A gyógyszerek hatásának függősége szerkezetüktől, fizikai-kémiai tulajdonságaiktól, dózisformájuktól és beadási módjuktól. A farmakológiai hatás függése a gyógyszer dózisától A gyógyszerek hatásának függése a dózistól
6. A GYÓGYSZEREK TULAJDONSÁGÁTÓL ÉS ALKALMAZÁSUK FELTÉTELEITŐL A GYÓGYSZERÉSZETI HATÁS FÜGGÉSE
6. A GYÓGYSZEREK TULAJDONSÁGÁTÓL ÉS ALKALMAZÁSUK FELTÉTELEITŐL A GYÓGYSZERÉSZETI HATÁS FÜGGÉSE
A) A GYÓGYSZEREK KÉMIAI SZERKEZETE, FIZIKAI-KÉMIAI ÉS FIZIKAI TULAJDONSÁGAI
A gyógyszerek tulajdonságait nagymértékben meghatározza kémiai szerkezetük, funkcionálisan aktív csoportok jelenléte, molekuláik alakja és mérete. Az anyag és a receptor hatékony kölcsönhatásához olyan gyógyszerszerkezetre van szükség, amely biztosítja
legszorosabb érintkezése a receptorral. Az intermolekuláris kötések erőssége az anyag és a receptor konvergenciájának mértékétől függ. Ismeretes tehát, hogy ionos kötés esetén két eltérő töltés elektrosztatikus vonzási ereje fordítottan arányos a köztük lévő távolság négyzetével, a van der Waals erők pedig fordítottan arányosak a távolság 6-7. hatványával. (lásd a II.3. táblázatot).
Egy anyag receptorral való kölcsönhatása szempontjából különösen fontos ezek térbeli megfeleltetése, pl. komplementaritás. Ezt a sztereoizomerek aktivitásában mutatkozó különbségek is megerősítik. Tehát a vérnyomásra gyakorolt hatást tekintve a D(+)-adrenalin aktivitása jelentősen gyengébb, mint az L(-)-adrenalin. Ezek a vegyületek különböznek a molekula szerkezeti elemeinek térbeli elrendezésében, ami döntő fontosságú az adrenerg receptorokkal való kölcsönhatásukban.
Ha egy anyagnak több funkcionálisan aktív csoportja van, akkor a köztük lévő távolságot figyelembe kell venni. Tehát a bisz-kvaterner ammóniumvegyületek sorozatában (CH 3) 3 N + - (CH 2) n - N + (CH 3) 3? 2X - ganglioblokkoló hatáshoz, optimálisan i = 6, és neuromuszkuláris átvitel blokkjához - n\u003d 10 és 18. Ez egy bizonyos távolságot jelez az n-kolinerg receptorok anionos szerkezetei között, amelyekkel a kvaterner nitrogénatomok ionos kötése létrejön. Az ilyen vegyületeknél nagy jelentőséggel bírnak a kationos centrumokat "szűrő" gyökök, a pozitív töltésű atom mérete és a töltéskoncentráció, valamint a kationos csoportokat összekötő molekula szerkezete is.
Az anyagok kémiai szerkezete és biológiai aktivitása közötti kapcsolat feltárása az egyik legfontosabb terület az új gyógyszerek létrehozásában. Ezenkívül az azonos típusú hatású vegyületcsoportok optimális szerkezetének összehasonlítása lehetővé teszi, hogy bizonyos képet kapjunk azon receptorok szerveződéséről, amelyekkel ezek a gyógyszerek kölcsönhatásba lépnek.
Az anyagok hatásának számos mennyiségi és minőségi jellemzője olyan fizikai-kémiai és fizikai tulajdonságoktól is függ, mint a vízben való oldhatóság, a lipidek, a porított vegyületeknél - az őrlés mértékétől, az illékony anyagoknál - az illékonyság mértékétől stb. Fontos az ionizáció mértéke. Például az izomrelaxánsok, amelyek szerkezetileg hasonlóak a szekunder és tercier aminokhoz, kevésbé ionizáltak és kevésbé aktívak, mint a teljesen ionizált kvaterner ammóniumvegyületek.
B) ADAGOK ÉS KONCENTRÁCIÓK
A gyógyszerek hatását nagymértékben az adagjuk határozza meg. A dózistól (koncentrációtól) függően a hatás kialakulásának sebessége, súlyossága, időtartama, esetenként jellege változik. Általában a dózis (koncentráció) növelésével a látens időszak csökken, és a hatás súlyossága és időtartama nő.
A dózis az anyag dózisonkénti mennyisége (általában egyszeri dózisnak nevezik).
Nem csak az egyszeri adagra számított dózisban kell tájékozódni (pro dosi), hanem napi adagban is (pro die).
Adja meg az adagot grammban vagy a gramm törtrészében. A gyógyszerek pontosabb adagolásához 1 testtömeg-kilogrammonkénti számukat számítják ki (például mg / kg, μg / kg). Bizonyos esetekben célszerű az anyagokat a testfelület nagysága alapján (1 m 2 -enként) adagolni.
Azokat a minimális dózisokat, amelyeknél a gyógyszerek kezdeti biológiai hatást váltanak ki, küszöbértéknek vagy minimális aktívumnak nevezik. A gyakorlati gyógyászatban leggyakrabban átlagos terápiás dózisokat alkalmaznak, amelyekben a gyógyszerek a betegek túlnyomó többségében rendelkeznek a szükséges farmakoterápiás hatással. Ha beadáskor a hatás nem kellően kifejezett, az adagot a legmagasabb terápiás dózisra kell emelni. Ezen kívül megkülönböztetünk toxikus dózisokat, amelyekben az anyagok a szervezetre veszélyes toxikus hatásokat okoznak, és halálos dózisokat (II.12. ábra).
Rizs. II.12.A gyógyszerek dózisai, farmakoterápiás és mellékhatásai (például a morfium fő, mellék- és toxikus hatásait közöljük).
Egyes esetekben a gyógyszer adagja a kezelés során (kurzusdózis) feltüntetésre kerül. Ez különösen fontos antimikrobiális kemoterápiás szerek alkalmazásakor.
Ha szükség van egy gyógyászati anyag magas koncentrációjának gyors létrehozására a szervezetben, akkor az első adag (sokk) meghaladja a következő adagokat.
Az inhalációval beadott anyagok (például gáznemű és illékony érzéstelenítők) esetében a belélegzett levegőben lévő koncentrációjuk (térfogatszázalékban megadva) elsődleges fontosságú.
C) GYÓGYSZEREK ÚJRAHASZNÁLATA
A gyógyszerek ismételt szedése esetén hatásuk a hatás fokozása és csökkentése irányába egyaránt változhat.
Számos anyag hatásának növekedése összefügg a felhalmozódási képességükkel 1 . Alatt anyagi kumuláció egy farmakológiai anyag felhalmozódására utal a szervezetben. Ez jellemző azokra a hosszan tartó hatású gyógyszerekre, amelyek lassan felszabadulnak vagy tartósan kötődnek a szervezetben (például a digitálisz csoportba tartozó szívglikozidok egy része). Az anyag felhalmozódása az ismételt kezelés során toxikus hatásokat okozhat. Ebben a tekintetben az ilyen gyógyszereket a kumuláció figyelembevételével kell adagolni, fokozatosan csökkenteni az adagot vagy növelni a gyógyszer adagjai közötti intervallumokat.
Ismeretes példák az ún funkcionális kumuláció, amelyben a hatás és nem az anyag „halmozódik fel”. Tehát alkoholizmus esetén a központi idegrendszer működésének fokozódó változása delírium tremens kialakulásához vezethet. Ebben az esetben az anyag (etil-alkohol) gyorsan oxidálódik, és nem marad el a szövetekben. Csak neurotrop hatásait foglaljuk össze. Funkcionális kumuláció a MAO-gátlók alkalmazásakor is előfordul.
Különféle gyógyszerek (fájdalomcsillapítók, vérnyomáscsökkentők, hashajtók stb.) alkalmazásakor megfigyelhető az anyagok hatékonyságának csökkenése ismételt használatukkal - függőség (2. tolerancia) -. Ez összefüggésbe hozható az anyag felszívódásának csökkenésével, inaktiválódási sebességének növekedésével és (vagy) a kiválasztás intenzitásának növekedésével. Lehetséges, hogy számos anyagtól való függőség oka a receptorképződmények érzékenységének csökkenése vagy szöveti sűrűségük csökkenése.
Függőség esetén a kezdeti hatás eléréséhez növelni kell a gyógyszer adagját, vagy az egyik anyagot másikkal kell helyettesíteni. Ez utóbbi esetben figyelembe kell venni, hogy van keresztfüggőség ugyanazokkal a receptorokkal (szubsztrátokkal) kölcsönhatásba lépő anyagokra.
A függőség egy speciális fajtája tachyphylaxis 3- nagyon gyorsan kialakuló függőség, néha az anyag első beadása után. Így az efedrin 10-20 perces időközönként ismételve kisebb vérnyomás-emelkedést okoz, mint az 1. injekció.
Egyes anyagok (általában a neurotróp) ismételt bevitelével gyógyszerfüggőség alakul ki (II.5. táblázat). A szer fogyasztása iránti ellenállhatatlan vágyban nyilvánul meg, általában a hangulat javítása, a közérzet javítása, a kellemetlen élmények és érzések megszüntetése, beleértve azokat is, amelyek a kábítószer-függőséget okozó anyagok megszüntetése során jelentkeznek. Tegyen különbséget a mentális és fizikai drogfüggőség között. Mikor mentális drogfüggőség a kábítószerek (pl. kokain, hallucinogének) beadásának abbahagyása csak érzelmi okokat okoz
1 A lat. cumulatio- növekedés, felhalmozódás.
2 A lat. megértés- türelem.
3 Görögből. tachys- gyors, filaxis- éberség, védelem.
táblázat II.5.Példák kábítószer-függőséget okozó anyagokra
kényelmetlenség. Bizonyos anyagok (morfium, heroin) szedésekor kialakul fizikai drogfüggőség. Ez a függőség kifejezettebb foka. A gyógyszer lemondása ebben az esetben súlyos állapotot okoz, amely a hirtelen fellépő lelki változásokon túlmenően különböző és gyakran súlyos szomatikus rendellenességekben nyilvánul meg, amelyek számos testrendszer működési zavarával járnak, egészen a halálig. Ez az ún elvonási szindróma 1, vagy deprivációs jelenségek.
A kábítószer-függőség megelőzése és kezelése komoly egészségügyi és társadalmi probléma.
D) Kábítószer-kölcsönhatások
Az orvosi gyakorlatban gyakran több gyógyszert használnak egyidejűleg. Ugyanakkor kölcsönhatásba léphetnek egymással, megváltoztatva a főhatás súlyosságát és jellegét, időtartamát, valamint erősítik vagy gyengítik a mellék- és toxikus hatásokat.
A gyógyszerkölcsönhatások az alábbiak szerint osztályozhatók.
I. Farmakológiai kölcsönhatás:
1) a gyógyszerek farmakokinetikájában bekövetkezett változások alapján;
2) a gyógyszerek farmakodinámiájában bekövetkezett változások alapján;
3) a szervezet környezetében lévő gyógyszerek kémiai és fizikai-kémiai kölcsönhatásán alapul.
II. gyógyszerészeti kölcsönhatás.
A különböző gyógyszerek kombinációit gyakran használják az orvosi gyakorlatban hasznos hatások fokozására vagy kombinálására. Például, ha egyes pszichotróp gyógyszereket opioid fájdalomcsillapítókkal együtt használ, jelentősen növelheti az utóbbi fájdalomcsillapító hatását. Vannak olyan készítmények, amelyek antibakteriális vagy gombaellenes szereket tartalmaznak szteroid gyulladáscsökkentő szerekkel, amelyek szintén a megfelelő kombinációk közé tartoznak. Sok ilyen példa van. Anyagok kombinálásakor azonban kedvezőtlen kölcsönhatás is létrejöhet, amelyet úgy jelölünk gyógyszeres összeférhetetlenség. Az inkompatibilitás a gyógyszeres kezelés gyengülésével, teljes elvesztésével vagy természetének megváltozásával nyilvánul meg.
1 A lat. önmegtartóztatás- absztinencia.
terápiás hatás vagy fokozott mellék- vagy toxikus hatások (ún farmakológiai inkompatibilitás). Ez akkor fordulhat elő, ha két vagy több gyógyszert együtt alkalmaznak. Például a gyógyszeres összeférhetetlenség vérzést, hipoglikémiás kómát, görcsrohamokat, hipertóniás krízist, pancitopéniát stb. okozhat. Kombinált gyógyszerek gyártása és tárolása során is előfordulhat inkompatibilitás. (gyógyszerészeti inkompatibilitás).
Farmakológiai kölcsönhatás
A farmakológiai kölcsönhatás azzal a ténnyel jár, hogy egy anyag megváltoztatja egy másik anyag farmakokinetikáját és/vagy farmakodinamikáját. A kölcsönhatás farmakokinetikai típusaösszefüggésbe hozható az egyik anyag károsodott felszívódásával, biotranszformációjával, transzportjával, lerakódásával és kiválasztásával. Az interakció farmakodinámiás típusa anyagok közvetlen vagy közvetett interakciójának eredménye a receptorok, ioncsatornák, sejtek, enzimek, szervek vagy fiziológiai rendszerek szintjén. Ebben az esetben a fő hatás mennyiségileg (erősödhet, gyengülhet) vagy minőségileg változhat. Ezen kívül lehetséges kémiai és fizikai-kémiai kölcsönhatás anyagokat együtt használva.
A kölcsönhatás farmakokinetikai típusa (II.6. táblázat) már a szakaszban megjelenhet szívás anyagok, amelyek különböző okok miatt változhatnak. Így az emésztőrendszerben az anyagok megkötődhetnek adszorbeáló szerek (aktív szén, fehér agyag) vagy anioncserélő gyanták (például lipidcsökkentő szer, a kolesztiramin), inaktív kelátvegyületek vagy komplexonok (különösen, a tetraciklin csoportba tartozó antibiotikumok ennek az elvnek megfelelően kölcsönhatásba lépnek a vas- és kalciumionokkal). , magnézium). Mindezek a kölcsönhatási lehetőségek megakadályozzák a gyógyszerek felszívódását, és ennek megfelelően csökkentik azok farmakoterápiás hatását. Számos anyag emésztőrendszerből való felszívódásához elengedhetetlen a közeg pH-ja. Így az emésztőnedvek reakciójának megváltoztatásával jelentősen befolyásolható a gyengén savas és gyengén lúgos vegyületek felszívódásának sebessége és teljessége. Korábban megjegyezték, hogy az ionizációs fok csökkenésével az ilyen anyagok lipofilitása nő, ami hozzájárul a felszívódásukhoz.
Az emésztőrendszer perisztaltikájának változásai az anyagok felszívódását is befolyásolják. Így a bélmotilitás kolinomimetikumok általi fokozása csökkenti a szívglikozid digoxin felszívódását, míg a perisztaltikát csökkentő antikolinerg atropin a digoxin felszívódását kedvez. Ismertek példák az anyagok kölcsönhatására a bélnyálkahártyán való áthaladás szintjén (például a barbiturátok csökkentik a griseofulvin gombaellenes szer felszívódását).
Az enzimaktivitás gátlása szintén befolyásolhatja a felszívódást. Így a difenin antiepileptikum gátolja a folsav dekonjugációját és megzavarja a folsav élelmiszerekből való felszívódását. Ennek eredményeként folsavhiány alakul ki.
Egyes anyagok (almagel, vazelinolaj) réteget képeznek az emésztőrendszer nyálkahártyájának felületén, ami némileg akadályozhatja a gyógyszerek felszívódását.
Az anyagok kölcsönhatása azok kialakulásának szakaszában lehetséges kötődik a vérfehérjékhez. Ebben az esetben az egyik anyag kiszoríthatja a másikat a vérplazmafehérjékkel alkotott komplexből. Így a gyulladásgátló gyógyszerek indometacin és butadion
táblázat II.6.Példák a farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatásokra
Kombinált gyógyszerek csoportja | Az I. és II. csoportba tartozó gyógyszerek kölcsönhatásának eredménye |
||
Hatás | gépezet |
||
Almagel | Az Almagel gátolja az I. csoportba tartozó anyagok felszívódását a gyomor-bél traktusban |
||
Közvetett antikoagulánsok (warfarin, neodikumarin stb.) | Kolesztiramin | Az I. csoportba tartozó anyagok véralvadásgátló hatásának gyengülése | A kolesztiramin megköti az I. csoportba tartozó anyagokat a bél lumenében, és csökkenti azok felszívódását. |
Szalicilátok (acetilszalicilsav stb.) | Fenobarbitál | Gyengülő akciók szalicilátok | A fenobarbitál fokozza a szalicilátok biotranszformációját a májban |
Opioid fájdalomcsillapítók (morfium stb.) | Nem szelektív MAO-gátlók | Az I. csoportba tartozó anyagok hatásának erősítése és meghosszabbítása lehetséges légzésdepresszióval | A nem szelektív MAO-gátlók gátolják az I. csoportba tartozó anyagok inaktiválását a májban |
Szintetikus antidiabetikus szerek (klórpropamid stb.) | Butadion | Fokozott hipoglikémiás hatás egészen kómáig | A butadion kiszorítja az I. csoportba tartozó anyagokat a vérplazmafehérjékkel való kapcsolatukból, növelve azok koncentrációját a vérben |
Szalicilátok (acetilszalicilsav) | Antacidok alapok, gondoskodás szisztémás akció | A szalicilátok hatásának némi gyengülése | Az antacidumok csökkentik a szalicilátok reabszorpcióját a vesékben (lúgos környezetben), növelve a vizelettel való kiválasztódásukat. A szalicilátok koncentrációja a vérben csökken |
a vérplazmafehérjékkel alkotott komplexből indirekt hatású antikoagulánsokat (kumarincsoport) szabadítanak fel. Ez növeli az antikoagulánsok szabad frakciójának koncentrációját, és vérzést okozhat. Hasonló elv szerint a butadion és a szalicilátok növelik a hipoglikémiás szerek (például klórpropamid) szabad frakciójának koncentrációját a vérben, és hipoglikémiás kómát okozhatnak.
Egyes gyógyszerek szinten kölcsönhatásba léphetnek biotranszformáció anyagokat. Vannak olyan gyógyszerek, amelyek növelik (indukálják) a mikroszomális májenzimek aktivitását (fenobarbitál, difenin, grizeofulvin stb.). Ez utóbbiak hatásának hátterében számos anyag biotranszformációja intenzívebben megy végbe, és ez csökkenti hatásuk (valamint maguk az enziminduktorok) súlyosságát és időtartamát. Klinikai körülmények között azonban ez csak akkor nyilvánul meg elég egyértelműen, ha az enziminduktorokat nagy dózisban és kellően hosszú ideig alkalmazzák.
Lehetséges olyan gyógyszerek kölcsönhatása is, amelyek a mikroszomális és nem mikroszomális enzimek gátló hatásával járnak. Így ismert egy xantin-oxidáz inhibitor - a köszvényellenes allopurinol gyógyszer, amely növeli a merkaptopurin daganatellenes szer toxicitását (növeli a hematopoiesis gátló hatását). Teturam, at-
megváltozott az alkoholizmus kezelésében, gátolja az aldehid-dehidrogenázt, és az etil-alkohol metabolizmusának megzavarásával fokozza annak toxikus hatását.
tenyésztésa gyógyszerek is jelentősen változhatnak a szerek együttes használatával. Korábban megállapították, hogy a gyengén savas és gyengén lúgos vegyületek reabszorpciója a vesetubulusokban az elsődleges vizelet pH-értékétől függ. A reakció megváltoztatásával növelhető vagy csökkenthető az anyag ionizációs foka. Minél alacsonyabb az ionizáció, annál nagyobb az anyag lipofilitása és annál intenzívebb a reabszorpciója a vesetubulusokban. Természetes, hogy több ionizált anyag gyengén szívódik vissza, és több ürül ki a vizelettel. A vizelet lúgosításához nátrium-hidrogén-karbonátot, a savanyításhoz ammónium-kloridot használnak (más hasonló hatású gyógyszerek is vannak). Gyógyszerek együttes alkalmazása esetén a vesetubulusokban való szekréciójuk károsodhat. Tehát a probenecid gátolja a penicillinek szekrécióját a vesetubulusokban, és ezáltal meghosszabbítja antibakteriális hatásukat.
Nem szabad megfeledkezni arról, hogy amikor az anyagok kölcsönhatásba lépnek, azok farmakokinetikája egyszerre több szakaszban is megváltozhat (például a barbiturátok befolyásolják a neodikumarin felszívódását és biotranszformációját).
A kölcsönhatás farmakodinámiás típusa az anyagok kölcsönhatását tükrözi farmakodinamikájuk sajátosságai alapján (II.7. táblázat). Ha az interakciót receptorok szintjén hajtják végre, akkor ez elsősorban a különböző típusú receptorok agonistáit és antagonistáit érinti (lásd fent). Ebben az esetben az egyik vegyület fokozhatja vagy gyengítheti egy másik hatását. Mikor szinergia 1 az anyagok kölcsönhatása a végső hatás fokozódásával jár együtt.
táblázat II.7.Példák a farmakodinámiás gyógyszerkölcsönhatásokra
1 Görögből. synergos- közös fellépés.
A táblázat folytatása.
A gyógyszerszinergizmus a hatások egyszerű összegzésével vagy potencírozásával nyilvánulhat meg. Az összegzett (1. additív) hatást úgy figyeljük meg, hogy egyszerűen összeadjuk az egyes komponensek hatását (például így lépnek kölcsönhatásba az érzéstelenítő gyógyszerek). Ha két anyag bevezetésével az összhatás meghaladja (esetenként jelentősen) mindkét anyag hatásának összegét, az potencírozást jelez (például az antipszichotikumok erősítik az érzéstelenítők hatását).
A szinergizmus lehet közvetlen (ha mindkét vegyület ugyanarra a szubsztrátumra hat) vagy közvetett (hatásának eltérő lokalizációjával).
Az egyik anyag azon képességét, hogy bizonyos mértékig csökkenti a másik hatását, ún ellentét. A szinergiával analóg módon egy közvetlen
1 A lat. additio- kiegészítés.
vagy közvetett antagonizmus (a receptorok szintjén zajló kölcsönhatás természetét lásd fent).
Emellett megkülönböztethető az úgynevezett szinergoantagonizmus, amelyben a kombinált anyagok egyes hatásai felerősödnek, míg mások gyengülnek. Tehát az α-blokkolók hátterében az adrenalin serkentő hatása az erek α-adrenerg receptoraira csökken, és a β-adrenerg receptorokon kifejezettebbé válik.
A testközegben lévő anyagok kémiai és fizikai-kémiai kölcsönhatásait leggyakrabban túladagolás vagy akut gyógyszermérgezés esetén alkalmazzák. Így már szóba került az adszorbensek azon képessége, hogy gátolják az anyagok felszívódását az emésztőrendszerből. A véralvadásgátló heparin túladagolása esetén annak ellenszerét, a protamin-szulfátot írják fel, amely inaktiválja a heparint a vele való elektrosztatikus kölcsönhatás miatt. Ezek a fizikai-kémiai kölcsönhatások példái.
A kémiai kölcsönhatás példája a komplexonok képződése. Így a kalciumionokat megköti az etilén-diamin-tetraecetsav dinátriumsója (trilon B; Na 2 EDTA), ólom, higany, kadmium, kobalt, uránionok - tetacin-kalcium (CaNa 2 EDTA), réz, higany, ólom, vas, kalciumionok - penicillamin .
Így az anyagok farmakológiai kölcsönhatásának lehetőségei igen sokrétűek (lásd II.6. és II.7. táblázat).
Gyógyszerkölcsönhatás
Előfordulhatnak gyógyszerészeti inkompatibilitási esetek, amikor a gyógyszerek gyártása és (vagy) tárolása során, valamint egy fecskendőben keverve a keverék komponensei kölcsönhatásba lépnek, és olyan változások lépnek fel, amelyek következtében a gyógyszer gyakorlati használatra alkalmatlan. Ugyanakkor a kiindulási komponensekben korábban jelenlévő farmakoterápiás aktivitás csökken vagy eltűnik. Egyes esetekben új, esetenként kedvezőtlen (mérgező) tulajdonságok jelennek meg.
Kémiai szerkezet A gyógyszerek hatásának következő jellemzőit határozzák meg:
A gyógyszermolekulák térbeli konfigurációja és azon képessége, hogy aktiválja vagy blokkolja a receptorokat. Így például a propranolol l-enantiomerje képes blokkolni a 1 és 2 -adrenerg receptorokat, míg a d-enantiomerje többszörösen gyengébb adrenoblokkoló.
A bioszubsztrát típusa, amellyel az anyag kölcsönhatásba léphet. Például a C 18 szteroidok osztályába tartozó, gyűrűvel aromatizált szteroidmolekulák aktiválják az ösztrogénreceptorokat, és ha telítettek, a gyűrű megszerzi az androgénreceptorok stimulálásának képességét.
A bioszubsztráttal létrejövő kötések jellege és a hatás időtartama. Például az acetilszalicilsav kovalens kötést képez a ciklooxigenázzal, acetilezi az enzim aktív helyét, és visszafordíthatatlanul megfosztja az aktivitásától. Éppen ellenkezőleg, a nátrium-szalicilát ionos kötést hoz létre az enzim aktív központjával, és csak átmenetileg fosztja meg aktivitásától.
A gyógyszer fizikai-kémiai tulajdonságai. Ez a tulajdonságcsoport elsősorban a gyógyszer kinetikáját és koncentrációját határozza meg a biológiai szubsztrát területén. A vezető szerepet itt az anyagmolekula polaritásának mértéke, a lipofil és hidrofil tulajdonságok kombinációja játssza. Mindezeket a tényezőket már korábban figyelembe vettük.
Dózisforma. Az adagolási forma meghatározza a gyógyszer szisztémás keringésbe jutásának sebességét és hatásának időtartamát. Tehát a vizes oldat > szuszpenzió > por > tabletta sorozatban a véráramba jutás sebessége csökken. Ez a hatás részben az adagolási forma felületéhez kapcsolódik - minél nagyobb, annál gyorsabb a felszívódás, mert. a gyógyszer nagy része érintkezésbe kerül a biológiai membránnal. Ezt az összefüggést a következő példával szemléltethetjük: egy 1 cm élű kocka felülete 6 cm 2, és ha ezt a kockát kisebb, 1 mm élű kockákra osztjuk, akkor a felület 60 cm 2 legyen azonos össztérfogat mellett.
Néha a részecskék mérete vagy az adagolási forma típusa a meghatározó tényező a gyógyszer farmakológiai hatásának megvalósításában. Például a grizeofulvin vagy lítium sók felszívódása csak akkor lehetséges, ha azok a legkisebb részecskék formájában vannak, ezért ezeknek a szereknek minden adagolási formája mikrokristályos szuszpenzió, tabletta vagy por.
A bevezetés módjai. Az adagolás módja meghatározza azt is, hogy a gyógyszer milyen sebességgel kerül be a szisztémás keringésbe. A sorozatos intravénás > intramuszkuláris > szubkután beadásnál csökken a gyógyszer szervezetbe jutásának sebessége és lelassul a gyógyszerhatás kialakulásának ideje. Néha az adagolás módja meghatározhatja a gyógyszer hatását. Például a magnézium-szulfát oldat szájon át adva hashajtó hatású, izomba fecskendezve vérnyomáscsökkentő, intravénásan beadva pedig kábító hatású.
A gyógyszerek bioekvivalenciájának problémája
Fentebb már szó esett arról, hogy az egyes gyógyszerek márkás és generikus formában is megjelenhetnek a piacon, és a generikus gyógyszereknek többféle kereskedelmi névváltozata lehet. Például a nyugtatót, a diazepamot 10 generikus gyógyszer, a gyulladáscsökkentőt, a diklofenakot 14 képviseli a piacon. Mindezek a gyógyszerek gyakran nemcsak megjelenésükben, hanem költségükben is különböznek egymástól (sőt, az árkülönbség időnként elég észrevehető).
Természetes, hogy az orvos és a beteg azt feltételezi, hogy a különféle gyógyszereknek a hatékonyság szempontjából egyenlő kezelést kell biztosítaniuk a betegséggel szemben. Azok. a különböző cégek által előállított, ugyanazon gyógyszer különböző készítményeinek egyenértékűségének feltételezésén alapulnak.
Az egyenértékűségnek 3 típusa van:
A kémiai (gyógyszerészeti) ekvivalencia azt jelenti, hogy 2 gyógyszer ugyanazt a gyógyászati anyagot azonos mennyiségben és a mindenkori szabványoknak megfelelően (gyógyszerkönyvi cikkek) tartalmazza. Ebben az esetben a gyógyszerek inaktív összetevői eltérőek lehetnek. Például a Renitec és az Enam 10 mg-os tabletták kémiailag egyenértékűek 10 mg enalapril-maleátot (ACE-gátló) tartalmaz.
A bioekvivalencia azt jelenti, hogy két különböző gyártótól származó, kémiailag egyenértékű gyógyszer azonos dózisban és azonos séma szerint az emberi szervezetbe juttatva felszívódik és azonos mértékben kerül be a szisztémás keringésbe, azaz. hasonló biológiai hozzáférhetőséggel rendelkeznek. A generikus gyógyszer és a márkás megfelelője biológiai egyenértékűségének igazolása minden generikus gyógyszer regisztrációjának szükséges feltétele.
A bioekvivalencia fő kritériuma a farmakokinetikai görbe alatti területek aránya a két vizsgált gyógyszer esetében, valamint ezen gyógyszerek maximális koncentrációjának aránya a beteg vérében:
és 
Úgy gondolják, hogy a 0,8-1,2 tartomány elfogadható ezeknél a paramétereknél (azaz a két összehasonlított gyógyszer biológiai hozzáférhetősége nem térhet el 20%-nál nagyobb mértékben).
Ha egy generikus gyógyszer nem biológiailag egyenértékű a márkás megfelelőjével, akkor ez a gyógyszer nem regisztrálható és nem engedélyezhető a használatra. Egy szemléltető példa a piridinolkarbamát készítményei. Ezt a gyógyszert parmidin (Oroszország), prodektin (Magyarország) és anginin (Japán) 2 tabletta formájában mutatták be a piacon. A biohasznosulás különbsége a parmidin és az anginin között 7,1%, míg a prodektin és az anginin esetében 46,4%. Nem meglepő, hogy a prodektin dózisának kétszeresének kellett lennie az anginin dózisának ahhoz, hogy hasonló terápiás hatást érjen el.
Az egyes gyógyszerek esetében nem szükséges a bioekvivalencia bizonyítása: digoxin, fenitoin, orális fogamzásgátlók. Ennek oka az a tény, hogy ezeknek a gyógyszereknek még ugyanazon a gyártón belül is nehéz biztosítani az egyenlő biológiai hozzáférhetőségét – előfordulhat, hogy az ugyanabban az üzemben gyártott gyógyszer különböző tételeiben jelentős ingadozások alakulhatnak ki a biológiai hozzáférhetőségben.
Nem szabad elfelejteni, hogy a gyógyszerek bioekvivalenciája még nem mond semmit terápiás egyenértékűségükről. Az alábbiakban egy példa látható egy ilyen helyzetre.
Terápiás ekvivalencia. Ez a fogalom azt jelenti, hogy 2, ugyanazt a gyógyszert tartalmazó gyógyszer, amelyeket azonos dózisban és ugyanazon séma szerint alkalmaznak, összehasonlítható terápiás hatást fejt ki. A terápiás ekvivalencia nem függ a gyógyszerek bioekvivalenciájától. Két gyógyszer lehet biológiailag egyenértékű, de eltérő terápiás ekvivalenciával rendelkeznek. Példa erre a helyzet, amely két kolloid bizmut-szubcitrát gyógyszer - a De-nol (Yamanouchi Europe B.V., Hollandia) és a Tribimol (TorrentHouse, India) márkás gyógyszer - piaci bevezetése után alakult ki, amelyek biológiailag egyenértékűek voltak. A helikobaktérium-ellenes aktivitásuk tanulmányozása azonban azt mutatta, hogy a Torrent termelési technológiájának enyhe változtatása gyakorlatilag megfosztotta a tribimolt a H. pylori elleni aktivitástól. Tisztelegnünk kell a cég dolgozói előtt – javították a hibát (bár a cég hírneve némileg csorbát szenvedett).
Egy másik helyzet is lehetséges, amikor két biológiailag nem egyenértékű gyógyszer terápiásán egyenértékű. Különösen két orális fogamzásgátló - a Novinet (GedeonRichter) és a Mercilon (Organon) - 150 mg dezogesztrelt és 20 mikrogramm etinilösztradiolt tartalmaz. Az azonos összetétel ellenére biológiailag egyenértékűek, de ugyanolyan hatékonyak a terhesség megelőzésében.
Ahhoz, hogy egy gyógyszer kifejtse hatását a szervezetre, fel kell tudnia oldódni. A beadott gyógyszerek formája befolyásolja a felszívódás sebességét és egy adott terápiás hatás kialakulását. Az oldat formájában beadott gyógyszerek gyorsabban szívódnak fel, mint a szilárd adagolási formák (porok, tabletták, pirulák) formájában. Az oldatok abszorpciós sebessége az oldószertől függ; Így az alkoholos oldatok gyorsabban szívódnak fel, mint a víz. A porok és még több tabletta felszívódása sokkal lassabb, és az őrlés mértékétől és az alkotórészeik oldhatóságától függ. A tabletták még lassabban és fokozatosan szívódnak fel. A gyógyászati anyagok szájon keresztül történő bejuttatásánál a felszívódást a gyomor telítettsége is befolyásolja: az üres gyomorba bevitt anyagok sokkal gyorsabban szívódnak fel és fejtik ki hatásukat, mint a teli gyomorba juttatottak.
Azt is meg kell jegyezni, hogy szervezetünk lipoidjaiban (zsírjaiban) oldódó anyagok jó abszorpciós képességgel rendelkeznek.
A felszívódás függ magától az injektált anyagtól, attól, hogy képes-e mélyen behatolni a szövetekbe, és attól, hogy könnyen vagy nehezen diffundáló ionokat tartalmaz-e. A felszívódás mértéke az oldatok koncentrációjától is függ: minél töményebb az oldat, annál lassabban szívódik fel és fejti ki hatását a szervezetre.
A gyógyszerek hatásának függése a dózistól. Egy anyag hatása mennyiségileg, néha minőségileg is változik a beadott szer mennyiségétől. Nemcsak az elért hatás jellege, hanem gyakran a hatás kialakulásának sebessége és erőssége is függ az adag nagyságától (adagolás - adag, bevitel). Például az intravénásan beadott adrenalin dózisának növelésével a vérnyomás emelkedésével összefüggésben hatásának növekedése figyelhető meg.
A következő példák szemléltetik a művelet jellegének változását a mennyiségtől függően. A kis dózisban alkalmazott hánytatók csak köptető hatást okoznak, míg nagy adagokban - hányás megjelenését. A nehézfémek sói gyenge koncentrációban összehúzó hatásúak, az erősebbeknél - irritáló, a még erősebbeknél - kauterizáló hatásúak.
A hipnotikumokat kis dózisban a központi idegrendszer megnyugtatására, míg nagy adagokban altatóként stb.
Előfordulhat, hogy a gyógyszer kis dózisainak bevezetése semmilyen látható hatást nem gyakorol a szervezetre. A legkisebb részesedést, amely ebben az anyagban rejlő hatást kezd kifejteni, küszöbnek nevezzük. A kezelésre használt dózisokat terápiásnak vagy terápiásnak nevezzük. Ezen kívül, mint fentebb említettük, léteznek magasabb (maximális) dózisok is, majd mérgező (toxikus) és halálos (halálos) dózisok. A terápiás és a toxikus dózis közötti távolságot terápiás szélességnek nevezzük. Minél nagyobb ez a távolság, annál biztonságosabb egy ilyen gyógyszer használata, és fordítva. Például nagyon nagy a távolság a koffein terápiás dózisa (0,1-0,2) és a toxikus dózis (1,0 felett) között, és ebben az esetben nagy terápiás mozgástérrel van dolgunk. Egyes gyógyászati anyagoknak, például a hexenálnak és a magnézium-szulfátnak nagyon kicsi a terápiás szélessége, ezért nagyon óvatosan kell alkalmazni őket, különben a légzőközpont depressziója miatt légzésleállás lép fel.
Az egyszeri adagot egyszeri adagnak nevezik. Néha azonnal szükség van egy terápiás gyógyszer kellően nagy koncentrációjának létrehozására a szervezetben egyetlen adaggal. Ehhez a kezdetektől fogva emelt adagot adnak a gyógyszerből, 2-3-szor többet, mint egyszeri adag, és ezt az adagot sokknak nevezik. Ilyen dózisokat például szulfonamidokat, quinakrint írnak fel. A nap folyamán bevenni kívánt anyag mennyiségét napi adagnak nevezzük. Egyes gyógyhatású anyagokat, például a hímpáfránykivonatot, nem ajánlott azonnal beadni, hanem töredékesen, kis mennyiségben. Az ilyen dózisokat töredékesnek nevezzük. A teljes kezelési ciklusra szánt anyagok adagjait, mint például a quinakrin malária, a szulfonamidok lebenyes tüdőgyulladás, a novarsenol és a biokinol szifilisz esetén, általánosnak nevezzük.
A gyógyászati anyag hatásának a test állapotától való függése. Gyermekkorban és serdülőkorban (25 éves kor alatt) az adagokat ennek megfelelően csökkentik. Ez nemcsak a gyógynövényekre vonatkozik, hanem a szervezetre gyakorolt fizikai hatásokra is. Például sportoláshoz, nyújtáshoz, masszázshoz és egyéb ortopédiai eljárásokhoz. Fent volt egy táblázat a Gyógyszerkönyvből az életkortól függő dózismódosításokról. De kiderül, hogy a gyermek szervezete különösen érzékeny bizonyos gyógyhatású anyagokra, amelyeket még nagyon kis adagokban sem tolerál. Ez elsősorban az idegrendszert és a szív- és érrendszert elnyomó anyagokra vonatkozik. Ide tartozik például az alkohol, a morfium, az ópium és még sok más. Ezen túlmenően nagyon óvatosnak kell lenni, amikor köptetőt, hányást, sztrichnint stb. írnak fel gyermekeknek.. Ennek az az oka, hogy gyermekkorban bizonyos rendszerek és központok nem fejlettek és nem stabilak (izmok, légzőközpont stb.). Ezzel együtt a gyerekek jól tolerálják a szulfonamidokat, szívgyógyszereket, kinint, hashajtókat stb.. Emiatt bizonyos anyagok adagolása tekintetében el kell térni a Gyógyszerkönyvben megadott normáktól, mind az egyik, mind a másik irányba. .
A 60 év felettiek, sőt esetenként korábban is a szervezete a benne bekövetkezett változások miatt nem képes elviselni azokat az adagokat, amelyeket a Gyógyszerkönyv szerint felnőtteknek szánnak. A hashajtókat, hánytatókat és a vérnyomást emelő szereket különösen rosszul tolerálják az idősek.
A gyógyászati anyagok adagolása a súlytól függően nagyon nehéz és nem mindig megfelelő (nagy tömegű daganatok jelenléte, ödéma, nagy mennyiségű zsírszövet), mivel a számítást csak az aktív hatóanyag tömegére kell elvégezni. szövetek. A beteg súlyegységére csak bizonyos anyagokat írnak fel, például narkolánt.
Egyes fiziológiás és kóros állapotokkal összefüggésben változhat a gyógyászati anyag adagolása, hatásának jellege vagy az alkalmazás ellenjavallatai is.
Tehát például a terhesség korai hónapjaiban az erős hashajtók, hánytatók ellenjavallt. Az etetés során veszélyes bizonyos anyagokat felírni, amelyek az anyatejjel a gyermek szervezetébe kerülnek, és mérgezést okozhatnak (antipirin, morfium, sztrichnin stb.). Az anyagok anyatejjel való átjutását gyakran használják gyermek kezelésére.
A szervezetben fellépő különféle kóros folyamatokban a gyógyászati anyagok hatása gyakran megváltozik, egyesek hatásában jelentős különbség mutatkozik attól függően, hogy egészséges vagy beteg szervezetre hatnak-e. Az anyagok ebbe a csoportjába tartoznak a lázcsillapítók, a kámfor, a macskagyökér stb. Azt is meg kell jegyezni, hogy általában az elnyomott állapotban lévő szervek vagy testrendszerek könnyebben vannak kitéve stimuláló anyagoknak, és fordítva.
Az anyagok hatását a napszak, az év és a szervezet állapota is befolyásolhatja.
Tehát az este, a szokásos órában, csendes, nyugodt környezetben terápiás adagban szedett altatók alvási állapotot okoznak, de reggel bevéve ilyen hatást nem fejtenek ki. A forró nyári szezonban különösen könnyen megnyilvánul a perifériás ereket tágító izzasztó anyagok stb.
A jó terápiás hatás eléréséhez legyengült, gyenge betegeknél a szokásosnál kisebb adagok elegendőek; az ilyen betegek nagy dózisú kinevezését kerülni kell, mert fennáll a rendkívül erős, gyakran nemkívánatos és a betegre veszélyes hatás lehetősége (hashajtók, hánytatók stb.).
Időnként szokatlan reakció lép fel bizonyos gyógyszerek bevezetésére. Ezt a jelenséget idiosinkráziának nevezik (idios - saját, sajátos és synkrasis - keveredés, összeolvadás). Egyes gyógyhatású anyagok (kinin, antipirin, aszpirin, jód, bróm, arzén) átlagos terápiás vagy akár kisebb dózisai ilyen egyedeknél szokatlanul erős hatást váltanak ki, gyakran bőr-, nyálkahártya-, stb. irritációval együtt. ödéma megjelenése, különféle kiütések és simaizom-görcsök, különösen a hörgők és más szervek. Az egyediség jelenségeit néha élelmiszer-alapanyagok, például túró, méz, alma, eper, paradicsom, hal és rákok bejuttatásával figyelik meg. Ebben az esetben általában a gyomor-bél traktusból származó jelenségek (hasmenés, hányás), láz, bőrkiütések, rossz általános egészségi állapot és néha összeomlás jelenségei figyelhetők meg.
A szervezet érzékenysége a gyógyászati anyagok kortól függően változik. Különbözőnek farmakológiai szerek a minták ebben a tekintetben eltérőek. Általában azonban a gyermekek és az idősek (60 év felett) érzékenyebbek a kábítószerek hatására, mint a középkorúak.
Gyógyszerek gyermekek számára felnőttekhez képest kisebb adagokban írják fel. Először is, ez annak a ténynek köszönhető, hogy a gyermekek testtömege kisebb, mint a felnőtteké. Másodszor, a gyerekek érzékenyebbek számos gyógyszeres anyagra, mint a felnőttek. A gyermekek különösen érzékenyek a morfiumcsoport gyógyszereire - morfinra, etilmorfinra, kodeinre, valamint a sztrichninre, neoszerinre és néhány más gyógyszerre, ezért a gyermek életének első szakaszában ezeket a gyógyszereket egyáltalán nem írják fel neki. , és ha felírják, akkor jelentősen csökkentett adagban.
Az életkor előrehaladtával nő a testtömeg, és ezzel egyidejűleg megváltozik a gyermek szervezetének érzékenysége a gyógyhatású anyagokra, illetve különböző módon a különböző anyagokra. Ezért nehéz általános ajánlásokat adni a gyermekeknek szánt gyógyászati anyagok adagolására vonatkozóan. Az egyes mérgező vagy erős gyógyszerek terápiás dózisának meghatározásához használni kell Állami Gyógyszerkönyv.
A gyógyszerek felírásakor Az öregeknek(60 év felettiek) figyelembe veszik a különböző csoportokkal szembeni eltérő érzékenységüket gyógyszerek. „A központi idegrendszert elnyomó gyógyszerek (altatók, neuroleptikumok, morfiumcsoportba tartozó szerek, bromidok), valamint a szívglikozidok, vízhajtók adagját a felnőtt adag 1/2-ére csökkentik. Más erős és mérgező gyógyszerek adagja a felnőtt adag 2/3-a. Az antibiotikumok, szulfonamidok és vitaminok adagja általában megegyezik a felnőtt adagokkal.
Testtömeg
A gyógyszer hatása bizonyos dózisban a beadandó személy testtömegétől függ. Természetesen minél nagyobb a testtömeg, annál nagyobbnak kell lennie a gyógyszer adagjának. Egyes esetekben a gyógyászati anyagok pontosabb adagolásához dózisaikat a beteg testtömegének 1 kg-jára számítják ki.
Egyéni érzékenység
Különböző embereknek ugyanaz gyógyszereket azonos dózisokban különböző mértékben hathat. A hatás nagyságrendjének különbsége egyéni, genetikailag meghatározott tulajdonságokból adódik. Egyes embereknél bizonyos gyógyszerek szokatlan, szokatlan módon működhetnek. Így az izoniazid tuberkulózis elleni gyógyszer a betegek körülbelül 10-15% -ában polyneuritist okoz, a curare-szerű gyógyszer, a ditilin általában 5-10 percig, egyeseknél pedig 5-6 óráig hat, a maláriaellenes gyógyszer, a primaquin számos esetben. betegeknél a vörösvértestek pusztulását (hemolízist) okozza, a hidrogén-peroxidot a sebfelszínre alkalmazva, egyes betegeknél nem habzik stb.
Ezt a fajta szokatlan reakciót a kábítószerek hatására "idiosinkráziának" nevezik (idios - sajátos; synkrasis - keveredés). Az idioszinkrácia általában bizonyos enzimek genetikai hiányával jár.
A gyógyszerek hatásának a test állapotától való függése
A gyógyhatású anyagok különböző módon hatnak a szervezetre, attól függően funkcionális állapot. A stimuláló típusú anyagok általában erősebben fejtik ki hatásukat, ha a rájuk ható szerv funkcióit elnyomják, és fordítva, a gátló anyagok erősebben hatnak a gerjesztés hátterében.
A gyógyszerek hatása attól függően változhat kóros állapot szervezet. Egyes farmakológiai anyagok csak kóros állapotokban fejtik ki hatásukat. Tehát a lázcsillapító anyagok (például acetilszalicilsav) csak akkor csökkentik a testhőmérsékletet, ha az emelkedik; a szívglikozidok egyértelműen csak szívelégtelenség esetén serkentik a szív aktivitását.
A szervezet kóros állapotai megváltoztathatják a gyógyszerek hatását: fokozhatják (például a barbiturátok hatása májbetegségekben), vagy éppen ellenkezőleg, gyengíthetik (például a helyi érzéstelenítő anyagok csökkentik aktivitásukat szöveti gyulladás esetén).
Kémia és farmakológia
A küszöbérték az a minimális dózis, amely bármilyen biológiai hatást kivált. Az optimális terápiás hatást kiváltó átlagos terápiás dózis. A legnagyobb terápiás dózis, amely a legnagyobb hatást produkálja. A terápiás hatás szélessége a küszöbérték és a legmagasabb terápiás dózisok közötti intervallum.
A farmakológiai hatás függése a hatóanyag dózisától. Dózistípusok. A gyógyszerek terápiás hatásának szélessége. Biológiai szabványosítás.
Egy farmakológiai anyag dózisai
Az egyes farmakológiai anyagok hatása a mennyiségi dózistól (vagy koncentrációtól) függ. Az adag növekedésével az anyag hatása növekszik. A legjellemzőbb S -alakú függés a hatás mértékétől a dózistól. Vagyis eleinte az adag emelésével a hatás lassan, majd gyorsabban növekszik, majd a hatásnövekedés lelassul, és a hatás eléri a maximális hatást, ami után a dózis emelése már nem vezet a dózis növekedéséhez. hatás. Két egyforma hatású anyag összehasonlításakor azok dózisait hasonlítják össze, amelyekben az anyagok azonos mértékű hatást váltanak ki, és ezen mutató alapján ítélik meg az anyagok aktivitását. Tehát, ha az A anyag 40 Hgmm-rel növeli a vérnyomást. Művészet. 0,25 g dózisban és B anyag 0,025 g dózisban úgy vélik, hogy a B anyag 10-szer aktívabb, mint az A. A két anyag maximális hatásának összehasonlítása lehetővé teszi az összehasonlító hatékonyságuk megítélését. Tehát, ha az A anyag segítségével napi maximum 6 literrel, a B anyag segítségével pedig csak 2 literrel növelhető a vizeletürítés, úgy gondolják, hogy az A anyag háromszor hatékonyabb, mint a B anyag .
Dózistípusok.
A küszöbérték az a minimális dózis, amely bármilyen biológiai hatást kivált.
Srednerapnvticheskaya adag, amely az optimális terápiás hatást okozza.
A legnagyobb terápiás dózis, amely a legnagyobb hatást produkálja.
A terápiás hatás szélessége a küszöbérték és a legmagasabb terápiás dózisok közötti intervallum.
Mérgező – az a dózis, amelynél mérgezési tünetek jelentkeznek.
Halálos dózis, amely halált okoz.
Egyetlen pro dosi egyszeri adag.
A kúra adagja kezelésenként.
A kezelés kezdetén felírt telítő dózis, amely 2-3-szor meghaladja az átlagos terápiás dózist, és a vérben a gyógyszer koncentrációjának gyors elérése érdekében van előírva.
A sokk után előírt fenntartó dózis általában megfelel az átlagos terápiás dózisnak.
A gyógyszerek hatása ismételt beadásra
Ismételt használat esetén a gyógyszerek hatékonysága felfelé és lefelé is változhat, vagyis nemkívánatos hatások lépnek fel. A kumuláció kétféle: anyagi (fizikai) és funkcionális. Anyag kumuláció - a terápiás hatás növekedése a gyógyszerek szervezetben történő felhalmozódása miatt. Funkcionális kumuláció - a terápiás hatás növekedése és a túladagolás tünetei gyorsabban jelentkeznek, mint maga a gyógyszer felhalmozódása a szervezetben.
A szoktatás a gyógyszer farmakológiai aktivitásának csökkenése állandó adagolásával.
A keresztfüggőség olyan kábítószer-függőség, amely kémiai szerkezetében hasonló.
Valamint más művek, amelyek érdekelhetik |
|||
| 29753. | Az egyéni edzés elve | 18,64 KB | |
| Egy tanulási vzaєmodіє kevesebb іz zabami navchannya könyv számítógép. Általános alapelvek: Individualizálás – a tanulás folyamatának stratégiája; Az individualizáció szükséges tényező a specialitás kialakulásában; Vykoristannya _individual_zovannogo navchannya z usіh alanyokіv yakі vchayutsya; Az egyéni munka integrálása más elsődleges tevékenységi formákkal; Edzés egyéni stílusban és tempóban; Peredumova A tréning individualizálása a speciális tulajdonságok kiképzése - elsősorban a tanítás, aki az első helyen gyógyul meg az elsődleges... | |||
| 29754. | Működő tagozatok szervezése a mesterszak vezetőjénél | 19,38 KB | |
| Az első szakokon egyéni és kollektív coaching hallgató munkaterével és ergonómiáig bezárólag kiváló tanári munkaterülettel rendelkeznek. A vezető mestereknél egyéni és kollektív tanári munkakört töltenek be. A munkaosztályok tervezése és szervezése felelős a vikonanniya munka lehetőségének biztosításáért az elsődleges programok legfelső szintjén, valamint a tudósok antropometriai adatainak védelméért és a műszaki gyakorlat tudományos megszervezésének ergonómiájáért. ... | |||
| 29755. | Világítási szabvány, hogy a jóga szerkezet | 77,91 KB | |
| A tanulás motivációjának és elfogadásának biztonsága a kezdeti és kognitív tevékenységek megjelölése az alapismeretek aktualizálása és csökkenése. A tanulók felkészültsége az alapismeretek alapján aktív alap- és nevelési tevékenységre. Új ismeretek és cselekvési módszerek asszimilációja. A „diy zv” nyelv és a stosunkiv „ismerete és módszerei” megértésének és elsődleges emlékezetének védelme a „nevelési aktusban”. | |||
| 29756. | Az elméleti képzés órája előtti óra előkészítésének algoritmusa | 18,07 KB | |
| Korai felkészítés az óra előtt: képzés a program elején, magának a programnak a megváltoztatása, megismerése és a tudományág kezdetének vezetője, valamint a skin téma vezetője. Az óra előtti nem középszintű felkészülés sorrendje: 1. Fogalmazza meg az óra célját! | |||
| 29757. | A tanulók elsődleges eredményeinek fejlesztésének módszertana | 17,77 KB | |
| A tanulók elsődleges teljesítményének 12 pontos becslési rendszerének megvalósítása jelentős feladatok kidolgozását teszi szükségessé. Az akadémikusok kezdeti eredményeinek értékelésének fő típusa inkább tematikus, mint az, hogy csak a katonai intézmény határain alakul ki az akadémikusokban az oktatás tárgyának biztonsága, a helyzet biztonsága és a tudás előrehaladása. a lehetőségről A tudósok kezdeti hatókörének felmérése a felelős: a vizsgálat jellege: elemi, töredékes, hiányos, logikailag demonstratív ... | |||
| 29758. | Az alapanyagok létrehozásának és kiválasztásának módszerei | 19,26 KB | |
| Sobi navchannya: Tekhnіchnі zabobi navchannya obladnannya és berendezések, amelyek a kezdeti folyamatban zastosovyvaetsya a jóga hatékonyságának javításának módszerével. Különböző technikai segédeszközökkel történő óra előkészítése és lebonyolítása során szükséges: részletesen elemezni az óra tárgyát, módszerét és a kiinduló anyag logikáját; vyznachiti obsyag és sajátossága a tudás yakі bűnös zasvoїti uchnі vyavlennya tények és törvények hipotézisek kell bemutatni a tárgy a jelenés vagy a kép. Hogyan képzeljünk el gondolatban egy sor elrejtett különféle tárgyat... | |||
| 29759. | Zasobi pedagógiai tevékenység | 18,48 KB | |
| Ismerje meg a vonatkozó anyagokat és kezdje el a zavdyak kezdeti folyamatát, amely sikeresebb és a legrövidebb óra alatt eléri a tudomány megjelölését. A zabіv navchannya hazugság előtt: a navchalnі posіbniki didaktikai anyagok tekhnіchnі zasobi TZN asszisztensei, akik rendelkeznek az EOM TB laboratórium navchalnі irodájának gépeivel és іnshі іnshі massіііbіnshіv sa. A tanulás segítségével a valót is szolgálhatja "az érvelés tényleges változékonyságáról. A hazugságtanulás módjának megválasztása didaktikai fogalom formájában, megváltoztatni az elsődleges ... | |||
| 29760. | Tsіlova felkészítése a tanárnak az óra előtt | 20,07 KB | |
| Tanóra előtti köztes tanári felkészítés nélkül, átadás, nasamperezés, óraterv-összefoglaló készítés, mely segíti az óra céltudatos lebonyolítását. Rendszeres támogatás az óra megtervezése előtt, hogy biztosítsa az ilyen sorrend elérését | |||
| 29761. | A kémiai termodinamika alapfogalmai. A termodinamika első főtétele. Hess törvénye. Hőkapacitás | 26,25 KB | |
| A rendszernek azt a részét, amelynek benne rejlő kémiai összetétele és makroszkopikus tulajdonságai vannak, fázisnak nevezzük. A rendszer állapotát minden időpillanatban állapotparaméterek jellemzik, amelyek extenzív és intenzív paraméterekre oszlanak. Az intenzíveket csak a rendszer sajátossága határozza meg: nyomás, hőmérséklet, kémiai potenciál stb. A termodinamikai állapotparaméterek olyan paraméterek, amelyek közvetlenül mérhetők és kifejezik a rendszer intenzív tulajdonságait. | |||
