Fasi di sviluppo di nuovi farmaci. Principi per la creazione di nuovi farmaci
I compiti principali della farmacologia sono la ricerca e lo studio dei meccanismi d'azione dei nuovi farmaci per la loro successiva introduzione nella pratica medica diffusa. Il processo di creazione di un farmaco è piuttosto complesso e comprende diverse fasi correlate. Va sottolineato che nella creazione e nello studio dei medicinali, oltre ai farmacologi, sono direttamente coinvolti i chimici di sintesi, i biochimici, i biofisici, i morfologi, gli immunologi, i genetisti, i tossicologi, gli ingegneri industriali, i farmacisti e i farmacologi clinici. Se necessario, altri specialisti sono coinvolti nella loro creazione. Nella prima fase della creazione del farmaco, i chimici di sintesi iniziano il loro lavoro, sintetizzando nuovi composti chimici con potenziale attività biologica. Tipicamente, i chimici di sintesi effettuano la sintesi mirata di composti o modificano la struttura chimica di sostanze o farmaci endogeni (prodotti nell'organismo) già noti e biologicamente attivi. La sintesi mirata di sostanze medicinali comporta la creazione di sostanze biologicamente attive con proprietà farmacologiche predeterminate. Di norma, tale sintesi viene effettuata in una serie di composti chimici in cui sono state precedentemente identificate sostanze con attività specifica. Ad esempio, è noto che i derivati alifatici della fenotiazina (promazina, clorpromazina, ecc.) Appartengono al gruppo di farmaci efficaci nel trattamento delle psicosi. La sintesi di derivati alifatici della fenotiazina simili nella struttura chimica suggerisce la presenza di attività antipsicotica nei composti appena sintetizzati. Furono così sintetizzati e poi introdotti nella pratica medica diffusa farmaci antipsicotici come l'alimemazina, la levomepromazina, ecc.. In alcuni casi i chimici di sintesi modificano la struttura chimica di farmaci già conosciuti. Ad esempio, negli anni '70. XX secolo In Russia, il farmaco antiaritmico moracizina fu sintetizzato e introdotto nella pratica medica diffusa, che, secondo l'eminente cardiologo statunitense B. Lown, fu riconosciuto come il farmaco antiaritmico più promettente dell'epoca. La sostituzione del gruppo morfolina nella molecola della moracisina con la dietilammina ha permesso di creare un nuovo farmaco antiaritmico, l'etacizina, originale e altamente efficace. È anche possibile creare nuovi farmaci altamente efficaci sintetizzando analoghi esogeni (ottenuti artificialmente) di sostanze biologicamente attive endogene (esistenti nell'organismo). Ad esempio, è noto che il composto ad alto contenuto energetico creatina fosfato svolge un ruolo importante nel trasferimento di energia nella cellula. Attualmente, nella pratica clinica è stato introdotto un analogo sintetico della creatina fosfato, il farmaco neoton, che viene utilizzato con successo per trattare l'angina instabile, l'infarto miocardico acuto, ecc. In alcuni casi, non viene sintetizzato un analogo strutturale completo di una sostanza biologica endogena, ma un composto chimico ad esso vicino nella struttura. In questo caso, a volte la molecola dell'analogo sintetizzato viene modificata in modo tale da conferirle nuove proprietà. Ad esempio, un analogo strutturale della sostanza endogena biologicamente attiva norepinefrina, il farmaco fenilefrina, ha un effetto vasocostrittore simile, ma a differenza della norepinefrina, la fenilefrina nel corpo non viene praticamente distrutta dall'enzima catecol-O-metiltransferasi e quindi agisce più a lungo. È anche possibile un altro modo di sintesi diretta dei farmaci: modificando la loro solubilità nei grassi o nell'acqua, ad es. cambiamento nella lipofilia o idrofilicità dei farmaci. Ad esempio, il noto acido acetilsalicilico è insolubile in acqua. L'aggiunta di lisina alla molecola di acido acetilsalicilico (il farmaco acetilsalicilato di lisina) rende questo composto facilmente solubile. Assorbito nel sangue, questo farmaco viene idrolizzato in acido acetilsalicilico e lisina. Esistono molti esempi di sintesi mirata di farmaci. I composti biologicamente attivi possono essere ottenuti anche da microrganismi, tessuti vegetali e animali, ad es. biotecnologicamente. Biotecnologie - branca della scienza biologica in cui vari processi biologici vengono utilizzati per produrre materiali, compresi i farmaci. Ad esempio, la produzione di antibiotici naturali si basa sulla capacità di numerosi funghi e batteri di produrre sostanze biologicamente attive che hanno un effetto batteriolitico (causando la morte dei batteri) o batteriostatico (causando la perdita della capacità delle cellule batteriche di riprodursi). ) effetto. Inoltre, con l'aiuto della biotecnologia, è possibile coltivare colture cellulari di piante medicinali, che sono vicine nell'attività biologica alle piante naturali. Un ruolo importante nella creazione di nuovi farmaci altamente efficaci appartiene a settori della biotecnologia come Ingegneria genetica. Recenti scoperte in questo settore, che hanno dimostrato che i geni umani possono essere clonati (la clonazione è il processo per ottenere artificialmente cellule con determinate proprietà, ad esempio trasferendo un gene umano in batteri, dopo di che iniziano a produrre sostanze biologicamente attive con determinate proprietà proprietà), hanno permesso di avviare un'ampia produzione industriale di ormoni, vaccini, interferoni e altri farmaci altamente efficaci e con proprietà predeterminate. Ad esempio, il trapianto di un gene umano responsabile della produzione di insulina nel suo corpo su un microrganismo non patogeno: Escherichia coli (E.coli), ha reso possibile la produzione di insulina umana su scala industriale. Recentemente è emersa un'altra direzione nella creazione di nuovi farmaci altamente efficaci, basati sullo studio delle caratteristiche del loro metabolismo (trasformazione) nel corpo. Ad esempio, è noto che il parkinsonismo si basa su una carenza del neurotrasmettitore dopamina nel sistema extrapiramidale del cervello. Sarebbe naturale utilizzare la dopamina esogena per curare il parkinsonismo, compensando così la carenza di dopamina endogena. Sono stati fatti tali tentativi, ma si è scoperto che la dopamina esogena, a causa della sua struttura chimica, non è in grado di penetrare la barriera ematoencefalica (la barriera tra il sangue e il tessuto cerebrale). Successivamente è stato sintetizzato il farmaco levodopa che, a differenza della dopamina, penetra facilmente attraverso la barriera ematoencefalica nel tessuto cerebrale, dove viene metabolizzato (decarbossilato) e convertito in dopamina. Un altro esempio di tali farmaci sono alcuni inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE inibitori) - perindopril, ramipril, enalapril, ecc. Pertanto, l'enalapril biologicamente inattivo, essendo metabolizzato (idrolizzato) nel fegato, forma un metabolita biologicamente altamente attivo enalaprilato, che ha un effetto ipotensivo (abbassamento della pressione sanguigna). Tali farmaci sono chiamati profarmaci o bioprecursori(precursori metabolici). Un altro modo possibile per creare farmaci basandosi sullo studio del loro metabolismo è la creazione di complessi di “sostanze trasportatrici”. - sostanza biologicamente attiva." Ad esempio, è noto che un antibiotico semisintetico del gruppo delle penicilline, l'ampicillina, è scarsamente assorbito nel tratto gastrointestinale (GIT) - non più del 30-40% della dose assunta. Per aumentare l'assorbimento (biodisponibilità) dell'ampicillina, è stata sintetizzata una penicillina semisintetica di terza generazione: la bicampicillina, che non ha un effetto antimicrobico, ma è quasi completamente assorbita nell'intestino (90-99%). Una volta nel sangue, la bicampicillina viene metabolizzata (idrolizzata) entro 30-45 minuti in ampicillina, che ha un pronunciato effetto antimicrobico. I medicinali correlati ai bioprecursori e alle sostanze trasportatrici sono collettivamente chiamati profarmaci. Oltre allo studio di composti chimici farmacologicamente attivi ottenuti mediante sintesi mirata o modificazione della struttura di farmaci noti, è possibile ricercare sostanze biologicamente attive tra varie classi di composti chimici o prodotti di origine vegetale e animale non precedentemente studiati come potenziali farmaci. In questo caso, utilizzando vari test, tra questi composti vengono selezionate le sostanze con la massima attività biologica. Come empirico(dal greco empeiria - esperienza) l'approccio è stato chiamato selezione farmaci farmacologici. Proiezione (dall'inglese. selezione) - selezione, screening, cernita. Nel caso in cui durante lo studio dei composti venga valutato l'intero spettro della loro attività farmacologica, si parla di screening a grandezza naturale, e nel caso di ricerca di sostanze con una qualche attività farmacologica specifica, ad esempio anticonvulsivante, si parla di screening mirato di sostanze medicinali. Successivamente, negli esperimenti sugli animali (In vivo) e/o esperimenti condotti fuori dal corpo, ad esempio in colture cellulari (In vitro), passare a uno studio sistematico dello spettro e delle caratteristiche dell'attività farmacologica dei composti appena sintetizzati o selezionati empiricamente. In questo caso lo studio dell'attività biologica dei composti viene effettuato sia su animali sani che in esperimenti modello. Ad esempio, lo studio dello spettro dell'attività farmacologica delle sostanze con attività antiaritmica viene effettuato su modelli di disturbi del ritmo cardiaco e composti antipertensivi (abbassamento della pressione sanguigna - PA) - in esperimenti su ratti spontaneamente ipertesi (una linea di ratti appositamente allevati con ipertensione congenita - alta pressione sanguigna). Dopo aver identificato un'elevata attività specifica nei composti studiati, che non è inferiore, almeno, all'attività dei farmaci già noti (di riferimento), si procede allo studio delle caratteristiche del loro meccanismo d'azione, cioè allo studio delle caratteristiche dell'influenza di questi composti su alcuni processi biologici nel corpo, attraverso i quali realizzano il loro specifico effetto farmacologico. Ad esempio, l'effetto anestetico locale (analgesico) degli anestetici locali si basa sulla loro capacità di ridurre la permeabilità delle membrane delle fibre nervose agli ioni Na + e quindi bloccare la conduzione degli impulsi efferenti attraverso di essi, o l'effetto dei bloccanti b-adrenergici su il muscolo cardiaco è dovuto alla loro capacità di bloccare i recettori b 1 -adrenergici, situati sulla membrana cellulare delle cellule del miocardio. A questi studi prendono parte oltre agli stessi farmacologi, biochimici, morfologi, elettrofisiologi, ecc. Al termine degli studi farmacologici e dopo aver determinato i meccanismi d'azione dei composti studiati, inizia una nuova fase: la valutazione della tossicità dei potenziali farmaci. Tossicità(dal greco tossico - veleno) - l'effetto di un farmaco che provoca danni al corpo, che può esprimersi in un disturbo delle funzioni fisiologiche e/o un'interruzione della morfologia di organi e tessuti, fino alla loro morte. La tossicità dei composti appena sintetizzati viene studiata in speciali laboratori tossicologici, dove, oltre alla tossicità stessa, vengono determinate la mutagenicità, la teratogenicità e l'oncogenicità di questi composti. Mutagenicità(dal lat. mutazione - cambia, greco. geni - generativo) - un tipo di tossicità che caratterizza la capacità di una sostanza di provocare cambiamenti nello spettro genetico di una cellula, portando all'ereditarietà delle sue proprietà alterate. Teratogenicità(dal greco ter - mostro, mostro, greco. geni - generando) - un tipo di tossicità che caratterizza la capacità di una sostanza di avere un effetto dannoso sul feto. Oncogenicità(dal greco onkoma - tumore, greco geni - generando) - un tipo di tossicità che caratterizza la capacità di una sostanza di provocare il cancro. Parallelamente allo studio della tossicità di una sostanza, gli ingegneri di processo sviluppano una forma di dosaggio della sostanza studiata, determinano i metodi per conservare la forma di dosaggio e, insieme ai chimici di sintesi, sviluppano la documentazione tecnica per la produzione industriale della sostanza. Sostanza(principio attivo, principio attivo) - un componente di un medicinale che ha il proprio effetto terapeutico, preventivo o diagnostico. La forma di dosaggio (uno stato conveniente per l'uso nella pratica clinica e in cui si ottiene l'effetto desiderato) comprende anche eccipienti (zucchero, gesso, solventi, stabilizzanti, ecc.) Che non hanno attività farmacologica propria. Nei casi in cui, dopo studi tossicologici, viene dimostrata la sicurezza della sostanza studiata per l'organismo, vengono riassunti i risultati degli studi farmacologici e tossicologici, viene redatta una monografia farmacopea temporanea e i materiali vengono presentati all'Istituzione statale federale “Centro scientifico for Expertise of Medicinal Products” (FGU “NTsESMP”) sotto il Ministero della Salute e dello Sviluppo Sociale della Federazione Russa per ottenere il permesso di condurre studi clinici di fase I. Articolo di farmacopea - standard statale sui farmaci contenente un elenco di indicatori e metodi per monitorarne la qualità. La FGU "NTsESMP" è un organismo di esperti del Ministero della sanità e dello sviluppo sociale della Federazione Russa, che si occupa di questioni relative all'uso pratico di agenti medicinali, preventivi, diagnostici e fisioterapici nazionali ed esteri, nonché di eccipienti. La questione principale che l'Istituto statale federale “NTsESMP” sta affrontando è la preparazione di raccomandazioni al Ministero della sanità e dello sviluppo sociale della Federazione Russa per l'autorizzazione all'uso medico di nuovi farmaci. Dopo che i documenti sono stati ricevuti dall'Istituto statale federale "NTsESMP", tutti i materiali dello studio preclinico del farmaco vengono esaminati in dettaglio da uno speciale consiglio di esperti, che comprende i maggiori esperti del paese (farmacologi, tossicologi, farmacologi clinici, medici) e, in caso di valutazione positiva dei materiali presentati, viene presa la decisione di condurre studi clinici di fase I. test. Se si ottiene l'autorizzazione dell'Istituto statale federale "NTsESMP", il farmaco testato viene trasferito ai farmacologi clinici per gli studi clinici di fase I, che vengono condotti su un numero limitato di pazienti. In alcuni paesi, gli studi clinici di fase I vengono condotti su soggetti sani - volontari (20-80 persone). In questo caso, viene prestata particolare attenzione allo studio della sicurezza e della tollerabilità delle dosi singole e multiple del farmaco in esame e alle caratteristiche della sua farmacocinetica. Gli studi clinici di fase II di un nuovo farmaco vengono condotti su pazienti (200 - 600 persone) affetti da una malattia per il trattamento della quale dovrebbe essere utilizzato il farmaco in studio. L'obiettivo principale degli studi clinici di fase II è dimostrare l'efficacia clinica del farmaco studiato. Nel caso in cui gli studi clinici di fase II abbiano dimostrato l'efficacia del farmaco, si passa agli studi di fase III, che vengono condotti su un numero maggiore (più di 2.000) di pazienti. L'obiettivo principale degli studi clinici di fase III è determinare l'efficacia e la sicurezza del farmaco in studio in condizioni il più vicino possibile a quelle in cui verrà utilizzato se verrà ottenuta l'autorizzazione per l'uso medico diffuso del farmaco. Se questa fase degli studi clinici viene completata con successo, tutta la documentazione disponibile viene riassunta, viene fatta una conclusione appropriata e i materiali vengono trasferiti al Ministero della Salute e dello Sviluppo Sociale della Federazione Russa per ottenere l'approvazione finale per l'uso clinico diffuso del farmaco . L'ultima fase (fase IV) degli studi clinici viene effettuata dopo aver ricevuto l'autorizzazione da parte del Ministero della Salute e dello Sviluppo Sociale della Federazione Russa per l'uso clinico di un nuovo farmaco; Gli studi clinici di fase IV sono chiamati studi post-marketing. - post-commercializzazione prove). Lo scopo degli studi clinici di fase IV è:
- miglioramento dei regimi di dosaggio dei farmaci;
- analisi comparativa dell'efficacia del trattamento con i farmaci studiati e i farmaci di riferimento utilizzati per la farmacoterapia di questa patologia;
- identificare le differenze tra il farmaco studiato e altri farmaci di questa classe;
- identificazione di caratteristiche d'interazione del farmaco studiato con il cibo e/o altri farmaci;
- identificazione delle caratteristiche dell'uso del farmaco studiato in pazienti di varie fasce di età;
- identificazione dei risultati del trattamento a lungo termine, ecc.
Lo sviluppo di nuovi farmaci prevede una serie di azioni sequenziali fasi.
Primo stadio teso a ricerca di composti promettenti, possibilmente con effetto medicinale. I percorsi principali sono descritti sopra.
Seconda fase- Questo studio preclinico dell’attività biologica sostanze designate per ulteriori studi. Lo studio preclinico della sostanza è suddiviso in: farmacologico e tossicologico.
Bersaglio ricerca farmacologica- determinazione non solo dell'efficacia terapeutica del farmaco e del suo effetto sui sistemi dell'organismo, ma anche delle possibili reazioni avverse associate all'attività farmacologica.
A studi tossicologici stabilire la natura e i possibili effetti dannosi sul corpo degli animali da esperimento. Evidenziare tre fasi studi tossicologici: 1) studio della tossicità del farmaco dopo una singola somministrazione; 2) determinazione della tossicità cronica di una sostanza dopo somministrazioni ripetute per 1 anno o più; 3) stabilire l'effetto specifico del composto (oncogenicità, mutagenicità, effetto sul feto, ecc.).
La terza fase: studi clinici nuova sostanza medicinale. Tenuto valutazione dell'efficacia terapeutica o profilattica, tollerabilità, stabilendo dosi e regimi di utilizzo del farmaco, nonché caratteristiche comparative con altri farmaci. Durante gli studi clinici, si isolano quattro fasi.
IN fase I stabilire la tollerabilità e l'effetto terapeutico del farmaco in studio un numero limitato di pazienti (5-10 persone), così come su volontari sani.
IN fase II gli studi clinici sono condotti come su un gruppo di pazienti (100-200 persone), così come nel gruppo di controllo. Per ottenere dati affidabili, utilizzare metodo del "doppio cieco"., quando né il paziente né il medico, ma solo il responsabile della sperimentazione, sanno quale farmaco viene utilizzato. Efficacia e tollerabilità di un nuovo farmaco farmacologico rispetto a quelli di un placebo o di un farmaco con effetto simile.
Scopo fase III sperimentazioni consiste nell'ottenere ulteriori informazioni sull'agente farmacologico oggetto dello studio. Allo stesso tempo, vengono condotte ricerche centinaia o addirittura migliaia di pazienti sia in ambito ospedaliero che ambulatoriale. Dopo studi clinici approfonditi, il comitato farmacologico fornisce una raccomandazione per l'uso pratico.
Fase IV La ricerca studia l'effetto di un farmaco nella pratica in una varietà di situazioni, con particolare attenzione alla raccolta e all'analisi dei dati sugli effetti collaterali dei farmaci in studio.
Ogni farmaco, prima di iniziare ad essere utilizzato nella medicina pratica, deve essere sottoposto ad una determinata procedura di studio e registrazione, che garantirebbe, da un lato, l'efficacia del farmaco nel trattamento di una determinata patologia e, dall'altro, la sua sicurezza.
Lo studio di un farmaco si divide in due fasi: preclinica e clinica.
Nella fase preclinica, la sostanza farmaceutica viene creata e il farmaco viene testato sugli animali per determinare il profilo farmacologico del farmaco, determinare la tossicità acuta e cronica, teratogeno (difetti non ereditari nella prole), mutageno (difetti ereditari nella prole) la prole) ed effetti cancerogeni (trasformazione tumorale della cellula). Gli studi clinici sono condotti su volontari e sono divisi in tre fasi. La prima fase viene effettuata su un numero ristretto di persone sane e serve a determinare la sicurezza del farmaco. La seconda fase viene effettuata su un numero limitato di pazienti (100-300 persone). Vengono determinati la tollerabilità delle dosi terapeutiche da parte di una persona malata e gli effetti indesiderati attesi. La terza fase viene eseguita su un gran numero di pazienti (almeno 1.000-5.000 persone). Viene determinato il grado di gravità dell'effetto terapeutico e vengono chiariti gli effetti indesiderati. In uno studio parallelo a un gruppo che assume il farmaco in studio, viene reclutato un gruppo che riceve un farmaco di confronto standard (controllo positivo) o un farmaco inattivo che imita superficialmente il farmaco in studio (controllo placebo). Ciò è necessario per eliminare l'elemento di autosuggestione durante il trattamento con questo medicinale. Inoltre, non solo il paziente stesso, ma anche il medico e persino il capo dello studio potrebbero non sapere se il paziente sta assumendo un farmaco di controllo o un nuovo farmaco. Parallelamente all'inizio delle vendite di un nuovo farmaco, l'azienda farmaceutica organizza la quarta fase degli studi clinici (studi post-marketing). Lo scopo di questa fase è identificare gli effetti avversi rari ma potenzialmente pericolosi del farmaco. I partecipanti a questa fase includono tutti i medici che prescrivono il farmaco e il paziente che lo utilizza. Se vengono scoperte gravi carenze, il farmaco può essere ritirato dal soggetto interessato. In generale, il processo di sviluppo di un nuovo farmaco dura dai 5 ai 15 anni.
Durante gli studi clinici è aumentata l'intensità della comunicazione e della cooperazione tra specialisti nel campo della farmacologia fondamentale e clinica, della tossicologia, della medicina clinica, della genetica, della biologia molecolare, della chimica e della biotecnologia.
I parametri farmacocinetici e farmacodinamici hanno iniziato a essere determinati sia nella fase degli studi farmacologici e tossicologici preclinici che nella fase degli studi clinici. La scelta delle dosi cominciò a basarsi sulla valutazione delle concentrazioni dei farmaci e dei loro metaboliti nell'organismo. L'arsenale della tossicologia include la ricerca in vitro e esperimenti su animali transgenici, che hanno permesso di avvicinare i modelli di malattia alle malattie umane nella vita reale.
Gli scienziati domestici hanno dato un grande contributo allo sviluppo della farmacologia. Ivan Petrovich Pavlov (1849-1936) diresse il laboratorio sperimentale presso la clinica di S. P. Botkin (1879-1890), diresse il dipartimento di farmacologia presso l'Accademia medica militare di San Pietroburgo (1890-1895). Prima di ciò, nel 1890, fu eletto capo del dipartimento di farmacologia dell'Università Imperiale di Tomsk. Le attività di I. P. Pavlov come farmacologo si distinguevano per un ampio ambito scientifico, una brillante progettazione di esperimenti e una profonda analisi fisiologica
dati farmacologici. I metodi fisiologici creati da I. P. Pavlov hanno permesso di studiare l'effetto terapeutico dei glicosidi cardiaci (mughetto, adone, elleboro) sul cuore e sulla circolazione sanguigna, per stabilire il meccanismo dell'effetto antipirina dell'antipirina, per studiare l'influenza di alcaloidi (pilocarpina, nicotina, atropina, morfina), acidi, alcali e amarezza sulla digestione.
Il brillante culmine del lavoro scientifico di I. P. Pavlov fu il suo lavoro sulla fisiologia e farmacologia dell’attività nervosa superiore. Utilizzando il metodo dei riflessi condizionati, è stato scoperto per la prima volta il meccanismo d'azione dell'alcol etilico, dei bromuri e della caffeina sul sistema nervoso centrale. Nel 1904, la ricerca di I.P. Pavlova hanno ricevuto il premio Nobel.
Nikolai Pavlovich Kravkov (1865-1924) è il fondatore generalmente riconosciuto della moderna fase di sviluppo della farmacologia domestica, il creatore di una grande scuola scientifica, capo del dipartimento dell'Accademia medica militare (1899-1924). Ha aperto una nuova direzione patologica sperimentale in farmacologia, ha introdotto il metodo degli organi isolati nella pratica sperimentale, ha proposto e, insieme al chirurgo S.P. Fedorov, ha effettuato l'anestesia endovenosa con edonale in clinica. N.P. Kravkov è il fondatore della tossicologia industriale domestica, della farmacologia evolutiva e comparativa e fu il primo a studiare l'effetto dei farmaci sul sistema endocrino. La guida in due volumi di N.P. Kravkov “Fondamenti di farmacologia” è stata pubblicata 14 volte. In memoria dell'eccezionale scienziato, sono stati istituiti un premio e una medaglia per opere che hanno dato un contributo significativo allo sviluppo della farmacologia.
Gli studenti di N.P. Kravkov Sergei Viktorovich Anichkov (1892 - 1981) e Vasily Vasilyevich Zakusov (1903-1986) hanno condotto ricerche fondamentali sugli agenti sinaptotropi e sui farmaci che regolano le funzioni del sistema nervoso centrale.
Le direzioni progressive in farmacologia furono create da M. P. Nikolaev (studiò l'effetto dei farmaci nelle malattie del sistema cardiovascolare), V. I. Skvortsov (studiò la farmacologia dei farmaci sinaptotropici e ipnotici), N. V. Vershinin (preparazioni suggerite di farmaci siberiani per la pratica medica piante e canfora levogira semisintetica), A. I. Cherkes (autore di lavori fondamentali sulla tossicologia e farmacologia biochimica dei glicosidi cardiaci), N. V. Lazarev (sviluppò modelli di malattia per valutare gli effetti dei farmaci, uno dei maggiori specialisti nel campo della tossicologia industriale), A. V. Waldman (creatore di farmaci psicotropi efficaci), M. D. Mashkovsky (creatore di antidepressivi originali, autore di una popolare guida alla farmacoterapia per medici), E. M. Dumenova (ha creato farmaci efficaci per il trattamento dell'epilessia), A. S. Saratikov (suggerito per la clinica , preparati di canfora, psicostimolanti-adattogeni, agenti epatotropi, induttori dell'interferone).
Algoritmo per la creazione di un nuovo farmaco
Tipicamente, lo sviluppo di un nuovo farmaco prevede le seguenti fasi:
1. idea;
2. sintesi di laboratorio;
3. bioscreening;
4. sperimentazioni cliniche;
La ricerca di nuovi farmaci si sta sviluppando nei seguenti ambiti:
IO. Sintesi chimica dei farmaci
A. Sintesi diretta:
1) riproduzione dei nutrienti;
2) creazione di antimetaboliti;
3) modifica di molecole di composti con attività biologica nota;
4) studiare la struttura del substrato con cui interagisce il farmaco;
5) una combinazione di frammenti delle strutture di due composti con le proprietà necessarie;
6) sintesi basata sullo studio delle trasformazioni chimiche delle sostanze nel corpo (profarmaci; agenti che influenzano i meccanismi di biotrasformazione delle sostanze).
B. Modo empirico:
1) reperti casuali; 2) screening.
II. Ottenere farmaci da materie prime medicinali e isolare singole sostanze:
1) origine animale;
2) origine vegetale;
3) da minerali.
III. Isolamento di sostanze medicinali che sono prodotti di scarto di funghi e microrganismi; biotecnologia (ingegneria cellulare e genetica)
Attualmente i farmaci vengono prodotti principalmente attraverso la sintesi chimica. Uno dei modi importanti di sintesi diretta è la riproduzione dei nutrienti formati negli organismi viventi o nei loro antagonisti. Ad esempio, sono stati sintetizzati adrenalina, norepinefrina, acido γ-aminobutirrico, prostaglandine, numerosi ormoni e altri composti fisiologicamente attivi. Uno dei modi più comuni per trovare nuovi farmaci è la modifica chimica di composti con attività biologica nota. Recentemente, è stata utilizzata attivamente la modellazione computerizzata dell'interazione di una sostanza con un substrato come recettori, enzimi e così via, poiché la struttura di varie molecole nel corpo è ben stabilita. La modellazione computerizzata delle molecole, l'uso di sistemi grafici e i corrispondenti metodi statistici consentono di ottenere un quadro abbastanza completo della struttura tridimensionale delle sostanze farmacologiche e della distribuzione dei loro campi elettronici. Tali informazioni riassuntive sulle sostanze fisiologicamente attive e sul substrato dovrebbero facilitare la progettazione efficiente di potenziali ligandi con elevata complementarità e affinità. Oltre alla sintesi diretta, conserva ancora una certa importanza la via empirica per ottenere i farmaci. Un tipo di ricerca empirica è lo screening (un test piuttosto laborioso dell'effetto di un farmaco sui ratti e poi sugli esseri umani).
Nello studio farmacologico di potenziali farmaci si studia in dettaglio la farmacodinamica delle sostanze: la loro attività specifica, la durata dell'effetto, il meccanismo e la localizzazione dell'azione. Un aspetto importante dello studio è la farmacocinetica delle sostanze: assorbimento, distribuzione e trasformazione nell'organismo, nonché le vie di eliminazione. Particolare attenzione è rivolta agli effetti collaterali, alla tossicità con uso singolo e a lungo termine, alla teratogenicità, alla cancerogenicità, alla mutagenicità. È necessario confrontare le nuove sostanze con i farmaci noti degli stessi gruppi. Nella valutazione farmacologica dei composti vengono utilizzati una varietà di metodi di ricerca fisiologici, biochimici, biofisici, morfologici e di altro tipo.
Di grande importanza è lo studio dell'efficacia delle sostanze in corrispondenti condizioni patologiche (farmacoterapia sperimentale). Pertanto, l'effetto terapeutico delle sostanze antimicrobiche viene testato su animali infetti da agenti patogeni di alcune infezioni, farmaci antiblastoma - su animali con tumori sperimentali e spontanei.
I risultati dello studio sulle sostanze promettenti come medicinali vengono trasferiti al Comitato Farmacologico del Ministero della Salute della Federazione Russa, che comprende esperti di varie specialità (principalmente farmacologi e medici). Se il comitato farmacologico ritiene esaustivi gli studi sperimentali condotti, il composto proposto viene trasferito a cliniche che hanno l'esperienza necessaria nello studio delle sostanze medicinali.
La sperimentazione clinica è uno studio scientifico sull’efficacia, la sicurezza e la tollerabilità dei prodotti medici (compresi i farmaci) negli esseri umani. Esiste uno standard internazionale per la buona pratica clinica. Lo standard nazionale della Federazione Russa GOSTR 52379-2005 “Buona pratica clinica” specifica un sinonimo completo per questo termine: sperimentazione clinica, che, tuttavia, è meno preferibile per considerazioni etiche.
La base per la conduzione di studi clinici (test) è il documento dell'organizzazione internazionale “International Conference on Harmonization” (ICH). Questo documento è denominato "Linee guida per la buona pratica clinica" ("Descrizione dello standard GCP"; Buona pratica clinica è tradotta come "Buona pratica clinica").
In genere, ci sono altri specialisti della ricerca clinica che lavorano nella ricerca clinica oltre ai medici.
Le sperimentazioni cliniche devono essere condotte in conformità con i principi etici fondamentali della Dichiarazione di Helsinki, con gli standard GCP e con i requisiti normativi applicabili. Prima dell’inizio di una sperimentazione clinica occorre valutare il rapporto tra il rischio prevedibile e il beneficio atteso per il soggetto e la società. Viene messo in primo piano il principio della priorità dei diritti, della sicurezza e della salute del soggetto rispetto agli interessi della scienza e della società. Il soggetto può essere incluso nello studio solo sulla base del consenso informato volontario (SI), ottenuto dopo una revisione dettagliata dei materiali dello studio. Tale consenso è certificato dalla firma del paziente (soggetto, volontario).
La sperimentazione clinica deve essere scientificamente giustificata e descritta dettagliatamente e chiaramente nel protocollo di studio. La valutazione del rapporto rischi e benefici, nonché la revisione e l'approvazione del protocollo di studio e di altra documentazione relativa alla conduzione degli studi clinici, sono responsabilità del Comitato di revisione istituzionale/Comitato etico indipendente (IRB/IEC). Una volta ricevuta l’approvazione da parte dell’IRB/IEC, la sperimentazione clinica può iniziare.
Nella maggior parte dei paesi, gli studi clinici sui nuovi farmaci passano solitamente attraverso 4 fasi.
1a fase. Condotto su un piccolo gruppo di volontari sani. Vengono stabiliti i dosaggi ottimali che causano l'effetto desiderato. Sono inoltre consigliabili studi farmacocinetici riguardanti l'assorbimento delle sostanze, la loro emivita e il metabolismo. Si raccomanda che tali studi siano eseguiti da farmacologi clinici.
2a fase. Viene effettuato su un numero limitato di pazienti (solitamente fino a 100-200) affetti dalla malattia per la quale questo farmaco è proposto. La farmacodinamica (compreso il placebo) e la farmacocinetica delle sostanze vengono studiate in dettaglio e vengono registrati gli eventuali effetti collaterali che si verificano. Si consiglia di eseguire questa fase di test in centri clinici specializzati.
3a fase. Studio clinico (controllato randomizzato) su un'ampia coorte di pazienti (fino a diverse migliaia). L'efficacia (compreso il “controllo in doppio cieco”) e la sicurezza delle sostanze sono studiate in dettaglio. Particolare attenzione viene prestata agli effetti collaterali, comprese le reazioni allergiche e la tossicità del farmaco. Viene effettuato un confronto con altri farmaci di questo gruppo. Se i risultati dello studio sono positivi, i materiali vengono presentati all'organizzazione ufficiale, che dà il permesso di registrare e rilasciare il farmaco per uso pratico. Nel nostro Paese si tratta del Comitato Farmacologico del Ministero della Salute della Federazione Russa, le cui decisioni sono approvate dal Ministro della Salute.
4a fase. Studio approfondito del farmaco sul maggior numero possibile di pazienti. I dati più importanti riguardano gli effetti collaterali e la tossicità, che richiedono un monitoraggio particolarmente a lungo termine, attento ed esteso. Inoltre, vengono valutati i risultati del trattamento a lungo termine. I dati ottenuti vengono compilati sotto forma di un rapporto speciale, che viene inviato all'organizzazione che ha dato il permesso di rilasciare il farmaco. Questa informazione è importante per il destino futuro del farmaco (il suo utilizzo nella pratica medica diffusa).
La qualità dei farmaci prodotti dall'industria chimico-farmaceutica viene solitamente valutata utilizzando metodi chimici e fisico-chimici specificati nella Farmacopea di Stato. In alcuni casi, se la struttura dei principi attivi non è nota o i metodi chimici non sono sufficientemente sensibili, si ricorre alla standardizzazione biologica. Ciò si riferisce alla determinazione dell'attività dei farmaci su oggetti biologici (in base agli effetti più tipici).
Secondo la fonte informativa riconosciuta a livello internazionale Wikipedia, attualmente in Russia si studiano nuovi farmaci soprattutto nel campo della cura del cancro, al secondo posto si trova la cura delle malattie del sistema endocrino. Pertanto, ai nostri giorni, la creazione di nuovi farmaci è completamente controllata dallo Stato e dalle istituzioni da esso controllate.
Lo sviluppo di nuovi farmaci viene portato avanti congiuntamente da molti rami della scienza, con il ruolo principale svolto da specialisti nel campo della chimica, della farmacologia e della farmacia. La creazione di un nuovo farmaco è una serie di fasi successive, ognuna delle quali deve soddisfare determinate disposizioni e standard approvati dagli enti governativi: il Comitato per la Farmacopea, il Comitato Farmacologico e il Dipartimento del Ministero della Salute della Federazione Russa per l'Introduzione dei Nuovi Farmaci.
Il processo di creazione di nuovi medicinali viene effettuato in conformità con gli standard internazionali di GLP (Good Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice) e GCP (Good Clinical Practice).
Un segno della conformità di un nuovo farmaco in fase di sviluppo a questi standard è l'approvazione ufficiale del processo di ulteriore ricerca IND (Investigation New Drug).
La produzione di un nuovo principio attivo (principio attivo o complesso di sostanze) procede in tre direzioni principali.
Modi per creare nuovi farmaci I. Sintesi chimica dei farmaci, sintesi diretta; percorso empirico. II. Ottenimento di farmaci da materie prime medicinali e isolamento di singole sostanze: di origine animale; di origine vegetale; dai minerali. III. Isolamento di sostanze medicinali che sono prodotti dell'attività vitale di microrganismi e funghi. Biotecnologia.
Sintesi chimica di farmaci sintesi diretta Riproduzione di nutrienti Adrenalina, norepinefrina, acido γ-aminobutirrico, ormoni, prostaglandine e altri composti fisiologicamente attivi. Creazione di antimetaboliti Sintesi di analoghi strutturali di metaboliti naturali con effetti opposti. Ad esempio, gli agenti antibatterici sulfamidici hanno una struttura simile all'acido para-aminobenzoico, necessario per la vita dei microrganismi, e sono i suoi antimetaboliti:
Sintesi chimica di farmaci sintesi diretta Modifica chimica di composti con attività nota Il compito principale è creare nuovi farmaci che si confrontino favorevolmente con quelli già noti (più attivi, meno tossici). 1. Sulla base dell'idrocortisone prodotto dalla corteccia surrenale, sono stati sintetizzati molti glucocorticoidi molto più attivi, che hanno un effetto minore sul metabolismo del sale marino. 2. Si conoscono centinaia di sulfamidici sintetizzati, solo pochi dei quali sono stati introdotti nella pratica medica. Lo studio di una serie di composti è finalizzato a chiarire la relazione tra la loro struttura, le proprietà fisico-chimiche e l'attività biologica. La creazione di tali modelli consente una sintesi più mirata di nuovi farmaci. Allo stesso tempo diventa chiaro quali gruppi chimici e caratteristiche strutturali determinano gli effetti principali delle sostanze.
Modificazione chimica di composti con attività nota: modificazione di sostanze di origine vegetale Tubocurarina (veleno di curaro) e suoi analoghi sintetici Rilassa i muscoli scheletrici. Ciò che conta è la distanza tra due centri cationici (N+ - N+).
Sintesi chimica dei farmaci sintesi diretta Studio della struttura del substrato con cui interagisce il farmaco. La base non è la sostanza biologicamente attiva, ma il substrato con cui interagisce: recettore, enzima, acido nucleico. L'implementazione di questo approccio si basa sui dati sulla struttura tridimensionale delle macromolecole che sono i bersagli del farmaco. Un approccio moderno che utilizza la modellazione computerizzata; Analisi di diffrazione di raggi X; spettroscopia basata sulla risonanza magnetica nucleare; metodi statistici; Ingegneria genetica.
Sintesi chimica dei farmaci; sintesi diretta. Sintesi basata sullo studio delle trasformazioni chimiche di una sostanza nel corpo. Profarmaci. 1. Complessi "sostanza trasportatrice - sostanza attiva" Forniscono un trasporto diretto alle cellule bersaglio e selettività d'azione. Il principio attivo viene rilasciato nel sito d'azione sotto l'influenza di enzimi. La funzione dei trasportatori può essere svolta da proteine, peptidi e altre molecole. I trasportatori possono facilitare il passaggio delle barriere biologiche: l'ampicillina è scarsamente assorbita nell'intestino (~ 40%). Il profarmaco bacampicillina è inattivo ma viene assorbito al 9899%. Nel siero, sotto l'influenza delle esterasi, l'ampicillina attiva viene scissa.
Sintesi chimica dei farmaci; sintesi diretta. Sintesi basata sullo studio delle trasformazioni chimiche di una sostanza nel corpo. Profarmaci. 2. Bioprecursori Sono sostanze chimiche individuali che sono inattive di per sé. Nel corpo si formano altre sostanze da essi - metaboliti, che mostrano attività biologica: prontosil - L-DOPA sulfonamide - dopamina
Sintesi chimica dei farmaci; sintesi diretta. Sintesi basata sullo studio delle trasformazioni chimiche di una sostanza nel corpo. Agenti che influenzano la biotrasformazione. Basato sulla conoscenza dei processi enzimatici che assicurano il metabolismo delle sostanze, consente la creazione di farmaci che modificano l'attività degli enzimi. Gli inibitori dell'acetilcolinesterasi (prozerina) potenziano e prolungano l'azione del mediatore naturale acetilcolina. Induttori della sintesi di enzimi coinvolti nei processi di detossificazione di composti chimici (fenobarbital).
Sintesi chimica dei farmaci in modo empirico Risultati casuali. La diminuzione dei livelli di zucchero nel sangue riscontrata con l'uso dei sulfamidici ha portato alla creazione di loro derivati con spiccate proprietà ipoglicemizzanti (butamide). Sono ampiamente utilizzati per il diabete. L'effetto del teturam (antabuse), utilizzato nella produzione della gomma, è stato scoperto casualmente. Utilizzato nel trattamento dell'alcolismo. Selezione. Testare composti chimici per tutti i tipi di attività biologica. Un modo laborioso e inefficace. Tuttavia, ciò è inevitabile quando si studia una nuova classe di sostanze chimiche le cui proprietà sono difficili da prevedere in base alla loro struttura.
Preparati e singole sostanze provenienti da materie prime medicinali Vengono utilizzati vari estratti, tinture e preparati più o meno purificati. Ad esempio, il laudano è una tintura di oppio grezzo.
Preparati e singole sostanze da materie prime medicinali Sostanze singole: Digossina - glicoside cardiaco della digitale Atropina - agente anticolinergico M della belladonna Acido salicilico - sostanza antinfiammatoria del salice Colchicina - alcaloide del croco, utilizzato nel trattamento della gotta.
Fasi dello sviluppo del farmaco Preparazione del farmaco Sperimentazione su animali Fonti naturali Efficacia Selettività Meccanismi d'azione Metabolismo Valutazione della sicurezza ~ 2 anni Sostanza farmacologica (composto attivo) Sintesi chimica ~ 2 anni Sperimentazioni cliniche Fase 1 il medicinale è sicuro? Fase 2: il medicinale è efficace? Fase 3: il farmaco è efficace in condizioni di doppio cieco? Valutazione della sicurezza del metabolismo ~ 4 anni Commercializzazione INTRODUZIONE DEI MEDICINALI 1 anno Sorveglianza post-marketing di fase 4 Aspetto della genetica 17 anni dopo l'approvazione per l'uso Scadenza del brevetto
