un cromosoma X e un cromosoma Y. Le anomalie dei cromosomi sessuali possono causare infertilità, problemi di crescita e problemi di apprendimento e comportamento.

Le anomalie dei cromosomi sessuali più comuni includono:

1. sindrome di Turner – Questo disturbo colpisce circa 1 su 2.500 feti femminili. Una ragazza con la sindrome di Turner ha un cromosoma X normale e manca completamente o parzialmente un secondo cromosoma X. In genere, queste ragazze sono sterili e non subiranno i cambiamenti della normale pubertà a meno che non assumano ormoni sessuali sintetici.

Le ragazze affette dalla sindrome di Turner sono molto basse, anche se il trattamento con l'ormone della crescita può aiutare ad aumentare l'altezza. Inoltre, hanno tutta una serie di problemi di salute, soprattutto al cuore e ai reni. La maggior parte delle ragazze con la sindrome di Turner hanno un'intelligenza normale, anche se sperimentano alcune difficoltà di apprendimento, soprattutto in matematica e nel ragionamento spaziale.

2. Cromosoma X della trisomia – Circa 1 donna su 1000 ha un cromosoma X in più. Queste donne sono molto alte. In genere non hanno difetti fisici congeniti, sperimentano una pubertà normale e sono fertili. Queste donne hanno un'intelligenza normale, ma possono anche avere seri problemi con l'apprendimento.

Poiché queste ragazze sono sane e hanno un aspetto normale, i loro genitori spesso non sanno che la loro figlia ce l'ha. Alcuni genitori scoprono che il loro bambino ha un disturbo simile se la madre si è sottoposta ad uno dei metodi diagnostici prenatali invasivi (amniocentesi o coriocentesi) durante la gravidanza.

3. Sindrome di Klinefelter – Questo disturbo colpisce circa 1 ragazzo su 500-1000. I ragazzi con la sindrome di Klinefelter hanno due (e talvolta più) cromosomi X insieme a un cromosoma Y normale. Questi ragazzi di solito hanno un'intelligenza normale, sebbene molti abbiano problemi con l'apprendimento. Quando questi ragazzi crescono, hanno una ridotta secrezione di testosterone e sono sterili.

4. Disomia sul cromosoma Y (XYY) – Circa 1 uomo su 1.000 nasce con uno o più cromosomi Y in più. Questi uomini sperimentano una pubertà normale e non sono sterili. La maggior parte ha un'intelligenza normale, anche se possono esserci alcune difficoltà di apprendimento, difficoltà comportamentali e problemi con l'acquisizione della parola e del linguaggio. Come nel caso della trisomia X nelle donne, molti uomini e i loro genitori non sanno di avere la malattia fino alla diagnosi prenatale.

Anomalie cromosomiche meno comuni

Nuovi metodi di analisi cromosomica possono rilevare piccole anomalie cromosomiche che non possono essere viste nemmeno con un potente microscopio. Di conseguenza, sempre più genitori apprendono che il loro bambino ha un’anomalia genetica.

Alcune di queste anomalie insolite e rare includono:

• Delezione – assenza di una piccola sezione di un cromosoma;
• Microdelezione: assenza di un numero molto piccolo di cromosomi, forse manca solo un gene;
• Traslocazione: parte di un cromosoma si unisce a un altro cromosoma;
• Inversione: parte del cromosoma viene saltata e l'ordine dei geni viene invertito;
• Duplicazione (duplicazione) - parte del cromosoma viene duplicata, il che porta alla formazione di materiale genetico aggiuntivo;
• Cromosoma ad anello – Quando il materiale genetico viene rimosso da entrambe le estremità del cromosoma e le nuove estremità si uniscono per formare un anello.

Alcune patologie cromosomiche sono così rare che la scienza conosce solo uno o pochi casi. Alcune anomalie (ad esempio alcune traslocazioni e inversioni) potrebbero non avere alcun effetto sulla salute di una persona se manca materiale non genetico.

Alcuni disturbi insoliti possono essere causati da piccole delezioni cromosomiche. Gli esempi sono:

• Sindrome del gatto che piange (delezione sul cromosoma 5) - i bambini malati durante l'infanzia si distinguono per un grido acuto, come se un gatto stesse urlando. Hanno problemi significativi nello sviluppo fisico e intellettuale. Circa 1 bambino su 20-50 mila nasce con questa malattia;
• Sindrome di Prader-WillE (delezione sul cromosoma 15) - i bambini malati presentano deviazioni nello sviluppo mentale e nell'apprendimento, bassa statura e problemi comportamentali. La maggior parte di questi bambini sviluppano un’obesità estrema. Circa 1 bambino su 10-25 mila nasce con questa malattia;
• Sindrome di Di George (delezione del cromosoma 22 o delezione 22q11) – Circa 1 bambino su 4.000 nasce con una delezione in una parte specifica del cromosoma 22. Questa cancellazione causa una serie di problemi che possono includere difetti cardiaci, labio/palatoschisi (palatoschisi e labbro leporino), disturbi del sistema immunitario, caratteristiche facciali anomale e problemi di apprendimento;
• Sindrome di Wolf-Hirschhorn (delezione sul cromosoma 4) – questo disturbo è caratterizzato da ritardo mentale, difetti cardiaci, scarso tono muscolare, convulsioni e altri problemi. Questa condizione colpisce circa 1 bambino su 50.000.

Ad eccezione delle persone con la sindrome di DiGeorge, le persone con le sindromi di cui sopra sono sterili. Per quanto riguarda le persone con la sindrome di DiGeorge, questa patologia viene ereditata per il 50% ad ogni gravidanza.

Nuovi metodi di analisi cromosomica possono talvolta individuare dove manca il materiale genetico o dove è presente un gene in più. Se il medico sa esattamente dov'è il colpevole anomalia cromosomica, può valutare l'intera portata della sua influenza sul bambino e fornire una previsione approssimativa per lo sviluppo di questo bambino in futuro. Spesso questo aiuta i genitori a decidere di portare avanti la gravidanza e a prepararsi in anticipo alla nascita di un bambino un po’ diverso da tutti gli altri.

I cromosomi sono strutture nucleari contenenti una molecola di DNA e progettate per immagazzinare e trasmettere informazioni genetiche. Nelle cellule somatiche umane, ciascuna di queste strutture è rappresentata da due copie. La trisomia è un tipo di patologia genetica in cui le cellule hanno tre cromosomi omologhi invece di due. Questo disturbo si verifica durante la fecondazione e porta alla morte del feto o allo sviluppo di gravi sindromi ereditarie. Poiché oggi non esistono metodi efficaci per curare tali malattie, la diagnosi prenatale gioca un ruolo estremamente importante.

Delle 23 coppie di cromosomi, 22 sono identici in entrambi i sessi; sono chiamati autosomi. La 23a coppia è rappresentata dai cromosomi sessuali e differisce negli uomini (XY) e nelle donne (XX). Tra le malattie autosomiche, le più comuni sono la trisomia dei cromosomi 21, 13 e 18. Altre patologie non sono vitali e portano all'aborto spontaneo nelle prime fasi della gravidanza.

Cause

• Nella maggior parte dei casi, la trisomia si verifica accidentalmente a causa di una violazione della divergenza cromosomica durante la divisione cellulare durante la formazione delle cellule germinali parentali (l'85% dei casi è associato all'ovulo e il 15% allo sperma). In uno degli stadi della meiosi (anafase), entrambi i cromosomi, invece di separarsi, vanno allo stesso polo. Di conseguenza, si forma una cellula germinale contenente un insieme diploide di cromosomi. Tale anomalia porta allo sviluppo di forme complete di aneuploidia, cioè ogni cellula del corpo avrà un cariotipo anormale.
• La seconda causa della trisomia è una mutazione che si verifica dopo la fecondazione, nelle prime fasi dell'embriogenesi. In questo caso, solo una parte delle cellule avrà un insieme anomalo di cromosomi. Questa condizione è chiamata mosaicismo ed è più favorevole della sindrome da trisomia completa. È difficile diagnosticare questa patologia, soprattutto nell'ambito della diagnosi prenatale.

Lo sviluppo della trisomia è casuale e debolmente correlato ai fattori ambientali e allo stato di salute umana.

Quali sono i tipi di trisomie?

1. Sindrome della trisomia del 21° cromosoma. La trisomia 21 è chiamata sindrome di Down. Si manifesta con una combinazione di varie patologie, le principali delle quali sono lo sviluppo intellettuale compromesso, i difetti del sistema cardiovascolare e digestivo, nonché un aspetto specifico.
   Le possibilità della medicina e della pedagogia moderne consentono a queste persone di integrarsi nella società e condurre uno stile di vita attivo. Inoltre, la loro aspettativa di vita media è di circa 60 anni.
2. Trisomia del cromosoma 18. La sindrome della trisomia 18 è chiamata sindrome di Edwards. Questa è una patologia grave, che nella maggior parte dei casi porta alla nascita prematura o all'aborto spontaneo. Anche se il bambino nasce a termine, l’aspettativa di vita raramente supera l’anno.
3. Clinicamente si manifesta con malformazioni del sistema nervoso centrale, dello scheletro e degli organi interni. A questi bambini viene diagnosticato un grave ritardo mentale, microcefalia, labbro leporino, palatoschisi e molti altri disturbi.
4. Sindrome di Patau. La sindrome di Patau è causata dalla trisomia del cromosoma 13. Clinicamente manifestato da microcefalia, disturbi dello sviluppo del sistema nervoso centrale, grave ritardo mentale, difetti cardiaci, trasposizione dei vasi sanguigni, difetti multipli degli organi interni. L'aspettativa di vita dipende dalla forma della sindrome. In media, non supera un anno, sebbene il 2-3% di questi bambini viva fino a dieci anni.
5. Trisomia dei cromosomi sessuali. Le sindromi da trisomia dei cromosomi sessuali hanno una manifestazione più lieve, senza pericolo di vita e difetti di sviluppo invalidanti. Di norma, tali pazienti hanno una funzione riproduttiva compromessa e può essere diagnosticata una disabilità intellettiva di vario grado. Di conseguenza, potrebbero avere problemi con il comportamento e la socializzazione.

Diagnostica

Ad oggi non esistono metodi per curare le malattie cromosomiche. L'aiuto per tali pazienti consiste nel trattamento sintomatico e nella creazione delle condizioni per il loro massimo sviluppo possibile. A questo proposito, sorge la questione dei metodi per la diagnosi precoce (prenatale) delle patologie genetiche, in modo che i genitori possano valutare le loro opzioni per la riabilitazione di un bambino del genere e prendere una decisione riguardo al suo destino.

In generale, i metodi diagnostici prenatali possono essere suddivisi in invasivi e non invasivi. I metodi non invasivi includono:

• determinazione di marcatori biochimici;
• Ricerca sul DNA.

I metodi diagnostici invasivi (amniocentesi, biopsia dei villi coriali) consentono di prelevare il materiale genetico del feto per lo studio e infine determinare la diagnosi. Tali metodi di ricerca comportano determinati rischi e pertanto vengono prescritti solo quando indicato.

Qualche tempo fa, lo studio del cariotipo delle cellule fetali era l'unico metodo per identificare le anomalie cromosomiche. Ora esistono metodi diagnostici più delicati, ma non per questo meno affidabili basati sullo studio del DNA fetale che circola liberamente nel sangue della madre. Stiamo parlando di un test del DNA prenatale non invasivo - NIPT. È caratterizzato da elevata sensibilità e specificità, che consente di determinare la presenza di patologia nel 99,9% dei casi. Si basa sull’uso di metodi genetici molecolari ad alta tecnologia che consentono di isolare il DNA fetale dal sangue della madre ed esaminarlo per la presenza di varie mutazioni. Il test è assolutamente sicuro: il paziente deve solo donare il sangue da una vena.

Vantaggi dell'esecuzione del NIPT presso il centro genetico medico "Genomed":

• versatilità. Il test è adatto a un'ampia gamma di pazienti, comprese le madri surrogate, le gravidanze multiple e le gravidanze con ovuli di donatori;
• disponibilità. Vengono utilizzati sistemi di test sviluppati in Russia. Ciò consente di ridurne i costi senza perdere la qualità della ricerca. Il prezzo relativamente basso rispetto agli analoghi consente allo studio di essere eseguito da una vasta gamma di clienti;
• affidabilità – i risultati dei nostri test sono confermati da studi clinici e ci permettono di rilevare anomalie genetiche nel 99,9% dei casi;
• velocità di analisi: l'intervallo di tempo è di 7–10 giorni. Ciò riduce il periodo di attesa, risparmia le risorse emotive dei genitori e dà loro più tempo per prendere decisioni sulla gravidanza.

L’importanza di una diagnosi tempestiva delle anomalie cromosomiche attualmente incurabili non può essere sopravvalutata. I genitori devono essere pienamente informati sulle prospettive di sviluppo di questi bambini, sulle possibilità della loro riabilitazione, integrazione nella società e, sulla base di questi dati, prendere una decisione sulla nascita o sull'interruzione della gravidanza. Il test NIPT consente di ottenere i dati necessari nel più breve tempo possibile con elevata accuratezza diagnostica senza rischi per la salute della madre e del nascituro.

Oltre alla diagnosi delle comuni sindromi da trisomia, la nostra clinica offre la diagnosi di altre patologie genetiche:

• autosomico recessivo - fenilchetonuria, fibrosi cistica, eterocromatosi, ecc.;
• microdelezioni - sindrome di Smith-Magenis, sindrome di Wolf-Hirschhorn, delezione 22q, 1p36;
• aneuploidie dei cromosomi sessuali - Turner, Klinefelter, sindrome di Jacobs, sindrome della triploidia X.

La selezione del pannello richiesto viene effettuata previa consultazione con un genetista.

Uno dei problemi più urgenti della moderna genetica medica è la determinazione dell'eziologia e della patogenesi delle malattie ereditarie. Gli studi citogenetici e molecolari hanno un'elevata informatività diagnostica e valore nel risolvere questo problema, poiché le anomalie cromosomiche si verificano con una frequenza dal 4 al 34% in varie sindromi ereditarie.

Le sindromi cromosomiche tAU sono un ampio gruppo di condizioni patologiche derivanti da un'anomalia nel numero e/o nella struttura dei cromosomi umani. Le manifestazioni cliniche dei disturbi cromosomici si osservano fin dalla nascita e non hanno un decorso progressivo, quindi è più corretto chiamare queste condizioni sindromi piuttosto che malattie.

La frequenza delle sindromi cromosomiche è di 5-7 su 1000 nati. Le anomalie cromosomiche si verificano abbastanza spesso sia nelle cellule umane germinali che somatiche.

Il lavoro esamina le sindromi ereditarie causate da mutazioni numeriche dei cromosomi tAU della trisomia (trisomia 21 tAU sindrome di Down, trisomia 18 tAU sindrome di Edwards, trisomia 13 tAU sindrome di Patau, trisomia 8 tAU sindrome di Varkanyi, trisomia X 947, XXX).

Lo scopo del lavoro è: studiare le manifestazioni citogenetiche e cliniche delle trisomie, i possibili rischi e i metodi diagnostici.

causare la manifestazione della trisomia umana

CAPITOLO 1 MUTAZIONI CROMOSOMICHE NUMERICHE

Aneuploidia (greco antico ἀν- tAF prefisso negativo + εὖ tAF completamente + πλόος tentativo tAF + εἶδος tipo tAF) tAF è un cambiamento ereditario in cui il numero di cromosomi nelle cellule non è un multiplo dell'insieme principale. Può esprimersi, ad esempio, in presenza di un cromosoma aggiuntivo (n + 1, 2n + 1, ecc.) o nella mancanza di qualsiasi cromosoma (n tAF 1, 2n tAF 1, ecc.). L'aneuploidia può verificarsi se i cromosomi omologhi di una o più coppie non si separano durante l'anafase I della meiosi.

In questo caso, entrambi i membri della coppia si dirigono verso lo stesso polo della cellula, e quindi la meiosi porta alla formazione di gameti contenenti uno o più cromosomi in più o in meno del normale. Questo fenomeno è noto come non disgiunzione.

Quando un gamete con un cromosoma mancante o in più si fonde con un normale gamete aploide, si forma uno zigote con un numero dispari di cromosomi: invece di due omologhi qualsiasi, tale zigote può averne tre o uno solo.

Uno zigote con un numero di autosomi diploide inferiore al normale di solito non si sviluppa, ma gli zigoti con cromosomi in più sono talvolta in grado di svilupparsi. Tuttavia, da tali zigoti nella maggior parte dei casi si sviluppano individui con anomalie pronunciate.

Forme di aneuploidia:

Monosomia tAF è la presenza di uno solo di una coppia di cromosomi omologhi. Un esempio di monosomia negli esseri umani è la sindrome di Turner, caratterizzata dalla presenza di un solo cromosoma sessuale (X). Il genotipo di tale persona è X0, il sesso è femminile. Queste donne non hanno i consueti caratteri sessuali secondari e sono caratterizzate da bassa statura e capezzoli chiusi. La percentuale tra la popolazione dell’Europa occidentale è dello 0,03%.

Nel caso di un'ampia delezione su un cromosoma, a volte viene definita monosomia parziale, come la sindrome di Cri de Cat.

Trisomia tAF La trisomia è la comparsa di un cromosoma aggiuntivo nel cariotipo. L'esempio più famoso di trisomia è la malattia di Down, spesso chiamata trisomia 21. La trisomia sul cromosoma 13 provoca la sindrome di Patau e sul cromosoma 18 la sindrome di Edwards. Tutte le trisomie tAF denominate sono autosomiche. Altri trisomici autosomici non sono vitali, muoiono in utero e, apparentemente, si perdono sotto forma di aborti spontanei. Gli individui con cromosomi sessuali aggiuntivi sono vitali. Inoltre, le manifestazioni cliniche di cromosomi X o Y aggiuntivi possono essere piuttosto sottili.

Altri casi di non disgiunzione autosomica:

Aborto spontaneo trisomico 16

Trisomia 9 Trisomia 8 (sindrome di Varkani).

Casi di non disgiunzione dei cromosomi sessuali:

XXX (donne senza caratteristiche fenotipiche, il 75% presenta vari gradi di ritardo mentale, alalia. Spesso sviluppo insufficiente dei follicoli nelle ovaie, infertilità prematura e menopausa precoce (è necessaria l'osservazione da parte di un endocrinologo). I portatori di XXX sono fertili, sebbene il rischio degli aborti spontanei e dei disturbi cromosomici nella prole sono leggermente aumentati rispetto alla media; la frequenza di insorgenza è 1:700)

XXY, sindrome di Klinefelter (uomini con alcune caratteristiche sessuali femminili secondarie; sterili; testicoli poco sviluppati, pochi peli sul viso, talvolta ghiandole mammarie in via di sviluppo; solitamente basso livello di sviluppo mentale)

XYY: uomini alti con diversi livelli di sviluppo mentale.

Tetrasomia e pentasomia

La tetrasomia (4 cromosomi omologhi invece di una coppia in un set diploide) e la pentasomia (5 invece di 2) sono estremamente rare. Esempi di tetrasomia e pentasomia negli esseri umani sono i cariotipi XXXX, XXYY, XXXY, XYYY, XXXXX, XXXXY, XXXYY, XYYYY e XXYYY. Di norma, con un aumento del numero di cromosomi "extra", aumenta la gravità e la gravità dei sintomi clinici.

La natura e la gravità dei sintomi clinici per vari tipi di riarrangiamenti cromosomici sono determinati dal grado di violazione dell'equilibrio genetico e, di conseguenza, dall'omeostasi nel corpo umano. Si possono notare solo alcuni modelli generali delle manifestazioni cliniche delle sindromi cromosomiche.

La mancanza di materiale cromosomico porta a manifestazioni cliniche più pronunciate rispetto al suo eccesso. Le monosomie parziali (delezioni) in alcune regioni dei cromosomi sono accompagnate da manifestazioni cliniche più gravi rispetto alle trisomie parziali (duplicazioni), dovute alla perdita di un numero di geni necessari per la crescita e la differenziazione cellulare. In questo caso, i riarrangiamenti strutturali e quantitativi dei cromosomi, in cui sono localizzati i geni espressi nell'embriogenesi precoce, sono spesso letali e si riscontrano negli aborti e nei nati morti. Le monosomie complete sugli autosomi, così come le trisomie sui cromosomi 1, 5, 6, 11 e 19 portano alla morte dell'embrione in una fase iniziale di sviluppo. Le trisomie più comuni si trovano sui cromosomi 8, 13, 18 e 21.

La maggior parte delle sindromi cromosomiche causate da anomalie degli augosomi sono caratterizzate da malnutrizione prenatale (basso peso del bambino durante la gravidanza a termine), malformazioni di due o più organi e sistemi, nonché un ritardo nel tasso di sviluppo psicomotorio precoce, ritardo mentale e diminuzione dello sviluppo fisico del bambino. Nei bambini con patologia cromosomica viene spesso rilevato un aumento del numero dei cosiddetti stimmi della disembriogenesi o piccole anomalie dello sviluppo. Nel caso della presenza di cinque o più di questi stimmi, si parla di un aumento della soglia di stigmatizzazione in una persona. Gli stimmi della disembriogenesi includono la presenza di uno spazio a forma di sandalo tra il primo e il secondo dito del piede, diastema (aumento della distanza tra gli incisivi anteriori), punta del naso schisi e altri.

Le anomalie dei cromosomi sessuali, a differenza delle sindromi augosomiali, non sono caratterizzate dalla presenza di un pronunciato deficit cognitivo; alcuni pazienti hanno uno sviluppo mentale normale o addirittura superiore alla media. La maggior parte dei pazienti con anomalie dei cromosomi sessuali presenta infertilità e aborto spontaneo. Va notato che l'infertilità e l'aborto spontaneo dovuti ad anomalie dei cromosomi sessuali e degli augosomi hanno varie cause. In caso di anomalie autosomiche, l'interruzione della gravidanza è spesso causata dalla presenza di riarrangiamenti cromosomici incompatibili con il normale sviluppo embrionale o dall'eliminazione di zigoti, embrioni e feti squilibrati nel materiale cromosomico. Con anomalie dei cromosomi sessuali, nella maggior parte dei casi, la gravidanza e la gravidanza sono impossibili a causa di anomalie dello sperma o aplasia o grave ipoplasia degli organi genitali sia esterni che interni. In generale, le anomalie dei cromosomi sessuali provocano sintomi clinici meno gravi rispetto alle anomalie autosomiche.

La gravità delle manifestazioni cliniche dipende dal rapporto tra cloni cellulari normali e anormali.

Le forme complete di anomalie cromosomiche sono caratterizzate da manifestazioni cliniche più gravi rispetto a quelle a mosaico.

Pertanto, tenendo conto di tutti i dati clinici, genetici e genealogici dei pazienti con sindromi cromosomiche, le indicazioni per la ricerca del cariotipo nei bambini e negli adulti sono le seguenti:

tAv basso peso alla nascita del neonato durante la gravidanza a termine;

TAV malformazioni congenite di due o più organi e apparati;

Malformazioni congenite TAV di due o più organi e sistemi in combinazione con oligofrenia;

tAv oligofrenia indifferenziata;

tAV infertilità e aborti ricorrenti;

tPresenza di un riarrangiamento cromosomico equilibrato nei genitori o nei fratelli dei probandi.

CAPITOLO 2.CARATTERISTICHE CLINICHE E GENETICHE DELLE TRISOMIE

Il tipo più comune di anomalie cromosomiche quantitative è la trisomia e la tetrasomia in una delle coppie. Nei nati vivi, le trisomie più comuni sono gli autosomi 8, 9, 13, 18, 21 e 22. Quando la trisomia si verifica in altri autosomi (in particolare metacentrici e submetacentrici grandi), l'embrione non è vitale e muore nelle prime fasi dello sviluppo intrauterino. Anche le monosomie per tutti gli autosomi hanno un effetto letale.

Esistono due varianti ontogenetiche della trisomia: traslocata e regolare. La prima opzione agisce raramente come fattore eziologico e rappresenta non più del 5% di tutti i casi di trisomia autosomica. Le varianti di traslocazione delle sindromi da trisomia cromosomica possono comparire nei discendenti di portatori di riarrangiamenti cromosomici bilanciati (il più delle volte, traslocazioni e inversioni Robertsoniane o reciproche) e insorgono anche de novo.

Il restante 95% dei casi di trisomia autosomica è rappresentato da trisomia regolare. Esistono due forme principali di trisomie regolari: completa e mosaico. Nella stragrande maggioranza dei casi (fino al 98%) si riscontrano forme complete, la cui insorgenza può essere causata sia da mutazioni gametiche (non disgiunzione o ritardo anafase di un cromosoma durante la divisione meiotica di un singolo gamete), sia dalla presenza di riarrangiamenti cromosomici equilibrati in tutte le cellule dei genitori.

In rari casi, l'ereditarietà dei riarrangiamenti cromosomici quantitativi avviene da genitori che presentano la forma completa di trisomia (ad esempio, sul cromosoma X o 21).

Le forme di trisomia a mosaico rappresentano circa il 2% di tutti i casi e sono caratterizzate da un diverso rapporto tra cloni cellulari normali e trisomici, che determina la variabilità delle manifestazioni cliniche.

Presentiamo le principali caratteristiche cliniche e citogenetiche delle tre varianti più comuni di trisomie autosomiche complete nell'uomo.

Tipicamente, la trisomia si verifica a causa di una violazione della divergenza dei cromosomi omologhi nell'anafase della meiosi I. Di conseguenza, entrambi i cromosomi omologhi finiscono in una cellula figlia e nessuno dei cromosomi bivalenti finisce nella seconda cellula figlia (come cellula è detta nullisomica). A volte, tuttavia, la trisomia può essere il risultato di una violazione della separazione dei cromatidi fratelli nella meiosi II. In questo caso, due cromosomi completamente identici finiscono in un gamete che, se fecondato da sperma normale, darà uno zigote trisomico. Questo tipo di mutazione cromosomica che porta alla trisomia è chiamata non disgiunzione cromosomica. Le differenze negli esiti dei disturbi della segregazione cromosomica nella meiosi I e II sono illustrate in Fig. 1. Le trisomie autosomiche insorgono a causa della non-disgiunzione cromosomica, che si osserva principalmente nell'oogenesi, ma la non-disgiunzione autosomica può verificarsi anche nella spermatogenesi. La non-disgiunzione dei cromosomi può verificarsi anche nelle prime fasi della frammentazione di un ovulo fecondato. In questo caso nell'organismo è presente un clone di cellule mutanti, che può occupare una parte più o meno grande di organi e tessuti e talvolta dare manifestazioni cliniche simili a quelle osservate nella trisomia ordinaria.

Le ragioni della non-disgiunzione dei cromosomi rimangono poco chiare. Il fatto noto della connessione tra la non disgiunzione dei cromosomi (in particolare il cromosoma 21) e l'età materna non ha ancora un'interpretazione univoca. Alcuni ricercatori ritengono che ciò possa essere dovuto a un periodo di tempo significativo tra la coniugazione dei cromosomi e la formazione dei chiasmi, che si verificano nel feto femminile, cioè abbastanza presto e con divergenza cromosomica nella diacinesia osservata nelle donne in età fertile. Una conseguenza dell'invecchiamento dell'ovocita può essere un'interruzione della formazione del fuso e altri disturbi nei meccanismi di completamento della meiosi I. La versione sull'assenza della formazione di chiasmi nella meiosi I nei feti femminili, necessari per la successiva normale segregazione cromosomica, viene anche preso in considerazione.

Nondisgiunzione nella meiosi I Nondisgiunzione nella meiosi II

Riso. 1. Nondisgiunzione meiotica

CAPITOLO 3. TRISOMIA SUL CROMOSOMA 21, O SINDROME DI DOWN

3.1 Caratteristiche citogenetiche della sindrome di Down

La più comune delle trisomie e, in generale, una delle malattie ereditarie più comuni è la trisomia 21, o sindrome di Down. La natura citogenetica della sindrome di Down è stata stabilita da J. Lejeune nel 1959. La sindrome si manifesta con una frequenza media di 1 su 700 nati vivi, ma la frequenza della sindrome dipende dall'età delle madri e aumenta con il suo aumento. Nelle donne di età superiore ai 45 anni, il tasso di natalità dei pazienti con sindrome di Down raggiunge il 4%.

Le cause citogenetiche della sindrome di Down sono la trisomia regolare tAF 95%, le traslocazioni del cromosoma 21 verso altri cromosomi tAF 3% e il mosaicismo tAF 2%. Studi di genetica molecolare hanno permesso di identificare una regione critica del cromosoma 21 responsabile delle principali manifestazioni cliniche della sindrome di Down, tAF 21q22.

La sindrome di Down può anche essere causata dalla traslocazione robertsoniana. Se sono coinvolti i cromosomi 21 e 14, come spesso accade, il risultato potrebbe essere uno zigote con trisomia 21, che si tradurrà in un bambino con sindrome di Down. Per le traslocazioni Robertsoniane che coinvolgono il cromosoma 21, il rischio di avere un figlio di questo tipo è del 13% se il portatore della traslocazione è la madre e del 3% se il portatore di tAF è il padre. La possibilità di dare alla luce un bambino affetto da malattia di Down da genitori con una traslocazione robertsoniana, che coinvolge il cromosoma 2/, deve essere costantemente tenuta presente, poiché il rischio di rinascita di un bambino affetto è diverso con la trisomia 21 regolare, causata per mancata disgiunzione dei cromosomi e trisomia 21, associata a un portatore, dovuta a traslocazione robertsoniana da parte di uno dei genitori. Nel caso in cui la traslocazione robertsoniana sia il risultato di una fusione dei bracci lunghi del cromosoma 21, tutti i gameti saranno sbilanciati: il 50% avrà due cromosomi 21 e il 50% sarà nullisomico sul cromosoma 21. In una famiglia in cui uno dei genitori è portatore di tale traslocazione, tutti i bambini avranno la sindrome di Down.

Il rischio di recidiva per la trisomia 21 regolare è di circa 1:100 e dipende dall'età della madre. Con la traslocazione familiare, i tassi di rischio variano dall'1 al 3% se il portatore della traslocazione è il padre e dal 10 al 15% se il portatore della traslocazione è la madre. Come già notato, in rari casi di traslocazione 21q21q, il rischio di recidiva è del 100%.

Riso. 2 Rappresentazione schematica del cariotipo di un uomo affetto da sindrome di Down. La mancata disgiunzione dei cromosomi G21 in uno dei gameti ha portato alla trisomia su questo cromosoma

Pertanto, le varianti citogenetiche della sindrome di Down sono diverse. Tuttavia, la maggior parte (94tAF95%) sono casi di trisomia 21 completa semplice come conseguenza della non disgiunzione cromosomica nella meiosi. Inoltre, il contributo materno della non disgiunzione a queste forme gametiche della malattia è dell’80% e il contributo paterno alla tAF è solo del 20%. Le ragioni di questa differenza non sono chiare: una piccola percentuale (circa il 2%) di bambini con sindrome di Down presenta forme a mosaico (47+21/46). Circa il 3% dei pazienti con sindrome di Down presenta una forma di traslocazione di grosomia simile alle traslocazioni robertsoniane tra acrocentrici (D/21 e G/21). Quasi il 50% delle forme di traslocazione vengono ereditate da genitori portatori e il 50% delle traslocazioni tAF avviene de novo.

Il rapporto tra maschi e femmine tra i neonati con sindrome di Down è 1:1.

3.2 Manifestazioni cliniche della sindrome di Down

La sindrome di Down, la trisomia 21, la tAF è la malattia cromosomica più studiata. L'incidenza della sindrome di Down tra i neonati è di 1:700 e 1:800, e non presenta differenze temporali, etniche o geografiche tra genitori della stessa età. La frequenza delle nascite di bambini con sindrome di Down dipende dall'età della madre e, in misura minore, dall'età del padre (Fig. 3).

Con l’età, la probabilità di avere figli con sindrome di Down aumenta in modo significativo. Quindi, a 45 anni è circa il 3%. Un'alta incidenza di bambini con sindrome di Down (circa il 2%) si osserva nelle donne che partoriscono precocemente (prima dei 18 anni di età). Di conseguenza, per confrontare la frequenza delle nascite di bambini con sindrome di Down nella popolazione, è necessario tenere conto della distribuzione delle donne che partoriscono per età (la percentuale di donne che partoriscono dopo 30-35 anni, tra tutte quelle che partoriscono). . Questa distribuzione a volte cambia nel corso di 2-3 anni per la stessa popolazione (ad esempio, con un brusco cambiamento nella situazione economica del paese). A causa del dimezzamento del numero di donne che partoriscono dopo 35 anni, negli ultimi 15 anni in Bielorussia e Russia il numero di bambini con sindrome di Down è diminuito del 17-20%. È noto l'aumento della frequenza con l'aumentare dell'età materna, ma allo stesso tempo è necessario comprendere che la maggior parte dei bambini con sindrome di Down nascono da madri di età inferiore ai 30 anni. Ciò è dovuto al maggior numero di gravidanze in questa fascia di età rispetto alla fascia più anziana.

Riso. 3 Dipendenza della frequenza delle nascite di bambini con sindrome di Down dall'età della madre

La letteratura descrive la nascita di bambini con sindrome di Down in determinati periodi di tempo in alcuni paesi (città, province).

Questi casi possono essere spiegati più dalle fluttuazioni stocastiche del livello spontaneo della non disgiunzione cromosomica che dall'influenza di presunti fattori eziologici (infezione virale, basse dosi di radiazioni, clorofos).

I sintomi clinici della sindrome di Down sono molteplici: comprendono malformazioni congenite, disturbi dello sviluppo postnatale del sistema nervoso, immunodeficienza secondaria, ecc.

I bambini con sindrome di Down nascono a termine, ma presentano ipoplasia prenatale moderatamente grave (8tAF10% sotto la media). Molti sintomi della sindrome di Down sono evidenti alla nascita e diventano più pronunciati in seguito. Un pediatra qualificato fa la diagnosi corretta della sindrome di Down nell'ospedale di maternità in niente meno che

Riso. 4 Bambini di età diverse con tratti caratteristici della sindrome di Down (brachicefalia, macroglossia del viso tondo ed epicanto a bocca aperta, ipertelorismo, ponte nasale largo, strabismo)

Il 90% dei casi. I dismorfismi craniofacciali comprendono la forma dell'occhio mongoloide (per questo motivo la sindrome di Down è stata a lungo chiamata mongoloidismo), una faccia rotonda e appiattita, un dorso del naso piatto, epicanto, una lingua grande (solitamente sporgente), brachicefalia e orecchie deformate (Fig. 4).

Le tre figure mostrano fotografie di bambini di età diverse e tutte presentano tratti caratteristici e segni di disembriogenesi.

Caratteristica è l'ipotonia muscolare associata a lassità articolare (Fig. 5). Spesso ci sono difetti cardiaci congeniti, clinodattilia, cambiamenti caratteristici nei dermatoglifi (quattro dita, o VlobezyanyaV, piega sul palmo della Fig. 5.6, due pieghe della pelle invece di tre sul mignolo, posizione alta del triraggio, ecc.) . I difetti gastrointestinali sono rari. Nel 100% dei casi non è stata rilevata la frequenza di alcun sintomo, ad eccezione della bassa statura. Nella tabella Le figure 5.2 e 5.3 presentano la frequenza dei segni esterni della sindrome di Down e delle principali malformazioni congenite degli organi interni.

La diagnosi di sindrome di Down viene effettuata in base alla frequenza di una combinazione di diversi sintomi (Tabelle 1 e 2). I seguenti 10 segni sono i più importanti per fare una diagnosi, la presenza di 4tAF5 dei quali indica in modo affidabile la sindrome di Down: 1) appiattimento del profilo facciale (90%); 2) assenza del riflesso di suzione (85%); 3) ipotonia muscolare (80%); 4) Forma dell'occhio mongoloide (80%); 5) pelle in eccesso sul collo (80%); 6) lassità articolare (80%); 7) bacino displastico (70%); 8) orecchie displastiche (deformate) (40%); 9) clinodattilia del mignolo (60%); 10) piega di flessione a quattro dita (linea trasversale) sul palmo (40%). Le dinamiche dello sviluppo fisico e mentale del bambino sono di grande importanza per la diagnosi. Con la sindrome di Down, entrambi sono ritardati. L'altezza dei pazienti adulti è di 20 cm inferiore alla media. Il ritardo nello sviluppo mentale raggiunge l'imbecillità se non vengono utilizzati metodi di insegnamento speciali. I bambini con sindrome di Down sono affettuosi, attenti, obbedienti e pazienti quando imparano. Il QI (10) varia ampiamente tra i bambini (da 25 a 75). La reazione dei bambini con sindrome di Down ai fattori ambientali è spesso patologica a causa della debole immunità cellulare e umorale, della ridotta riparazione del DNA, dell'insufficiente produzione di enzimi digestivi e delle limitate capacità compensatorie di tutti i sistemi. Per questo motivo, i bambini con sindrome di Down spesso soffrono di polmonite e hanno gravi infezioni infantili. Hanno una mancanza di peso corporeo e una grave carenza vitaminica.

Tavolo 1. I segni esterni più comuni della sindrome di Down (secondo G.I. Lazyuk con ulteriori)

Tavolo 2. Principali malformazioni congenite degli organi interni nella sindrome di Down (secondo G.I. Lazyuk con aggiunte)

Difetti congeniti degli organi interni e ridotta forma fisica dei bambini con sindrome di Down spesso portano alla morte nei primi 5 anni.

La conseguenza dell'immunità alterata e dell'insufficienza dei sistemi di riparazione (per il DNA danneggiato) è la leucemia, spesso riscontrata nei pazienti con sindrome di Down.

La diagnosi differenziale viene effettuata con l'ipotiroidismo congenito e altre forme di anomalie cromosomiche. Uno studio citogenetico nei bambini è indicato sia per sospetta sindrome di Down che per una diagnosi clinicamente stabilita, poiché le caratteristiche citogenetiche del paziente sono necessarie per prevedere la salute dei futuri figli dei genitori e dei loro parenti.

Le questioni etiche nella sindrome di Down sono molteplici. Nonostante l'aumento del rischio di avere un bambino con sindrome di Down e altre sindromi cromosomiche, il medico dovrebbe evitare raccomandazioni dirette per pianificare una gravidanza nelle donne di fascia di età più avanzata, poiché il rischio correlato all'età rimane piuttosto basso, soprattutto tenendo conto delle possibilità di diagnosi prenatale.

L'insoddisfazione tra i pazienti è spesso causata dalla forma di comunicazione della sindrome di Down in un bambino. Una diagnosi di sindrome di Down basata sulle caratteristiche fenotipiche può solitamente essere fatta immediatamente dopo il parto. Un medico che cerca di rifiutarsi di fare una diagnosi prima di esaminare il cariotipo può perdere il rispetto dei parenti del bambino. È importante dire ai tuoi genitori almeno i tuoi sospetti il ​​prima possibile dopo il parto. Non è pratico informare pienamente i genitori di un bambino con sindrome di Down subito dopo il parto. È necessario fornire informazioni sufficienti per rispondere alle loro domande immediate e supportarli fino al giorno in cui sarà possibile una discussione più dettagliata. L'informazione immediata dovrebbe includere una spiegazione dell'eziologia della sindrome per evitare accuse reciproche tra i coniugi e una descrizione degli esami e delle procedure necessarie per valutare appieno la salute del bambino.

Una discussione completa della diagnosi dovrebbe avvenire non appena i genitori si sono almeno parzialmente ripresi dallo stress del parto, di solito entro 1 giorno. A questo punto, hanno una serie di domande a cui è necessario rispondere in modo accurato e definitivo. Entrambi i genitori sono invitati a questo incontro. Durante questo periodo, è troppo presto per caricare i genitori con tutte le informazioni sulla malattia, poiché questi concetti nuovi e complessi richiedono tempo per essere compresi.

Non cercare di fare previsioni. È inutile cercare di prevedere con precisione il futuro di qualsiasi bambino. Gli antichi miti come "Almeno amerà e apprezzerà sempre la musica" sono imperdonabili. È importante notare che le capacità di ogni bambino si sviluppano individualmente.

L’assistenza terapeutica per i bambini con sindrome di Down è multiforme e non specifica. I difetti cardiaci congeniti vengono eliminati rapidamente. Il trattamento rinforzante generale viene costantemente eseguito. La nutrizione dovrebbe essere completa. Sono necessarie cure attente per un bambino malato e protezione da fattori ambientali dannosi (raffreddore, infezioni). Molti pazienti affetti da trisomia 21 sono ora in grado di condurre una vita indipendente, padroneggiare professioni semplici e creare famiglie.

CAPITOLO 3. SINDROME DI EDWARDS tAU TRISOMIA 18

Gli studi citogenetici di solito rivelano una trisomia 18 regolare. Come nel caso della sindrome di Down, esiste una relazione tra la frequenza della trisomia 18 e l'età materna. Nella maggior parte dei casi, il cromosoma in più è di origine materna. Circa il 10% della trisomia 18 è causata da mosaicismo o riarrangiamenti sbilanciati, il più delle volte traslocazioni robertsoniane.

Riso. 7 Trisomia del cariotipo 18

Non ci sono differenze cliniche tra forme citogeneticamente diverse di trisomia.

L'incidenza della sindrome di Edwards è di 1:5.000 e 1:7.000 neonati. Il rapporto tra ragazzi e ragazze è 1:3. Le ragioni della predominanza delle ragazze malate non sono ancora chiare.

Nella sindrome di Edwards si verifica un marcato ritardo nello sviluppo prenatale durante l'intera durata della gravidanza (parto a termine). Nella fig. 8-9 mostrano i difetti dello sviluppo caratteristici della sindrome di Edwards. Innanzitutto si tratta di molteplici malformazioni congenite della parte facciale del cranio, del cuore, del sistema scheletrico e degli organi genitali.

Riso. 8 Neonato con VaVaVaVa VaFig. 9 Caratteristica della sindrome di Edwards. Sindrome di Edwards Nuca prominente; posizione delle dita della Vamicrogenia; posizione dei flessori (età del bambino 2 mesi) della mano

Il cranio è di forma dolicocefalica; la mascella inferiore e l'apertura della bocca sono piccole; le rime palpebrali sono strette e corte; le orecchie sono deformate e attaccate basse. Altri segni esterni includono una posizione flessoria delle mani, un piede sviluppato in modo anomalo (il tallone sporge e si abbassa), il primo dito è più corto del secondo. La spina bifida e il labbro leporino sono rari (5% dei casi di sindrome di Edwards).

I vari sintomi della sindrome di Edwards si manifestano solo parzialmente in ciascun paziente. La frequenza dei singoli difetti congeniti è riportata nella tabella. 3.

Tabella3. Principali difetti congeniti nella sindrome di Edwards (secondo G.I. Lazyuk)

L'articolo è basato sul lavoro del Prof. Bue.

L'arresto dello sviluppo dell'embrione porta successivamente all'espulsione dell'ovulo fecondato, che si manifesta sotto forma di aborto spontaneo. Tuttavia, in molti casi, lo sviluppo si ferma in fasi molto precoci e il fatto stesso del concepimento rimane sconosciuto alla donna. In una grande percentuale di casi, tali aborti sono associati ad anomalie cromosomiche nell'embrione.

Aborti spontanei

Gli aborti spontanei, definiti come “interruzione spontanea della gravidanza tra il momento del concepimento e il periodo di vitalità del feto”, sono in molti casi molto difficili da diagnosticare: un gran numero di aborti si verificano in fasi molto precoci: non vi è alcun ritardo nella mestruazioni, o questo ritardo è così piccolo che la donna stessa non sospetta di essere incinta.

Dati clinici

L'espulsione dell'ovulo può avvenire improvvisamente o essere preceduta da sintomi clinici. Più spesso rischio di aborto spontaneo manifestato da secrezione sanguinolenta e dolore nell'addome inferiore, che si trasformano in contrazioni. Segue l'espulsione dell'ovulo fecondato e la scomparsa dei segni della gravidanza.

L'esame clinico può rivelare una discrepanza tra l'età gestazionale stimata e la dimensione dell'utero. I livelli ormonali nel sangue e nelle urine possono essere drasticamente ridotti, indicando una mancanza di vitalità fetale. L'esame ecografico consente di chiarire la diagnosi, rivelando l'assenza di un embrione ("ovulo vuoto"), oppure un ritardo dello sviluppo e l'assenza di battito cardiaco

Le manifestazioni cliniche dell'aborto spontaneo variano in modo significativo. In alcuni casi, l'aborto passa inosservato, in altri è accompagnato da sanguinamento e può richiedere il curettage della cavità uterina. La cronologia dei sintomi può indirettamente indicare la causa dell'aborto spontaneo: spotting all'inizio della gravidanza, cessazione della crescita uterina, scomparsa dei segni della gravidanza, un periodo "silenzioso" per 4-5 settimane e quindi l'espulsione dell'ovulo fecondato indicano molto spesso anomalie cromosomiche dell'embrione e La corrispondenza del periodo di sviluppo dell'embrione con il periodo dell'aborto spontaneo parla a favore delle cause materne di aborto spontaneo.

Dati anatomici

L'analisi del materiale proveniente da aborti spontanei, la cui raccolta iniziò all'inizio del XX secolo presso la Carnegie Institution, ha rivelato un'enorme percentuale di anomalie dello sviluppo tra gli aborti precoci

Nel 1943, Hertig e Sheldon pubblicarono i risultati di uno studio patologico su materiale proveniente da 1000 aborti precoci. Hanno escluso le cause materne di aborto spontaneo in 617 casi. Le prove attuali indicano che gli embrioni macerati in membrane apparentemente normali possono anche essere associati ad anomalie cromosomiche, che ammontano a circa 3/4 di tutti i casi in questo studio.

Ulteriori studi di Mikamo e Miller e Polonia hanno permesso di chiarire la relazione tra i tempi dell'aborto e l'incidenza dei disturbi dello sviluppo fetale. Si è scoperto che più breve è il periodo di aborto, maggiore è la frequenza delle anomalie. Nei materiali degli aborti avvenuti prima della 5a settimana dopo il concepimento, si riscontrano anomalie morfologiche macroscopiche dell'ovulo fetale nel 90% dei casi, con un periodo di aborto da 5 a 7 settimane dopo il concepimento - nel 60%, con un periodo di più più di 7 settimane dopo il concepimento - in meno del 15-20%.

L'importanza di fermare lo sviluppo dell'embrione nei primi aborti spontanei è stata dimostrata principalmente dalla ricerca fondamentale di Arthur Hertig, che nel 1959 pubblicò i risultati di uno studio su embrioni umani fino a 17 giorni dopo il concepimento. Era il frutto dei suoi 25 anni di lavoro.

In 210 donne sotto i 40 anni sottoposte a isterectomia (rimozione dell'utero), la data dell'intervento è stata confrontata con la data dell'ovulazione (possibile concepimento). Dopo l'intervento, gli uteri sono stati sottoposti al più approfondito esame istologico per individuare un'eventuale gravidanza a breve termine. Delle 210 donne, solo 107 sono state mantenute nello studio perché erano stati rilevati segni di ovulazione e per l'assenza di disturbi evidenti alle tube e alle ovaie che avrebbero impedito la gravidanza. Sono state trovate 34 sacche gestazionali, di cui 21 apparentemente normali e 13 (38%) presentavano evidenti segni di anomalie che, secondo Hertig, avrebbero necessariamente portato ad un aborto spontaneo nella fase dell'impianto o subito dopo l'impianto. Poiché a quel tempo non era possibile condurre ricerche genetiche sugli ovociti fecondati, le cause dei disturbi dello sviluppo degli embrioni rimanevano sconosciute.

Durante l'esame di donne con fertilità confermata (tutte le pazienti avevano diversi figli), si è constatato che un ovulo fecondato su tre presentava anomalie e veniva abortito prima che apparissero i segni della gravidanza.

Dati epidemiologici e demografici

I sintomi clinici poco chiari degli aborti spontanei precoci portano al fatto che una percentuale abbastanza elevata di aborti a breve termine passa inosservata alle donne.

Nelle gravidanze clinicamente confermate, circa il 15% di tutte le gravidanze termina con un aborto spontaneo. La maggior parte degli aborti spontanei (circa l'80%) si verifica nel primo trimestre di gravidanza. Tuttavia, se consideriamo il fatto che gli aborti spesso si verificano 4-6 settimane dopo l'interruzione della gravidanza, possiamo dire che oltre il 90% di tutti gli aborti spontanei sono associati al primo trimestre.

Studi demografici speciali hanno permesso di chiarire la frequenza della mortalità intrauterina. Quindi francesi e birmani nel 1953-1956. ha registrato tutte le gravidanze tra le donne dell'isola di Kanai e ha dimostrato che su 1000 gravidanze diagnosticate dopo 5 settimane, 237 non hanno portato alla nascita di un bambino vitale.

L'analisi dei risultati di numerosi studi ha permesso a Leridon di compilare una tabella sulla mortalità intrauterina, che include anche i fallimenti nella fecondazione (rapporti sessuali nel momento ottimale - entro 24 ore dall'ovulazione).

Tutti questi dati indicano un'enorme frequenza di aborti spontanei e l'importante ruolo dei disturbi dello sviluppo dell'ovulo in questa patologia.

Questi dati riflettono la frequenza generale dei disturbi dello sviluppo, senza evidenziare tra di essi specifici fattori eso- ed endogeni (immunologici, infettivi, fisici, chimici, ecc.).

È importante notare che, indipendentemente dalla causa degli effetti dannosi, quando si studia materiale derivante da aborti spontanei, una frequenza molto elevata di disturbi genetici (aberrazioni cromosomiche (le meglio studiate fino ad oggi) e mutazioni genetiche) e anomalie dello sviluppo, come difetti nello sviluppo del tubo neurale, viene scoperto.

Anomalie cromosomiche responsabili dell'arresto dello sviluppo della gravidanza

Gli studi citogenetici sul materiale abortivo hanno permesso di chiarire la natura e la frequenza di alcune anomalie cromosomiche.

Frequenza complessiva

Quando si valutano i risultati di ampie serie di analisi, è necessario tenere presente quanto segue. I risultati di studi di questo tipo possono essere influenzati in modo significativo dai seguenti fattori: il metodo di raccolta del materiale, la frequenza relativa degli aborti precoci e tardivi, la percentuale di materiale abortivo indotto nello studio, che spesso non può essere stimata con precisione, il successo di coltura di colture cellulari abortive e analisi cromosomica del materiale, metodi sottili di lavorazione del materiale macerato.

La stima generale della frequenza delle aberrazioni cromosomiche negli aborti spontanei è di circa il 60% e nel primo trimestre di gravidanza - dall'80 al 90%. Come verrà mostrato di seguito, l'analisi basata sulle fasi di sviluppo dell'embrione ci consente di trarre conclusioni molto più precise.

Frequenza relativa

Quasi tutti gli studi più ampi sulle aberrazioni cromosomiche nel materiale abortivo hanno prodotto risultati sorprendentemente simili per quanto riguarda la natura delle anomalie. Anomalie quantitative costituiscono il 95% di tutte le aberrazioni e sono distribuite come segue:

Anomalie cromosomiche quantitative

Vari tipi di aberrazioni cromosomiche quantitative possono derivare da:

• fallimenti della divisione meiotica: stiamo parlando di casi di “non disgiunzione” (non separazione) di cromosomi accoppiati, che porta alla comparsa della trisomia o della monosomia. La non divisione può verificarsi durante la prima o la seconda divisione meiotica e può coinvolgere sia gli ovociti che gli spermatozoi.
• guasti che si verificano durante la fecondazione:: casi di fecondazione di un ovulo da parte di due spermatozoi (dispermia), che danno origine ad un embrione triploide.
• fallimenti che si verificano durante le prime divisioni mitotiche: La tetraploidia completa si verifica quando la prima divisione determina la duplicazione dei cromosomi ma la non divisione del citoplasma. I mosaici si verificano in caso di guasti simili nella fase di divisioni successive.

Monosomia

La monosomia X (45,X) è una delle anomalie più comuni nel materiale derivante da aborti spontanei. Alla nascita corrisponde alla sindrome di Shereshevsky-Turner e alla nascita è meno comune di altre anomalie quantitative dei cromosomi sessuali. Questa sorprendente differenza tra l’incidenza relativamente elevata di cromosomi X extra nei neonati e il rilevamento relativamente raro della monosomia X nei neonati indica l’elevata letalità della monosomia X nel feto. Inoltre, degna di nota è l'altissima frequenza di mosaici nei pazienti con sindrome di Shereshevskij-Turner. Nel materiale degli aborti, invece, i mosaici con monosomia X sono estremamente rari. I dati della ricerca hanno dimostrato che solo meno dell’1% di tutti i casi di monosomia X raggiungono la data di scadenza. Le monosomie autosomiche nei materiali abortivi sono piuttosto rare. Ciò è in netto contrasto con l’elevata incidenza delle trisomie corrispondenti.

Trisomia

Nel materiale derivante dagli aborti, le trisomie rappresentano più della metà di tutte le aberrazioni cromosomiche quantitative. È interessante notare che in caso di monosomia, il cromosoma mancante è solitamente il cromosoma X e, in caso di cromosomi ridondanti, il cromosoma aggiuntivo molto spesso risulta essere un autosoma.

L'identificazione accurata del cromosoma aggiuntivo è diventata possibile grazie al metodo G-banding. La ricerca ha dimostrato che tutti gli autosomi possono partecipare alla non-disgiunzione (vedi tabella). È interessante notare che i tre cromosomi più spesso presenti nelle trisomie dei neonati (15, 18 e 21) si trovano più spesso nelle trisomie letali negli embrioni. Le variazioni nelle frequenze relative delle varie trisomie negli embrioni riflettono in gran parte il lasso di tempo in cui avviene la morte degli embrioni, poiché quanto più letale è la combinazione dei cromosomi, tanto prima si verifica l'arresto dello sviluppo, tanto meno spesso verrà rilevata tale aberrazione nei materiali degli aborti (più breve è il periodo di arresto dello sviluppo, più difficile è rilevare un tale embrione).

Triploidia

Estremamente rare nei nati morti, le triploidie sono la quinta anomalia cromosomica più comune nei campioni di aborto spontaneo. A seconda del rapporto dei cromosomi sessuali, possono esserci 3 varianti di triploidia: 69XYY (la più rara), 69, XXX e 69, XXY (la più comune). L'analisi della cromatina sessuale mostra che con la configurazione 69, XXX, molto spesso viene rilevato solo un gruppo di cromatina e con la configurazione 69, XXY, molto spesso non viene rilevata alcuna cromatina sessuale.

La figura seguente illustra i vari meccanismi che portano allo sviluppo della triploidia (diandria, diginia, dispermia). Utilizzando metodi speciali (marcatori cromosomici, antigeni di istocompatibilità), è stato possibile stabilire il ruolo relativo di ciascuno di questi meccanismi nello sviluppo della triploidia nell'embrione. Si è scoperto che in 50 casi di osservazioni, la triploidia era una conseguenza della diginia in 11 casi (22%), diandria o dispermia - in 20 casi (40%), dispermia - in 18 casi (36%).

Tetraploide

La tetraploidia si verifica in circa il 5% dei casi di aberrazioni cromosomiche quantitative. Le tetraploidie più comuni sono 92, XXXX. Tali cellule contengono sempre 2 ciuffi di cromatina sessuale. Nelle cellule con tetraploidia 92, XXYY, la cromatina sessuale non è mai visibile, ma in esse vengono rilevati 2 cromosomi Y fluorescenti.

Doppie aberrazioni

L'alta frequenza di anomalie cromosomiche nel materiale dell'aborto spontaneo spiega l'alta frequenza di anomalie combinate nello stesso embrione. Al contrario, le anomalie combinate sono estremamente rare nei neonati. Tipicamente, in questi casi, si osservano combinazioni di anomalie dei cromosomi sessuali e anomalie autosomiche.

A causa della maggiore frequenza di trisomie autosomiche nel materiale degli aborti spontanei, con anomalie cromosomiche combinate negli aborti, si verificano più spesso trisomie autosomiche doppie. È difficile dire se tali trisomie siano associate ad una doppia “non disgiunzione” nello stesso gamete, oppure all'incontro di due gameti anomali.

La frequenza delle combinazioni di diverse trisomie nello stesso zigote è casuale, il che suggerisce che la comparsa delle doppie trisomie è indipendente l'una dall'altra.

La combinazione di due meccanismi che portano alla comparsa di doppie anomalie aiuta a spiegare la comparsa di altre anomalie del cariotipo che si verificano durante gli aborti spontanei. La "non disgiunzione" durante la formazione di uno dei gameti in combinazione con i meccanismi di formazione della poliploidia spiega l'aspetto degli zigoti con 68 o 70 cromosomi. Il fallimento della prima divisione mitotica in uno zigote con trisomia può portare a cariotipi come 94,XXXX,16+,16+.

Anomalie cromosomiche strutturali

Secondo studi classici, la frequenza delle aberrazioni cromosomiche strutturali nel materiale abortivo è del 4-5%. Tuttavia, molti studi sono stati condotti prima dell’uso diffuso del bendaggio G. La ricerca moderna indica una maggiore frequenza di anomalie cromosomiche strutturali negli aborti. Si riscontra un’ampia varietà di anomalie strutturali. In circa la metà dei casi queste anomalie vengono ereditate dai genitori, in circa la metà dei casi insorgono de novo.

L'influenza delle anomalie cromosomiche sullo sviluppo dello zigote

Le anomalie cromosomiche dello zigote compaiono solitamente nelle prime settimane di sviluppo. Determinare le manifestazioni specifiche di ciascuna anomalia è associato a una serie di difficoltà.

In molti casi, stabilire l'età gestazionale quando si analizza il materiale relativo agli aborti spontanei è estremamente difficile. In genere, il periodo del concepimento è considerato il 14° giorno del ciclo, ma le donne che hanno abortito spesso sperimentano ritardi nel ciclo. Inoltre, può essere molto difficile stabilire la data di “morte” dell'ovulo fecondato, poiché dal momento della morte all'aborto può passare molto tempo. Nel caso della triploidia, questo periodo può essere di 10-15 settimane. L'uso di farmaci ormonali può allungare ulteriormente questo tempo.

Tenendo conto di queste riserve, possiamo dire che quanto più breve è l'età gestazionale al momento della morte dell'ovulo fecondato, tanto maggiore è la frequenza delle aberrazioni cromosomiche. Secondo una ricerca di Creasy e Lauritsen, negli aborti prima delle 15 settimane di gravidanza, la frequenza delle aberrazioni cromosomiche è di circa il 50%, con un periodo di 18-21 settimane - circa 15%, con un periodo di oltre 21 settimane - circa 5 -8%, che corrisponde approssimativamente alla frequenza delle aberrazioni cromosomiche negli studi sulla mortalità perinatale.

Manifestazioni fenotipiche di alcune aberrazioni cromosomiche letali

Monosomia X di solito smettono di svilupparsi entro 6 settimane dal concepimento. In due terzi dei casi, la vescica fetale che misura 5-8 cm non contiene un embrione, ma è presente una formazione cordonale con elementi di tessuto embrionale, resti del sacco vitellino, la placenta contiene trombi subamniotici. In un terzo dei casi la placenta presenta gli stessi cambiamenti, ma si ritrova un embrione morfologicamente immutato che muore all'età di 40-45 giorni dopo il concepimento.

Con tetraploidia lo sviluppo si arresta entro 2-3 settimane dal concepimento; morfologicamente questa anomalia è caratterizzata da un “sacco amniotico vuoto”.

Per le trisomie Si osservano vari tipi di anomalie dello sviluppo, a seconda di quale cromosoma è quello in più. Tuttavia, nella stragrande maggioranza dei casi, lo sviluppo si arresta in fasi molto precoci e non vengono rilevati elementi dell’embrione. Questo è un classico caso di “uovo fecondato vuoto” (anembrionia).

La trisomia 16, un'anomalia molto comune, è caratterizzata dalla presenza di un piccolo uovo fetale del diametro di circa 2,5 cm, nella cavità corionica è presente un piccolo sacco amniotico di circa 5 mm di diametro e un rudimento embrionale di 1-2 mm. Molto spesso, lo sviluppo si ferma allo stadio del disco embrionale.

Con alcune trisomie, ad esempio con le trisomie 13 e 14, è possibile che l'embrione si sviluppi prima di circa 6 settimane. Gli embrioni sono caratterizzati da una forma della testa ciclocefalica con difetti nella chiusura dei collicoli mascellari. Le placente sono ipoplastiche.

I feti affetti da trisomia 21 (sindrome di Down nei neonati) non sempre presentano anomalie dello sviluppo e, se le presentano, sono minori e non possono causarne la morte. In questi casi le placente sono povere di cellule e sembrano aver smesso di svilupparsi in una fase iniziale. La morte dell'embrione in questi casi sembra essere una conseguenza dell'insufficienza placentare.

Sbandate. Un'analisi comparativa dei dati citogenetici e morfologici permette di distinguere due tipi di nei: le talpe idatiformi classiche e le talpe triploidi embrionali.

Gli aborti con triploidia hanno un quadro morfologico chiaro. Ciò si esprime in una combinazione di degenerazione cistica completa o (più spesso) parziale della placenta e del sacco amniotico con un embrione, la cui dimensione (l'embrione) è molto piccola rispetto al sacco amniotico relativamente grande. L'esame istologico non mostra ipertrofia, ma ipotrofia del trofoblasto vescicolarmente modificato, che forma microcisti a seguito di numerose invaginazioni.

Contro, classica talpa non colpisce né il sacco amniotico né l'embrione. Le vescicole rivelano un'eccessiva formazione di sinciziotrofoblasto con pronunciata vascolarizzazione. Dal punto di vista citogenetico, la maggior parte delle talpe idatiformi classiche hanno un cariotipo di 46.XX. Gli studi effettuati hanno permesso di stabilire le anomalie cromosomiche coinvolte nella formazione della mola idatiforme. È stato dimostrato che i 2 cromosomi X in una classica mola idatiforme sono identici e di origine paterna. Il meccanismo più probabile per lo sviluppo della mola idatiforme è la vera androgenesi, che si verifica a seguito della fecondazione di un ovulo da parte di uno spermatozoo diploide derivante dal fallimento della seconda divisione meiotica e dalla successiva completa esclusione del materiale cromosomico dell'uovo. Dal punto di vista della patogenesi, tali disturbi cromosomici sono vicini ai disturbi della triploidia.

Stima della frequenza delle anomalie cromosomiche al momento del concepimento

Puoi provare a calcolare il numero di zigoti con anomalie cromosomiche al momento del concepimento, in base alla frequenza delle anomalie cromosomiche riscontrate nel materiale dell'aborto spontaneo. Tuttavia, prima di tutto, va notato che la sorprendente somiglianza dei risultati degli studi sugli aborti spontanei condotti in diverse parti del mondo suggerisce che le anomalie cromosomiche al momento del concepimento sono un fenomeno molto caratteristico nella riproduzione umana. Inoltre si può affermare che le anomalie meno comuni (ad esempio la trisomia A, B e F) sono associate ad un arresto dello sviluppo in stadi molto precoci.

L'analisi della frequenza relativa di varie anomalie che si verificano durante la non disgiunzione dei cromosomi durante la meiosi ci consente di trarre le seguenti importanti conclusioni:

1. L'unica monosomia riscontrata nel materiale relativo all'aborto spontaneo è la monosomia X (15% di tutte le aberrazioni). Al contrario, le monosomie autosomiche non si trovano praticamente nel materiale degli aborti spontanei, anche se teoricamente dovrebbero essercene tante quante le trisomie autosomiche.

2. Nel gruppo delle trisomie autosomiche, la frequenza delle trisomie di diversi cromosomi varia in modo significativo. Gli studi che utilizzano il metodo del bandeggio G hanno dimostrato che tutti i cromosomi possono essere coinvolti nella trisomia, ma alcune trisomie sono molto più comuni, ad esempio la trisomia 16 si verifica nel 15% di tutte le trisomie.

Da queste osservazioni possiamo concludere che, molto probabilmente, la frequenza di non-giunzione dei diversi cromosomi è approssimativamente la stessa, e la diversa frequenza di anomalie nel materiale dell'aborto è dovuta al fatto che le singole aberrazioni cromosomiche portano all'arresto dello sviluppo molto precocemente fasi e sono quindi difficili da individuare.

Queste considerazioni permettono di calcolare approssimativamente la reale frequenza delle anomalie cromosomiche al momento del concepimento. I calcoli effettuati da Bouet lo hanno dimostrato ogni secondo concepimento produce uno zigote con aberrazioni cromosomiche.

Queste cifre riflettono la frequenza media delle aberrazioni cromosomiche durante il concepimento nella popolazione. Tuttavia, queste cifre possono variare in modo significativo tra le diverse coppie sposate. Per alcune coppie, il rischio di sviluppare aberrazioni cromosomiche al momento del concepimento è significativamente più elevato rispetto al rischio medio della popolazione. In tali coppie sposate, l'aborto spontaneo si verifica molto più spesso che in altre coppie sposate.

Questi calcoli sono confermati da altri studi condotti utilizzando altri metodi:

1. Ricerca classica di Hertig
2. Determinazione del livello dell'ormone corionico (CH) nel sangue delle donne dopo 10 giorni dal concepimento. Spesso questo test risulta positivo, sebbene le mestruazioni arrivino in tempo o con un leggero ritardo e la donna non si accorga soggettivamente dell'inizio della gravidanza ("gravidanza biochimica")
3. L'analisi cromosomica del materiale ottenuto durante gli aborti indotti ha mostrato che durante gli aborti in un periodo di 6-9 settimane (4-7 settimane dopo il concepimento) la frequenza delle aberrazioni cromosomiche è di circa l'8% e durante gli aborti indotti in un periodo di 5 settimane (3 settimane dopo il concepimento) questa frequenza aumenta al 25%.
4. È stato dimostrato che la non disgiunzione dei cromosomi è molto comune durante la spermatogenesi. Quindi Pearson et al. ha scoperto che la probabilità di non disgiunzione durante la spermatogenesi per il 1o cromosoma è del 3,5%, per il 9o cromosoma - 5%, per il cromosoma Y - 2%. Se altri cromosomi hanno una probabilità di non-disgiunzione approssimativamente dello stesso ordine, allora solo il 40% di tutti gli spermatozoi ha un corredo cromosomico normale.

Modelli sperimentali e patologia comparata

Frequenza dell'arresto dello sviluppo

Sebbene le differenze nel tipo di placentazione e nel numero di feti rendano difficile il confronto tra il rischio di mancato sviluppo di una gravidanza negli animali domestici e nell'uomo, si possono rintracciare alcune analogie. Negli animali domestici la percentuale di concepimenti letali varia dal 20 al 60%.

Gli studi sulle mutazioni letali nei primati hanno prodotto cifre paragonabili a quelle degli esseri umani. Delle 23 blastocisti isolate da macachi preconcezionali, 10 presentavano evidenti anomalie morfologiche.

Frequenza delle anomalie cromosomiche

Solo studi sperimentali consentono di effettuare analisi cromosomiche di zigoti in diversi stadi di sviluppo e stimare la frequenza delle aberrazioni cromosomiche. Gli studi classici di Ford hanno rilevato aberrazioni cromosomiche nel 2% degli embrioni di topo tra 8 e 11 giorni dopo il concepimento. Ulteriori studi hanno dimostrato che questo è uno stadio troppo avanzato dello sviluppo embrionale e che la frequenza delle aberrazioni cromosomiche è molto più elevata (vedi sotto).

Impatto delle aberrazioni cromosomiche sullo sviluppo

Un contributo importante per chiarire l’entità del problema è stato dato dalle ricerche di Alfred Gropp di Lubecca e Charles Ford di Oxford, condotte sui cosiddetti “topi del tabacco” ( Mus poschiavino). L'incrocio di questi topi con topi normali produce un'ampia gamma di triploidie e monosomie, rendendo possibile valutare l'impatto di entrambi i tipi di aberrazioni sullo sviluppo.

I dati del professor Gropp (1973) sono riportati nella tabella.

Questi studi hanno permesso di confermare l'ipotesi sulla uguale probabilità di comparsa di monosomie e trisomie durante il concepimento: le monosomie autosomiche si verificano con la stessa frequenza delle trisomie, ma gli zigoti con monosomie autosomiche muoiono prima dell'impianto e non vengono rilevati nel materiale degli aborti spontanei .

Nelle trisomie, la morte degli embrioni avviene nelle fasi successive, ma nelle trisomie autosomiche dei topi non un singolo embrione sopravvive alla nascita.

La ricerca del gruppo di Gropp ha dimostrato che, a seconda del tipo di trisomia, gli embrioni muoiono in tempi diversi: con la trisomia 8, 11, 15, 17 - prima del 12° giorno dopo il concepimento, con la trisomia 19 - più vicino alla data di scadenza.

Patogenesi dell'arresto dello sviluppo dovuto ad anomalie cromosomiche

Uno studio del materiale proveniente da aborti mostra che in molti casi di aberrazioni cromosomiche, l'embriogenesi è bruscamente interrotta, tanto che gli elementi dell'embrione non vengono rilevati affatto ("uova fecondate vuote", anembrionia) (cessazione dello sviluppo prima di 2-3 settimane dopo il concepimento). In altri casi è possibile individuare elementi dell'embrione, spesso non formati (lo sviluppo si arresta fino a 3-4 settimane dopo il concepimento). In presenza di aberrazioni cromosomiche, l'embriogenesi è spesso impossibile o gravemente interrotta fin dalle prime fasi dello sviluppo. Le manifestazioni di tali disturbi sono espresse in misura molto maggiore nel caso delle monosomie autosomiche, quando lo sviluppo dello zigote si arresta nei primi giorni dopo il concepimento, ma nel caso della trisomia dei cromosomi, che sono di fondamentale importanza per l'embriogenesi, lo sviluppo si arresta anche nei primi giorni dopo il concepimento. Ad esempio, la trisomia 17 si trova solo negli zigoti che hanno smesso di svilupparsi nelle prime fasi. Inoltre, molte anomalie cromosomiche sono generalmente associate ad una ridotta capacità di dividersi delle cellule, come dimostrano studi su colture di tali cellule in vitro.

In altri casi, lo sviluppo può continuare fino a 5-6-7 settimane dopo il concepimento, in rari casi - più a lungo. Come ha dimostrato la ricerca di Philip, in questi casi la morte del feto non è spiegata da una violazione dello sviluppo embrionale (i difetti rilevati di per sé non possono essere la causa della morte dell'embrione), ma da una violazione della formazione e del funzionamento della placenta (lo stadio di sviluppo fetale è in anticipo rispetto allo stadio di formazione della placenta.

Studi su colture di cellule placentari con varie anomalie cromosomiche hanno dimostrato che nella maggior parte dei casi la divisione delle cellule placentari avviene molto più lentamente rispetto a un cariotipo normale. Ciò spiega in gran parte il motivo per cui i neonati con anomalie cromosomiche di solito hanno un basso peso alla nascita e un ridotto peso placentare.

Si può presumere che molti disturbi dello sviluppo dovuti ad aberrazioni cromosomiche siano associati proprio ad una ridotta capacità delle cellule di dividersi. In questo caso si verifica una forte dissincronizzazione dei processi di sviluppo embrionale, sviluppo placentare e induzione della differenziazione e migrazione cellulare.

Una formazione insufficiente e ritardata della placenta può portare alla malnutrizione e all'ipossia dell'embrione, nonché a una diminuzione della produzione ormonale della placenta, che può essere un ulteriore motivo per lo sviluppo di aborti spontanei.

Studi su linee cellulari per trisomie 13, 18 e 21 nei neonati hanno dimostrato che le cellule si dividono più lentamente rispetto a un cariotipo normale, che si manifesta con una diminuzione della densità cellulare nella maggior parte degli organi.

Il mistero è perché, nell'unica trisomia autosomica compatibile con la vita (trisomia 21, sindrome di Down), in alcuni casi si verifica un ritardo nello sviluppo dell'embrione nelle fasi iniziali e un aborto spontaneo, mentre in altri si ha uno sviluppo inalterato dell'embrione gravidanza e la nascita di un bambino vitale. Un confronto tra colture cellulari di materiale proveniente da aborti spontanei e neonati a termine con trisomia 21 ha mostrato che le differenze nella capacità delle cellule di dividersi nel primo e nel secondo caso differiscono nettamente, il che potrebbe spiegare il diverso destino di tali zigoti.

Cause di aberrazioni cromosomiche quantitative

Studiare le cause delle aberrazioni cromosomiche è estremamente difficile, principalmente a causa dell'alta frequenza, si potrebbe dire, dell'universalità di questo fenomeno. È molto difficile raccogliere correttamente un gruppo di controllo di donne incinte; i disturbi della spermatogenesi e dell'oogenesi sono molto difficili da studiare. Nonostante ciò, sono stati identificati alcuni fattori eziologici che aumentano il rischio di aberrazioni cromosomiche.

Fattori direttamente correlati ai genitori

L'influenza dell'età materna sulla probabilità di avere un bambino affetto da trisomia 21 suggerisce una possibile influenza dell'età materna sulla probabilità di aberrazioni cromosomiche letali nell'embrione. La tabella seguente mostra la relazione tra l'età materna e il cariotipo del materiale dell'aborto spontaneo.

Come mostra la tabella, non è stata riscontrata alcuna associazione tra età materna e aborti spontanei associati alla monosomia X, alla triploidia o alla tetraploidia. È stato notato un aumento dell'età materna media per le trisomie autosomiche in generale, ma sono stati ottenuti valori diversi per i diversi gruppi di cromosomi. Tuttavia, il numero totale di osservazioni nei gruppi non è sufficiente per giudicare con sicurezza qualsiasi modello.

L'età materna è maggiormente associata ad un aumento del rischio di aborti con trisomie dei gruppi cromosomici acrocentrici D (13, 14, 15) e G (21, 22), che coincide anche con la statistica delle aberrazioni cromosomiche nei nati morti.

Per alcuni casi di trisomia (16, 21) è stata determinata l'origine del cromosoma in eccesso. Si è scoperto che l'età materna è associata ad un aumentato rischio di trisomia solo nel caso di origine materna del cromosoma in più. L’età paterna non è risultata associata ad un aumentato rischio di trisomia.

Alla luce di studi sugli animali, è stato suggerito un possibile collegamento tra l'invecchiamento dei gameti e la fecondazione ritardata e il rischio di aberrazioni cromosomiche. Per invecchiamento dei gameti si intende l'invecchiamento degli spermatozoi nel tratto riproduttivo femminile, l'invecchiamento dell'ovulo come risultato di una maturazione eccessiva all'interno del follicolo o come risultato di un ritardo nel rilascio dell'ovulo dal follicolo, o come risultato di sovramaturazione tubarica (fecondazione ritardata nella tuba). Molto probabilmente, leggi simili operano negli esseri umani, ma non sono state ancora ottenute prove affidabili di ciò.

Fattori ambientali

È stato dimostrato che la probabilità di aberrazioni cromosomiche al concepimento aumenta nelle donne esposte a radiazioni ionizzanti. Si ipotizza un collegamento tra il rischio di aberrazioni cromosomiche e l'azione di altri fattori, in particolare chimici.

Conclusione

1. Non tutte le gravidanze possono essere mantenute per un breve periodo. In un'ampia percentuale di casi, gli aborti sono causati da anomalie cromosomiche nel feto ed è impossibile dare alla luce un bambino vivo. Il trattamento ormonale può ritardare l’aborto, ma non può aiutare il feto a sopravvivere.

2. La maggiore instabilità del genoma dei coniugi è uno dei fattori causali di infertilità e aborto spontaneo. L'esame citogenetico con analisi delle aberrazioni cromosomiche aiuta a identificare tali coppie sposate. In alcuni casi di maggiore instabilità genomica, la terapia antimutagena specifica può aiutare ad aumentare la probabilità di concepire un bambino sano. In altri casi si consiglia l’inseminazione con donatrice o l’uso di ovuli di donatrice.

3. In caso di aborto causato da fattori cromosomici, il corpo della donna può “ricordare” la risposta immunologica sfavorevole all’ovulo fecondato (imprinting immunologico). In questi casi, può svilupparsi una reazione di rigetto anche per gli embrioni concepiti dopo l'inseminazione da donatrice o utilizzando un ovulo da donatrice. In questi casi si raccomanda uno speciale esame immunologico.