A gyógyszer a mikroszomális májenzimek induktora. A gyógyszerek kémiai átalakulása a szervezetben, a mikroszomális májenzimek szerepe

Mikroszomális monooxigenázok aktivitása, a méregtelenítés első fázisában a xenobiotikumok biotranszformációját katalizáló, valamint a méregtelenítés második fázisát alkotó konjugációs reakciókban résztvevő enzimek aktivitása sok tényezőtől függ. Például a szervezet funkcionális állapotától, életkortól és nemtől, az étrendtől függően szezonális és napi aktivitási ingadozások stb.

Azonban a legkifejezettebb hatása a biokémiai rendszerek működése, amelyek a méregtelenítési folyamatokért felelősek, a mikroszomális monooxigenázok induktoraihoz és gátlóihoz kapcsolódó vegyi anyagokat tartalmaznak. A xenobiotikumok együttes hatását gyakran pontosan a kombinációkban részt vevő vegyületek induktív vagy gátló tulajdonságai határozzák meg. A mikroszomális oxidációt indukáló vagy gátló szerek szolgálhatnak a mérgezés megelőzésének és kezelésének alapjául.

Jelenleg mintegy 300 kémiai vegyület ismeretes. kapcsolatokat, ami a mikroszomális enzimek aktivitásának növekedését okozza, i.e. induktorok. Ilyenek például a barbiturátok, bifenilek, alkoholok és ketonok, policiklusos és halogénezett szénhidrogének, egyes szteroidok és még sokan mások. A kémiai vegyületek különböző osztályaiba tartoznak, de van néhány közös jellemzőjük. Így minden induktor lipidoldható anyag, és az endoplazmatikus retikulum membránjaihoz viszonyított tropizmus jellemzi.

Az induktorok azok szubsztrátok mikroszomális enzimek. Közvetlen összefüggés van az induktorok teljesítménye és a testben eltöltött felezési ideje között. Az induktorok bizonyos specifikussággal is rendelkezhetnek idegen anyagokkal szemben, vagy széles hatásspektrummal rendelkezhetnek. Minderről és még sok másról bővebben a következő könyvekben és monográfiákban olvashat.

A fent elmondottak nagy része erre vonatkozik mikroszomális monooxigenáz inhibitorok, csakúgy, mint L. A. Tiunov és társai fejezetre való hivatkozásai. Ezek egyrészt lehetnek nagyon összetett szerves vegyületek, másrészt egyszerű szervetlen vegyületek, például nehézfém-ionok. Az ismert daganatellenes szerek daganatellenes hatásának növelése érdekében különösen a xenobiotikus anyagcsere-gátló hidrazin-szulfátot írtuk le és alkalmaztuk a gyakorlatban.

Ígéretesnek tekinthető az inhibitorok alkalmazása az aktivitás növelésére. rovarirtók. Az inhibitorok módosító hatása mindkét esetben az alapvegyületek metabolizmusának késleltetésén vagy megakadályozásán alapul, ami az inhibitorok megfelelő dózisának és alkalmazási rendjének megválasztásakor lehetővé teszi a hatóanyag erősségének és minőségének megváltoztatását. hatás.

A hatásmechanizmus szerint metabolikus gátlók 4 csoportra osztva. Ezek közül az első a reverzibilis direkt hatású inhibitorokat tartalmazza: ezek az észterek, alkoholok, laktonok, fenolok, antioxidánsok stb. A második csoportba azok a reverzibilis, közvetett hatású inhibitorok tartoznak, amelyek metabolizmusuk közbenső termékein keresztül hatnak a mikroszomális enzimekre, citokrómmal komplexeket képezve. P-450. Ebbe a csoportba tartoznak a benzolszármazékok, alkil-aminok, aromás aminok, hidrazinok stb.. A harmadik csoportba a citokróm P-450-et lebontó irreverzibilis inhibitorok tartoznak - ezek a polihalogénezett alkánok, olefin-származékok, acetilén-származékok, kéntartalmú vegyületek stb.

Végül a negyedik csoportba tartozik inhibitorok, gátolja a citokróm P-450 szintézisét és/vagy felgyorsítja a lebomlását. A csoport tipikus képviselői a fémionok, a fehérjeszintézis inhibitorai és a hem szintézist befolyásoló anyagok.

Eddig csak az volt az anyagcsere mikroszomális mechanizmusairól xenobiotikumok. Léteznek azonban más nem mikroszomális mechanizmusok is, ez a metabolikus átalakulások második típusa, amely magában foglalja az alkoholok, aldehidek, karbonsavak, alkilaminok, szervetlen szulfátok, 1,4-naftokinonok, szulfoxidok, szerves anyagok nem mikroszomális oxidációjának reakcióit. diszulfidok, egyes észterek, észter- és amidkötések hidrolízise, ​​valamint hidrolitikus dehalogénezés.Az alábbiakban felsorolunk néhány olyan enzimet, amely részt vesz a xenobiotikumok extramikroszómális metabolizmusában: monoamin-oxidáz, diamin-oxidáz, alkohol-dehidrogenáz, aldehid-dehidrogenáz, aldehid-hinoxidáz, xant-oxidáz észterázok, amidázok, peroxidázok, katalázok stb. Ilyen módon túlnyomórészt vízben oldódó xenobiotikumok Az alábbiakban néhány példa látható.

Alifás alkoholok az aldehidek pedig főleg az emlősök májában metabolizálódnak, így a szervezetbe kerülő etanol 90-98%-a metabolizálódik a májsejtekben és csak 2-10%-a a vesében és a tüdőben. Ebben az esetben az etanol egy része glükuronid konjugációs reakciókba lép, és kiürül a szervezetből; a másik része oxidatív átalakulásokon megy keresztül. E folyamatok aránya az állat típusától, az alkohol kémiai szerkezetétől és koncentrációjától függ. Alacsony koncentrációjú alifás alkoholok hatására a szervezetben való biotranszformációjuk fő útvonala az alkohol-dehidrogenáz segítségével zajló oxidációs út.

Többnyire az anyagcsere extramikroszómális mechanizmusa cianidok méregtelenítésére használják. Ebben az esetben a fő reakció a szulfitcsoport kiszorítása a tioszulfát molekulából a cianocsoport által. A keletkező tiocianát gyakorlatilag nem mérgező.

A méregtelenítő mechanizmusok felosztása a mikroszómális és extramikroszómális némileg feltételesen. Számos kémiai vegyületcsoport anyagcseréje keverhető, amint az a példából következik, alkoholokkal. Amint azt fentebb röviden leírtuk, a citokróm P-450-et különféle izoformái formájában tartalmazó monooxigenáz rendszer megvédi a szervezet belső környezetét a mérgező vegyületek felhalmozódásától. A xenobiotikus anyagcsere első fázisában - a kis molekulatömegű, vízben alacsony oldhatóságú xenobiotikumok oldhatóbb vegyületekké alakításában - elősegíti azok szervezetből való kiürülését. Ez a funkciójuk azonban komoly veszélyt is jelenthet a szervezetre, ami nem is olyan ritka.

A tény az, hogy oxidációs reakciók mechanizmusa két típusba tartozó köztes reaktív metabolitok képződését biztosítja a szervezetben. Először is ezek a részleges oxigénredukció termékei: a hidrogén-peroxid és szuperoxid gyökök, amelyek a legreaktívabb hidrofil gyökök forrásai. Ez utóbbiak a sejtben található molekulák széles skáláját képesek oxidálni. Egy másik típus az oxidálható anyagok reaktív metabolitjai. Ezeknek a metabolitoknak már kis mennyiségben is lehetnek bizonyos mellékhatásai: rákkeltő, mutagén, allergén és mások, amelyek azon a képességükön alapulnak, hogy képesek kovalensen kötődni biológiai makromolekulákhoz - fehérjékhez, nukleinsavakhoz, biomembránok lipidjeihez. Az itt jelzett körülményekre nem is olyan régen és elsősorban a méregtelenítési folyamatok molekuláris mechanizmusaira vonatkozó elképzelések fejlõdésének köszönhetõen felhívták a figyelmet. De ezek az ötletek tették lehetővé számos olyan tény megmagyarázását, amelyek korábban érthetetlennek tűntek bizonyos vegyületek bizonyos körülmények között fennálló magas toxicitásával kapcsolatban.

A 16. Európai Műhelyen a Xenobiotic Metabolismról (1998. június) számos példát mutatott be a xenobiotikus toxicitás módosítására. Különösen a 2,6-diklór-metil-szulfonil-benzol (2,6-DCB) képez toxikus metabolitokat az egerek szaglórendszerében, míg a 2,5-DCB nem. A benzol metabolizmusa egyes egérvonalak májában toxikus metabolitok képződéséhez vezet, míg mások nem, és ez a citokróm P-450 aktivitásától függ. A rákellenes vegyületek metabolikus aktiválása a különböző fajokban eltérő; a különbség különböző személyekre vonatkozhat. A citokróm P-450 izoenzimek meghatározzák a xenobiotikus anyagcsere kinetikájának különbségét. A kidolgozott koncepciók alapján egy in vitro tesztrendszert javasoltak a xenobiotikumok metabolizmusának és toxicitásának meghatározására különböző emberi egyedek májában, tüdejében, beleiben és veséjében. A terápiás monitorozás kötelező az alkoholizmus diszulfirámmal történő kezelésében: a gyógyszer terápiás dózisát a különböző egyének metabolizmusának jellemzőitől függően kell előírni, és nem a beteg testtömegétől függően, ahogy az lenni szokott. . Példák láthatók a háromkötetes Encyclopedia of Toxicolban.

A biotranszformáció (metabolizmus) a gyógyszerek kémiai szerkezetének és fizikai-kémiai tulajdonságainak megváltozása különböző enzimek hatására.

Ennek eredményeként általában a gyógyszer szerkezete megváltozik, és a kiválasztás számára kényelmesebb formába - vízbe - megy át.

Például: etnolaprin (hipertónia kezelése) - ACE-gátló, csak biotranszformáció után válik aktívvá etnolaprilát, aktívabb forma.

Leggyakrabban mindez a májban történik. A bélfalban, a tüdőben, az izomszövetben, a vérplazmában is.

A biotranszformáció szakaszai:

1. Metabolikus átalakulás - metabolitok képződnek. nem szintetikus reakciók. Például: oxidáció (Aminazin, Kodein, Warforin), redukció (Nitrosipam, Levomycetin), hidrolízis (Novocaine, Lidocaine, Aspirin).

"Halálos szintézis" - metabolitok képződnek, amelyek mérgezőbbek (amidopirin, amely rákhoz vezetett; Paracetamol, megnövelt dózisban).

2. Konjugáció - szintetikus reakciók. Valami csatlakozik, akár a gyógyszerhez, akár a metabolitokhoz. Reakciók, mint például: acetilezés (szulfadimezin); metiláció (hisztamin, katekolaminok); glükuronidáció (morfin, paracetamol - felnőttek); szulfatálás (Paracetamol - gyermekek).

Mikroszomális májenzimek- a májsejtek szarkoplazmatikus retikulumában lokalizálódik.

A mikroszomális enzimek induktorai: fenobarbitál, grizeofulvin, rifampicin stb. Az induktorok hatása kétértelmű, mivel a vitaminok metabolizmusának növekedésével hipervitaminózis alakul ki - ez mínusz. És plusz - a fenobarbitál mikroszomális enzimeket indukál, és így segít a hiperbilirubinémiában.

Inhibitorok: cimetidin, eritromicin, levomicetin stb.

3. Kiválasztás (kiválasztás):

vesék (diuretikumok);

Gastrointestinalis traktusban (epével), felszívódnak és újra kiválasztódnak a bélbe - enterodipátiás keringés. Például: Tetraciklin, Difinin.

· A verejtékmirigyek titkaival (Bromidok, túladagolásuk - pattanások), nyálmirigyek (jodidok), hörgő-, könnymirigyek (Rifampicin), tej (altatók, fájdalomcsillapítók - szoptatós anyáknak) és mások.

Elimináció - biotranszformáció és kiválasztódás.

Az eliminációs folyamatok mennyiségi jellemzői:

· Eliminációs állandó - az anyag hány százaléka eliminálódik időegység alatt az injektált mennyiség százalékában. A fenntartó adag kiszámításához szükséges.

Eliminációs felezési idő (T ½) - az az idő, amely alatt az anyag koncentrációja a vérplazmában felére csökken.

Szisztémás (teljes) clearance - az anyagból egységnyi idő alatt felszabaduló vér mennyisége (ml / perc).

Nem kábító fájdalomcsillapítók

Különbség a kábítószertől – mindenkinek!

Nincsenek nem kábítószerek: pszichotróp, hipnotikus, köhögéscsillapító hatás, eufória nem okoz és LZ. Nem nyomja le a légzőközpontot. A jelzések szerint elsősorban a gyulladásos jellegű fájdalmakat szüntetik meg.

Például: fogfájás, fejfájás, ízületi, izomfájdalom, kismedencei szervek gyulladásos betegségeivel összefüggő fájdalom.

Fő effektusok

Fájdalomcsillapító hatás

gyulladáscsökkentő

Lázcsillapító

Osztályozás

1. Nem szelektív COX-gátlók (ciklooxigenáz)

Szalicilsav származékok- szalicilátok: Acetilszalicilsav (Aspirin), Aspirin Caardio, Thrombo ASS (csökkentett dózisú aszpirin, koszorúér-betegség kezelésére), Szalicilamid, Metil-szalicilát, Acelisin, Otinum (kolin-szalicilátot tartalmaz).

Citramonnal kombinálva: Citramon P, Citrapar, Citrapak, Askofen, Alka-Seltzer, Alka-prim, Aspirin UPSA C-vitaminnal.

Pirozolon származékok: 1. Matamizol (Analgin), kombinált (analgin + görcsoldók) - Baralgin, Spazgan, Trigan; 2. Butadion - kifejezettebb gyulladáscsökkentő = gyulladáscsökkentő hatás, köszvényre alkalmazható (fokozó kiválasztást).

Anilin származékok(para-amino-fenol, paracetamol): paracetamol; kombinált - Coldrex, Ferveks, Solpadein, Panadol extra, Citramon, Askofen.

NSAID-ok - ecetsav származékok: indolecetsav - Indometacin (Metindol); fenil-ecetsav - Diclofenac - nátrium (Voltaren, Ortofen).

Propionsav származékok: fenilpropionsav - Ibuprofen (Brufen, Nurofen); Naftil-propionos - Naproxen (Naprosin).

Oxycams: Piroxicam: antranilsav-származékok - mefenaminsav; pirrolizin-karbonsav származékai - Ketorolac (Ketaov, Ketorol).

2. Szelektív COX-2 gátlók: Meloxicam (Movalis), Celecoxib (Celebrex), Nimesulide (Nise).

Kifejezett fájdalomcsillapító hatás:

Ketorolac

Ibuprofen

Naproxen

Paracetamol

Analgin

A gyulladáscsökkentő hatás mechanizmusa

A ciklooxigenáz (COX) összes inhibitora megzavarja az E2, I2 prosztaglandinok képződését (a gyulladás fókuszában halmozódnak fel), és felerősítik más gyulladásos mediátorok hatását.

A COX vette:

A HA által gátolt foszfolipidek + foszfolipáz A2 àArachidonsav + COX-1,2 (nem szteroid gyulladásgátlók gátolják) = prosztaglandinok - I2, és mások, Tromboxánok képződnek.

Arachidonsav + lipooxigenáz = leukotriének.

*Az NSAID-ok nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek.

A COX számos izoenzim formájában létezik:

COX-1 - az erek, a gyomornyálkahártya, a vesék enzimje. Részt vesz a Pg (prosztaglandinok) képződésében, amelyek szabályozzák a szervezet élettani folyamatait.

COX-2 - gyulladás során aktiválódik.

· COX-3 - részt vesz a Pg CNS szintézisében.

Hatás a gyulladás fázisaira

o Változás:

Stabilizálja a lizoszómákat és megakadályozza a hidrolitikus enzimek - proteázok, lipázok, foszfatázok - felszabadulását

Gátolja (csökkenti) az LPO-t (peroxidációt) a lizoszóma membránjában.

o Kiválasztás:

A gyulladásos mediátorok (hisztamin, szerotonin, bradikinin), a hialuronidáz aktivitása csökken.

Csökken az érfal permeabilitása à csökken az ödéma, javul a mikrokeringés, i.e. elnyelő hatás.

o Terjeszkedés:

Korlátozzák a fibroblasztosztódás stimulátorainak (szerotonin, bradikinin) aktivitását, pl. csökkent kötőszövet képződés.

Megzavarják az energiatermelést, ami biztosítja a proliferációt (korlátozza a gyulladások bioenergetikáját, csökkenti az ATP szintézist).

Csökkent kötőszövet képződés és kollagén szintézis.

Fájdalomcsillapító hatásmechanizmus

Perifériás (fő) - a gyulladáscsökkentő komponensnek köszönhetően: csökkenti a duzzanatot és csökkenti a fájdalomreceptorok irritációját.

Központi (nem vezető, és kevésbé hangsúlyos) - korlátozza a Pg felhalmozódását az agyban - gátolja a COX-3-at (paracetamol); csökkenti a fájdalomimpulzusok vezetését a felszálló rostok mentén; csökkenti a fájdalomimpulzusok átvitelét a thalamusban.

Lázcsillapító hatásmechanizmus

A láz véd.

A hipotalamusz preoptikus területének Pg E1 és E2 - a cAMP felhalmozódása - a Na és Ca arányának megsértése - az erek szűkítése - hőtermelés uralkodik.

COX blokk à a Pg szintézis csökkentése és à a hőtermelés és a hőátadás közötti egyensúly helyreállítása.

Használati javallatok:

Rheumatoid arthritis, nem rheumatoid arthritis, spondylitis ankylopoetica, myalgia, neuralgia, fogfájás, fejfájás, algodismenoria, posztoperatív fájdalom.

Szalicilátok:

Szalicilsav: fertőtlenítő, zavaró, irritáló, keratolitikus (kalluszok ellen).

Acetilszalicilsav:

3 hatás mellett - a tromboxánok képződésének gátlása - antiaggregációs hatás. A trombózis megelőzésére IHD-ben (kis adagokban).

A szalicilátok mellékhatásai

o Ulcerogén hatás - a nyálkahártyák fekélyesedésének képessége, tk. válogatás nélküli cselekvés.

o Vérzés (gyomor-, orr-, méh-, bélrendszeri)

o Hörgőgörcs (inkább asztmásoknak)

o Reye-szindróma (12 éves kor alatt) - encephalopathia, májelhalás vírusos betegségek hátterében

o Neurológiai és pszichiátriai rendellenességek

o Teratogén hatás

Pirazolonok

Mellékhatások:

A hematopoiesis gátlása

allergiás reakciók

Fekélyes hatás

Nefrotoxicitás, hepatotoxicitás - főként Butadion esetében

Az analgin származéka - paracetamol - a legbiztonságosabb fájdalomcsillapítónak tartják

· Nincs gyulladáscsökkentő hatás, tk. gátolja a COX-3-at a központi idegrendszerben, a perifériás szövetekben a prosztaglandinok szintézise nem zavart.

Jó tolerálhatóság

Kis terápiás szélesség

A biotranszformáció jellemzői ( felnőttek):

~ 80% glükuronid konjugáció

~ 17% hidroxil (citokróm P-450)

è Ennek eredményeként aktív metabolit képződik - N-acetil-benzokinoneimin (toxikus!) à glutationnal is konjugál (terápiás dózisok)

Mérgező dózisok - Az N-acetil-benzokinoneimin részlegesen inaktiválódik

Túladagolás:

o N-acetil-benzokinoneimin felhalmozódása - sejtnekrózis (hepato- és nefrotoxicitás)

Kezelés: (az első 12 órában!)

§ Acetilcisztein – elősegíti a glutation képződését

§ Metionin - aktiválja a konjugációt - olyan anyagok hozzáadását, amelyek metabolitokat képeznek

12 év alatti gyermekek:

A cyt R-450 hiánya

A biotranszformáció szulfát útja

Nincsenek toxikus metabolitok

Indometacin - belül, izomba, rektálisan és lokálisan

Az egyik leghatékonyabb gyulladáscsökkentő, elősegíti a húgysav kiválasztását (köszvény esetén).

Magas toxicitás:

§ Fekélyes hatás

§ A hematopoiesis gátlása

§ Ödéma, emelkedett vérnyomás

§ Neurológiai és mentális zavarok

§ Gátolhatja a munkatevékenységet

14 év alatti gyermekeknél ellenjavallt, de még újszülöttek számára is felírják - egyszer, maximum 1-2 alkalommal nyitott artériás vezetéknél, gyorsítja az artériás - Botal csatorna záródásának kialakulását.

Ezek olyan anyagok, amelyek szelektíven megszüntetik a negatív érzelmeket - félelmet, szorongást, feszültséget, agressziót.

Szinonimák:

Osztályozás:

benzodiazepin származékok

Diazepam (Relanium, Seduxen, Sibazon)

Phenazepam

Oxazepam (Nozepam, Tazepam)

Alprazolam (Alzolam, Zoldak)

Lorazepam

Tofisopam (Grandaxin)

Medazepam (Mezapam, Rudotel)

Különböző kémiai csoportok származékai

A cselekvés mechanizmusa:

Anatómiai szubsztrát – limbikus rendszer, hipotalamusz, agytörzsi RF, talamuszmagok

GABAerg gátlás - "benzodizepin" receptorok + GABA receptorok

GABA - funkciókat valósít meg a kloridionok csatornáinak megnyitásával az idegsejtek membránjában

Ábra nézd meg altatót

Farmakológiai hatások

Anxiolitikus - a félelem, a szorongás, a feszültség csökkentése

Nyugtató - nyugtató (nem a fő, nyugtató hatású gyógyszerek)

Altatók - különösen az elalvási folyamat megsértésével

Görcsoldó

Antiepileptikum

Izomlazító (teszt: miért ellenjavallt a nyugtatók myasthenia gravisban. A myasthenia gravis izomgyengeség  izomlazító hatásúak, központi komponense izomlazító)

Potencírozó

Amnestic - nagy dózisban

Vegetotróp - a szimpatikus-mellékvese rendszer aktivitásának csökkenése

Alkalmazás

A fő felhasználás, ellentétben a neuroleptikumokkal (pszichózissal), a neurózis (nem megfelelő reakció egy nem szabványos helyzetre)

Álmatlanság

Pszichoszomatikus rendellenességek (HA, angina pectoris, aritmiák, GU, BA stb.)

Premedikáció és ataralgézia (az érzéstelenítés egyfajta fokozása)

Rohamok, epilepszia

Spasztikus állapotok (agyi elváltozásokkal), hyperkinesis

Az alkoholizmustól és a kábítószer-függőségtől való megvonás

Mellékhatások

A figyelem, a memória megsértése

Álmosság, izomgyengeség, koordinációs zavar

addiktív

drog függőség

Impotencia

Nem kompatibilis az alkohollal (fokozzák azok hatását)

"Nappali" nyugtatók

Mezapam (Rudotel)

Grandaxin (Tofisopam)

• Az afobazol nem benzidiazepin. A GABA-receptor komplex membránmodulátora - hozza a fiziológiai normához - a maximális élettani mechanizmust. Membránképző tulajdonságokkal rendelkezik. Nem okoz függőséget, letargiát vagy álmosságot.

Ellenjavallatok

myasthenia gravis

A máj és a vesék betegségei

Járművezetők és precíz tevékenységet végző személyek

alkohol megosztott

Terhesség - I trimeszter

3. Az inzulinkészítmények eredete:

Rekombináns humán inzulin (INS) (géntechnológiai módszer) – NM

A sertés hasnyálmirigyéből (hasnyálmirigyéből) (Suinsulin) - C

A tisztítási foktól - MP (monopig, monocomponent) vagy MK (MS)

Az inzulint csak parenterálisan adják be - fecskendők, fecskendő toll patronnal (Penfill).

Osztályozás

Rövid akció 30 perc (a cselekvés kezdete) - 2-4 óra. (mennyi idő után a hatáscsúcsnak feltétlenül étkezésre kell esnie) - 6-8 óra (a hatás teljes időtartama) - s / c, / m, / v.

Közepes időtartamú (+ protamin, Zn) - 2h - 6-12h - 20-24h - s.c.

Protafan MS

Monotrad MS

Hosszú távú hatás - 4 óra - 8-18 óra - 28 óra - p \ c.

Ultratard NM

Hosszú hatású (24 órás) csúcsmentes inzulin - glargin inzulin (Lantus) - csökkenti az éjszakai hipoglikémia kockázatát

Használati javallatok:

I-es típusú cukorbetegség (IDDM - inzulinfüggő diabetes mellitus);

Hipotrófia, anorexia, furunculosis, hosszú távú IZ (fertőző betegségek), rosszul gyógyuló sebek;

Polarizáló keverék részeként (K, Cl, glükóz, inzulin);

Néha mentális betegek kezelése;

Az inzulinterápia alapelvei:

Elsősorban - a kórházban egyénileg! (választás, dózis - glikémia, glucosuria). 1 egység 4-5 g cukrot hasznosít, kilogrammonként fél egység;

Dózis kiválasztása kómára és precomára – csak rövid hatású!

Maximális hipoglikémia = táplálékfelvétel;

• KD (rövid hatású) + DD (alap- és stimulált szekréció) kombinációja;

Kétfázisú gyógyszerek (2 az 1-ben, KD + DD):

Mellékhatások:

Lipodimtrófia az injekció beadásának helyén, ezért a helyek megváltoznak;

allergiás reakciók;

Túladagolás - hipoglikémia;

Szintetikus orális antidiabetikumok:

II-es típusú cukorbetegségben (InezDM) alkalmazzák.

Az inzulin szekréciója csökken, a β-sejtek aktivitása csökken.

szöveti rezisztencia az inzulinnal szemben. A receptorok számának vagy inzulinérzékenységének csökkentése.

Osztályozás:

Szulfonil-karbamid származékok:

Bukarban-klórpropamid. Ritkán használják őket, nagy adagokban, rövid hatásúak.

Glibenklamid (Maninil), Glipizid (Minidiab), Glikvidon (Glurenorm), Gliklazid (Diabeton) + AAG

Glimepirid (Amaryl) - elhúzódó hatás.

Hatásmechanizmus: serkenti az endogén inzulin szekrécióját, miközben csökkenti a K atf β-sejteket  depolarizáció  kalcium csatornák megnyitása  kalcium növekedés a sejtben  degranuláció fokozott inzulin szekrécióval.

Mellékhatások: hipoglikémia, leukopenia és agranulocitózis, károsodott májműködés, pajzsmirigy, dyspepsia, ízérzékelési zavarok, allergia.

Biguanidok – Metmorfin (Gliformin), más néven Siofor 500. Stimulálja a perifériás szövetek glükózfelvételét (PT), és gátolja a glükoneogenezist (GNG) a májban és a glükóz felszívódását a bélben. Az étvágy csökken, a lipolízis aktiválódik, és a lipogenezis gátolt.

Mellékhatások: fémes íz a szájban, dyspepsia, vitaminok (B12) felszívódási zavara.

Glibomet = glibenklamid + metmorfin.

α-glükozidáz inhibitorok:

A szénhidrátok felszívódásának csökkenése a bélben.

Mellékhatások: puffadás, hasmenés.

Prandiális glikémiás szabályozók - glimidek:

Nateglinid (Starlix) - az AK FA származéka

Рpeaglinid (Novonorm) - a benzoesav származéka

Blokkolja a KATP-függő β-sejteket. Gyorsan és röviden cselekszenek.

Inzulinérzékenyítők (tiazolidindionok):

A hagyományos terápia intoleranciájára használják.

Növelje a szövetek inzulinérzékenységét. Gátolja a GNG-t a májban. Alkalmazza naponta 1 alkalommal.

Inkretinek (inkretinek - az endokrin mirigyek által termelt termék közvetlenül a véráramba jutása):

A táplálékfelvétel hatására fokozódó inzulinszekréciót fokozó hormonok a bélben termelődnek (egészséges embereknél az étkezés utáni inzulinszekréció akár 70%-a).

Jelentősen csökkenti a DM II-ben és a csökkent glükóztoleranciában (IGT) szenvedő betegeknél.

A GLP-1 hatásai:

Az INS glukagonfüggő szekréciójának stimulálása (inkretin hatás) - a hatás a glükóz SC koncentrációjától függ, és leáll, ha az 3,0 mmol / l alá csökken - nem okozhat súlyos hipoglikémia kialakulását

Whiteprotective - a β-sejtek tömegének növekedése, a neogenezis stimulálása.

A β-sejtek apoptózisa blokkolva van

Mitotikus hatás a β-sejtekre - az új β-sejtek sejtekből történő differenciálódásának fokozása - a hasnyálmirigy-csatorna epitélium prekurzorai.

Gátolja a glukagon szekrécióját.

A gyomorürülés gátolt - teltségérzet - anorexigén hatás

GLP-1 inaktiválás:

GLP-1 agonisták:

A liraglutid (Victoza) egy humán GLP-1 analóg, felezési ideje körülbelül 13 óra. Napi 1 alkalommal s/c (+ fogyás, vérnyomás csökkenés)

Exenatid

DPP-4 inhibitor - Sitagliptin (Januvia) - megakadályozza az inkretinek hidrolízisét  aktiválja a GLP-1 és GIP aktív formáinak plazmakoncentrációját. 1 tabletta naponta 1 alkalommal.

1. Gyógyászati ​​anyagok biotranszformációja. Az anyagcsere I. és II. szakaszának reakciói. Mikroszomális enzimek induktorai és inhibitorai (példák).

Biotranszformáció (metabolizmus) - a gyógyászati ​​anyagok kémiai szerkezetének és fizikai-kémiai tulajdonságaiknak megváltozása a test enzimjei hatására. Ennek a folyamatnak a fő célja a vesetubulusokban könnyen visszaszívódó lipofil anyagok hidrofil poláris vegyületekké történő átalakulása, amelyek a vesén keresztül gyorsan kiválasztódnak (nem szívódnak fel újra a vesetubulusokban). A biotranszformáció folyamatában általában a kiindulási anyagok aktivitása (toxicitása) csökken. A lipofil gyógyszerek biotranszformációja főként a hepatociták endoplazmatikus retikulumának membránjában lokalizált májenzimek hatására megy végbe. Ezeket az enzimeket mikroszomálisnak nevezik, mert a sima endoplazmatikus retikulum kis szubcelluláris fragmentumaihoz (mikroszómák) kapcsolódnak, amelyek a májszövet vagy más szervek szöveteinek homogenizálása során keletkeznek, és centrifugálással izolálhatók (kicsapódnak az ún. mikroszomális" frakció). A vérplazmában, valamint a májban, a belekben, a tüdőben, a bőrben, a nyálkahártyákban és más szövetekben nem mikroszomális enzimek találhatók a citoszolban vagy a mitokondriumokban. Ezek az enzimek részt vehetnek a hidrofil anyagok metabolizmusában. A gyógyszeranyagcsere két fő típusa (szakasz): nem szintetikus reakciók (metabolikus átalakulás); szintetikus reakciók (konjugáció).

biotranszformáció (az 1. fázis metabolikus reakciói), enzimek hatására - oxidáció, redukció, hidrolízis - megy végbe.

konjugáció (a 2. fázis metabolikus reakciói), amelyben más molekulák maradékai (glükuron, kénsav, alkil gyökök) kötődnek az anyag molekulájához, inaktív komplex képződésével, amely a vizelettel könnyen kiválasztódik a szervezetből vagy széklet.

A gyógyászati ​​anyagok vagy metabolikus biotranszformáción (ahol metabolitoknak nevezett anyagok képződnek) vagy konjugáción (konjugátumok képződnek) mehet át. A legtöbb gyógyszer azonban először nem szintetikus reakciók részvételével metabolizálódik reaktív metabolitok képződésével, amelyek ezután konjugációs reakciókba lépnek. A metabolikus átalakulás a következő reakciókat foglalja magában: oxidáció, redukció, hidrolízis. Számos lipofil vegyület oxidálódik a májban a vegyes funkciójú oxidázok vagy monooxigenázok néven ismert mikroszomális enzimrendszerek által. Ennek a rendszernek a fő összetevői a citokróm P450 reduktáz és a citokróm P450 hemoprotein, amely aktív központjában köti meg a gyógyszermolekulákat és az oxigént. A reakció a NADPH részvételével megy végbe. Ennek eredményeként egy oxigénatom kapcsolódik a szubsztrátumhoz (gyógyszerhez), hidroxilcsoport képződésével (hidroxilezési reakció).

Bizonyos gyógyszerek (fenobarbitál, rifampicin, karbamazepin, grizeofulvin) hatására mikroszomális májenzimek indukciója (a szintézis sebességének növekedése) fordulhat elő. Ennek eredményeként, ha más gyógyszereket (például glükokortikoidokat, orális fogamzásgátlókat) írnak fel mikroszomális enzimek induktoraival, az utóbbiak metabolikus sebessége nő, és hatásuk csökken. Egyes esetekben magának az induktornak a metabolikus sebessége megnövekedhet, aminek következtében farmakológiai hatásai (karbamazepin) csökkennek. Egyes gyógyászati ​​anyagok (cimetidin, kloramfenikol, ketokonazol, etanol) csökkentik a metabolizáló enzimek aktivitását (inhibitorok). Például a cimetidin gátolja a mikroszomális oxidációt, és a warfarin metabolizmusának lelassításával fokozhatja annak véralvadásgátló hatását és vérzést válthat ki. A grapefruitlében található ismert anyagok (furanokumarinok), amelyek gátolják az olyan gyógyszerek anyagcseréjét, mint a ciklosporin, midazolam, alprazolam, és ezáltal fokozzák hatásukat. Az anyagcsere-induktorokkal vagy gátlókkal egyidejűleg alkalmazott gyógyszerkészítmények alkalmazásakor ezeknek az anyagoknak az előírt dózisait módosítani kell.

Forrás: StudFiles.net

V.G. Kukes, D.A. Sychev, G.V. Ramenskaya, I.V. Ignatiev

Egy személy naponta ki van téve különféle idegen vegyi anyagoknak, amelyeket "xenobiotikumoknak" neveznek. A xenobiotikumok a tüdőn, a bőrön és az emésztőrendszeren keresztül jutnak be az emberi szervezetbe levegő, élelmiszerek, italok és gyógyszerek részeként. Egyes xenobiotikumok nincsenek hatással az emberi szervezetre. A legtöbb xenobiotikum azonban biológiai reakciókat válthat ki. A szervezet ugyanúgy reagál a gyógyszerekre, mint bármely más xenobiotikumra. Ebben az esetben a kábítószerek különböző hatásmechanizmusok tárgyaivá válnak a test részéről. Ez általában a gyógyszerek semlegesítéséhez és eliminációjához (eltávolításához) vezet. Egyes, vízben könnyen oldódó gyógyszerek változatlan formában ürülnek ki a vesék által, más anyagokat korábban olyan enzimek érnek, amelyek megváltoztatják kémiai szerkezetüket. Így a biotranszformáció egy általános fogalom, amely magában foglalja az összes kémiai változást, amely a szervezetben a gyógyszerek hatására fellép. A gyógyszerek biológiai átalakulásának eredménye: egyrészt az anyagok zsírban való oldhatósága (lipofilitás) csökken, vízben való oldhatósága (hidrofilitása) nő, másrészt megváltozik a gyógyszer farmakológiai aktivitása.

A gyógyszerek lipofilitása és megnövekedett hidrofilitása

Kis számú gyógyszer változatlan formában ürülhet ki a vesén keresztül. Leggyakrabban ezek a gyógyszerek "kis molekulák", vagy fiziológiás pH-értékeken képesek ionizált állapotban lenni. A legtöbb gyógyszer nem rendelkezik ilyen fizikai és kémiai tulajdonságokkal. A farmakológiailag aktív szerves molekulák gyakran lipofilek és fiziológiás pH-értékeken nem ionizáltak maradnak. Ezek a gyógyszerek általában plazmafehérjékhez kapcsolódnak, gyengén szűrődnek a vese glomerulusaiban, és egyidejűleg könnyen visszaszívódnak a vesetubulusokban. A biotranszformáció (vagy biotranszformációs rendszer) célja a gyógyszermolekula oldhatóságának növelése (a hidrofilitás növelése), ami hozzájárul a szervezetből a vizelettel történő kiválasztásához. Más szavakkal, a lipofil gyógyszerek hidrofil, így könnyebben kiválasztódó vegyületekké alakulnak.

Változások a gyógyszerek farmakológiai aktivitásában

A gyógyszerek farmakológiai aktivitásának változásának irányai a biotranszformáció következtében.

A farmakológiailag aktív anyag farmakológiailag inaktívvá alakul (ez jellemző a legtöbb gyógyszerre).

A farmakológiai hatóanyagot először egy másik farmakológiai hatóanyaggá alakítják át (5-1. táblázat).

Az inaktív farmakológiai gyógyszer a szervezetben farmakológiailag aktív anyaggá alakul; az ilyen gyógyszereket "prodrugoknak" nevezik (5-2. táblázat).

5-1. táblázat. Olyan gyógyszerek, amelyek metabolitjai megtartják a farmakológiai aktivitást

A táblázat vége 5-1

5-2. táblázat. Prodrugok

5-2. táblázat vége

* A fenacetin adását súlyos mellékhatások, különösen nephrotoxicitás ("fenacetin nephritis") miatt leállították.

Meg kell jegyezni, hogy az aktív metabolitokat tartalmazó (5-1. táblázatban felsorolt) gyógyszerek alkalmazásának hatékonysága és biztonságossága nemcsak maguknak a gyógyszereknek a farmakokinetikájától függ, hanem aktív metabolitjaik farmakokinetikájától is.

5.1. PRODROGOK

A prodrugok létrehozásának egyik célja a farmakokinetikai tulajdonságok javítása; ez felgyorsítja és növeli az anyagok felszívódását. Így az ampicillin észterei (pivampicin p, talampicin p és bikampicin p) alakultak ki, az ampicillintől eltérően ezek szájon át szedve szinte teljesen felszívódnak (98-99%). A májban ezeket a gyógyszereket a karboxi-észterázok ampicillinné hidrolizálják, amely antibakteriális hatással bír.

A valacyclovir vírusellenes gyógyszer biológiai hozzáférhetősége 54%, a májban aciklovirré alakul. Meg kell jegyezni, hogy maga az acyclovir biohasznosulása nem haladja meg a 20%-ot. A valaciklovir magas biohasznosulása annak köszönhető, hogy a molekulában egy valin aminosav található. Ezért a valaciklovir a bélben a PEPT 1 oligopeptid transzporter segítségével aktív transzporttal szívódik fel.

Egy másik példa: karboxilcsoportot tartalmazó adenozin-konvertáló enzimgátlók (enalapril, perindopril, trandolapril, quinapril, spirapril, ramipril stb.). Tehát az enalapril szájon át bevéve 60%-ban felszívódik, a májban a karboxi-észterázok hatására aktív enalapriláttá hidrolizálódik. Meg kell jegyezni, hogy szájon át adva az enalaprilát csak 10%-ban szívódik fel.

A prodrug fejlesztés másik célja a gyógyszerek biztonságosságának javítása. Például a tudósok létrehoztak sulindak p - NSAID-okat. Ez a gyógyszer kezdetben nem gátolja a prosztaglandinok szintézisét. Csak a májban hidrolizálódik a sulindac p aktív szulindák p-szulfiddá (ez az anyag gyulladásgátló hatással rendelkezik). Feltételezték, hogy a sulindac p-nek nincs ulcerogén hatása. Az NSAID-ok ulcerogenitása azonban nem helyi, hanem „szisztémás” hatásnak köszönhető, ezért a vizsgálatok kimutatták, hogy az emésztőszervek eróziós és fekélyes elváltozásainak előfordulási gyakorisága a sulindac p és más NSAID-ok alkalmazásakor megközelítőleg azonos.

A prodrugok létrehozásának másik célja a gyógyszerek hatásának szelektivitásának növelése; ez növeli a gyógyszerek hatékonyságát és biztonságosságát. A dopamint a vese véráramlásának fokozására használják akut veseelégtelenségben, de a gyógyszer hatással van a szívizomra és az erekre. Megfigyelhető a vérnyomás emelkedése, a tachycardia és az aritmiák kialakulása. Egy glutaminsav-maradék dopaminhoz való hozzáadása lehetővé tette egy új gyógyszer, a glutamil-dopa p. A glutamil-dopa p csak a vesében hidrolizálódik dopaminná a glutamil-transzpeptidáz és az L-aromás aminosavak dekarboxiláza hatására, így gyakorlatilag nincs nemkívánatos hatása a központi hemodinamikára.

Rizs. 5-1. A gyógyszer biotranszformációjának fázisai (Katzung V., 1998)

5.2. A GYÓGYSZER-BIOTRANSZFORMÁCIÓ FÁZISAI

A legtöbb gyógyszer biotranszformációs folyamata a májban történik. A gyógyszerek biotranszformációja azonban más szervekben is megtörténhet, például az emésztőrendszerben, a tüdőben és a vesékben.

Általánosságban elmondható, hogy az összes gyógyszer-biotranszformációs reakció két kategóriába sorolható, ezek az I. biotranszformációs fázis és a II. biotranszformációs fázis.

I. fázisú reakciók (nem szintetikus reakciók)

A nem szintetikus reakciók során a gyógyszerek polárisabb és jobban vízoldható (hidrofil) vegyületekké alakulnak, mint a kiindulási anyag. A gyógyszerek kezdeti fizikai-kémiai tulajdonságaiban bekövetkezett változások az aktív funkciós csoportok hozzáadásának vagy felszabadulásának köszönhetőek: például hidroxil (-OH), szulfhidril (-SH), aminocsoportok (-NH 2). Az I. fázis fő reakciói az oxidációs reakciók. A hidroxilezés a leggyakoribb oxidációs reakció - egy hidroxilgyök (-OH) hozzáadása. Tehát úgy tekinthető, hogy a biotranszformáció első fázisában a gyógyszermolekula „feltörik” (5-3. táblázat). Ezeknek a reakcióknak a katalizátorai a „vegyes funkciójú oxidázoknak” nevezett enzimek. Általánosságban elmondható, hogy ezeknek az enzimeknek a szubsztrátspecifitása nagyon alacsony, ezért különféle gyógyszereket oxidálnak. Más, ritkábban előforduló I. fázisú reakciók közé tartoznak a redukciós és hidrolízises eljárások.

II. fázisú reakciók (szintetikus reakciók)

A biotranszformáció II fázisának reakciói, vagyis a szintetikus reakciók egy gyógyszer és/vagy metabolitjainak endogén anyagokkal való összekapcsolódását (konjugációját) jelentik, melynek eredményeként poláris, vízben jól oldódó konjugátumok képződnek, amelyek könnyen kiválasztódnak a vesén vagy a vesén keresztül. epe. A II. fázisú reakcióba való belépéshez a molekulának rendelkeznie kell egy kémiailag aktív gyökkel (csoporttal), amelyhez egy konjugáló molekula kapcsolódhat. Ha kezdetben aktív gyökök vannak jelen a gyógyszermolekulában, akkor a konjugációs reakció az I. fázisú reakciók megkerülésével megy végbe. Néha egy gyógyszermolekula az I. fázisú reakciók során aktív gyököket szerez (5-4. táblázat).

táblázat 5-3. I. fázisú reakciók (Katzung 1998; kiegészítésekkel)

táblázat 5-4. II. fázisú reakciók (Katzung 1998; kiegészítésekkel)

Megjegyzendő, hogy a biotranszformációs folyamatban lévő gyógyszer csak az I. fázisú reakciók, vagy kizárólag a II. fázisú reakciók következtében alakulhat át. Néha a gyógyszer egy része I. fázisú reakciókon keresztül metabolizálódik, egy része pedig II. Emellett lehetőség van az I. és II. fázis egymást követő reakcióira is (5-2. ábra).

Rizs. 5-2. A vegyes funkciójú oxidázrendszer működése

Első áthaladás a májon keresztül

A legtöbb gyógyszer biotranszformációja a májban történik. A májban metabolizálódó gyógyszerek két alcsoportra oszthatók: magas hepatikus clearance-ű és alacsony máj-clearance-ű anyagokra.

A magas hepatikus clearance-ű gyógyszerekre a vérből való nagyfokú extrakció (extrakció) jellemző, ami az azokat metabolizáló enzimrendszerek jelentős aktivitásának (kapacitásának) köszönhető (5-5. táblázat). Mivel az ilyen gyógyszerek gyorsan és könnyen metabolizálódnak a májban, kiürülésük a máj véráramlásának méretétől és sebességétől függ.

alacsony máj clearance-ű gyógyszerek. A máj clearance nem a máj véráramlásának sebességétől függ, hanem az enzimek aktivitásától és a gyógyszer vérfehérjékhez való kötődésének mértékétől.

táblázat 5-5. Magas hepatikus clearance-ű gyógyszerek

Az enzimrendszerek azonos kapacitása mellett a fehérjékhez (difenin, kinidin, tolbutamid) nagymértékben kapcsolódó gyógyszerek clearance-e alacsony lesz, mint a fehérjékhez gyengén kapcsolódó gyógyszerek (teofillin, paracetamol). Az enzimrendszerek kapacitása nem állandó érték. Például az enzimrendszerek kapacitásának csökkenését rögzítik a gyógyszerek dózisának növekedésével (az enzimek telítettsége miatt); ez a gyógyszerek biohasznosulásának növekedéséhez vezethet.

A magas hepatikus clearance-ű gyógyszerek szájon át történő bevételekor a vékonybélben felszívódnak, és a portális vénarendszeren keresztül a májba jutnak, ahol aktívan metabolizálódnak (50-80%-kal), még mielőtt a szisztémás keringésbe kerülnének. Ezt a folyamatot preszisztémás eliminációnak vagy "első lépés" hatásnak nevezik. ("first-pass effect"). Ennek eredményeként az ilyen gyógyszerek alacsony orális biológiai hozzáférhetőséggel rendelkeznek, miközben felszívódásuk közel 100%. Az első lépés hatása olyan gyógyszerekre jellemző, mint a klórpromazin, acetilszalicilsav, vera-

pamil, hidralazin, izoprenalin, imipramin, kortizon, labetolol, lidokain, morfium. A metoprolol, a metiltesztoszteron, a metoklopramid, a nortriptilin p, az oxprenolol p, a szerves nitrátok, a propranolol, a rezerpin, a szalicilamid, a moracizin (etmosin) és néhány más gyógyszer szintén első lépésben eliminálódik. Meg kell jegyezni, hogy a gyógyszerek enyhe biotranszformációja más szervekben is végbemenhet (a bél lumenében és falában, tüdőben, vérplazmában, vesékben és más szervekben).

Az elmúlt évek tanulmányai kimutatták, hogy a májon való első áthaladás hatása nemcsak a gyógyszer biotranszformációs folyamataitól függ, hanem a gyógyszertranszporterek, és mindenekelőtt a glikoprotein-P és a szerves anionok transzportereinek működésétől is. kationok (lásd "A gyógyszertranszporterek szerepe a farmakokinetikai folyamatokban").

5.3. A GYÓGYSZEREK BIOTRANSZFORMÁCIÓJÁNAK I. FÁZISÁNAK ENZIMEI

mikroszomális rendszer

A gyógyszereket metabolizáló számos enzim a máj és más szövetek endoplazmatikus retikulumának (EPR) membránján található. Amikor az ER membránokat a sejt homogenizálásával és frakcionálásával izolálják, a membránok vezikulákká alakulnak, amelyeket "mikroszómáknak" neveznek. A mikroszómák megtartják az érintetlen ER membránok morfológiai és funkcionális jellemzőinek többségét, beleértve a felület érdességét vagy simaságát, az érdes (riboszómális) és sima (nem riboszómális) ER-t. Míg a durva mikroszómák főként a fehérjeszintézishez kapcsolódnak, a sima mikroszómák viszonylag gazdagok a gyógyszerek oxidatív metabolizmusáért felelős enzimekben. Különösen a sima mikroszómák tartalmaznak vegyes funkciójú oxidázok vagy monooxigenázok néven ismert enzimeket. Ezen enzimek aktivitásához redukálószer, nikotinamid-adenin-dinukleotid-foszfát (NADP-H) és molekuláris oxigén jelenléte is szükséges. Egy tipikus reakcióban szubsztrátmolekulánként egy oxigénmolekula fogyaszt (redukálódik), míg az egyik oxigénatom beépül a reakciótermékbe, a másik pedig vízmolekulát képez.

Ebben a redox folyamatban két mikroszomális enzim játszik kulcsszerepet.

Flavoprotein NADP-N-citokróm P-450-reduktáz. Ennek az enzimnek egy mólja egy mól flavin-mononukleotidot és egy mól flavin-adenin-dinukleotidot tartalmaz. Mivel a citokróm C elektronakceptorként szolgálhat, ezt az enzimet gyakran NADP-citokróm C reduktáznak nevezik.

hemoprotein, vagy citokróm P-450 a végső oxidáz funkcióját látja el. Valójában a mikroszomális membrán ennek a hemoproteinnek számos formáját tartalmazza, és ez a sokféleség nő a xenobiotikumok ismételt beadásával. A citokróm P-450 relatív bősége a májreduktázhoz képest a citokróm P-450 hem redukciójának folyamatát a gyógyszer májban történő oxidációs folyamatának korlátozó lépésévé teszi.

A gyógyszerek mikroszomális oxidációjának folyamata megköveteli a citokróm P-450, a citokróm P-450 reduktáz, a NADP-H és a molekuláris oxigén részvételét. Az oxidációs körfolyamat egyszerűsített diagramja az ábrán látható (5-3. ábra). Az oxidált (Fe3+) citokróm P-450 a gyógyszerszubsztráttal egyesülve bináris komplexet képez. A NADP-H a flavoprotein reduktáz elektrondonorja, amely viszont redukálja az oxidált citokróm P-450-gyógyszer komplexet. A második elektron a NADP-H-ból ugyanazon a flavoprotein-reduktázon halad át, amely redukálja a molekuláris oxigént, és létrehozza az "aktivált oxigén"-citokróm P-450-szubsztrát komplexet. Ez a komplex "aktivált oxigént" visz át a gyógyszerszubsztrátumba, hogy oxidált terméket képezzen.

Citokróm P-450

A citokróm P-450, amelyet a szakirodalom gyakran CYP néven emleget, egy olyan enzimcsoport, amely nemcsak a gyógyszereket és más xenobiotikumokat metabolizálja, hanem részt vesz a glükokortikoid hormonok, epesavak, prosztanoidok (tromboxán A2, prosztaciklin I2) szintézisében is. és koleszterin. Először azonosították a citokróm P-450-et Klingenbergés Garfincell patkánymáj mikroszómáiban 1958-ban. A filogenetikai vizsgálatok kimutatták, hogy a P-450 citokrómok körülbelül 3,5 milliárd évvel ezelőtt jelentek meg élő szervezetekben. A citokróm P-450 egy hemoprotein: hemet tartalmaz. A citokróm P-450 neve ennek a hemoproteinnek a különleges tulajdonságaihoz kapcsolódik. felújított-

Ebben a formában a citokróm P-450 megköti a szén-monoxidot, és 450 nm-es hullámhosszon maximális fényelnyeléssel rendelkező komplexet képez. Ezt a tulajdonságot az magyarázza, hogy a citokróm P-450 hemben a vas nemcsak négy ligandum nitrogénatomjához kötődik (miközben porfiringyűrűt képez). Vannak még az ötödik és hatodik ligandum (a hemgyűrű felett és alatt) - a hisztidin nitrogénatomja és a cisztein kénatomja, amelyek a citokróm P-450 fehérje részének polipeptidláncának részét képezik. A citokróm P-450 legnagyobb mennyisége a hepatocitákban található. A citokróm P-450 azonban más szervekben is megtalálható: a belekben, a vesében, a tüdőben, a mellékvesékben, az agyban, a bőrben, a méhlepényben és a szívizomban. A citokróm P-450 legfontosabb tulajdonsága, hogy képes szinte az összes ismert kémiai vegyületet metabolizálni. A legfontosabb reakció a hidroxilezés. Mint már említettük, a P-450 citokrómokat monooxigenázoknak is nevezik, mivel egy oxigénatomot tartalmaznak a szubsztrátban, oxidálják azt, és egyet vízben, ellentétben a dioxigenázokkal, amelyek mindkét oxigénatomot tartalmazzák a szubsztrátban.

A citokróm P-450 számos izoformával rendelkezik - izoenzimekkel. Jelenleg több mint 1000 citokróm P-450 izoenzimet izoláltak. A citokróm P-450 izoenzimei az osztályozás szerint Nebert(1987) szerint a nukleotid/aminosav szekvencia közelségét (homológiáját) szokás családokra osztani. A családokat tovább osztják alcsaládokra. A 40%-nál nagyobb aminosav-összetételű citokróm P-450 izoenzimeket családokba sorolják (36 családot azonosítottak, ebből 12-t emlősökben találtak). Az 55%-nál nagyobb aminosav-összetételű citokróm P-450 izoenzimeket alcsaládokba sorolják (39 alcsaládot azonosítottak). A citokróm P-450 családokat általában római számokkal, az alcsaládokat római számokkal és latin betűkkel jelölik.

Az egyes izoenzimek kijelölésének sémája.

Az első karakter (az elején) a család arab számjegye.

A második karakter egy latin betű, amely egy alcsaládot jelöl.

A végén (harmadik karakter) jelölje az izoenzimnek megfelelő arab számot.

Például a citokróm P-450 CYP3A4 izoenzim a 3. családba, a IIIA alcsaládba tartozik. A citokróm P-450 izoenzimek - az alcsaládok különböző családjainak képviselői -

aktivitásszabályozókban (inhibitorok és induktorok) és szubsztrátspecifitásban különböznek 1 . Például a CYP2C9 kizárólag az S-warfarint, míg az R-warfarin a CYP1A2 és a CYP3A4 izoenzimeket metabolizálja.

A citokróm P-450 egyes családjainak, alcsaládjainak és egyedi izoenzimeinek tagjai azonban keresztszubsztrát-specifitással, valamint keresztinhibitorokkal és induktorokkal rendelkezhetnek. Például a ritonavirt (egy vírusellenes gyógyszer) 7 különböző családokhoz és alcsaládokhoz tartozó izoenzim metabolizálja (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4). A cimetidin egyidejűleg 4 izoenzimet gátolja: CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 és CYP3A4. A citokróm P-450 I, II és III családok izoenzimei részt vesznek a gyógyszerek metabolizmusában. A CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2C9, CYP209, CYP2E1, CYP3A4 a legfontosabb és legjobban tanulmányozott citokróm P-450 izoenzimek a gyógyszermetabolizmusban. A különböző citokróm P-450 izoenzimek tartalma az emberi májban, valamint a gyógyszerek oxidációjához való hozzájárulásuk eltérő (5-6. táblázat). Gyógyszerek - citokróm P-450 izoenzimek szubsztrátjai, inhibitorai és induktorai a alkalmazás 1.

táblázat 5-6. A citokróm P-450 izoenzimek tartalma az emberi májban és hozzájárulásuk a gyógyszerek oxidációjához (Lewis et al., 1999)

1 A citokróm P-450 egyes izoenzimeinek nemcsak szubsztrátspecifitása van, hanem sztereospecifitása is.

Eddig nem ismertek a CYPI család izoenzimeinek endogén szubsztrátjai. Ezek az izoenzimek metabolizálják a xenobiotikumokat: egyes gyógyszerek és PAH-ok a dohányfüst és a fosszilis tüzelőanyagok égéstermékeinek fő összetevői. A CYPI családba tartozó izoenzimek megkülönböztető jellemzője, hogy képesek PAH-ok, köztük dioxin és 2,3,7,8-tetraklór-dibenzo-p-dioxin (TCDD) hatására indukálni. Ezért a CYPI családot „citokróm, indukálható PAH”-nak nevezik a szakirodalom; „dioxin-indukálható citokróm” vagy „TCDD-indukálható citokróm”. Emberben a CYPI családot két alcsalád képviseli: IA és IB. Az IA alcsaládba az 1A1 és 1A2 izoenzimek tartoznak. Az IB alcsaládba tartozik az 1B1 izoenzim.

A citokróm P-450 izoenzim 1A1 (CYP1A1) főként a tüdőben, kisebb mértékben a limfocitákban és a placentában található. A CYP1A1 nem vesz részt a gyógyszer-metabolizmusban, azonban ez az izoenzim aktívan metabolizálja a PAH-okat a tüdőben. Ugyanakkor egyes PAH-ok, például a benzopirén és a nitrozaminok rákkeltő vegyületekké alakulnak, amelyek rosszindulatú daganatok, elsősorban tüdőrák kialakulását idézhetik elő. Ezt a folyamatot "a rákkeltő anyagok biológiai aktiválásának" nevezik. A CYPI család többi citokrómjához hasonlóan a CYP1A1-et is a PAH indukálja. Ezzel párhuzamosan a PAH-ok hatására kialakuló CYP1A1 indukció mechanizmusát is tanulmányozták. A sejtbe jutva a PAH-ok az Ah receptorhoz kötődnek (egy fehérje a transzkripciós szabályozók osztályából); a keletkező PAH-An-receptor komplex egy másik fehérje, az ARNT segítségével behatol a sejtmagba, majd a gén egy specifikus dioxinérzékeny helyéhez (helyéhez) kötődve serkenti a CYP1A1 gén expresszióját. Így a dohányosoknál a CYP1A1 indukciós folyamatai a legintenzívebben mennek végbe; ez a rákkeltő anyagok biológiai aktiválásához vezet. Ez magyarázza a tüdőrák magas kockázatát a dohányosok körében.

A citokróm P-450 izoenzim 1A2 (CYP1A2) főleg a májban található. A citokróm CYP1A1-től eltérően a CYP1A2 nemcsak PAH-okat, hanem számos gyógyszert (teofillint, koffeint és más gyógyszereket) is metabolizál. A fenacetint, a koffeint és az antipirint marker szubsztrátként használják a CYP1A2 fenotipizáláshoz. Míg a fenacetint O-demetilációnak vetik alá, a koffeint 3-demetilálják és az antipirint 4-hidroxilálják. Fokozat

A koffein-clearance fontos diagnosztikai teszt a máj funkcionális állapotának meghatározására. Tekintettel arra, hogy a CYP1A2 a koffein fő metabolizáló enzime, ez a teszt valójában ennek az izoenzimnek az aktivitását határozza meg. A páciensnek felkínálják a C 13 (C 13 -koffein) radioaktív szénizotóppal jelölt koffeint, majd a páciens által kilélegzett levegőt egy órára egy speciális tartályba gyűjtik és elemzik. Ugyanakkor a beteg által kilélegzett levegő radioaktív szén-dioxidot (C 13 O 2 - radioaktív szén alkotja) és közönséges szén-dioxidot (C 12 O 2) tartalmaz. A kilélegzett levegő C 13 O 2 és C 12 O 2 aránya (tömegspektroszkópiával mérve) határozza meg a koffein kiürülését. Ennek a tesztnek van egy módosítása: a koffein és metabolitjainak koncentrációját az éhgyomorra vett vérplazmában, vizeletben és nyálban nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával határozzák meg. Ebben az esetben a CYP3A4 és CYP2D6 citokrómok bizonyos mértékben hozzájárulnak a koffein metabolizmusához. A koffein-clearance felmérése egy megbízható teszt, amely lehetővé teszi a máj funkcionális állapotának felmérését súlyos májkárosodás (például májcirrhosis) esetén és a károsodás mértékének meghatározását. A teszt hátrányai közé tartozik a mérsékelt májkárosodással járó érzékenység hiánya. A vizsgálat eredményét befolyásolja a dohányzás (CYP1A2 indukció), az életkor, a citokróm P-450 izoenzimek (inhibitorok vagy induktorok) aktivitását megváltoztató gyógyszerek együttes alkalmazása.

A citokróm P-450 CYPIIA alcsalád

A CYPIIA alcsalád izoenzimei közül a citokróm P-450 2A6 izoenzim (CYP2A6) játssza a legfontosabb szerepet a gyógyszermetabolizmusban. A CYPIIA alcsalád izoenzimeinek közös tulajdonsága, hogy fenobarbitál hatására képesek indukálni, ezért a CYPIIA alcsaládot fenobarbitállal indukálható citokrómoknak nevezik.

A citokróm P-450 izoenzim 2A6 (CYP2A6) főleg a májban található. A CYP2A6 kis számú gyógyszert metabolizál. Ennek az izoenzimnek a segítségével a nikotin kotininná, valamint a kotinin 3-hidroxikotininné alakul; a kumarin 7-hidroxilezése; ciklofoszfamid 7-hidroxilezése. A CYP2A6 hozzájárul a ritonavir, a paracetamol és a valproinsav metabolizmusához. A CYP2A6 részt vesz a dohányfüst összetevőinek, a nitrozaminoknak, a tüdőrákot okozó karcinogének biológiai aktiválásában. A CYP2A6 elősegíti a bioaktivációt

erős mutagének: 6-amino-(x)-rizena és 2-amino-3-metilmidazo-(4,5-f)-kvanolin.

A citokróm P450 CYPIIB alcsalád

A CYPIIB alcsalád izoenzimei közül a CYP2B6 izoenzim játssza a legfontosabb szerepet a gyógyszermetabolizmusban. A CYPIIB alcsaládba tartozó izoenzimek közös tulajdonsága, hogy fenobarbitál hatására képesek indukálni.

A citokróm P-450 2B6 izoenzim (CYP2B6) kisszámú gyógyszer (ciklofoszfamid, tamoxifen, S-metadon p, bupropion p, efavirenz) metabolizmusában vesz részt. A CYP2B6 főként a xenobiotikumokat metabolizálja. A CYP2B6 marker szubsztrátja görcsoldó.

S-mefenitoin p, míg a CYP2B6 S-mefenitoin p N-demetiláción megy keresztül (meghatározott metabolit - N-demetilmefenitoin). A CYP2B6 részt vesz az endogén szteroidok metabolizmusában: katalizálja a tesztoszteron 16α-16β-hidroxilációját.

Citokróm P-450 CYPIIU alcsalád

A CYPIIC citokróm alcsalád összes izoenzime közül a gyógyszeranyagcserében a legfontosabb szerepet a citokróm P-450 2C8, 2C9, 2C19 izoenzimek játsszák. A CYPIIC alcsalád citokrómjainak közös tulajdonsága a 4-hidroxiláz aktivitás a mefenitoin p-vel (egy görcsoldó gyógyszer) kapcsolatban. A mefenitoin p a CYPIIC alcsaládba tartozó izoenzimek marker szubsztrátja. Ezért a CYPIIC alcsalád izoenzimeit mefenitoin-4-hidroxilázoknak is nevezik.

A citokróm P-450 2C8 izoenzim (CYP2C8) számos gyógyszer (NSAID-ok, sztatinok és egyéb gyógyszerek) metabolizmusában vesz részt. Számos gyógyszer esetében a CYP2C8 a biotranszformáció "alternatív" útvonala. Az olyan gyógyszerek esetében azonban, mint a repaglinid (szájon át bevehető hipoglikémiás gyógyszer) és a taxol (citosztatikum), a CYP2C8 a fő metabolikus enzim. A CYP2C8 katalizálja a taxol 6a-hidroxilezését. A CYP2C8 marker szubsztrátja a paklitaxel (citotoxikus gyógyszer). A paklitaxel és a CYP2C8 kölcsönhatása során a citosztatikum 6-hidroxilációja következik be.

A citokróm P-450 izoenzim 2C9 (CYP2C9) főleg a májban található. A CYP2C9 hiányzik a magzati májból, és csak egy hónappal a születés után észlelhető. A CYP2C9 aktivitása nem változik az élet során. A CYP2C9 különféle gyógyszereket metabolizál. A CYP2C9 a fő metabolikus enzim

számos NSAID, köztük szelektív ciklooxigenáz-2 gátlók, angiotenzin receptor gátlók (lozartán és irbezartán), hipoglikémiás gyógyszerek (szulfonilurea-származékok), fenitoin (difenin ♠), indirekt antikoagulánsok (warfarin 1, acenocoumarol 2), fluvasztatin 3.

Megjegyzendő, hogy a CYP2C9 „sztereoszelektivitással” rendelkezik, és főként az S-warfarint és az S-acenokumarolt metabolizálja, míg az R-warfarin és az R-acenokumarol biotranszformációja más citokróm P-450 izoenzimek: CYP1A2, CYP3A4 segítségével történik. A CYP2C9 induktorok a rifampicin és a barbiturátok. Meg kell jegyezni, hogy szinte minden szulfonamid antibakteriális gyógyszer gátolja a CYP2C9-et. Azonban a CYP2C9 specifikus inhibitora, a szulfafenazol r. Az Echinacea purpurea kivonat a vizsgálatok során kimutatták, hogy gátolja a CYP2C9 enzimet in vitroés in vivo,és a hidrolizált szójakivonat (a benne lévő izoflavonok miatt) gátolja ezt az izoenzimet in vitro. A CYP2C9 LS-szubsztrátjainak és annak inhibitorai együttes alkalmazása a szubsztrátok metabolizmusának gátlásához vezet. Ennek eredményeként a CYP2C9 szubsztrátok nemkívánatos gyógyszerreakciói (mérgezésig) előfordulhatnak. Például a warfarin (CYP2C9 szubsztrát) és szulfa-gyógyszerek (CYP2C9 inhibitorok) együttes alkalmazása a warfarin véralvadásgátló hatásának növekedéséhez vezet. Éppen ezért a warfarin szulfonamidokkal való kombinálásakor javasolt a nemzetközi normalizált arány szigorú (legalább heti 1-2 alkalommal) ellenőrzése. A CYP2C9 genetikai polimorfizmussal rendelkezik. A CYP2C9*2 és CYP2C9*3 „lassú” allélváltozatai a CYP2C9 gén egynukleotidos polimorfizmusai, amelyeket jelenleg a legteljesebb mértékben tanulmányoznak. A CYP2C9*2 és CYP2C9*3 allél variánsok hordozóinak CYP2C9 aktivitása csökken; ez az izoenzim által metabolizált gyógyszerek biotranszformációs sebességének csökkenéséhez és plazmakoncentrációjuk növekedéséhez vezet

1 A warfarin izomerek racém keveréke: S-warfarin és R-vafrarin. Meg kell jegyezni, hogy az S-warfarin nagyobb véralvadásgátló hatással rendelkezik.

2 Az acenokumarol izomerek racém keveréke: S-acenokumarol és R-acenokumarol. A warfarintól eltérően azonban ez a két izomer azonos véralvadásgátló hatással rendelkezik.

3 A fluvasztatin az egyetlen gyógyszer a lipidcsökkentő gyógyszerek, a HMG-CoA reduktáz gátlók csoportjából, amelynek metabolizmusa a CYP2C9, nem pedig a CYP3A4 részvételével megy végbe. Ugyanakkor a CYP2C9 metabolizálja mindkét fluvasztatin izomert: az aktív (+)-3R,5S enantiomert és az inaktív (-)-3S,5R enantiomert.

vér. Ezért a heterozigóták (CYP2C9*1/*2, CYP2C9*1/*3) és homozigóták (CYP2C9*2/*2, CYP2C9*3/*3, CYP2C9*2/*3) „lassú” CYP2C9 metabolizálók. Tehát a betegek ebben a kategóriájában (a CYP2C9 gén felsorolt ​​allél variánsainak hordozói) a mellékhatások leggyakrabban a CYP2C9 hatására metabolizálódó gyógyszerek (közvetett antikoagulánsok, NSAID-ok, orális hipoglikémiás szerek) alkalmazásakor figyelhetők meg. szulfonil-karbamid származékok).

A citokróm P-450 izoenzim 2C18 (CYP2C18) főleg a májban található. A CYP2Cl8 hiányzik a magzati májból, és csak egy hónappal a születés után észlelhető. A CYP2Cl8 aktivitása nem változik az élet során. A CYP2Cl8 bizonyos mértékben hozzájárul az olyan gyógyszerek metabolizmusához, mint a naproxen, omeprazol, piroxikám, propranolol, izotretinoin (retinsav) és warfarin.

A citokróm P-450 izoenzim 2C19 (CYP2C19) a protonpumpa-gátlók metabolizmusának fő enzimje. Ugyanakkor a protonpumpa-gátlók csoportjába tartozó egyes gyógyszerek metabolizmusának megvannak a maga sajátosságai. Így az omeprazolnak két anyagcsereútja van.

A CYP2C19 hatására az omeprazol hidroxiomeprazollá alakul. A CYP3A4 hatására a hidroxiomeprazol omeprazol-hidroxiszulfonná alakul.

A CYP3A4 hatására az omeprazol omeprazol-szulfiddá és omeprazol-szulfonná alakul. A CYP2C19 hatására az omeprazol-szulfid és az omeprazol-szulfon omeprazol-hidroxi-szulfonná alakul.

Így a biológiai átalakulás útjától függetlenül az omeprazol végső metabolitja az omeprazol-hidroxiszulfon. Megjegyzendő azonban, hogy ezek a metabolikus utak elsősorban az omeprazol R-izomerjére jellemzőek (az S-izomer sokkal kisebb mértékben biotranszformáción megy keresztül). Ennek a jelenségnek a megértése lehetővé tette az esoprazol p - az omeprazol S-izomerjét képviselő gyógyszer - létrehozását (a CYP2C19 inhibitorai és induktorai, valamint ennek az izoenzimnek a genetikai polimorfizmusa kisebb mértékben befolyásolja az ezoprazol p farmakokinetikáját).

A lansoprazol metabolizmusa megegyezik az omeprazoléval. A rabeprazol a CYP2C19-en és a CYP3A4-en keresztül metabolizálódik dimetilrabeprazollá, illetve rabeprazol-szulfonná.

A CYP2C19 részt vesz a tamoxifen, a fenitoin, a tiklopidin, a pszichotróp gyógyszerek, például a triciklusos antidepresszánsok, a diazepam és egyes barbiturátok metabolizmusában.

A CYP2C19-et genetikai polimorfizmus jellemzi. A lassú CYP2Cl9 metabolizálók a "lassú" allél variánsok hordozói. Az ezen izoenzim szubsztrátjainak számító gyógyszerek alkalmazása lassú CYP2CL9 metabolizálókban a gyógyszermellékhatások gyakoribb előfordulásához vezet, különösen akkor, ha szűk terápiás tartományú gyógyszereket használnak: triciklusos antidepresszánsok, diazepam, egyes barbiturátok (mefobarbitál, hexobarbitál). A legtöbb tanulmány azonban a CYP2C19 gén polimorfizmusának a protonpumpa-gátló blokkolók farmakokinetikájára és farmakodinamikájára gyakorolt ​​hatásával foglalkozik. Amint az egészséges önkéntesek részvételével végzett farmakokinetikai vizsgálatok kimutatták, a farmakokinetikai görbe alatti terület, az omeprazol, lansoprazol és rabeprazol maximális koncentrációjának értékei szignifikánsan magasabbak heterozigótákban és különösen homozigótákban a "lassú" allélok esetében. a CYP2C19 gén variánsai. Ezenkívül az omeprazol, lansoprazol, rabeprazol alkalmazásakor a gyomorszekréció kifejezettebb elnyomását figyelték meg peptikus fekélyben és reflux oesophagitisben szenvedő betegeknél (heterozigóták és homozigóták a CYP2C19 "lassú" allélváltozatai miatt). A protonpumpa-gátlókkal kapcsolatos mellékhatások gyakorisága azonban nem függ a CYP2C19 genotípustól. A meglévő adatok arra utalnak, hogy a protonpumpa-gátlók alacsonyabb dózisaira van szükség a gyomorszekréció „célzott” elnyomásának eléréséhez heterozigótákban és homozigótákban a CYP2C19 gén „lassú” allélváltozatai esetében.

A citokróm P-450 CYPIID alcsalád

A citokróm P-450 CYPIID alcsalád egyetlen izoenzimet tartalmaz, a 2D6-ot (CYP2D6).

A citokróm P-450 2D6 izoenzim (CYP2D6) főként a májban található. A CYP2D6 az összes ismert gyógyszer körülbelül 20%-át metabolizálja, beleértve az antipszichotikumokat, az antidepresszánsokat, a nyugtatókat és a β-blokkolókat. Bizonyított: a CYP2D6 a biotranszformáció fő enzime és a triciklusos antidepresszáns amitriptilin. A vizsgálatok azonban kimutatták, hogy az amitriptilin egy kis részét más citokróm P-450 izoenzimek (CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4) is inaktív metabolitokká metabolizálják. A debrizokin p, a dextrometorfán és a spartein a 2D6 izoenzim fenotipizálásához használt marker szubsztrátok. A CYP2D6, ellentétben más citokróm P-450 izoenzimekkel, nem tartalmaz induktorokat.

A CYP2D6 gén polimorfizmussal rendelkezik. Iddle és Mahgoub még 1977-ben felhívta a figyelmet az artériás hipertóniás betegek vérnyomáscsökkentő hatásának különbségére, akik debrisoquine p-t (az α-blokkolók csoportjába tartozó gyógyszer) alkalmaztak. Ugyanakkor feltevés fogalmazódott meg a debrizokin p metabolizmusának (hidroxilációjának) sebességének különbségéről a különböző egyénekben. A debrisoquine p "lassú" metabolizálóiban regisztrálták ennek a gyógyszernek a vérnyomáscsökkentő hatásának legnagyobb súlyosságát. Később bebizonyosodott, hogy a debrizokin p „lassú” metabolizálóiban néhány más gyógyszer, köztük a fenacetin, nortriptilin p, fenformin p, spartein, enkainid p, propranolol, guanoxan p és amitriptilin metabolizmusa is lelassul. Amint további vizsgálatok kimutatták, a „lassú” CYP2D6 metabolizálók a CYP2D6 gén funkcionálisan hibás allélváltozatainak hordozói (homozigóták és heterozigóták egyaránt). Результат этих вариантов - отсутствие синтеза CYP2D6 (аллельный вариант CYP2D6x5), синтез неактивного белка (аллельные варианты CYP2D6x3, CYP2D6x4, CYP2D6x6, CYP2D6x7, CYP2D6x8, CYP2D6x11, CYP2D6x12, CYP2D6x14, CYP2D6x15, CYP2D6x19, CYP2D6x20), синтез дефектного белка со сниженной активностью (варианты CYP2D6x9, CYP2D6x10, CYP2D6x17,

CYP2D6x18, CYP2D6x36). Évről évre növekszik a CYP2D6 gén talált allélváltozatainak száma (hordozásuk a CYP2D6 aktivitásának megváltozásához vezet). Azonban még Saxena (1994) is rámutatott, hogy a CYP2D6 „lassú” metabolizálóinak 95%-a a CYP2D6x3, CYP2D6x4, CYP2D6x5 variánsok hordozója, más változatok sokkal ritkábban fordulnak elő. Rau et al. (2004) szerint a CYP2D6x4 allél variáns gyakorisága a triciklikus antidepresszánsok szedése közben gyógyszermellékhatásokat (artériás hipotenzió, szedáció, tremor, kardiotoxicitás) észlelt betegek körében közel háromszor (20%-kal) magasabb, mint a szövődmények nélkül kezelt betegeknél. ezekkel a gyógyszerekkel rögzítették (7%). A CYP2D6 genetikai polimorfizmusának hasonló hatását találták az antipszichotikumok farmakokinetikájában és farmakodinamikájában, ennek eredményeként összefüggést mutattak ki a CYP2D6 gén egyes allélváltozatainak hordozása és az antipszichotikumok által kiváltott extrapiramidális rendellenességek kialakulása között.

A CYP2D6 gén „lassú” allélváltozatainak hordozása azonban nemcsak a mellékhatások kockázatának növekedésével járhat együtt a gyógyszer alkalmazása során.

ez az izoenzim által metabolizált patkányok. Ha a gyógyszer egy prodrug, és az aktív metabolit pontosan a CYP2D6 hatása alatt képződik, akkor a "lassú" allélváltozatok hordozói megjegyzik a gyógyszer alacsony hatékonyságát. Tehát a CYP2D6 gén "lassú" allélváltozatainak hordozóiban a kodein kevésbé kifejezett fájdalomcsillapító hatását rögzítik. Ez a jelenség a kodein O-demetilációjának csökkenésével magyarázható (eközben morfium képződik). A tramadol fájdalomcsillapító hatása az O-demetiltramadol aktív metabolitjának is köszönhető (a CYP2D6 hatására képződik). A CYP2D6 gén "lassú" allél variánsainak hordozói jelentősen csökkentik az O-demetiltramadol szintézisét; ez elégtelen fájdalomcsillapító hatáshoz vezethet (hasonlóan a kodein alkalmazásakor fellépő folyamatokhoz). Például Stamer et al. (2003), miután 300 hasi műtéten átesett betegen tanulmányozták a tramadol fájdalomcsillapító hatását, azt találták, hogy a CYP2D6 gén "lassú" allélváltozataira utaló homozigóták kétszer gyakrabban nem "reagálnak" a tramadol-terápiára, mint a nem hordozott betegek. ezek az allélok (46,7% versus 21,6%, p=0,005).

Jelenleg számos tanulmányt végeztek a CYP2D6 genetikai polimorfizmusának a β-blokkolók farmakokinetikájára és farmakodinamikájára gyakorolt ​​hatásáról. E vizsgálatok eredményei klinikai jelentőséggel bírnak e gyógyszercsoport farmakoterápiájának individualizálása szempontjából.

Citokróm P-450 CYPIIB alcsalád

A citokróm IIE alcsalád izoenzimei közül a citokróm P-450 2E1 izoenzim játssza a legfontosabb szerepet a gyógyszeranyagcserében. A CYPIIE izoenzimek alcsaládjának közös tulajdonsága, hogy etanol hatására képesek indukálni. Ezért a CYPIIE alcsalád második neve etanollal indukálható citokrómok.

A citokróm P-450 2E1 izoenzim (CYP2E1) a felnőttek májában található. A CYP2E1 az összes citokróm P-450 izoenzim körülbelül 7%-át teszi ki. CYP2E1 szubsztrátok - kis mennyiségű gyógyszer, valamint néhány más xenobiotikum: etanol, nitrozaminok, "kis" aromás szénhidrogének, például benzol és anilin, alifás klórozott szénhidrogének. A CYP2E1 katalizálja a dapson átalakulását hidroxil-amindapsonná, a koffein n1-demetilációját és N7-demetilációját, a klór-fluor-szénhidrogének és az inhalációs érzéstelenítők (halotán) dehalogénezését és néhány más reakciót.

A CYP2E1 a CYP1A2-vel együtt katalizálja a paracetamol (acetaminofen) N-acetil-benzokinon-iminné történő átalakulását, amely erős hepatotoxikus hatással bír. Bizonyítékok vannak a citokróm CYP2E1 vízogenezisben való részvételére. Például a CYP2E1 a legfontosabb citokróm P-450 izoenzim, amely oxidálja az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) koleszterint. A citokrómok és a citokróm P-450 egyéb izoenzimei, valamint a 15-lipoxigenáz és a NADP-H-oxidáz is részt vesznek az LDL oxidációjának folyamatában. Oxidációs termékek: 7a-hidroxikoleszterin, 7β-hidroxikoleszterin, 5β-6β-epoxikoleszterin, 5α-6β-epoxikoleszterin, 7-ketokoleszterin, 26-hidroxikoleszterin. Az LDL oxidációja az endothelsejtekben, az erek simaizomzatában, a makrofágokban megy végbe. Az oxidált LDL serkenti a habsejtek képződését, és így hozzájárul az ateroszklerotikus plakkok kialakulásához.

Citokróm P-450 CYPIIIA alcsalád

A citokróm P-450 CYPIIIA alcsalád négy izoenzimet tartalmaz: 3A3, 3A4, 3A5 és 3A7. A IIIA alcsaládba tartozó citokrómok a májban található összes citokróm P-450 izoenzim 30%-át és az emésztőrendszer falának összes izoenzimének 70%-át teszik ki. Ugyanakkor a 3A4 (CYP3A4) izoenzim túlnyomórészt a májban, a 3A3 (CYP3A3) és 3A5 (CYP3A5) izoenzimek pedig a gyomor és a belek falában találhatók. A 3A7 izoenzim (CYP3A7) csak a magzati májban található. A IIIA alcsaládba tartozó izoenzimek közül a CYP3A4 játssza a legfontosabb szerepet a gyógyszermetabolizmusban.

A citokróm P-450 3A4 izoenzim (CYP3A4) az összes ismert gyógyszer körülbelül 60%-át metabolizálja, beleértve a lassú kalciumcsatorna-blokkolókat, makrolid antibiotikumokat, egyes antiarrhythmiákat, sztatinokat (lovasztatin, szimvasztatin, atorvasztatin), klopidogrel 1 és más gyógyszereket.

A CYP3A4 katalizálja az endogén szteroidok, köztük a tesztoszteron, a progeszteron és a kortizol 6β-hidroxilációját. A CYP3A4 aktivitás meghatározására szolgáló marker szubsztrátok a dapson, eritromicin, nifedipin, lidokain, tesztoszteron és kortizol p.

A lidokain metabolizmusa a májsejtekben megy végbe, ahol a monoetil-glicin-xilidid (MEGX) a CYP3A4 oxidatív N-deetilezése révén képződik.

1 A klopidogrél egy prodrug, a CYP3A4 hatására thrombocyta-aggregációt gátló aktív metabolittá alakul.

A CYP3A4 aktivitásának MEGX-szel (lidokain metabolit) történő meghatározása a legérzékenyebb és legspecifikusabb teszt a máj funkcionális állapotának felmérésére akut és krónikus májbetegségek, valamint szisztémás gyulladásos válasz szindróma (szepszis) esetén. Májcirrhosisban a MEGX koncentrációja korrelál a betegség prognózisával.

Az irodalomban vannak adatok a CYP3A4 hatására kialakuló gyógyszermetabolizmus intraspecifikus változékonyságáról. A CYP3A4 genetikai polimorfizmusának molekuláris bizonyítékai azonban csak nemrégiben jelentek meg. Tehát A. Lemoin et al. (1996) takrolimusz (CYP3A4 szubsztrát) mérgezési esetet írt le egy betegnél májátültetés után (a májsejtekben a CYP3A4 aktivitás nem volt kimutatható). Csak a transzplantált májsejtek glükokortikoidokkal (CYP3A4 induktorokkal) történő kezelése után lehet meghatározni a CYP3A4 aktivitást. Feltételezhető, hogy a CYP3A4-et kódoló gén transzkripciós faktorainak expressziójának megsértése okozza e citokróm metabolizmusának változékonyságát.

A citokróm P-450 3A5 izoenzim (CYP3A5) a legújabb adatok szerint jelentős szerepet játszhat bizonyos gyógyszerek metabolizmusában. Meg kell jegyezni, hogy a CYP3A5 a felnőttek 10-30%-ának májában expresszálódik. Ezeknél az egyéneknél a CYP3A5 hozzájárulása a IIIA alcsalád összes izoenzimének aktivitásához 33 (európaiak) és 60% (afrikai amerikaiak) között mozog. Tanulmányok kimutatták, hogy a CYP3A5 hatására a hagyományosan a CYP3A4 szubsztrátjainak tekintett gyógyszerek biotranszformációs folyamatai mennek végbe. Meg kell jegyezni, hogy a CYP3A4 induktorok és inhibitorok hasonló hatással vannak a CYP3A5-re. A CYP3A5 aktivitása különböző egyénekben több mint 30-szor változik. A CYP3A5 aktivitásában mutatkozó különbségeket először Paulussen és munkatársai írták le. (2000): nézték in vitro szignifikáns különbségek a midazolám metabolizmusának sebességében a CYP3A5 hatására.

Dihidropirimidin-dehidrogenáz

A dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPDH) élettani funkciója - az uracil és a timidin redukciója - ezen vegyületek háromlépcsős metabolizmusának első reakciója β-alaninná. Ezenkívül a DPDH a fő enzim, amely az 5-fluorouracilt metabolizálja. Ezt a gyógyszert a kombinált kemoterápia részeként használják emlő-, petefészek-, nyelőcső-, gyomor-, vastag- és végbélrák, máj-, méhnyak- és szeméremtestrák kezelésére. Is

Az 5-fluorouracilt húgyhólyag-, prosztatarák, fej-, nyak-, nyálmirigy-, mellékvese- és hasnyálmirigydaganatok kezelésére használják. Jelenleg a DPDH-t alkotó aminosavszekvencia és a aminosavak száma (összesen 1025) ismert; az enzim molekulatömege 111 kD. Az 1. kromoszómán (1p22 lókusz) található DPDH gént azonosították. A különféle szövetek és szervek sejtjeinek citoplazmája tartalmaz DPDH-t, különösen a májsejtekben, monocitákban, limfocitákban, granulocitákban és vérlemezkékben található meg az enzim nagy mennyiségben. A DPDH-aktivitást azonban nem figyelték meg eritrocitákban (Van Kuilenburg et al., 1999). Az 1980-as évek közepe óta súlyos szövődményekről számoltak be az 5-fluorouracil használatából (a szövődmények oka a DPDH örökletes alacsony aktivitása). Amint azt Diasio és mtsai. (1988) szerint az alacsony DPDH aktivitás autoszomális recesszív módon öröklődik. Így a DPDH egy genetikai polimorfizmussal rendelkező enzim. A jövőben úgy tűnik, hogy a DPDH fenotipizálásának és genotipizálásának módszereit bevezetik az onkológiai gyakorlatba, hogy biztosítsák az 5-fluorouracillal végzett kemoterápia biztonságát.

5.4. A GYÓGYSZEREK BIOTRANSZFORMÁCIÓJÁNAK II. FÁZISÁNAK ENZIMEI

Glükuronil-transzferáz

A glükuronidáció a gyógyszermetabolizmus legfontosabb II. fázisú reakciója. A glükuronáció uridin-difoszfát-glükuronsav (UDP-glükuronsav) hozzáadása (konjugációja) egy szubsztráthoz. Ezt a reakciót az „UDP-glükuronil-transzferázok” nevű enzimek szupercsaládja katalizálja, amelyet UGT-nek neveznek. Az UDP-glükuronil-transzferázok szupercsaládjába két család és több mint húsz izoenzim tartozik, amelyek a sejtek endoplazmatikus rendszerében lokalizálódnak. Számos xenobiotikum glükuronidációját katalizálják, beleértve a gyógyszereket és metabolitjaikat, a peszticideket és a rákkeltő anyagokat. A glükuronidáción áteső vegyületek közé tartoznak az éterek és észterek; karboxil-, karbomoil-, tiol- és karbonilcsoportokat, valamint nitrocsoportokat tartalmazó vegyületek. Glükuronidáció

a kémiai vegyületek polaritásának növekedéséhez vezet, ami megkönnyíti vízben való oldódásukat és eliminációjukat. Az UDP-glükuronil-transzferázok minden gerincesben megtalálhatók, a halaktól az emberekig. Az újszülöttek szervezetében az UDP-glükuronil-transzferázok alacsony aktivitása figyelhető meg, azonban 1-3 hónapos élet után ezen enzimek aktivitása összevethető a felnőttekével. Az UDP-glükuronil-transzferázok megtalálhatók a májban, a belekben, a tüdőben, az agyban, a szaglóhámban, a vesékben, de a máj a fő szerv, amelyben a glükuronidáció megtörténik. Az UDP-glükuroniltranszferáz különböző izoenzimeinek kifejeződési foka a szervekben nem azonos. Így az UDP-glükuronil-transzferáz UGT1A1 izoenzimje, amely a bilirubin glükuronidációjának reakcióját katalizálja, főként a májban expresszálódik, a vesében azonban nem. A fenol-glükuronidációért felelős UDP-glükuroniltranszferáz UGT1A6 és UGT1A9 izoenzimek a májban és a vesében azonos módon expresszálódnak. Mint fentebb említettük, az aminosav-összetétel azonossága szerint az UDP-glükuronil-transzferázok szupercsaládja két családra oszlik: UGT1 és UGT2. Az UGT1 család izoenzimei aminosavösszetételben 62-80%-ban, az UGT2 család izoenzimei pedig 57-93%-ban hasonlóak. A humán UDP-glükuronil-transzferáz családba tartozó izoenzimeket, valamint a fenotipizáláshoz szükséges izoenzimek gén lokalizációját és marker szubsztrátjait a táblázat tartalmazza (5-7. táblázat).

Az UDP-glükuronil-transzferázok élettani funkciója az endogén vegyületek glükuronidációja. A hem katabolizmus terméke, a bilirubin az UDP-glükuronil-transzferáz legjobban tanulmányozott endogén szubsztrátja. A bilirubin glükuronidációja megakadályozza a toxikus szabad bilirubin felhalmozódását. Ebben az esetben a bilirubin monoglükuronidok és diglukuronidok formájában ürül ki az epével. Az UDP-glükuronil-transzferáz másik élettani funkciója a hormonanyagcserében való részvétel. Így a tiroxin és a trijódtironin glükuronidáción megy keresztül a májban, és glükuronidok formájában ürül ki az epével. Az UDP-glükuronil-transzferázok a szteroid hormonok, az epesavak és a retinoidok metabolizmusában is részt vesznek, de ezek a reakciók jelenleg nem jól ismertek.

A különböző osztályokba tartozó gyógyszerek glükuronidáción esnek át, sok közülük szűk terápiás szélességi körrel rendelkeznek, például a morfin és a kloramfenikol (5-8. táblázat).

táblázat 5-7. A humán UDP-glükuronil-transzferáz családok összetétele, a gén lokalizációja és az izoenzimek marker szubsztrátjai

táblázat 5-8. Gyógyszerek, metabolitok és xenobiotikumok, amelyek az UDP-glükuronil-transzferáz különböző izoenzimei által glükuronidáción mennek keresztül

táblázat vége 5-8

Gyógyszerek (különböző kémiai csoportok képviselői), amelyek glükuronidáción esnek át

Fenolok: propofol, acetaminofen, naloxon.

Alkoholok: kloramfenikol, kodein, oxazepam.

Alifás aminok: ciklopiroxolamin p, lamotrigin, amitriptilin.

Karbonsavak: ferpazon p, fenilbutazon, szulfinpirazon.

Karbonsavak: naproxen, somepiral p, ketoprofen. Így a vegyületek glükuronidáción mennek keresztül

különböző funkciós csoportokat tartalmaznak, amelyek az UDP-glükuronsav akceptoraiként működnek. Mint fentebb említettük, a glükuronidáció eredményeként poláris inaktív metabolitok képződnek, amelyek könnyen kiürülnek a szervezetből. Van azonban rá példa, amikor a glükuronidáció eredményeként aktív metabolit képződik. A morfin glükuronidációja morfin-6-glükuronid képződéséhez vezet, amely jelentős fájdalomcsillapító hatással bír, és kevésbé valószínű, hogy hányingert és hányást okoz, mint a morfium. Ezenkívül a glükuronidáció hozzájárulhat a rákkeltő anyagok biológiai aktiválásához. A rákkeltő glükuronidok közé tartozik a 4-amino-bifenil-N-glükuronid, az N-acetil-benzidin-N-glükuronid, a 4-((hidroxi-metil)-nitrozo-amino)-1-(3-piridil)-1-butanon-O-glükuronid.

A bilirubin glükuronidáció örökletes rendellenességeinek létezése régóta ismert. Ide tartozik a Gilbert-szindróma és a Crigler-Najjar-szindróma. A Gilbert-szindróma autoszomális recesszív módon öröklődő örökletes betegség. A Gilbert-szindróma prevalenciája a lakosság körében 1-5%. A betegség kialakulásának oka az UGT1 gén pontmutációi (általában szubsztitúciók a nukleotidszekvenciában). Ebben az esetben UDP-glükuronil-transzferáz képződik, amelyet alacsony aktivitás jellemez (a normál szint 25-30%-a). A gyógyszerek glükuronidációjának változásait Gilbert-szindrómás betegeknél kevéssé vizsgálták. Bizonyíték van a tolbutamid, a paracetamol (acetaminofen ♠) és a rifampin p clearance-ének csökkenésére Gilbert-szindrómás betegeknél. Tanulmányoztuk az új citotoxikus gyógyszer, az irinotekán mellékhatásainak előfordulását vastag- és végbélrákban és Gilbert-szindrómában szenvedő betegeknél, valamint vastagbélrákos betegeknél. Az irinotekán (STR-11) egy új, rendkívül hatékony, citosztatikus hatású gyógyszer, gátolja a topoizomeráz I-et, és fluorouracillal szembeni rezisztencia jelenlétében vastag- és végbélrákban alkalmazzák. Az irinotekán a májban a karboxi-észterázok hatására átalakul

Xia a 7-etil-10-hidroxikamptotekin (SN-38) aktív metabolitjában. Az SN-38 metabolizmusának fő útja az UGT1A1 glükuronidációja. A vizsgálatok során az irinotekán mellékhatásait (különösen a hasmenést) szignifikánsan gyakrabban rögzítették Gilbert-szindrómás betegeknél. A tudósok bebizonyították, hogy az UGT1A1x1B, UGT1A1x26, UGT1A1x60 allélvariánsok hordozása a hiperbilirubinémia gyakoribb kialakulásával jár az irinotekán alkalmazásakor, miközben az SN-38 glükuronid farmakokinetikai görbéje alatti terület alacsony értéket regisztrált. Jelenleg az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (Étel- és gyógyszerkezelés- FDA) jóváhagyta az UGT1A1 gén allélváltozatainak meghatározását az irinotekán adagolási rend megválasztásához. Vannak adatok a más UGT izoformákat kódoló gének allélváltozatainak hordozásának a különböző gyógyszerek farmakokinetikájára és farmakodinamikájára gyakorolt ​​hatásáról.

Acetiltranszferázok

Az acetilezés evolúciósan az egyik legkorábbi adaptációs mechanizmus. Az acetilezési reakció a zsírsavak, szteroidok szintéziséhez és a Krebs-ciklus működéséhez szükséges. Az acetilezés fontos funkciója a xenobiotikumok metabolizmusa (biotranszformációja): gyógyszerek, háztartási és ipari mérgek. Az acetilezési folyamatokat az N-acetil-transzferáz, valamint a koenzim A befolyásolja. Az emberi szervezetben az acetilezés intenzitásának szabályozása a β 2 -adrenerg receptorok részvételével történik, és az anyagcsere-tartalékoktól (pantoténsav, piridoxin, tiamin, liponsav) függ. sav *) és genotípus. Emellett az acetilezés intenzitása a máj és más N-acetiltranszferázt tartalmazó szervek funkcionális állapotától is függ (bár az acetiláció más fázisú II reakciókhoz hasonlóan májbetegségekben alig változik). Eközben a gyógyszerek és más xenobiotikumok acetilezése főként a májban történik. Két N-acetiltranszferáz izoenzimet izoláltak: N-acetiltranszferáz 1-et (NAT1) és N-acetiltranszferáz 2-t (NAT2). A NAT1 kisszámú aril-amint acetilez, és nincs genetikai polimorfizmusa. Így a fő acetilező enzim a NAT2. A NAT2 gén a 8. kromoszómán található (8p23.1, 8p23.2 és 8p23.3 lókuszok). A NAT2 különféle gyógyszereket acetilez, beleértve az izoniazidot és a szulfonamidokat (5-9. táblázat).

táblázat 5-9. Acetilezett gyógyszerek

A NAT2 legfontosabb tulajdonsága a genetikai polimorfizmus. Az acetilezési polimorfizmust először Evans írta le az 1960-as években; izolálta az izoniazid lassú és gyors acetilátorait. Azt is megjegyezték, hogy a "lassú" acetilátorokban az izoniazid felhalmozódása (halmozódása) miatt gyakrabban fordul elő polyneuritis. Tehát a "lassú" acetilátorokban az izoniazid felezési ideje 3 óra, míg a "gyors" acetilátorokban 1,5 óra a mielin szintézishez. Feltételezték, hogy "gyors" acetilátorokban az izoniazid alkalmazása nagyobb valószínűséggel vezet hepatotoxikus hatás kialakulásához az acetilhidrazin intenzívebb képződése miatt, de ez a feltételezés nem kapott gyakorlati megerősítést. Az acetilezés egyéni sebessége nem befolyásolja szignifikánsan a napi adagolási rendet, de az izoniazid szakaszos alkalmazása csökkentheti a terápia hatékonyságát. 744 tuberkulózisos beteg izoniazid kezelésének eredményeit elemezve azt találták, hogy a "lassú" acetilátorok gyorsabban zárják be a tüdő üregeit. Amint azt a Sunahara által 1963-ban végzett tanulmány kimutatta, a „lassú” acetilátorok a „lassú” NAT2 allél homozigótái, a „gyors” metabolizálók pedig homozigóták vagy heterozigóták a „gyors” NAT2 allél esetében. 1964-ben Evans bizonyítékot tett közzé arra vonatkozóan, hogy az acetilezési polimorfizmus nemcsak az izoniazidra jellemző, hanem a hidralazinra és a szulfonamidokra is. Ezután az acetil-

más gyógyszerek esetében is igazoltak vizsgálatokat. A prokainamid és a hidralazin „lassú” acetilátorokban való alkalmazása sokkal gyakrabban okoz májkárosodást (hepatotoxicitást), így ezekre a gyógyszerekre is jellemző az acetilációs polimorfizmus. A dapson esetében azonban (amely szintén acetilezésen megy keresztül) nem találtak különbséget a lupusz-szerű szindróma előfordulási gyakoriságában, ha ezt a gyógyszert "lassú" és "gyors" acetilátorokkal együtt alkalmazzák. A "lassú" acetilátorok előfordulása a japánok és kínaiak 10-15%-ától a kaukázusiak körében 50%-ig terjed. Csak az 1980-as évek végén kezdték el azonosítani a NAT2 gén allél változatait, amelyek hordozása lassú acetilációt okoz. Jelenleg a NAT2 gén mintegy 20 mutáns allélja ismert. Mindezek az allélváltozatok autoszomális recesszív módon öröklődnek.

Az acetilezés típusát NAT2 fenotipizálási és genotipizálási módszerekkel határozzuk meg. A dapsont, izoniazidot és szulfadimint (szulfadimezin *) használják marker szubsztrátként az acetilezéshez. A monoacetildapson és a dapson koncentrációjának aránya a vérplazmában 0,35-nél kevesebb, 6 órával a gyógyszer beadása után jellemző a "lassú" acetilátorokra, és több mint 0,35 - a "gyors" acetilátorokra. Ha szulfadimint használnak marker szubsztrátként, akkor a 25% alatti szulfadimin jelenléte a vérplazmában (az elemzést 6 óra elteltével végezzük), és kevesebb, mint 70% a vizeletben (a gyógyszer beadása után 5-6 órával összegyűjtve) "lassulást" jelez. "acetilezési fenotípus.

Tiopurin S-metiltranszferáz

A tiopurin-S-metil-transzferáz (TPMT) egy enzim, amely katalizálja a tiopurin-származékok S-metilezési reakcióját - a purin antagonisták csoportjába tartozó citosztatikus anyagok metabolizmusának fő útvonala: 6-merkaptopurin, 6-tioguanin, azatioprin. A 6-merkaptopurint a kombinált kemoterápia részeként használják mieloid és limfoblaszt leukémia, krónikus mieloid leukémia, limfoszarkóma és lágyrész-szarkóma kezelésére. Akut leukémia esetén általában 6-tioguanint használnak. Jelenleg a TPMT-t alkotó aminosavszekvencia és aminosavak száma ismert - 245. A TPMT molekulatömege 28 kDa. A 6. kromoszómán (6q22.3 lókusz) található TPMT gént is azonosították. A TPMT a hematopoietikus sejtek citoplazmájában található.

1980-ban Weinshiboum 298 egészséges önkéntesen vizsgálta a TPMT aktivitást, és szignifikáns különbségeket talált a TPMT aktivitásban emberekben: a vizsgáltak 88,6%-a magas, 11,1%-a közepes. Alacsony TPMT-aktivitást (vagy enzimaktivitás teljes hiányát) a vizsgált önkéntesek 0,3%-ánál észlelték. Így először írták le a TPMT genetikai polimorfizmusát. Amint azt a későbbi vizsgálatok kimutatták, az alacsony TPMT aktivitású embereket fokozott érzékenység jellemzi a 6-merkaptopurinnal, 6-tioguaninnal és az azatioprinnal szemben; ugyanakkor életveszélyes hematotoxikus (leukopenia, thrombocytopenia, vérszegénység) és hepatotoxikus szövődmények alakulnak ki. Alacsony TPMT-aktivitás mellett a 6-merkaptopurin metabolizmusa egy alternatív utat követ – a rendkívül mérgező vegyület, a 6-tioguanin nukleotid felé. Lennard et al. (1990) a 6-tioguanin nukleotid plazmakoncentrációját és a TPMT aktivitást tanulmányozták 95 gyermek eritrocitáiban, akiket 6-merkaptopurinnal kezeltek akut limfoblaszt leukémia miatt. A szerzők azt találták, hogy minél alacsonyabb a TPMT aktivitása, annál magasabb a 6-TGN koncentrációja a vérplazmában, és annál kifejezettebbek a 6-merkaptopurin mellékhatásai. Mostanra bebizonyosodott, hogy az alacsony TPMT aktivitás autoszomális recesszív módon öröklődik, homozigótákban alacsony, heterozigótákban közepes TPMT aktivitással. Az elmúlt években a polimeráz láncreakciós módszerrel végzett genetikai vizsgálatok lehetővé tették a TPMT gén mutációinak kimutatását, amelyek meghatározzák ennek az enzimnek az alacsony aktivitását. A 6-merkaptopurin biztonságos dózisai: magas TPMT aktivitással (normál genotípus) 500 mg/(m 2 × nap) írják elő, közepes TPMT aktivitással (heterozigóták) - 400 mg/(m 2 × nap), lassú aktivitású TRMT (homozigóták) - 50 mg / (m 2 × nap).

Szulfotranszferázok

A szulfatálás a kénsavmaradék szubsztrátjához való addíciós (konjugációs) reakció, kénsav-észterek vagy szulfomátok képződésével. Az exogén vegyületek (főleg a fenolok) és az endogén vegyületek (pajzsmirigyhormonok, katekolaminok, egyes szteroid hormonok) az emberi szervezetben szulfatizálódnak. A 3"-foszfoadenil-szulfát koenzimként működik a szulfatálási reakcióban. Ezután a 3"-foszfoadenil-szulfát adenozin-3",5"-biszfoszfonáttá alakul. A szulfatálási reakciót a túlzott

a "szulfotranszferázoknak" (SULT) nevezett enzimcsalád. A szulfotranszferázok a citoszolban találhatók. Három családot találtak az emberi testben. Jelenleg körülbelül 40 szulfotranszferáz izoenzimet azonosítottak. Az emberi szervezetben a szulfotranszferáz izoenzimeket legalább 10 gén kódolja. A gyógyszerek és metabolitjaik szulfatálásában a legnagyobb szerepet az 1-es szulfotranszferázcsalád (SULT1) izoenzimeié. A SULT1A1 és a SULT1A3 a család legfontosabb izoenzimei. A SULT1 izoenzimek elsősorban a májban, valamint a vastag- és vékonybélben, a tüdőben, az agyban, a lépben, a méhlepényben és a leukocitákban lokalizálódnak. A SULT1 izoenzimek molekulatömege körülbelül 34 kDa, és 295 aminosavból állnak; a SULT1 izoenzim gén a 16. kromoszómán található (16p11.2 lókusz). A SULT1A1 (termosztabil szulfotranszferáz) katalizálja az "egyszerű fenolok" szulfatálását, beleértve a fenolos gyógyszereket (minoxidil r, acetaminofen, morfin, szalicilamid, izoprenalin és néhány más). Meg kell jegyezni, hogy a minoxidil p szulfatálása aktív metabolitjának, a minoxidil-szulfátnak a képződéséhez vezet. A SULT1A1 szulfatálja a lidokain metabolitjait: 4-hidroxi-2,6-xilidin (4-hidroxi) és ropivakain: 3-hidroxiropivakain, 4-hidroxiropivakain, 2-hidroxi-metilropivakain. Ezenkívül a SULT1A1 szulfátálja a 17β-ösztradiolt. A SULT1A1 marker szubsztrátja a 4-nitro-fenol. A SULT1A3 (termolabil szulfotranszferáz) katalizálja a fenolos monoaminok: dopamin, noradrenalin, szerotonin szulfatálási reakcióit. A SULT1A3 marker szubsztrátja a dopamin. A 2. családba tartozó szulfotranszferáz izoenzimek (SULT2) biztosítják a dihidroepiandroszteron, epiandroszteron és androszteron szulfatálását. A SULT2 izoenzimek részt vesznek a rákkeltő anyagok biológiai aktiválásában, például a PAH (5-hidroxi-metil-krizén, 7,12-dihidroxi-metil-benz[a]antracén), N-hidroxi-2-acetil-amino-fluorén. A 3. szulfotranszferáz családba tartozó (SULT3) izoenzimek katalizálják az aciklusos arilaminok N-szulfatálását.

Epoxid hidroláz

A víz konjugációja fontos szerepet játszik számos xenobiotikum méregtelenítésében és biológiai aktiválásában, mint például az arének, alifás epoxidok, PAH-k, aflotoxin B1. A víz konjugációs reakcióit egy speciális enzim - epoxid-hidroláz - katalizálja

(ERNH). Ennek az enzimnek a legnagyobb mennyisége a májban található. A tudósok az epoxid-hidroláz két izoformáját izolálták: az EPHX1-et és az EPHX2-t. Az EPNH2 534 aminosavból áll, molekulatömege 62 kDa; az EPNH2 gén a 8. kromoszómán található (8p21-p12 lókusz). Az EPNH2 a citoplazmában és a peroxiszómákban lokalizálódik; ez az epoxid-hidroláz izoforma kisebb szerepet játszik a xenobiotikus anyagcserében. A legtöbb vízkonjugációs reakciót az EPPH1 katalizálja. Az EPNH1 455 aminosavból áll, molekulatömege 52 kDa. Az EPRNX1 gén az 1. kromoszómán található (1q42.1 lókusz). Az EPNH1 jelentősége nagy a gyógyászati ​​anyagok toxikus metabolitjainak vizes konjugációjában. A görcsoldó hatású fenitoint a citokróm P-450 két metabolittá oxidálja: parahidroxilezetté és dihidrodiollá. Ezek a metabolitok aktív elektrofil vegyületek, amelyek képesek kovalensen kötődni a sejt makromolekuláihoz; ez sejthalálhoz, mutációk kialakulásához, rosszindulatú daganatokhoz és mitotikus hibákhoz vezet. Ezenkívül a hapténként működő parahidroxilezett és dihidrodiol immunológiai reakciókat is okozhat. Gingiva hyperplasia, valamint teratogén hatások – a fenitoin toxikus reakcióiról számoltak be állatokon. Bebizonyosodott, hogy ezek a hatások a fenitoin metabolitjainak, a parahidroxilezett és a dihidrodiolnak a hatásának tulajdoníthatók. Amint azt Buecher et al. (1990) szerint az amniociták alacsony EPNH1-aktivitása (a normálérték kevesebb, mint 30%-a) komoly kockázati tényező a veleszületett magzati rendellenességek kialakulásában a terhesség alatt fenitoint szedő nőknél. Az is bebizonyosodott, hogy az EPNH1 aktivitás csökkenésének fő oka az EPNH1 gén 3. exonjában bekövetkező pontmutáció; ennek eredményeként egy hibás enzim szintetizálódik (a 113-as pozícióban lévő tirozint hisztidin váltja fel). A mutáció autoszomális recesszív módon öröklődik. Az EPNH1 aktivitás csökkenése csak homozigótákban figyelhető meg ennél a mutáns allélnél. Nem állnak rendelkezésre adatok a homozigóták és heterozigóták előfordulási gyakoriságára vonatkozóan ehhez a mutációhoz.

Glutation transzferáz

Különböző kémiai szerkezetű xenobiotikumok konjugáción mennek keresztül glutationnal: epoxidok, arén-oxidok, hidroxil-aminok (egyesek rákkeltő hatásúak). A gyógyhatású anyagok közül az etakrinsav (uregit ♠) és a paracetamol hepatotoxikus metabolitja (acetaminofen ♠) - N-acetil-benzokinon-imin konjugálva glutationnal, átalakul

nem mérgező vegyületet eredményezve. A glutationnal való konjugációs reakció eredményeként cisztein konjugátumok képződnek, amelyeket "tioésztereknek" neveznek. A glutation konjugációt a glutation SH-S-transzferáz (GST) enzimek katalizálják. Ez az enzimcsoport a citoszolban lokalizálódik, bár a mikroszomális GST-t is leírták (a xenobiotikumok metabolizmusában betöltött szerepét azonban kevéssé vizsgálták). A GST aktivitása a humán eritrocitákban a különböző egyénekben hatszor különbözik, azonban az enzim aktivitása nem függ a nemtől). A vizsgálatok azonban kimutatták, hogy egyértelmű összefüggés van a gyermekek és szüleik GST aktivitása között. Az emlősök aminosavösszetételének azonossága szerint 6 GST osztályt különböztetnek meg: α- (alfa-), μ- (mu-), κ- (kappa-), θ- (theta-), π- (pi). -) és σ- (szigma -) GST. Az emberi szervezetben elsősorban a μ (GSTM), θ (GSTT és π (GSTP) osztályú GST-k expresszálódnak, ezek közül is a μ osztályba tartozó, GSTM-nek nevezett GST-k a legnagyobb jelentőséggel bírnak a xenobiotikumok metabolizmusában. Jelenleg 5 GSTM izoenzimet izoláltak: GSTM1, GSTM2, GSTM3, GSTM4 és GSTM5 A GSTM gén az 1. kromoszómán lokalizálódik (1p13.3 lókusz) A GSTM1 a májban, vesében, mellékvesében, gyomorban expresszálódik, ennek gyenge expressziója izoenzim megtalálható a vázizomzatban, a szívizom GSTM1 nem expresszálódik a magzati májban, a fibroblasztokban, az eritrocitákban, a limfocitákban és a vérlemezkékben. A GSTM2 ("izom" GSTM) az összes fenti szövetben (különösen az izomban) expresszálódik, kivéve a fibroblasztokat, eritrocitákat , limfociták, vérlemezkék és magzati máj.A GSTM3 ("agyi" GSTM) expressziója a szervezet minden szövetében, különösen a központi idegrendszerben történik.A rákkeltő anyagok inaktiválásában fontos szerepet játszik a GSTM1.Ennek közvetett megerősítése tekinthető a rosszindulatú betegségek előfordulásának jelentős növekedése a hordozók körében a GSTM1 gén null alléljai, amelyekből hiányzik a GSTM1 expresszió. Harada et al. (1987) 168 holttestből vett májmintákat tanulmányozva azt találták, hogy a GSTM1 gén null allélja szignifikánsan gyakrabban fordul elő hepatocarcinomában szenvedő betegeknél. Board et al. (1987) először terjesztett elő hipotézist: a GSTM1 null alléljainak hordozóinak szervezetében egyes elektrofil rákkeltő anyagok inaktiválása nem következik be. Board et al. (1990) szerint a null GSTM1 allél prevalenciája az európai lakosság körében 40-45%, míg a negroid faj képviselőinél 60%. Bizonyíték van arra, hogy a GSTM1 null allél hordozóinál magasabb a tüdőrák előfordulása. Amint azt Zhong et al. (1993)

A vastagbélrákos betegek 70%-a a GSTM1 null allél hordozója. Egy másik, a π osztályba tartozó GST izoenzim, a GSTP1 (főleg a máj és a vér-agy gát struktúrákban található) a mezőgazdaságban széles körben használt peszticidek és herbicidek inaktiválásában vesz részt.

5.5. A GYÓGYSZER-BIOTRANSZFORMÁCIÓT BEFOLYÁSOLÓ TÉNYEZŐK

A biotranszformációs rendszert és a gyógyszerszállítókat befolyásoló genetikai tényezők

A biotranszformációs enzimeket és gyógyszertranszportereket kódoló gének egynukleotidos polimorfizmusát képviselő genetikai tényezők jelentősen befolyásolhatják a gyógyszerek farmakokinetikáját. A gyógyszer-anyagcsere sebességében mutatkozó egyének közötti különbségek, amelyek a gyógyszerszubsztrát koncentrációjának és metabolitjának plazmában vagy vizeletben való koncentrációjához viszonyított arányával mérhetők (metabolikus arány), lehetővé teszik az egyedcsoportok megkülönböztetését, amelyek különböznek egymástól egyik vagy másik metabolikus izoenzim aktivitása.

"Extenzív" metabolizálók (kiterjedt anyagcsere, EM) - bizonyos gyógyszerek "normális" metabolikus sebességével rendelkező személyek általában homozigóták a megfelelő enzim génjének "vad" alléljáért. A lakosság többsége az „extenzív” metabolizálók csoportjába tartozik.

"Lassú" metabolizálók (rossz anyagcsere, RM) - bizonyos gyógyszerek csökkent metabolikus sebességű személyek, általában homozigóták (autoszomális recesszív öröklődéssel) vagy heterozigóták (autoszomális domináns öröklődéssel) a megfelelő gén "lassú" alléljáért enzim. Ezeknél az egyéneknél egy „hibás” enzim szintézise megy végbe, vagy egyáltalán nincs metabolikus enzim szintézise. Az eredmény az enzimaktivitás csökkenése. Gyakran előfordul, hogy teljesen hiányzik az enzimaktivitás. Ebben a kategóriában a gyógyszer koncentrációjának és metabolitjának koncentrációjának aránya magas. Következésképpen a "lassú" metabolizálókban a gyógyszerek nagy koncentrációban halmozódnak fel a szervezetben; ez vezet a fejlődéshez

Tyu a gyógyszermellékhatásokat fejezte ki, egészen a mérgezésig. Éppen ezért az ilyen betegeknek (lassú metabolizálóknak) gondosan meg kell választaniuk a gyógyszerek adagját. A "lassú" metabolizálóknak alacsonyabb dózisú gyógyszereket írnak fel, mint az "aktív" gyógyszereket. "Túlaktív" vagy "gyors" metabolizálók (ultraextenzív anyagcsere, UM) - bizonyos gyógyszerek fokozott metabolikus sebességével rendelkező személyek, általában homozigóták (autoszomális recesszív típusú öröklődéssel) vagy heterozigóták (autoszomális domináns öröklődéssel) a megfelelő gén "gyors" alléljáért enzim, vagy ami gyakrabban megfigyelhető, funkcionális allélek másolatait hordozza. Ebben a kategóriában a gyógyszer koncentrációjának és metabolitjának koncentrációjának arányának alacsony értékeit rögzítik. Ennek eredményeként a gyógyszerek koncentrációja a vérplazmában nem elegendő a terápiás hatás eléréséhez. Az ilyen betegek („túlműködő” metabolizálók) nagyobb dózisú gyógyszereket írnak fel, mint az „aktív” metabolizálók. Ha van egy vagy másik biotranszformációs enzim genetikai polimorfizmusa, akkor az egyedek megoszlása ​​az enzim gyógyszerszubsztrátjainak metabolizmusának sebessége szerint bimodális (ha 2 típusú metabolizáló van) vagy trimodális (ha 3 típus van) metabolizálók) jellegét.

A polimorfizmus a gyógyszertranszportereket kódoló génekre is jellemző, míg a gyógyszerek farmakokinetikája ennek a transzporternek a funkciójától függően változhat. A legfontosabb biotranszformációs enzimek és transzporterek klinikai jelentőségét az alábbiakban tárgyaljuk.

A biotranszformációs rendszer és a transzporterek indukciója és gátlása

Egy biotranszformációs enzim vagy transzporter indukciója mennyiségének és (vagy) aktivitásának abszolút növekedését jelenti egy bizonyos kémiai ágens, különösen egy gyógyszer hatása miatt. A biotranszformációs enzimek esetében ez ER hipertrófiával jár együtt. Mind az I. fázis enzimei (citokróm P-450 izoenzimek), mind a biotranszformáció II. fázisa (UDP-glükuronil-transzferáz stb.), valamint a gyógyszertranszporterek (glikoprotein-P, szerves anionok és kationok transzporterei) indukción mennek keresztül. A biotranszformációs enzimeket és transzportereket indukáló gyógyszereknek nincs nyilvánvaló szerkezeti hasonlósága, de jellemzőjük

a tövis néhány közös jellemző. Az ilyen anyagok zsírokban oldódnak (lipofil); szubsztrátként szolgálnak az enzimek számára (amelyeket indukálnak), és leggyakrabban hosszú felezési idejük van. A biotranszformációs enzimek indukciója a biotranszformáció felgyorsulásához, és általában a farmakológiai aktivitás csökkenéséhez, következésképpen az induktorral együtt alkalmazott gyógyszerek hatékonyságához vezet. A gyógyszertranszporterek indukciója a vérplazmában a gyógyszerek koncentrációjának különböző változásait idézheti elő, a transzporter funkcióitól függően. Különböző szubsztrátok képesek különböző molekulatömegű, szubsztrátspecifitású, immunkémiai és spektrális jellemzőkkel rendelkező gyógyszerbiotranszformációs enzimeket és gyógyszertranszportereket indukálni. Emellett jelentős egyéni különbségek vannak a biotranszformációs enzimek és a gyógyszertranszporterek indukciójának intenzitásában. Ugyanaz az induktor 15-100-szorosára növelheti egy enzim vagy transzporter aktivitását különböző egyedekben.

Az indukció fő típusai

"Fenobarbitál" típusú indukció - az induktormolekula közvetlen hatása a gén szabályozó régiójára; ez a biotranszformációs enzim vagy gyógyszertranszporter indukciójához vezet. Ez a mechanizmus leginkább az autoindukcióra jellemző. Az autoindukció alatt egy xenobiotikumot metabolizáló enzim aktivitásának növekedését értjük, magának a xenobiotikumnak a hatására. Az autoindukciót az evolúció során kifejlesztett adaptív mechanizmusnak tekintik a xenobiotikumok, köztük a növényi eredetűek inaktiválására. Tehát a IIB alcsalád citokrómjaival kapcsolatos autoindukció fokhagyma-fitoncidet - dialil-szulfidot tartalmaz. A barbiturátok (a citokróm P-450 3A4, 2C9 izoenzimeinek induktorai, IIB alcsalád) tipikus autoinduktorok (a gyógyászati ​​anyagok között). Ezért ezt a fajta indukciót "fenobarbitálnak" nevezik.

"Rifampicin-dexametazon" típusú - a citokróm P-450 1A1, 3A4, 2B6 izoenzimek és a glikoprotein-P indukcióját az induktor molekula specifikus receptorokkal való kölcsönhatása közvetíti; receptor, CAR receptor. Ezekkel a receptorokkal kapcsolódva az LS-induktorok komplexet alkotnak, amely a sejtmagba behatolva befolyásolja

Egy gén szabályozó régiója. Ennek eredményeként megtörténik a gyógyszer biotranszformációs enzimének vagy transzporterének indukciója. E mechanizmus szerint a rifampinek, glükokortikoidok, orbáncfű és néhány más anyag citokróm P-450 izoenzimeket és glikoprotein-P-t indukálnak. "Etanol" típusú - a gyógyszer biotranszformációs enzimmolekulájának stabilizálása bizonyos xenobiotikumokkal (etanol, aceton) való komplex képződése miatt. Például az etanol a citokróm P-450 2E1 izoenzimet indukálja a képződésének minden szakaszában: a transzkripciótól a transzlációig. Úgy gondolják, hogy az etanol stabilizáló hatása összefügg azzal a képességével, hogy ciklikus AMP-n keresztül aktiválja a hepatociták foszforilációs rendszerét. E mechanizmus szerint az izoniazid a citokróm P-450 2E1 izoenzimét indukálja. A citokróm P-450 izoenzim 2E1 indukciós folyamata éhezés és diabetes mellitus során az „etanol” mechanizmushoz kapcsolódik; ebben az esetben a ketontestek a citokróm P-450 2E1 izoenzim induktoraiként működnek. Az indukció a megfelelő enzimek gyógyszerszubsztrátjainak biotranszformációjának felgyorsulásához, és általában farmakológiai aktivitásuk csökkenéséhez vezet. Az induktorok közül a rifampicin (az 1A2, 2C9, 2C19, 3A4, 3A5, 3A6, 3A7, a citokróm P-450; glikoprotein-P) és barbiturátok (az 1A2, 2b6, 2C8, 2C9, 2C9, 2C19, 2C19, 2C19, 2C19, 3A4) indukálója (az izoenzimek induktora (2C8, 2C9, 2C19, 3A6, 3A7). leggyakrabban a klinikai gyakorlatban használják. , 3A5, 3A6, 3A7 citokróm P-450). A barbiturátok indukáló hatásának kialakulása több hétig tart. A barbiturátokkal ellentétben a rifampicin, mint induktor, gyorsan hat. A rifampicin hatása 2-4 nap múlva észlelhető. A gyógyszer maximális hatását 6-10 nap elteltével rögzítik. A rifampicin és a barbiturátok által okozott enzimek vagy gyógyszertranszporterek indukciója esetenként az indirekt antikoagulánsok (warfarin, acenokumarol), ciklosporin, glükokortikoidok, ketokonazol, teofillin, kinidin, digoxin, fexafenadin és fexapamil korrekcióját igénylő farmakológiai hatékonyságának csökkenéséhez vezet. ezeknek a gyógyszereknek az adagolási rendje t.e. dózisemelés). Hangsúlyozni kell, hogy a gyógyszer biotranszformációs enzimek induktorának megszüntetésekor a kombinált gyógyszer adagját csökkenteni kell, mivel a vérplazmában koncentrációja nő. Az ilyen kölcsönhatás példájának tekinthető az indirekt antikoagulánsok és a fenobarbitál kombinációja. Tanulmányok kimutatták, hogy a kezelés során fellépő vérzések 14%-ában

Az indirekt antikoagulánsok a biotranszformációs enzimeket indukáló gyógyszerek eltörlése következtében alakulnak ki.

Egyes vegyületek gátolhatják a biotranszformációs enzimek és a gyógyszertranszporterek aktivitását. Ezenkívül a gyógyszereket metabolizáló enzimek aktivitásának csökkenésével lehetséges olyan mellékhatások kialakulása, amelyek ezeknek a vegyületeknek a szervezetben való hosszú távú keringésével kapcsolatosak. A gyógyszertranszporterek gátlása a vérplazmában lévő gyógyszerek koncentrációjának különböző változásait okozhatja, a transzporter funkcióitól függően. Egyes gyógyászati ​​anyagok képesek gátolni mind a biotranszformáció első fázisának (citokróm P-450 izoenzimek), mind a biotranszformáció második fázisának enzimeit (N-acetiltranszferáz stb.), valamint a gyógyszertranszportereket.

A gátlás főbb mechanizmusai

A biotranszformációs enzim vagy gyógyszer transzporter gén szabályozó régiójához való kötődés. E mechanizmus szerint a gyógyszer biotranszformációs enzimjei gátolnak nagy mennyiségű gyógyszer hatására (cimetidin, fluoxetin, omeprazol, fluorokinolonok, makrolidok, szulfonamidok stb.).

Bizonyos citokróm P-450 izoenzimekhez (verapamil, nifedipin, izradipin, kinidin) nagy affinitással (affinitással) rendelkező gyógyszerek gátolják az ezen izoenzimekhez kisebb affinitással rendelkező gyógyszerek biotranszformációját. Ezt a mechanizmust kompetitív metabolikus kölcsönhatásnak nevezik.

A citokróm P-450 izoenzimek közvetlen inaktiválása (gastoden r). A citokróm P-450 és a NADP-N-citokróm P-450 reduktáz (a grapefruit és a limelé fumarocumarinjai) kölcsönhatásának gátlása.

A gyógyszer-biotranszformációs enzimek aktivitásának csökkenése megfelelő inhibitorok hatására e gyógyszerek (enzimszubsztrátok) plazmakoncentrációjának növekedéséhez vezet. Ebben az esetben a gyógyszerek felezési ideje meghosszabbodik. Mindez mellékhatások kialakulásához vezet. Egyes inhibitorok egyszerre több biotranszformációs izoenzimre is hatással vannak. Nagy inhibitorkoncentrációkra lehet szükség több enzimizoform gátlásához. Így a flukonazol (egy gombaellenes gyógyszer) napi 100 mg-os dózisban gátolja a citokróm P-450 2C9 izoenzimének aktivitását. A gyógyszer adagjának 400 mg-ra történő növelésével gátlás is megfigyelhető.

a 3A4 izoenzim aktivitása. Ráadásul minél nagyobb az inhibitor dózisa, annál gyorsabban (és annál nagyobb mértékben) alakul ki hatása. A gátlás általában gyorsabban alakul ki, mint az indukció, általában már 24 órával az inhibitorok beadása után regisztrálható. Az enzimaktivitás gátlásának mértékét befolyásolja a gyógyszer-inhibitor adagolási módja is: ha az inhibitort intravénásan adják be, akkor az interakciós folyamat gyorsabban megy végbe.

A biotranszformációs enzimek gátlói és induktorai, valamint a gyógyszertranszporterek nemcsak gyógyszereket, hanem gyümölcsleveket (5-10. táblázat), gyógynövénykészítményeket is szolgálhatnak. (2. melléklet)- mindez klinikai jelentőséggel bír ezen enzimek és transzporterek szubsztrátjaként működő gyógyszerek alkalmazásakor.

táblázat 5-10. A gyümölcslevek hatása a biotranszformációs rendszer és a gyógyszertranszporterek aktivitására

5.6. EXTRAHEPATIS BIOTRANZFORMÁCIÓ

A bél szerepe a gyógyszer biotranszformációjában

A bél a második legfontosabb szervnek számít (a máj után), amely a gyógyszerek biotranszformációját végzi. A bélfalban mind az I. fázisú, mind a II. fázisú biotranszformációs reakciók végbemennek. Az első lépés (preszisztémás biotranszformáció) hatásában nagy jelentősége van a gyógyszereknek a bélfalban történő biotranszformációjának. A bélfalban zajló biotranszformáció alapvető szerepe a gyógyszerek, például a ciklosporin A, a nifedipin, a midazolam, a verapamil első áthaladásában már bizonyított.

A gyógyszer biotranszformációjának I. fázisú enzimei a bélfalban

A gyógyszerbiotranszformáció I. fázisának enzimei közül a citokróm P-450 izoenzimek főként a bélfalban lokalizálódnak. A citokróm P-450 izoenzimek átlagos tartalma az emberi bélfalban 20 pmol/mg mikroszomális fehérje (a májban - 300 pmol/mg mikroszomális fehérje). Egyértelmû mintázat alakult ki: a citokróm P-450 izoenzimek tartalma a proximálistól a disztális belek felé csökken (5-11. táblázat). Ezenkívül a citokróm P-450 izoenzimek tartalma a bélbolyhok tetején maximális, a kriptákban minimális. A domináns bél citokróm P-450 izoenzim, a CYP3A4 az összes bél citokróm P-450 izoenzim 70%-át teszi ki. Különböző szerzők szerint a bélfal CYP3A4 tartalma változó, ami a citokróm P-450 interindividuális különbségeivel magyarázható. Szintén fontosak az enterociták tisztításának módszerei.

táblázat 5-11. A citokróm P-450 izoenzim 3A4 tartalma a bélfalban és az emberi májban

Más izoenzimeket is azonosítottak a bélfalban: CYP2C9 és CYP2D6. A májhoz képest azonban ezeknek az enzimeknek a tartalma a bélfalban jelentéktelen (100-200-szor kevesebb). Az elvégzett vizsgálatok a bélfal citokróm P-450 izoenzimeinek a májhoz képest jelentéktelen metabolikus aktivitását mutatták ki (5-12. táblázat). Amint azt a bélfal citokróm P-450 izoenzimeinek indukciójával foglalkozó tanulmányok mutatják, a bélfali izoenzimek indukálhatósága alacsonyabb, mint a máj citokróm P-450 izoenzimeié.

táblázat 5-12. A citokróm P-450 izoenzimek metabolikus aktivitása a bélfalban és a májban

A gyógyszer biotranszformációjának II. fázisú enzimei a bélfalban

Az UDP-glükuronil-transzferáz és a szulfotranszferáz a gyógyszer biotranszformációjának leginkább tanulmányozott II. fázisú enzimei, amelyek a bélfalban találhatók. Ezen enzimek eloszlása ​​a bélben hasonló a citokróm P-450 izoenzimekhez. Cappiello et al. (1991) az UDP-glükuronil-transzferáz aktivitását vizsgálták a humán bélfalban és a májban az 1-naftol, a morfin és az etinilösztradiol metabolikus clearance-e alapján (5-13. táblázat). A vizsgálatok kimutatták, hogy az UDP-glükuronil-transzferáz metabolikus aktivitása a bélfalban alacsonyabb, mint a máj UDP-glükuronil-transzferázé. Hasonló mintázat jellemző a bilirubin glükuronidációjára is.

táblázat 5-13. Az UDP-glükuronil-transzferáz metabolikus aktivitása a bélfalban és a májban

Cappiello et al. (1987) a szulfotranszferáz aktivitását is tanulmányozták a bélfalban és a májban a 2-naftol metabolikus kiürülése révén. A kapott adatok a metabolikus clearance mutatóiban mutatkozó különbségekre utalnak (sőt, a 2-naftol clearance-e a bélfalban alacsonyabb, mint a májban). Az ileumban ennek a mutatónak az értéke 0,64 nmol/(minhmg), a szigmabélben - 0,4 nmol/(minhmg), a májban - 1,82 nmol/(minhmg). Vannak azonban olyan gyógyszerek, amelyek szulfatálása főként a bélfalban történik. Ilyenek például a β2-agonisták: terbutalin és izoprenalin (5-14. táblázat).

Így annak ellenére, hogy bizonyos mértékben hozzájárul a gyógyászati ​​anyagok biotranszformációjához, a bélfal anyagcsere-kapacitását tekintve lényegesen rosszabb, mint a máj.

5-14. táblázat. A terbutalin és az izoprenalin metabolikus clearance-e a bélfalban és a májban

A tüdő szerepe a gyógyszer biotranszformációjában

Az emberi tüdő I. fázisú biotranszformációs enzimeket (citokróm P-450 izoenzimeket) és fázis II enzimeket egyaránt tartalmaz.

(epoxid-hidroláz, UDP-glükuronil-transzferáz stb.). Humán tüdőszövetben különböző citokróm P-450 izoenzimeket sikerült azonosítani: CYP1A1, CYP1B1, CYP2A, CYP2A10, CYP2A11, CYP2B, CYP2E1, CYP2F1, CYP2F3. A citokróm P-450 teljes mennyisége az emberi tüdőben 0,01 nmol/mg mikroszomális fehérje (ez 10-szer kevesebb, mint a májban). Vannak citokróm P-450 izoenzimek, amelyek túlnyomórészt a tüdőben expresszálódnak. Ide tartozik a CYP1A1 (emberben), a CYP2B (egerekben), a CYP4B1 (patkányokban) és a CYP4B2 (szarvasmarhákban). Ezek az izoenzimek nagy jelentőséggel bírnak számos karcinogén és pulmonotoxikus vegyület biológiai aktiválásában. A CYP1A1 PAH-ok biológiai aktiválásában való részvételével kapcsolatos információkat fentebb közöljük. Egerekben a butilezett hidroxitoluol CYP2B izoenzim általi oxidációja pneumotoxikus elektrofil metabolit képződéséhez vezet. A patkányok CYP4B1 és a szarvasmarhák CYP4B2 izoenzimei elősegítik a 4-ipomenol biológiai aktivációját (a 4-ipomenol a nyers burgonyagomba erős pneumotoxikus furanoterpenoidja). A 4-impomenol okozta a szarvasmarhák tömeges elhullását a 70-es években az USA-ban és Angliában. Ugyanakkor a CYP4B2 izoenzim által oxidált 4-ipomenol intersticiális tüdőgyulladást okozott, ami halálhoz vezetett.

Így a specifikus izoenzimek kifejeződése a tüdőben magyarázza egyes xenobiotikumok szelektív pulmonotoxicitását. Annak ellenére, hogy enzimek jelen vannak a tüdőben és a légutak más részeiben, szerepük a gyógyászati ​​anyagok biotranszformációjában elhanyagolható. A táblázat az emberi légúti traktusban található gyógyszer-biotranszformációs enzimeket mutatja be (5-15. táblázat). A légúti biotranszformációs enzimek lokalizációjának meghatározása nehézkes a tüdőhomogenizátum vizsgálatokban történő alkalmazása miatt.

táblázat 5-15. Az emberi légutakban található biotranszformációs enzimek

A vesék szerepe a gyógyszer biotranszformációjában

Az elmúlt 20 év során végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a vesék részt vesznek a xenobiotikumok és gyógyszerek anyagcseréjében. Ebben az esetben általában csökken a biológiai és farmakológiai aktivitás, de bizonyos esetekben a biológiai aktiválás folyamata is lehetséges (különösen a rákkeltő anyagok bioaktiválása).

A vesékben a biotranszformáció első fázisának enzimjei és a második fázis enzimei egyaránt megtalálhatók. Ezenkívül a biotranszformációs enzimek mind a kéregben, mind a vese velőjében lokalizálódnak (5-16. táblázat). Azonban, amint azt a vizsgálatok kimutatták, nagyobb számú citokróm P-450 izoenzim pontosan a vesék kérgi rétegét tartalmazza, és nem a velőt. A citokróm P-450 izoenzimek maximális mennyiségét a proximális vesetubulusokban találtuk. Így a vesék tartalmazzák a korábban a tüdőre specifikus CYP1A1 izoenzimet és a CYP1A2 izoenzimet. Ezenkívül ezek az izoenzimek a vesében ugyanúgy PAH-indukciónak vannak kitéve (például β-naftovlavon, 2-acetil-aminoflurin), mint a májban. CYP2B1 aktivitást találtak a vesékben, különösen a paracetamol (acetaminofen ♠) oxidációját írták le a vesékben ennek az izoenzimnek a hatására. Később bebizonyosodott, hogy ennek a gyógyszernek a nefrotoxikus hatásának fő oka az N-acetibenzakinoneimin toxikus metabolit képződése a vesében a CYP2E1 hatására (hasonlóan a májhoz). A paracetamol és a CYP2E1 induktorok (etanol, tesztoszteron stb.) együttes alkalmazása esetén a vesekárosodás kockázata többszörösére nő. A vesékben a CYP3A4 aktivitást nem mindig rögzítik (csak az esetek 80% -ában). Meg kell jegyezni, hogy a vese citokróm P-450 izoenzimeinek hozzájárulása a gyógyászati ​​anyagok biotranszformációjához szerény, és úgy tűnik, a legtöbb esetben nincs klinikai jelentősége. Egyes gyógyszerek esetében azonban a vesékben történő biokémiai átalakulás a biotranszformáció fő útja. Tanulmányok kimutatták, hogy a tropisetron p (egy antiemetikus gyógyszer) főként a vesében oxidálódik a CYP1A2 és CYP2E1 izoenzimek hatására.

A vesékben a biotranszformáció II fázisának enzimei közül leggyakrabban az UDP-glükuronil-transzferázt és a β-liázt határozzák meg. Meg kell jegyezni, hogy a β-liáz aktivitása a vesékben magasabb, mint a májban. Ennek a tulajdonságnak a felfedezése lehetővé tette néhány "prodrug" kifejlesztését, amelyek aktiválása aktív meta-

fájdalom, szelektíven ható a vesére. Tehát létrehoztak egy citosztatikus gyógyszert a krónikus glomerulonephritis kezelésére - S-(6-purinil)-L-ciszteint. Ez a kezdetben inaktív vegyület a vesében a β-liáz hatására átalakul aktív 6-merkaptopurinná. Így a 6-mercuptopurin kizárólag a vesékben fejti ki hatását; ez jelentősen csökkenti a gyógyszermellékhatások gyakoriságát és súlyosságát.

Az olyan gyógyszerek, mint a paracetamol (acetaminofen ♠), zidovudin (azidotimidin ♠), morfin, szulfametazon p, furoszemid (lasix ♠) és kloramfenikol (levomicetin ♠) glükuronidáción mennek keresztül a vesékben.

táblázat 5-16. A gyógyszer biotranszformációs enzimek megoszlása ​​a vesében (Lohr és mtsai, 1998)

* - az enzim tartalma lényegesen magasabb.

Irodalom

Kukes V.G. Gyógyszeranyagcsere: klinikai és farmakológiai vonatkozások. - M.: Reafarm, 2004. - S. 113-120.

Seredenin S.B. Előadások a farmakogenetikáról. - M.: MIA, 2004. -

Diasio R.B., Beavers T.L., Carpenter J.T. A dihidropirimidin-dehidrogenáz családi hiánya: a családi pirimidinémia és a súlyos 5-fluorouracil által kiváltott toxicitás biokémiai alapja // J. Clin. Invest. - 1988. - 1. évf. 81.-

Lemoine A., Daniel A., Dennison A., Kiffel L. et al. FK 506 vesetoxicitás és kimutatható citokróm P-450 3A hiánya egy májátültetésen átesett beteg májtranszplantációjában // Hepatológia. - 1994. - 1. évf. 20. - P. 1472-1477.

Lewis D.F.V., Dickins M., Eddershaw P.J. et al. A citokróm-P450 szubsztrát sajátosságai, a szubsztrát szerkezeti sablonjai és az enzimaktív helyek geometriái // Gyógyszeranyagcsere. gyógyszerkölcsönhatás. - 1999. - 1. évf. 15. - P. 1-51.

Számos gyógyászati ​​anyag kölcsönhatása a szervezetben való eloszlásuk folyamatában tekinthető az egyik fontos farmakokinetikai szakasznak, amely jellemzi biotranszformációjukat, ami a legtöbb esetben metabolitok képződéséhez vezet.

Metabolizmus (biotranszformáció) - a gyógyászati ​​anyagok kémiai módosításának folyamata a szervezetben.

A metabolikus reakciókat a nem szintetikus(amikor a gyógyászati ​​anyagok kémiai átalakuláson, oxidáción, redukción és hidrolitikus hasításon vagy ezen átalakulások közül többen mennek keresztül) - az anyagcsere I. fázisa, ill. szintetikus(konjugációs reakció stb.) - II fázis. Általában a nem szintetikus reakciók csak a biotranszformáció kezdeti szakaszai, és a keletkező termékek részt vehetnek a szintetikus reakciókban, majd eliminálhatók.

A nem szintetikus reakciók termékei farmakológiai hatással rendelkezhetnek. Ha az aktivitást nem maga a szervezetbe juttatott anyag, hanem valamilyen metabolit birtokolja, akkor azt prodrugnak nevezzük.

Egyes gyógyászati ​​anyagok, amelyek anyagcseretermékei terápiás szempontból fontos hatással bírnak
gyógyászati ​​anyag	Aktív metabolit
Allopurinol	Alloxantin
Amitriptilin	Nortriptilin
Acetilszalicilsav*	Szalicil sav
Acetohexamid	Hidroxi-hexamid
Glutetimid	4-hidroxiglutetimid
Diazelam	Dezmetil-diazepam
Digitoxin	Digoxin
Imipramin	Desipramin
kortizon	Hidrokortizon
Lidokain	Dezetillidokain
Metildopa	Metil-norepinefrin
Prednizon*	Prednizolon
propranolol	4-hidroxiprolranolol
Spironolakton	canrenon
Trimeperidin	Normeperidin
fenacetin*	Acetaminofen
Fenilbutazon	Oxifenbutazon
flurazepam	Dezetilflurazepam
Klór-hidrát*	Triklór-etanol
Chlordiazepoxid	Dezmetilklór-diazepoxid
* prodrugok, a terápiás hatást elsősorban az anyagcsere termékei jelentik.

A gyógyászati ​​anyagok nem szintetikus metabolikus reakcióit a máj endoplazmatikus retikulumának mikroszomális enzimrendszerei vagy a nem mikroszomális enzimrendszerek katalizálják. Ezek az anyagok: amfetamin, warfarin, imipramin, meprobamát, prokainamid, fenacetin, fenitoin, fenobarbitál, kinidin.

A szintetikus reakciókban (konjugációs reakciók) a gyógyszer vagy metabolit egy nem szintetikus reakció terméke, amely endogén szubsztráttal (glükuron, kénsav, glicin, glutamin) kombinálva konjugátumokat képez. Általában nem rendelkeznek biológiai aktivitással, és mivel erősen poláris vegyületek, jól szűrhetők, de rosszul szívódnak fel a vesékben, ami hozzájárul a szervezetből való gyors kiválasztódásukhoz.

A leggyakoribb konjugációs reakciók a: acetilezés(a szulfonamidok, valamint a hidralazin, az izoniazid és a prokainamid metabolizmusának fő útvonala); szulfatálás(fenol- vagy alkoholcsoportokkal és szervetlen szulfáttal lejátszódó anyagok reakciója. Ez utóbbi forrása lehet kéntartalmú savak, például cisztein); metiláció(bizonyos katekolaminok, niacinamid, tiouracil inaktiválva vannak). A táblázatban példák találhatók a gyógyászati ​​anyagok metabolitjainak különféle reakcióira.

A gyógyszeranyagcsere-reakciók típusai
Reakció típusa	gyógyászati ​​anyag
I. NEM SZINTETIKUS REAKCIÓK (endoplazmatikus retikulum vagy nem mikroszomális enzimek katalizálják)
Oxidáció
Alifás hidroxilezés, vagy egy molekula oldalláncának oxidációja	Thiolenthal, methohexital, pentazocine
Aromás hidroxilezés vagy aromás gyűrű hidroxilezése	Amfetamin, lidokain, szalicilsav, fenacetin, fenilbutazon, klórpromazin
O-dealkilezés	fenacetin, kodein
N-dealkilezés	Morfin, kodein, atropin, imipramin, izoprenalin, ketamin, fentanil
S-dealkilezés	Barbitursav származékok
N-oxidáció	Aminazin, imipramin, morfium
S-oxidáció	Aminazin
Dezaminálás	Fenamin, hisgamin
Kénmentesítés	tiobarbiturátok, tioridazin
Dehalogénezés	Halotán, metoxiflurán, enflurán
Felépülés
Az azocsoport helyreállítása	Szulfanilamid
A nitrocsoport visszanyerése	Nitrazepam, kloramfenikol
A karbonsavak visszanyerése	Prednizolon
Az alkohol-dehidrogenáz által katalizált redukció	Etanol, klorál-hidrát
Éter-hidrolízis	Acetilszalicilsav, norzpinefrin, kokain, prokainamid
Amid hidrolízis	Lidokain, pilokarpin, izoniazid novokainamid fentanil
II. SZINTETIKUS REAKCIÓK
Konjugáció glükuronsavval	Szalicilsav, morfin, paracetamol, nalorfin, szulfonamidok
szulfátokkal való konjugáció	Izoprenalin, morfium, paracetamol, szalicilamid
Konjugáció aminosavakkal:
glicin	szalicilsav, nikotinsav
glugation	Izonikotinsav
glutamin	Paracetamol
Acetilezés	Novokainamid, szulfonamidok
Metilezés	Norepinefrin, hisztamin, tiouracil, nikotinsav

Egyes szájon át szedett gyógyhatású anyagok átalakulása jelentősen függ a bél mikroflóra által termelt enzimek aktivitásától, ahol az instabil szívglikozidok hidrolizálódnak, ami jelentősen csökkenti szívhatásukat. A rezisztens mikroorganizmusok által termelt enzimek katalizálják a hidrolízis és acetilezési reakciókat, amelyek következtében az antimikrobiális szerek elvesztik aktivitásukat.

Vannak olyan példák, amikor a mikroflóra enzimatikus aktivitása hozzájárul olyan gyógyászati ​​anyagok képződéséhez, amelyek aktivitásukat mutatják. Így a ftalazol (ftalil-szulfatiazol) a testen kívül gyakorlatilag nem mutat antimikrobiális hatást, de a bél mikroflóra enzimei hatására hidrolizálódik, és norszulfazol és ftálsav képződik, amelyek antimikrobiális hatásúak. A bélnyálkahártya enzimjeinek részvételével a rezerpin és az acetilszalicilsav hidrolizálódik.

Azonban a fő szerv, ahol a gyógyászati ​​anyagok biotranszformációja végbemegy, a máj. A bélben történő felszívódás után a portális vénán keresztül a májba jutnak, ahol kémiai átalakuláson mennek keresztül.

A gyógyszerek és metabolitjaik a májvénán keresztül jutnak be a szisztémás keringésbe. Ezeknek a folyamatoknak a kombinációját nevezik "first pass effect"-nek, vagyis preszisztémás eliminációnak, melynek következtében megváltozhat az általános keringésbe kerülő anyag mennyisége és hatékonysága.

A májon keresztül "első áthaladó hatású" gyógyászati ​​anyagok
Alprenolol	kortizon	Oxprenolol
Aldoszteron	Labetalol	szerves nitrátok
Acetilszalicilsav	Lidokain	Pentazocin
Verapamil	metoprolol	Prolranolol
Hidralazin	Moracizin	Rezerpin
Izoprenalin		Phenacetin
Imipramin	metoklopamid	Fluorouracil
Izoprenalin	Metil-tesztoszteron

Nem szabad megfeledkezni arról, hogy a gyógyszerek szájon át történő bevétele esetén biohasznosulásuk minden betegnél egyedi, és gyógyszerenként változó. Azok az anyagok, amelyek jelentős metabolikus átalakuláson mennek keresztül a májban történő első áthaladás során, nem feltétlenül rendelkeznek farmakológiai hatással, például lidokain, nitroglicerin. Ezenkívül a first pass metabolizmus nemcsak a májban, hanem más belső szervekben is végrehajtható. Például a klórpromazin nagyobb mértékben metabolizálódik a bélben, mint a májban.

Egy anyag preszisztémás eliminációjának lefolyását gyakran más gyógyászati ​​anyagok is befolyásolják. Például a klórpromazin csökkenti a propranolol „first pass hatását”, ennek eredményeként megnő a β-blokkoló koncentrációja a vérben.

A felszívódás és a preszisztémás elimináció határozza meg a gyógyszerek biohasznosulását és nagymértékben a hatékonyságát.

A gyógyászati ​​anyagok biotranszformációjában a vezető szerepet a májsejtek endoplazmatikus retikulumának enzimjei játsszák, amelyeket gyakran ún. mikroszomális enzimek. Több mint 300 olyan gyógyszer ismert, amelyek képesek megváltoztatni a mikroszomális enzimek aktivitását.. Az aktivitásukat fokozó anyagokat ún induktorok.

A májenzim-induktorok a következők: altatók(barbiturátok, klorálhidrát), nyugtatók(diazepam, klórdiazepoxid, meprobamát), antipszichotikumok(klórpromazin, trifluoperazin), görcsoldók(fenitoin) gyulladáscsökkentő(fenilbutazon), néhány antibiotikum(rifampicin), diuretikumok(spironolakton) stb.

Az élelmiszer-adalékanyagok, kis adag alkohol, kávé, klórozott rovarölő szerek (diklór-difenil-triklór-etán (DDT), hexaklorán) szintén a májenzimrendszerek aktív induktorának számítanak. Kis adagokban egyes gyógyszerek, mint a fenobarbitál, fenilbutazon, nitrátok, serkenthetik saját anyagcseréjüket (autoindukció).

Két gyógyszer együttes kinevezésével, amelyek közül az egyik májenzimeket indukál, a másik pedig a májban metabolizálódik, az utóbbi adagját növelni kell, az induktor megszüntetésekor pedig csökkenteni kell. Az ilyen kölcsönhatás klasszikus példája az indirekt antikoagulánsok és a fenobarbitál kombinációja. Speciális vizsgálatok kimutatták, hogy az esetek 14%-ában a véralvadásgátlók kezelésében a vérzés oka a mikroszomális májenzimeket indukáló gyógyszerek megszüntetése.

A rifampicin antibiotikum nagyon magas mikroszomális májenzimeket indukál, és valamivel kevésbé - fenitoint és meprobamátot.

A fenobarbitál és más májenzim-induktorok alkalmazása nem javasolt paracetamollal és más olyan gyógyszerekkel együtt, amelyek biotranszformációs termékei mérgezőbbek, mint az anyavegyületek. Néha májenzim-induktorokat használnak a szervezet számára idegen vegyületek (metabolitok) biotranszformációjának felgyorsítására. Tehát a fenobarbitál, amely elősegíti a glükuronidok képződését, felhasználható a sárgaság kezelésére, ha a bilirubin glükuronsavval konjugálódik.

A mikroszomális enzimek indukcióját gyakran nemkívánatos jelenségnek kell tekinteni, mivel a gyógyszer biotranszformációjának felgyorsulása inaktív vagy kevésbé aktív vegyületek képződéséhez és a terápiás hatás csökkenéséhez vezet. Például a rifampicin csökkentheti a glükokortikoszteroid kezelés hatékonyságát, ami egy hormonális gyógyszer adagjának növeléséhez vezet.

Sokkal ritkábban a gyógyhatású anyag biotranszformációja következtében több aktív vegyület keletkezik, különösen a furazolidon kezelés során a szervezetben 4-5 napig felhalmozódik a dihidroxietilhidrazin, amely blokkolja a monoamin-oxidázt (MAO) és az aldehid-dehidrogenázt. , amely katalizálja az aldehidek savakká történő oxidációját. Ezért a furazolidont szedő betegek nem fogyaszthatnak alkoholt, mivel az etil-alkoholból képződő acetaldehid koncentrációja a vérben elérheti azt a szintet, amelynél ennek a metabolitnak a kifejezett toxikus hatása (acetaldehid szindróma) alakul ki.

A májenzimek aktivitását csökkentő vagy teljesen blokkoló gyógyászati ​​anyagokat inhibitoroknak nevezzük.

A májenzimek aktivitását gátló gyógyszerek közé tartoznak a kábító fájdalomcsillapítók, egyes antibiotikumok (actinomycin), antidepresszánsok, cimetidin stb. A gyógyszerek kombinációjának alkalmazása következtében, amelyek közül az egyik gátolja a májenzimeket, egy másik gyógyszer metabolikus sebessége csökken. lelassul, vére és a mellékhatások kockázata. Így a hisztamin H 2 receptor antagonista cimetidin dózisfüggően gátolja a májenzimek aktivitását és lelassítja az indirekt antikoagulánsok metabolizmusát, ami növeli a vérzés valószínűségét, valamint a β-blokkolókat, ami súlyos bradycardiához és artériás hipotenzióhoz vezet. Az indirekt hatású antikoagulánsok metabolizmusának lehetséges gátlása a kinidin által. A kölcsönhatás során kialakuló mellékhatások súlyosak lehetnek. A kloramfenikol gátolja a tolbutamid, a difenilhidantoin és a neodikumarin (etil-biszkumacetát) metabolizmusát. Leírták a hipoglikémiás kóma kialakulását kloramfenikollal és tolbutamiddal végzett kombinációs terápia során. Halálos esetek ismertek az azatioprin vagy merkaptopurin és allopurinol egyidejű kinevezésekor, amely gátolja a xantin-oxidázt és lelassítja az immunszuppresszív szerek metabolizmusát.

Egyes anyagok azon képességét, hogy megzavarják mások anyagcseréjét, néha kifejezetten használják az orvosi gyakorlatban. Például a diszulfirámot alkoholizmus kezelésére használják. Ez a gyógyszer blokkolja az etil-alkohol metabolizmusát az acetaldehid szakaszában, amelynek felhalmozódása kényelmetlenséget okoz. Hasonlóan hatnak a metronidazol és a szulfonil-karbamid származékok csoportjába tartozó antidiabetikus szerek is.

Az enzimaktivitás egyfajta blokádját alkalmazzák metil-alkohollal történő mérgezés esetén, amelynek toxicitását az alkohol-dehidrogenáz enzim hatására a szervezetben képződő formaldehid határozza meg. Az etil-alkohol acetaldehiddé való átalakulását is katalizálja, és az enzim affinitása az etil-alkoholhoz nagyobb, mint a metil-alkoholé. Ezért ha mindkét alkohol a közegben van, akkor az enzim főként az etanol biotranszformációját katalizálja, és kisebb mennyiségben képződik formaldehid, amely jóval nagyobb toxicitású, mint az acetaldehid. Így az etil-alkohol a metil-alkohol-mérgezés ellenszereként (ellenszereként) használható.

Az etil-alkohol számos gyógyászati ​​anyag biotranszformációját megváltoztatja. Egyszeri használata blokkolja a különböző gyógyszerek inaktiválását, és fokozhatja hatásukat. Az alkoholizmus kezdeti szakaszában megnőhet a mikroszomális májenzimek aktivitása, ami a gyógyszerek hatásának gyengüléséhez vezet biotranszformációjuk felgyorsulása miatt. Ellenkezőleg, az alkoholizmus későbbi szakaszaiban, amikor sok májfunkció károsodik, szem előtt kell tartani, hogy a májban károsodott biotranszformációval rendelkező gyógyszerek hatása észrevehetően megnőhet.

A gyógyszerek kölcsönhatása az anyagcsere szintjén a máj véráramlásának változásán keresztül valósulhat meg. Ismeretes, hogy az elsődleges eliminációs hatású gyógyszerek (propranolol, verapamil stb.) metabolizmusát korlátozó tényezők a máj véráramlásának mértéke és jóval kisebb mértékben a hepatociták aktivitása. Ebben a tekintetben minden olyan gyógyászati ​​anyag, amely csökkenti a regionális májkeringést, csökkenti e gyógyszercsoport metabolizmusának intenzitását és növeli a vérplazma tartalmát.