Ženski problemi ili zašto liječnik traži da jedete više. Trovanje lijekovima - liječenje lijekovima koji sadrže dinatrijev folinat

Dinatrijev folinat – djelatna tvar, protuotrov za antagoniste folna kiselina, koristi se za liječenje trovanja određenim lijekovi, na primjer, metotreksat.

farmakološki učinak

Folna kiselina je izuzetno važna tvar reguliranje procesa značajna količina biokemijski procesi, koji imaju važnu metaboličku ulogu. Konkretno, sudjeluje u reakcijama biosinteze purinske baze, pirimidinske nukleotide i druge biološki aktivne komponente bez kojih je nemoguće zamisliti normalan rad veliku većinu živih organizama.

Antagonisti folne kiseline često čine osnovu terapijskog učinka na pacijenta u prisutnosti bolesti kao što su akutna leukemija, maligne neoplazme organa probavni sustav, rak maternice i neke druge bolesti.

Dinatrijev folinat, kao derivat folne kiseline, može smanjiti učinak antagonista ove tvari na tijelo, pomažući obnoviti reakcije sinteze nukleinske kiseline, biološki nadoknađujući nedostatak ove tvari. aktivna komponenta, potiskujući toksične učinke određenih ljekovitih spojeva.

Na intravenska primjena dinatrijev folinat se pod utjecajem određenih enzima transformira u 5-metiltetrahidrofolnu kiselinu, koja je aktivni metabolit.

U daljnjim reakcijama 5-metiltetrahidrofolna kiselina se transformira u folnu kiselinu, koja se uključuje u odgovarajući bazen i šalje da zadovolji trenutne potrebe organizma.

U procesu pretvorbe dinatrijevog folinata sintetiziraju se drugi metaboliti koji nemaju izraženu biokemijsku aktivnost, a koji se izlučuju kroz organe ekskretornog sustava.

Dinatrijev folinat brzo prodire kroz većinu tkivnih barijera. Prisutnost ove tvari utvrđuje se u majčino mlijeko, amnionska i hematoencefalna tekućina. Ova okolnost nameće ozbiljna ograničenja za uporabu lijekova koji sadrže ovu komponentu.

Ljekovita tvar nije sklona kumulaciji (akumulaciji). Zbog toga nisu zabilježeni slučajevi predoziranja dinatrijevim folinatom. Osim toga, nema podataka o prisutnosti toksičnih učinaka na tijelo pacijenta.

Indikacije za upotrebu

Lijekovi se propisuju u sljedećim slučajevima:

Liječenje intoksikacije tijela metotreksatom, pirimetaminom i drugim antagonistima folne kiseline;
Prevencija intoksikacije tijela antagonistima folne kiseline;
Kao dio složeno liječenje pojedinačne onkološke bolesti.

Korištenje lijekova koji sadrže dinatrijev folinat moguće je tek nakon sveobuhvatnog pregleda pacijenta. Korištenje takvih sredstava treba provoditi samo uz sudjelovanje iskusni stručnjak.

Kontraindikacije za uporabu

Propisivanje lijekova je neprihvatljivo u prisutnosti sljedećih stanja:

Anemična stanja temeljena na nedostatku cijanokobalamina;
Trudnoća i dojenje.

Osim toga, lijek je kontraindiciran za individualna netrpeljivost.

Primjena i doziranje

Lijekovi su dostupni u obliku otopina i moraju se primijeniti intravenozno bolusom ili infuzijom. Doziranje treba izračunati na temelju indikacija za uporabu i težine pacijentovog stanja. U pravilu se za to trebaju koristiti posebne tablice, uzimajući u obzir sadržaj metotreksata u krvnoj plazmi pacijenta.

Obično je preporučena doza od 100 do 500 miligrama lijeka po 1 kvadratnom metru. koža. U izrazito teškim slučajevima doza može biti i do 15 grama. Trajanje liječenja određuje liječnik.

Nuspojave

Zbog nedostatka toksičnosti, pripravci dinatrijevog folinata gotovo da nemaju nuspojava. U prilično u rijetkim slučajevima mogući razvoj alergijske reakcije kao kožni osip, anafilaktičke manifestacije i tako dalje.

Javljaju se još rjeđe dispeptički poremećaji u obliku proljeva, mučnine, povraćanja, nadutosti, tutnjave u abdomenu i difuzne bolnosti.

posebne upute

Propisivanje lijekova treba provesti što je prije moguće nakon dijagnoze trovanja antagonistima folne kiseline. S produljenim toksičnim učincima metotreksata, učinkovitost lijekova značajno je smanjena.

U bolesnika koji primaju antiepileptičku terapiju može se povećati učestalost napadaja. To je zbog smanjenja koncentracije antikonvulzivi u krvi. Ako je potrebno, liječnik bi trebao ažurirati dozu relevantnih lijekova.

Primjenu lijeka treba kombinirati s hidracijom bolesnika. U pravilu se preporuča unos tri litre tekućine dnevno, što bi trebalo pomoći u otklanjanju zakiseljavanja urina i ubrzati eliminaciju antagonista folne kiseline.

Pripravci koji sadrže dinatrijev folinat

Ova tvar se nalazi u sljedećem farmakološka sredstva: Folinska kiselina,.

Zaključak

Razgovarali smo o tome kako i kako se liječi trovanje lijekovima - liječenje lijekovima koji sadrže dinatrijev folinat. Liječenje trovanja metotreksatom, kao što je ranije spomenuto, treba provesti što je ranije moguće. Samo u ovom slučaju toksični učinci bit će minimalno izražen iu većini slučajeva moći će se izbjeći teške posljedice intoksikacija.

Budi zdrav!

Tatyana, www.site
Google

- Dragi naši čitatelji! Označite grešku pri upisu koju ste pronašli i pritisnite Ctrl+Enter. Napišite nam što tu nije u redu.
- Molimo ostavite svoj komentar ispod! Pitamo vas! Moramo znati vaše mišljenje! Hvala vam! Hvala vam!

Antagonisti folata

Metotreksat(Metotreksat) – analog folne kiseline; ireverzibilno inhibira dihidrofolat reduktazu i time remeti pretvorbu dihidrofolne kiseline u tetrahidrofolnu kiselinu. U tom smislu, formiranje purinskih baza i timidilata i, sukladno tome, sinteza DNA i dioba stanica su poremećeni. Metotreksat ima antitumorska, imunosupresivna i protuupalna svojstva.

Metotreksat se propisuje oralno, intravenozno i ​​intramuskularno za rak Mjehur, korionepiteliom maternice, akutni limfoblastična leukemija. U relativno niskim dozama, metotreksat se koristi za reumatoidni artritis kao protuupalno i imunosupresivno sredstvo.

Nuspojave metotreksat:

– ulcerozni stomatitis;

– gastritis;

- proljev;

– ugnjetavanje koštana srž(leukopenija, trombocitopenija);

– nefrotoksičnost.

Kako bi se smanjile nuspojave metotreksata, propisano je kalcijev folinat(Calcium folinate; leucovorin calcium; citrovorum factor; folinic acid; Ν-5-formyltetrahydrofolate) je protuotrov za antagoniste folne kiseline, koji se u prisutnosti metotreksata mogu pretvoriti u koenzime bez pretvaranja dihidrofolne kiseline u tetrahidrofolat. Budući da normalne stanice, za razliku od tumorskih stanica, mogu koncentrirati folnu kiselinu, svrha kalcijevog folinata je spriječiti smrt netumorskih stanica od toksični učinak metotreksat; sprječava inhibicijski učinak na koštanu srž. Na pozadini kalcijevog folinata, moguće je povećati dozu metotreksata. Kalcijev folinat se koristi intramuskularno ili intravenozno.

Analozi purina

Merkaptopurin(merkaptopurin; 6-merkaptopurin) je tioanalog hipoksantina, koji je prekursor adenina i gvanina. Natječe se s hipoksantinom i gvaninom za hipoksadenin gvanin fosforiboziltransferazu i tako remeti sintezu nukleotida. Lijek se propisuje oralno za akutna leukemija, kronična mijeloična leukemija, korionepiteliom maternice.

Tiogvanin(Tioguanine) – purinski antimetabolit; njegova struktura i mehanizam djelovanja slični su merkaptopurinu. Ima selektivni učinak na stanice koštane srži. Propisan oralno za akutnu leukemiju, eritremiju.

Nuspojava merkaptopurin i tiogvanin – supresija koštane srži.

Fludarabin(Fludarabin) inhibira DNA polimerazu i remeti sintezu DNA. Inhibira RNA polimerazu i remeti sintezu proteina. Primjenjuje se intravenozno za kroničnu limfocitnu leukemiju.

Analozi pirimidina

Fluorouracil(Ftoruracil; 5-fluorouracil) se u tumorskim stanicama pretvara u 5-fluorodeoksiuridin monofosfat koji inhibira timidilat sintetazu i time remeti sintezu DNA. Fluorouracil se primjenjuje intravenozno za rak jednjaka, želuca, gušterače, debelog crijeva i rektuma te vrata maternice.

Nuspojave: supresija koštane srži, ulceracija oralne sluznice i gastrointestinalnog trakta.

Tegafur(Tegafur; ftorafur) – predlijek; u tijelu se pretvara u 5-fluorouracil koji inhibira timidilat sintetazu i uracil sintetazu uključenu u sintezu nukleinskih kiselina. Lijek se oralno propisuje za rak želuca, debelog crijeva i rektuma.

Kapecitabin(kapecitabin) u tumorskom tkivu pod utjecajem timidin fosforilaze prelazi u 5-fluorouracil čija je aktivnost u tumoru 4 puta veća nego u zdravim tkivima. Propisuje se oralno za rak dojke i debelog crijeva.

Citarabin(Citarabin) – citozin arabinozid. Inhibira DNA polimerazu. Ima izražen učinak na leukocite (fosforilacija citarabina se najintenzivnije odvija u mijeloblastima, limfoblastima i limfocitima). Primjenjuje se intravenozno kod akutne leukemije i limfogranulomatoze.

Poznati su antagonisti i biosinteze i iskorištavanja folne kiseline. O povijesti otkrića antibakterijskih sulfonamida - tipični predstavnici antagonisti njegove biosinteze, već spomenuti u odjeljku. 2.1 i 6.3.1.

Godine 1940. Woods je pokazao da je antibakterijski učinak streptocida određen njegovim natjecanjem s prirodnim metabolitom, para-aminobenzojevom kiselinom (PAB) (9,7). Naknadno je utvrđeno da se ovaj proces odvija na mjestu enzima dihidrofolat sintetaze, koji koristi PAB za izgradnju molekule dihidrofolne kiseline (2.14).

Enzim pogrešno smatra streptocid njegovim normalnim supstratom zbog velike sličnosti njihove elektronske i prostorne strukture. PAB ima pKa=4,9 i nije

amfoterni bipolarni ion, poput glicina; očito biološki aktivni oblik- njegov anion (9.7). Streptocid - osjetno više slaba kiselina(pKa=10,3) i stoga je blago ioniziran na fiziološke vrijednosti pH. Primarne amino skupine obiju tvari su slabo bazične (pKa 2,5 odnosno 2,6) i neionizirane su na fiziološkim aktivne vrijednosti pH. Veličine aniona PAB (2.12) i neionizirane molekule streptocida (2.13) gotovo su iste. Obje su molekule ravne; u obje je primarna amino skupina u para položaju u odnosu na skupinu koja privlači elektron. Dakle, navedene činjenice ukazuju na visok stupanj sličnosti dviju molekula, a samim time i na mogućnost manifestacije biološka aktivnost analogna molekula. Navedene veličine tvari o kojima se raspravlja malo se mijenjaju tijekom ionizacije.

para-amiobenzojeva kiselina (PAB)

Nakon uvođenja streptocida (9.2) u klinička praksa Pokušalo se modificirati njegovu molekulu kako bi se stvorilo više aktivni analozi. Utvrđeno je da su za tu svrhu najprikladniji oni sulfonamidi u kojima je radikal R u molekuli (9.8) heterociklički prsten. Bell i Roblin (1942.) su pokazali da to povećava stupanj ionizacije kiseline i da su sulfonamidi, potpuno ionizirani na pH 7, i stoga najsličniji PAB-u, najjači antibakterijski agensi (odjeljak 10.5). Sulfonamidi koji nisu sposobni za kiselu ionizaciju također mogu imati antibakterijski učinak (npr. difenilsulfon, sulgin), ali je uvijek mnogo slabiji od lako ionizirajućih sulfonamida. Dakle, minimalna inhibitorna koncentracija sulfazina u odnosu na E. coli je 1,02 µmol/l, što je otprilike. 100 puta niži od streptocida. To je u skladu s većom lakoćom ionizacije sulfazina (pKa = 6,5), od čega se 75% pretvara u anion pri pH 7. U svim ovim N-supstituiranim sulfonamidima, R radikal povezan s dušikovim atomom se pomiče iz ravnini ostatka molekule i stoga ne može poslužiti kao prepreka njegovoj adsorpciji na receptoru, koji je inače zauzet PAB anionom (9.7).

Selektivnost antibakterijsko djelovanje sulfonamida je zbog činjenice da sisavci ne mogu sintetizirati dihidrofolnu kiselinu i primiti je iz hrane. U isto vrijeme patogene bakterije ne mogu apsorbirati egzogenu dihidrofolnu kiselinu i stoga su osjetljivi na djelovanje sulfonamida, koji inhibiraju njezinu sintezu.

Sulfapiridin, prvi sulfonamid s heterocikličkim supstituentom, ubrzo je istisnut sulfatiazolom, koji je zauzvrat zamijenjen s još tri selektivna sulfopirimidina prikazana u tablici. 2,5 (sv. 1). Ovi oralni lijekovi naširoko su se koristili u liječenju veliki broj bakterijske infekcije.

Trenutno se antibakterijski sulfonamidi obično koriste kao uroantiseptici, na primjer, za bolesti uzrokovane E. coli i Proteus mirabilis. Također se propisuju za nokardiozu pluća ili stopala, trahom oka, venereum lymphogranuloma i herpetički dermatitis. Njihova važnost za prevenciju je velika streptokokne infekcije kod pacijenata predisponiranih za njih, kao i za sprječavanje relapsa reumatske upale.

Antibakterijski sulfonamidi mogu se podijeliti u dvije glavne klase: (a) koji se brzo eliminiraju iz tijela i (b) koji dugo cirkuliraju u krvotoku. Najčešće korišteni spojevi klase (a): 1) sulfazin, M"-(pirimidin-2-il) sulfonamid (9.9), zapravo je standardni spoj s kojim se uspoređuju svi ostali (područje njegove primjene prošireno je njegova sposobnost prodiranja u terapeutske koncentracije u cerebrospinalna tekućina); 2) sulfafurazol (9.10)-N"-(3,4-dimetilizoksazol-5-il)sulfanilamid lijek širok raspon djelovanje, karakterizirano višom koncentracijom u urinu u usporedbi sa sulfadiazinom; 3) sulfametoksazol (9.11), koji ima prilično dug poluživot za ovu klasu, jedan je od najbolji lijekovi, zbog sinergizma s trimetoprimom (odjeljak 9.6); 4) sulfacitin (9.12) i 5) sulfametizol (9.13) najpoželjniji su kao uroantiseptici zbog kratkog poluživota u krvotoku i nedostatka specifičnog nakupljanja.

Sulfonamidi klase (a), kao i njihovi acetil derivati, u koje se uvijek barem djelomično pretvaraju, moraju se brzo izlučiti iz tijela i, prema tome, imati visoku topljivost u mokraći. Korištenje lijekova koji ne zadovoljavaju ove zahtjeve može predstavljati prijetnju životu pacijenata. Tako su u 40-ima zabilježeni mnogi smrtni slučajevi zbog blokade bubrega uzrokovane uzimanjem sulfatiazola. Problemi ove vrste ne nastaju kod sulfonamida klase (b), tj. onih visoka koncentracija koji ostaju u krvi toliko dugo da je često dovoljna jedna doza za postizanje učinka. Glavni nedostatak ovih lijekova je trajanje simptoma koje uzrokuju. neželjene reakcije, ponekad i do nekoliko dana. Najopasnije negativne reakcije na ove lijekove su Stevens-Jonesov sindrom i multipla eritremija, koje, iako rijetke, mogu biti fatalne. Najviše korišten sljedećih lijekova ove klase: 1) sulfapiridazin (9.14)-N"-(6-metoksipiridazin-3-

il) sulfanilamid; 2) sulfametoksidiazin, N"-(5-metoksipirimidin-2-il) sulfanilamid; 3) sulfametopirazin, N"-(3-metoksipirazin-2-il) sulfanilamid (9.15); 4) sulfadimetoksin, 1M"-(3,6-dimetoksipirimidin-4-il) sulfonamid; 5) sulfadoksin, N"-(5,6-dimetoksipirimidin-4-il) sulfonamid - jedan od najmanje toksičnih sulfonamida, široko se koristi zajedno s diaminopirimidinom kako bi se postiglo sekvencijalno blokiranje (odjeljak 9.6). Osim toga, u posebni slučajevi koriste se: srebro sulfazin (izvana za teške opekline), natrijev sulfacetamid (9.16) ( infekcije oka), sulfapiridin ( herpetički dermatitis), sulfazalazin (kolitis) i ftalilsulfatiazol (prije operacija suzbijanja crijevne flore).

Čimbenici koji određuju raspodjelu sulfonamidnih lijekova raspravljaju se u Odjeljku. 10.5.

Postoje mnogi poznati analozi PAB-a koji nisu sulfonamidi. Od njih se najviše koristi diafenilsulfon (9.17), glavni lijek za liječenje lepre. Neki od lijekova ove vrste ne sadrže atom sumpora, ali imaju potrebnu prostornu i elektroničku sličnost s PAB-om. Na primjer, uvođenje atoma klora u položaj 2 ili 3 PAB rezultira stvaranjem aktivnog PAB antagonista. Diaminobenzil (2.15) je nekoliko puta aktivniji antibakterijski lijek od streptocida, ali je njegov učinak reverzibilan pod utjecajem PAB-a. Osim toga, para-aminobenzolarsonska kiselina - atoksil (6.2) ima tipičan sulfonamidni učinak. Iako općenito arsenske kiseline nisu antibakterijski lijekovi, atoksil je izuzetak, jer je prilično blizak PAB-u i po geometrijskim i po elektronskim parametrima i može mu biti konkurent.

o=s=o

Deafenilsulfon

Da bi tvar stupila u interakciju s dihidrofolat sintetazom umjesto s PAB-om, potrebna su dva uvjeta. Prva i vrlo bitna tvar mora sadržavati primarnu aromatsku amino skupinu. U para poziciju umjesto N-skupine mogu se uvesti samo one koje će se lako raspasti u tijelu i osloboditi primarnu amino skupinu. Očito je da se azo skupine ili azometinske skupine, za razliku od acilamino ili alkilamino skupina, cijepaju na ovaj način, na primjer, u sulfahrizoidinu (3.30). Drugi uvjet je da molekula mora sadržavati negativno nabijenu skupinu koja se nalazi u para položaju u odnosu na amino skupinu i na istoj udaljenosti kao u PAB-u. Važnost udaljenosti između amino i elektronegativne skupine za ispoljavanje antagonističkih svojstava može se ilustrirati na primjeru 4-amino-4"-sulfonamidodifenila (9.18), koji ne posjeduje ta svojstva.

Mafenid (4-aminometilbenzensulfonamid) (9.19), prema strukturna formula nalik streptocidu, vrlo je bazična tvar sa specifična djelatnost Po
u odnosu na Clostridia (uzročnik plinska gangrena). Lijek nije antagonist PAB-a i čini se da ne igra nikakvu ulogu u metabolizmu folne kiseline.

Mnogi od uobičajeno korištenih lijekova koji sadrže sulfonamidne skupine nisu klasificirani kao antibakterijska sredstva, jer prilikom stvaranja nisu težili analogiji s PAB-om; neki od njih su diuretici (odjeljak 9.4.7), drugi su antidijabetici (odjeljak 12.4).

Poznati su antagonisti i biosinteze i iskorištavanja folne kiseline. O povijesti otkrića antibakterijskih sulfonamida, tipičnih predstavnika antagonista njegove biosinteze, već je bilo riječi u odjeljku. 2.1 i 6.3.1.

Godine 1940. Woods je pokazao da je antibakterijski učinak streptocida određen njegovim natjecanjem s prirodnim metabolitom, para-aminobenzojevom kiselinom (PAB) (9,7). Naknadno je utvrđeno da se ovaj proces odvija na mjestu enzima dihidrofolat sintetaze, koji koristi PAB za izgradnju molekule dihidrofolne kiseline (2.14).

Enzim pogrešno smatra streptocid njegovim normalnim supstratom zbog velike sličnosti njihove elektronske i prostorne strukture. PAB ima pK a = 4,9 i nije amfoteran bipolarni ion, poput glicina; Očigledno, biološki aktivan oblik je njegov anion (9.7). Streptocid je osjetno slabija kiselina (pK a = 10,3) i stoga je slabo ioniziran pri fiziološkim pH vrijednostima. Primarne amino skupine obiju tvari su slabo bazične (pKa 2,5 odnosno 2,6) i neoionizirane pri fiziološki aktivnim pH vrijednostima. Veličine aniona PAB (2.12) i neionizirane molekule streptocida (2.13) gotovo su iste. Obje su molekule ravne; u obje je primarna amino skupina u para položaju u odnosu na skupinu koja privlači elektron. Dakle, navedene činjenice ukazuju na visok stupanj sličnosti dviju molekula, a samim time i na mogućnost da analogna molekula ispoljava biološku aktivnost. Navedene veličine tvari o kojima se raspravlja malo se mijenjaju tijekom ionizacije.

Nakon uvođenja streptocida (9.2) u kliničku praksu, pokušalo se modificirati njegovu molekulu kako bi se stvorili aktivniji analozi. Utvrđeno je da su za tu svrhu najprikladniji oni sulfonamidi u kojima je R radikal u molekuli (9.8) heterociklički 7-prsten. Bell i Roblin (1942.) su pokazali da to povećava stupanj ionizacije kiseline i da su sulfonamidi, potpuno ionizirani na pH 7, i stoga najsličniji PAB-u, najjači antibakterijski agensi (odjeljak 10.5). Sulfonamidi koji nisu sposobni za kiselu ionizaciju također mogu imati antibakterijski učinak (npr. difenilsulfon, sulgin), ali je uvijek mnogo slabiji od lako ionizirajućih sulfonamida. Dakle, minimalna inhibitorna koncentracija sulfazina u odnosu na E. coli je 1,02 µmol/l, što je otprilike. 100 puta niži od streptocida. To je u skladu s većom lakoćom ionizacije sulfazina (pKa = 6,5), od čega se 75% pretvara u anion pri pH 7. U svim ovim N-supstituiranim sulfonamidima, R radikal povezan s dušikovim atomom se pomiče iz ravnini ostatka molekule i stoga ne može poslužiti kao prepreka njegovoj adsorpciji na receptoru, koji je inače zauzet PAB anionom (9.7).

Selektivnost antibakterijskog djelovanja sulfonamida je posljedica činjenice da sisavci ne mogu sintetizirati dihidrofolnu kiselinu i primiti je iz hrane. Istodobno, patogene bakterije ne mogu apsorbirati egzogenu dihidrofolnu kiselinu i stoga su osjetljive na djelovanje sulfonamida koji inhibiraju njezinu sintezu.

Sulfapiridin, prvi sulfonamid s heterocikličkim supstituentom, ubrzo je istisnut sulfatiazolom, koji je zauzvrat zamijenjen s još tri selektivna sulfopirimidina prikazana u tablici. 2,5 (sv. 1). Ovi oralni lijekovi postali su široko korišteni u liječenju velikog broja bakterijskih infekcija.

Trenutačno se antibakterijski sulfonamidi često koriste kao uroantiseptici, na primjer, za bolesti uzrokovane E. coli i Proteus mirabilis. Također se propisuju za nokardiozu pluća ili stopala, trahom oka, venereum lymphogranuloma i herpetički dermatitis. Velika im je važnost u prevenciji streptokoknih infekcija kod pacijenata predisponiranih za njih, kao i u prevenciji relapsa reumatskih upala.

Antibakterijski sulfonamidi mogu se podijeliti u dvije glavne klase: (a) koji se brzo eliminiraju iz tijela i (b) koji dugo cirkuliraju u krvotoku. Najčešće korišteni spojevi klase (a): 1) sulfazin, N"-(pirimidin-2-il) sulfonamid (9.9), zapravo je standardni spoj s kojim se uspoređuju svi ostali (područje njegove primjene prošireno je njegova sposobnost prodiranja u terapijske koncentracije u cerebrospinalnu tekućinu); 2) sulfafurazol (9.10)-N"-(3,4-dimetilizoksazol-5-il) sulfanilamidni lijek širokog spektra djelovanja, karakteriziran višom koncentracijom u mokraći u usporedbi sa sulfadiazinom; 3) sulfametoksazol (9.11), koji ima prilično dugo vrijeme poluraspada za ovu klasu, jedan je od najboljih lijekova zbog svog sinergizma s trimetoprimom (odjeljak.

9.6); 4) sulfacitin (9.12) i 5) sulfametizol (9.13) najpoželjniji su kao uroantiseptici zbog kratkog poluživota u krvotoku i nedostatka specifičnog nakupljanja.

Streptocid (anion) (R=H)

u formuli (9.8):

Sulfonamidi klase (a), kao i njihovi acetil derivati, u koje se uvijek barem djelomično pretvaraju, moraju se brzo izlučiti iz tijela i, prema tome, imati visoku topljivost u mokraći. Korištenje lijekova koji ne zadovoljavaju ove zahtjeve može predstavljati prijetnju životu pacijenata. Tako su u 40-ima zabilježeni mnogi smrtni slučajevi zbog blokade bubrega uzrokovane uzimanjem sulfatiazola. Problemi ove vrste ne nastaju kod sulfonamida klase (b), tj. kod onih čije visoke koncentracije u krvi ostaju toliko dugo da je često dovoljna jedna doza za postizanje učinka. Glavni nedostatak ovih lijekova je trajanje nuspojava koje uzrokuju, ponekad i do nekoliko dana. Najopasnije negativne reakcije na ove lijekove su Stevens-Jonesov sindrom i multipla eritremija, koje, iako rijetke, mogu biti fatalne. Najčešće korišteni lijekovi ove klase su: 1) sulfapiridazin (9.14) - N"-(6-metoksipiridazin-3-il) sulfanilamid; 2) sulfa metoksi diazin, N"-(5-metoksipirimidin-2-il) sulfonamid ; 3) sulfametopirazin, N"-(3-Me-toksipirazin-2-il) sulfonamid (9.15); 4) sulfadimetok

syn, N"-(3,6-dimetoksipirimidin-4-il) sulfonamid; 5) sulfadoksin, N"-(5,6-dimetoksipirimidin-4-il) sulfonamid - jedan od najmanje toksičnih sulfonamida, naširoko se koristi u kombinaciji s diaminopirimidin kako bi se postiglo sekvencijalno blokiranje (odjeljak 9.6). Osim toga, u posebnim slučajevima koriste se: srebrni sulfazin (izvana kod teških opeklina), natrijev sulfacetamid (9.16) (infekcije oka), sulfapiridin (herpetički dermatitis), sulfasalazin (kolitis) i ftalilsulfatiazol (prije operacija suzbijanja crijevne flore). ).

Čimbenici koji određuju raspodjelu sulfonamidnih lijekova raspravljaju se u Odjeljku. 10.5.

Postoje mnogi poznati analozi PAB-a koji nisu sulfonamidi. Od njih se najviše koristi diafenilsulfon (9.17), glavni lijek za liječenje lepre. Neki od lijekova ove vrste ne sadrže atom sumpora, ali imaju potrebnu prostornu i elektroničku sličnost s PAB-om. Na primjer, uvođenje atoma klora u položaj 2 ili 3 PAB rezultira stvaranjem aktivnog PAB antagonista. Diaminobenzil (2.15) je nekoliko puta aktivniji antibakterijski lijek od streptocida, ali je njegov učinak reverzibilan pod utjecajem PAB-a. Osim toga, para-aminobenzolarsonska kiselina - atoksil (6.2) ima tipičan sulfonamidni učinak. Iako općenito arsenske kiseline nisu antibakterijski lijekovi, atoksil je izuzetak, jer je prilično blizak PAB-u i po geometrijskim i po elektronskim parametrima i može mu biti konkurent.

Da bi tvar stupila u interakciju s dihidrofolat sintetazom umjesto s PAB-om, potrebna su dva uvjeta. Prva i vrlo bitna tvar mora sadržavati primarnu aromatsku amino skupinu. U para poziciju umjesto N-skupine mogu se uvesti samo one koje će se lako raspasti u tijelu i osloboditi primarnu amino skupinu. Očito je da se azo skupine ili azometinske skupine, za razliku od acilamino ili alkilamino skupina, cijepaju na ovaj način, na primjer, u sulfahrizoidinu (3.30). Drugi uvjet je da molekula mora sadržavati negativno nabijenu skupinu koja se nalazi u para položaju u odnosu na amino skupinu i na istoj udaljenosti kao u PAB-u. Važnost udaljenosti između amino i elektronegativne skupine za ispoljavanje antagonističkih svojstava može se ilustrirati na primjeru 4-amino-4"-sulfonamidodifenila (9.18), koji ne posjeduje ta svojstva.

Mafenid (4-aminometilbenzensulfonamid) (9.19), čija strukturna formula podsjeća na streptocid, vrlo je bazična tvar sa specifičnim djelovanjem na

protiv Clostridia (uzrokuje plinsku gangrenu). Lijek nije antagonist PAB-a i čini se da ne igra nikakvu ulogu u metabolizmu folne kiseline.

Mnogi od naširoko korištenih lijekova koji sadrže sulfonamidne skupine nisu antibakterijska sredstva, jer tijekom njihovog stvaranja nisu težili analogiji s PAB-om; neki od njih su diuretici (odjeljak 9.4.7), drugi su antidijabetici (odjeljak 12.4).

Metotreksat(Metotreksat) – analog folne kiseline; ireverzibilno inhibira dihidrofolat reduktazu i time remeti pretvorbu dihidrofolne kiseline u tetrahidrofolnu kiselinu. U tom smislu, formiranje purinskih baza i timidilata i, sukladno tome, sinteza DNA i dioba stanica su poremećeni. Metotreksat ima antitumorska, imunosupresivna i protuupalna svojstva.

Metotreksat se propisuje oralno, intravenozno i ​​intramuskularno za rak mokraćnog mjehura, korionepiteliom maternice i akutnu limfoblastičnu leukemiju. U relativno niskim dozama, metotreksat se koristi za reumatoidni artritis kao protuupalno i imunosupresivno sredstvo.

Nuspojave metotreksata:

- ulcerozni stomatitis;

– gastritis;

- proljev;

– supresija koštane srži (leukopenija, trombocitopenija);

– nefrotoksičnost.

Kako bi se smanjile nuspojave metotreksata, propisano je kalcijev folinat(Calcium folinate; leucovorin calcium; citrovorum factor; folinic acid; Ν-5-formyltetrahydrofolate) je protuotrov za antagoniste folne kiseline, koji se u prisutnosti metotreksata mogu pretvoriti u koenzime bez pretvaranja dihidrofolne kiseline u tetrahidrofolat. Budući da normalne stanice, za razliku od tumorskih stanica, mogu koncentrirati folinsku kiselinu, svrha kalcijevog folinata je spriječiti smrt netumorskih stanica od toksičnih učinaka metotreksata; sprječava inhibicijski učinak na koštanu srž. Na pozadini kalcijevog folinata, moguće je povećati dozu metotreksata. Kalcijev folinat se koristi intramuskularno ili intravenozno.

Analozi purina

Merkaptopurin(merkaptopurin; 6-merkaptopurin) je tioanalog hipoksantina, koji je prekursor adenina i gvanina. Natječe se s hipoksantinom i gvaninom za hipoksadenin gvanin fosforiboziltransferazu i tako remeti sintezu nukleotida. Lijek se propisuje oralno za akutnu leukemiju, kroničnu mijeloičnu leukemiju i korionepiteliom maternice.

Tiogvanin(Tioguanine) – purinski antimetabolit; njegova struktura i mehanizam djelovanja slični su merkaptopurinu. Ima selektivni učinak na stanice koštane srži. Propisan oralno za akutnu leukemiju, eritremiju.

Nuspojava merkaptopurina i tiogvanina je supresija koštane srži.

Fludarabin(Fludarabin) inhibira DNA polimerazu i remeti sintezu DNA. Inhibira RNA polimerazu i remeti sintezu proteina. Primjenjuje se intravenozno za kroničnu limfocitnu leukemiju.

Analozi pirimidina

Fluorouracil(Ftoruracil; 5-fluorouracil) se u tumorskim stanicama pretvara u 5-fluorodeoksiuridin monofosfat koji inhibira timidilat sintetazu i time remeti sintezu DNA. Fluorouracil se primjenjuje intravenozno za rak jednjaka, želuca, gušterače, debelog crijeva i rektuma te vrata maternice.

Nuspojave: supresija koštane srži, ulceracija oralne sluznice i gastrointestinalnog trakta.

Tegafur(Tegafur; ftorafur) – predlijek; u tijelu se pretvara u 5-fluorouracil koji inhibira timidilat sintetazu i uracil sintetazu uključenu u sintezu nukleinskih kiselina. Lijek se oralno propisuje za rak želuca, debelog crijeva i rektuma.

Kapecitabin(kapecitabin) u tumorskom tkivu pod utjecajem timidin fosforilaze prelazi u 5-fluorouracil čija je aktivnost u tumoru 4 puta veća nego u zdravim tkivima. Propisuje se oralno za rak dojke i debelog crijeva.

Citarabin(Citarabin) – citozin arabinozid. Inhibira DNA polimerazu. Ima izražen učinak na leukocite (fosforilacija citarabina se najintenzivnije odvija u mijeloblastima, limfoblastima i limfocitima). Primjenjuje se intravenozno kod akutne leukemije i limfogranulomatoze.

Nuspojava je supresija koštane srži.

Gemcitabin(Gemcitabin) je analog citarabina. Metaboliti gemcitabina ugrađuju se u DNK i ometaju njenu sintezu. Lijek se primjenjuje intravenski kod karcinoma gušterače (lijek izbora), Ne karcinom malih stanica rak pluća, mokraćnog mjehura. .

Altretamin(Altretamin; heksalen) je lijek čiji metaboliti stvaraju kovalentne veze s DNK. Propisano oralno za rak jajnika.

Supstance biljnog porijekla i njihovi sintetski derivati

Tvari biljnog podrijetla uključuju:

1) Alkaloidi Vinca rosea– vinblastin, vinkristin, vinorelbin;

2) Podophyllum tiroidni alkaloidi– podofilotoksin, etopozid, tenipozid;

3) taksani(dobiva se iz proizvoda prerade iglica tise) – paklitaksel, docetaksel;

4) camptotheceps (alkaloidni derivati ​​Campotheca acuminata)– topotekan, irinotekan.

Alkaloidi Vinca rosea

Alkaloidi Vinca rosea(Vinca alkaloidi) – vinblastin, vinkristin, vinorelbin – sprječavaju polimerizaciju tubulina i potiču njegovu depolimerizaciju; s tim u vezi, oni remete stvaranje i funkcije mikrotubula u tumorskim stanicama i time sprječavaju diobu stanica.

Vinblastin(Vinblastin; rosevin) primjenjuje se intravenozno kod limfoma, karcinoma testisa, kao i kod limfogranulomatoze, kronične leukemije, rak pluća, bubrega, mjehura, jajnika, korionepiteliom maternice, Kaposijev sarkom.

Nuspojave: mijelosupresija, parestezija.

Vinorelbin(Vinorelbin; navelbin) je polusintetski derivat vinblastina. Primjenjuje se intravenozno za rak pluća nemalih stanica i rak dojke.

vinkristin(Vinkristin) se primjenjuje intravenozno za rak pluća, mokraćnog mjehura, jajnika, horionepitelioma maternice, akutne leukemije, limfoma.

Nuspojave: periferne neuropatije (poremećene funkcije mikrotubula u perifernim živčanim vlaknima).

Alkaloidi podofila štitnjače

Podophyll tireoidni alkaloidi i njihovi derivati ​​inhibiraju topizomerazu-II (DNA girazu) i tako ometaju replikaciju DNA i mitozu.

Podofilotoksin(Podophyllotoxin) je alkaloid podofila. Koristi se za vanjske genitalne bradavice. Otopina lijeka se nanosi na kondilome.

Etopozid(Etopozid) je polusintetski derivat podofilotoksina. Lijek se primjenjuje intravenozno za rak pluća, želuca, jajnika, testisa; limfogranulomatoza.

Nuspojava:

– supresija koštane srži;

– alopecija;

– alergijske reakcije.

Tenipozid(tenipozid) je derivat podofilotoksina. Daje se intravenozno za rak pluća i mokraćnog mjehura; limfogranulomatoza, akutna leukemija.

Taksani

paklitaksel(Paclitaxel; taxol) dobiva se iz kore stabla pacifičke tise (Taxus baccata). Stimulira sastavljanje defektnih mikrotubula iz dimera tubulina, sprječava depolimerizaciju tubulina (stabilizira strukturu mikrotubula) i na taj način sprječava mitozu.

Paclitaxel se primjenjuje intravenski za rak pluća nemalih stanica, rak jajnika, rak dojke i Kaposijev sarkom u bolesnika s AIDS-om.

Nuspojava: neutropenija.

docetaksel(Docetaxel; taxotere) je polusintetski derivat spoja dobivenog iz iglica europske tise. Struktura i djelovanje slični su paklitakselu.

Docetaksel se primjenjuje intravenozno za rak dojke, rak pluća nemalih stanica i rak jajnika.

Nuspojave:

– supresija koštane srži;

– neurotoksičnost;

– reakcije preosjetljivosti.

Camptothecines

Kamptotecin je alkaloid iz stabla Campotheca acuminata; inhibitor topizomeraze-1 (enzim uključen u super namotavanje DNK).

Topotekan(Topotecan) je polusintetski analog kamptotecina. Lijek se primjenjuje intravenozno za karcinom malih stanica pluća i rak jajnika.

Irinotekan(Irinotecan; campto) je polusintetski derivat kamptotecina. Daje se intravenozno za rak želuca, gušterače, debelog crijeva i rektuma.

Nuspojave kaptotecina:

– supresija koštane srži;