A SIRS néven is ismert szisztémás gyulladásos válasz szindróma (SIRS) egy kóros állapot, amelyhez társul fokozott veszélyek súlyos következményekkel jár a betegre nézve. A SIRS lehetséges a jelenleg rendkívül elterjedt sebészeti beavatkozások hátterében, különösen, ha beszélgetünk rosszindulatú patológiákról. Egyébként a műtét kivételével a beteg nem gyógyítható, de a beavatkozás SIRS-t provokálhat.

Kérdés Jellemzők

Mivel a szisztémás gyulladásos válasz szindróma a műtét során gyakrabban fordul elő olyan betegeknél, akiknek kezelést írtak fel az általános gyengeség, betegség, annak valószínűsége miatt. súlyos lefolyású az adott esetben alkalmazott egyéb terápiás módszerek mellékhatásai miatt. Függetlenül attól, hogy a műtét által okozott sérülés hol található, a korai rehabilitációs időszak a másodlagos károsodás fokozott kockázatával jár.

A kóros anatómiából ismeretes, hogy a szisztémás gyulladásos válasz szindróma annak is köszönhető, hogy minden műtét akut formában gyulladást vált ki. Az ilyen reakció súlyosságát az esemény súlyossága, számos segédjelenség határozza meg. Minél kedvezőtlenebb a működés háttere, annál nehezebb lesz a VSSO.

Mit és hogyan?

A szisztémás gyulladásos válasz szindróma olyan kóros állapot, amely önmagában tachypnoét, lázat, szívritmuszavart jelez. Az elemzések leukocitózist mutatnak. A szervezetnek ez a reakciója sok szempontból a citokinek aktivitásának sajátosságából adódik. A SIRS-t és a szepszist magyarázó pro-inflammatorikus sejtstruktúrák alkotják a mediátorok úgynevezett másodlagos hullámát, aminek köszönhetően a szisztémás gyulladás nem csökken. Ez összefügg a hipercitokinémia veszélyével, egy olyan kóros állapottal, amelyben a saját test szövetei és szervei károsodnak.

A szisztémás gyulladásos válasz szindróma valószínűségének meghatározásának és előrejelzésének problémája az R65 kóddal titkosított ICD-10-ben, a alkalmas módszer a beteg kezdeti állapotának értékelése. Számos lehetőség és fokozat létezik, amelyek lehetővé teszik a beteg egészségi állapotának meghatározását, de ezek egyike sem kapcsolódik a SIRS kockázataihoz. Figyelembe kell venni, hogy a beavatkozást követő első 24 órában a SIRS hiba nélkül megjelenik, de az állapot intenzitása változó - ezt számos tényező határozza meg. Ha a jelenség súlyos, elhúzódó, nő a szövődmények, tüdőgyulladás valószínűsége.

A kifejezésekről és az elméletről

A szisztémás gyulladásos válasz szindrómát, amelyet az ICD-10-ben R65-ként kódoltak, 1991-ben vették figyelembe egy konferencián, amelyen az intenzív terápia és a pulmonológia vezető szakértői vettek részt. Úgy döntöttek, hogy a SIRS-t kulcsfontosságú szempontnak tekintik, amely minden fertőző jellegű gyulladásos folyamatot tükröz. Egy ilyen szisztémás reakció a citokinek aktív eloszlásával jár együtt, és ezt a folyamatot nem lehet a test erői által ellenőrzés alá vonni. Az elsődleges fókuszban gyulladásos mediátorok keletkeznek fertőzés, ahonnan a környező szövetekbe költöznek, így bejutva keringési rendszer. A folyamatok makrofágok, aktivátorok bevonásával zajlanak. A test más szövetei, amelyek távol vannak az elsődleges fókusztól, hasonló anyagok keletkezési területévé válnak.

A szisztémás gyulladásos válasz szindróma patofiziológiája szerint leggyakrabban hisztamint alkalmaznak. Hasonló hatások vannak olyan tényezőkkel, amelyek aktiválják a vérlemezkék számát, valamint a nekrotikus daganatos folyamatokkal kapcsolatos tényezőket. Talán a sejt adhezív molekuláris szerkezeteinek, a komplement részeinek, a nitrogén-oxidoknak a részvétele. A SIRS az oxigéntranszformáció és a lipidperoxidáció toxikus termékeinek aktivitásával magyarázható.

Patogenezis

Az ICD-10-ben az R65 kóddal rögzített szisztémás gyulladásos válasz szindróma akkor figyelhető meg, ha egy személy immunitása nem tudja átvenni az irányítást és kioltani a gyulladásos folyamatokat elindító tényezők aktív szisztémás terjedését. A keringési rendszerben megnövekszik a mediátorok tartalma, ami a folyadék mikrokeringésének meghibásodásához vezet. A kapillárisok endotéliuma átjárhatóbbá válik, az ágyból származó toxikus komponensek ennek a szövetnek a repedésein keresztül behatolnak az ereket körülvevő sejtekbe. Idővel a gyulladt gócok az elsődleges területtől távol jelennek meg, és fokozatosan progresszív elégtelenség figyelhető meg a különböző belső struktúrák munkájában. Egy ilyen folyamat eredményeként - DIC-szindróma, immunitás bénulása, több szervi formában történő működés elégtelensége.

Amint azt a szülészetben, sebészetben és onkológiában a szisztémás gyulladásos válasz szindróma előfordulásával foglalkozó számos tanulmány kimutatta, ez a válasz akkor jelentkezik, amikor egy fertőző ágens bejut a szervezetbe, és egy bizonyos stressztényezőre adott válaszként. A SIRS-t kiválthatja vagy egy személy sérülése is kiválthatja. Egyes esetekben a kiváltó ok egy gyógyszerre adott allergiás reakció, bizonyos testrészek ischaemia. A SIRS bizonyos mértékig az emberi test univerzális válasza a benne fellépő egészségtelen folyamatokra.

A kérdés finomságai

A szisztémás gyulladásos válasz szindrómát a szülészetben, a sebészetben és az orvostudomány más ágaiban tanulmányozva a tudósok különös figyelmet fordítottak az ilyen állapot meghatározásának szabályaira, valamint a különféle terminológiák használatának bonyolultságára. Különösen akkor van értelme szepszisről beszélni, ha egy fertőző fókusz szisztémás formában válik a gyulladás okaivá. Ezenkívül szepszis figyelhető meg, ha a test egyes részeinek működése megzavarodik. A szepszis csak mindkét tünet kötelező kiválasztásával diagnosztizálható: SSVR, a szervezet fertőzése.

Ha olyan megnyilvánulásokat észlelnek, amelyek lehetővé teszik a belső szervek és rendszerek diszfunkciójának gyanúját, vagyis a reakció szélesebbre terjedt, mint az elsődleges fókusz, akkor a szepszis lefolyásának súlyos változata észlelhető. A kezelés kiválasztásakor fontos emlékezni az átmeneti bakteremia lehetőségére, amely nem vezet a fertőző folyamat általánossá válásához. Ha ez lett a SIRS, szervi diszfunkció oka, akkor szepszisre javallt terápiás kúrát kell választani.

Kategóriák és súlyosság

A szisztémás gyulladásos válasz szindróma diagnosztikai kritériumaira összpontosítva az állapot négy formáját szokás megkülönböztetni. A legfontosabb jelek, amelyek lehetővé teszik, hogy a SIRS-ről beszéljen:

• 38 fok feletti láz vagy 36 fok alatti hőmérséklet;
• a szívet percenként több mint 90 cselekmény gyakorisággal csökkentik;
• a légzés gyakorisága meghaladja a 20 fellépést percenként;
• 32 egységnél kisebb IVL RCO2-vel;
• a leukociták az elemzésben 12 * 10 ^ 9 egységként vannak meghatározva;
• leukopenia 4*10^9 egység;
• az új leukociták több mint 10%-át teszik ki.

A SIRS diagnosztizálásához a betegnek legalább kettő ilyen tünetet kell mutatnia.

Az Opciókról

Ha a betegnél a szisztémás gyulladásos válasz szindróma fenti megnyilvánulásainak két vagy több tünete van, és a vizsgálatok fertőzési fókuszt mutatnak, a vérminták elemzése képet ad az állapotot okozó kórokozóról, szepszist diagnosztizálnak.

Többszervi forgatókönyv szerint kialakuló elégtelenség esetén, a beteg lelki állapotának akut kudarcával, tejsavas acidózissal, oliguriával, kórosan nagymértékben csökkent artériás vérnyomással a szepszis súlyos formáját diagnosztizálják. Az állapot intenzív terápiás megközelítésekkel fenntartható.

Szeptikus sokkot észlelünk, ha a szepszis súlyos formában alakul ki, stabil változatban alacsony vérnyomás figyelhető meg, a perfúziós kudarcok stabilak és klasszikus módszerekkel nem szabályozhatók. A SIRS-ben hipotóniának azt az állapotot tekintjük, amelyben a nyomás kisebb, mint 90 egység, vagy kevesebb, mint 40 egység a páciens kezdeti állapotához képest, amikor nincs más olyan tényező, amely a paraméter csökkenését kiválthatja. Figyelembe veszik, hogy bizonyos gyógyszerek szedését szervi működési zavarra, perfúziós problémára utaló megnyilvánulások kísérhetik, a nyomás megfelelő fenntartása mellett.

Lehetne még rosszabb?

A szisztémás gyulladásos válasz szindróma lefolyásának legsúlyosabb változata akkor figyelhető meg, ha a beteg egy pár vagy több szerv működése károsodott, ami az életképesség fenntartásához szükséges. Ezt az állapotot többszörös szervi elégtelenség szindrómának nevezik. Ez akkor lehetséges, ha a SIRS nagyon nehéz, míg a gyógyszeres és műszeres módszerek nem teszik lehetővé a homeosztázis szabályozását és stabilizálását, kivéve az intenzív kezelés módszereit és módszereit.

Fejlesztési koncepció

Jelenleg az orvostudományban egy kétfázisú koncepció ismert, amely a SIRS fejlődését írja le. A citokin kaszkád a kóros folyamat alapja lesz. Ezzel párhuzamosan aktiválódnak a gyulladásos folyamatokat beindító citokinek, és velük együtt a gyulladásos folyamat aktivitását gátló mediátorok. A szisztémás gyulladásos válasz szindróma lefolyását és fejlődését sok szempontból pontosan a folyamat e két összetevőjének egyensúlya határozza meg.

A SIRS szakaszosan halad. A tudományban az elsőt indukciónak nevezik. Ez az az időszak, amikor a gyulladás fókusza lokális, valamilyen agresszív tényező hatására bekövetkező normális szerves reakció következtében. A második szakasz egy kaszkád, amelyben túl sok gyulladásos mediátor keletkezik a szervezetben, amely képes behatolni a keringési rendszerbe. A harmadik szakaszban másodlagos agresszió megy végbe, amely a saját sejtekre irányul. Ez magyarázza a szisztémás gyulladásos válasz szindróma lefolyásának jellemző mintázatát, a szervi elégtelen működés korai megnyilvánulásait.

A negyedik szakasz az immunológiai bénulás. A fejlődés ezen szakaszában az immunitás mélyen depressziós állapota figyelhető meg, a szervek munkája nagyon zavart. Az ötödik és egyben utolsó szakasz a terminál.

Segíthet valami?

Ha a szisztémás gyulladásos válasz szindróma lefolyásának enyhítésére van szükség, a klinikai ajánlás a beteg állapotának rendszeres életjelek felvételével történő monitorozása. fontos szervekés a gyógyszerek használata. Szükség esetén a pácienst speciális berendezéshez kell csatlakoztatni. A közelmúltban különösen ígéretesnek tűnnek azok a gyógyszerek, amelyeket kifejezetten a SIRS különböző megnyilvánulásainak enyhítésére terveztek.

A SIRS-ben hatékony gyógyszerek difoszfopiridin nukleotidon alapulnak, és inozint is tartalmaznak. A kiadás egyes változatai digoxint, lizinoprilt tartalmaznak. A kezelőorvos döntése alapján kiválasztott kombinált gyógyszerek gátolják a SIRS-t, függetlenül attól, hogy mi okozta a kóros folyamatot. A gyártók biztosítják, hogy kifejezett hatás érhető el a lehető legrövidebb idő alatt.

Műtét szükséges?

SIRS-ben további műtétet lehet előírni. Szükségességét az állapot súlyossága, lefolyása és fejlődési előrejelzései határozzák meg. Főszabály szerint lehetőség van szervmegőrző beavatkozás elvégzésére, melynek során a gennyes területet kiürítik.

Bővebben a gyógyszerekről

Leleplező gyógyászati ​​tulajdonságai A difoszfopiridin nukleotid inozinnal kombinálva új lehetőségeket adott az orvosoknak. Egy ilyen gyógyszer, amint azt a gyakorlat megmutatta, alkalmazható a kardiológusok és a nefrológusok, a sebészek és a pulmonológusok munkájában. Az ilyen összetételű készítményeket aneszteziológusok, nőgyógyászok, endokrinológusok használják. Jelenleg a gyógyszereket használják sebészeti műtétek a szíven és az ereken, ha szükséges, az intenzív osztályon lévő beteg segítésére.

Az ilyen széles felhasználási terület a szepszis általános tüneteivel, az égési sérülések következményeivel, a dekompenzált fogyatékosságban fellépő cukorbetegség manifesztációival, a trauma hátterében fellépő sokkkal, a DFS-sel, a hasnyálmirigy nekrotikus folyamataival és sok más súlyos kóros betegséggel jár. felkelések. A SIRS-ben rejlő tünetegyüttes, amelyet a difoszfopiridin nukleotid inozinnal kombinálva hatékonyan megállít, magában foglalja a gyengeséget, a fájdalmat és az alvászavarokat. A gyógyszer enyhíti a fejfájással és szédüléssel küzdő beteg állapotát, az encephalopathia tünetei jelentkeznek, a bőr sápadt vagy sárgás lesz, a szívösszehúzódások ritmusa és gyakorisága megzavarodik, a véráramlás zavara.

A probléma relevanciája

Az ábrán látható módon statisztikai tanulmányok, a SIRS jelenleg az egyik legelterjedtebb lehetőség a súlyos hipoxia, az egyes szövetekben a sejtek erős romboló aktivitásának kialakulására. Ezenkívül egy ilyen szindróma nagy valószínűséggel a krónikus mérgezés hátterében alakul ki. A SIRS-hez vezető állapotok patogenezise és etiológiája nagymértékben különbözik.

Bármilyen sokk esetén a SIRS-t mindig megfigyelik. A reakció a szepszis egyik aspektusává válik, amely trauma vagy égési sérülések által okozott kóros állapot. Nem kerülhető el, ha a személy TBI-n vagy műtéten esett át. A megfigyelések szerint a SIRS-t olyan betegeknél diagnosztizálják, akiknek hörgő-, tüdő-, urémiás, onkológiai és sebészeti patológiás állapotai vannak. Lehetetlen kizárni a SIRS-t, ha gyulladásos vagy nekrotikus folyamat alakul ki a hasnyálmirigyben, a hasüregben.

Amint azt specifikus tanulmányok kimutatták, a SIRS-t számos kedvezőbben fejlődő betegségben is megfigyelték. Náluk ez az állapot általában nem veszélyezteti a beteg életét, de rontja a minőségét. Szívinfarktusról, ischaemiáról, magas vérnyomásról, preeclampsiáról, égési sérülésekről, osteoarthritisről beszélünk.

- az alapvető mechanizmusok általános aktiválása, amelyek a klasszikus gyulladásban a gyulladás fókuszában lokalizálódnak;

- a mikroerek reakciójának vezető szerepe minden létfontosságú szervben és szövetben;

- a biológiai célszerűség hiánya a szervezet egészére nézve;

- a szisztémás gyulladásnak önfejlődési mechanizmusai vannak, és ez a fő hajtóerő a kritikus szövődmények patogenezise, ​​nevezetesen: sokkos állapotok különböző eredetűek és a többszörös szervi elégtelenség szindróma, amelyek a halálos kimenetelek fő okai.

XVIII. A TUDORNÖVEKEDÉS KÓRÉSZLETE

Minden tudományban van néhány olyan feladat, probléma, amely potenciálisan megoldható, de ez a megoldás vagy nem került elő, vagy a végzetes körülmények miatt elveszett. Ezek a problémák évszázadok óta felkeltették a tudósok érdeklődését. Megoldásuk során kiemelkedő felfedezések születnek, új tudományok születnek, régi elképzelések felülvizsgálnak, új elméletek jelennek meg és halnak meg. Példák az ilyen feladatokra és problémákra: a matematikában - a híres Fermat-tétel, a fizikában - az anyag elemi szerkezetének megtalálásának problémája, az orvostudományban - a daganatnövekedés problémája. Ez a rész ennek a problémának szól.

Helyesebb, ha nem a daganatnövekedés problémájáról beszélünk, hanem a daganatnövekedés problémáiról, hiszen itt több problémával is szembesülünk.

Először is, a daganat biológiai probléma, hiszen ez az egyetlen általunk ismert betegség, amely a természetben ennyire elterjedt, és szinte azonos formában fordul elő minden állat-, madár- és rovarfajban, függetlenül azok szerveződési szintjétől és élőhelyétől. . Már találtak daganatokat (osteomákat) az 50 millió évvel ezelőtt élt fosszilis dinoszauruszokban. Neoplazmák a növényekben is megtalálhatók - a fákon koronaepe, burgonya "rák" stb. formájában. De van egy másik oldala is: a daganat magának a szervezetnek a sejtjeiből áll, ezért, miután megértette a megjelenés törvényeit és A daganat fejlődésének folyamatában képesek leszünk megérteni a sejtek növekedésének, osztódásának, szaporodásának és differenciálódásának számos biológiai törvényét. Végül van egy harmadik oldal: a daganat

A sejtek autonóm proliferációja, ezért a daganatok előfordulásának vizsgálata során lehetetlen megkerülni a sejtek biológiai integrációjának törvényeit.

Másodszor, a daganat társadalmi probléma, már csak azért is, mert érett és időskori betegség: a rosszindulatú daganatok leggyakrabban 45-55 éves korban jelentkeznek. Más szóval, azok a magasan képzett munkavállalók, akik még mindig aktív kreatív tevékenységet folytatnak, rosszindulatú daganatok miatt halnak meg.

Harmadszor, a daganat gazdasági probléma, hiszen az onkológiai betegek halálát általában hosszan tartó és fájdalmas betegség előzi meg, ezért nagyszámú beteg ellátására szakosodott egészségügyi intézményekre, szakorvosok képzésére, bonyolult és drága berendezések létrehozása, kutatóintézetek fenntartása, kezelhetetlen betegek karbantartása.

Negyedszer, a daganat pszichológiai probléma: egy rákos beteg megjelenése jelentősen megváltoztatja a pszichológiai légkört a családban és a csapatban, ahol dolgozik.

A daganat végül politikai probléma is, hiszen minden ember a földön, tekintet nélkül a fajra, a bőrszínre, az országában élő társadalmi és politikai felépítésre. Nem hiába, hogy gyakorlatilag minden ország politikai és tudományos kapcsolatokat létesít egymással, mindig két- és többoldalú programokat hoz létre a rák leküzdésére.

Bármely daganat esetében a következő görög vagy latin kifejezések egyikét használják: daganat, blastoma, neoplazma, oncos. Ha hangsúlyozni kell, hogy egy daganat rosszindulatú növekedéséről beszélünk, akkor a malignus szót hozzá kell adni a felsorolt ​​kifejezések egyikéhez, jóindulatú növekedéssel - a benignus szóval.

1853-ban jelent meg R. Virchow első munkája, amelyben felvázolta nézeteit a daganatok etiológiájáról és patogeneziséről. Ettől a pillanattól kezdve az onkológiában a sejtes irány domináns pozícióba került. "Omnis cellula ex cellula". A daganatsejt, mint a test bármely sejtje, csak sejtekből képződik. R. Virchow nyilatkozatával véget vetett minden olyan elméletnek, amely a daganatok folyadékból, nyirokból, vérből, robbanásból és mindenféle

stílusos humorális elméletek. Most a daganatos sejten van a hangsúly, és a fő feladat az, hogy megvizsgáljuk azokat az okokat, amelyek egy normál sejt tumorsejtté való átalakulását okozzák, és az átalakulás módjait.

A második jelentős esemény az onkológiában az 1877-ben megjelent M.A. Novinsky állatorvostudományi mesterdiplomát szerzett három kutyák mikroszarkóma más kutyákba való átültetésével kapcsolatos kísérleteinek leírásával. A szerző fiatal állatokat használt ezekhez a kísérletekhez, és nem bomlásból származó apró darabokat oltott beléjük (ahogy korábban általában történt), hanem kutyadaganatok élő részeiből. Ez a munka egyrészt a kísérleti onkológia megjelenését, másrészt a tumortranszplantáció módszerének megjelenését, i.e. spontán előforduló és indukált daganatok transzplantációja. Ennek a módszernek a továbbfejlesztése lehetővé tette a sikeres vakcinázás fő feltételeinek meghatározását.

1. A vakcinázáshoz élő sejteket kell venni.

2. A cellák száma változhat. Vannak jelentések akár egy sejt sikeres beoltásáról is, de mégis minél több sejtet injektálunk, annál inkább sikeres tumoroltás.

3. Az ismételt oltások hamarabb sikerülnek, a daganatok pedig nagy méreteket érnek el, pl. ha egy állaton daganatot növesztesz, abból sejteket veszel és beoltod egy másik, azonos fajba tartozó állatba, akkor azok jobban meggyökeresednek, mint az első állatban (az első gazdában).

4. Az autológ transzplantáció a legjobban elvégezhető, pl. tumorátültetés ugyanabba a gazdaszervezetbe, de új helyre. A szingén transzplantáció is hatékony; a daganat beoltása az eredeti állattal azonos beltenyésztett vonalba tartozó állatokba. A daganatok rosszabbul gyökereznek az azonos fajhoz tartozó, de eltérő vonalú állatokban (allogén transzplantáció), és a daganatsejtek nagyon rosszul gyökereznek, ha más fajba tartozó állatba ültetik be (xenogén transzplantáció).

A daganattranszplantáció mellett az explantáció módszere is nagy jelentőséggel bír a rosszindulatú növekedés jellemzőinek megértésében; tumorsejtek tenyésztése a testen kívül. R.G. Harrison még 1907-ben megmutatta a sejtek mesterséges tápközegen történő szaporításának lehetőségét, majd hamarosan, 1910-ben A. Carrel és M. Burrows közölt adatokat a rosszindulatú szövetek in vitro tenyésztésének lehetőségéről. Ez a módszer lehetővé tette különböző állatok daganatos sejtjeinek tanulmányozását.

és akár egy személy. Ez utóbbiak közé tartozik a Hela törzs (az epic

dermoid méhnyakrák), Hep-1 (szintén a méhnyakból nyerik), Hep-2 (gégerák) stb.

Mindkét módszer nem mentes a hátrányoktól, amelyek közül a legjelentősebbek a következők:

ismételt vakcinázással és tenyészetben a sejtek tulajdonságai megváltoznak;

a daganatos sejtek aránya és kölcsönhatása a stroma- és vaszkuláris elemekkel, amelyek szintén részei a szervezetben növekvő daganatnak;

megszűnik a szervezet daganatra gyakorolt ​​szabályozó hatása (a tumorszövet in vitro tenyésztése esetén).

Az ismertetett módszerek segítségével továbbra is tanulmányozhatjuk a daganatsejtek tulajdonságait, anyagcseréjük jellemzőit, különböző vegyi és gyógyászati ​​anyagok hatását rájuk.

A daganatok előfordulása különböző tényezők testre gyakorolt ​​​​hatásával jár.

1. Ionizáló sugárzás. 1902-ben A. Frieben Hamburgban leírta a bőrrákot a kézfején egy röntgencsöveket gyártó gyár egyik alkalmazottjában. Ez a munkás négy évet töltött a csövek minőségének ellenőrzésével a saját kezével.

2. Vírusok. Ellerman és Bang kísérleteiben (C. Ellerman, O. Bang)

ban ben 1908 és P. Rous 1911-ben megállapította a leukémia és a szarkóma vírusos etiológiáját. Abban az időben azonban a leukémia nem számított daganatos betegségnek. És bár ezek a tudósok új, nagyon ígéretes irányt hoztak létre a rák tanulmányozásában, munkájukat hosszú ideje figyelmen kívül hagyták és alábecsülték. Csak 1966-ban, 50 évvel a felfedezés után P. Raus Nobel-díjat kapott.

Számos olyan vírus mellett, amelyek állatokban daganatokat okoznak, olyan vírusokat is izoláltak, amelyek etiológiai tényezőként hatnak a daganatok kiváltására emberekben. Az RNS-tartalmú retrovírusok közül ezek közé tartozik a HTLV-I vírus (eng. human T-cell lymphotropic virus I type), fejlődési a humán T-sejtes leukémia egy fajtája. Számos tulajdonságában hasonlít a humán immundeficiencia vírushoz (HIV), amely a szerzett immunhiányos szindróma (AIDS) kialakulását okozza. A humán daganatok kialakulásában bizonyítottan részt vevő DNS-tartalmú vírusok közé tartozik a humán papillomavírus (méhnyakrák), a hepatitis B és C vírusok (májrák), az Epstein-Barr vírus (a fertőző mononukleózis mellett a limfóma etiológiai tényezője). Burkitt és nasopharyngealis karcinóma).

3. Vegyszerek. 1915-ben megjelent Yama Giwa és Ichikawa (K. Yamagiwa és K. Ichikawa) munkája. Kísérleti tanulmány atipikus epithelialis proliferáció”, amely nyulakban rosszindulatú daganat kialakulását írta le a fül belső felületének bőrének kőszénkátránnyal történő hosszú távú kenése hatására. Később hasonló hatást értek el az egerek hátának ezzel a gyantával való bekenésével. Ez a megfigyelés kétségtelenül forradalmat jelentett a kísérleti onkológiában, mivel a daganatot egy kísérleti állat testében indukálták. Így jelent meg a tumorindukció módszere. De ugyanakkor felmerült a kérdés: mi a hatóanyag, a gyantát alkotó sok anyag közül melyik szolgál rákkeltőként?

A kísérleti és klinikai onkológia fejlődésének következő éveit a tényszerű adatok felhalmozódása jellemzi, amely a 60-as évek eleje óta. 20. század többé-kevésbé koherens elméletekké kezdték általánosítani. Ennek ellenére ma is elmondhatjuk, hogy elég sokat tudunk a daganatnövekedésről, de még mindig nem értünk mindent, és még messze vagyunk az onkológiai problémák végső megoldásától. De mit tudunk ma?

Daganat, neoplazma– a szervezet által nem szabályozott kóros sejtburjánzás az anyagcsere viszonylagos autonómiájával és jelentős szerkezeti és tulajdonságbeli eltérésekkel.

A daganat olyan sejtek klónja, amelyek ugyanabból a szülősejtből származnak, és ugyanolyan vagy hasonló tulajdonságokkal rendelkeznek. akadémikus R.E. Kavetsky azt javasolta, hogy a tumorfejlődésben három szakaszt különböztessenek meg: iniciáció, stimuláció és progresszió.

Beavatási szakasz

A normál sejt tumorsejtté való átalakulását az jellemzi, hogy új tulajdonságokat szerez. A daganatsejtek ezen „új” tulajdonságainak összefüggésbe kell hozniuk a sejt genetikai apparátusában bekövetkezett változásokkal, amelyek a karcinogenezis kiváltó okai.

Fizikai karcinogenezis. A daganat kialakulásához vezető DNS-szerkezet változását különféle fizikai tényezők okozhatják, és itt az ionizáló sugárzást kell előtérbe helyezni. Radioaktív anyagok hatására génmutációk lépnek fel, amelyek egy része daganat kialakulásához vezethet. Ami az egyéb fizikai tényezőket illeti, mint például a mechanikai irritáció, a hőhatások (krónikus égési sérülések), a polimer anyagok (fémfólia, szintetikus fólia),

serkentik (vagy aktiválják) a már indukált növekedését, azaz. már meglévő daganat.

kémiai karcinogenezis. A DNS szerkezetében bekövetkező változásokat különböző vegyszerek is okozhatják, amelyek a kémiai karcinogenezis elméleteinek megalkotásának alapjául szolgáltak. Először 1775-ben hívta fel a figyelmet a vegyszerek tumorindukcióban betöltött lehetséges szerepére Dr. angol orvos Percivall Pott, aki leírta a herezacskó rákot a kéményseprőknél, és összefüggésbe hozta e daganat előfordulását az angol házak kéményéből származó korom expozíciójával. De csak 1915-ben ezt a feltételezést kísérletileg megerősítették Yamagiwa és Ichikawa (K. Yamagiwa és K. Ichikawa) japán kutatók, akik kőszénkátrány segítségével rosszindulatú daganatot okoztak nyulakban.

J. W. Cook angol kutató kérésére 1930-ban egy gázüzemben 2 tonna gyantát frakcionált desztillációnak vetettek alá. Ismételt desztilláció, kristályosítás és jellegzetes származékok előállítása után 50 g ismeretlen vegyületet izoláltunk. 3,4-benzpirénről volt szó, amelyről a biológiai vizsgálatok megállapították, hogy rákkeltő anyagként igen alkalmasnak bizonyultak kutatásra. De a 3,4-benzpirén nem tartozik a legelső tiszta rákkeltő anyagok közé. Még korábban (1929-ben) Cooke már szintetizált 1,2,5,6-dibenzathracént, amelyről kiderült, hogy aktív rákkeltő. Mindkét vegyület, a 3,4-benzpirén és az 1,2,5,6-dibenzoatracén a policiklusos szénhidrogének osztályába tartozik. Ennek az osztálynak a képviselői benzolgyűrűket tartalmaznak fő építőelemként, amelyek számos gyűrűrendszerré kombinálhatók különféle kombinációkban. Később a rákkeltő anyagok más csoportjait azonosították, mint például az aromás aminokat és amidokokat, számos országban az iparban széles körben használt kémiai festékeket; a nitrozovegyületek alifás gyűrűs vegyületek, amelyek szerkezetében szükségszerűen aminocsoport van (dimetil-nitrozamin, dietil-nitrozamin, nitrozometil-karbamid stb.); aflatoxinok és a növények és gombák létfontosságú tevékenységének egyéb termékei (cikazin, szafrol, parlagfű alkaloidok stb.); heterociklusos aromás szénhidrogének (1,2,5,6-dibenzakridin, 1,2,5,6 és 3,4,5,6-dibenzkarbazol stb.). Következésképpen a rákkeltő anyagok kémiai szerkezetükben különböznek egymástól, de mindazonáltal mindegyiknek számos közös tulajdonsága van.

1. Egy rákkeltő anyag hatásának pillanatától a daganat megjelenéséig egy bizonyos látens időszak telik el.

2. A kémiai karcinogén hatását összegző hatás jellemzi.

3. A rákkeltő anyagok sejtre gyakorolt ​​hatása visszafordíthatatlan.

4. A rákkeltő anyagoknál nincsenek küszöbérték alatti dózisok, pl. bármilyen, még nagyon kis adag rákkeltő anyag is daganatot okoz. A rákkeltő anyagok nagyon alacsony dózisa esetén azonban a látens időszak meghaladhatja egy személy vagy állat élettartamát, és a szervezet nem daganat miatt pusztul el. Ezzel magyarázható az időskorú daganatos megbetegedések magas gyakorisága is (az ember alacsony koncentrációban van kitéve rákkeltő anyagoknak, ezért a látens időszak hosszú, a daganat csak idős korban alakul ki).

5. A karcinogenezis egy felgyorsult folyamat, vagyis egy rákkeltő hatás hatására nem áll le, és a rákkeltő hatás megszűnése a szervezetben nem akadályozza meg a daganat kialakulását.

6. Lényegében minden rákkeltő anyag mérgező; képes megölni a sejtet. Ez azt jelenti, hogy a rákkeltő anyagok különösen nagy napi dózisa esetén a sejtek elpusztulnak. Vagyis a karcinogén önmagába avatkozik: nagy napi dózis mellett nagyobb mennyiségű anyag szükséges a daganat kialakulásához, mint alacsonyaknál.

7. A karcinogén toxikus hatása elsősorban a normál sejtek ellen irányul, aminek következtében a „rezisztens” tumorsejtek a rákkeltő hatásnak kitett szelekciós előnyökhöz jutnak.

8. A rákkeltő anyagok helyettesíthetik egymást (a szinkarcinogenezis jelensége).

A rákkeltő anyagok szervezetben való megjelenésének két lehetősége van: kívülről történő bevitel (exogén rákkeltő anyagok) és magában a szervezetben történő képződés (endogén rákkeltő anyagok).

Exogén rákkeltő anyagok. Az ismert exogén rákkeltő anyagok közül csak néhány, anélkül, hogy megváltoztatná azokat kémiai szerkezete daganat kialakulását előidézni képes, azaz. kezdetben rákkeltőek. A policiklusos szénhidrogének közül maga a benzol, a naftalin, az antracén és a fenantracén nem rákkeltő. A leginkább rákkeltő hatásúak talán a 3,4-benzpirén és az 1,2,5,6-dibenzantracén, míg a 3,4-benzpirén kiemelt szerepet tölt be az emberi környezetben. Az olajmaradványok, a kipufogógázok, az utcai por, a szántóföldi friss föld, a cigarettafüst, sőt a füstölt termékek bizonyos esetekben jelentős mennyiségben tartalmazzák ezt a rákkeltő szénhidrogént. Az aromás aminok önmagukban egyáltalán nem rákkeltőek, amit közvetlen kísérletek igazoltak (Georgiana

Bonser). Következésképpen a rákkeltő anyagok zömét az állat és az ember szervezetében kívülről érkező anyagokból kell kialakítani. Számos mechanizmus létezik a rákkeltő anyagok kialakulására a szervezetben.

Először is, a szervezetben a kémiai átalakulások során inaktív rákkeltő anyagok aktiválódhatnak. Ugyanakkor egyes sejtek képesek rákkeltő anyagok aktiválására, míg mások nem. Kivételnek kell tekinteni azokat a rákkeltő anyagokat, amelyek aktiválódás nélkül is működnek, és amelyeknek nem kell a sejtben metabolikus folyamatokon átmenniük ahhoz, hogy pusztító tulajdonságaikat kifejtsék. Az aktiváló reakciókat néha mérgezési folyamatnak nevezik, mivel a szervezetben valódi méreganyagok képződnek.

Másodszor, a méregtelenítési reakciók megsértése, amelyek során a toxinok semlegesítődnek, beleértve a rákkeltő anyagokat is, szintén hozzájárul a karcinogenezishez. De még ha nem is zavarják, ezek a reakciók hozzájárulhatnak a karcinogenezishez. Például a rákkeltő anyagok (különösen az aromás aminok) glükuronsav-észterekké (glikozidokká) alakulnak, majd a veséken keresztül az ureteren keresztül a hólyagba ürülnek. A vizelet pedig glükuronidázt tartalmaz, amely a glükuronsavat elpusztítva elősegíti a rákkeltő anyagok felszabadulását. Úgy tűnik, ez a mechanizmus fontos szerepet játszik a hólyagrák előfordulásában aromás aminok hatására. Glükuronidázt találtak emberek és kutyák vizeletében, de egerekben és patkányokban hiányzik, és ennek következtében az emberek és a kutyák hajlamosak a hólyagrákra, míg az egerek és a patkányok

Endogén rákkeltő anyagok. Az emberi és állati szervezetben sok különféle "nyersanyag" van olyan anyagok kialakulásához, amelyek rákkeltő hatásúak lehetnek - ezek az epesavak, a D-vitamin és a koleszterin, valamint számos szteroid hormon, különösen a szex. hormonok. Mindezek az állati szervezet közönséges alkotórészei, amelyekben szintetizálódnak, jelentős kémiai változásokon mennek keresztül, és a szövetek hasznosulnak, ami kémiai szerkezetük megváltozásával és anyagcsere-maradványainak a szervezetből való eltávolításával jár együtt. Ugyanakkor egy-egy anyagcserezavar eredményeként egy normális, fiziológiás termék, mondjuk egy szteroid szerkezet helyett valami nagyon közeli, de mégis más termék keletkezik, más hatással van a szövetekre - így endogén. rákkeltő anyagok keletkeznek. Tudniillik az emberek 40-60 év múlva kapnak rákot leggyakrabban. Ez a kor

biológiai jellemzők - ez a menopauza kora a kifejezés legtágabb értelmében. Ebben az időszakban nem annyira az ivarmirigyek működésének leállása, mint inkább azok működési zavara, ami hormonfüggő daganatok kialakulásához vezet. speciális figyelem terápiás intézkedéseket érdemelnek a hormonok használatával. A fejlődés esetei rosszindulatú daganatok emlőmirigy, természetes és szintetikus ösztrogének mértéktelen felírásával, nemcsak nőknél (infantilizmusban), hanem férfiaknál is. Ebből egyáltalán nem következik, hogy az ösztrogéneket egyáltalán nem szabad felírni, azonban a használatukra vonatkozó javallatok szükséges esetekbenés különösen a beadott gyógyszerek adagját kell jól átgondolni.

A rákkeltő anyagok hatásmechanizmusa . Mostanra megállapították, hogy 37°C körüli hőmérsékleten (azaz testhőmérsékleten) folyamatosan DNS-törések következnek be. Ezek a folyamatok meglehetősen nagy sebességgel mennek végbe. Következésképpen egy sejt létezése még kedvező körülmények között is csak azért lehetséges, mert a DNS-javító (javító) rendszernek általában van ideje az ilyen károsodások megszüntetésére. A sejt bizonyos körülményei között, és elsősorban öregedése során azonban megbomlik a DNS-károsodás és -javítás folyamatai közötti egyensúly, ami a daganatos megbetegedések gyakoriságának az életkorral való növekedésének molekuláris genetikai alapja. A kémiai rákkeltő anyagok felgyorsíthatják a spontán (spontán) DNS-károsodás folyamatának kialakulását a DNS-törés kialakulásának sebességének növekedése miatt, elnyomhatják a helyreállító mechanizmusok aktivitását normál szerkezet DNS, valamint megváltoztatja a DNS másodlagos szerkezetét és a sejtmagban való csomagolásának természetét.

A vírus karcinogenezisének két mechanizmusa van.

Az első az indukált víruskarcinogenezis. Ennek a mechanizmusnak az a lényege, hogy a szervezeten kívül létező vírus bejut a sejtbe, és tumortranszformációt okoz.

A második a „természetes” víruskarcinogenezis. A tumortranszformációt okozó vírus nem kívülről jut be a sejtbe, hanem magának a sejtnek a terméke.

indukált vírus karcinogenezis. Jelenleg több mint 150 onkogén vírus ismeretes, amelyeket két nagy csoportra osztanak: DNS ill. RNS-tartalmú. Fő közös tulajdonságuk, hogy képesek a normál sejteket tumorsejtekké alakítani. RNS-tartalmú az onkovírusok (oncornavírusok) egy nagyobb egyedi csoportot képviselnek.

Amikor egy vírus belép a sejtbe, kölcsönhatásuk és a köztük lévő kapcsolatok különböző változatai lehetségesek.

1. A vírus teljes megsemmisítése a sejtben - ebben az esetben nem lesz fertőzés.

2. A vírusrészecskék teljes szaporodása a sejtben, azaz. a vírus replikációja a sejtben. Ezt a jelenséget produktív fertőzésnek nevezik, és leggyakrabban a fertőző betegségekkel foglalkozó szakemberek találkoznak vele. Természetes gazdaszervezetnek nevezzük azt az állatfajt, amelyben a vírus normál körülmények között kering, és egyik állatról a másikra terjed. A természetes gazdaszervezet vírussal fertőzött sejtjeit és produktívan szintetizáló vírusokat permisszív sejteknek nevezzük.

3. A vírust védő sejtmechanizmusok hatására nem szaporodik teljes mértékben; a sejt nem képes teljesen elpusztítani a vírust, és a vírus nem tudja teljes mértékben biztosítani a vírusrészecskék szaporodását és elpusztítani a sejtet. Ez gyakran akkor fordul elő, amikor a vírus nem természetes gazdaszervezet, hanem egy másik fajhoz tartozó állat sejtjébe kerül. Az ilyen sejteket nem megengedőnek nevezzük. Következésképpen a sejtgenom és a vírusgenom egy része egyidejűleg létezik és kölcsönhatásba lép a sejtben, ami a sejt tulajdonságainak megváltozásához vezet, és tumortranszformációjához vezethet. Megállapítást nyert, hogy a produktív fertőzés és sejttranszformáció hatása alatt A DNS-tartalmú onkovírusok általában kölcsönösen kizárják egymást: a természetes gazdaszervezet sejtjei főként produktívan fertőződnek (permisszív sejtek), míg más fajok sejtjei gyakrabban transzformálódnak (nem permisszív sejtek).

NÁL NÉL ma már általánosan elfogadott, hogy az abortív fertőzés, i.e. az onkovírus-szaporodás teljes ciklusának megszakítása bármely szakaszban a daganatot kiváltó kötelező tényező

sejt transzformáció. A ciklus ilyen megszakítása akkor fordulhat elő, ha egy teljes fertőző vírus megfertőzi a genetikailag rezisztens sejteket, amikor egy hibás vírus megfertőzi a permisszív sejteket, és végül, amikor egy teljes vírus fertőzi meg a fogékony sejteket szokatlan (nem megengedő) körülmények között, például magas hőmérsékleten. hőmérséklet (42°C).

A DNS-tartalmú onkovírusokkal transzformált sejtek általában nem replikálják (nem reprodukálják) a fertőző vírust, de az ilyen neoplasztikusan megváltozott sejtekben a vírusgenom egy bizonyos funkciója folyamatosan megvalósul. Kiderült, hogy a vírus és a sejt kapcsolatának éppen ez az elvetélt formája teremti meg a kedvező feltételeket a beágyazódáshoz, a vírusgenom beépüléséhez a sejtbe. A vírusgenom sejt DNS-ébe való beépülésének természetére vonatkozó kérdés megoldásához a következő kérdésekre kell válaszolni: mikor, hol és hogyan történik ez az integráció?

Az első kérdés, hogy mikor? – a sejtciklus azon fázisára utal, amely alatt az integráció folyamata lehetséges. Ez a sejtciklus S fázisában lehetséges, mert ebben az időszakban szintetizálódnak az egyes DNS-fragmensek, amelyeket aztán a DNS-ligáz enzim segítségével egyetlen szálgá egyesítenek. Ha az ilyen sejtes DNS-fragmensek között vannak onkovírust tartalmazó DNS-fragmensek is, akkor ezek is beépülhetnek az újonnan szintetizált DNS-molekulába, és új tulajdonságokkal rendelkezik, amelyek megváltoztatják a sejt tulajdonságait, és tumortranszformációhoz vezetnek. Lehetséges, hogy az onkovírus DNS-e, miután behatolt egy normál sejtbe, nem az S-fázisban, először „nyugalmi” állapotba kerül az S-fázisra várva, amikor keveredik a szintetizált sejt-DNS fragmenseivel. , hogy aztán DNS-ligázok segítségével bekerüljenek a sejt DNS-ébe.

A második kérdés az, hogy hol? – arra a helyre utal, ahol az onkogén vírus DNS-e beépül a sejtgenomba. Kísérletek kimutatták, hogy a szabályozó génekben fordul elő. Az onkovírus genomjának beépülése a szerkezeti génekbe nem valószínű.

A harmadik kérdés az, hogy hogyan zajlik az integráció?

logikusan következik az előzőből. A DNS minimális szerkezeti egységét, amelyből az információ kiolvasható, a transzkripciót a szabályozó és szerkezeti zóna képviseli. A DNS-függő RNS-polimeráz információolvasása a szabályozó zónától indul, és a strukturális zóna felé halad. Azt a pontot, ahonnan a folyamat elkezdődik, promóternek nevezzük. Ha egy DNS-vírus szerepel egy transzkripcióban, akkor kettőt tartalmaz

A motorok sejtes és vírusosak, és az információolvasás a víruspromotertől indul.

NÁL NÉL az onkovírus DNS integrációjának esete a szabályozó között

és szerkezeti zónák Az RNS-polimeráz transzkripciót indít el a vírus promoterétől, megkerülve a sejtpromotert. Ennek eredményeként heterogén kiméra hírvivő RNS képződik, melynek egy része a vírus génjeinek felel meg (a vírus promoteréből kiindulva), másik része pedig a sejt szerkezeti génjének. Következésképpen a sejt szerkezeti génje teljesen kikerült a szabályozó génjei ellenőrzése alól; szabályozás elvész. Ha egy onkogén DNS-vírus kerül a szabályozási zónába, akkor a szabályozási zóna egy része továbbra is lefordításra kerül, és akkor a szabályozás elvesztése részleges lesz. De mindenesetre a kiméra RNS képződése, amely az enzimfehérje szintézis alapjául szolgál, a sejttulajdonságok megváltozásához vezet. A rendelkezésre álló adatok szerint akár 6-7 vírusgenom is integrálódhat a sejt DNS-ébe. A fentiek mindegyike DNS-tartalmú onkogén vírusokra vonatkozott, amelyek génjei közvetlenül beépülnek a sejt DNS-ébe. De kis számú daganatot okoznak. Sokkal több daganatot okoznak RNS-tartalmú vírusok, számuk nagyobb, mint a DNS-tartalmú vírusoké. Ugyanakkor köztudott, hogy az RNS önmagában nem épülhet be a DNS-be, ezért az RNS-tartalmú vírusok által okozott karcinogenezisnek számos jellemzővel kell rendelkeznie. Az oncornavírusok vírus RNS-ének sejt-DNS-be való beépítésének kémiai lehetetlenségéből kiindulva az 1975-ös Nobel-díjas H. M. Temin amerikai kutató kísérleti adatai alapján azt javasolta, hogy az oncornavírusok szintetizálják saját vírus DNS-üket, amely a sejt DNS-ében szerepel ugyanúgy, mint a DNS-tartalmú vírusok esetében. Temin ezt a vírus-RNS-ből szintetizált DNS-formát provírusnak nevezte. Valószínűleg helyénvaló itt felidézni, hogy Temin provirális hipotézise 1964-ben jelent meg, amikor a molekuláris biológia központi álláspontja, hogy a genetikai átvitel

az információ a DNS RNS fehérje séma szerint megy. Temin hipotézise egy alapvetően új szakaszt vezetett be ebbe a sémába - a DNS RNS-t. Ez az elmélet, amelyet a kutatók többsége nyilvánvaló bizalmatlansággal és iróniával fogadott, mindazonáltal jól egyezett a virogenetikai elmélet fő álláspontjával a sejt- és vírusgenomok integrációjáról, és ami a legfontosabb, meg is magyarázta.

Hat évbe telt, mire Temin hipotézise kísérleti megerősítést kapott, köszönhetően a felfedezésnek

a DNS szintézisének végrehajtása RNS-en, - reverz transzkriptáz. Ezt az enzimet számos sejtben és RNS-vírusokban is megtalálták. Azt találták, hogy az RNS-t tartalmazó tumorvírusok reverz transzkriptáza eltér a hagyományos DNS-polimerázoktól; szintézisére vonatkozó információk a vírusgenomban vannak kódolva; csak a vírussal fertőzött sejtekben van jelen; reverz transzkriptázt találtak humán daganatsejtekben; csak a sejt tumoros transzformációjához szükséges, és nem szükséges a daganat növekedésének fenntartásához. Amikor a vírus belép a sejtbe, a reverz transzkriptáza elkezd dolgozni, és megtörténik a vírusgenom teljes másolatának szintézise - egy DNS-másolat, amely egy provírus. A szintetizált provírus ezután beépül a gazdasejt genomjába, majd a folyamat ugyanúgy fejlődik, mint a DNS-tartalmú vírusok esetében. Ebben az esetben a provírus teljesen egy helyen szerepelhet a DNS-ben, vagy több fragmentumra bomlás után bekerülhet a DNS-be. különböző szakaszok sejtes DNS. Most, amikor a sejtes DNS szintézise aktiválódik, a vírusok szintézise mindig aktiválódik.

A természetes gazdaszervezet testében a vírusgenom teljes másolása és a teljes vírus szintézise a provírusból megy végbe. Egy nem természetes szervezetben a provírus részlegesen elvész, és a teljes vírusgenomnak csak 30-50%-a íródik át, ami hozzájárul a tumorsejtek átalakulásához. Ebből következően az RNS-tartalmú vírusok esetében a tumortranszformáció abortív (megszakított) fertőzéssel jár.

Eddig a víruskarcinogenezist a klasszikus virológia szemszögéből vettük figyelembe, pl. abból indultak ki, hogy a vírus nem normál komponense a sejtnek, hanem kívülről jut be, és annak daganatos átalakulását idézi elő, pl. daganatképződést indukál, ezért az ilyen karcinogenezist indukált víruskarcinogenezisnek nevezik.

normál sejt termékei (vagy ahogy nevezik őket, endogén vírusok). Ezek a vírusrészecskék rendelkeznek az oncornavírusokra jellemző összes tulajdonsággal. Ugyanakkor ezek az endogén vírusok általában apatogének a szervezet számára, és gyakran egyáltalán nem fertőzőek (azaz nem terjednek át más állatokra), csak néhányuk gyenge onkogén tulajdonságokkal rendelkezik.

A mai napig szinte minden madárfaj és minden egértörzs normál sejtjéből izoláltak endogén vírusokat, valamint patkányokból, hörcsögökből, tengerimalacokból, macskákból, sertésekből és majmokból. Megállapítást nyert, hogy gyakorlatilag bármely sejt vírustermelő lehet; egy ilyen sejt tartalmazza az endogén vírus szintéziséhez szükséges információkat. A normál sejtgenomnak azt a részét, amely a vírus szerkezeti komponenseit kódolja, virogénnek (virogének) nevezzük.

A virogének két fő tulajdonsága minden endogén vírusban rejlik: 1) mindenütt jelenlévő eloszlás – ráadásul egy normális sejt tartalmazhat információkat két vagy több egymástól eltérő endogén vírus termelésére; 2) vertikális örökletes átvitel, azaz. anyától az utódig. A virogén nem csak egyetlen blokkként kerülhet be a sejtgenomba, hanem a virogén egészét alkotó egyes gének vagy csoportjaik is bekerülhetnek különböző kromoszómákba. Nem nehéz elképzelni (hiszen nincs egységes működő szerkezet), hogy a legtöbb esetben a normál sejtek, amelyek összetételükben virogént tartalmaznak, nem alkotnak teljes endogén vírust, bár annak egyes összetevőit különböző mennyiségben képesek szintetizálni. Az endogén vírusok élettani körülmények között fennálló összes funkciója még nem teljesen tisztázott, de ismert, hogy sejtről sejtre információátvitelre használják őket.

Az endogén vírusok karcinogenezisben való részvételét különféle mechanizmusok közvetítik. A koncepciónak megfelelően R.J. Huebner és Y.J. A Todaro (Hubner - Todaro) virogén egy gént (vagy géneket) tartalmaz, amelyek felelősek a sejt tumoros átalakulásáért. Ezt a gént onkogénnek nevezik. Normál körülmények között az onkogén inaktív (elnyomott) állapotban van, mivel aktivitását a represszor fehérjék blokkolják. A rákkeltő anyagok (kémiai vegyületek, sugárzás stb.) a megfelelő genetikai információ derepressziójához (aktiválódásához) vezetnek, aminek eredményeként a kromoszómában lévő vírusprekurzorból virionok képződnek, amelyek a normál sejt tumorrá történő átalakulását idézhetik elő. sejt. H.M. Temin részletes daganatvizsgálatok alapján

A Rous-szarkóma vírus általi sejttranszformáció vizsgálata azt feltételezte, hogy a virogén nem tartalmaz onkogéneket; gének, amelyek meghatározzák a normál sejt tumorsejtté való átalakulását. Ezek a gének a sejtes DNS bizonyos régióiban (protovírusok) bekövetkező mutációk és az ezt követő genetikai információ átvitele eredményeként jönnek létre egy olyan útvonalon, amely magában foglalja a reverz transzkripciót (DNS RNS DNS). Kívül kortárs elképzelések A karcinogenezis molekuláris mechanizmusairól elmondható, hogy a proonkogén mutációja nem az egyetlen módja annak, hogy onkogénné alakuljon át. Ugyanezt a hatást eredményezheti egy promoter (az a DNS-régió, amelyhez az RNS-polimeráz kötődik a géntranszkripció elindításához) beépítése (inszerció) a protoonkogén közelében. Ebben az esetben a promóter szerepét vagy az oncornovírusok bizonyos szakaszainak DNS-másolatai, vagy mobil genetikai struktúrák vagy „ugró” gének töltik be, pl. DNS-szegmensek, amelyek képesek mozogni és beépülni a sejtgenom különböző részeibe. A proto-onkogén átalakulása onkogénné az amplifikáció következménye is lehet (lat.amplificatio - eloszlás, növekedés

- ez az általában kis nyomaktivitással rendelkező protoonkogén számának növekedése, aminek következtében a protoonkogén összaktivitása jelentősen megnő) vagy egy protoonkogén transzlokációja (mozgása) működő promoterrel rendelkező lókuszra. E mechanizmusok tanulmányozásáért 1989-ben Nobel-díjat kapott.

megkapta J.M. Bishop és H.E. Varmus.

Így a természetes onkogenezis elmélete a vírus onkogéneket normális sejt génjeinek tekinti. Ebben az értelemben Darlington fülbemászó aforizmája (C.D. Darlington) „A vírus egy kiborult gén” tükrözi a legpontosabban a természetes onkogenezis lényegét.

Kiderült, hogy a vírus onkogének, amelyek létezésére L.A. A Silber olyan fehérjéket kódol, amelyek a sejtciklus, a sejtproliferációs és -differenciálódási folyamatok, valamint az apoptózis szabályozói. Jelenleg több mint száz onkogén ismert, amelyek az intracelluláris jelátviteli útvonalak komponenseit kódolják: tirozin és szerin/treonin protein kinázok, a Ras-MAPK jelátviteli útvonal GTP-kötő fehérjéi, nukleáris transzkripciót szabályozó fehérjék, valamint növekedési faktorok és receptoraik. .

A Rous sarcoma vírus v-src génjének fehérjeterméke tirozin protein kinázként funkcionál, melynek enzimaktivitása határozza meg a v-src onkogén tulajdonságait. Fehérje termékeköt másik vírus onkogén (fes/fpc ,yes ,ros ,abl ,fgr ) szintén tirozin új protein kináznak bizonyult. A tirozin protein kinázok olyan enzimek, amelyek különböző fehérjéket foszforilálnak (enzimek, szabályozó

kromoszómafehérjék, membránfehérjék stb.) tirozin-maradékok által. A tirozin protein kinázokat jelenleg a legfontosabb molekuláknak tekintik, amelyek külső szabályozó jel átvitelét (transzmisszióját) biztosítják az intracelluláris metabolizmushoz, különösen ezeknek az enzimeknek a fontos szerepe a T-proliferáció és differenciálódás aktiválásában és további kiváltásában. és a B-limfociták antigénfelismerő receptoraik révén bebizonyosodott. Az a benyomásunk, hogy ezek az enzimek és az általuk kiváltott jelátviteli kaszkádok szorosan részt vesznek a sejtciklus szabályozásában, bármely sejt proliferációs és differenciálódási folyamatában.

Kiderült, hogy a normál, nem retrovírussal fertőzött sejtek vírus onkogénekkel rokon normál sejtgéneket tartalmaznak. Ez a kapcsolat eredetileg a transzformáló Rous-szarkóma vírus onkogén v-src (virális src ) és a normál csirke c-src gén (celluláris src ) nukleotidszekvenciájában való homológia felfedezésének eredményeként jött létre. Úgy tűnik, a Rous-szarkóma vírus a c-src és az ősi standard madárretrovírus rekombinációjának eredménye. Ez a mechanizmus, a vírusgén és a gazdagén közötti rekombináció nyilvánvaló magyarázata a transzformáló vírusok kialakulásának. Emiatt a normális gének funkciói és szerepük a nem vírusos neoplazmákban nagy érdeklődést mutatnak a kutatók számára. A természetben normál formák az onkogének nagyon konzervatívak. Mindegyiküknek vannak emberi homológjai, némelyikük minden eukarióta szervezetben jelen van, beleértve a gerincteleneket és az élesztőket is. Az ilyen konzervativizmus azt jelzi, hogy ezek a gének létfontosságú funkciókat látnak el a normál sejtekben, és az onkogén potenciált a gének csak funkcionálisan jelentős változások után sajátítják el (például retrovírussal való rekombináció esetén). Ezeket a géneket proto-onkogéneknek nevezik.

E gének némelyikét, amelyek a sejtes onkogének ras családjába tartoznak, emberi daganatsejtekből vett DNS-sel történő sejttranszfekcióval fedezték fel. A ras gének aktiválása gyakori egyes kémiailag kiváltott rágcsálók epiteliális karcinómáiban, ami arra utal, hogy ezeket a géneket kémiai karcinogének aktiválják. A ras gének fontos szerepe a normál, nem daganatos sejtek, különösen a T-limfociták aktivációjának, proliferációjának és differenciálódásának szabályozásában bizonyított. Más emberi protoonkogéneket is azonosítottak, amelyek a legfontosabb funkciókat látják el a normál, nem daganatos sejtekben. A vírus által kódolt fehérjék tanulmányozása

onkogének és normál sejthomológjaik, tisztázza e gének működési mechanizmusait. A ras protoonkogén által kódolt fehérjék a sejtmembrán belső felületéhez kapcsolódnak. Funkcionális tevékenységük, amely a GTP megkötéséből áll, a megnyilvánulása funkcionális tevékenység GTP-kötő vagy G-fehérjék. A ras gének filogenetikailag ősiek, nemcsak az emlősök és más állatok sejtjeiben vannak jelen, hanem az élesztőben is. Termékeik fő funkciója egy mitogén által aktivált jelátviteli útvonal kiváltása, amely közvetlenül részt vesz a sejtproliferáció szabályozásában, és magában foglalja a MAPKKK (a MAPKK-t foszforiláló kináz; gerincesekben a Raf szerin-treonin protein kináz) szekvenciális kaszkád aktiválását. MAPKK (egy kináz, amely foszforilálja a MAPK-t; gerincesekben - protein kináz MEK; az angol mitogén aktivált és extracellulárisan aktivált kinázból) és MAPK (az angol mitogen-aktivált protein kinázból; gerincesekben - protein kinase ERK; az angolból extracelluláris szignál-szabályozott kináz) protein kinázok. Ezért kiderülhet, hogy a transzformáló Ras fehérjék a megváltozott G-fehérjék osztályába tartoznak, amelyek konstitutív növekedési jelet továbbítanak.

Három másik onkogén - myb, myc, fos - által kódolt fehérjék a sejtmagban találhatók. Néhány, de nem minden sejtben a normál myb homológ a sejtciklus Gl fázisában expresszálódik. Úgy tűnik, hogy a másik két gén működése szorosan összefügg a növekedési faktor hatásmechanizmusaival. Amikor a csökevényes fibroblasztokat thrombocyta eredetű növekedési faktornak teszik ki, egy meghatározott génkészlet expressziója (becslések szerint 10-30), beleértve a c-fos és c-myc proto-onkogéneket, expresszálódni kezd, és a sejt mRNS szintje ezek a gének növekednek. A c-myc expressziója a nyugvó T- és B-limfocitákban is stimulálódik, miután a megfelelő mitogénekkel érintkezik. Miután a sejt belép a növekedési ciklusba, a c-myc expressziója szinte állandó marad. Miután a sejt elveszíti osztódási képességét (például posztmitotikus differenciálódott sejtek esetén), a c-myc expressziója megszűnik.

A növekedési faktor receptorként funkcionáló protoonkogénekre példa az epidermális növekedési faktor receptorokat kódoló gének. Emberben ezeket a receptorokat 4 fehérje képviseli, amelyeket HER1-nek, HER2-nek, HER3-nak és HER4-nek neveznek (az angol humán epidermális növekedési faktor receptorból). Minden receptorváltozat hasonló szerkezetű, és három doménből áll: extracelluláris ligandumkötő, transzmembrán lipofil és intracelluláris.

th, amely a tirozin protein kináz aktivitásával rendelkezik, és részt vesz a sejtbe irányuló jelátvitelben. A HER2 élesen megnövekedett expresszióját találták emlőrákban. Az epidermális növekedési faktorok serkentik a proliferációt, megakadályozzák az apoptózis kialakulását, valamint serkentik az angiogenezist és a tumor metasztázisát. A HER2 extracelluláris doménje (az USA-ban klinikai vizsgálatokon átesett trastuzumab gyógyszer) elleni monoklonális antitestek magas terápiás hatékonysága bizonyított az emlőrák kezelésében.

Ezért a protoonkogének normális esetben a sejtnövekedés és -differenciálódás "aktiválásának" szabályozójaként működhetnek, és nukleáris célpontként szolgálhatnak a növekedési faktorok által generált jelekhez. Módosítva vagy deregulálva meghatározó ingert adhatnak a szabályozatlan sejtnövekedéshez és a kóros differenciálódáshoz, ami a daganatos állapotokra jellemző. A fentebb tárgyalt adatok a protoonkogének legfontosabb szerepére utalnak a normál sejtek működésében, szaporodásuk és differenciálódásuk szabályozásában. Ezen intracelluláris szabályozási mechanizmusok „lebomlása” (retrovírusok, kémiai rákkeltő anyagok, sugárzás stb. hatására) a sejt rosszindulatú átalakulásához vezethet.

A sejtproliferációt szabályozó proto-onkogének mellett a növekedést gátló tumorszuppresszor gének károsodása is fontos szerepet játszik a tumor transzformációjában.

(eng. növekedést gátló rákszuppresszor gének), anti-onkogének funkcióját látják el. Különösen sok daganatban vannak mutációk a p53 fehérje (p53 tumorszuppresszor fehérje) szintézisét kódoló génben, amely jelátviteli útvonalakat indít el a normál sejtekben, amelyek részt vesznek a sejtciklus szabályozásában (megállítva a G1 fázisból a a sejtciklus S fázisa), apoptózis folyamatok indukálása, angiogenezis gátlása. A retinoblasztóma, oszteoszarkóma és kissejtes tüdőrák tumorsejtjeiben nem megy végbe a retinoblasztóma fehérje (pRB fehérje) szintézise az ezt a fehérjét kódoló RB gén mutációja miatt. Ez a fehérje részt vesz a sejtciklus G1 fázisának szabályozásában. A daganatok kialakulásában fontos szerepet játszik a bcl-2 gének mutációja is (angolul anti-apoptotic protein B-cell lymphoma 2),

ami az apoptózis gátlásához vezet.

A daganat kialakulásához nem kevésbé fontos, mint az azt okozó tényezők, a sejtek szelektív érzékenysége ezekkel a tényezőkkel szemben. Megállapítást nyert, hogy a daganat megjelenésének elengedhetetlen feltétele az osztódó populáció kezdeti szövetének jelenléte.

mozgó sejtek. Valószínűleg ezért van az, hogy egy felnőtt szervezetben az osztódási képességüket teljesen elvesztett érett agyi neuronok soha nem képeznek daganatot, ellentétben az agy gliaelemeivel. Ezért nyilvánvaló, hogy minden olyan tényező, amely elősegíti a szöveti proliferációt, szintén hozzájárul a neoplazmák kialakulásához. A nagymértékben differenciált szövetek osztódó sejtjeinek első generációja nem a szülői, nagymértékben specializálódott sejtek pontos másolata, hanem „visszalépésnek” bizonyul abban az értelemben, hogy alacsonyabb szintű differenciálódás és bizonyos embrionális jellemzők jellemzik. . Később, az osztódás folyamatában szigorúan meghatározott irányban differenciálódnak, „beérnek” az adott szövetben rejlő fenotípusra. Ezeknek a sejteknek kevésbé merev viselkedési programjuk van, mint a komplett fenotípusú sejteknek, ráadásul alkalmatlanok lehetnek bizonyos szabályozó hatásokra. Természetesen ezen sejtek genetikai apparátusa könnyebben átáll a tumortranszformáció útjára,

és onkogén faktorok közvetlen célpontjaiként szolgálnak. A daganatos elemekké alakulva megtartanak néhány olyan jellemzőt, amelyek az ontogenetikai fejlődés azon szakaszát jellemzik, amelyen az új állapotba való átmenet elkapta őket. Ezekből a pozíciókból kiderül túlérzékenység az embrionális szövet onkogén tényezőire, amelyek teljes egészében éretlen, osztódó szövetekből állnak

és megkülönböztető elemek. Ez nagyban meghatározza a jelenséget istranszplacentális blastomogenezis: a vemhes nőstényre ártalmatlan blastogén kémiai vegyületek dózisai hatnak az embrióra, ami a születés után daganatok megjelenéséhez vezet a kölyökben.

A tumor növekedésének stimulálásának szakasza

A kezdeti szakaszt a tumornövekedés stimulálásának szakasza követi. A kezdeti szakaszban az egyik sejt tumorsejtté degenerálódik, de a tumornövekedés folytatásához még sejtosztódások egész sorozatára van szükség. Az ismételt osztódások során az autonóm növekedéshez különböző képességekkel rendelkező sejtek képződnek. Azok a sejtek, amelyek engedelmeskednek a szervezet szabályozó hatásainak, elpusztulnak, és az autonóm növekedésre leginkább hajlamos sejtek növekedési előnyökhöz jutnak. Létezik a legautonómabb, tehát a legrosszindulatúbb sejtek kiválasztása. Ezeknek a sejteknek a növekedését és fejlődését különböző tényezők befolyásolják – egyesek felgyorsítják, míg mások éppen ellenkezőleg, gátolják, ezáltal megakadályozzák a daganat kialakulását. A tényezők önmagukban

nem képesek daganatot elindítani, nem képesek tumortranszformációt előidézni, de serkentik a már kialakult daganatsejtek növekedését, kokarcinogéneknek nevezzük. Ezek elsősorban olyan tényezőket foglalnak magukban, amelyek proliferációt, regenerációt vagy gyulladást okoznak. Ezek a fenol, karboléter, hormonok, terpentin, gyógyuló sebek, mechanikai faktorok, mitogének, sejtregeneráció stb. Ezek a tényezők csak rákkeltő anyag után vagy azzal kombinálva okozzák a daganat növekedését, például pipásoknál az ajak nyálkahártyájának rákja ( kokarcinogén mechanikai faktor), nyelőcső- és gyomorrák (mechanikai és termikus tényezők), húgyhólyagrák (fertőzés és irritáció eredménye), primer májrák (leggyakrabban májcirrózison alapul), tüdőrák (cigifüstben, kivéve: rákkeltő anyagok - benzpirén és nitrozamin, kokarcinogénként ható fenolokat tartalmaznak). koncepció együtt karcinogenezis nem szabad összetéveszteni a fogalommal szinkarcinogenezis, amiről korábban beszéltünk. A rákkeltő anyagok szinergikus hatása alatt szinkarcinogenezist értünk, azaz. olyan anyagok, amelyek daganatot okozhatnak, indukálhatnak. Ezek az anyagok képesek egymást helyettesíteni a tumor indukciójában. A kokarcinogenezis olyan tényezőkre utal, amelyek hozzájárulnak a karcinogenezishez, de önmagukban nem rákkeltőek.

A tumor progressziós szakasza

A beindítást és a stimulációt követően megkezdődik a tumor progressziójának szakasza. A progresszió a daganat rosszindulatú tulajdonságainak folyamatos növekedése a gazdaszervezetben való növekedése során. Mivel a daganat egyetlen szülősejtből származó sejtek klónja, ezért a daganat növekedése és progressziója is megfelel a klonális növekedés általános biológiai törvényeinek. Először is, egy daganatban több sejtkészlet vagy sejtcsoport különböztethető meg: őssejtkészlet, szaporodó sejtkészlet, nem burjánzó sejtkészlet és elveszett sejtcsoport.

Őssejt pool. Ennek a daganatos sejtpopulációnak három tulajdonsága van: 1) az önfenntartás képessége, azaz. a sejtellátottság hiányában korlátlan ideig fennmaradó képesség: 2) a differenciált sejtek termelésének képessége; 3) a sejtek normál számának helyreállításának képessége a károsodás után. Csak az őssejtek rendelkeznek korlátlan proliferációs potenciállal, míg a nem őssejtek osztódása során elkerülhetetlenül elpusztulnak. Sle

Következésképpen a daganatokban lévő őssejtek olyan sejtekként határozhatók meg, amelyek sérülés, áttétképződés és más állatokba történő beoltás után korlátlan proliferációra és tumornövekedés újraindulására képesek.

Szaporodó sejtek készlete. A proliferatív pool (vagy növekedési frakció) a proliferációban jelenleg részt vevő sejtek aránya, azaz. a mitotikus ciklusban. Az elmúlt években széles körben elterjedt a tumorokban a proliferatív medence fogalma. Nagy jelentősége van a daganatok kezelésének problémájával kapcsolatban. Ez annak köszönhető, hogy számos aktív daganatellenes szer elsősorban az osztódó sejtekre hat, és a proliferációs készlet nagysága lehet az egyik meghatározó tényező a daganatkezelési sémák kialakításában. A tumorsejtek proliferációs aktivitásának vizsgálatakor kiderült, hogy az ilyen sejtekben a ciklus időtartama rövidebb, a sejtszaporodási készlet pedig nagyobb, mint a normál szövetekben, ugyanakkor mindkét mutató soha nem éri el a a regenerálódó vagy stimulált normál szövetre jellemző értékek. Nincs jogunk a tumorsejtek proliferációs aktivitásának ugrásszerű növekedéséről beszélni, mivel a normál szövet a regeneráció során intenzívebben tud szaporodni és szaporodni, mint a daganat növekedése.

Nem proliferáló sejtek készlete . Kétféle sejt képviseli. Ezek egyrészt osztódásra képes, de a sejtciklusból kilépő, G stádiumba lépő sejtek. 0 , vagy olyan fázis, amelyben. E sejtek daganatokban való megjelenését meghatározó fő tényező az elégtelen vérellátás, ami hipoxiához vezet. A daganatok stromája lassabban nő, mint a parenchyma. Ahogy a daganatok nőnek, túlnőnek saját vérellátásukon, ami a proliferatív készlet csökkenéséhez vezet. Másrészt a nem proliferáló sejtek készletét az érő sejtek képviselik; a daganatsejtek egy része képes érésre és érett sejtformákra érni. Felnőtt szervezetben a regeneráció hiányában zajló normális proliferáció során azonban egyensúly van az osztódó és érő sejtek között. Ebben az állapotban az osztódás során keletkező sejtek 50%-a differenciálódik, ami azt jelenti, hogy elvesztik a szaporodási képességüket. Tumorokban az érlelő sejtek készlete csökken; a sejtek kevesebb mint 50%-a differenciálódik, ami a progresszív növekedés előfeltétele. Ennek a zavarnak a mechanizmusa továbbra is tisztázatlan.

Az elveszett sejtek halmaza. A daganatok sejtvesztésének jelensége régóta ismert, három különböző folyamat határozza meg: sejthalál, áttétképződés, sejtek érése és lelassulása (jellemzőbb a gyomor-bél traktus és a bőr daganataira). Nyilvánvaló, hogy a legtöbb daganat esetében a sejtvesztés fő mechanizmusa a sejthalál. Daganatokban kétféleképpen mehet végbe: 1) nekrózis zóna jelenlétében a sejtek folyamatosan elpusztulnak ennek a zónának a határán, ami a nekrotikus anyag mennyiségének növekedéséhez vezet; 2) az izolált sejtek elpusztulása a nekróziszónától távol. Négy fő mechanizmus vezethet sejthalálhoz:

1) daganatsejtek belső hibái, pl. sejt DNS-hibák;

2) a sejtek érése a normál szövetekre jellemző folyamat tumorokban való megőrzésének eredményeként; 3) a vérellátás elégtelensége, amely az erek növekedésének a daganatnövekedéstől való lemaradásából ered (a daganatok sejthalálának legfontosabb mechanizmusa); 4) a tumorsejtek immunrendszeri elpusztítása.

A tumort alkotó fenti sejthalmazok állapota határozza meg a tumor progresszióját. Ennek a tumorprogressziónak a törvényeit 1949-ben L. Foulds fogalmazta meg hat szabályként a daganatban visszafordíthatatlan minőségi változások kialakulásához, amelyek rosszindulatú daganatok (rosszindulatú daganatok) felhalmozódásához vezetnek.

1. szabály A daganatok egymástól függetlenül keletkeznek (a rosszindulatú folyamatok egymástól függetlenül mennek végbe ugyanazon állat különböző daganataiban).

2. szabály Ennek a daganatnak a progressziója nem függ a folyamat dinamikájától ugyanazon szervezet más daganataiban.

3. szabály. A rosszindulatú folyamatok nem függenek a daganat növekedésétől.

Megjegyzések:

a) az elsődleges manifesztáció során a daganat a rosszindulatú daganat más stádiumában lehet; b) ben fellépő visszafordíthatatlan minőségi változások

a daganatok függetlenek a daganat méretétől.

4. szabály. A daganat progressziója történhet fokozatosan vagy hirtelen, hirtelen.

5. szabály. A daganat progressziója (vagy a daganat tulajdonságainak változása) egy (alternatív) irányba halad.

6. szabály. A tumor progressziója nem mindig éri el a fejlődés végpontját a gazdaszervezet élete során.

A fentiekből az következik, hogy a tumor progressziója a daganatsejtek folyamatos osztódásával jár,

Ezt követően olyan sejtek jelennek meg, amelyek tulajdonságaikban különböznek az eredeti tumorsejtektől. Ez mindenekelőtt a daganatsejtben bekövetkező biokémiai eltolódásokat érinti: nem annyira új biokémiai reakciók, folyamatok jönnek létre a daganatban, hanem a normál, változatlan szövet sejtjeiben lezajló folyamatok arányában van változás.

A daganatsejtekben a légzési folyamatok csökkenése figyelhető meg (Otto Warburg, 1955 szerint a légzési elégtelenség a tumorsejt átalakulás alapja). A légzéscsökkenésből adódó energiahiány arra kényszeríti a sejtet, hogy valahogy pótolja az energiaveszteséget. Ez az aerob és anaerob glikolízis aktiválásához vezet. A glikolízis intenzitásának növekedésének oka a hexokináz aktivitásának növekedése és a citoplazmatikus glicerofoszfát-dehidrogenáz hiánya. Úgy gondolják, hogy a tumorsejtek energiaszükségletének körülbelül 50%-át a glikolízis fedezi. A glikolízis termékek (tejsav) képződése a daganatszövetben acidózist okoz. A glükóz lebontása a sejtben szintén a pentóz-foszfát útvonalon megy végbe. A sejtben zajló oxidatív reakciók közül a zsírsavak és aminosavak lebontása történik. A daganatban a nukleinsav-anyagcsere anabolikus enzimeinek aktivitása élesen megnő, ami szintézisük növekedését jelzi.

A legtöbb daganatsejt szaporodik. A megnövekedett sejtproliferációnak köszönhetően a fehérjeszintézis fokozódik. A tumorsejtben azonban a szokásos sejtfehérjéken kívül olyan új fehérjék is megindulnak, amelyek hiányoznak a normál eredeti szövetből, ennek a következménye a dedifferenciálódás tumorsejtek, tulajdonságaikban kezdik megközelíteni az embrionális sejteket és az őssejteket. A tumorspecifikus fehérjék hasonlóak az embrionális fehérjékhez. Meghatározásuk fontos a rosszindulatú daganatok korai diagnosztizálásához. Példaként Yu.S. Tatarinov és G.I. Az Abelev egy fetoprotein, amely nem mutatható ki egészséges felnőttek vérszérumában, de nagy állandósággal megtalálható a májrák egyes formáiban, valamint a máj túlzott regenerációjában károsodás esetén. Javasolt reakciójuk hatékonyságát a WHO ellenőrzése is megerősítette. Egy másik fehérje, amelyet Yu.S. A Tatarinov egy trofoblaszt 1-glikoprotein, amelynek szintézisének növekedése figyelhető meg daganatokban és terhességben. Fontos diagnosztikai érték a karcinoembrionális fehérjék meghatározása.

eltérő molekulatömegű kov, rák embrionális antigén stb.

Ugyanakkor a DNS-szerkezet károsodása ahhoz a tényhez vezet, hogy a sejt elveszíti azon fehérjék szintetizálásának képességét, amelyeket normál körülmények között szintetizált. És mivel az enzimek fehérjék, a sejt számos specifikus enzimet veszít, és ennek eredményeként számos specifikus funkciót veszít el. Ez viszont a daganatot alkotó különféle sejtek enzimatikus spektrumának összehangolásához vagy kiegyenlítéséhez vezet. A daganatsejtek viszonylag egységes enzimspektrummal rendelkeznek, ami tükrözi dedifferenciálódásukat.

Számos, a daganatokra és az azokat alkotó sejtekre jellemző tulajdonság azonosítható.

1. Kontrollálatlan sejtszaporodás. Ez a tulajdonság minden daganat alapvető jellemzője. A daganat a szervezet erőforrásainak rovására, humorális tényezők közvetlen közreműködésével alakul ki. gazdaszervezet, de ezt a növekedést nem az ő szükségletei okozzák vagy kondicionálják; ellenkezőleg, a daganat kialakulása nemcsak hogy nem tartja fenn a szervezet homeosztázisát, hanem állandóan megzavarja azt. Ez azt jelenti, hogy az ellenőrizetlen növekedés alatt olyan növekedést értünk, amely nem a test szükségleteinek köszönhető. Ugyanakkor lokális és szisztémás korlátozó tényezők befolyásolhatják a daganat egészét, lassíthatják a növekedési ütemet, meghatározhatják a benne burjánzó sejtek számát. A tumornövekedés lassulása a daganatsejtek fokozott pusztulásának útján is folytatódhat (mint például az egér- és patkányhepatómákban, amelyek minden mitotikus ciklus során a megosztott sejtek akár 90%-át is elveszítik). Ma már nincs jogunk felszólalni, mint elődeinknek 10–20 évvel ezelőtt, hogy a daganatsejtek általában nem érzékenyek a szabályozó ingerekre és hatásokra. Így egészen a közelmúltig azt hitték, hogy a daganatsejtek teljesen elveszítik a gátlással való érintkezési képességüket; nem alkalmasak a szomszédos sejtek osztódását gátló hatásának (az osztódó sejt a szomszédos sejttel érintkezve normál körülmények között leállítja az osztódást). Kiderült, hogy a tumorsejt továbbra is megőrzi a gátlás érintkezésének képességét, csak a hatás a normálisnál nagyobb sejtkoncentrációnál és a tumorsejt normál sejtekkel való érintkezésekor jelentkezik.

A tumorsejt engedelmeskedik az érett sejtek által képzett proliferációgátlók (például citokinek és kis molekulatömegű szabályozók) proliferációt gátló hatásának is. Befolyásolja a tumor növekedését és a cAMP-t, cGMP-t, prosztaglandinokat: cGMP

serkenti a sejtproliferációt, míg a cAMP gátolja azt. A daganatban az egyensúly a cGMP felé tolódik el. A prosztaglandinok a sejtben a ciklikus nukleotidok koncentrációjának változásán keresztül befolyásolják a tumorsejtek proliferációját. Végül a szérum növekedési faktorok, amelyeket poetineknek neveznek, befolyásolhatják a daganat növekedését. különféle metabolitok vérrel juttatják a daganatba.

A tumor mikrokörnyezetének alapját képező sejtek és intercelluláris anyag nagy hatással van a tumorsejtek szaporodására. Tehát egy olyan daganat, amely lassan növekszik a test egyik helyén, és átültetik egy másik helyre, gyorsan növekedni kezd. Például a jóindulatú Shoup nyúl papillóma, amelyet ugyanabba az állatba, de a test más részeibe (izmokba, májba, lépbe, gyomorba, bőr alá) ültetnek át, erősen rosszindulatú daganattá alakul, amely beszivárog a szomszédos szövetekbe és elpusztítja azokat. , gyorsan a szervezet halálához vezet.

Az emberi patológiában vannak olyan szakaszok, amikor a nyálkahártya sejtjei bejutnak a nyelőcsőbe, és gyökeret vernek benne. Az ilyen "disztopikus" szövet hajlamos daganatok kialakulására.

A daganatsejtek azonban elveszítik osztódásaik számának felső "határát" (az úgynevezett Hayflick-határt). A normál sejtek egy bizonyos maximális határig osztódnak (emlősökben sejttenyésztési körülmények között 30-50 osztódásig), majd elpusztulnak. A daganatsejtek elsajátítják a végtelen osztódás képességét. Ennek a jelenségnek az eredménye egy adott sejtklón halhatatlanná válása („halhatatlansága”) (minden egyes sejt, komponensének korlátozott élettartama mellett).

Ezért a szabályozatlan növekedést minden daganat alapvető jellemzőjének kell tekinteni, míg a következő jellemzők, amelyekről szó lesz, másodlagosak - a tumor progressziójának eredménye.

2. Anaplasia (görögül ana - szemben, ellentétes és plasis - képződés), cataplasia. Sok szerző úgy véli, hogy az anaplasia, vagy a szöveti differenciálódás szintjének (morfológiai és biokémiai jellemzői) csökkenése annak daganatos átalakulása után a rosszindulatú daganatok jellemző vonása. A daganatsejtek elveszítik azt a képességüket, amely a normál sejtekre jellemző, hogy specifikus szöveti struktúrákat alakítsanak ki és specifikus anyagokat termeljenek. A kataplazia összetett jelenség, és nem magyarázható csupán az éretlenség jegyeinek megőrzésével, amelyek megfelelnek a sejtontogenezis azon stádiumának, amelyben a nem plasztikus átalakulás utolérte. Ez a folyamat daganatot foglal magában

sejtek nem azonos mértékben, ami gyakran olyan sejtek kialakulásához vezet, amelyeknek nincs analógja a normál szövetben. Az ilyen sejtekben egy adott érettségi szintű sejtek megőrzött és elveszett tulajdonságainak mozaikja van.

3. Atipizmus. Az anaplázia a daganatsejtek atipizmusával (görögül a – negáció és typicos – példaértékű, tipikus) társul. Az atipizmusnak többféle típusa van.

Szaporodási atipizmus, a sejtek korábban említett szabályozatlan növekedése és osztódásaik számának felső határának vagy "határának" elvesztése miatt.

A differenciálódás atipizmusa, amely a sejtérés részleges vagy teljes gátlásában nyilvánul meg.

Morfológiai atipizmus, amely sejtre és szövetre oszlik. A rosszindulatú sejtekben jelentős eltérések mutatkoznak a sejtek méretében és alakjában, az egyes sejtszervecskék méretében és számában, a sejtek DNS-tartalmában, alakjában.

és kromoszómák száma. A rosszindulatú daganatokban a sejtatipizmus mellett szöveti atipizmus is előfordul, ami abban nyilvánul meg, hogy a rosszindulatú daganatok a normál szövetekhez képest eltérő alakú és méretű szövetszerkezettel rendelkeznek. Például a mirigysejtek mérete és alakja daganatokban a mirigyszövet Az adenokarcinómák élesen különböznek az eredeti normál szövetektől. A celluláris atipizmus nélküli szöveti atipizmus csak jóindulatú daganatokra jellemző.

Metabolikus és energia-atipizmus, amely magában foglalja: onkoproteinek ("tumorszerű" vagy "tumor" fehérjék) intenzív szintézise; a hisztonok (transzkripció-szuppresszor fehérjék) szintézisének és tartalmának csökkenése; érettre nem jellemző műveltség

embrionális fehérjék sejtjei (beleértve a -fetoproteint); az ATP újraszintézis módszerének változása; szubsztrát „csapdák” megjelenése, amelyek megnövekedett glükóz felvételében és fogyasztásában nyilvánulnak meg az energiatermeléshez, aminosavak a citoplazma építéséhez, koleszterin a sejtmembránok építéséhez, valamint a β-tokoferol és más antioxidánsok a védekezés érdekében. szabad radikálisokés a membránok stabilizálása; az intracelluláris hírvivő cAMP koncentrációjának csökkenése a sejtben.

Fiziko-kémiai atipizmus, amely a tumorsejtek víz- és káliumion-tartalmának növekedésére csökken a kalcium- és magnéziumionok koncentrációjának csökkenése hátterében. Ugyanakkor a víztartalom növekedése elősegíti a metabolikus szubsztrátok diffúzióját

a sejtek belsejében és termékei kifelé; a Ca2+-tartalom csökkenése csökkenti az intercelluláris adhéziót, a K+-koncentráció növekedése pedig megakadályozza az intracelluláris acidózis kialakulását, amelyet a fokozott glikolízis és a tejsav felhalmozódása okoz a daganat növekvő perifériás zónájában, mivel intenzíven távozik a sejtekből. a K+ és a fehérje bomló szerkezetei.

Funkcionális atipizmus, amelyet a tumorsejtek specifikus termékek (hormonok, váladék, rostok) termelésére való képességének teljes vagy részleges elvesztése jellemez; vagy ennek a termelésnek a nem megfelelő, nem megfelelő fokozása (például az inzulinszintézis fokozódása insuloma, a Langerhans hasnyálmirigy-szigetek sejtjeiből származó daganat által); vagy a megjelölt funkció „perverziója” (a hormon szintézise a tumorsejtek által az emlőrákban pajzsmirigy– kalciotonin vagy a tüdőrák daganatsejtjei által az agyalapi mirigy elülső részében található hormonok szintézise – adrenokortikotrop hormon, antidiuretikus hormon stb.). A funkcionális atipizmus általában biokémiai atipizmussal jár.

Antigén atipizmus, amely az antigén leegyszerűsítésében, vagy fordítva, új antigének megjelenésében nyilvánul meg. Az első esetben a daganatsejtek elveszítik az eredeti normál sejtekben jelenlévő antigéneket (például a szervspecifikus máj h-antigén elvesztése a daganatos hepatociták által), és

a második az új antigének megjelenése (például -fetoprotein).

A daganatsejtek testtel való "kölcsönhatásának" atipizmusa, amely abból áll, hogy a sejtek nem vesznek részt a test szerveinek és szöveteinek összehangolt, egymással összefüggő tevékenységében, hanem éppen ellenkezőleg, megsértik ezt a harmóniát. Például az immunszuppresszió, a daganatellenes rezisztencia csökkenése és a tumornövekedés immunrendszer általi potencírozása a tumorsejtek kiszökéséhez vezet az immunfelügyeleti rendszerből. Hormonok és egyéb biológiailag aktív anyagok szekréciója a daganatsejtek által, a szervezet esszenciális aminosavak és antioxidánsok megvonása, daganatos stresszhatás stb. súlyosbítja a helyzetet.

4. Invazivitás és destruktív növekedés. A tumorsejtek azon képessége, hogy benőjenek (invazivitás) a környező egészséges szövetekbe (pusztító növekedés) és elpusztítsák azokat, minden daganatra jellemző. A daganat a kötőszövet növekedését indukálja, és ez a mögöttes tumor stróma, mintegy „mátrix” kialakulásához vezet, amely nélkül a daganat kialakulása lehetetlen. Neoplazma sejtek

A kötőszöveti fürdő pedig serkenti a belenőtt daganatsejtek szaporodását, és bizonyos biológiailag aktív anyagokat szabadít fel. Az invazivitás tulajdonságai szigorúan véve nem specifikusak a rosszindulatú daganatokra. Hasonló folyamatok figyelhetők meg a szokásos gyulladásos reakciókban.

A beszűrődő tumornövekedés a daganat melletti normál szövetek pusztulásához vezet. Mechanizmusa proteolitikus enzimek (kollagenáz, katepszin B stb.) felszabadulásával függ össze. mérgező anyagok verseny a normál sejtekkel az energiáért és a műanyagokért (különösen a glükózért).

5. Kromoszóma rendellenességek. Gyakran megtalálhatók a tumorsejtekben, és a tumor progressziójának egyik mechanizmusa lehet.

6. Metasztázis(görögül meta - közép, statis - pozíció). A rosszindulatú daganatok fő jele a daganatsejtek terjedése a fő fókusztól való elválasztással. Általában egy daganatsejt aktivitása nem ér véget a primer daganatban, a daganatsejtek előbb-utóbb kivándorolnak a primer daganat tömör tömegéből, a vér vagy a nyirok szállítja őket, és megtelepednek valahol a nyirokcsomóban vagy egy másikban. szövet. A migrációnak számos oka van.

A letelepedés egyik fontos oka az egyszerű helyhiány (a túlnépesedés migrációhoz vezet): a primer daganatban tovább növekszik a belső nyomás, amíg a sejtek elkezdenek kiszorulni onnan.

A mitózisba belépő sejtek lekerekednek, és nagyrészt elvesztik kapcsolataikat a környező sejtekkel, részben a sejtadhéziós molekulák normális expressziójának megzavarása miatt. Mivel a daganatban egyszerre jelentős számú sejt osztódik, ezen a kis területen meggyengül a kapcsolatuk, és az ilyen sejtek könnyebben eshetnek ki a teljes tömegből, mint a normál sejtek.

A progresszió során a daganatsejtek egyre inkább elsajátítják az autonóm növekedés képességét, aminek következtében elszakadnak a daganattól.

A metasztázisnak a következő módjai vannak: limfogén, hematogén, hematolimfogén, "üreges" (tumorsejtek átvitele a testüregekben lévő folyadékokkal, például agy-gerincvelői folyadékkal), beültetés (a tumorsejtek közvetlen átmenete a daganat felszínéről a sejt felszínére). szövet vagy szerv).

Azt, hogy egy daganat áttétet-e, és ha igen, mikor, a daganatsejtek és közvetlen környezetük tulajdonságai határozzák meg. Azonban a felszabaduló sejt hol vándorol, hol telepszik meg, és amikor érett daganat képződik belőle, jelentős szerepe van a gazdaszervezetnek. A klinikusok és a kísérletezők régóta megfigyelték, hogy a szervezetben a metasztázisok egyenetlenül terjednek, nyilvánvalóan bizonyos szöveteket részesítenek előnyben. Így a lép szinte mindig elkerüli ezt a sorsot, míg a máj, a tüdő és a nyirokcsomók a metasztatizáló sejtek kedvenc helyei. Egyes daganatsejtek bizonyos szervekhez való függősége néha szélsőséges kifejeződést ér el. Például az egér melanomát a tüdőszövethez különös affinitással írták le. Az ilyen egér melanoma transzplantációja során, amelynek mancsába korábban a tüdőszövetet beültették, a melanoma csak a tüdőszövetben nőtt, mind a beültetett területen, mind az állat normál tüdejében.

Egyes esetekben a tumor áttét olyan korán és olyan primer daganattal kezdődik, hogy túlszárnyalja növekedését, és a betegség összes tünete az áttétek következménye. Még a boncoláskor is néha lehetetlen megtalálni a metasztázis elsődleges forrását a sok daganatos góc között.

A daganatsejtek nyirok- és vérerekben való jelenlétének ténye nem határozza meg előre a metasztázisok kialakulását. Számos olyan eset ismert, amikor a betegség lefolyásának egy bizonyos szakaszában, leggyakrabban a kezelés hatására, eltűnnek a vérből, és nem alakulnak ki áttétek. Az érágyban keringő daganatsejtek nagy része egy bizonyos idő elteltével elpusztul. A sejtek egy másik része elpusztul az antitestek, limfociták és makrofágok hatására. És csak a legjelentéktelenebb részük talál kedvező feltételeket létezéséhez és szaporodásához.

Az intraorganikus, regionális és távoli áttétek megkülönböztetése. Az intraorganikus metasztázisok olyan levált daganatsejtek, amelyek ugyanannak a szervnek a szöveteiben rögzülnek, amelyben a daganat nőtt, és másodlagos növekedést eredményeztek. Leggyakrabban az ilyen áttétek limfogén úton fordulnak elő. Regionális metasztázisokat neveznek, amelyek a daganat növekedésében lévő szerv melletti nyirokcsomókban találhatók. A daganat növekedésének kezdeti szakaszában a nyirokcsomók a nyirokszövet és a retikuláris szövetek növekvő hiperpláziájával reagálnak. sejtes elemek. Az érzékenyített limfoid sejtek a daganatos folyamat kialakulásával a regionális nyirokcsomókból a távolabbiakba vándorolnak.

A nyirokcsomókban a metasztázisok kialakulásával csökkennek bennük a proliferatív és hiperplasztikus folyamatok, a nyirokcsomó sejtelemeinek disztrófiája és a daganatsejtek szaporodása következik be. A nyirokcsomók megnagyobbodtak. A távoli metasztázisok a daganatos folyamat elterjedését vagy generalizációját jelzik, és túlmutatnak a radikális terápiás hatáson.

7. Ismétlődés(lat. recedivas - visszatérés; újrafejlesztése betegség). Alapja: a) a daganatsejtek tökéletlen eltávolítása a kezelés során, b) a tumorsejtek beültetése a környező normál szövetbe, c) az onkogének átvitele normál sejtekbe.

A daganatok felsorolt ​​tulajdonságai meghatározzák a daganat növekedésének jellemzőit, a daganatos betegség lefolyásának jellemzőit. A klinikán a daganatnövekedés két típusát szokás megkülönböztetni: jóindulatú és rosszindulatú, amelyek a következő tulajdonságokkal rendelkeznek.

Mert jóindulatú növekedésÁltalában a lassú daganatnövekedés a szövetek kiterjedésével, az áttétek hiányával, az eredeti szövet szerkezetének megőrzésével, a sejtek alacsony mitotikus aktivitásával és a szöveti atipizmus gyakoriságával jellemző.

Mert rosszindulatú növekedésáltalában gyors növekedés jellemzi az eredeti szövet pusztulásával és a környező szövetekbe való mély behatolással, gyakori metasztázisokkal, az eredeti szövet szerkezetének jelentős elvesztésével, a sejtek magas mitotikus és amitotikus aktivitásával, a celluláris atypia túlsúlyával.

A jóindulatú és rosszindulatú növekedés jellemzőinek egyszerű felsorolása jelzi a daganatok ilyen felosztásának konvencionális jellegét. Egy daganat, ami más jóindulatú növekedés A létfontosságú szervekben lokalizált, nem kevésbé, ha nem veszélyesebb a szervezetre, mint egy rosszindulatú daganat, amely távol helyezkedik el a létfontosságú szervektől. Ráadásul a jóindulatú daganatok, különösen a hám eredetűek, rosszindulatúvá válhatnak. Emberben gyakran lehet nyomon követni a jóindulatú daganatok rosszindulatúságát.

A daganat progressziójának mechanizmusa szempontjából a jóindulatú növekedés (azaz a jóindulatú daganat) ennek a progressziónak egy szakasza. Nem vitatható, hogy a jóindulatú daganat minden esetben kötelező állomása a rosszindulatú daganat kialakulásának, de az a kétségtelen tény, hogy ez gyakran így van, igazolja a jóindulatú daganat gondolatát, mint a rosszindulatú daganat egyik kezdeti fázisát. progresszió. A daganatok ismertek

a szervezet élete során ne váljanak rosszindulatúvá. Ezek általában nagyon lassan növekvő daganatok, és lehetséges, hogy rosszindulatú daganataik hosszabb ideig tartanak, mint a szervezet élettartama.

A daganatok osztályozásának elvei

A klinikai lefolyás szerint minden daganat jóindulatú és rosszindulatú.

A hisztogenetikai elv szerint, amely azon alapul, hogy a daganat egy adott szöveti fejlődési forráshoz tartozik-e, a daganatokat megkülönböztetjük:

hámszövet;

kötőszöveti;

izomszövet;

melaninképző szövet;

idegrendszer és az agy membránjai;

vérrendszerek;

teratoma.

Az atypia súlyosságán alapuló szövettani elv szerint megkülönböztetik az érett (a szöveti atipizmus túlsúlyával járó) és az éretlen (a sejtes atipizmus túlsúlyával) daganatokat.

Az onkológiai elv szerint a daganatokat a betegségek nemzetközi osztályozása szerint jellemzik.

A folyamat elterjedtségétől függően figyelembe veszik az elsődleges fókusz jellemzőit, a nyirokcsomók áttéteit és a távoli metasztázisokat. A nemzetközi TNM rendszert használják, ahol T (tumor)

– a daganat jellemzői, N (nodus) – metasztázisok jelenléte a nyirokcsomókban, M (metastasis) – távoli áttétek jelenléte.

Az immunrendszer és a daganat növekedése

A daganatsejtek megváltoztatják antigén összetételüket, amit többször is kimutattak (különösen L. A. Zilber akadémikus munkáiban, aki az 1950-es években megalapította hazánkban az első tumorimmunológiai tudományos laboratóriumot). Ebből adódóan a folyamatba óhatatlanul bele kell foglalni az immunrendszert is, melynek egyik legfontosabb funkciója a cenzúra, i. az „idegen” kimutatása és megsemmisítése a szervezetben. Az antigén összetételüket megváltoztató daganatsejtek képviselik ezt az „idegen” elpusztításnak kitéve.

niyu. A daganat átalakulása folyamatosan és viszonylag gyakran történik az élet során, de az immunmechanizmusok megszüntetik vagy elnyomják a daganatsejtek szaporodását.

Különböző humán és állati daganatok szövetmetszeteinek immunhisztokémiai elemzése azt mutatja, hogy gyakran infiltrálódnak az immunrendszer sejtjeivel. Megállapítást nyert, hogy T-limfociták, NK-sejtek vagy mieloid dendritikus sejtek jelenlétében a daganatban a prognózis sokkal jobb. Például a petefészekrákos betegek ötéves túlélési gyakorisága a műtét során eltávolított daganatban lévő T-limfociták kimutatása esetén 38%, a tumor T-limfocita beszűrődésének hiányában pedig csak 4,5%. Gyomorrákos betegeknél ugyanez a mutató NK-sejtek vagy dendritikus sejtek tumoros beszűrődésével 75%, illetve 78%, ezen sejtek alacsony infiltrációja esetén pedig 50%, illetve 43%.

Hagyományosan a daganatellenes immunitás mechanizmusainak két csoportját különböztetik meg: a természetes rezisztenciát és az immunválasz kialakulását.

A természetes rezisztencia mechanizmusában a vezető szerepet az NK-sejtek, valamint az aktivált makrofágok és granulociták töltik be. Ezek a sejtek természetes és antitest-függő sejtes citotoxicitást mutatnak a tumorsejtekkel szemben. Tekintettel arra, hogy ennek a hatásnak a megnyilvánulása nem igényli a megfelelő sejtek hosszú távú differenciálódását és antigénfüggő proliferációját, a természetes rezisztencia mechanizmusai képezik a szervezet daganatellenes védekezésének első lépcsőjét, mivel mindig benne vannak a szervezetben. azonnal.

A daganatsejtek eliminációjában az immunválasz kialakulása során a fő szerepet az effektor T-limfociták játsszák, amelyek a második védekezési lépcsőt alkotják. Hangsúlyozni kell, hogy a citotoxikus T-limfociták (szinonimája: T-killerek) és a késleltetett típusú túlérzékenység T-effektorai (szinonimája: aktivált pro-inflammatorikus Th1-limfociták) számának növekedésével végződő immunválasz kialakulása 4-12 napot igényel. Ez a T-limfociták megfelelő klónjainak aktiválódási, proliferációs és differenciálódási folyamatainak köszönhető. Az immunválasz kialakulásának időtartama ellenére ő biztosítja a szervezet védekezésének második lépcsőjét. Ez utóbbi a T-limfociták antigén-felismerő receptorainak nagy specifitása miatt a megfelelő klónok sejtszámának jelentős (több ezer-százezerszeres) növekedése a proliferáció és differenciálódás következtében.

sokkal szelektívebb és hatékonyabb. A különböző országok hadseregeinek jelenlegi fegyverrendszerével analóg módon a természetes ellenállás mechanizmusait a tankseregekkel, az effektor T-limfocitákat pedig a nagy pontosságú űralapú fegyverekkel lehet összehasonlítani.

Az effektor T-limfociták számának növekedésével és aktiválódásukkal együtt a T- és B-limfociták kölcsönhatásának eredményeként a tumorantigénekkel szembeni immunválasz kialakulása a B-limfociták klonális aktivációjához, proliferációjához és plazmasejtekké történő differenciálódásához vezet. antitesteket termelnek. Ez utóbbiak a legtöbb esetben nem gátolják a daganatok növekedését, éppen ellenkezőleg, fokozhatják növekedésüket (az immunológiai erősödés jelensége, amely a tumorantigének „árnyékolásával” jár). Ugyanakkor az antitestek részt vehetnek az antitest-függő sejtes citotoxicitásban. A rögzített IgG antitestekkel rendelkező tumorsejteket az NK-sejtek az IgG Fc-fragmens (Fc RIII, CD16) receptorán keresztül ismerik fel. A gyilkos gátló receptortól érkező jel hiányában (az I. osztályú hisztokompatibilitási molekulák expressziójának egyidejű csökkenése esetén a tumorsejtek transzformációjuk következtében) az NK-sejtek lizálják az antitestekkel bevont célsejtet. Az antitest-függő sejtes citotoxicitás magában foglalhatja azokat a természetes antitesteket is, amelyek alacsony titerben vannak jelen a szervezetben, mielőtt érintkezésbe lépnének a megfelelő antigénnel, pl. immunválasz kialakulása előtt. A természetes antitestek képződése a B-limfociták megfelelő klónjainak spontán differenciálódásának következménye.

A sejt által közvetített immunválasz kialakulása megköveteli az antigén peptidek teljes bemutatását az I. fő hisztokompatibilitási komplex molekuláival kombinálva (pl. citotoxikus T-limfociták) és a II. osztály (Th1 limfocitákra), valamint további kostimulációs jelek (különösen a CD80/CD86-ot érintő jelek). A T-limfociták ezt a jelkészletet kapják, amikor kölcsönhatásba lépnek professzionális antigénprezentáló sejtekkel (dendritikus sejtek és makrofágok). Ezért az immunválasz kialakulásához nemcsak a T-limfociták, hanem a dendritikus és NK-sejtek is beszűrődhetnek a daganatba. Az aktivált NK-sejtek lizálják a tumorsejteket, amelyek a gyilkos-aktiváló receptorok ligandumait expresszálják, és csökkent az I. osztályú fő hisztokompatibilitási komplex molekulák expressziója (ez utóbbiak ligandumként működnek a gyilkos-gátló receptorok számára). Az NK-sejtek aktiválódása IFN-, TNF-,

granulocita-monocita kolónia stimuláló faktor (GM-CSF), kemokinek. Ezek a citokinek viszont aktiválják a dendritikus sejteket, amelyek a regionális nyirokcsomókba vándorolnak, és kiváltják az immunválasz kialakulását.

Nál nél normál működés immunrendszerre, a szervezetben lévő egyetlen transzformált sejtek túlélésének valószínűsége nagyon alacsony. Fokozódik egyes veleszületett immunhiányos betegségekben, amelyek a természetes rezisztencia effektorok károsodott működésével, immunszuppresszív szerek hatásával és öregedéssel járnak. Az immunrendszert elnyomó hatások hozzájárulnak a daganatok kialakulásához, és fordítva. Maga a daganat kifejezett immunszuppresszív hatással rendelkezik, élesen gátolja az immunogenezist. Ez a hatás citokinek (IL-10, transzformáló növekedési faktor-), kis molekulatömegű mediátorok (prosztaglandinok) szintézisén, CD4+ CD25+ FOXP3+ szabályozó T-limfociták aktiválásán keresztül valósul meg. Kísérletileg igazolták a tumorsejtek közvetlen citotoxikus hatásának lehetőségét az immunrendszer sejtjeire. A fentiekre tekintettel a daganatos immunrendszer működésének normalizálása szükséges eleme a komplex patogenetikai kezelésnek.

A kezelés a daganat típusától, méretétől, terjedésétől, áttétek jelenlététől vagy hiányától függően műtétet, kemoterápiát és sugárterápiát foglal magában, amelyek maguk is immunszuppresszív hatásúak lehetnek. Az immunrendszer funkcióinak korrekcióját immunmodulátorokkal csak a sugárterápia és/vagy kemoterápia befejezése után szabad elvégezni (a tumorantigénekkel szembeni gyógyszer által kiváltott immunológiai tolerancia kialakulásának kockázata a T-tumorellenes klónok elpusztulása következtében). limfociták, ha proliferációjuk aktiválódik a citosztatikumok kijelölése előtt). Utólagos kemoterápia vagy sugárterápia hiányában az immunmodulátorok alkalmazása a korai posztoperatív időszakban (például myelopid lymphotrop, immunofan, polyoxidonium) jelentősen csökkentheti a posztoperatív szövődmények számát.

Jelenleg intenzíven fejlesztik a neoplazmák immunterápiájának megközelítéseit. Az aktív specifikus immunterápia módszereit tesztelik (tumorsejtekből, azok kivonataiból, tisztított vagy rekombináns tumorantigénekből származó vakcinák bevezetése); aktív nem specifikus immunterápia (BCG vakcina, Corynebacterium parvum és más mikroorganizmusokon alapuló vakcinák beadása adjuváns hatás elérése és váltás érdekében

A betegség kezelésének súlyosságának meghatározása és értékelése bármely egészségügyi intézmény számára elérhető. A "szisztémás gyulladásos válasz szindróma" fogalmát a világ legtöbb országában elfogadja a különböző szakterületek orvosainak nemzetközi közössége.

A szisztémás gyulladásos válasz szindróma kialakulásának tünetei

A betegek betegségének gyakorisága a statisztikák szerint eléri az 50% -ot. Azonban azoknál a betegeknél magas hőmérsékletű testben (ez a szindróma egyik tünete) az intenzív osztályon található, szisztémás gyulladásos válasz szindróma a betegek 95%-ánál figyelhető meg.

A szindróma csak néhány napig tarthat, de hosszabb ideig is fennállhat, amíg a vérben a citokinek és a nitrogén-monoxid (NO) szintje csökken, amíg helyreáll az egyensúly a gyulladáskeltő és gyulladásgátló citokinek között. és az immunrendszer funkciója a citokinek termelésének szabályozása.

A hypercytokinemia csökkenésével a szisztémás gyulladásos válasz tünetei fokozatosan mérséklődhetnek, ezekben az esetekben a szövődmények kialakulásának kockázata meredeken csökken, és a következő napokban gyógyulásra lehet számítani.

Súlyos szisztémás gyulladásos válasz szindróma tünetei

A betegség súlyos formája esetén közvetlen összefüggés van a vér citokin-tartalma és a beteg állapotának súlyossága között. A pro- és gyulladásgátló mediátorok végső soron kölcsönösen erősíthetik patofiziológiai hatásukat, fokozva az immunológiai disszonanciát. Ilyen körülmények között kezdenek el a gyulladásos mediátorok káros hatással lenni a szervezet sejtjeire és szöveteire.

A szisztémás gyulladásos válasz szindrómában a citokinek és a citokin-semlegesítő molekulák összetett komplex kölcsönhatása valószínűleg meghatározza a szepszis klinikai megnyilvánulásait és lefolyását. Még a gyulladásra adott súlyos szisztémás válaszszindróma sem tekinthető szepszisnek, ha a betegnél nincs elsődleges fertőzési góc (belépési kapu), bakterémiában, amit a baktériumok vérből történő többszörös tenyésztése során történő izolálása igazol.

A szepszis a gyulladásra adott szisztémás válasz szindróma jele

A szepszist, mint a szindróma klinikai tünetét nehéz meghatározni. Az Amerikai Orvosok Békéltető Bizottsága a szepszist a gyulladásos szindrómára adott szisztémás válasz nagyon súlyos formájaként határozza meg olyan betegeknél, akiknél a fertőzés elsődleges fókusza vértenyészetekkel igazolt, központi idegrendszeri depresszió és többszörös szervi elégtelenség jelei mellett.

Nem szabad megfeledkeznünk a szepszis kialakulásának lehetőségéről még elsődleges fertőzési fókusz hiányában sem. Ilyenkor a transzlokáció következtében mikroorganizmusok, endotoxinok jelenhetnek meg a vérben bélbaktériumokés endotoxinok a vérben.

Ezután a bél fertőzés forrásává válik, amelyet nem vettek figyelembe a bakteriémia okainak keresése során. A baktériumok és endotoxinok bélből a véráramba történő transzlokációja akkor válik lehetővé, ha a bélnyálkahártya barrier funkciója a falak iszkémiája miatt károsodik.

• hashártyagyulladás,
• akut bélelzáródás,
• és egyéb tényezők.

Ilyen körülmények között a bél a szisztémás gyulladásos válasz szindrómában hasonlóvá válik egy "el nem ürített gennyes üreghez".

A szisztémás gyulladásos válasz szindróma szövődményei

Egy, az Egyesült Államokban több egészségügyi központra kiterjedő, kollaboratív vizsgálat kimutatta, hogy a szisztémás gyulladásos válasz szindrómában szenvedő betegek teljes számának csak 26%-ánál alakult ki szepszis és 4%-ánál. - szeptikus sokk. A mortalitás a szindróma súlyosságától függően nőtt. Súlyos szisztémás gyulladásos válasz szindrómában 7%, szepszisben 16%, szeptikus sokkban 46% volt.

A gyulladásra adott szisztémás válasz szindróma kezelésének jellemzői

A szindróma patogenezisének ismerete lehetővé teszi az anticitokinterápia kidolgozását, a szövődmények megelőzését és kezelését. Ebből a célból a betegség kezelésében a következőket használják:

citokinek elleni monoklonális antitestek,

a legaktívabb pro-inflammatorikus citokinek (IL-1, IL-6, tumor nekrózis faktor) elleni antitestek.

Vannak jelentések a plazma szűrés jó hatékonyságáról speciális oszlopokon keresztül, amelyek lehetővé teszik a felesleges citokinek eltávolítását a vérből. A leukociták citokintermelő funkciójának gátlására és a vér citokinek koncentrációjának csökkentésére szisztémás gyulladásos válasz szindróma kezelésében alkalmazzák (bár nem mindig sikeresen). nagy adagok szteroid hormonok. A szindróma tüneteit mutató betegek kezelésében a legfontosabb szerep az alapbetegség időben történő és megfelelő kezelése, a létfontosságú szervek diszfunkcióinak átfogó megelőzése és kezelése.

Küldje el a jó munkát a tudásbázis egyszerű. Használja az alábbi űrlapot

Diákok, végzős hallgatók, fiatal tudósok, akik a tudásbázist tanulmányaikban és munkájukban használják, nagyon hálásak lesznek Önnek.

Házigazda: http://www.allbest.ru/

absztrakt

TÓL TŐLszisztémás gyulladásos válasz.Vérmérgezés

Bevezetés

A "szepszis" kifejezést a jelenlegi felfogáshoz közeli értelemben Hippoktas használta először több mint kétezer évvel ezelőtt. Ez a kifejezés eredetileg a szövetek lebomlásának folyamatát jelentette, amelyet elkerülhetetlenül bomlás, betegség és halál kísér.

Louis Pasteur, a mikrobiológia és az immunológia egyik megalapítójának felfedezései döntő szerepet játszottak abban, hogy a sebészeti fertőzések vizsgálatában az empirikus tapasztalatról a tudományos megközelítésre tértek át. Ettől kezdve a sebészeti fertőzések és a szepszis etiológiájának és patogenezisének problémáját a makro- és mikroorganizmusok kapcsolatának szemszögéből vizsgálják.

A kiváló orosz patológus munkáiban I.V. Davydovsky szerint egyértelműen megfogalmazódott a makroorganizmusok reaktivitásának vezető szerepe a szepszis patogenezisében. Ez minden bizonnyal haladó lépés volt, a klinikusokat a racionális terápia felé orientálva, amely egyrészt a kórokozó felszámolását, másrészt a makroorganizmus szerveinek és rendszereinek működési zavarainak korrigálását célozta.

1. ModernEzek az ötletek a gyulladásról

A gyulladást a szervezet károsodásra adott univerzális, filogenetikailag meghatározott reakciójaként kell érteni.

A gyulladás adaptív természetű, a szervezet védekező mechanizmusainak helyi károsodásokra adott reakciója miatt. A helyi gyulladás klasszikus jelei - hiperémia, helyi láz, duzzanat, fájdalom - a következőkhöz kapcsolódnak:

a posztkapilláris venulák endotheliocytáinak morfológiai és funkcionális átrendeződése,

véralvadás a posztkapilláris venulákban,

a leukociták adhéziója és transzendoteliális migrációja,

komplement aktiválás,

kininogenezis,

az arteriolák tágulása

A hízósejtek degranulációja.

A citokinhálózat különleges helyet foglal el a gyulladásos mediátorok között.

Az immun- és gyulladásos reaktivitás megvalósítási folyamatainak szabályozása

A citokinek fő termelői a T-sejtek és az aktivált makrofágok, valamint különböző mértékben más típusú leukociták, posztkapilláris venulák endoteliocitái, vérlemezkék és különböző típusú stromasejtek. A citokinek elsősorban a gyulladás fókuszában és a reagáló limfoid szervekben fejtik ki hatásukat, végül számos védelmi funkciót látnak el.

A mediátorok kis mennyiségben képesek aktiválni a makrofágokat és a vérlemezkéket, serkentik az adhéziós molekulák felszabadulását az endotéliumból és a növekedési hormon termelését.

A kialakuló akut fázis reakciót a gyulladást elősegítő mediátorok, az interleukinok, az IL-1, IL-6, IL-8, TNF, valamint ezek endogén antagonistái, például IL-4, IL-10, IL-13, oldható TNF szabályozzák. gyulladásgátló mediátoroknak nevezett receptorok. Normál körülmények között a pro- és gyulladásgátló mediátorok közötti kapcsolatok egyensúlyának fenntartásával előfeltételek teremtődnek a sebgyógyuláshoz, a kórokozó mikroorganizmusok elpusztításához és a homeosztázis fenntartásához. Az akut gyulladás szisztémás adaptív változásai a következők:

a neuroendokrin rendszer stresszreaktivitása,

láz

A neutrofilek felszabadulása a keringési ágyba az érrendszerből és a csontvelőből

fokozott leukocitopoiesis a csontvelőben,

akut fázisú fehérjék túltermelése a májban,

az immunválasz általános formáinak kialakulása.

Amikor a szabályozó rendszerek nem képesek fenntartani a homeosztázist, a citokinek és más mediátorok romboló hatásai kezdenek dominálni, ami a kapillárisok permeabilitásának és endothel funkciójának károsodásához, DIC kiváltásához, szisztémás gyulladás távoli gócainak kialakulásához, valamint gyulladásos folyamatok kialakulásához vezet. szervi diszfunkció. A mediátorok kumulatív hatásai alkotják a szisztémás gyulladásos válasz szindrómát (SIR).

A szisztémás gyulladásos reakció kritériumaként, amely a szervezet helyi szövetpusztulásra adott válaszát jellemzi, a következőket használják: ESR, C-reaktív fehérje, szisztémás hőmérséklet, mérgezési leukocita index és más, eltérő érzékenységű és specifitású mutatók.

Az American College of Pulmonologists és a Society for Critical Care Medicine konszenzuskonferenciáján, amelyet 1991-ben Chicagóban tartottak Roger Bone vezetésével, azt javasolták, hogy a négy egységes jel közül legalább hármat tekintsenek a szisztémás gyulladás kritériumának. a szervezet reakciója:

* 90/perc feletti pulzusszám;

* a légzési mozgások gyakorisága több mint 20 percenként;

* testhőmérséklet több mint 38°C vagy kevesebb, mint 36°C;

* a benne lévő leukociták száma perifériás vér több mint 12x106 vagy kevesebb

4x106 vagy az éretlen formák száma több mint 10%.

Az R. Bon által javasolt megközelítés a szisztémás gyulladásos válasz meghatározására kétértelmű válaszokat váltott ki a klinikusok körében – a teljes jóváhagyástól a kategorikus tagadásig. Az Egyeztető Konferencia határozatainak közzététele óta eltelt évek megmutatták, hogy a szisztémás gyulladás fogalmával kapcsolatos számos kritika ellenére ma is ez az egyetlen általánosan elismert és általánosan használt megközelítés.

2. Szőrmeanizmus és a gyulladás szerkezete

szepszis pasztőr gyulladásos műtéti

A gyulladást egy olyan alapmodell alapján képzelhetjük el, amelyben a gyulladásos válasz kialakulásában szerepet játszó öt fő láncszem különböztethető meg:

· A véralvadási rendszer aktiválása- egyes vélemények szerint a gyulladás vezető láncszeme. Ezzel helyi vérzéscsillapítás érhető el, és a folyamatában aktiválódó Hegeman-faktor (12-es faktor) a gyulladásos válasz későbbi kialakulásának központi láncszemévé válik.

· A hemosztázis vérlemezke-kapcsolata- ugyanazt a biológiai funkciót látja el, mint az alvadási faktorok - elállítja a vérzést. A thrombocyta aktiváció során felszabaduló termékek, mint például a tromboxán A2, a prosztaglandinok azonban vazoaktív tulajdonságaik miatt döntő szerepet játszanak a későbbi gyulladás kialakulásában.

· hízósejtek a XII faktor által aktivált és a vérlemezke aktivációs termékek serkentik a hisztamin és más vazoaktív elemek felszabadulását. A hisztamin, amely közvetlenül a simaizomra hat, ellazítja az utóbbit, és biztosítja a mikrovaszkuláris ágy értágulatát, ami az érfal permeabilitásának növekedéséhez, a teljes véráramlás növekedéséhez vezet ezen a zónán keresztül, miközben csökkenti a véráramlás sebességét.

· A kallikrein-kinin aktiválása A rendszert a XII faktor is lehetővé teszi, amely biztosítja a prekallikrein kallikreninné, a bradikinin szintézisének katalizátorává történő átalakulását, amelynek hatását értágulat és az érfal permeabilitásának növekedése is kíséri.

· A komplementrendszer aktiválása mind a klasszikus, mind az alternatív úton halad. Ez a mikroorganizmusok sejtszerkezetének líziséhez szükséges feltételek megteremtéséhez vezet, emellett az aktivált komplementelemek fontos vazoaktív és kemoattraktáns tulajdonságokkal rendelkeznek.

A legfontosabb köztulajdon a gyulladásos válasz öt különböző indukálója közül - interaktivitásuk és a hatás kölcsönös erősítése. Ez azt jelenti, hogy amikor bármelyik megjelenik a sebzési zónában, az összes többi aktiválódik.

A gyulladás fázisai.

A gyulladás első fázisa az indukciós fázis. A gyulladásaktivátorok hatásának biológiai értelme ebben a szakaszban a gyulladás második fázisába – az aktív fagocitózis fázisába – való átmenet előkészítése. Ebből a célból a lézió intercelluláris terében leukociták, monociták és makrofágok halmozódnak fel. Ebben a folyamatban a legfontosabb szerepet az endothelsejtek játsszák.

Az endotélium károsodása esetén az endothel sejtek aktiválódása és az NO-szintetáz maximális szintézise következik be, ami ennek eredményeként nitrogén-monoxid képződéséhez és az ép erek maximális tágulásához, valamint a leukociták és vérlemezkék gyors mozgásához vezet. sérült terület.

A gyulladás második fázisa (a fagocitózis fázisa) attól a pillanattól kezdődik, amikor a kemokinek koncentrációja eléri azt a kritikus szintet, amely a leukociták megfelelő koncentrációjának létrehozásához szükséges. amikor a kemokinek (egy fehérje, amely elősegíti a leukociták szelektív felhalmozódását a fókuszban) koncentrációja eléri a megfelelő leukocitakoncentráció létrehozásához szükséges kritikus szintet.

Ennek a fázisnak a lényege a leukociták, valamint a monociták vándorlása a sérülés helyére. A monociták elérik a sérülés helyét, ahol két különálló alpopulációra differenciálódnak, az egyik a mikroorganizmusok elpusztítására, a másik a nekrotikus szövet fagocitózisára szolgál. A szöveti makrofágok feldolgozzák az antigéneket, és eljuttatják azokat a T- és B-sejtekhez, amelyek részt vesznek a mikroorganizmusok elpusztításában.

Ezzel együtt a gyulladáscsökkentő mechanizmusok a gyulladásos aktus kezdetével egyidejűleg indulnak el. Ide tartoznak a közvetlen gyulladáscsökkentő hatással rendelkező citokinek: IL-4, IL-10 és IL-13. Léteznek receptorantagonisták, például az IL-1 receptor antagonisták is. A gyulladásos válasz megszűnésének mechanizmusa azonban még mindig nem teljesen ismert. Úgy vélik, hogy a gyulladásos reakció megállításában a legvalószínűbb, hogy az ezt kiváltó folyamatok aktivitásának csökkenése kulcsszerepet játszik.

3. Szisztémás gyulladásos válasz szindróma (SIRS)

Miután R. Bonom és szerzőtársai 1991-ben bevezették a klinikai gyakorlatba az Egyeztető Konferencián javasolt fogalmakat és fogalmakat, új szakasz kezdődött a szepszis, patogenezise, ​​diagnosztikai és kezelési elvek kutatásában. A kifejezések és fogalmak egyetlen halmaza összpontosít Klinikai tünetek. Ezek alapján jelenleg meglehetősen határozott elképzelések vannak az általánosított gyulladásos reakciók patogeneziséről. A vezető fogalmak a „gyulladás”, „fertőzés”, „szepszis” voltak.

A szisztémás gyulladásos válasz szindróma kialakulása a helyi gyulladás restrikciós funkciójának megsértésével (áttörésével), valamint a proinflammatorikus citokinek és gyulladásos mediátorok szisztémás keringésbe való bejutásával jár.

A mai napig számos mediátorcsoport ismert, amelyek a gyulladásos folyamat stimulátoraként és gyulladásgátló védelemként hatnak. A táblázat néhányat mutat be közülük.

R. Bon és munkatársai hipotézise. (1997) a szeptikus folyamat fejlődési mintázatairól, amely jelenleg vezető szerepet tölt be, olyan vizsgálatok eredményein alapul, amelyek megerősítik, hogy a kemoattraktánsok és a gyulladást elősegítő citokinek, mint gyulladásindukálók aktiválása serkenti a kontraktorok felszabadulását. gyulladásgátló citokinek, amelyek fő funkciója a gyulladásos válasz súlyosságának csökkentése.

Ezt a folyamatot, amely közvetlenül a gyulladásos induktorok aktiválódását követi, "gyulladásgátló kompenzációs válasznak" nevezik, az eredeti átírásban - "kompenzációs gyulladásgátló válasz szindróma (CARS)". Súlyosságát tekintve a gyulladáscsökkentő kompenzációs reakció nem csak elérheti a gyulladást előidéző ​​reakció mértékét, de meg is haladhatja azt.

Ismeretes, hogy a szabadon keringő citokinek meghatározásakor a hiba valószínűsége olyan jelentős (a sejtfelszíni citokinek figyelembevétele nélkül-2), hogy ez a kritérium nem használható diagnosztikai kritériumként.

°~ a gyulladáscsökkentő kompenzációs reakció szindrómájára.

A szeptikus folyamat klinikai lefolyásának lehetőségeit értékelve négy betegcsoport különíthető el:

1. Súlyos sérülésekben, égési sérülésekben, gennyes betegségekben szenvedő betegek, akiknél nem mutatkoznak szisztémás gyulladásos válasz szindróma klinikai tünetei, és a mögöttes patológia súlyossága határozza meg a betegség lefolyását és a prognózist.

2. Mérsékelt szisztémás gyulladásos válasz szindrómát kiváltó szepszisben vagy súlyos betegségben (traumában) szenvedő betegeknél egy-két szerv működési zavara lép fel, amely megfelelő terápiával kellően gyorsan felépül.

3. Olyan betegek, akiknél gyorsan kialakul a szisztémás gyulladásos válasz szindróma súlyos formája, amely súlyos szepszis vagy szeptikus sokk. A mortalitás ebben a betegcsoportban maximális.

4. Azoknál a betegeknél, akiknél az elsődleges sérülésre adott gyulladásos válasz nem annyira kifejezett, de már néhány nappal a fertőző folyamat jeleinek megjelenése után a szervi elégtelenség előrehalad (a gyulladásos folyamat ilyen dinamikája, amely két csúcs formájában jelentkezik , az úgynevezett „kettős púpú görbe”). A mortalitás ebben a betegcsoportban is meglehetősen magas.

A szepszis klinikai lefolyásának változataiban tapasztalható ilyen jelentős különbségek azonban magyarázhatók-e a proinflammatorikus mediátorok aktivitásával? A választ erre a kérdésre a szeptikus folyamat patogenezisére vonatkozó hipotézis adja, amelyet R. Bon és munkatársai javasoltak. Ennek megfelelően a szepszis öt fázisát különböztetik meg:

1. Helyi reakció sérülésre vagy fertőzésre. Az elsődleges mechanikai károsodás a pro-inflammatorikus mediátorok aktiválódásához vezet, amelyeket az egymással való kölcsönhatás többszörös átfedő hatása jellemez. Az ilyen válasz fő biológiai jelentése a lézió térfogatának, helyi korlátozásának objektív meghatározása, és a későbbi kedvező kimenetel feltételeinek megteremtése. A gyulladásgátló mediátorok összetétele a következőket tartalmazza: IL-4,10,11,13, IL-1 receptor antagonista.

Csökkentik a monocita hisztokompatibilitási komplex expresszióját, és csökkentik a sejtek gyulladásgátló citokinek termelő képességét.

2. Elsődleges szisztémás reakció. Súlyos fokú primer károsodás esetén gyulladáskeltő, majd gyulladásgátló mediátorok kerülnek a szisztémás keringésbe. A gyulladást elősegítő mediátorok szisztémás keringésbe való bejutása miatt ebben az időszakban fellépő szervi rendellenességek általában átmenetiek és gyorsan kiegyenlítődnek.

3. Masszív szisztémás gyulladás. A pro-inflammatorikus válasz szabályozásának hatékonyságának csökkenése kifejezett szisztémás reakcióhoz vezet, amely klinikailag szisztémás gyulladásos válasz szindróma jeleivel nyilvánul meg. E megnyilvánulások alapja a következő patofiziológiai változások lehetnek:

* az endotélium progresszív diszfunkciója, ami a mikrovaszkuláris permeabilitás növekedéséhez vezet;

* pangás és thrombocytaaggregáció, ami a mikrovaszkulatúra elzáródásához, a véráramlás újraelosztásához és ischaemiát követően posztperfúziós rendellenességekhez vezet;

* a koagulációs rendszer aktiválása;

* mély értágulat, folyadék extravazációja az intercelluláris térbe, a véráramlás újraeloszlásával és sokk kialakulásával együtt. Ennek kezdeti következménye a szervi működési zavar, amely szervi elégtelenséggé fejlődik.

4. Túlzott immunszuppresszió. A gyulladáscsökkentő rendszer túlaktiválása nem ritka. A hazai publikációkban hipoergia vagy anergia néven ismert. A külföldi szakirodalomban ezt az állapotot immunparalízisnek vagy „immundeficiencia ablakának” nevezik. R. Bon társszerzőivel azt javasolta, hogy ezt az állapotot a gyulladásgátló kompenzációs reakció szindrómájának nevezzék, jelentését tágabb értelemben véve, mint az immunparalízist. A gyulladáscsökkentő citokinek túlsúlya nem teszi lehetővé a túlzott, kóros gyulladás kialakulását, valamint a normál gyulladásos folyamatot, amely a sebfolyamat befejezéséhez szükséges. A testnek ez a reakciója okozza a hosszú távú, nem gyógyuló sebeket, amelyekben nagyszámú kóros granuláció található. Ebben az esetben úgy tűnik, hogy a reparatív regeneráció folyamata leállt.

5. Immunológiai disszonancia. A többszörös szervi elégtelenség végső szakaszát az „immunológiai disszonancia fázisának” nevezik. Ebben az időszakban mind a progresszív gyulladás, mind annak ellentétes állapota, a gyulladáscsökkentő kompenzációs reakció mély szindróma kialakulhat. A stabil egyensúly hiánya a leginkább funkció ezt a fázist.

Az akad. RAS és RAMS V.S. Saveliev és levelező tag. RAMS A.I. Kirijenko fenti hipotézise szerint a gyulladáskeltő és gyulladáscsökkentő rendszerek egyensúlya a három eset egyikében felborulhat:

*fertőzés, súlyos sérülés, vérzés stb. olyan erős, hogy ez elég a folyamat masszív általánosításához, szisztémás gyulladásos válasz szindrómához, többszörös szervi elégtelenséghez;

* amikor egy korábbi súlyos betegség vagy sérülés miatt a betegek már „fel vannak készülve” szisztémás gyulladásos válasz szindróma és többszörös szervi elégtelenség kialakulására;

* amikor a beteg már meglévő (háttér) állapota szorosan összefügg a citokinek kóros szintjével.

Az akadémikus fogalma szerint. RAS és RAMS V.S. Saveliev és levelező tag. RAMS A.I. Kirienko szerint a klinikai megnyilvánulások patogenezise a proinflammatorikus (szisztémás gyulladásos válasz esetén) és a gyulladásgátló mediátorok (gyulladásellenes kompenzációs válasz esetén) kaszkádjának arányától függ. Ennek a többtényezős interakciónak a klinikai megnyilvánulási formája a többszörös szervi elégtelenség súlyossága, amelyet valamely nemzetközileg elfogadott skála (APACHE, SOFA, stb.) alapján határoznak meg. Ennek megfelelően a szepszis három súlyossági fokozatát különböztetjük meg: szepszis, súlyos szepszis, szeptikus sokk.

Diagnosztika

Az Egyeztető Konferencia határozatai szerint a rendszerszintű jogsértések súlyosságát az alábbi beállítások alapján határozzák meg.

A "szepszis" diagnózisát egy bizonyítottan fertőző folyamattal járó szisztémás gyulladásos reakció két vagy több tünete esetén javasolják felállítani (ez magában foglalja az igazolt bakteriémiát is).

A "súlyos szepszis" diagnózisát szepszisben szenvedő beteg szervi elégtelensége esetén javasolják felállítani.

A szervi elégtelenség diagnózisa elfogadott kritériumok alapján történik, amelyek a SOFA skála (Szepszis orientált kudarcértékelés) alapját képezték.

Kezelés

A szepszis, a súlyos szepszis és a szeptikus sokk elfogadott definícióinak elfogadása után döntő változás következett be a kezelési módszertanban.

Ez lehetővé tette a különböző kutatók számára, hogy ugyanazt a nyelvet ugyanazon fogalmak és kifejezések használatával beszéljék. A második legfontosabb tényező a bizonyítékokon alapuló orvoslás elveinek a klinikai gyakorlatba történő bevezetése volt. Ez a két körülmény vezetett a 2003-ban közzétett, „Barcelonai Nyilatkozat” elnevezésű, bizonyítékokon alapuló ajánlások kidolgozásához a szepszis kezelésére. Bejelentette a „Mozgalom a szepszis hatékony kezeléséért” (Túlélő szepszis kampány) néven ismert nemzetközi program létrehozását.

Elsődleges intenzív ellátás. Az intenzív terápia első 6 órájában (a tevékenységek a diagnózis után azonnal megkezdődnek) a következő paraméterértékek elérését célozzák:

* CVP 8-12 Hgmm. Művészet.;

* Átlagos vérnyomás >65 Hgmm Művészet.;

* a kiválasztott vizelet mennyisége > 0,5 mlDkghh);

* a kevert vénás vér telítettsége >70%.

Ha a különböző infúziós közegek transzfúziója nem éri el a CVP-növekedést és a kevert vénás vér telítési szintjét a jelzett értékekre, akkor javasolt:

* erythromass transzfúziója a 30%-os hematokrit szint eléréséhez;

* Dobutamin infúzió 20 mcg/kg/perc dózisban.

A meghatározott intézkedési komplexum végrehajtása lehetővé teszi a halálozás 49,2-ről 33,3% -ra történő csökkentését.

Antibiotikum terápia

* A mikrobiológiai vizsgálatokhoz szükséges összes mintát közvetlenül a beteg felvételekor, az antibiotikum-terápia megkezdése előtt vesznek.

*A széles spektrumú antibiotikumokkal történő kezelés a diagnózis felállításának első órájában kezdődik.

* A mikrobiológiai vizsgálatok eredményeitől függően 48-72 óra elteltével felülvizsgálják az alkalmazott antibakteriális gyógyszerek sémáját a szűkebb és célzott terápia kiválasztásához.

A fertőző folyamat forrásának ellenőrzése. Minden súlyos szepszis tüneteit mutató beteget gondosan meg kell vizsgálni, hogy azonosítsák a fertőző folyamat forrását, és megfelelő forrásellenőrzési intézkedéseket hajtsanak végre, amelyek a sebészeti beavatkozások három csoportját foglalják magukban:

1. A tályogüreg vízelvezetése. A gyulladásos kaszkád kiváltása és a fibrin kapszula kialakulása következtében alakul ki tályog, amely egy nekrotikus szövetből, polimorfonukleáris leukocitákból és mikroorganizmusokból álló folyékony szubsztrátot vesz körül, és a klinikusok gennyként ismerik.

A tályog víztelenítése kötelező eljárás.

2. Másodlagos sebészeti kezelés (nekrectomia). A fertőzési folyamatban részt vevő nekrotikus szövetek eltávolítása az egyik fő feladat a forráskontroll elérésében.

3. A fertőző folyamatot támogató (beindító) idegen testek eltávolítása.

A súlyos szepszis és szeptikus sokk terápiájának főbb területei, amelyek bizonyítékot kaptak, és amelyek a Szepszis Hatékony Kezeléséért Mozgalom dokumentumaiban is tükröződnek, a következők:

Infúziós terápiás algoritmus;

vazopresszorok használata;

Inotróp terápiás algoritmus;

Alacsony dózisú szteroidok alkalmazása;

Rekombináns aktivált protein C alkalmazása;

Transzfúziós terápiás algoritmus;

ALV algoritmus akut tüdősérülés szindrómához / légzési – felnőttkori distressz szindrómához (ADS / ARDS);

Protokoll szedációra és fájdalomcsillapításra súlyos szepszisben szenvedő betegeknél;

Glikémiás kontroll protokoll;

Protokoll az akut veseelégtelenség kezelésére;

Bikarbonát protokoll;

Mélyvénás trombózis megelőzése;

A stresszes fekélyek megelőzése.

Következtetés

A gyulladás a reparatív regeneráció szükséges összetevője, amely nélkül a gyógyulási folyamat lehetetlen. A szepszis modern értelmezésének minden kánonja szerint azonban kóros folyamatnak kell tekinteni, amely ellen küzdeni kell. Ezt a konfliktust a szepszis minden vezető szakértője jól megérti, ezért 2001-ben kísérletet tettek a szepszis új megközelítésének kidolgozására, lényegében R. Bohn elméletének folytatására és továbbfejlesztésére. Ezt a megközelítést PIRO-koncepciónak (PIRO - hajlamos fertőzési válasz kimenetele) nevezik. A P betű a hajlamot ( genetikai tényezők, korábbi krónikus betegségek stb.), I - fertőzés (a mikroorganizmusok típusa, a folyamat lokalizációja stb.), P - eredmény (a folyamat kimenetele) és O - válasz (a különböző testrendszerek válaszának jellege fertőzés). Egy ilyen értelmezés nagyon ígéretesnek tűnik, azonban a folyamat összetettsége, heterogenitása és a klinikai megnyilvánulások rendkívüli szélessége eddig nem tette lehetővé ezen jelek egységesítését és formalizálását. Az R. Bon által javasolt értelmezés korlátait megértve két gondolat alapján széles körben alkalmazzák.

Először is, kétségtelen, hogy a súlyos szepszis a mikroorganizmusok és a makroorganizmusok kölcsönhatásának eredménye, amely egy vagy több vezető életfenntartó rendszer funkcióinak megsértését vonja maga után, amit a problémával foglalkozó összes tudós elismer.

Másodszor, a súlyos szepszis diagnosztizálásában alkalmazott megközelítés egyszerűsége és kényelme (a szisztémás gyulladásos válasz kritériumai, fertőző folyamat, szervi rendellenességek diagnosztizálásának kritériumai) lehetővé teszi többé-kevésbé homogén betegcsoportok elkülönítését. Ennek a megközelítésnek a használata lehetővé tette napjainkban, hogy megszabaduljunk az olyan kétértelműen meghatározott fogalmaktól, mint a "szepticémia", "septicopyemia", "chroniosepsis", "refrakter szeptikus sokk".

Az Allbest.ru oldalon található

Hasonló dokumentumok

A szepszis leggyakoribb kórokozói. A nozokomiális vérfertőzések etiológiai felépítése. A szepszis patofiziológiai változásai és a kapcsolódó farmakokinetikai hatások. A betegség klinikai képe, tünetei, lefolyása és szövődményei.

bemutató, hozzáadva 2014.10.16


A szepszis kialakulásának mechanizmusa és mikrokórokozói súlyos patológiás állapot, amelyet a szervezet azonos típusú reakciója és a klinikai kép jellemez. A szepszis kezelésének alapelvei. ápolási ellátás szepszissel. A diagnosztika jellemzői.

absztrakt, hozzáadva: 2017.03.25


Szisztémás gyulladásos válasz és szepszis súlyos mechanikai traumás betegeknél. A funkcionális számítógépes monitorozás rendszere a korai sokk utáni időszak komplikációmentes lefolyásában. Intenzív ellátás és állapotfelmérés a műtét előtt.

absztrakt, hozzáadva: 2009.09.03


Ismerkedés a szepszis diagnosztizálásának kritériumaival. A szepszis kórokozóinak meghatározása: baktériumok, gombák, protozoák. A szeptikus sokk klinikai jellemzői. Az infúziós terápia sajátosságainak kutatása, elemzése. A szeptikus sokk patogenezisének vizsgálata.

bemutató, hozzáadva 2017.11.12


Diagnosztikai kritériumokés a szepszis jelei, fejlődésének szakaszai és a pontos diagnózis felállításának eljárása. A szervi diszfunkció kritériumai súlyos szepszisben és osztályozása. Szepszis terápiás és sebészeti kezelése, szövődmények megelőzése.

absztrakt, hozzáadva: 2009.10.29


Halálozás szülészeti-nőgyógyászati ​​szepszisben. A szepszis fogalmai és osztályozása. A gennyes fertőzés lefolyásának fázisai. Szeptikus állapotok kórokozói. A véralvadás belső mechanizmusa a Hageman faktor és a kollagén struktúrák aktiválásával.

absztrakt, hozzáadva: 2012.12.25


Gennyes mediastinitis, mint a maxillofacialis terület fertőző és gyulladásos folyamatainak szövődménye, okai, klinikai képe, tünetei. A gennyes fókusz megnyitása - mediastinotómia. Az arc vénák thrombophlebitise. Odontogén szepszis: diagnózis és kezelés.

bemutató, hozzáadva 2012.05.25


Az otogén szepszis három periódusának jellemzői: konzervatív-terápiás, sebészeti, profilaktikus. A szepszis etiológiája, patogenezise, ​​klinikai képe, tünetei. Krónikus gennyes középfülgyulladásban szenvedő betegek szepszisének diagnosztizálása és kezelése.

szakdolgozat, hozzáadva 2014.10.21


A generalizált gyulladásos folyamatok osztályozása. A sterilitáshoz szükséges vérvétel és a bakteremia megállapításához szükséges feltételek. Új szepszis marker. A fertőzés fókuszának fertőtlenítése. Klinika, diagnózis, kezelési rend. A szöveti perfúzió helyreállítása.

előadás, hozzáadva 2014.10.09


A gyulladásos periodontális betegségek oki tényezői, felosztásuk primer és szekunder. A parodontitis patogenezisének fogalma. Parodontális elváltozás kialakulása klinikailag egészséges fogínyből a plakk felhalmozódását követő 2-4 napon belül. A védelem fő típusai.