Епідеміологія

ПНГ- ультра рідкісне захворювання. Захворюваність становить 1,3 випадки на 1 мільйон осіб на рік, а поширеність – 15,9 випадків на 1 мільйон осіб (Preis and Lowry, 2014).

Історія питання

Пароксизмальна нічна гемоглобінурія (ПНГ) було вперше описано як самостійний загрозливий для життя стан у 1882 р. Клінічне прояв ПНГ - нічна гемоглобінурія - викликало інтерес у кількох поколінь лікарів і в кінцевому підсумку призвело до відкриття альтернативного шляху активації системи комплементу, ідентифікації білків, та до встановлення генетичних основ хвороби (Parker, 2008). ПНГ традиційно вважалося важкою патологією з несприятливим прогнозом, проте схвалення екулізумабу – антитіла до компонента С5 – для лікування захворювання у 2007 р. серйозно змінило природний перебіг розвитку ПНГ.

Патофізіологія

Пароксизмальна нічна гемоглобінурія (ПНГ) - це непухлинне захворювання системи кровотворення, внаслідок недостатності або відсутності GPI-AP на гемопоетичній стовбуровій клітині (ГСК), що супроводжується гемолітичною анемією, кістковомозковою недостатністю, тромбозами та низькою якістю життя хворого. Етіологія захворювання включає набуті дисфункціональні мутації в гені PIG-A та подальшого приєднання GPI-AP до поверхні клітини.

Клітини крові з частковим або повною відсутністю GPI-AP схильні до комплемент-опосередкованого клітинного лізису. Основні клінічні прояви включають абдомінальні болі, анемію, кістковомозкову недостатність, біль у грудній клітці, ХХН, дисфагію, епізодичну гемоглобінурію (гемосиденурію), еректильну дисфункцію, стомлюваність, легеневу гіпертензію та тромбози. Причиною ПНГ є набуті мутації в гені PIG-A.

У хворих на ПНГ гемопоетичні стовбурові клітини (ГСК) характеризуються недоліком глікозилфосфатидилінозитол-зв'язаних білків (GPI-AP), таких як CD55 та CD59, які відіграють ключову роль у регуляції каскаду комплементу при реалізації механізмів вродженого імунітету(Hill et al., 2007). Результатом клональної експансії ГСК з недоліком GPI-AP є формування клітин крові (еритроцитів, лейкоцитів і тромбоцитів), що також характеризуються недоліком GPI-AG і отже схильних до комплемент-опосередкованого гемолізу.

Каскад комплементу є найважливішою частиною вродженого імунітету. Він необхідний для захисту від мікробної інвазії, а також для елімінації імунних комплексівта пошкоджених клітин. Каскад комплементу складається з ланцюга послідовних реакцій, які призводять до руйнації клітини шляхом опсонізації і фагоцитозу або за допомогою формування мембранатакующего комплексу (МАК) (Ross et al., 2004).

МАК формує пори в клітинної мембрани, руйнуючи ліпідний бислой, що у результаті призводить до лізису клітини. На сьогоднішній день відомо близько 30 різних компонентів комплементу та регуляторів каскаду комплементу. Вони синтезуються та секретизуються клітинами у відповідь на різні ендокринні та запальні сигнали, включаючи цитокіни та гормони. Комплемент вибірково впливає на чужорідні патогени та пошкоджені клітини, активуючись класичним, лектиновим та альтернативним шляхом (Noris and Remuzzi, 2013). У нормальних фізіологічних умовах активація каскаду комплементу жорстко регулюється цілим рядом сироваткових і мембранних протеїнів, що дозволяють запобігти пошкодженню тканин організму господаря (Noris and Remuzzi, 2013). Ці регуляторні механізми включають CD55 (фактор, що підсилює розщеплення), CD59 (мембранний інгібітор реактивного лізису), кофактор-опосередковане розщеплення, деактивацію комплексу С1 та пригнічення МАК. CD55 контролює початкову стадію каскаду комплементу шляхом дестабілізації конвертази С3 та прискорення розпаду комплексів С3bBb та C4bC2a; мембранний кофакторний білок (МСР) зв'язується з С3b і є кофактором фактора комплементу I (CFI), за допомогою якого здійснюється розщеплення та інактивація C3b (або С4b); Інгібітор С1 (С1І) зв'язується з С1r і C1s з метою інактивації ферментного комплексу С1; CD59 пригнічує формування МАК, запобігаючи зв'язуванню C9 c C5b, C6, C7 та С8 (Richard et al., 2010; Noris and Remuzzi, 2013).

Клон ПНГ

Розмір клону ПНГ визначається кількістю ПНГ-гранулоцитів з частковою або повною відсутністю GPI-AP, що вимірюється в периферичної кровіметодом високочутливої ​​проточної цитометрії. Важливо, що периферична кров пацієнтів з ПНГ є комбінацією нормальних і дефектних клітин, а розмір ПНГ-клону з частковою або повною відсутністю GPI-AP сильно варіює у різних пацієнтів(Parker, 2011).

Класифікація ПНГ

ПНГ ділиться на три динамічні та взаємно перекривають одна одну категорії: класична ПНГ, ПНГ, пов'язана з іншими синдромами кістковомозкової недостатності, та субклінічна ПНГ. Класична ПНГ характеризується хронічним гемолізом ПНГ-еритроцитів з періодичним загостреннямвнаслідок гіперчутливості до комплементу (Weitz, 2010). При цьому також уражаються лейкоцити та тромбоцити. ПНГ, пов'язана з іншими системами кровотворення, передбачає наявність внутрішньосудинного гемолізу з супутньою або попередньою патологією кісткового мозку, включаючи апластичну анемію (АА), мієлодиспластичний синдром (МДС) або інші порушення кістковомозкового кровотворення (Parker et al., 200). У пацієнтів із субклінічною формою ПН відсутні лабораторні ознаки гемолізу, проте невелика кількість клітин крові з частковою або повною відсутністю GPI-AP може бути виявлена ​​методом високочутливої ​​проточної цитометрії (Richard et al., 2010). У деяких пацієнтів ПНГ-клон може становити до 90% клітин периферичної крові, тоді як інших менш ніж 10% клітин крові характеризуються частковою або повною відсутністю GPI-AP. Така різниця у розмірі клону не є клінічно значущою, оскільки у пацієнтів з меншим розміром клону також можуть розвиватися тромбози та докази зв'язку між розміром клону ПНГ та ймовірністю розвитку тромбозів відсутні (Lee, 2013).

Діагностика

Рання діагностиката виявлення пацієнтів групи високого ризикуможуть позитивно впливати на результат захворювання (Richards et. al., 2007; Borowitz et.al., 2010). До пацієнтів групи високого ризику належать хворі з цитопеніями. неясного генезу, апластичною анемією, мієлодиспластичним синдромом, тромбозом неясного генезу, гемолітичною анемією з негативною пробою Кумбса, а також хворі на гемоглобінурію (Parker et al., 2005; Borowitz et al., 2010; Mohanty et al., 2, Mohanty et al., 2 2013; NCCN, 2014; Lee et al., 2013).

Проточна цитометрія

Проточна цитометрія необхідна для встановлення діагнозу ПНГ, оскільки цей метод дозволяє провести точну ідентифікацію клітин кс дефіцитом GPI-пов'язаних білків. Мінімальний перелік показників, оцінка яких необхідна для встановлення діагнозу ПНГ та визначення форми захворювання в рамках існуючої класифікації: класична ПНГ, ПН у поєднанні з іншими синдромами ураження кісткового мозку, субклінічна ПНГ.

Класифікація форм ПНГ

Класична ПНГ: в аналізі крові пацієнтів виявляються клінічні та лабораторні ознаки гемолізу (ретикулоцитоз, підвищені показникисироваткової лактатгідрогенази та білірубіну, низький рівеньсироваткового гаптоглобіну). Інших порушень функції кісткового мозку у цієї категорії хворих немає (Parker et. al., 2005).

ПНГ у поєднанні з іншими симптомами ураження кісткового мозку:в аналізі крові пацієнтів виявляються клінічні та лабораторні ознаки гемолізу. Крім того, у таких хворих вже є певна аномалія кісткового мозку або вона згадується в анамнезі.

Субклінічна форма ПНГ: у пацієнтів з ПНГ не виявляється ні клінічних, ні лабораторних ознак гемолізу, хоча невеликі популяції клітин з дефіцитом GPI-зв'язаних білків можуть бути виявлені за допомогою високочутливої ​​проточної цитометрії. Субклінічна форма ПНГ часто спостерігається у поєднанні з апластичною анемією та МДС-рефракторною анемією (Parker et al., 2005).

Клінічні прояви ПНГ

Основні клінічні прояви ПНГ включають абдомінальні болі, анемію, кістковомозкову недостатність, хронічну хворобу нирок (ХХН), дисфагію, стомлюваність, внутрішньосудинний гемоліз, легеневу гіпертензію та тромбози. На додаток до цього пацієнти з ПНГ можуть бути піддані різним інфекціям. Особливо важливо те, що ПНГ є хронічним захворюванням і гемоглобінурія може виникнути будь-якої миті, але при цьому не обов'язково у всіх пацієнтів.

Клінічні наслідки

Природний перебіг ПНГ непередбачуваний через низьку поширеність захворювання в популяції та варіабельності клінічних проявів. У той час як тривалість життя одних пацієнтів із ПНГ становить кілька десятиліть, в інших вже в дебюті захворювання виникають серйозні, загрозливі для життяускладнення. У Останнім часомтерапія моноклональним антитілом екулізумаб кардинально змінила природна течіяПНГ, дозволивши зменшити вираженість симптомів хвороби, запобігти розвитку ускладнень та суттєво покращити якість життя хворих. В результаті терапії моноклональним антитілом екулізумаб тривалість життя пацієнтів із ПНГ досягла показників, характерних для популяції загалом.

Коморбідність та її наслідки

До коморбідних станів у хворих на ПНГ належать: анемія, кістковомозкова недостатність, легенева гіпертензія, порушення функції нирок та тромбози. Слід особливо наголосити, що ПНГ може негативно впливати на якість життя пацієнта незалежно від розміру ПНГ-клону. Навіть при незначному розмірі клону ПНГ у частини хворих виникають болі в животі, дисфагія, стомлюваність, еректильна дисфункція та погіршення фізичного стану(Rachidi et al., 2010).

Анемія

Усі хворі ПНГ мають анемію у тому чи іншою мірою вираженості. У деяких випадках анемія може бути тяжкою та вимагати замісних гемотрансфузій, але може протікати і у компенсованій формі (Risitano, 2013). Основні причини розвитку анемії у пацієнтів з ПНГ – внутрішньосудинний гемоліз та недостатній еритропоез. Вони впливають на клінічні прояви та прогресування захворювання (Luzatto and Gianfaldoni, 2006). Іншими факторами, що сприяють розвитку анемії у хворих на ПНГ, є дефіцит заліза та фолієвої кислоти(Luzatto and Gianfaldoni, 2006).

Гемолітична анемія

Хронічний внутрішньосудинний гемоліз призводить до надмірного руйнування еритроцитів, тобто розвитку гемолітичної анемії. Виразність гемолізу залежить від відсотка ПНГ-клітин сприйнятливих до дії комплементу. Описано три типи еритроцитів: ПНГ-еритроцити III типуз повною відсутністю GPI-пов'язаних білків та тривалістю життя 17-60 днів, ПНГ-еритроцити II типу з частковим дефіцитом GPI-пов'язаних білків та тривалістю життя 45 днів, ПНГ-еритроцити I типу без дефіциту GPI – пов'язаних білків та нормальною тривалістю життя , Що складає 120 днів (Richard et. al., 2010).

Апластична анемія

В основі апластичної анемії (АА) лежить ураження кісткового мозку, що виявляється його нездатністю продукувати клітини периферичної крові. АА та ПНГ тісно взаємопов'язані. Найчастіше ПНГ виникає на тлі АА, і в крові понад 50% з АА виявляється невелика ПНГ-клони(Pu et. al., 2011). АА зазвичай є результатом аутоімунної агресії організму, спрямованої проти гемопоетичної стовбурової клітини (ГСК) та клітин-попередників.

Костномозкова недостатність

Костномозкова недостатність є наслідком порушення процесу гемопоезу. У пацієнтів з ПНГ ступінь порушення функції кісткового мозку може змінюватись від помірної до тяжкої. Патогенетичні механізмирозвитку кістково-мозкової недостатності при ПНГ припускають імуно-опосередковане ураження ГСК і, зрештою, панцитопенії (Young and Maciejewski, 2000; Young et al., 2006).

еректильна дисфункція

На розвиток еректильної дисфункціїпри ПНГ впливають: зниження концентрації оксиду азоту, пароксизми гемолізу та розмір ПГ-клону. Вона може зберігатися навіть поза пароксизмом гемолізу, а в багатьох випадках стає причиною хронічної (Rother et al., 2005).

Легенева гіпертензія

Легенева гіпертензія часте ускладненнягемолітичної анемії. Вивільнення надмірної кількості гемоглобіну з зруйнованих еритроцитів призводить до підвищення його концентрації в плазмі та подальшого виснаження запасів оксиду азоту (NO). Наслідком цього стає ендотеліальна дисфункція, спазм м'язової мускулатурита підвищення тонусу периферичних судин. Всі ці фактори призводять до розвитку гемоліз-асоційованої легеневої гіпертензії(Hill et al., 2012).

Порушення функції нирок

Ступінь виразності порушення функції нирок при ПНГ може варіювати від гострої та оборотної до хронічної (Nair et al., 2008). При хронічному внутрішньосудинному гемолізі гаптоглобін нездатний зв'язати весь вільний гемоглобін і транспортувати його до макрофагів для утилізації. При виникненні тяжкого гемолізу (часто у поєднанні з гастроентеритом) концентрація гемоглобіну в печінкових канальцях стає достатньо високою, щоб призвести до порушення ниркової функції та розвитку гострої ниркової недостатності(Richidi et al., 2010). Серед інших факторів, що відбиваються на функції нирок при ПНГ, слід згадати мікроінфаркти та інтерстиціальний фіброз (Clark et al., 1981; Nair et al., 2008).

Тромбози

Тромбози – це найчастіший прояв ПНГ та провідна причина смерті хворих. У пацієнтів з ПНГ тромбози найчастіше формуються в інтраабдомінальних та церебральних венах, венах кінцівок, шкіри, легень, а також в артеріях (Hill et.al., 2013). Виникненню тромбозів сприяють багато непрямих факторів: неконтрольована активація комплементу, внутрішньосудинний гемоліз, лізис лейкоцитів та тромбоцитів, активація тромбоцитів, порушення фібринолізу, запалення судинної стінки та ендотеліальна функція (R1). Активація комплементу, викликана впливом антифосфоліпідних антитіл, і послідовна передача сигналу через нейтрофільні рецептори С5а, що призводить до вивільнення тканинного фактора, можуть сприяти подальшому виникненню тромбозів (Ritis et al., 2006; Dragoni et al., .

Кому потрібно проводити скринінг на ПНГ?

1. Пацієнти з гемоглобінурії

2. Пацієнти з Кумбс-негативною гемолітичною анемією (на підставі підвищеного рівняЛДГ), особливо з супутнім дефіцитомзаліза

3. Пацієнти з тромбозами атипової локалізації

4. Синдром Бадда-Кіарі

5. Інші інтраабдомінальні локалізації (наприклад: мезентеріальні або портальні)

6. Церебральні вени

7. Шкірні вени

8. Пацієнти з апластичною анемією

9. Пацієнти МДС, рефракторна анемія

10. Пацієнти з епізодами дисфагії або болів у животі та ознаками внутрішньосудинного гемолізу

Лікування ПНГ

Єдиним радикальним варіантом лікування ПНГ є трансплантація кісткового мозку, але її швидше слід відносити до резервного методу терапії у пацієнтів із субоптимальною відповіддю на екулізумаб (Brodsky, 2014). Підтримуюча терапія при ПНГ спрямована на корекцію супутніх захворюваньта ускладнень. Вона включає застосування антикоагулянтів, препаратів заліза, фіолевої кислоти, імунодепресантів та переливання крові (Hill et al., 2012). Кортикостероїди можуть зменшити гемоліз та призвести до зростання показників гемоглобіну у частини хворих з ПНГ, проте віддалена токсичність та обмежена ефективність не дозволяють розглядати ці препарати як основний метод лікування (Brodsky, 2014). При постановці діагнозу ПНГ слід розглянути питання про можливий початок терапії екулізумабом. Використання екулізумабу як пріоритетну стратегію терапії кардинальним чином змінило природний перебіг ПНГ. Так, дані останніх досліджень показують, що на тлі тривалої терапіїекулізумабом показник 3-річного виживання пацієнтів становить 97,6 %, при цьому протягом усього курсу лікування значно знижується. рівень ЛДГ і частота тромботичних ускладнень, покращується функція нирок, зменшується трансфузійна залежність (Hillmen et al., 2013). ↑ Jump up to: a b c d Brodsky, RA (2009). «How I treat paroxysmal nocturnal hemoglobinuria». Blood 113 (26): 6522-7. doi:10.1182/blood-2009-03-195966. PMC 2710914. PMID 19372253 . ^ Jump up to: a b «Бритіський watchdog wants U.S. biotech Alexion до justify cost of drug». Reuters. March 3, 2014. Retrieved June 6, 2014. ^ Jump up to: a b c Martí-Carvajal, AJ; Anand, V; Cardona, AF; Solà, I (30 жовтня 2014 року). «Eculizumab for treating patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria.». The Cochrane database of systematic reviews 10: CD010340. doi:10.1002/14651858.CD010340.pub2. PMID 25356860 . Jump up ^ Ham TH (1937). «Chronic haemolytic anaemia with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: study of mechanism haemolysis in relation to acid-base equilibrium». N Engl J Med 217 (23): 915-918. doi:10.1056/NEJM193712022172307. Jump up ^ Rother RP, Bell L, Hillmen P, Gladwin MT (April 2005). «Клінічне sequelae of intravascular hemolysis і extracellular plasma hemoglobin: a novel mechanism of human disease». JAMA 293 (13): 1653-62. doi:10.1001/jama.293.13.1653. PMID 15811985 . Jump up Parker, CJ (Apr 2002). «Historical aspects paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: "defining the disease".». British journal of haematology 117 (1): 3-22. doi:10.1046/j.1365-2141.2002.03374.x. PMID 11918528 . Jump up Hill A, Kelly RJ, Hillmen P (2013). «Thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria». Blood 121 (25): 4985-4996. doi:10.1182/blood-2012-09-311381. PMID 23610373 . Jump up Hall C, Richards S, Hillmen P (November 2003). «Primary prophylaxis with warfarin prevents thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH)». Blood 102 (10): 3587-91. doi:10.1182/blood-2003-01-0009. PMID 12893760 . Jump up Pu, JJ; Brodsky, RA (June 2011). «Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria від bench to bedside». Clinical and translational science 4 (3): 219-24. doi:10.1111/j.1752-8062.2011.00262.x. PMC 3128433. PMID 21707954 . Jump up ^ Strübing P (1882). «Paroxysmale Hämoglobinurie». Dtsch Med Wochenschr (у Німеччині) 8: 1-3 і 17-21. doi:10.1055/s-0029-1196307. Jump up ^ Marchiafava E, Nazari A (1911). "Nuovo contributo allo studio degli itteri cronici emolitici". Policlinico (у Italian) 18: 241-254. Jump up ^ Marchiafava E (1928). "Anemia emolitica con emosiderinuria perpetua". Policlinico (у Italian) 35: 105-117. Jump up ^ Micheli F (1931). "Uno caso di anemia emolitica con emosiderinuria perpetua". G Accad Med Torino (в Italian) 13: 148. Jump up Strübing-Marchiafava-Micheli syndrome at Who Named It? Jump up ^ Enneking J (1928). "Eine neue form intermittierender haemoglobinurie (Haemoglobinuria paroxysmalis nocturia)". Klin Wochenschr (у Німеччині) 7 (43): 2045-2047. doi:10.1007/BF01846778.

Посилання

Aplastic Anemia & MDS International Foundation Міжнародна PNH інтерактивна група PNH Research and support foundation PNH alliance (UK)

РЦРЗ (Республіканський центр розвитку охорони здоров'я МОЗ РК)
Версія: Клінічні протоколиМОЗ РК – 2015

Пароксизмальна нічна гемоглобінурія [маркіафави-мікелі] (D59.5)

Онкогематологія

Загальна інформація

Короткий опис

Рекомендовано
Експертною порадою
РДП на ПХВ «Республіканський центр
розвитку охорони здоров'я»
Міністерства охорони здоров'я
та соціального розвитку
Республіки Казахстан
від «9» липня 2015 року
Протокол №6

Класифікація

Клінічна класифікація:

Розрізняють 3 основні форми ПНГ.
1. Класична формахарактеризується клініко-лабораторними ознаками внутрішньосудинного гемолізу без ознак інших захворювань, пов'язаних із недостатністю кісткового мозку (апластична анемія (АА), мієлодиспластичний синдром (МДС), ідіопатичний мієлофіброз).
2. ПНГ, що діагностується у пацієнтів з АА (АА/ПНГ),МДС (МДС/ПНГ)і дуже рідко з мієлофіброзом (ідіопатичний мієлофіброз/ПНГ),коли при цих захворюваннях є клінічні та/або лабораторні ознаки внутрішньосудинного гемолізу, а в периферичній крові визначається клон клітин із ПНГ-фенотипом.
3. Субклінічна формазахворювання ( АА/СПНГ, МДС/СПНГ, ідіопатичний мієлофіброз/СПНГ), що діагностується у пацієнтів без клінічних та лабораторних ознакгемолізу, але за наявності мінорного клону клітин з ПНГ-фенотипом (як правило,<1 %). Следует отметить, что субклиническое течение ПНГ может отмечаться и при большем размере клона.

Виділення субклінічної форми ПНГ не має самостійного клінічного значення, але необхідне забезпечення моніторингу таких пацієнтів у зв'язку з ймовірністю наростання розміру клону та прогресії гемолізу, який може домінувати серед клінічних проявів та вимагати відповідної терапії.
З огляду на те, що субклінічна форма ПНГ при АА та/або МДС не має самостійного клінічного значення.

Класична форма ПНГ.
У пацієнтів з класичною ПНГ, як правило, спостерігається виражений внутрішньосудинний гемоліз з підвищенням рівня лактатдегідрогенази (ЛДГ) у сироватці крові, ретикулоцитозом та зниженням рівня гаптоглобіну. При цьому варіанті ПНГ відсутні дефінітивні морфологічні ознаки іншої патології кісткового мозку (АА, МДС, мієлофіброз) і не характерні аномалії каріотипу

ПНГ на фоні синдромів кістковомозкової недостатності (АА/ПНГ, МДС/ПНГ).
У пацієнтів з АА/ПНГ та МДС/ПНГ діагностуються клініко-лабораторні ознаки внутрішньосудинного гемолізу. На різних етапах розвитку захворювання можуть превалювати симптоми недостатності кісткового мозку або внутрішньосудинного гемолізу, а в ряді випадків є їх поєднання. Незважаючи на те, що у пацієнтів з малим розміром ПНГ-клону захворювання зазвичай протікає з мінімальними симптомами і спостерігаються лише лабораторні ознаки внутрішньосудинного гемолізу, необхідне проведення моніторингу (2 рази на рік). Це пов'язано з тим, що згодом можлива експансія клону з розвитком тяжкого гемолізу та високим ризиком тромботичних ускладнень.

Субклінічна форма ПНГ (АА/СПНГ, МДС/СПНГ).
У пацієнтів із субклінічною ПНГ відсутні будь-які клінічні або лабораторні ознаки гемолізу. Малі популяції клітин з дефіцитом GPIAP можна виявити лише за допомогою методу високочутливої ​​проточної цитометрії. Субклінічна форма ПНГ може діагностуватися на тлі захворювань, що характеризуються порушенням функції кісткового мозку, в основному АА і МДС. часом розвивається гемолітична форма АА/ПНГ.

Діагностика

Перелік основних та додаткових діагностичних заходів:
Основні (обов'язкові) діагностичні обстеження, що проводяться на амбулаторному рівні:
· загальний аналіз крові (підрахунок ретикулоцитів у мазку);
· імунофенотипування периферичної крові для виявлення відсотка ПНГ еритроцитів I, II та III типів методом проточної цитофлуориметрії;
· Біохімічний аналіз крові (загальний білірубін, прямий білірубін, ЛДГ);
· Проба Кумбса;
· Мієлограма.

Додаткові діагностичні обстеження, що проводяться на амбулаторному рівні:



· Визначення концентрації фолієвої кислоти та вітаміну В12;
· Коагулограма;
· Стандартне цитогенетичне дослідження кісткового мозку;
· загальний аналіз сечі
· ІФА на маркери вірусних гепатитів;
· ІФА на маркери ВІЛ;
· ІФА на маркери вірусів герпес-групи;
· HLA – типування;
· ЕКГ;
· УЗД органів черевної порожнини (печінка, селезінка, підшлункова залоза, жовчний міхур лімфатичні вузли, нирки, у жінок – малого таза;

Мінімальний перелік обстеження, який необхідно провести під час направлення на планову госпіталізацію:
· загальний аналіз крові (підрахунок лейкоформули, тромбоцитів та ретикулоцитів у мазку);
· Мієлограма;
· Група крові та резус фактор
· Біохімічний аналіз крові (загальний білок, альбумін, загальний білірубін, прямий білірубін, креатинін, сечовина, АЛаТ, АСаТ, ГГТП, глюкоза, ЛДГ, С-реактивний білок, лужна фосфатаза);
· Проба Кумбса;
· УЗД органів черевної порожнини та селезінки;
· УЗД органів малого тазу – для жінок.

Основні (обов'язкові) діагностичні обстеження, що проводяться на стаціонарному рівні:

Загальний аналіз крові (підрахунок лейкоформули, тромбоцитів та ретикулоцитів у мазку);
- імунофенотипування периферичної крові для виявлення відсотка ПНГ еритроцитів І, ІІ та ІІІ типів методом проточної цитофлуориметрії;
- біохімічний аналіз крові (загальний білірубін, прямий білірубін, ЛДГ);
- проба Кумбса
- Мієлограма.
- стандартне цитогенетичне дослідження кісткового мозку;
- ІФА на маркери вірусних гепатитів;
- ІФА на маркери ВІЛ;
- ІФА на маркери вірусів герпес-групи;
· Рентгенографія органів грудної клітки.
Додаткові діагностичні обстеження, що проводяться на стаціонарному рівні:
· Визначення рівня гаптоглобіну.
· Група крові та резус фактор;
· Біохімічний аналіз крові (загальний білок, альбумін, загальний білірубін, прямий білірубін, креатинін, сечовина, АЛаТ, АСаТ, глюкоза, ЛДГ, ГГТП, С-реактивний білок, лужна фосфотаза);
· обмін заліза (визначення рівня сироваткового заліза, загальної залізозв'язуючої здатності сироватки та рівень феритину);
· Визначення концентрації фолієвої кислоти та вітаміну В12;
· Коагулограма;
· HLA – типування;
· загальний аналіз сечі;
· Визначення рівня гемосидерину в сечі;
· Проба Реберга-Тарєєва (визначення швидкості клубочкової фільтрації);
· ЕКГ;
· УЗД органів черевної порожнини (печінка, селезінка, підшлункова залоза, жовчний міхурлімфатичні вузли, нирки, у жінок - малого таза;
· Рентгенографія органів грудної клітки;
· УЗДГ артерій та вен;
· Ехокардіографія;
· ФГДС (розширення вен стравоходу);
· Добове моніторування АТ;
· Добове моніторування ЕКГ.

Діагностичні заходи, що проводяться на етапі швидкої медичної допомоги:
· Збір скарг та анамнезу захворювання;
· Фізикальне обстеження.

Діагностичні критерії постановки діагнозу:

Скарги та анамнез:
- Слабкість;
- Швидка стомлюваність;


- Підвищена кровоточивість.

Анамнез: слід звернути увагу на:
- слабкість, що тривало зберігається;
- швидку стомлюваність;
- часті інфекційні захворювання;
- гострі напади болю в ділянці нирок;
- потемніння сечі, переважно в нічний час та вранці;
- синдрому Бадда-Кіарі (тромбоз печінкових вен);
- Тромбози різних локалізацій;
- Підвищену кровоточивість;
- поява геморагічних висипань на шкірі та слизових оболонках;
- диспансерний облік щодо АА або МДС.

Фізичне обстеження[ 8 ]:
- поєднання блідості та жовтяничності шкірних покривів;
- геморагічні висипання – петехії, екхімози різних локалізацій;
- задишка;
- тахікардія;
- Збільшення печінки;
- Збільшення селезінки.

Лабораторні дослідження:
При підозрі на ПНГ метод проточної цитометрії дозволяє встановити точний діагноз. Проточна цитометрія є найбільш чутливим та інформативним методом.
· Загальний аналіз крові:Число ретикулоцитів зазвичай підвищено, і за мазками периферичної крові еритроцити морфологічно не відрізняються від норми. Внаслідок гемолізу часто в крові присутні нормобласти, зазначається поліхроматофілія. В результаті значних втрат заліза з сечею у хворих на ПНГ висока ймовірність розвитку дефіциту заліза, і тоді еритроцити набувають вигляду, характерного для ЗДА, — гіпохромних зі схильністю до мікроцитозу. Число лейкоцитів і тромбоцитів часто знижено. Може спостерігатися панцитопенія різного ступеня вираженості. Проте, на відміну апластичної анемії, поруч із цитопенією зазвичай виникає ретикулоцитоз.
· Біохімічний аналіз крові:У сироватці крові підвищено кількість білірубіну, вільного гемоглобіну та метгемоглобіну. Є ознаки внутрішньосудинного гемолізу, тобто зниження або відсутність гаптоглобіну, підвищення ЛДГ, підвищений рівень вільного гемоглобіну та заліза в сечі. Низькі рівні гаптоглобіну постійно спостерігаються при внутрішньосудинному гемолізі, але бувають у випадках позасудинного гемолізу, особливо хронічного. Оскільки гаптоглобін є і острофазовим реагентом, то найбільш інформативним є його різке зниження або відсутність.
· У сечі:можуть визначатися гематурія та протеїнурія. Постійними ознаками, що мають діагностичне значення, є гемосидеринурія та виявлення кров'яного детриту у сечі.
· Морфологічне дослідження:У кістковому мозку виявляється еритроїдна гіперплазія. Нерідко визначаються гіпоплазія кісткового мозку, знижений вміст сидероцитів та сидеробластів.
· Імунофенотипування:Раннім і достовірним призом ПНГ-фенотипу є експресія GPI-пов'язаних протеїнів: експресію CD14 та CD48 визначають на моноцитах, CD16 та CD66b – на гранулоцитах, CD48 та CD52 – на лімфоцитах, CD55 та CD59 – на еритроцитах, CD5.

Інструментальні дослідження:
· УЗД органів черевної порожнини:збільшення розмірів печінки, селезінки.
· УЗДГ артерій та вен:наявність тромбозів артерій та вен
· ЕКГ:порушення провідності імпульсів у серцевому м'язі.
· ЕхоКГ:ознаки серцевої недостатності (ФВ<60%), снижение сократимости, диастолическая дисфункция, легочная гипертензия, пороки и регургитации клапанов.
· КТ/ЯМРТ всього тіла:виявлення тромбозів (церебральних, портальних та т.д.)
· КТ грудного сегмента:інфільтративні зміни легеневої тканини; ознаки легеневої гіпертензії.
· ФГДС: варикозне розширення вен стравоходу
· Спірографія: Тестування функції легень.

Показання для консультації вузьких спеціалістів:
· Лікар з рентгенендоваскулярної діагностики та лікування - встановлення центрального венозного катетера з периферичного доступу (PICC);
· гепатолог - для діагностики та лікування вірусного гепатиту;
· гінеколог – вагітність, метрорагії, менорагії, консультація при призначенні комбінованих оральних контрацептивів;
· Дерматовенеролог-шкірний синдром №
· інфекціоніст – підозра на вірусні інфекції;
· кардіолог – неконтрольована АГ, хронічна серцева недостатність, порушення серцевого ритму та провідності;
· Невропатолог гостре порушення мозкового кровообігу, менінгіт, енцефаліт, нейролейкоз;
· Нейрохірург - гостре порушення мозкового кровообігу, дислокаційний синдром;
· Нефролог (еферентолог) - ниркова недостатність;
· Онколог – підозра на солідні пухлини;
· оториноларинголог - для діагностики та лікування запальних захворювань придаткових пазух носа та середнього вуха;
· Офтальмолог - порушення зору, запальні захворювання ока та придатків;
· проктолог – анальна тріщина, парапроктит;
· психіатр – психози;
· психолог – депресія, анорексія тощо;
· реаніматолог – лікування важкого сепсису, септичного шоку, синдрому гострого легеневого ушкодження при синдромі диференціювання та термінальних станів, встановлення центральних венозних катетерів.
· Ревматолог - синдром Світу;
· торакальний хірург – ексудативний плеврит, пневмоторакс, зигомікоз легень;
· трансфузіолог – для підбору трансфузійних середовищ при позитивному непрямому антиглобуліновому тесті, неефективності трансфузій, гострій масивній крововтраті;
· Уролог - інфекційно-запальні захворювання сечовидільної системи;
· фтизіатр – підозра на туберкульоз;
· Хірург - хірургічні ускладнення (інфекційні, геморагічні);
· щелепно-лицьовий хірург - інфекційно-запальні захворювання зубо-щелепної системи.

Диференціальний діагноз

Диференціальний діагноз.
Диференціальний діагноз проводять з іншими видами гемолітичних анемій, а при цитопенічному варіанті ПНГ – з апластичною анемією.

В-12 – дефіцитна анемія.Нерідко виникає необхідність диференціальної діагностики ПНГ, що протікає з панцитопенією та гемолізом, з В12-дефіцитною анемією з гемолітичним синдромом. При обох цих захворюваннях гемоліз досить виражений. Відмінності між цими захворюваннями представлені у таблиці:

Таблиця. Диференціально-діагностичні відмінності між В12-дефіцитною анемією та ПНГ.

Медичний туризм

Пройти лікування в Кореї, Ізраїлі, Німеччині, США

Медичний туризм

Отримати консультацію з медтуризму

Лікування

Цілі лікування:
Досягнення та утримання ремісії (див. пункт 15 – Індикатори ефективності лікування).

Тактика лікування:
Немедикаментозне лікування:
Режим ІІ:загальноохоронний.
Дієта:Нейтропенічним пацієнтам не рекомендується дотримуватись певної дієти ( рівень доказовості).

Медикаментозне лікування.
Загальний алгоритм лікування хворих на ПНГ залежно від форми захворювання та ступеня вираженості гемолізу представлений на малюнку.

Алгоритм лікування пацієнтів із ПНГ.


Терапія Еклізумаб.
Екулізумаб - гуманізоване моноклональне антитіло, що зв'язується із С5-компонентом комплементу. Це перешкоджає розщепленню С5 C5a і C5b, за рахунок чого пригнічується утворення прозапальних цитокінів (через C5a) і МАК (через C5b).
В даний час проведено одне мультицентрове, рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження TRIUMPH, яке оцінило ефективність екулізумабу у стабілізації рівня гемоглобіну та зниження залежності від трансфузій у 87 трансфузійно-залежних пацієнтів із ПНГ протягом 6 місяців терапії.
До дослідження включалися пацієнти старше 18 років, яким було проведено не менше 4х трансфузій еритроцитовмісних середовищ за останній рік, з еритроцитарним ПНГ клоном III типу не менше 10%, рівнем тромбоцитів щонайменше 100 тис/мкл, підвищенням ЛДГ ³1,5 норми. Всім пацієнтам проводилося введення протименінгококової вакцини до початку терапії.
Основним результатом дослідження стала стабілізація рівня гемоглобіну у 49% пацієнтів, які отримували екулізумаб (р<0,001) и снижение необходимости в трансфузиях в этой группе до нуля (в группе плацебо за 6 месяцев потребовалось от 6 до 16 трансфузий), а также улучшение качества жизни.
Результати цього дослідження послужили основою для схвалення використання екулізумабу при трансфузійно-залежній ПНГ з гемолізом FDA.
Дослідження Р. Hillmen та співавт. та подальші проспективні дослідження мають певні обмеження, що ускладнюють екстраполяцію його результатів на всіх пацієнтів з ПНГ, які докладно описані у звіті FDA та кохрейнівському огляді Arturo J Martí-Carvajal:
· Ефективність досліджувалася лише у пацієнтів віком від 18 років;
· Дані щодо пацієнтів похилого віку також органічні (тільки 15 пацієнтам у дослідженні було понад 65 років);
· До дослідження включалися тільки трансфузійно-залежні пацієнти з гемолізом;
· Мала кількість пацієнтів з тромботичними епізодами, висока частота призначення антикоагулянтної профілактики не дозволяють оцінити вплив екулізумабу на ризик тромботичних ускладнень та рекомендувати відмовитись від використання антикоагулянтів у пацієнтів, які отримують екулізумаб. Відносне зниження частоти тромботичних епізодів на фоні антикоагулянтної профілактики та терапії екулізумабом становить 81%;
· Опитувальник якості життя, що використовується, не був валідизований для пацієнтів з ПНГ і поліпшення якості життя могло бути пов'язане тільки з підвищенням рівня гемоглобіну;
· Короткий період спостереження;
· Дослідження було спонсоровано виробником препарату;
· Відсутні дані щодо впливу екулізумабу в порівнянні з плацебо на загальне виживання, ризик трансформації в ОМЛ та МДС. Збільшення загальної виживання було показано лише в одному дослідженні з історичним контролем (період із 1997 по 2004 роки). У 2013 році опубліковано дані трьох проспективних досліджень 195 пацієнтів з ПНГ та гемолізом та показано 97,6% виживання протягом 36 місяців, але порівняння з групою плацебо не поводилося.
· Обмежені дані щодо використання екулізумабу у вагітних. Вагітність збільшує частоту важких життєзагрозних ускладнень ПНГ. Є висока ймовірність того, що екулізумаб проникає через гематоплацентарний бар'єр та грудне молоко. У зв'язку з рідкістю захворювання, контрольованих досліджень ефективності екулізумабу у вагітних нині немає. Описано два випадки призначення екулізумабу вагітним з 4 та 5 тижнів гестації з наступним неускладненим перебігом вагітностей та народженням здорових дітей.
· Навіть при тривалому лікуванні, тривалістю близько 30 місяців, близько 18% пацієнтів залишаються залежними від трансфузій. Можливим поясненням цього феномену є участь у процесах інтраваскулярного гемолізу С3 фрагмента комплементу, який не пригнічується екулізумабом.

Екулізумаб може бути рекомендований для включення до програми лікування наступних категорій пацієнтів з класичною ПНГ віком від 18 років:
· трансфузійна залежність внаслідок хронічного гемолізу ( рівень доказовості А);
· Наявність тромботичних ускладнень ( рівень доказовостіD);
· вагітність у пацієнток з ПНГ ( рівень доказовостіD).

Визначаючи показання до терапії екулізумабу не слід враховувати лише рівень ЛДГ.

Спосіб застосування та дозування екулізумабу
Препарат вводиться внутрішньовенно, крапельно, протягом 25-45 хв – для дорослих.
Курс лікування включає 4-тижневий початковий цикл із наступним циклом підтримуючої терапії. Початковий цикл – 600 мг препарату 1 раз на тиждень протягом 4 тижнів. Підтримуюча терапія – 900 мг на 5-й тиждень, з наступним введенням 900 мг препарату кожні (14±2) днів.

"Проривний" гемоліз.
Стандартна схема терапії екулізумабом достатня для повної та стабільної блокади комплементопосредованного гемолізу. У деяких пацієнтів через
особливостей метаболізму препарату або при інфекціях може розвинутися проривний гемоліз. У цій ситуації ознаки гемолізу виникають за 2-3 дні.
перед черговим запровадженням екулізумабу. У хворих можуть розвиватися гемоглобінурія, повертатися вихідні симптоми (задишка, слабкість, спазм гладкої мускулатури та ін.), потреба в трансфузіях, підвищуватись рівень ЛДГ, ретикулоцитів та знижуватись рівень гаптоглобіну. Лікування проривного гемолізу передбачає скорочення інтервалу між введеннями екулізумабу до 12 днів або збільшення дози до 1200 мг на 1-2 введення.

Профілактика та лікування менінкококової інфекції.
Під час лікування екулізумабом необхідно контролювати появу симптомів інфекції та прибактеріальних інфекціях своєчасно призначати антибіотики. При діагностуванні менінгококової інфекції чергове введення препарату скасовується.
Механізм дії препарату екулізумаб передбачає підвищення ризику розвитку менінгококової інфекції. Neisseria meningitidis) і натомість його застосування (рівень доказовості У).
Всім хворим необхідно проводити вакцинацію проти менінгококу за 2 тижні до початку застосування препарату, а також ревакцинацію між 25-3 роком терапії. Найбільш переважна кон'югована тетравалентна вакцина проти серотипів А, С, Y та W135. У разі необхідності термінового лікування екулізумабом невакцинованого пацієнта можливий початок терапії на фоні відповідної антибіотикопрофілактики, яка має продовжуватися протягом 2 тижнів після проведення вакцинації проти менінгококової інфекції.

Симптоматична терапія.
При лікуванні екулізумабом симптоматична терапія включає призначення фолієвої кислоти (5 мг/добу), вітаміну В12 (при дефіциті), препаратів заліза (при дефіциті), антикоагулянтів (варфарин, низькомолекулярний гепарин) при тромботичних ускладненнях, трансфузій препаратів крові гідратації при розвитку гемолітичного кризу Препарати заліза повинні призначатися обережно у зв'язку з можливістю посилення гемолізу.

Антикоагулянтна терапія.
Після тромботичної події може бути рекомендована тривала (довічна) терапія антикоагулянтами (похідні кумарину або гепарини). Терапія синдрому Бадда-Кіарі вимагає знаходження пацієнта у спеціалізованому хірургічному відділенні для проведення локального та системного тромболізису. Антикоагулянтна терапія для первинної профілактики тромбозів може бути показана в окремих випадках при виявленні ПНГ-клону в ≥ 50 % гранулоцитів та за наявності додаткових ризиків тромботичних ускладнень, за винятком хворих на аплазію кісткового мозку.

Трансфузійна підтримка.
Показання для трансфузії компонентів крові:

Еритроцитарна суспензія/маса.
· щодо еритроцитарної суспензії/маси необхідний підбір за групою крові та резус-фактором;
· щодо пацієнтів, з множинними трансфузіями в анамнезі, доцільно проводити добір за такими антигенами: Kell, Duffy, Kidd, MNSs;
· безпосередньо перед трансфузією еритроцитарної суспензії/маси, необхідно проведення проби на сумісність стандартними сироватками;
· Порогові показники, при яких розглядається необхідність трансфузії еритроцитарної суспензії/маси: Hb<80 г/мл, Ht <25%;
· Розрахунок максимального обсягу еритроцитарної суспензії/маси визначається за такою формулою: Hb (г/дл) х4 х вага реципієнта (кг).

Контроль тромбоцитів.
· Концентрат тромбоцитів необхідно підбирати за групою крові та резус-фактором;
· трансфузія концентрату тромбоцитів з метою профілактики кровотечі, що проводиться при рівні Tr<10 тыс кл/мкл;
· Пацієнтам з фебрильною лихоманкою, кровоточивістю слизових оболонок, рекомендується проводити трансфузію концентрату тромбоцитів при рівні Tr<20 тыс кл/мкл;
· при плануванні пацієнту інвазивного втручання рекомендується проводити трансфузію концентрату тромбоцитів при рівні Tr<50 тыс кл/мкл;
· терапевтична доза тромбоцитів, рекомендована дорослим: 3х10 11 кл/л обсягом 200-300 мл.

Оцінка ефективності трансфузії:
· Зупинка кровотечі;
· Визначення рівня тромбоцитів на наступний день - стійкий рівень Tr<20 тыс кл/мкл свидетельствует о рефрактерности к трансфузиям;
· при виключенні всіх причин тромбоцитопенії, необхідно провести тест на наявність антилейкоцитарних антитіл;
· при виявленні антитіл, трансфузію тромбоцитів необхідно проводити від HLA-сумісного донора.

Свіжозаморожена плазма.
Оскільки СЗП містить комплемент її трансфузії можуть провокувати розвиток гемолізу у пацієнтів з ПНГ. Трансфузію СЗП при ПНГ бажано уникати.

Медикаментозне лікування на амбулаторному рівні:
− перелік основних лікарських засобів із зазначенням форми випуску (мають 100% ймовірність застосування):

Антинеопластичні та імуносупресивні лікарські засоби
. екулізумаб*300 мг, концентрат для приготування розчину для інфузій, 10 мг/мл.

· Філграстим, розчин для ін'єкцій 0,3 мг/мл, 1 мл;
· Ондансетрон, розчин для ін'єкцій 8 мг/4мл.

Антибактеріальні засоби
· азитроміцин, таблетка/капсула, 500 мг;
· Амоксицилін/клавуланова кислота, таблетка, покрита плівковою оболонкою, 1000мг;
· Моксифлоксацин, таблетка, 400 мг;
· Офлоксацин, таблетка, 400 мг;
· Ципрофлоксацин таблетка, 500 мг;
· Метронідазол, таблетка, 250 мг, гель стоматологічний 20г;
· Еритроміцин, таблетка 250мг.

· анідулафунгін, ліофілізований порошок для приготування розчину для ін'єкцій, 100 мг/флакон;



· Клотримазол, розчин для зовнішнього застосування 1% 15мл;

· Флуконазол, капсула/пігулка 150 мг.

· ацикловір, таблетка, 400 мг, гель у тубі 100000 ОД 50г;


· Фамцикловір, таблетки, 500мг.

Розчини, що застосовуються для корекції порушень водного, електролітного та кислотно-основного балансу

· Декстроза, розчин для інфузій 5% 250мл;
· Натрію хлорид, розчин для інфузій 0,9% 500мл.

· гепарин, розчин для ін'єкцій 5000 МО/мл, 5 мл; (Для промивання катетера)

· рівароксабан, таблетка;
· Транексамова кислота, капсула/таблетка 250 мг;

· амброксол, розчин для прийому внутрішньо та інгаляцій, 15мг/2мл, 100мл;

· атенолол, таблетка 25мг;



· Дротаверин, таблетка 40 мг;


· Левофлоксацин, таблетка, 500 мг;

· лізиноприл, таблетка 5мг;
· Метилпреднізолон, таблетка, 16 мг;

· Омепразол, капсула 20 мг;

· Преднізолон, таблетка, 5 мг;
· смектит діоктаедричний, порошок для приготування суспензії для вживання всередину 3,0 г;

· Торасемід, таблетка 10мг;
· Фентаніл, система терапевтична трансдермальна 75 мкг/год; (для лікування хронічних болів у онкологічних хворих)

Медикаментозне лікування, що чиниться на стаціонарному рівні:
− перелік основних лікарських засобів із зазначенням форми випуску (мають 100% ймовірність застосування):

· Екулізумаб*300 мг, концентрат для приготування розчину для інфузій, 10 мг/мл.

− перелік додаткових лікарських засобів із зазначенням форми випуску (менше 100% ймовірності застосування):

Лікарські засоби, що послаблюють токсичну дію протипухлинних препаратів
. філграстим, розчин для ін'єкцій 0,3 мг/мл, 1 мл;
. ондансетрон розчин для ін'єкцій 8 мг/4мл.

Антибактеріальні засоби
· азитроміцин, таблетка/капсула, 500 мг, ліофілізований порошок для приготування розчину для внутрішньовенних інфузій, 500 мг;
· Амікацин, порошок для ін'єкцій, 500 мг/2 мл або порошок для приготування розчину для ін'єкцій, 0,5 г;
· амоксицилін/клавуланова кислота, таблетка, покрита плівковою оболонкою, 1000мг, порошок для приготування розчину для внутрішньовенного та внутрішньом'язового введення 1000мг +500мг;
· ванкоміцин, порошок/ліофілізат для приготування розчину для інфузій 1000 мг;
· гентаміцин, розчин для ін'єкцій 80мг/2мл 2мл;
· іміпінем, циластатин порошок для приготування розчину для інфузій, 500 мг/500 мг;
· колистиметат натрію*, ліофілізат для приготування розчину для інфузій 1 млн ОД/флакон;
· Метронідазол таблетка, 250 мг, розчин для інфузій 0,5% 100мл, гель стоматологічний 20г;
· Левофлоксацин, розчин для інфузій 500 мг/100 мл, таблетка 500 мг;
· Лінезолід, розчин для інфузій 2 мг/мл;
· меропенем, ліофілізат/порошок для приготування розчину для ін'єкцій 1,0 г;
· Моксифлоксацин, таблетка 400 мг, розчин для інфузій 400 мг/250 мл
· Офлоксацин, таблетка 400 мг, розчин для інфузій 200 мг/100 мл;
· піперацилін, тазобактам порошок для приготування розчину для ін'єкцій 4,5г;
· тигециклін*, ліофілізований порошок для приготування розчину для ін'єкцій 50 мг/флакон;
· тикарцилін/клавуланова кислота, ліофілізований порошок для приготування розчину для інфузій 3000мг/200мг;
· цефепім, порошок для приготування розчину для ін'єкцій 500 мг, 1000 мг;
· цефоперазон, сульбактам порошок для приготування розчину для ін'єкцій 2 г;
· Ципрофлоксацин, розчин для інфузій 200 мг/100 мл, 100 мл, таблетка 500 мг;
· Еритроміцин, таблетка 250мг;
· Ертапенем ліофілізат, для приготування розчину для внутрішньовенних та внутрішньом'язових ін'єкцій 1 г.

Протигрибкові лікарські засоби
· Амфотерицин В *, ліофілізований порошок для приготування розчину для ін'єкції, 50 мг/флакон;
· анідулофунгін, ліофілізований порошок для приготування розчину для ін'єкцій, 100 мг/флакон;
· Вориконазол, порошок для приготування розчину для інфузій 200 мг/флакон;
· Вориконазол, таблетка, 50 мг;
· ітраконазол, розчин для прийому внутрь10мг/мл 150,0;
· Каспофунгін, ліофілізат для приготування розчину для інфузій 50 мг;
· Клотримазол, крем для зовнішнього застосування 1% 30г, розчин для зовнішнього застосування 1% 15мл;
· Мікафунгін, ліофілізований порошок для приготування розчину для ін'єкцій 50 мг, 100 мг;
· флуконазол, капсула/пігулка 150 мг, розчин для інфузій 200 мг/100 мл, 100 мл.

Противірусні лікарські засоби
· ацикловір, крем для зовнішнього застосування, 5% – 5,0, таблетка – 400 мг, порошок для приготування розчину для інфузій, 250 мг;
· валацикловір, таблетка, 500мг;
· валганцикловір, таблетка, 450мг;
· ганцикловір*, ліофілізат для приготування розчину для інфузій 500мг;
· Фамцикловір, таблетки,500мг №14.

Лікарські засоби, що застосовуються при пневмоцистозі
· сульфаметоксазол/триметоприм, концентрат для приготування розчину для інфузій (80мг+16мг)/мл, 5мл;
· сульфаметоксазол/триметоприм, таблетка 480 мг.

Додаткові імуносупресивні лікарські засоби:
· Дексаметазон, розчин для ін'єкцій 4 мг/мл 1 мл;
· Метилпреднізолон, таблетка 16 мг, розчин для ін'єкцій 250 мг;
· Преднізолон, розчин для ін'єкцій 30 мг/мл 1мл, таблетка 5мг.

Розчини, що застосовуються для корекції порушень водного, електролітного та кислотно-основного балансу, парентерального харчування
· Альбумін, розчин для інфузій 10%, 100мл;
· Альбумін, розчин для інфузій 20% 100 мл;
· Вода для ін'єкцій, розчин для ін'єкцій 5мл;
· Декстроза, розчин для інфузій 5% – 250м, 5% – 500мл; 40% – 10 мл, 40% – 20 мл;
· калію хлорид, розчин для внутрішньовенного введення 40мг/мл, 10мл;
· Кальцію глюконат, розчин для ін'єкцій 10%, 5 мл;
· Кальцію хлорид, розчин для ін'єкцій 10% 5мл;
· Магнію сульфат, розчин для ін'єкцій 25% 5 мл;
· манітол, розчин для ін'єкцій 15%-200,0;
· Натрію хлорид, розчин для інфузій 0,9% 500мл;
· Натрію хлорид, розчин для інфузій 0,9% 250мл;
· натрію хлорид, калію хлорид, натрій оцтовокислий розчин для інфузій у флаконі 200мл, 400мл;
· натрію хлорид, калію хлорид, натрію ацетат розчин для інфузій 200мл, 400мл;
· натрію хлорид, калію хлорид, натрію гідрокарбонат розчин для інфузій 400мл;
· L-аланін, L-аргінін, гліцин, L-гістидин, L-ізолейцин, L-лейцин, L-лізину гідрохлорид, L-метіонін, L-фенілаланін, L-пролін, L-серин, L-треонін, L- триптофан, L-тирозин, L-валін, натрію ацетат тригідрат, натрію гліцерофосфату пентигідрат, калію хлорид, магнію хлорид гексагідрат, глюкоза, кальцію хлорид дигідрат, оливкової та бобів соєвих олій суміш емульсія д/інф.: контейнери три
· гідроксиетилкрохмаль (пентакрахмал), розчин для інфузій 6% 500 мл;
· Комплекс амінокислот, емульсія для інфузій, що містить суміш оливкової та соєвої олій у співвідношенні 80:20, розчин амінокислот з електролітами, розчин декстрози, із загальною калорійністю 1800 ккал 1500 мл трисекційний контейнер.

Лікарські засоби, що застосовуються для проведення інтенсивної тепрапії (кардіотонічні засоби для лікування септичного шоку, міорелаксанти, вазопресори та засоби для наркозу):
· амінофілін, розчин для ін'єкцій 2,4%, 5 мл;
· Аміодарон, розчин для ін'єкцій, 150 мг/3 мл;
· атенолол, таблетка 25мг;
· Атракурій безілат, розчин для ін'єкцій, 25мг/2,5мл;
· Атропін, розчин для ін'єкцій, 1 мг/мл;
· діазепам, розчин для внутрішньом'язового та внутрішньовенного застосування 5мг/мл 2мл;
· Добутамін *, розчин для ін'єкцій 250 мг/50,0 мл;
· Допамін, розчин/конценрат для приготування розчину для ін'єкцій 4%, 5 мл;
· Інсулін простий;
· Кетамін, розчин для ін'єкцій 500 мг/10 мл;
· Морфін, розчин для ін'єкцій 1% 1мл;
· Норепінефрін *, розчин для ін'єкцій 20мг/мл 4,0;
· піпекуронію бромід, порошок ліофілізований для ін'єкцій 4 мг;
· Пропофол, емульсія для внутрішньовенного введення 10 мг/мл 20 мл, 10 мг/мл 50 мл;
· Роронію бромід, розчин для внутрішньовенного введення 10мг/мл, 5 мл;
· тіопентал натрій, порошок для приготування розчину для внутрішньовенного введення 500 мг;
· Фенілефрин, розчин для ін'єкцій 1% 1мл;
· Фенобарбітал, таблетка 100мг;
· Людський нормальний імуноглобулін, розчин для інфузій;
· Епінефрін, розчин для ін'єкцій 0,18% 1 мл.

Лікарські засоби, що впливають на систему згортання крові.
· амінокапронова кислота, розчин 5%-100 мл;
· Антиінгібіторний коагулянтний комплекс, ліофілізований порошок для приготування ін'єкційного розчину, 500 МО;
· гепарин, розчин для ін'єкцій 5000 МО/мл, 5 мл, гель у тубі 100000 ОД 50г;
· Гемостатична губка, розмір 7 * 5 * 1, 8 * 3;
· Надропарин, розчин для ін'єкцій у попередньо наповнених шприцах, 2850 МО анти-Ха/0,3 мл, 5700 МО анти-Ха/0,6 мл;
· Еноксапарин, розчин для ін'єкцій у шприцах 4000 анти-Ха МО/0,4 мл, 8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл.

Інші лікарські засоби
· Бупівакаїн, розчин для ін'єкцій 5 мг/мл, 4 мл;
· Лідокаїн, розчин для ін'єкцій, 2% по 2 мл;
· Прокаїн, розчин для ін'єкцій 0,5% по 10 мл;
· імуноглобулін людини нормальний розчин для внутрішньовенного введення 50 мг/мл-50 мл;
· Омепразол, капсула 20 мг, порошок ліофілізований для приготування розчину для ін'єкцій 40 мг;
· фамотидин, ліофілізований порошок для приготування розчину для ін'єкцій 20 мг;
· амброксол, розчин для ін'єкцій, 15 мг/2 мл, розчин для прийому внутрішньо та інгаляцій, 15 мг/2 мл, 100 мл;
· Амлодипін, таблетка/капсула 5 мг;
· ацетилцистеїн, порошок для приготування розчину для прийому внутрішньо, 3 г;
· Дексаметазон, краплі очні 0,1% 8 мл;
· дифенгідрамін, розчин для ін'єкцій 1% 1 мл;
· Дротаверин, розчин для ін'єкцій 2%, 2 мл;
· Каптоприл, таблетка 50мг;
· кетопрофен, розчин для ін'єкцій 100 мг/2мл;
· лактулоза, сироп 667г/л по 500 мл;
· Левоміцетин, сульфадиметоксин, метилурацил, тримекаїн мазь для зовнішнього застосування 40г;
· лізиноприл, таблетка 5мг;
· Метилурацил, мазь для місцевого застосування в тубі 10% 25г;
· Нафазолін, краплі в ніс 0,1% 10мл;
· Ніцерголін, ліофілізат для приготування розчину ін'єкцій 4 мг;
· Повідон-йод, розчин для зовнішнього застосування 1 л;
· сальбутамол, розчин для небулайзера 5мг/мл-20мл;
· смектитдіоктаедричний, порошок для приготування суспензії для прийому внутрішньо 3,0 г;
· спіронолактон, капсула 100 мг;
· Тобраміцин, краплі очні 0,3% 5мл;
· Торасемід, таблетка 10мг;
· Трамадол, розчин для ін'єкцій 100 мг/2мл;
· Трамадол, розчин для прийому внутрішньо (краплі) 100 мг/1 мл 10 мл;
· фентаніл, система терапевтична трансдермальна 75 мкг/год (для лікування хронічних болів у онкологічних хворих);
· фолієва кислота, таблетка, 5 мг;
· фуросемід, розчин для ін'єкцій 1% 2 мл;
· хлорамфенікол, сульфадиметоксин, метилурацил, тримекаїн мазь для зовнішнього застосування 40г;
· хлоргексидин, розчин 0,05% 100мл;
· хлоропірамін, розчин для ін'єкцій 20 мг/мл 1мл.

Медикаментозне лікування, яке надається на етапі швидкої невідкладної допомоги:не проводиться.

Інші види лікування:
Інші види лікування на амбулаторному рівні:не застосовуються.

Інші види, що надаються на стаціонарному рівні:

Трансплантація кісткового мозку (рівень доказовості)
Показання до ТКМ при ПНГ аналогічні тяжкій апластичній анемії.
У той час як екулізумаб дозволяє контролювати внутрішньосудинний гемоліз і пов'язані з ним ускладнення ПНГ, в першу чергу залежність від трансфузій, алогенна трансплантація кісткового мозку (ТКМ) залишається єдиним радикальним методом, що дозволяє досягти лікування при даному захворюванні. Однак ТКМ пов'язана з високою летальністю. Так, у ретроспективному дослідженні на 26 пацієнтах з ПНГ з Італії, які отримали ТКМ, 10-річне виживання становило 42%, а ймовірність 2-річного виживання у 48 пацієнтів, які отримали ТКМ від HLA-ідентичного сиблінгу, за даними Міжнародного регістру трансплантації. становила 56%. Незалежно від показань, якими проводиться ТКМ, частота ускладнень залишається дуже високої. Частота реакції "трансплантат проти господаря" у пацієнтів з ПНГ становить 42-54%, у половини пацієнтів розвивається венооклюзійна хвороба печінки, неприживлення або відчуження і, крім того, зберігається ризик експансії ПНГ-клону. ТКМ та пов'язані з нею ускладнення негативно впливають на якість життя пацієнтів.

Інші види лікування, що здійснюються на етапі швидкої медичної допомоги:не застосовуються.

Особливості ведення вагітних пацієнток.
Вагітність при ПНГ пов'язана з високим рівнем материнської та дитячої смертності (11,6% та 7,2% відповідно).
В даний час описані лише поодинокі випадки терапії екулізумабом під час вагітності зі сприятливим результатом для матері та плода. Тератогенні ефекти препарату відсутні. У період вагітності терапія екулізумабом не повинна припинятися. Якщо пацієнтка раніше не отримувала екулізумабу, препарат може бути призначений під час вагітності. Терапія екулізумабом у цьому випадку повинна тривати протягом 3-х місяців після розродження. У випадках «проривного» гемолізу під час вагітності може бути потрібна корекція дози препарату (наприклад, підтримуюча терапія 900 мг на тиждень).

Хірургічне втручання:
Хірургічне втручання, яке надається в амбулаторних умовах:не проводиться.

Хірургічне втручання, що надається у стаціонарних умовах:
При розвитку інфекційних ускладнень та життєзагрозливих кровотеч пацієнтам за екстреними показаннями проводять хірургічні втручання.

Подальше ведення:
У процесі терапії екулізумабом рекомендується проводити такі лабораторні аналізи: клінічний аналіз крові з визначенням ретикулоцитів, ЛДГ, креатинін крові, мозковий натрійуретичний пептид B (за можливості виконання), D-димер, сироваткове залізо, феритин, прямий антиглобуліновий тест. Контроль величини ПНГ-клону проводиться на основі результатів високочутливої ​​проточної цитометрії.
У пацієнтів, які отримують екулізумаб, спостерігається статистично значуще збільшення розмірів ПНГ клону. У дослідженні TRIUMPH за 26 тижнів клон ПНГ еритроцитів III типу збільшився з 28,1 до 56,9%, тоді як у групі плацебо не змінився. У разі відміни екулізумабу необхідний моніторинг розмірів ПНГ клону, рівня ретикулоцитів, гаптоглобіну, ЛДГ, білірубіну, Д-димерів для своєчасного виявлення гемолізу та запобігання потенційним ускладненням.

Індикатори ефективності лікування:
Певної системи оцінки відповіді терапію при ПНГ досі не розроблено. При оцінці ефекту лікування враховують:
· Клінічні прояви - слабкість;
· Рівень гемоглобіну;
· Необхідність у трансфузіях компонентів крові;
· Тромботичні епізоди;
· Активність гемолізу (рівень ретикулоцитів, ЛДГ, гаптоглобіну).

Увага!

• Займаючись самолікуванням, ви можете завдати непоправної шкоди своєму здоров'ю.
• Інформація, розміщена на сайті MedElement, не може і не повинна замінювати очну консультацію лікаря. Обов'язково звертайтеся до медичних закладів за наявності будь-яких захворювань або симптомів, що вас турбують.
• Вибір лікарських засобів та їх дозування повинен бути обумовлений з фахівцем. Тільки лікар може призначити потрібні ліки та його дозування з урахуванням захворювання та стану організму хворого.
• Сайт MedElement є виключно інформаційно-довідковим ресурсом. Інформація, розміщена на цьому сайті, не повинна використовуватись для самовільної зміни приписів лікаря.
• Редакція MedElement не несе відповідальності за будь-які збитки здоров'ю або матеріальні збитки, які виникли в результаті використання даного сайту.

Пароксизмальна нічна гемоглобінурія - дуже рідкісне захворювання з групи, що не вважається успадкованою. Набувається протягом життя, хоча має генетичні основи. Суть патології – зміни у структурі клітин крові (найбільше еритроцитів), що призводять до дострокового руйнування їх оболонки та внутрішньосудинного розпаду (гемолізу).

Поширеність становить близько 16 випадків на млн населення, а щорічна захворюваність дорівнює 1,3 на млн. Найчастіше хворіють особи віком від 20 до 40 років, залежність від статі не виявлено.

У назву включені прізвища італійських дослідників та лікарів, які витратили роки на вивчення: хвороба Маркіафави-Мікелі, Штрюбінга-Маркіафави.

Що таке «гемоглобінурія», чим вона викликається?

Гемоглобінурія - це симптом різних захворювань, що викликають розпад еритроцитів своїм впливом на мембрану, при цьому гемоглобін виходить із клітин та потрапляє в плазму.

У здорової людини його може бути не більше 5% всього обсягу плазми крові. Підвищений рівень гемоглобіну у 20-25% спостерігається при вроджених порушеннях або гемоглобінопатіях (β-таласемії, руйнуванні червоних клітин при серповидно-клітинній анемії).

Виражена гемоглобінурія викликається станами, коли значно перевищуються допустимі норми гемоглобіну у зв'язку з . Система макрофагів не в змозі переробити такий великий обсяг пігменту, і гемоглобін надходить до сечі.

Причинами гемоглобінурії можуть стати:

• гостре інфекційне захворювання (грип);
• запалення легенів;
• травми;
• інтоксикація при отруєнні аніліновими барвниками, карболовою кислотою, бертолетовою сіллю;
• різке переохолодження;
• сильна та тривала фізична напруга;
• переливання різногрупної крові;
• великі опіки;
• встановлено роль набутої мутації гена PIG-A.

Анілінові барвники широко використовуються в текстильній промисловості, оформленні батика, службі хімчистки та фарбування, робота з ними вимагає обережності.

Гемоглобінурії не буває без високого рівня гемоглобіну в крові (гемоглобінемії). Передрані пароксизми пов'язані з фізіологічним зрушенням кислотно-лужної рівноваги у бік ацидозу саме у нічний час. Підвищений вміст продуктів розпаду ще більше сприяє закисленню організму, посиленню розпаду клітин крові.

Патогенез порушень

Головні зміни при пароксизмальній нічній гемоглобінурії відбуваються на рівні комплементу. Він є ланцюгом біохімічних реакцій, що забезпечують вроджений імунітет.

Діючою речовиною вважається утворений мембранатокуючий комплекс. Він містить близько 30 компонентів-регуляторів. Синтез складових комплементу залежить від сигналів, отриманих з нервової та ендокринної систем. У нормі він контролюється спеціальними білками, що не дозволяють руйнувати клітини господаря (людини).

При нічній гемоглобінурії цей процес втрачається. Руйнується ліпідний шар клітинної оболонки еритроцитів, що спричиняє їх загибель. Доведено підвищену чутливість мембрани еритроцитів до складових комплементу.

Комплемент необхідний для захисту клітин від інфекційних агентів та утилізації продуктів розпаду мікроорганізмів та власних пошкоджених клітин

Інші клітини крові (лейкоцити та тромбоцити) теж реагують виникненням дефектів в оболонці. На них не виявлено скупчення імуноглобулінів, що доводить відсутність механізму аутоалергії та говорить на користь ураження загальної клітини-попередниці. Саме вона отримує генетичну інформацію (наказ) про руйнівну дію.

Відсутню генетичну ділянку стовбурової клітини називають GPI-AP. Його недолік у клоні еритроцитів сприяє схильності до гемолізу під впливом комплементу. Одночасно в організмі може бути нормальний клон еритроцитів.

Пароксизмальна нічна гемоглобінурія проявляється, тільки якщо патологічний клон превалює над нормальним. Еритроцити з клону з частковою або повною відсутністю GPI-AP виявляються у пацієнтів методом проточної цитометрії. Важливо, що кількість патологічних клітин у хворих неоднакова.

Підвищене тромбоутворення при хворобі Маркіафави-Мікелі пов'язане зі стимуляцією зсідання крові звільненими при руйнуванні еритроцитів факторами.

Форми захворювання

Класифікація клінічних форм враховує лабораторні дані та причинно-наслідковий зв'язок змін крові. Прийнято виділяти такі різновиди:

1. Субклінічна – лабораторних ознак гемолізу немає, лише високочутливими методами можна виявити невелику кількість клітин з відсутністю GPI-AP. Клініка хвороби відсутня. Часто поєднується з .
2. Класична - є всі клінічні симптоми, що протікає з періодичними загостреннями, крім еритроцитів уражаються лейкоцити та тромбоцити, лабораторно визначають ознаки гемолізу (зростання ретикулоцитів, сироваткового ферменту лактатдегідрогенази, білірубіну), при зниженому рівні гап. Аномалій кровотворення у кістковому мозку немає.
3. Викликана недостатністю кістковомозкового кровотворення при різних захворюваннях- передбачається супутня чи перенесена патологія кісткового мозку з порушенням кровотворення (при апластичній анемії, мієлодиспластичному синдромі). За аналізами та клінікою виявляють усі прояви гемолізу на тлі аномалій кістковомозкового кровотворення.

Згідно з іншою класифікацією, пропонується виділяти:

• ідіопатичну форму або власне пароксизмальну нічну гемоглобінурію;
• патологію як синдрому при різних захворюваннях;
• вид, що рідко спостерігається, що зустрічається після гіпоплазії кісткового мозку.

Жодна класифікація не ґрунтується на кількісному показнику поширеності аномального клону у крові. Показано, що субклінічний перебіг можливий при 90% заміщенні нормальних клітин. А в інших хворих виникають тяжкі тромбози за наявності лише 10% змінених еритроцитів.

Симптоми та клінічний перебіг

Захворювання може починатися як раптово (гостро), і мати поступове хронічний перебіг. Періоди загострень називають гемолітичним кризом. Часто передують перенесена застуда, зв'язок з інфекцією, контакт з токсичними речовинами.

Основні симптоми пароксизмальної нічної гемоглобінурії включають:

• болю в животі;
• болі в грудній клітці різної інтенсивності та локалізації - болі різної локалізації пов'язані з тромбозом дрібних гілок артеріального русла та утворенням вогнищ ішемії у внутрішніх органах;
• ознаки анемії (слабкість, запаморочення, головний біль) - викликані підвищеним руйнуванням та недостатньою продукцією еритроцитів, крім того, дослідження вказують на дефіцит заліза та фолієвої кислоти в крові хворих;
• жовтяничність шкіри та склер – показник виходу в кров прямого білірубіну, переробленого печінкою із надлишків гемоглобіну;
• порушення ковтання;
• еректильну дисфункцію у чоловіків - проявляється не тільки на тлі кризів, але переходить у хронічну форму, спричинену зниженою концентрацією оксиду азоту в плазмі, порушенням м'язового та судинного тонусу.
• підвищену стомлюваність;
• задишку, серцебиття;
• локальні ознаки тромбофлебітів (почервоніння ділянки шкіри над веною, припухлість, болючість при пальпації, підвищення температури);
• при огляді пацієнта лікар може відзначити збільшені печінку та селезінку, особливо важлива ця ознака для діагностики розвитку в них тромбозів, інфарктів.

Хронічний перебіг хвороби сприяє розвитку:

• легеневої гіпертензії з тромбозами у гілках легеневих судин;
• хронічної ниркової недостатності, спричиненої відкладенням продукту розпаду гемоглобіну (гемосидерину) у ниркових канальцях, тромбозом судин з утворенням мікроінфарктів;
• високої чутливості до інфекції, що приєднується.

Ці синдроми стають найімовірнішими причинами летального результату.

Лабораторна діагностика

Діагноз хвороби Маркіафави-Мікелі ставиться після досконального обстеження у гематологічних центрах, які мають можливість проведення специфічних тестів та аналізів.

У периферичній крові виявляються:

• еритропенія, лейкопенія, тромбоцитопенія (стан пригнічення загального паростка кров'яних клітин називають панцитопенією);
• ретикулоцитоз;
• зростання рівня гемоглобіну у плазмі;
• зниження вмісту заліза та фолатів.

При дослідженні кісткового мозку виявляють:

• ознаки активації еритропоезу (виробництва еритроцитів) за рахунок скупчення клітин-попередників (нормобластів, плазматичних та опасистих клітин);
• знижено кількість гранулоцитів та мегакаріоцитів;
• ділянки крововиливів, скупчення гемолізованих еритроцитів у синусах;
• на стадії придушення кровотворення видно зони жирового переродження, спустошення.

Специфічними пробами, що ґрунтуються на підвищеній чутливості дефектних еритроцитів до комплементу в умовах, найбільш сприятливих за складом середовища, є тести Хема (кислотний) та Хартмана (з сахарозою).

Обидві проби перевіряють "виживання" еритроцитів зразка крові, поміщеного в слабкий розчин. Проба Хема позитивна при руйнуванні 5% і більше, а Хартмана – 4% і більше.

Тест Кумбса проводиться для виключення зв'язку з аутоімунним механізмом руйнування клітин, він негативний при нічній гемоглобінурії.

Забарвлення сечі говорить про значний вміст у ній оксигемоглобіну.

Дослідження сечі показало, що однією з початкових ознак нічної гемоглобінурії є ранкова та нічна порції сечі, пофарбовані в темно-червоний колір. Згодом зібрана сеча поділяється на шари:

• зверху рідина прозора, але зберігає фарбування;
• знизу визначаються частки відмерлих клітин органічного походження.

Від яких захворювань слід відрізняти нічну гемоглобінурію?

Диференціальна діагностика пароксизмальної нічної гемоглобінурії проводиться з іншими, схожими за клінічним перебігом анеміями, насамперед з гемолітичною анемією аутоімунного типу та апластичною.

Загальними ознаками є:

• різке зниження кількості еритроцитів;
• ретикулоцитоз;
• наявність жовтяниці;
• лихоманка;
• підвищення концентрації вільного білірубіну;
• схильність до тромбоутворення;
• помірне збільшення печінки та селезінки.

При анеміях немає високих цифр гемоглобіну в плазмі, уробіліну в сечі. Негативні лабораторні випробування Хема, Хартмана, але позитивна проба Кумбса.

Значно утруднена діагностика, якщо захворювання протікає у вигляді тимчасових кризів на тлі гострої форми мієлобластного лейкозу, еритромієлозу, остеомієлосклерозу, метастатичного ураження кісткового мозку при злоякісних пухлинах.

Еритроцитарна маса зберігається в холоді у спеціальних упаковках

Лікування

До цього часу немає ефективного способу припинення розпаду еритроцитів. Залишається тільки використовувати замісну можливість та переливати пацієнтові відмиту еритроцитарну масу донорів.

Важливою особливістю є хороше «ставлення» організму пацієнта до чужорідних клітин, що вводяться, практично немає реакції відторгнення. Враховуючи наявність в оболонках здорових клітин GPI-AP та відсутність у них генетичних мутацій, вдається підтримати кровотворення пацієнта.

Кров, що використовується для переливання, повинна зберігатися в замороженому стані не менше тижня з метою повного знищення в ній лейкоцитів. Потрапивши до пацієнта, вони можуть стати причиною загострення гемолізу через підвищену сенсибілізацію та активацію комплементу.

При частих переливаннях все ж таки можливе утворення протиеритроцитарних антитіл. Таким хворим наступну трансфузію проводять після кількох процедур відмивання еритроцитів фізрозчином та перевірки донорської крові за допомогою реакції Кумбса.

Число переливань зазвичай призначається не менше п'яти, але залежить від тяжкості стану хворого та реакції на лікування.

Для стимулювання правильного гемопоезу використовують неробол (анаболічний гормональний препарат) курсами до трьох місяців. При цьому можлива зміна функціонального стану печінки.

З метою лікування та попередження тромбоутворення застосовують Гепарин з подальшим переходом на підтримуючі дози антикоагулянтів непрямої дії.

Для компенсації втрат заліза призначають препарати у таблетках.

Показанням для видалення селезінки може бути різке збільшення, ознаки інфаркту. Спленектомія проводиться рідко.

Для захисту печінки призначаються препарати гепатопротекторної дії. Іноді допомагає стероїдна терапія.

Препарат вводиться лише внутрішньовенно крапельно.

В останні роки з'явилася інформація щодо застосування лікарського препарату Екулізумаб (Соліріс), виготовленого з моноклональних антитіл. Судячи з наявних повідомлень, він блокує гемоліз, здатний протистояти комплементу крові. Препарат вважається найдорожчими у світі ліками. Його дія та негативні ефекти недостатньо вивчені.

Нічна гемоглобінурія поки що не має специфічного лікування. Навіть за достатньої підтримуючої терапії хворі живуть близько п'яти років після початку хвороби. Профілактики немає. Всім варто дотримуватися правильної поведінки під час роботи та вимушеного контакту з токсичними сполуками.

Що таке Пароксизмальна нічна гемоглобінурія (хвороба Маркьяфави-Мікелі)

Пароксизмальна нічна гемоглобінурія - рідко зустрічається придбане захворювання, викликане порушенням еритроцитарної мембрани і характеризується хронічною гемолітичною анемією, переміжною або постійною гемоглобінурії і гемосидерінурією, явищами, тромбозу і гіпоплазією кісткового мозку. Пароксизмальна нічна гемоглобінурія належить до рідкісних форм гемолітичної анемії. На 500 000 здорових осіб трапляється 1 випадок цього захворювання. Це захворювання зазвичай вперше діагностується у осіб вікової групи 20-40 років, але може траплятися і в літніх.

Що провокує Пароксизмальна нічна гемоглобінурія (хвороба Маркьяфави-Мікелі)

Пароксизмальна нічна гемоглобінурія - набуте захворювання, обумовлене, мабуть, інактивуючою соматичною мутацією в одній із стовбурових клітин. Мутантний ген (PIGA) розташований на Х-хромосомі; мутація порушує синтез глікозилфосфатидилінозітолу. Цей гліколіпід необхідний для фіксації на клітинній мембрані цілого ряду білків, у тому числі CD55 (фактора, що прискорює інактивацію комплементу), протектину.

На сьогоднішній день у хворих з пароксизмальною нічною гемоглобінурією виявлено відсутність на клітинах крові близько 20 білків. Поряд з патологічним клоном у хворих є і нормальні стовбурові клітини та клітини крові. Частка ж патологічних клітин відрізняється у різних хворих і навіть у одного й того ж хворого у різний час.

Також передбачається, що пароксизмальна нічна гемоглобінурія виникає внаслідок проліферації дефектного клону стовбурових клітин кісткового мозку; такий клон дає початок щонайменше трьом популяціям еритроцитів, що відрізняються за чутливістю до активованих компонентів комплементу.

При пароксизмальній нічній гемоглобінурії лейкоцити та тромбоцити, як і еритроцити, також характеризуються структурною дефектністю їх мембран. Відсутність на поверхні цих клітин імуноглобулінів свідчить про те, що пароксизмальна нічна гемоглобінурія не належить до аутоагресивних захворювань. Накопичені дані свідчать про наявність двох самостійних популяцій еритроцитів – патологічної (що не доживає до дозрівання) та здорової. Однотипність ураження мембрани еритроцитів, лейкоцитів та тромбоцитів є аргументом на користь того, що з найбільшою ймовірністю патологічну інформацію отримує загальна клітина-попередниця мієлопоезу. Провідна роль у генезі тромботичних ускладнень належить внутрішньосудинному руйнуванню еритроцитів та стимуляції процесу згортання факторами, що звільняються при їх розпаді.

Патогенез (що відбувається?) під час Пароксизмальної нічної гемоглобінурії (хвороби Маркьяфави-Мікелі)

Через відсутність двох білків – фактора прискорення розпаду (CD55) та протектину (CD59, інгібітор мембраноатакуючого комплексу) – підвищена чутливість еритроцитів до літичної дії комплементу. Фактор прискорення розпаду руйнує СЗ-конвертази та С5-конвертази класичного та альтернативного шляхів, а протектин перешкоджає полімеризації компонента С9, що каталізується комплексом C5b-8, і, отже, порушує формування мембраноатакуючого комплексу.
У тромбоцитах теж не вистачає цих білків, але термін їхнього життя не коротшає. З іншого боку, активація комплементу побічно стимулює агрегацію тромбоцитів та підвищує згортання крові. Цим, мабуть, і пояснюється схильність до тромбозів.

Симптоми Пароксизмальної нічної гемоглобінурії (хвороби Маркьяфави-Мікелі)

Виділяють ідіопатичну форму пароксизмальної нічної гемоглобінурії та пароксизмальної нічної гемоглобінурії у вигляді синдрому, що супроводжує ряд захворювань. Рідко зустрічається також своєрідний варіант ідіоматичної пароксизмальної нічної гемоглобінурії, розвитку якого передує фаза гіпоплазії кровотворення.

Симптоми пароксизмальної нічної гемоглобінуріїдуже варіабельні – від м'яких доброякісних до важких агресивних. При класичній формі гемоліз відбувається у той час, коли хворий спить (нічна гемоглобінурія), що може бути обумовлено невеликим зниженням уночі рН крові. Однак гемоглобінурія спостерігається лише приблизно у 25% хворих, причому у багатьох не в нічний час. Найчастіше захворювання проявляється симптомами анемії. Гемолітичні спалахи можуть виникати після інфекції, важкого фізичного навантаження, хірургічного втручання, менструації, переливання крові та введення препаратів заліза з терапевтичною метою. Часто гемоліз супроводжується болями в кістках і м'язах, нездужанням та лихоманкою. Характерні такі ознаки, як блідість, жовтушність, бронзове забарвлення шкіри та помірна спленомегалія. Багато пацієнтів скаржаться на утруднене чи болісне ковтання, часто виникають спонтанний внутрішньосудинний гемоліз та інфекції.

Пароксизмальна нічна гемоглобінурія часто супроводжує апластичну анемію, предлейкоз, мієлопроліферативні захворювання та гострий мієлолейкоз. Виявлення спленомегалії у хворого на апластичну анемію має бути підставою для обстеження з метою виявлення пароксизмальної нічної гемоглобінурії.
Анемія протікає дуже важко, рівень гемоглобіну становить 60 г/л або нижче. Зазвичай зустрічаються лейкопенія та тромбоцитопенія. У мазку периферичної крові, як правило, спостерігається картина нормоцитозу, проте при тривалій гемосидеринурії настає дефіцит заліза, що проявляється ознаками анізоцитозу та наявністю мікроцитарних гіпохромних еритроцитів. Число ретикулоцитів підвищено, крім тих випадків, коли має місце недостатність кісткового мозку. Кістковий мозок на початку захворювання зазвичай гіперплазований, проте надалі може розвиватися гіпоплазія і навіть аплазія.

Рівень лужної фосфатази в нейтрофілах знижений, іноді аж до повної її відсутності. Можуть виявлятись всі ознаки внутрішньосудинного гемолізу, проте зазвичай спостерігається важка гемосидеринурія, яка веде до дефіциту заліза. Крім того, хронічна гемосидеринурія викликає відкладення заліза в ниркових канальцях та порушення функції їх проксимальних відділів. Антиглобуліновий тест, як правило, негативний.

Тромбози вен виникають приблизно у 40% хворих і є основною причиною смерті. Зазвичай уражаються вени черевної порожнини (печінкові, портальна, брижові та інші), що проявляється синдромом Бадда-Кіарі, застійною спленомегалією та болями в животі. Рідше спостерігається тромбоз синусів твердої мозкової оболонки.

Діагностика Пароксизмальної нічної гемоглобінурії (хвороби Маркьяфави-Мікелі)

Діагноз пароксизмальної нічної гемоглобінуріїслід запідозрити у хворих з гемолітичною анемією, що супроводжується виділенням сечі чорного кольору, лейко- та тромбоцитопенією, тромботичними ускладненнями. Важливе значення має мікроскопія осаду сечі, забарвленого на залізо, з метою виявлення гемосидерінурії, позитивна бензидинова проба Грегерсена із сечею.

У крові виявляється нормохромна анемія, яка надалі може стати гіпохромною. Кількість ретикулоцитів підвищена незначною мірою. Число лейкоцитів та тромбоцитів знижено. У плазмі підвищено вміст вільного гемоглобіну. У ряді випадків відзначається зниження вмісту сироваткового заліза та підвищення рівня білірубіну. У сечі може виявлятися протеїнурня, а рахунок гемоглобіну.

У мієлограмі зазвичай виявляють ознаки посилення еритропоезу. У біоптаті кісткового мозку гіперплазія кровотворної тканини за рахунок збільшення кількості еритро- та нормобластів, скупчення гемолізованих еритроцитів у просвітах розширених синусів, ділянки крововиливів. Можливе збільшення числа плазматичних та опасистих клітин. Кількість гранулоцитів та мегакаріоцитів, як правило, знижена. В окремих хворих можуть виявлятися поля спустошення, представлені набряковою стромою, жировими клітинами. Помітне збільшення жирової тканини у кістковому мозку виявляється, коли захворювання супроводжується розвитком гіпоплазії кровотворення.

Специфічними для пароксизмальної нічної гемоглобінурії є тест Хема (кислотна проба) і тест Хартмана (цукрозна проба), оскільки вони засновані на найбільш характерному для цього захворювання ознакі - підвищеній чутливості ПНГ-дефектних еритроцитів до комплементу.

Пароксизмальна нічна гемоглобінурія може починатися з попередньої гіпоплазії кровотворення, іноді вона виникає і на пізніших етапах. У той же час трапляються випадки з появою на різних стадіях хвороби ознак внутрішньосудинного гемолізу, з позитивними кислотними та цукровими пробами. У таких випадках говорять про ПНГ-синдромі орі гіпопластичної анемії. Описані хворі, у яких спостерігався розвиток на тлі пароксизмальної нічної гемоглобінурії гострого мієлобластного лейкозу та еритромієлозу, транзиторного синдрому пароксизмальної нічної гемоглобінурії при гострому мієлобластному лейкозі, остеомієлосклерозі та метастазах раку в кістковий мозок. При спадковій дизеритропоетичній анемії з багатоядерними нормобластами може виявлятись позитивний тест Хема.

У деяких випадках доводиться проводити диференціальну діагностику між пароксизмальною нічною гемоглобінурією та аутоімунною гемолітичною анемією з тепловими гемолізинами, коли сахарозна проба може давати хибнопозитивний результат. Правильній діагностиці допомагає перехресна цукрозна проба з використанням сироватки крові хворого та еритроцитів донора, що виявляє наявність гемолізинів. У сахарозній пробі активацію комплементу забезпечує низька іонна сила розчину інкубаційного. Ця проба чутливіша, але менш специфічна, ніж проба Хема.

Найчутливіший і специфічніший метод - проточна цитофлюориметрія, яка дозволяє встановити відсутність протектину та фактора, що прискорює інактивацію комплементу, на еритроцитах та нейтрофілах.

Диференціальний діагнозпроводять з деякими формами аутоімунної гемолітичної анемії, що протікають із внутрішньосудинним гемолізом, захворюваннями нирок (при вираженій протеїнурії), апластичною анемією, свинцевою інтоксикацією. При вираженій анемії показані трансфузії еритроцитів, відмитих ізотонічним розчином хлориду натрію; для профілактики та лікування тромбозів – антикоагулянтна терапія. При дефіцит заліза призначають препарати заліза. Корисні препарати токоферолу, а також анаболічні гормони (неробол, ретаболіл).

Лікування Пароксизмальної нічної гемоглобінурії (хвороби Маркьяфави-Мікелі)

Лікування пароксизмальної нічної гемоглобінуріїсимптоматичне, оскільки специфічної терапії немає. Основним методом терапії хворих на пароксизмальну нічну гемоглобінурію є трансфузії відмитих (не менше 5 разів) або розморожених еритроцитів, які, як правило, добре переносяться хворими протягом тривалого часу і не викликають ізосенсибілізації. Переливання свіжозаготовленої цільної крові або еритроцитної маси терміном зберігання менше 7 днів протипоказані через можливість посилення гемолізу, розвитку кризів гемоглобінурії внаслідок присутності в цих трансфузійних середовищах лейкоцитів, що призводить до утворення антилейкоцитарних антитіл та активації комплементу.

Обсяг і частота трансфузій залежать від стану хворого, ступеня вираженості анемії і відповіді на гемотрансфузійну терапію, що проводиться. У хворих на пароксизмальну нічну гемоглобінурію при частих переливаннях можуть вироблятися антиеритроцитарні та антилейкоцитарні антитіла.
У цих випадках еритроцитну масу підбирають по непрямій пробі Кумбса, її багаторазово відмивають фізіологічним розчином.

При лікуванні пароксизмальної нічної гемоглобінурії застосовується неробол у добовій дозі 30-50 мг протягом не менше 2-3 місяців. Однак у ряду хворих після відміни препарату або під час лікування спостерігається швидке посилення гемолізу. Іноді прийом препаратів цієї групи супроводжується зміною функціональних проб печінки, які зазвичай носять оборотний характер.

Для боротьби з гіпоплазією кісткового мозку зазвичай використовують антитимоцитарний імуноглобулін, як і при апластичній анемії. Загальну дозу 150 мг/кг призначають внутрішньовенно протягом 4-10 діб.

У хворих на пароксизмальну нічну гемоглобінурію у зв'язку з постійною втратою заліза часто розвивається його дефіцит в організмі. Оскільки на фоні прийому препаратів заліза нерідко спостерігається посилення гемолізу, застосовувати їх слід per os та невеликими дозами. Антикоагулянти показані після оперативного втручання, проте довго їх не слід вводити. Є низка повідомлень про раптовий розвиток гемолізу після введення гепарину.

Повідомлялося, що у деяких хворих добрий ефект дали кортикостероїди у високих дозах; корисним може бути застосування андрогенів.

Гіпоплазія кісткового мозку та тромбози, особливо у молодих хворих, є показаннями до трансплантації сумісного по HLA кісткового мозку від рідного брата або сестри (якщо такі є) вже на ранній стадії захворювання. Для знищення патологічного клону клітин є достатньо звичайною підготовчою хіміотерапією.

Ефективність спленектомії не встановлена, а сама операція погано переноситься хворими.

До яких лікарів слід звертатись якщо у Вас Пароксизмальна нічна гемоглобінурія (хвороба Маркьяфави-Мікелі)

Гематолог

Акції та спеціальні пропозиції

Народні, "бабусині методи", коли хворого плутаються укутати ковдрами і закрити всі вікна, не тільки можуть бути неефективними, а й можуть погіршити ситуацію.

19.09.2018

Велику проблему для людини, яка приймає кокаїн, становить звикання і передозування, яке призводить до смерті. У плазмі крові виробляється фермент під назвою...

31.07.2018

У Санкт-Петербурзі СНІД-Центр у партнерстві з Міським центром з лікування гемофілії та за підтримки Товариства хворих на гемофілію Санкт-Петербурга запустив пілотний інформаційно-діагностичний проект для пацієнтів з гемофілією, інфікованих гепатитом С.

Медичні статті

Майже 5% усіх злоякісних пухлин становлять саркоми. Вони відрізняються високою агресивністю, швидким поширенням гематогенним шляхом та схильністю до рецидивів після лікування. Деякі саркоми розвиваються роками, нічим не виявляючи себе...

Віруси не тільки витають у повітрі, а й можуть потрапляти на поручні, сидіння та інші поверхні, зберігаючи при цьому свою активність. Тому у поїздках чи громадських місцях бажано не лише виключити спілкування з оточуючими людьми, а й уникати...

Повернути добрий зір і назавжди розпрощатися з окулярами та контактними лінзами – мрія багатьох людей. Зараз її можна зробити реальністю швидко та безпечно. Нові можливості лазерної корекції зору відкриває повністю безконтактну методику Фемто-ЛАСІК.

Косметичні препарати, призначені доглядати за нашою шкірою та волоссям, насправді можуть виявитися не такими безпечними, як ми думаємо