Gaucherova bolest: uzroci, simptomi, liječenje. III tip bolesti

U našem današnjem razgovoru pokušat ćemo jednostavnim riječima govoriti o takvoj bolesti kao što je Gaucherova bolest. Nasljedno je i ometa metabolizam lipida u ljudskom tijelu. Među lizosomskim bolestima nakupljanja najčešća je Gaucherova bolest. Povezan je s nedostatkom ili nedostatkom lizosomskih enzima.

Tvoje ime ovu bolest stečena 1882. Opisao ju je francuski liječnik Philip Charles Ernest Gaucher, koji je ove godine prvi opisao bolest kod bolesnika s povećanom slezenom i jetrom. Kao što se sjećate, na samom početku razgovora spomenuli smo rijetkost ove bolesti. Dakle, da ne budemo prazne riječi, iznijet ćemo ove brojke. Od stotinu tisuća ljudi samo je jedan pogođen ovom bolešću..

Suština bolesti temelji se na prisutnosti u ljudsko tijelo posebne stanice zvane makrofagi. Oni su odgovorni za uništavanje staničnih fragmenata kako bi se razgradili za recikliranje. Ovaj proces recikliranja odvija se unutar staničnih struktura koje se nazivaju lizosomi. Zauzvrat, oni sadrže određeni enzim koji razgrađuje glukocerebrozidazu. Kod osoba koje boluju od Gaucherove bolesti količina ovog enzima je nedovoljna i on se nakuplja unutar lizosoma. Zauzvrat, dolazi do povećanja broja makrofaga, njihov rast pod višak sadržaja glukocerebrozid. Te se stanice nazivaju Gaucherove stanice.

Vrste Gaucherove bolesti

Moderna medicina razlikuje tri vrste ove bolesti.

Tip I (bez značajne neuronopatije)

To je najčešći oblik ove bolesti. Javlja se 1 na 40 ili 60 000 ljudi. Neki pacijenti su asimptomatski, dok drugi mogu razviti ozbiljne simptome ili čak opasno po život. Zahvaćeni su živčani sustav i mozak.

Tip II (s izraženom akutnom neuronopatijom)

Za razliku od prve, izuzetno je rijetka, naime, samo jedan slučaj na 100.000 tisuća stanovnika. Međutim, simptomi su dosta izraženi i razvijaju se u prvoj godini života. Njegovi pratioci su izraženi neurološki poremećaji, kao i druge simptome. U većini slučajeva očekivani životni vijek nosača nije duži od dvije godine.

Tip III (s kroničnom neuropatijom)

Javlja se istom učestalošću kao u prvom slučaju. Neurološki simptomi su tipični za pacijente, ali su izraženiji nego kod drugog tipa. Simptomi se i dalje pojavljuju u djetinjstvo, ali osoba živi do odrasle dobi.

Gaucherova bolest - simptomi

Klinička slika ove bolesti je dvosmislena. Postoje slučajevi kada je njegova dijagnoza prilično teška zbog oslabljenog ili nejasnog teški simptomi. Međutim, čak i ako su izraženi, liječnicima je izuzetno teško postaviti nedvosmislenu dijagnozu. To je prije svega zbog nedostatka svijesti. U takvim se slučajevima svi simptomi tumače kao simptomi povezani s hematološke bolesti. Moderna medicina poznaje sljedeće simptome Gaucherove bolesti:

značajno povećanje jetre i slezene.
Oni su ti koji izazivaju bolove u trbuhu, opću nelagodu i lažni osjećaj sitosti. Međutim, postoje slučajevi blagog izražavanja povećanja jetre, što se promatra kada se slezena ukloni. U nekim slučajevima Gaucherova bolest može dovesti do problema s jetrom. Zauzvrat, promjene u slezeni mogu izazvati:

• anemija;
• slabost;
• manifestacija umora;
• bljedilo kože.

Trombocitopenija ili smanjenje broja trombocita u krvi, što može dovesti do pojave česta krvarenja iz nosa, desni, izgled, bez vidljivi razlozi, hematome ili druge hematološke manifestacije.

Mogući slučajevi slabosti kostiju, njihove izražene bolesti, kao i patološki prijelomi koji nisu posljedica ozljeda. Moguća je čak i artrodeza skočnog zgloba.

Zastoj u rastu javlja se kod djece s Gaucherovom bolešću. Vrijedno je napomenuti da vanjske manifestacije bolesti su višeznačne, a simptomi su uvijek specifični i razlikuju se u svakom slučaju. Stoga ova dva čimbenika kompliciraju proces dijagnosticiranja bolesti.

Gaucherova bolest - dijagnostičke metode

Postoje samo tri metode za dijagnosticiranje ove bolesti.

1. Analiza krvi. Danas je najviše precizna metoda. Na taj način se otkriva Gaucherov enzim. Određuje se i razina glukocerebrozidaze u leukocitima, te prisutnost fibroblasta u kulturi, što će biti najpouzdaniji temelj za postavljanje točne dijagnoze.
2. DNK analiza. To je druga najpopularnija metoda, uz pomoć koje se i nedostatak enzima glukocerebrozidaze i genetske mutacije. Razvijen relativno nedavno. Na temelju najnovijih dostignuća molekularne biologije. Njegova prednost leži u mogućnosti izvođenja naj rana dijagnoza posebno tijekom trudnoće. Ovom metodom otkriva se nositelj bolesti s vjerojatnošću od 90%. Samo uz njegovu pomoć moguće je predvidjeti čak i težinu bolesti u budućnosti.
3. Treća dijagnostička metoda temelji se na analiza koštana srž a također pruža mogućnost utvrđivanja promjena u stanicama koštane srži karakterističnih za Gaucherovu bolest. Ne tako davno, bio je jedini način. No, mana mu je bila što se bolest dijagnosticirala isključivo kod ljudi koji su već imali tu bolest. Danas se praktički ne koristi.

Gaucherova bolest u djece

Postoje dva oblika:

• začinjeno;
• kronični.

Akutni oblik

U ovom slučaju, samo su dojenčad osjetljiva na bolest. Bolest počinje u prvim mjesecima izvanmaterničkog života djeteta i karakterizirana je:

• kašnjenje u fizičkom i neuropsihološkom razvoju;
• vrućica;
• značajno povećanje volumena trbuha;
• zatajenje disanja (kašalj, cijanoza);
• oticanje zglobova;
• dekalcifikacija.
• povećati limfni čvorovi(rijetko);
• smeđa osebujna boja kože;
• na licu, petehijalni osip (ponekad na drugim dijelovima tijela);
• povećana količina kolesterola i lipida u krvi;
• prisutnost (uvijek) anemije, leukopenije, trombocitopenije.

Među mnogima neurološki simptomi promatranom:

• tetanus;
• poteškoće s gutanjem;
• mišićna hipertenzija;
• paraliza najrazličitije lokalizacije;
• opistotonus;
• sljepoća;
• kloničke i toničke konvulzije;
• strabizam.

Dijagnoza bolesti javlja se proučavanjem rezultata dobivenih tijekom kliničkog i radiološkog pregleda, kao i na temelju punkcije prsne kosti i prisutnosti Gaucherovih stanica u njoj:

• veliki;
• okrugli oblik;
• ispunjen cerebrozidima.

Bolest brzo napreduje i razvija se:

• distrofija;
• kaheksija.

Prognoza za takve bebe nije povoljna. Smrt javlja se u prvoj godini života. U najvećem broju slučajeva smrt nastupa u 2. ili 6. mjesecu života dojenčeta od početka bolesti. Uzrok smrti uvijek je interkurentna povezana bolest.

Kronični oblik

Najčešće obolijevaju djeca od 5 do 8 godina. Međutim, javlja se u djece bilo koje dobne skupine. Karakterizira ga:

• rano povećani abdomen ili splenomegalija;
• spontana bol u nogama;
• moguća deformacija kuka u obliku boce, nalik na "bocu".
• smeđa koža lica, dlanova, vrata (s brončanom ili oker-žutom bojom);
• mogući prijelaz pigmentacije u difuzno s hvatanjem sluznice;
• moguća krvarenja različitih oblika i veličina;
• moguća nosna i crijevna krvarenja.

Što se tiče kemijskog sastava krvi, uočava se sljedeće:

• leukopenija;
• anemija;
• trombocitopenija;
• granulocitopenija;
• normalne razine lipida i kolesterola;
• povećana aktivnost kiselog fosfata;
• sadržaj p-globulina.

Dugo vrijeme opće stanje dijete dugo ostaje zadovoljavajuće. Zatim postupno dolazi do zaostajanja tjelesni razvoj, a sve navedene manifestacije bolesti počinju napredovati. Dolazi do pada imuniteta, a anemija se povećava. U ovom slučaju, prognoza će biti određena dobi djeteta. Što je mlađi, to mu je situacija gora.

Gaucherova bolest i liječenje djece

Zbog nedostatka bilo kakvih lijekova, liječenje je neučinkovito. U slučaju izraženog:

• značajne promjene kostiju;
• silenomegalija;
• krvarenje;
• krvarenja

koristi se splenektomija.

Ponekad se pribjegavaju uporabi glukokortikoida u dozi od 1 mg. po 1-u kg. tjelesne težine dnevno. Uzima se u takvim dozama do pojave pozitivan učinak uz postupno naknadno smanjenje doze. Nakon ovog tečaja propisuju se citostatici. Široka primjena primao stimulanse:

• transfuzije krvi i plazme;
• hematopoeza,

a također i uvod:

• natrijev nukleinat;
• vitamini;
• zasićene masne kiseline.

Djeca bi trebala biti stalno ispod dispanzersko promatranje od pedijatra i hematologa. Također su kontraindicirana za bilo kakva preventivna cijepljenja.

Gaucherova bolest i liječenje odraslih

Ne tako davno, liječenje je bilo ograničeno na:

• uklanjanje slezene;
• uklanjanje patoloških prijeloma izvođenjem ortopedskih operacija,

kao i mnoge druge stvari koje nisu eliminirale uzroke bolesti, već samo njezine simptome. Moderna medicina koristi metodu koja se naziva enzimska terapija. Njegova suština sastoji se od injekcija, koje se daju jednom svakih četrnaest dana. Propisuje se isključivo onim pacijentima koji pate od teških simptoma.

Zahvaljujući brojnim dostignućima u ovom području, postoji niz lijekova koji se uspješno koriste u slučajevima lizosomskih bolesti nakupljanja kroz enzimsku nadomjesnu terapiju, koja je usmjerena na nadoknadu manjka enzima u ljudskom tijelu, kao i na umjetnu nadoknadu nedostajućih. aktivnost enzima. Njegov umjetni nadomjestak stvara se na temelju napretka u genetski inženjering i omogućuje točno kopiranje funkcija i aktivnosti prirodnog enzima. Pozitivan rezultat postići ranim liječenjem.

Nedavno su revidirane metode za dijagnosticiranje bolesti. Dakle, povećana slezena, kao i niska razina u krvi eritrocita ili crvenih krvnih stanica ne mogu se koristiti kao pokazatelji da pacijent ima Gaucherovu bolest. Sve to dovodi do pogrešne dijagnoze.

To je rijetka genetska bolest o čijoj učinkovitosti liječenja u pravilu ovisi pravovremenu dijagnozu i adekvatno liječenje.

Gaucherova bolest je genetska nasljedna bolest, koja spada u kategoriju skladišnih bolesti. Osnova bolesti je nedostatak aktivnosti enzima glukocerebroidaze.

U organizmu zdrava osoba ovaj enzim omogućuje preradu otpadnih produkata staničnog metabolizma, međutim, s njegovim nedostatkom u stanicama unutarnji organi nakuplja se glukocerebrozid – organski masna tvar. Ovaj proces prvi je opisao francuski liječnik Philippe Gaucher 1882. godine, po čemu je i dobio istoimeni naziv. ovu bolest.

Gaucherova bolest u pravilu najprije zahvaća jetru i slezenu, no stanice nakupljanja mogu se pojaviti i u drugim organima - u mozgu i koštanoj srži, bubrezima i plućima.

Uzroci Gaucherove bolesti.

Postoje različite informacije o pojedinoj bolesti, u pravilu istraživači tvrde da se ova bolest javlja jednom u nekoliko desetaka tisuća slučajeva. U Ruska Federacija Gaucherova bolest nalazi se na popisu orfagenih (rijetkih) bolesti.

Gaucherova bolest tipa 1 je češća u etnička skupina Aškenazi Židovi, međutim, mogu se pojaviti kod ljudi drugih nacionalnosti.

Uzrok bolesti je proces mutacije gen za glukocerebrozid (u ljudskom tijelu postoje dva gena). Kada je jedan gen zdrav, a drugi zahvaćen, osoba postaje nositelj Gaucherove bolesti.

Vjerojatnost da će se osoba s Gaucherovom bolešću roditi klinički zdravim roditeljima moguća je kada su i majka i otac nositelji oštećenog gena. Poteškoća leži u činjenici da nositelj gena ne doživljava manifestacije bolesti, naime, ne razmišlja o potrebi genetskog testiranja.

Simptomi i znakovi Gaucherove bolesti.

Znakovi i tijek bolesti razlikuju se prema vrsti:

Najčešća je bolest prvog tipa: bolest se može pojaviti u bilo kojoj dobi, ponekad ima asimptomatski tijek i ne utječe na živčani sustav

Najrjeđi su tipovi 2 i 3 bolesti: početne manifestacije javljaju u djetinjstvu, bolest utječe na živčani sustav i napreduje tijekom vremena

Pojavljuje se početak bolesti sindrom boli u području abdomena, slabost i opća nelagoda. Kao rezultat činjenice da su slezena i jetra prve pogođene nakupljanjem Gaucherovih stanica, primjećuje se njihovo povećanje veličine, što u nedostatku učinkovito liječenje može uzrokovati disfunkciju jetre i rupturu slezene.

Često se opaža patologija kostiju (obično kod djece), naime, kosti kostura su slabe i slabo se razvijaju, zbog čega je vjerojatno zaostajanje u rastu.

Dijagnoza Gaucherove bolesti.

Ova se mutacija može otkriti pomoću DNK testa ranoj fazi trudnoća. U odraslih i djece, otkrivanje bolesti zahtijeva pretragu koštane srži ili pretragu enzima u krvi.

Liječenje Gaucherove bolesti.

Liječenje ove bolesti provodi se na temelju enzimske nadomjesne terapije, koja se sastoji od sustavnog intravenska primjena specijalni lijekovi, koji pomaže u uklanjanju manifestacija Gaucherove bolesti tipa 1. Liječenje tipa 2 i 3 Gaucherove bolesti je teže i zahtijeva kompleksna terapija.

Prognoza za Gaucherovu bolest.

Prognozu zdravstvenog stanja i životnog vijeka osobe koja boluje od Gaucherove bolesti može odrediti samo stručnjak na temelju sveobuhvatnog pregleda.

Gaucherova bolest

ICD 10: E75.2

Godina odobrenja (učestalost revizije): 2016. (preispituje se svake 2 godine)

ISKAZNICA: KR124

Strukovne udruge:

• Nacionalno hematološko društvo

Odobreno

Ruska udruga hematolozi

Dogovoren

Znanstveno vijeće Ministarstvo zdravstva Ruske Federacije__ __________201_

Enzimska nadomjesna terapija

Glukocerebrozidaza

Enzimodijagnostika

Hepatomegalija

Splenomegalija

Citopenija

Aseptična nekroza

Oštećenje kostiju

Popis kratica

ERT – enzimska nadomjesna terapija

APTT – aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme

Ultrazvuk – ultrazvučni pregled

MRI – magnetska rezonancija

CT – kompjutorizirana tomografija

Pojmovi i definicije

?-glukocerebrozidaza (?-glukozidaza)- lizosomski enzim uključen u razgradnju staničnih metaboličkih produkata

Gaucherove stanice– makrofagi preopterećeni lipidima, promjera oko 70-80 µm, ovalnog ili poligonalnog oblika sa blijedom pjenastom citoplazmom.

Erlenmeyerove tikvice- deformacija distalnih dijelova u obliku tikvice femur otkriven radiografijom

Enzimodijagnostika- metode dijagnosticiranja bolesti, patološka stanja te procesi temeljeni na određivanju aktivnosti enzima u biološkim tekućinama.

Enzimska nadomjesna terapija(enzimska nadomjesna terapija) – način liječenja genetske bolesti, što je posljedica biokemijske disfunkcije zbog smanjene aktivnosti enzima.

1. Kratke informacije

1 . 1 Definicija

Gaucherova bolest - najviše uobičajeni oblik rijetkih nasljednih enzimopatija, spojenih u skupinu lizosomskih bolesti nakupljanja.

1.2 Etiologija i patogeneza

Bolest se temelji na nasljednom nedostatku aktivnosti β-glukocerebrozidaze (β-glukozidaze), lizosomskog enzima uključenog u razgradnju staničnih metaboličkih produkata.

Gaucherova bolest se nasljeđuje autosomno recesivno. Bolest se temelji na mutacijama gena glukocerebrozidaze, lokaliziranog u q21 regiji na 1. kromosomu. Prisutnost dva mutirana alela gena praćena je smanjenjem (<30%) каталитической активности глюкоцереброзидазы, что приводит к накоплению в лизосомах макрофагов неутилизированных липидов и образованию характерных клеток накопления (клеток Гоше) – перегруженных липидами макрофагов. Следствием данного метаболического дефекта являются:

Kronična aktivacija makrofagnog sustava;

Autokrina stimulacija monocitopoeze i povećanje apsolutnog broja makrofaga na mjestima "fiziološkog doma": slezena, jetra, koštana srž, što rezultira splenomegalijom, hepatomegalijom, infiltracijom koštane srži;

Oštećenje regulatornih funkcija makrofaga, što je vjerojatno u podlozi citopenijskog sindroma i oštećenja osteoartikularnog sustava.

1.3 Epidemiologija

Gaucherova bolest javlja se s incidencijom od 1:40 000 do 1:60 000 u svim etničkim skupinama; u populaciji aškenaskih Židova incidencija bolesti doseže 1:450.

1.4 Šifriranje prema ICD 10

E75.2 – Druge sfingolipidoze

1.5 Klasifikacija

Sukladno prisutnosti ili odsutnosti oštećenja središnjeg živčanog sustava i njegovim karakteristikama, razlikuju se tri tipa Gaucherove bolesti:

tip I- bez neuroloških manifestacija, najčešća varijanta bolesti, opažena u 94% bolesnika s Gaucherovom bolešću;

tip II (akutni neuronopatski)- javlja se u male djece, karakteriziran progresivnim tijekom i teškim oštećenjem središnjeg živčanog sustava, što dovodi do smrti (pacijenti rijetko prežive nakon 2 godine);

tip III (kronični neuronopatski)- okuplja heterogeniju skupinu bolesnika kod kojih se neurološke komplikacije mogu manifestirati iu ranoj i u tinejdžerskoj dobi.

Tip I je najčešća klinička varijanta Gaucherove bolesti i javlja se i kod djece i kod odraslih. Prosječna dob bolesnika u vrijeme manifestacije bolesti je od 30 do 40 godina. Spektar kliničkih manifestacija vrlo je širok: na jednom kraju su "asimptomatski" bolesnici (10-25%), na drugom su bolesnici s teškim tijekom: masivnom hepato- i splenomegalijom, dubokom anemijom i trombocitopenijom, teškom iscrpljenošću i teškim komplikacije opasne po život (krvarenja, infarkti slezene, destrukcija kosti). Između ovih polarnih kliničkih skupina nalaze se bolesnici s umjerenom hepatosplenomegalijom i gotovo normalnim sastavom krvi, sa ili bez oštećenja kostiju. Djeca imaju kašnjenja u tjelesnom i spolnom razvoju; Karakterizira ga osebujna hiperpigmentacija kože u području zglobova koljena i lakta.

Za Gaucherovu bolest tipa II glavni simptomi pojavljuju se u prvih 6 mjeseci života. U ranim stadijima bolesti primjećuje se hipotonija mišića, kašnjenje i regresija psihomotornog razvoja. Kako bolest napreduje, javlja se spasticitet s karakterističnim povlačenjem vrata i fleksijom udova, okulomotorni poremećaji s razvojem konvergentnog strabizma, laringospazam i disfagija. Karakteristični su bulbarni poremećaji s čestim aspiracijama, koji dovode do smrti bolesnika od apneje, aspiracijske pneumonije ili disfunkcije respiratornog centra mozga. U kasnijim fazama razvijaju se toničko-klonički napadaji koji su obično otporni na antikonvulzivnu terapiju. Bolest je smrtonosna u prvoj ili drugoj godini života djeteta.

Za Gaucherovu bolest tipa III Neurološki simptomi javljaju se kasnije, obično između 6. i 15. godine života. Karakterističan simptom je pareza mišića koje inervira okulomotorni živac. Mogu se uočiti mioklonične i generalizirane toničko-kloničke konvulzije, ekstrapiramidalna rigidnost, smanjena inteligencija, trizmus, grimase lica, disfagija i laringospazam koji se pojavljuju i napreduju. Stupanj intelektualnog oštećenja varira od manjih promjena osobnosti do teške demencije. Mogu se uočiti cerebelarni poremećaji, poremećaji govora i pisanja, promjene ponašanja i epizode psihoze. U većini slučajeva tijek bolesti je polagano progresivan. Smrt nastupa zbog teškog oštećenja pluća i jetre. Očekivano trajanje života bolesnika s Gaucherovom bolešću tipa III može doseći 12-17 godina, u izoliranim slučajevima - 30-40 godina.

1.6 Klinički znakovi

Glavne kliničke manifestacije Gaucherove bolesti uključuju splenomegaliju, hepatomegaliju, citopeniju i lezije kostiju.

Splenomegalija- slezena može biti povećana 5-80 puta u odnosu na normalu. Kako splenomegalija napreduje, mogu se razviti infarkti u slezeni, koji u pravilu nemaju kliničke manifestacije.

Hepatomegalija- veličina jetre obično se povećava 2-4 puta. Ultrazvuk može otkriti žarišne lezije jetre, koje su vjerojatno rezultat ishemije i fibroze. Funkcija jetre, u pravilu, ne trpi, ali u 30-50% bolesnika postoji blagi porast aktivnosti serumskih aminotransferaza, obično ne više od 2 puta, povremeno 7-8 puta.

Citopenijski sindrom - Najranija i najkarakterističnija manifestacija je trombocitopenija sa spontanim hemoragijskim sindromom u obliku potkožnih hematoma, krvarenja sluznice ili dugotrajnog krvarenja nakon manjih kirurških zahvata. Naknadno se razvijaju anemija i leukopenija s relativnom limfocitozom i apsolutnom neutropenijom, ali nema vidljivog povećanja učestalosti zaraznih bolesti u bolesnika.

Oštećenje kostiju varira od asimptomatske osteopenije i deformacije distalnih femura u obliku bočice (Erlenmeyerova tikvica) do teške osteoporoze i ishemijske (avaskularne) nekroze s razvojem sekundarne osteoartroze. Oštećenje koštano-zglobnog sustava može se manifestirati akutnom ili kroničnom boli, patološkim prijelomima i razvojem ireverzibilnih ortopedskih defekata koji zahtijevaju kirurško liječenje (proteza zglobova). Djecu i mlade odrasle osobe karakterizira razvoj takozvanih koštanih kriza - epizoda jake boli, praćene vrućicom i lokalnim akutnim upalnim simptomima (otok, crvenilo), simulirajući sliku osteomijelitisa. Čimbenik rizika za razvoj koštanih kriza i teških oštećenja koštano-zglobnog sustava je splenektomija, koja predisponira razvoj sindroma hiperkoagulabilnosti i ishemijskog oštećenja kosti (osteonekroze) koja je u podlozi koštanih kriza. Oštećenje osteoartikularnog sustava u pravilu je glavni klinički problem Gaucherove bolesti tipa I koji određuje težinu bolesti i kvalitetu života bolesnika.

Simptomi oštećenja središnjeg živčanog sustava viđaju se samo kod neuronopatskih tipova Gaucherove bolesti u djece (tipovi II i III) i mogu uključivati ​​okulomotornu apraksiju ili konvergentni strabizam, ataksiju, senzorne poremećaje i progresivni gubitak inteligencije.

Oštećenje pluća javlja se u 1-2% bolesnika, uglavnom u onih koji su bili podvrgnuti splenektomiji, a očituje se intersticijskim lezijama pluća ili oštećenjem plućnih žila s razvojem simptoma plućne hipertenzije.

2. Dijagnostika

2.1 Pritužbe i anamneza

prethodna splenektomija (potpuna ili djelomična);

bol u kostima i zglobovima; trajanje, priroda i lokalizacija boli, prisutnost prijeloma kostiju u prošlosti; manifestacije spontanog hemoragijskog sindroma ili hemoragijskih komplikacija tijekom kirurških intervencija;

anemične tegobe, simptomi hipermetaboličkog stanja (niska temperatura, gubitak težine);

opterećena obiteljska anamneza (prisustvo splenektomije ili gore navedenih simptoma kod braće i sestara).

2.2 Fizikalni pregled

Preporučeno provesti pregled, uključujući mjerenje visine i težine, tjelesne temperature; procjena stanja osteoartikularnog sustava; prepoznavanje znakova hemoragičnog sindroma; prisutnost hepatosplenomegalije, limfadenopatije; prisutnost znakova disfunkcije srca, pluća, jetre i organa endokrinog sustava.

2.3 Laboratorijska dijagnostika

• Enzimodijagnostika - otkrivanje aktivnosti kiselina a-glukocerebrozidaza u leukocitima krvi ili u kultiviranim fibroblastima dobivenim biopsijom kože.

Komentari: dijagnoza je potvrđena kada aktivnost enzima padne na razinu ispod 30% normalne vrijednosti (kategorija A). Stupanj smanjenja aktivnosti enzima nije u korelaciji s težinom kliničkih manifestacija i tijeka bolesti.

Molekularna analiza mutacija gena glukocerebrozidaze.

Komentari: molekularna analiza za otkrivanje mutacija u genu glukocerebrozidaze omogućuje provjeru dijagnoze Gaucherove bolesti, ali nije obvezna dijagnostička metoda i koristi se u diferencijalnoj dijagnozi u složenim kliničkim slučajevima ili za znanstvenu analizu.

Morfološka analiza koštane srži (sternalna punkcija i/ili trefinobiopsija koštane srži): u odraslih bolesnika obvezno je isključiti drugi uzrok hepatosplenomegalije, uključujući hemoblastoze i netumorske bolesti krvnog sustava. U djece se pregled koštane srži provodi samo za posebne indikacije.

Komentari:morfološki pregled koštane srži otkriva karakteristične dijagnostičke znakove – brojne Gaucherove stanice. Povremeno se pojedinačne stanice slične morfologije (pseudo-Gaucherove stanice) nalaze u drugim bolestima praćenim pojačanim uništavanjem stanica, na primjer, u kroničnoj mijeloičnoj leukemiji i limfoproliferativnim bolestima i odražavaju preopterećenje makrofagnog sustava produktima razgradnje stanica leukemijski klon.

Klinička analiza krvi i urina

Kemija krvi, uključujući:

rutinski pokazatelji: ukupni i izravni bilirubin; aktivnost aminotransferaza, alkalne fosfataze, β-glutamil transpeptidaze, laktat dehidrogenaze; urea, kreatinin, kolesterol, trigliceridi, glukoza, ukupni protein, albumin, elektroforeza globulina;

surogat markeri aktivnosti Gaucherove bolesti (kitotriozidaza i/ili serumski kemokin CCL-18);

serumski pokazatelji metabolizma željeza (željezo, ukupni kapacitet vezanja željeza u serumu, feritin, transferin);

razine vitamina B12 i folata u serumu (kod odraslih).

Studija koagulograma(aPTT, protrombin, fibrinogen, agregacija trombocita)

Određivanje serumskih markera hepatitisa B i C(HBsAg i anti-HCV)

Imunokemijska studija proteina u serumu s određivanjem imunoglobulina klase G, A, M, paraproteina, krioglobulina

2.4 Instrumentalna dijagnostika

Odrediti težinu Gaucherove bolesti i moguće komorbiditete preporučeno provođenje sljedećih studija:

Ultrazvuk trbušnih organa i bubrega

RTG bedrenih kostiju (uključujući zglobove koljena i kuka)

MRI femura

MRI ili CT jetre i slezene s određivanjem volumena organa (cm3)

registracija elektrokardiograma

Komentari: Ultrazvuk i CT jetre i slezene omogućuju prepoznavanje njihovih žarišnih lezija i određivanje početnih volumena organa, što je neophodno za naknadno praćenje učinkovitosti ERT.

2.5 Specijalističke konzultacije

Ortoped;

Neurolog (prema indikacijama)

Ginekolog (prema indikacijama)

Okulist (prema indikacijama)

Kardiolog (prema indikacijama)

2.6 Dodatna istraživanja

Doppler ehokardiografija - kod bolesnika koji su podvrgnuti splenektomiji

Ezofagogastroduodenoskopija - u prisustvu dispepsije ili znakova portalne hipertenzije

RTG ostalih dijelova koštano-zglobnog sustava u slučaju boli ili mišićno-koštanih poremećaja u tim dijelovima

Denzitometrija kostiju skeleta (standardna - lumbalni kralješci i vrat bedrene kosti).

Komentari: Denzitometrija kostiju kostura obvezna je studija ako postoji povijest patoloških prijeloma kostiju (standardna - lumbalna kralježnica i vrat bedrene kosti).

Snaga preporuke: B (razina dokaza: 2)

3. Liječenje

3.1 Enzimska nadomjesna terapija

Gaucherova bolest prva je nasljedna enzimopatija za koju je razvijena visoko učinkovita enzimska nadomjesna terapija, ERT. Do danas, svjetsko iskustvo u liječenju Gaucherove bolesti rekombinantnom glukocerebrozidazom je oko 20 godina i služi kao "zlatni standard" za liječenje ove bolesti. Međutim, zbog malog broja pacijenata u svijetu, učinkovitost ERT-a temelji se isključivo na evaluaciji kliničkih opažanja, budući da posebne randomizirane placebom kontrolirane studije nisu provedene iz etičkih razloga. Snaga preporuke: C (razina dokaza: 3). U Ruskoj Federaciji, ERT se pruža pacijentima s Gaucherovom bolešću u sklopu državnog programa "7 nozologija" od 2007.

Glavni ciljevi liječenja bolesnika s Gaucherovom bolešću uključuju:

• uklanjanje boli, normalizacija dobrobiti pacijenata

  regresija ili slabljenje citopenijskog sindroma

  smanjenje veličine slezene i jetre

  prevencija ireverzibilnih oštećenja mišićno-koštanog sustava i vitalnih unutarnjih organa (jetra, pluća, bubrezi).

3.2 Konzervativno liječenje

Indikacije za početak enzimske nadomjesne terapije:

• djetinjstvo,

  citopenija,

  klinički i radiološki znakovi oštećenja kostiju (s iznimkom blage osteopenije i deformacije distalnih bedrenih kostiju u obliku tikvice - Erlenmeyerova tikvica),

  značajna spleno- i hepatomegalija,

  značajna hepatomegalija u splenektomiranih pacijenata,

  simptomi oštećenja pluća i drugih organa.

U Ruskoj Federaciji registrirana su 2 lijeka za rekombinantnu glukocerebrozidazu:

Imigluceraza, sintetizirana staničnom linijom dobivenom iz jajnika kineskog hrčka;

Velaglucerazu alfa proizvodi stanična linija ljudskih fibroblasta HT-1080.

Komentari:imigluceraza i velagluceraza se primjenjuju intravenski jednom svaka 2 tjedna. Oblik otpuštanja ovih lijekova su boce od 400 jedinica. Sadržaj svake bočice (imigluceraza, velagluceraza) se otopi u vodi za injekciju i pažljivo promiješa, izbjegavajući stvaranje mjehurića. Cijela pripremljena otopina skupi se u jednu bočicu i razrijedi s 0,9% otopinom natrijeva klorida za intravensku injekciju do ukupnog volumena od 150-200 ml. Lijek se primjenjuje intravenozno tijekom 1-2 sata. Lijek se ne smije primjenjivati ​​istovremeno s drugim lijekovima. Liječenje karakterizira izvrsna podnošljivost i visoka klinička učinkovitost u bolesnika s tipom 1 Gaucherove bolesti.

Početna doza rekombinantne glukocerebrozidaze predmet je rasprava i u različitim zemljama varira od 10 do 60 U/kg tjelesne težine s učestalošću primjene svaka 2 tjedna. Pri određivanju doze uzimaju se u obzir dob pacijenta, priroda i ozbiljnost kliničkih manifestacija, prognoza tijeka bolesti, prisutnost komplikacija i popratnih bolesti. U zemljama koje pružaju besplatnu ERT kao dio vladinog programa, postoje stručna vijeća za Gaucherovu bolest čije funkcije uključuju propisivanje i praćenje učinkovitosti ERT.

U Ruskoj Federaciji, u odraslih bolesnika s teškim manifestacijama Gaucherove bolesti tipa I, početna doza imigluceraze/velagluceraze je 30 U po kg tjelesne težine, kao intravenska kapajna infuzija 2 puta mjesečno.

Komentari: U nekim slučajevima (teška osteoporoza s ponavljanim patološkim prijelomima cjevastih kostiju; oštećenje pluća s razvojem plućne hipertenzije ili hepatopulmonalnog sindroma) doza rekombinantne glukocerebrozidaze može se povećati na 60 U/kg po primjeni, ali se o tome odlučuje. od strane Stručnog vijeća stvorenog 01.04.2009 uz potporu Ministarstva zdravstva Ruske Federacije. Nakon postizanja ciljeva liječenja u odraslih bolesnika, doza ERT-a postupno se smanjuje do doze održavanja od 7,5-15 U/kg 1-2 puta mjesečno (doživotno). Režim terapije održavanja je u razvoju.

U djece s Gaucherovom bolešću početna doza TRT je:

Za tipove I i III bolesti, koja se javlja bez oštećenja cjevastih kostiju kostura - 30 U/kg svaka 2 tjedna;

Za tipove I i III bolesti, koji se javljaju s oštećenjem cjevastih kostiju kostura (koštane krize, patološki prijelomi, žarišta litičke destrukcije, aseptička nekroza glave femura) - 60 IU / kg svaka 2 tjedna.

Komentari:Za postizanje maksimalnog učinka u odnosu na sve kliničke manifestacije bolesti, potrebno je razviti individualizirani plan liječenja, koji se temelji na stručnoj procjeni težine Gaucherove bolesti i uključuje pregled bolesnika u specijaliziranoj zdravstvenoj ustanovi sa specijalistima različitih profila koji imaju značajno iskustvo u dijagnostici i liječenju ove bolesti. U Ruskoj Federaciji pregled odraslih pacijenata za procjenu težine Gaucherove bolesti i određivanje početne doze ERT-a provodi se u Gaucherovom centru na temelju znanstvenog i kliničkog odjela za bolesti siročadi Savezne državne proračunske ustanove "Hematološki Istraživački centar" Ministarstva zdravstva Ruske Federacije; primarni pregled djece - u Saveznoj državnoj proračunskoj ustanovi "Znanstveni centar za dječje zdravlje" ili Saveznoj državnoj proračunskoj ustanovi "Savezni znanstveni i klinički centar za pedijatrijsku hematologiju, onkologiju i imunologiju nazvan Dmitrij Rogačov" Ministarstva zdravstva Ruske Federacije Federacija.

3.3 Ortopedsko liječenje

Indikacije za kirurško ortopedsko liječenje utvrđuju ortopedi s iskustvom u praćenju i liječenju bolesnika s Gaucherovom bolešću, uz sudjelovanje hematologa, radiologa i po potrebi drugih specijalista uključenih u vođenje ovog bolesnika. Planirane ortopedske operacije preporučljivo je provoditi u medicinskim ustanovama specijaliziranim za dijagnostiku i liječenje orfan bolesti, koje imaju iskustva u kirurškom liječenju bolesnika s Gaucherovom bolešću i mogućnost nadomjesne terapije krvnim sastojcima u slučaju hemoragijskih komplikacija ( za odrasle pacijente - Odjel za orfanalne bolesti Državnog znanstvenog centra Ministarstva zdravstva Ruske Federacije).

4. Rehabilitacija

Pacijentima s oštećenjem osteoartikularnog sustava i/ili nakon zamjene zgloba preporučuje se rehabilitacija u ortopedskim sanatorijima, terapija vježbanjem i kinezioterapija.

5. Prevencija i kliničko promatranje

Za Gaucherovu bolest kao nasljednu metaboličku bolest ne postoji prevencija.

2) prenatalna dijagnostika Gaucherove bolesti tipa 2 i 3 za pravovremeno odlučivanje o pitanju prekida trudnoće kod žena koje su prethodno imale djecu s Gaucherovom bolešću tipa 2-3.

5.1 Praćenje tijeka Gaucherove bolesti i procjena učinkovitosti ERT

Dinamičko praćenje bolesnika s Gaucherovom bolešću uključuje periodične preglede i laboratorijske pretrage (opće i biokemijske pretrage krvi), čija učestalost ovisi o dobi bolesnika, trajanju i fazi ERT-a (tablica 3 i 4).

Da bi se procijenila učinkovitost liječenja i prilagodila doza rekombinantne glukocerebrozidaze, jednom svake 1-3 godine provodi se kontrolni pregled pacijenata s procjenom rezultata studija koje provode stručnjaci različitih profila: terapeut-hematolog, radiolog, ortoped, neurolog, kardiolog s iskustvom u dijagnostici i liječenju Gaucherove bolesti. Kontrolni pregled uključuje opći terapeutski pregled (vidi gore), laboratorijske i instrumentalne studije i konzultacije sa specijalistima.

Tablica 3– Režim praćenja odraslih bolesnika s Gaucherovom bolešću

	Pacijenti koji ne primaju TRT	Pacijenti koji primaju TRT
		Ciljevi liječenja nisu postignuti	Ciljevi liječenja postignuti
	Svakih 12 mjeseci	12-24 mjeseca .	Svakih 3-6 mjeseci.	Svakih 12 mjeseci
Analiza krvi
Biokemija
Metabolizam željeza + folata + vitamina B12
Volumen slezene (MRI ili CT)
Volumen jetre
MRI femura
Rtg kostiju

5.2 Značajke praćenja Gaucherove bolesti u djece

Praćenje tijeka Gaucherove bolesti u djece provodi se u skladu s preporukama koje je izradila Joint International Group for the Study of Gaucherova bolest. Klinički pregled kod pedijatra provodi se svaka 2 tjedna prije primjene lijeka. Shema praćenja djece s Gaucherovom bolešću na pozadini ERT-a prikazana je u tablici. 4.

Tablica 4 – Shema praćenja djece s Gaucherovom bolešću

	Pacijenti koji ne primaju TRT	Pacijenti koji primaju TRT
		Prva godina promatranja	Nakon godinu dana promatranja	Tijekom razdoblja promjena doze ili razvoja kliničkih komplikacija
	Svakih 12 mjeseci	Svaki mjesec	Svaka 3-4 mjeseca	Svakih 12 mjeseci	Svaka 3-4 mjeseca.	Svakih 6 mjeseci	Svakih 12 mjeseci
Pregled pedijatra
Analiza krvi
Biokemija
Biomarkeri (kitotriozidaza)
Metabolizam željeza
Volumen slezene (MRI ili CT)
Volumen jetre
Rtg kostiju
Denzitometrija kostiju

6. Dodatne informacije koje utječu na tijek i ishod bolesti

6.1 Prognoza

Kod Gaucherove bolesti tipa I, prognoza je povoljna ako se ERT propisuje na vrijeme. S razvojem ireverzibilnih lezija osteoartikularnog sustava, indicirano je kirurško ortopedsko liječenje za ispravljanje ortopedskih nedostataka. Kada su vitalni unutarnji organi oštećeni, prognoza je određena stupnjem disfunkcije zahvaćenih organa i razvojem komplikacija (na primjer, krvarenje iz proširenih vena jednjaka i želuca u bolesnika s cirozom jetre i portalnom hipertenzijom; respiratorni neuspjeh u bolesnika s oštećenjem pluća).

6.2 Pogreške i nerazumna dodjela

• Splenektomija se ne preporučuje.

Komentari: Ako se postavi dijagnoza Gaucherove bolesti, splenektomija je moguća samo za apsolutne indikacije (primjerice, traumatska ruptura slezene). Ako je splenektomija neophodna u osoba s nejasnom splenomegalijom i citopenijom, preporučljivo je isključiti dijagnozu Gaucherove bolesti.

- Ponovljene punkcije koštane srži i druge invazivne dijagnostičke mjere (biopsija jetre, slezene) s dokazanom dijagnozom Gaucherove bolesti nisu potrebne.

- kirurško liječenje koštanih kriza, koje se pogrešno smatraju manifestacijama osteomijelitisa

- propisivanje glukokortikoida za ublažavanje citopenijskog sindroma

- propisivanje nadomjestaka željeza neliječenim bolesnicima s Gaucherovom bolešću, budući da je anemija u tim slučajevima prirode "upalne anemije".

6.3 Gaucherova bolest i trudnoća

Gaucherova bolest nije kontraindikacija za trudnoću. Preporučljivo je planirati trudnoću nakon postizanja ciljeva liječenja Gaucherove bolesti. Pitanje nastavka ERT-a tijekom trudnoće i dojenja odlučuje se pojedinačno, uzimajući u obzir stanje pacijentice i njezino pridržavanje liječenja. Vođenje trudnoće provode iskusni opstetričari-ginekolozi zajedno s hematologom. Metoda poroda određena je opstetričkim indikacijama, uzimajući u obzir prisutnost citopenije i stanje hemostatskog sustava.

Kriteriji za ocjenu kvalitete medicinske skrbi

	Kriteriji kvalitete	Evaluacija učinka	Razina dokaza
	Prilikom postavljanja dijagnoze provodi se određivanje aktivnosti β-D-glukozidaze u leukocitima periferne krvi, sasušene krvne mrlje i/ili molekularno genetičko istraživanje (detekcija mutacija u genu GBA koji kodira β-D-glukozidazu).
	Učinjena je klinička pretraga krvi (trombociti, eritrociti, hemoglobin, leukociti)
	Veličina jetre i slezene određena je ultrazvukom ili MRI trbušnih organa
	U slučaju patologije kostiju konzultiran je ortoped
	Učinjeno je RTG bedrenih kostiju, ako nije rađeno u prethodnih 12-24 mjeseca
	Učinjena je biokemijska pretraga krvi (ukupni proteini, kreatinin, ALT, AST, ukupni i direktni bilirubin, kolesterol, trigliceridi, LDH), ako nije rađena u prethodnih 12 mjeseci.

Bibliografija

Vodič kroz hematologiju // Pod. izd. A.I. Vorobjova. – U 3 sveska – M.: Newdiamed. – 2003. – T. 2 – P. 202-205.

Krasnopolskaya K.D. Nasljedne metaboličke bolesti // M.: 2005. – P. 20-22.

Horowitz M, Wilder S, Horowitz Z, Reiner O, Gelbart T, Beutler E. Ljudski gen glukocerebrozidaze i pseudogen: struktura i evolucija // Genomics 1989 Jan;4(1):87-96.

Gaucherova bolest/Ur. AH. Futerman i A. Zimran. – Taylor & Francis Group, LLC, 2007. – 528 str.

Pastores GM, Weinreb NJ, Aerts H, Andria G, Cox TM, Giralt M, Grabowski GA, Mistry PK, Tylki-Szyma?ska A. Terapijski ciljevi u liječenju Gaucherove bolesti. Semin Hematol. Listopad 2004;41(4 Suppl 5):4-14.

Mistry PK i Cox TM. Lokus glukocerebrozidaze u Gaucherovoj bolesti: molekularna analiza lizosomskog enzima // J Med Genet. 1993. studeni; 30(11): 889–894.

Grabowski G.A. Gaucherova bolest i drugi poremećaji skladištenja // U: Hematologija 2012: 54. ASH Annual Meeting and Exposition. Atlanta, Georgia, 2012.; 13-18 (prikaz, ostalo).

Boven LA, van Meurs M, Boot RG, et al. Gaucherove stanice pokazuju poseban fenotip makrofaga i nalikuju alternativno aktiviranim makrofagima // Am J Clin Pathol. 2004;122:359-369.

Mikosch P. Uredništvo: Gaucherova bolest // Wien Med Wochenschr. Prosinac 2010.;160(23-24):593.

Mankin HJ, Rosenthal DI, Xavier R. Gaucherova bolest. Novi pristupi drevnoj bolesti // J Bone Joint Surg Am. Svibanj 2001.;83-A(5):748-62.

Lukina E.A. Gaucherova bolest // M.: Literra. – 2011. – 54 str.

Lukina K.A. Klinički i molekularni čimbenici povezani s oštećenjem osteoartikularnog sustava u Gaucherovoj bolesti tipa I: dis. ...kand. med. Sci. - Moskva. – 2013. – 142 str.

Zimran A, Kay A, Gelbart T, Garver P, Thurston D, Saven A, Beutler E. Gaucherova bolest. Kliničke, laboratorijske, radiološke i genetske značajke 53 bolesnika. Medicina (Baltimore). 1992. studeni;71(6):337-53.

Stein P, Yu H, Jain D, Mistry PK. Hiperferitinemija i preopterećenje željezom u tipu 1 Gaucherove bolesti. Am J Hematol. 2010;85(7):472-476.

Wenstrup RJ, Roca-Espiau M, Weinreb NJ, et al., Skeletni aspekti Gaucherove bolesti: pregled // Br J Radiol, 2002.; 75 (Dodatak 1): A2–A12.

CoxTM, Schofield JP. Gaucherova bolest: kliničke značajke i prirodna povijest // Baillieres Clin Haematol. 1997;10:657-89.

Kaplan P, Baris H, De Meirleir L, et al. Revidirane preporuke za liječenje Gaucherove bolesti u djece // Eur J Pediatr. Travanj 2013.;172(4):447-58.

Shemesh E, Deroma L, Bembi B, Deegan P, Hollak C, Weinreb NJ, Cox TM. Enzimska nadomjesna i terapija redukcije supstrata za Gaucherovu bolest. Cochrane Database Syst Rev. 27. ožujka 2015.; (3): CD010324. doi: 10.1002/14651858.CD010324.pub2.

Mistry P.K., Cappellini M.D., Lukina E., et al. Konferencija o konsenzusu: Ponovna procjena Gaucherove bolesti - algoritmi za dijagnozu i liječenje bolesti. Am J Hematol. siječanj 2011.; 86 (1): 110–115

Dodatak A1. Sastav radne skupine

Lukina E.A.1, doktor medicinskih znanosti, profesor, voditelj. Znanstveno-klinički odjel za orfanalne bolesti

Sysoeva E.P.1, Ph.D., viši istraživač

Mamonov V.E.1, Ph.D., Head. Zavod za hematološku ortopediju

Yatsyk G.A.1, dr. sc., voditelj. odjel za MR i ultrazvuk

Tsvetaeva N.V.1, Ph.D., vodeći istraživač

Gundobina O.S.2, dr. sc., pročel. dnevna bolnica

Savostyanov K.V. 2, dr. sc., voditelj. Laboratorij za molekularnu genetiku i biologiju stanice

Vishneva E.A. 2, dr. med., zam redateljima

Finogenova N.A. 3, doktor medicinskih znanosti, profesor, viši znanstveni novak

Smetanina N.S. 3, MD profesor, zamj redateljima

Savezna državna proračunska ustanova Hematološki znanstveni centar Ministarstva zdravstva Ruske Federacije, Moskva

Savezna državna proračunska ustanova "Znanstveni centar za dječje zdravlje" Ministarstva zdravstva Ruske Federacije, Moskva

Savezna državna proračunska ustanova Federalni znanstvenoistraživački centar za pedijatrijsku hematologiju, onkologiju i imunologiju nazvan po. D. Rogacheva Ministarstvo zdravstva Ruske Federacije, Moskva

Nacrt kliničkih smjernica pregledan je 29. listopada 2013. na sastanku Stručne skupine za rijetke bolesti Odjela za bolesti siročadi Savezne državne proračunske ustanove Državni znanstveni centar Ministarstva zdravstva Ruske Federacije, na sastanku Povjerenstva za profil o specijalnosti "Hematologija" veljače 7, 2014., na Stručnom vijeću o orfanološkim bolestima 24. rujna 2014., odobreno na sjednici Povjerenstva za profil na specijalnosti “Hematologija” 7. studenog 2014.

Specijalisti hematologije;

Specijalisti pedijatrije

Specijalisti terapeuti;

Specijalisti gastroenterolozi/hepatolozi;

Specijalisti za zarazne bolesti;

Specijalisti ortopedije

Studenti medicine

Metodologija prikupljanja dokaza

Metode korištene za prikupljanje/odabir dokaza:

Pretraživanje publikacija u specijaliziranim časopisima s faktorom odjeka > 0,3;

Pretraživanje u elektroničkim bazama podataka.

Baze podataka koje se koriste za prikupljanje/odabir dokaza:

Metode korištene za analizu dokaza:

Sustavni pregledi s evidencijskim tablicama.

Metode korištene za kvalitetu i snagu dokaza:

Konsenzus stručnjaka;

Procjena važnosti dokaza prema shemi ocjenjivanja dokaza (tablica A1).

Razine dokaza	Opis
	Visokokvalitetne meta-analize, sustavni pregledi randomiziranih kontroliranih ispitivanja (RCT) ili RCT s vrlo niskim rizikom pristranosti
	Visokokvalitetne meta-analize, sustavni pregledi ili RCT-ovi
	Meta-analize, sustavni pregledi ili RCT-ovi s visokim rizikom od pristranosti
	Visokokvalitetni sustavni pregledi slučaja-kontrole ili kohortnih studija bez ili s vrlo niskim rizikom od zbunjujućih učinaka ili pristranosti i velikom vjerojatnošću uzročnosti
	Dobro provedene slučaj-kontrole ili kohortne studije s umjerenim rizikom od zbunjujućih učinaka ili pristranosti i umjerenom vjerojatnošću uzročnosti
	Studije kontrole slučaja ili kohortne studije s visokim rizikom zbunjujućih učinaka ili pristranosti i umjerenom vjerojatnošću uzročnosti
	Neanalitičke studije (prikazi slučajeva, serije slučajeva)
	Mišljenje stručnjaka

Opis metodologije za analizu dokaza i izradu preporuka

Prilikom odabira publikacija kao potencijalnih izvora dokaza ispitana je metodologija korištena u svakoj studiji kako bi se osiguralo da je u skladu s načelima medicine utemeljene na dokazima. Ishod studije utjecao je na razinu dokaza dodijeljenu publikaciji, što je zauzvrat utjecalo na snagu preporuka proizašlih iz nje.

Metodološko ispitivanje usredotočilo se na značajke dizajna studije koje su imale značajan utjecaj na kvalitetu rezultata i zaključaka.

Kako bi se isključio utjecaj subjektivnih čimbenika, svaku su studiju neovisno evaluirala najmanje dva neovisna člana autorskog tima. O razlikama u ocjeni raspravljalo se na sastancima radne skupine autora ovih preporuka.

Na temelju analize dokaza dosljedno su razvijeni dijelovi kliničkih preporuka s procjenom snage u skladu sa shemom ocjenjivanja preporuka (Tablica A2).

Metode korištene za formuliranje preporuka:

Konsenzus stručnjaka;

Interna stručna procjena;

Vanjska stručna procjena.

Razine dokaza.

Razina A. Dokazi se temelje na podacima iz mnogih randomiziranih kliničkih ispitivanja ili meta-analiza, sustavnih pregleda.

Razina B: Dokazi temeljeni na podacima iz jednog randomiziranog kliničkog ispitivanja ili više nerandomiziranih ispitivanja.

Razina C. Konsenzus stručnjaka i/ili ograničene studije, retrospektivne studije, registri.

Razina D. Stručno mišljenje.

Tablica P2 Pouzdanost dokaza

Točke dobre prakse (GPP):

Vanjska stručna procjena;

Interna stručna procjena.

Ovaj nacrt smjernica recenzirali su neovisni stručnjaci koji su zamoljeni da komentiraju kvalitetu tumačenja dokaza i razvoj preporuka. Provedena je i stručna procjena prezentacije preporuka i njihove dostupnosti razumijevanju.

Konačno izdanje:

Za konačnu reviziju i kontrolu kvalitete, preporuke su ponovno analizirane od strane članova autorskog tima, koji su došli do zaključka da su svi značajni komentari i komentari stručnjaka uzeti u obzir, a rizik od sustavnih pogrešaka u izradi sveden na minimum.

Najnovije izmjene i konačna verzija ovih preporuka pregledane su i odobrene 24. rujna 2014. na sastanku Multidisciplinarnog stručnog vijeća za bolesti siročadi pri federalnim centrima Ministarstva zdravstva Ruske Federacije.

Dodatak B. Algoritmi upravljanja pacijentom

Algoritam za dijagnosticiranje Gaucherove bolesti i zbrinjavanje bolesnika

Dodatak B. Informacije za pacijente

U srcu Gaucherove bolesti postoji nasljedni nedostatak u aktivnosti enzima β-glukocerebrozidaze, koji je uključen u preradu proizvoda staničnog metabolizma (metabolizam). Uslijed nedovoljne aktivnosti ovog enzima neprerađeni metabolički “otpad” nakuplja se u stanicama “čistačima” (makrofazima), a stanice poprimaju karakterističan izgled Gaucherovih stanica ili “stanica skladišta”. Stanice pretrpane “proizvodnim otpadom” nakupljaju se, kao u skladištu, u unutarnjim organima, najprije u slezeni, zatim u jetri, kostima kostura, koštanoj srži i plućima (odatle i naziv “bolest skladištenja”). Gaucherova bolest javlja se s incidencijom od 1:40 000 do 1:60 000 u svim etničkim skupinama; u populaciji aškenaskih Židova učestalost ove bolesti doseže 1:450.

Glavne manifestacije Gaucherove bolesti uzrokovane su nakupljanjem stanica preopterećenih "otpadom" i disfunkcijom tih stanica. Nakupljanje stanica u različitim organima dovodi do povećanja njihove veličine (slezena, jetra) i/ili poremećaja strukture i funkcije (kosti, koštana srž, pluća). Poremećaj rada stanica (makrofaga) preopterećenih otpadom dovodi do razvoja anemije, krvarenja, iscrpljenosti, lomljivosti kostiju i bolnih kriza. To je zbog činjenice da je raspon "profesionalnih odgovornosti" makrofaga u ljudskom tijelu vrlo širok i uključuje regulaciju mnogih vitalnih procesa: hematopoeze, zgrušavanja krvi, izmjene kostiju itd. Najtipičnije manifestacije Gaucherove bolesti su povećanje veličine slezene i jetre, razvoj anemije, trombocitopenije, kronične boli u kostima ili razvoj iznenadnih napada jake boli u kostima (koštane krize). Potonji su popraćeni groznicom i lokalnim akutnim upalnim pojavama (otok, crvenilo), koji podsjećaju na sliku osteomijelitisa. Rjeđe se bolest može prvo manifestirati kao prijelom kosti uslijed manje ozljede. Zahvaćenost kostiju često predstavlja glavni klinički problem i može dovesti do teške invalidnosti (nepokretnost zbog brojnih patoloških prijeloma, deformacija kostiju i zglobova, potreba za nadomještanjem oštećenih zglobova kuka ili ramena).

Dijagnoza Gaucherove bolesti utvrđuje se na temelju biokemijske analize aktivnosti markera aktivnosti β-glukocerebrozidaze u leukocitima krvi. Smanjenje enzima za manje od 30% normalnih razina potvrđuje dijagnozu.
Gaucherova bolest također se može dijagnosticirati pomoću molekularne analize gena glukocerebrozidaze.

Gaucherova bolest uzrokovana je defektom gena koji je odgovoran za sintezu hidrolitičkog lizosomskog enzima beta-glukocerebrozidaze. Nedostatak i defekt ovog enzima dovodi do zamjetnih poremećaja u iskorištenju lipida-glukocerebrozida, kao i do nakupljanja ovih tvari u makrofagima koštane srži, jetre i slezene. Postoje tri tipa Gaucherove bolesti, npr. prvi tip je 30 puta češći u zapadnoeuropskoj skupini, dok bolesnik nema neuroloških poremećaja, visceralne promjene povezane su s povećanjem slezene, promjenama na hematopoetskim organima, hipersplenizmom i uništavanje koštanog tkiva.

Drugi tip bolesti je maligni oblik upalnog procesa koji ima ozbiljne neurološke poremećaje koji se javljaju već kod novorođenčadi i također dovode do smrti u prve dvije godine života djece. Što se tiče trećeg tipa Gaucherove bolesti, karakterizira ga varijabilnost visceralnih ili neuroloških poremećaja. Po svom tijeku nije maligniji od drugog tipa. Takva raznolikost oblika Gaucherove bolesti danas je posljedica heterogenosti mutacija u genu beta-glikozidaze.

Glavni uzroci Gaucherove bolesti

Danas postoje potpuno drugačiji podaci o učestalosti ove bolesti, u većini slučajeva stručnjaci tvrde da se bolest javlja jednom u desecima tisuća slučajeva. Stoga se u Rusiji Gaucherova bolest smatra vrlo rijetkom bolešću. Osim toga, primjećuje se da je bolest tipa 1 vrlo česta kod ljudi iz etničke skupine Aškenazi Židova, ali se još uvijek može pojaviti kod ljudi drugih etničkih skupina. Glavnim uzrokom bolesti smatra se mutacija gena glukocerebrozida, a u ljudskom tijelu postoje dva takva gena. Na primjer, ako je jedan takav gen zdrav, a drugi gen zahvaćen, tada osoba postaje nositelj Gaucherove bolesti. Rizici rođenja djeteta s Gaucherovom bolešću za zdrave roditelje mogući su kada su majka i otac nositelji već pogođenog gena. Cijela je poteškoća u tome što osoba koja je postala nositelj gena ne može osjetiti simptome bolesti, pa stoga uopće ne razmišlja o potrebi genetskog testiranja.

Glavni simptomi Gaucherove bolesti

Što se tiče kliničke slike bolesti, na samom početku bolesti dolazi do asimptomatskog povećanja slezene, a potom i povećanja jetre, te jakih bolova u kostima. I citopenija se postupno povećava u krvi. U jetri, koštanoj srži i slezeni uočeno je obilje Gaucherovih stanica. S obzirom na tijek i simptome Gaucherove bolesti razlikuju se po vrstama kojih trenutno postoje tri. Na primjer, najčešće su bolesti prvog tipa. Ovaj oblik bolesti može se pojaviti u bilo kojoj dobi, ne utječe na živčani sustav, a može čak biti i potpuno asimptomatski. Ali drugi i treći tip bolesti smatraju se rjeđim, gdje se prvi simptomi pojavljuju u djetinjstvu, sama bolest utječe na živčani sustav, a također ima progresivni tijek. Početak bolesti karakterizira jaka bol u trbuhu, kao i opća nelagoda ili slabost. Budući da slezena i jetra prve stradaju od nakupljanja stanica Gaucherove bolesti, ti se organi jako povećavaju i, ako nema odgovarajućeg liječenja, to može dovesti do poremećaja rada jetre ili pucanja slezene. Osim toga, prilično često pacijent ima patologiju kostiju, a to se posebno opaža u djetinjstvu, jer su u ovom trenutku kosti kostura još uvijek slabe i razvijaju se prilično slabo, zbog čega je moguće kašnjenje u rastu djeteta.

Dijagnoza Gaucherove bolesti

Dijagnozu postavlja liječnik nakon otkrivanja specifičnih Gaucherovih stanica u punktatu slezene, odnosno uzima se punkt iz organa ili iz koštane srži. Liječenje i dijagnoza Gaucherove bolesti uključuje prepoznavanje mutacije pomoću DNK testa u ranoj trudnoći. A ako postoji sumnja na bolest kod djeteta ili odrasle osobe, tada će biti potreban krvni test za prisutnost enzima ili test koštane srži. Glavno liječenje Gaucherove bolesti temelji se na enzimskoj nadomjesnoj terapiji, odnosno redovitoj intravenskoj primjeni lijekova koji pomažu u suzbijanju simptoma Gaucherove bolesti tipa 1. Ali liječenje bolesti treće i druge vrste je složenije i zahtijeva poseban i sveobuhvatan pristup. Konačnu prognozu stanja pacijenta i očekivanog životnog vijeka može dati samo liječnik, uzimajući u obzir sveobuhvatnu studiju.

Liječenje Gaucherove bolesti

Ako je bolest maligna, tada se liječi simptomatsko, a ako je bolest benigna i postoji teška trombocitopenija, potkožna krvarenja ili značajno povećanje slezene, tada se radi resekcija slezene, transplantacija koštane srži i splenektomija. Prognoza malignog oblika bolesti je loša, jer u ovom slučaju djeca umiru u dobi od 1-2 godine, ako je benigni oblik bolesti, tada osoba može živjeti do starosti. Ako dijete u obitelji već ima Gaucherovu bolest, tada postoji mogućnost da će i sljedeća rođena djeca također naslijediti ovu bolest.

• 

Sve zanimljivo

Akutne i kronične bolesti želuca, crijeva, krvnih žila, limfnih čvorova, kostiju, zglobova uzrokuju probadajuću bol u lijevoj strani. Neugodne osjećaje često izazivaju urološki, ginekološki, gastroenterološki, kirurški...

Gaucherova bolest je genetska bolest koju karakterizira nakupljanje specifičnih masnih naslaga u organima i koštanom tkivu. Prevalencija ove bolesti je 1 slučaj na 40-60 tisuća ljudi. Razlog tome…

Wilson-Konovalovljeva bolest (hepatocerebralna distrofija) je bolest koja je uzrokovana nasljednim genetskim faktorom. Razvija se u vezi s urođenim poremećajem metabolizma bakra u tijelu i uzrok je mnogih ekstremnih…

Video: Glikogenoze. Simptomi, uzroci i metode liječenja Glikogenoze i aglikogenoze (bolest pohrane glikogena, bolest pohrane glikogena) su skupina nasljednih bolesti. Karakteriziraju ih različite vrste kršenja...

Limfocitna leukemija je onkološka lezija limfnog tkiva koja uzrokuje stvaranje tumorskih limfocita u perifernoj krvi, koštanoj srži i limfnim čvorovima.Bolest se dijeli na akutnu limfocitnu leukemiju i kroničnu limfocitnu leukemiju.Akutna…

Limfogranulomatoza (Hodgkinova bolest) je onkološka bolest koja zahvaća limfni sustav. Formirajući početno žarište upravo u limfnom tkivu, bolest se brzo širi na okolna tkiva Uzroci limfogranulomatoze Pouzdan…

Video: Mukopolisaharidoza u Bjelorusiji Mukopolisaharidoza je nasljedna bolest vezivnog tkiva povezana s poremećajem metabolizma glikozaminoglikana, koju karakterizira specifičan izgled lica, abnormalnosti očiju, kostiju, slezene,…

Neurofibromatoza je pretežno nasljedna bolest koju karakterizira pojava višestrukih mesnatih tumora po cijelom tijelu, koji se sastoje od mutiranog živčanog tkiva (neurofibromi).Neurofibromi su tumori koji...

Gilbertov sindrom (Gilbertova bolest) je nasljedna bolest koju karakterizira stalna ili periodična manifestacija umjerenog porasta razine bilirubina u krvi, što se također može manifestirati žuticom i nekim drugim znakovima. Bolest nije...

Bolest spavanja je parazitarna bolest ljudi i životinja koju mogu uzrokovati protozoe (praživotinje iz roda Trypanosoma). Drugi naziv za ovu bolest je afrička tripanosomijaza, poznata i kao Chagasova bolest.