Epidemiológia

PNG-ultra zriedkavé ochorenie. Incidencia je 1,3 prípadov na 1 milión ľudí za rok a prevalencia je 15,9 prípadov na 1 milión ľudí (Preis a Lowry, 2014).

Pozadie

Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria (PNH) bola prvýkrát opísaná ako nezávislý život ohrozujúci stav v roku 1882. Klinická manifestácia PNH - nočná hemoglobinúria - vzbudila záujem niekoľkých generácií lekárov a nakoniec viedla k objavu alternatívnej cesty aktivácie komplementový systém, identifikácia proteínov, ktoré regulujú komplementový systém a stanovenie genetického základu ochorenia (Parker, 2008). PNH sa tradične považuje za závažnú patológiu so zlou prognózou, ale schválenie eculizumabu, protilátky proti zložke C5, na liečbu ochorenia v roku 2007 výrazne zmenilo prirodzenú históriu PNH.

Patofyziológia

Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria (PNH) je nenádorové ochorenie hematopoetického systému spôsobené nedostatočnosťou alebo absenciou GPI-AP na hematopoetických kmeňových bunkách (HSC), sprevádzané hemolytickou anémiou, zlyhaním kostnej drene, trombózou a nízkou kvalitou života pacienta (Scherezenmeier et al., 2014). Etiológia ochorenia zahŕňa získané dysfunkčné mutácie v géne PIG-A a následné pripojenie GPI-AP na povrch bunky.

Krvné bunky s čiastočným resp úplná absencia GPI-AP sú citlivé na komplementom sprostredkovanú bunkovú lýzu. Medzi hlavné klinické prejavy patrí bolesť brucha, anémia, zlyhanie kostnej drene, bolesť v hrudník CKD, dysfágia, epizodická hemoglobinúria (hemosidenúria), erektilná dysfunkcia, únava, pľúcna hypertenzia a trombóza. PNH je spôsobený získanými mutáciami v géne PIG-A.

U pacientov s PNH sú hematopoetické kmeňové bunky (HSC) charakterizované nedostatkom proteínov súvisiacich s glykozylfosfatidylinozitolom (GPI-AP), ako sú CD55 a CD59, ktoré hrajú kľúčovú úlohu v regulácii komplementovej kaskády pri implementácii mechanizmov vrodená imunita(Hill a kol., 2007). Výsledkom klonálnej expanzie HSC bez GPI-AP je tvorba krvných buniek (erytrocytov, leukocytov a krvných doštičiek), ktoré sú tiež charakterizované nedostatkom GPI-AG, a preto sú náchylné na komplementom sprostredkovanú hemolýzu.

Komplementová kaskáda je kritickou súčasťou vrodenej imunity. Je nevyhnutný na ochranu pred mikrobiálnou inváziou, ako aj na elimináciu imunitné komplexy a poškodené bunky. Kaskáda komplementu pozostáva z reťazca sekvenčných reakcií, ktoré v konečnom dôsledku vedú k deštrukcii buniek prostredníctvom opsonizácie a fagocytózy alebo prostredníctvom tvorby komplexu membránového útoku (MAC) (Ross et. al., 2004).

MAC tvorí póry bunková membrána ničí lipidovú dvojvrstvu, čo v konečnom dôsledku vedie k lýze buniek. K dnešnému dňu je známych asi 30 rôznych komplementových komponentov a komplementových kaskádových regulátorov. Sú syntetizované a vylučované bunkami v reakcii na rôzne endokrinné a zápalové signály, vrátane cytokínov a hormónov. Komplement sa selektívne zameriava na cudzie patogény a poškodené bunky prostredníctvom klasickej, lektínovej a alternatívnej cesty (Noris a Remuzzi, 2013). Za normálnych fyziologických podmienok je aktivácia komplementovej kaskády prísne regulovaná množstvom sérových a membránových proteínov, aby sa zabránilo poškodeniu hostiteľských tkanív (Noris a Remuzzi, 2013). Tieto regulačné mechanizmy zahŕňajú CD55 (faktor zvyšujúci štiepenie), CD59 (inhibítor lýzy reaktívnej membrány), štiepenie sprostredkované kofaktorom, deaktiváciu komplexu C1 a supresiu MAC. CD55 riadi počiatočné štádium kaskády komplementu destabilizáciou C3 konvertázy a urýchľovaním rozkladu komplexov C3bBb a C4bC2a; membránový kofaktorový proteín (MCP) sa viaže na C3b a slúži ako kofaktor pre komplementový faktor I (CFI), prostredníctvom ktorého sa C3b (alebo C4b) štiepi a inaktivuje; C1 inhibítor (C1I) sa viaže na C1r a C1s, aby inaktivoval komplex enzýmu C1; CD59 potláča tvorbu MAC tým, že bráni väzbe C9 na C5b, C6, C7 a C8 (Richard et al., 2010; Noris a Remuzzi, 2013).

Klonovať PNG

Veľkosť PNH klonu je určená počtom PNH granulocytov s čiastočnou alebo úplnou absenciou GPI-AP, merané v periférna krv vysoko citlivou prietokovou cytometriou. Je dôležité, aby periférna krv pacientov s PNH bola kombináciou normálnych a defektných buniek a veľkosť klonu PNH s čiastočnou alebo úplnou absenciou GPI-AP sa medzi jednotlivými rôznych pacientov(Parker, 2011).

Klasifikácia APG

PNH sa delí na tri dynamické a prekrývajúce sa kategórie: klasický PNH, PNH spojený s inými syndrómami zlyhania kostnej drene a subklinický PNH. Klasický PNH je charakterizovaný chronickou hemolýzou PNH červených krviniek s periodická exacerbácia v dôsledku precitlivenosti na komplement (Weitz, 2010). V tomto prípade sú ovplyvnené aj leukocyty a krvné doštičky. PNH spojená s inými hematopoetickými systémami naznačuje prítomnosť intravaskulárnej hemolýzy so sprievodnou alebo už existujúcou patológiou kostnej drene, vrátane aplastickej anémie (AA), myelodysplastického syndrómu (MDS) alebo iných porúch krvotvorby kostnej drene (Parker et. al., 2005). Pacienti so subklinickou PN nemajú laboratórne známky hemolýzy, ale malý počet krviniek s čiastočnou alebo úplnou absenciou GPI-AP možno detekovať vysoko citlivou prietokovou cytometriou (Richard et. al., 2010). U niektorých pacientov môže klon PNH tvoriť až 90 % buniek periférnej krvi, zatiaľ čo u iných je menej ako 10 % krviniek charakterizovaných čiastočnou alebo úplnou absenciou GPI-AP. Tento rozdiel vo veľkosti klonu nie je klinicky významný, pretože u pacientov s menšou veľkosťou klonu sa môže vyvinúť trombóza a neexistuje dôkaz o súvislosti medzi veľkosťou klonu PNH a pravdepodobnosťou rozvoja trombózy (Lee, 2013).

Diagnostika

Včasná diagnóza a identifikácia skupinových pacientov vysoké riziko môže pozitívne ovplyvniť výsledok ochorenia (Richards et. al., 2007; Borowitz et. al., 2010). Medzi vysokorizikových pacientov patria pacienti s cytopéniou neznámeho pôvodu, aplastická anémia, myelodysplastický syndróm, trombóza neznámeho pôvodu, hemolytická anémia s negatívnym Coombsovým testom, ako aj pacienti s hemoglobinúriou (Parker et. al., 2005; Borowitz et al., 2010; Mohanty et al., 2012; Hill a kol., 2013; NCCN, 2014; Lee a kol., 2013).

Prietoková cytometria

Na stanovenie diagnózy PNH je potrebná prietoková cytometria, pretože táto metóda umožňuje presnú identifikáciu buniek s deficitom proteínov spojených s GPI. Minimálny zoznam ukazovateľov, ktorých posúdenie je potrebné na stanovenie diagnózy PNH a určenie formy ochorenia v rámci existujúcej klasifikácie: klasický PNH, PN v kombinácii s inými syndrómami poškodenia kostnej drene, subklinický PNH.

Klasifikácia foriem PNH

Klasický PNG: krvné testy pacientov odhalia klinické a laboratórne príznaky hemolýzy (retikulocytóza, zvýšený výkon laktáthydrogenáza a bilirubín v sére, nízky level sérový haptoglobín). V tejto kategórii pacientov neboli pozorované žiadne iné dysfunkcie kostnej drene (Parker et. al., 2005).

PNH v kombinácii s inými príznakmi poškodenia kostnej drene: Krvné testy pacientov odhaľujú klinické a laboratórne príznaky hemolýzy. Navyše, takíto pacienti už majú určitú abnormalitu kostnej drene alebo je uvedená v anamnéze.

Subklinická forma PNH: Pacienti s PNH nevykazujú žiadne klinické alebo laboratórne dôkazy hemolýzy, aj keď pomocou vysoko citlivej prietokovej cytometrie možno detegovať malé populácie buniek s deficitom proteínov spojených s GPI. Subklinický PNH sa často pozoruje v kombinácii s aplastickou anémiou a MDS-refraktérnou anémiou (Parker et. al., 2005).

Klinické prejavy PNH

Medzi hlavné klinické prejavy PNH patrí bolesť brucha, anémia, zlyhanie kostnej drene, chronické ochorenie obličiek (CKD), dysfágia, únava, intravaskulárna hemolýza, pľúcna hypertenzia a trombóza. Okrem toho môžu byť pacienti s PNH náchylní na rôzne infekcie. Je obzvlášť dôležité, že PNH je chronické ochorenie a hemoglobinúria sa môže vyskytnúť kedykoľvek, ale nie nevyhnutne u všetkých pacientov.

Klinické dôsledky

Prirodzený priebeh PNH je nepredvídateľný vzhľadom na nízku prevalenciu ochorenia v populácii a variabilitu klinických prejavov. Zatiaľ čo predpokladaná dĺžka života niektorých pacientov s PNH je niekoľko desaťročí, u iných sa vyvinie vážne, život ohrozujúce komplikácie. IN V poslednej dobe liečba monoklonálnymi protilátkami ekulizumabom sa dramaticky zmenila prirodzený priebeh PNH, čo umožňuje znížiť závažnosť symptómov ochorenia, zabrániť rozvoju komplikácií a výrazne zlepšiť kvalitu života pacientov. V dôsledku liečby monoklonálnou protilátkou ekulizumabom dosiahla očakávaná dĺžka života pacientov s PNH úrovne charakteristické pre populáciu ako celok.

Komorbidita a jej dôsledky

Komorbidné stavy u pacientov s PNH zahŕňajú: anémiu, zlyhanie kostnej drene, pľúcnu hypertenziu, renálnu dysfunkciu a trombózu. Osobitne treba zdôrazniť, že PNH môže negatívne ovplyvniť kvalitu života pacienta bez ohľadu na veľkosť klonu PNH. Dokonca aj pri malej veľkosti klonu PNH niektorí pacienti pociťujú bolesť brucha, dysfágiu, únavu, erektilnú dysfunkciu a zhoršenie fyzická kondícia(Rachidi a kol., 2010).

Anémia

Všetci pacienti s PNH majú v rôznej miere anémiu. V niektorých prípadoch môže byť anémia závažná a vyžaduje si transfúziu krvi, ale môže sa vyskytnúť aj v kompenzovanej forme (Risitano, 2013). Hlavnými príčinami anémie u pacientov s PNH sú intravaskulárna hemolýza a nedostatočná erytropoéza. Ovplyvňujú klinické prejavy a progresiu ochorenia (Luzatto a Gianfaldoni, 2006). Ďalšími faktormi podieľajúcimi sa na vzniku anémie u pacientov s PNH sú nedostatok železa a kyselina listová(Luzatto a Gianfaldoni, 2006).

Hemolytická anémia

Chronická intravaskulárna hemolýza vedie k nadmernej deštrukcii červených krviniek, to znamená k rozvoju hemolytickej anémie. Závažnosť hemolýzy závisí od percenta PNH buniek citlivých na pôsobenie komplementu. Boli opísané tri typy červených krviniek: PNH červené krvinky III typ s úplnou absenciou proteínov súvisiacich s GPI a očakávanou dĺžkou života 17-60 dní, erytrocyty PNH typu II s čiastočným deficitom proteínov súvisiacich s GPI a očakávanou dĺžkou života 45 dní, erytrocyty PNH typu I bez deficitu GPI- príbuzné proteíny a normálna dĺžka života 45 dní, čo je 120 dní (Richard et. al., 2010).

Aplastická anémia

Aplastická anémia (AA) je založená na poškodení kostnej drene, ktorá sa prejavuje jej neschopnosťou produkovať bunky periférnej krvi. AA a APG spolu úzko súvisia. PNH sa často vyskytuje na pozadí AA a v krvi viac ako 50 % pacientov s AA, malé PNG klony(Pu et. al., 2011). AA je zvyčajne výsledkom autoimunitnej agresie tela namierenej proti hematopoetickým kmeňovým bunkám (HSC) a progenitorovým bunkám.

Zlyhanie kostnej drene

Zlyhanie kostnej drene je dôsledkom porušenia procesu hematopoézy. U pacientov s PNH sa môže stupeň dysfunkcie kostnej drene pohybovať od stredne ťažkého po ťažké. Patogenetické mechanizmy Rozvoj zlyhania kostnej drene pri PNH naznačuje imunitne sprostredkované poškodenie HSC a v konečnom dôsledku pancytopéniu (Young a Maciejewski, 2000; Young et. al., 2006).

erektilnej dysfunkcie

Pre rozvoj erektilnej dysfunkcie PNH ovplyvňuje: pokles koncentrácie oxidu dusnatého, paroxyzmy hemolýzy a veľkosť klonu PG. Môže pretrvávať aj po paroxyzmoch hemolýzy a v mnohých prípadoch sa stáva chronickou (Rother et al., 2005).

Pľúcna hypertenzia

Pľúcna hypertenzia - bežná komplikácia hemolytická anémia. Uvoľňovanie nadbytočného hemoglobínu zo zničených červených krviniek vedie k zvýšeným plazmatickým koncentráciám a následnému vyčerpaniu oxidu dusnatého (NO). Dôsledkom toho je endoteliálna dysfunkcia, spazmus svalového svalstva a zvýšený tonus periférnych ciev. Všetky tieto faktory vedú k rozvoju spojenému s hemolýzou pľúcna hypertenzia(Hill a kol., 2012).

Renálna dysfunkcia

Závažnosť renálnej dysfunkcie pri PNH sa môže meniť od akútnej a reverzibilnej až po chronickú (Nair et al., 2008). Pri chronickej intravaskulárnej hemolýze nie je haptoglobín schopný viazať všetok voľný hemoglobín a transportovať ho do makrofágov na likvidáciu. Keď dôjde k závažnej hemolýze (často v kombinácii s gastroenteritídou), koncentrácia hemoglobínu v pečeňových tubuloch sa zvýši natoľko, že vedie k poruche funkcie obličiek a rozvoju akútnej zlyhanie obličiek(Richidi a kol., 2010). Medzi ďalšie faktory ovplyvňujúce funkciu obličiek pri PNH patria mikroinfarkty a intersticiálna fibróza (Clark et al., 1981; Nair et al., 2008).

Trombóza

Trombóza je najčastejším prejavom PNH a hlavnou príčinou smrti pacientov. U pacientov s PNH sa trombóza najčastejšie tvorí vo vnútrobrušných a cerebrálnych žilách, žilách končatín, koži, pľúcach a tiež v tepnách (Hill et.al., 2013). Na vzniku trombózy sa podieľa mnoho nepriamych faktorov: nekontrolovaná aktivácia komplementu, intravaskulárna hemolýza, lýza leukocytov a trombocytov, aktivácia trombocytov, porucha fibrinolýzy, zápal cievnej steny a funkcie endotelu (Risitano, 2013). K ďalšiemu výskytu trombózy môže prispieť aktivácia komplementu spôsobená expozíciou antifosfolipidovým protilátkam a následná signalizácia cez neutrofilné C5a receptory, ktorá vedie k uvoľneniu tkanivového faktora (Ritis et al., 2006; Dragoni et al., 2010).

Kto by mal byť vyšetrený na PNH?

1. Pacienti s hemoglobinúriou

2. Pacienti s Coombs-negatívnou hemolytickou anémiou (na základe vyšší level LDH), najmä s súvisiaci nedostatokžľaza

3. Pacienti s trombózou atypickej lokalizácie

4. Budd-Chiariho syndróm

5. Iné intraabdominálne miesta (napríklad: mezenterické alebo portálne)

6. Mozgové žily

7. Kožné žily

8. Pacienti s aplastickou anémiou

9. MDS pacienti, refraktérna anémia

10. Pacienti s epizódami dysfágie alebo bolesti brucha a príznakmi intravaskulárnej hemolýzy

Liečba PNH

Jedinou definitívnou možnosťou liečby PNH je transplantácia kostnej drene, ale tú treba považovať skôr za rezervnú možnosť liečby u pacientov so suboptimálnou odpoveďou na ekulizumab (Brodsky, 2014). Udržiavacia terapia PNH je zameraná na korekciu sprievodné ochorenia a komplikácie. Zahŕňa užívanie antikoagulancií, doplnkov železa, kyseliny violovej, imunosupresív a krvných transfúzií (Hill et al., 2012). Kortikosteroidy môžu znížiť hemolýzu a viesť k zvýšeniu hladín hemoglobínu u niektorých pacientov s PNH, ale dlhodobá toxicita a obmedzená účinnosť neumožňujú považovať tieto lieky za hlavnú metódu liečby (Brodsky, 2014). Keď sa stanoví diagnóza PNH, má sa zvážiť možné začatie liečby ekulizumabom. Použitie eculizumabu ako prioritnej liečebnej stratégie dramaticky zmenilo prirodzenú históriu PNH. Nedávne výskumné údaje teda ukazujú, že na pozadí dlhodobá terapia ekulizumab, 3-ročná miera prežitia pacientov je 97,6 %, s výrazným poklesom v priebehu liečby úroveň LDH a výskyt trombotických komplikácií, zlepšuje sa funkcia obličiek a znižuje sa závislosť od transfúzií (Hillmen et. al., 2013).PMID 16051736. ^ Skočiť nahor: a b c d Brodsky, R. A. (2009). "Ako liečim paroxyzmálnu nočnú hemoglobinúriu." Blood 113(26):6522-7. doi:10.1182/blood-2009-03-195966. PMC 2710914. PMID 19372253. ^ Prejsť na: a b „Britský strážny pes chce U.S. biotech Alexion na ospravedlnenie nákladov na liek." Reuters. 3. marec 2014. Získané 6. júna 2014. ^ Skočiť hore na: a b c Martí-Carvajal, AJ; Anand, V; Cardona, A.F.; Solà, I (30. októbra 2014). "Eculizumab na liečbu pacientov s paroxyzmálnou nočnou hemoglobinúriou." Cochranova databáza systematických prehľadov 10: CD010340. doi:10.1002/14651858.CD010340.pub2. PMID 25356860 . Vyskočiť ^ Ham T. H. (1937). "Chronická hemolytická anémia s paroxyzmálnou nočnou hemoglobinúriou: štúdium mechanizmu hemolýzy vo vzťahu k acidobázickej rovnováhe." N Engl J Med 217(23):915-918. doi:10.1056/NEJM193712022172307. Skočiť hore ^ Rother RP, Bell L, Hillman P, Gladwin MT (apríl 2005). "Klinické následky intravaskulárnej hemolýzy a extracelulárneho plazmatického hemoglobínu: nový mechanizmus ľudského ochorenia." JAMA 293 (13): 1653-62. doi:10.1001/jama.293.13.1653. PMID 15811985 . Skočiť hore ^ Parker, C. J. (apríl 2002). "Historické aspekty paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie: "definovanie choroby." British Journal of hematology 117 (1): 3-22. doi:10.1046/j.1365-2141.2002.03374.x. PMID 11918528 . Skočiť hore ^ Hill A, Kelly RJ, Hillman P (2013). "Trombóza pri paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrii". Blood 121(25):4985–4996. doi:10.1182/krv-2012-09-311381. PMID 23610373 . Skočiť hore ^ Hala C, Richards S, Hillman P (november 2003). "Primárna profylaxia warfarínom zabraňuje trombóze pri paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrii (PNH)." Blood 102(10):3587-91. doi:10.1182/blood-2003-01-0009. PMID 12893760 . Vyskočiť ^ Pu, J.J.; Brodsky, R. A. (jún 2011). "Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria z lavičky na posteľ." Klinická a translačná veda 4 (3): 219-24. doi:10.1111/j.1752-8062.2011.00262.x. PMC 3128433. PMID 21707954. Vyskočiť ^ Strübing P (1882). "Paroxysmale Hämoglobinurie". Dtsch Med Wochenschr (v nemčine) 8: 1-3 a 17-21. doi:10.1055/s-0029-1196307. Vyskočiť ^ Marchiafava E, Nazari A (1911). “Nuovo prispieva k štúdiu cronici emolitici degli itteri.” Policlinico (v taliančine) 18: 241–254. Vyskočiť ^ Marchiafava E (1928). "Anemia emolitica con emosiderinuria perpetua." Policlinico (v taliančine) 35: 105–117. Vyskočiť ^ Micheli F (1931). "Uno caso di anemia emolitica con emosiderinuria perpetua." G Accad Med Torino (v taliančine) 13: 148. Vyskočiť hore ^ Strübing-Marchiafava-Micheliho syndróm at Who Named It? Vyskočiť ^ Enneking J (1928). "Eine neue forma intermittierender hemoglobinurie (Haemoglobinuria paroxysmalis nokturia)." Klin Wochenschr (v nemčine) 7 (43): 2045-2047. doi:10.1007/BF01846778.

Odkazy

Aplastic Anemia & MDS International Foundation International PNH záujmová skupina PNH výskumná a podporná nadácia PNH alliance (UK)

RCHR (Republikové centrum pre rozvoj zdravia Ministerstva zdravotníctva Kazašskej republiky)
Verzia: Klinické protokoly Ministerstvo zdravotníctva Kazašskej republiky - 2015

Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria [marchiafava-micheli] (D59.5)

Onkohematológia

všeobecné informácie

Stručný opis

Odporúčané
Odborná rada
RSE v RVC "Republikánske centrum"
rozvoj zdravotníctva"
ministerstvo zdravotníctva
a sociálny rozvoj
Kazašská republika
zo dňa 9. júla 2015
Protokol č.6

Klasifikácia

Klinická klasifikácia:

Existujú 3 hlavné formy PNH.
1. Klasický tvar charakterizované klinickými a laboratórnymi príznakmi intravaskulárnej hemolýzy bez známok iných ochorení spojených so zlyhaním kostnej drene (aplastická anémia (AA), myelodysplastický syndróm (MDS), idiopatická myelofibróza).
2. PNH diagnostikovaná u pacientov s AA (AA/PNG), MDS (MDS/PNG) a extrémne zriedkavo s myelofibrózou (idiopatická myelofibróza/PNH), keď sú pri týchto ochoreniach klinické a/alebo laboratórne príznaky intravaskulárnej hemolýzy a v periférnej krvi je stanovený klon buniek s fenotypom PNH.
3. Subklinická forma choroby ( AA/sPNH, MDS/sPNH, idiopatická myelofibróza/sPNH), diagnostikovaná u pacientov bez klinickej a laboratórne príznaky hemolýza, ale v prítomnosti menšieho klonu buniek s fenotypom PNH (zvyčajne<1 %). Следует отметить, что субклиническое течение ПНГ может отмечаться и при большем размере клона.

Izolácia subklinickej formy PNH nemá nezávislý klinický význam, je však potrebná na zabezpečenie monitorovania takýchto pacientov z dôvodu pravdepodobnosti zväčšenia veľkosti klonu a progresie hemolýzy, ktorá môže medzi klinickými prejavmi dominovať a vyžaduje si vhodné terapiu.
Berúc do úvahy skutočnosť, že subklinická forma PNH pri AA a/alebo MDS nemá nezávislý klinický význam.

Klasický tvar PNG.
Pacienti s klasickou PNH majú typicky ťažkú ​​intravaskulárnu hemolýzu so zvýšenými hladinami laktátdehydrogenázy (LDH) v sére, retikulocytózou a zníženými hladinami haptoglobínu. Pri tomto variante PNH neexistujú definitívne morfologické znaky iných patológií kostnej drene (AA, MDS, myelofibróza) a abnormality karyotypu nie sú charakteristické

PNH na pozadí syndrómov zlyhania kostnej drene (AA/PNH, MDS/PNH).
U pacientov s AA/PNH a MDS/PNH sa diagnostikujú klinické a laboratórne príznaky intravaskulárnej hemolýzy. V rôznych štádiách vývoja ochorenia môžu prevládať príznaky zlyhania kostnej drene alebo intravaskulárnej hemolýzy, v niektorých prípadoch dochádza aj ku kombinácii oboch. Napriek tomu, že u pacientov s malým klonom PNH sa ochorenie zvyčajne vyskytuje s minimálnymi príznakmi a zaznamenávajú sa len laboratórne príznaky intravaskulárnej hemolýzy, je potrebné sledovanie (2x ročne). Je to spôsobené tým, že v priebehu času je možná expanzia klonu s rozvojom ťažkej hemolýzy a vysokým rizikom trombotických komplikácií.

Subklinická forma PNH (AA/sPNH, MDS/sPNH).
Pacienti so subklinickým PNH nemajú žiadne klinické ani laboratórne príznaky hemolýzy. Malé populácie buniek s deficitom GPIAP je možné detegovať iba pomocou vysoko citlivej prietokovej cytometrie. Subklinická forma PNH môže byť diagnostikovaná na pozadí ochorení charakterizovaných poruchou funkcie kostnej drene, hlavne AA a MDS. Je veľmi dôležité starostlivo sledovať týchto pacientov, aby sa identifikovali príznaky hemolýzy a klonálnej expanzie, pretože 15-17% pacientov s AA / subklinické PNH majú Postupom času sa vyvinie hemolytická forma AA/PNH.

Diagnostika

Zoznam základných a dodatočných diagnostických opatrení:
Základné (povinné) diagnostické vyšetrenia vykonávané ambulantne:
· všeobecný krvný test (počítanie retikulocytov v nátere);
· imunofenotypizácia periférnej krvi na stanovenie percenta PNH erytrocytov typu I, II a III pomocou prietokovej cytometrie;
· biochemický krvný test (celkový bilirubín, priamy bilirubín, LDH);
· Coombsov test;
· myelogram.

Ďalšie diagnostické vyšetrenia vykonávané ambulantne:



· stanovenie koncentrácie kyseliny listovej a vitamínu B12;
· koagulogram;
štandardné cytogenetické vyšetrenie kostnej drene;
· všeobecný rozbor moču
· ELISA na markery vírusovej hepatitídy;
· ELISA na HIV markery;
· ELISA na markery vírusov herpetickej skupiny;
· HLA - typizácia;
· EKG;
· Ultrazvuk brušných orgánov (pečeň, slezina, pankreas, žlčník, lymfatické uzliny, obličky, u žien panva;

Minimálny zoznam vyšetrení, ktoré je potrebné vykonať pri odosielaní plánovanej hospitalizácie:
· všeobecný krvný test (počítanie leukémie, krvných doštičiek a retikulocytov v nátere);
· myelogram;
· krvná skupina a Rh faktor
· biochemický krvný test (celkový proteín, albumín, celkový bilirubín, priamy bilirubín, kreatinín, močovina, ALaT, ASaT, GGTP, glukóza, LDH, C-reaktívny proteín, alkalická fosfatáza);
· Coombsov test;
· Ultrazvuk brušných orgánov a sleziny;
· Ultrazvuk panvových orgánov – pre ženy.

Základné (povinné) diagnostické vyšetrenia vykonávané na úrovni nemocnice:

Všeobecný krvný test (počítanie leukémie, krvných doštičiek a retikulocytov v nátere);
- imunofenotypizácia periférnej krvi na stanovenie percenta PNH erytrocytov typu I, II a III pomocou prietokovej cytometrie;
- biochemický krvný test (celkový bilirubín, priamy bilirubín, LDH);
- Coombsov test
- myelogram.
- štandardné cytogenetické vyšetrenie kostnej drene;
- ELISA na markery vírusovej hepatitídy;
- ELISA na HIV markery;
- ELISA na markery vírusov herpetickej skupiny;
· Röntgenové vyšetrenie orgánov hrudníka.
Ďalšie diagnostické vyšetrenia vykonávané na úrovni nemocnice:
· stanovenie hladiny haptoglobínu.
· krvná skupina a Rh faktor;
· biochemický krvný test (celkový proteín, albumín, celkový bilirubín, priamy bilirubín, kreatinín, močovina, ALaT, ACaT, glukóza, LDH, GGTP, C-reaktívny proteín, alkalická fosfatáza);
· metabolizmus železa (určuje hladinu sérového železa, celkovú väzbovú kapacitu železa v sére a hladinu feritínu);
· Stanovenie koncentrácie kyseliny listovej a vitamínu B12;
· koagulogram;
· HLA - typizácia;
· všeobecný rozbor moču;
· stanovenie hladiny hemosiderínu v moči;
· Rebergov-Tareevov test (stanovenie rýchlosti glomerulárnej filtrácie);
· EKG;
· Ultrazvuk brušných orgánov (pečeň, slezina, pankreas, žlčník, lymfatické uzliny, obličky, u žien panva;
Röntgenové vyšetrenie orgánov hrudníka;
· Dopplerovský ultrazvuk tepien a žíl;
· echokardiografia;
· FGDS (rozšírenie žíl pažeráka);
denné monitorovanie krvného tlaku;
· 24-hodinové monitorovanie EKG.

Diagnostické opatrenia vykonávané v štádiu núdzovej lekárskej starostlivosti:
· zber sťažností a anamnézy;
· fyzikálne vyšetrenie.

Diagnostické kritériá pre diagnostiku:

Sťažnosti a anamnéza:
- slabosť;
- rýchla únavnosť;


- zvýšené krvácanie.

Anamnéza: mali by ste venovať pozornosť:
- dlhodobá slabosť;
- rýchla únava;
- časté infekčné choroby;
- akútne záchvaty bolesti v bedrovej oblasti;
- stmavnutie moču, hlavne v noci a ráno;
- Budd-Chiariho syndróm (trombóza pečeňových žíl);
- trombóza rôznych lokalizácií;
- zvýšené krvácanie;
- výskyt hemoragických vyrážok na koži a slizniciach;
- dispenzárna registrácia pre AA alebo MDS.

Fyzikálne vyšetrenie[ 8 ]:
- kombinácia bledosti a žltosti kože;
- hemoragické vyrážky - petechie, ekchymózy rôznej lokalizácie;
- dýchavičnosť;
- tachykardia;
- zväčšená pečeň;
- zväčšená slezina.

Laboratórny výskum:
Ak je podozrenie na PNH, prietoková cytometria umožňuje stanoviť presnú diagnózu. Prietoková cytometria je najcitlivejšia a najinformatívnejšia metóda.
· Všeobecná analýza krvi: Počet retikulocytov je zvyčajne zvýšený a nátery periférnej krvi ukazujú, že červené krvinky sa morfologicky nelíšia od normálu. V dôsledku hemolýzy sú v krvi často prítomné normoblasty a je zaznamenaná polychromatofília. V dôsledku výrazných strát železa močom sa u pacientov s PNH s vysokou pravdepodobnosťou vyvinie nedostatok železa a potom červené krvinky nadobudnú vzhľad charakteristický pre IDA – hypochrómne so sklonom k ​​mikrocytóze Počet leukocytov a krvných doštičiek je často znížená. Môže sa tiež pozorovať pancytopénia rôznej závažnosti. Na rozdiel od aplastickej anémie sa však retikulocytóza zvyčajne vyskytuje spolu s cytopéniou.
· Chémia krvi: Množstvo bilirubínu, voľného hemoglobínu a methemoglobínu v krvnom sére je zvýšené. Existujú známky intravaskulárnej hemolýzy, to znamená zníženie alebo absencia haptoglobínu, zvýšenie LDH, zvýšená hladina voľného hemoglobínu a železa v moči. Nízke hladiny haptoglobínu sa neustále pozorujú pri intravaskulárnej hemolýze, ale vyskytujú sa aj v prípadoch extravaskulárnej hemolýzy, najmä chronickej hemolýzy. Keďže haptoglobín je tiež činidlom akútnej fázy, jeho prudký pokles alebo absencia je najinformatívnejšia.
· V moči: Môže sa zistiť hematúria a proteinúria. Konštantnými znakmi diagnostického významu sú hemosiderinúria a detekcia krvných detritov v moči.
· Morfologická štúdia: V kostnej dreni sa zisťuje erytroidná hyperplázia. Často sa zistí hypoplázia kostnej drene a znížený obsah siderocytov a sideroblastov.
· Imunofenotypizácia: Skorým a spoľahlivým znakom fenotypu PNH je expresia proteínov súvisiacich s GPI: expresia CD14 a CD48 sa určuje na monocytoch, CD16 a CD66b - na granulocytoch, CD48 a CD52 - na lymfocytoch, CD55 a CD59 - na erytrocytoch, CD55, CD58.

Inštrumentálne štúdie:
· Ultrazvuk brušných orgánov: zvýšenie veľkosti pečene a sleziny.
· Dopplerovský ultrazvuk tepien a žíl: prítomnosť trombózy tepien a žíl
· EKG: Porucha vedenia impulzov v srdcovom svale.
· EchoCG: príznaky srdcového zlyhania (SZ)<60%), снижение сократимости, диастолическая дисфункция, легочная гипертензия, пороки и регургитации клапанов.
· CT/MRI celého tela: detekcia trombózy (cerebrálna, portálna atď.)
· CT vyšetrenie hrudného segmentu: infiltratívne zmeny v pľúcnom tkanive, príznaky pľúcnej hypertenzie.
· FGDS: kŕčové žily pažeráka.
· Spirografia: Testovanie funkcie pľúc.

Indikácie pre konzultácie s odborníkmi:
· lekár pre RTG endovaskulárnu diagnostiku a liečbu - inštalácia centrálneho venózneho katétra z periférneho prístupu (PICC);
· hepatológ – na diagnostiku a liečbu vírusovej hepatitídy;
· gynekológ - tehotenstvo, metrorágia, menorágia, konzultácia pri predpisovaní kombinovaných perorálnych kontraceptív;
· dermatovenerológ - kožný syndróm č.
· špecialista na infekčné choroby – podozrenie na vírusové infekcie;
· kardiológ – nekontrolovaná hypertenzia, chronické srdcové zlyhávanie, poruchy srdcového rytmu a prevodu;
· neurológ akútna cerebrovaskulárna príhoda, meningitída, encefalitída, neuroleukémia;
· neurochirurg – akútna cievna mozgová príhoda, dislokačný syndróm;
· nefrológ (eferentológ) – zlyhanie obličiek;
· onkológ – podozrenie na solídne nádory;
otorinolaryngológ - na diagnostiku a liečbu zápalových ochorení vedľajších nosových dutín a stredného ucha;
· oftalmológ – porucha zraku, zápalové ochorenia oka a príveskov;
· proktológ - análna trhlina, paraproktitída;
· psychiater – psychóza;
· psychológ – depresia, anorexia a pod.;
· resuscitátor - liečba ťažkej sepsy, septického šoku, syndrómu akútneho poškodenia pľúc s diferenciačným syndrómom a terminálnymi stavmi, inštalácia centrálnych venóznych katétrov.
· reumatológ - Sweetov syndróm;
· hrudný chirurg – exsudatívna pleuristika, pneumotorax, pľúcna zygomykóza;
· transfuziológ – na výber transfúznych médií v prípade pozitívneho nepriameho antiglobulínového testu, neúčinných transfúzií, akútnej masívnej straty krvi;
· urológ – infekčné a zápalové ochorenia močového systému;
· ftiziater – podozrenie na tuberkulózu;
· chirurg – chirurgické komplikácie (infekčné, hemoragické);
· maxilofaciálny chirurg – infekčné a zápalové ochorenia zubnofaciálneho systému.

Odlišná diagnóza

Odlišná diagnóza.
Diferenciálna diagnostika sa robí s inými typmi hemolytickej anémie a s cytopenickým variantom PNH - s aplastickou anémiou.

Anémia z nedostatku B-12.Často je potrebná diferenciálna diagnostika PNH, ktorá sa vyskytuje pri pancytopénii a hemolýze a anémii z nedostatku B12 s hemolytickým syndrómom. Pri oboch týchto ochoreniach je hemolýza dosť výrazná. Rozdiely medzi týmito chorobami sú uvedené v tabuľke:

Tabuľka. Diferenciálne diagnostické rozdiely medzi anémiou z nedostatku B12 a PNH.

Lekárska turistika

Získajte liečbu v Kórei, Izraeli, Nemecku, USA

Lekárska turistika

Nechajte si poradiť o zdravotnej turistike

Liečba

Ciele liečby:
Dosiahnutie a udržanie remisie (pozri odsek 15 – Ukazovatele účinnosti liečby).

Taktika liečby:
Nedrogová liečba:
Režim II: všeobecná bezpečnosť.
Diéta: Neutropenickým pacientom sa neodporúča dodržiavať špecifickú diétu ( úroveň dôkazov B).

Medikamentózna liečba.
Všeobecný algoritmus liečby pacientov s PNH v závislosti od formy ochorenia a závažnosti hemolýzy je znázornený na obrázku.

Algoritmus liečby pre pacientov s PNH.


Liečba eklizumabom.
Eculizumab je humanizovaná monoklonálna protilátka, ktorá sa viaže na C5 zložku komplementu. To zabraňuje štiepeniu C5 na C5a a C5b, čím sa inhibuje tvorba prozápalových cytokínov (cez C5a) a MAC (cez C5b).
V súčasnosti jedna multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia TRIUMPH hodnotila účinnosť ekulizumabu pri stabilizácii hladín hemoglobínu a znižovaní závislosti od transfúzií u 87 pacientov s PNH závislých od transfúzií počas 6 mesiacov liečby.
Štúdia zahŕňala pacientov starších ako 18 rokov, ktorí za posledný rok podstúpili aspoň 4 transfúzie média obsahujúceho erytrocyty, s erytrocytovým PNH klonom typu III aspoň 10 %, s hladinou krvných doštičiek aspoň 100 tis./μl, a zvýšenie LDH o ³1,5 normálu. Všetci pacienti dostali pred začatím liečby vakcínu proti meningokokom.
Hlavným výsledkom štúdie bola stabilizácia hladín hemoglobínu u 49 % pacientov užívajúcich ekulizumab (p<0,001) и снижение необходимости в трансфузиях в этой группе до нуля (в группе плацебо за 6 месяцев потребовалось от 6 до 16 трансфузий), а также улучшение качества жизни.
Výsledky tejto štúdie poskytli základ pre schválenie ekulizumabu FDA pre PNH závislú od transfúzie s hemolýzou.
Štúdia R. Hillmana a kol. a následné prospektívne štúdie majú určité obmedzenia, ktoré sťažujú extrapoláciu ich výsledkov na všetkých pacientov s PNH, ktoré sú podrobne opísané v správe FDA a Cochrane review od Artura J Martí-Carvajala:
· Účinnosť sa skúmala len u pacientov starších ako 18 rokov;
· Údaje o starších pacientoch sú tiež obmedzené (iba 15 pacientov v štúdii bolo starších ako 65 rokov);
· Štúdia zahŕňala iba pacientov závislých od transfúzie s hemolýzou;
· Malý počet pacientov s trombotickými príhodami a vysoká frekvencia predpisovania antikoagulačnej profylaxie nám neumožňujú posúdiť účinok ekulizumabu na riziko trombotických komplikácií a neodporúčajú užívať antikoagulanciá u pacientov užívajúcich ekulizumab. Relatívne zníženie frekvencie trombotických epizód počas antikoagulačnej profylaxie a liečby ekulizumabom je 81 %;
· Použitý dotazník kvality života nebol validovaný pre pacientov s PNH a zlepšenie kvality života mohlo byť spojené len so zvýšením hladín hemoglobínu;
· Krátka doba pozorovania;
· Štúdia bola sponzorovaná výrobcom lieku;
· Neexistujú žiadne údaje o účinku ekulizumabu v porovnaní s placebom na celkové prežívanie, riziko transformácie na AML a MDS. Zvýšenie celkového prežívania bolo preukázané len v jednej štúdii s historickou kontrolou (obdobie od roku 1997 do roku 2004). V roku 2013 boli publikované údaje z troch prospektívnych štúdií so 195 pacientmi s PNH a hemolýzou, ktoré ukázali 97,6 % mieru prežitia po 36 mesiacoch, ale nebolo vykonané žiadne porovnanie so skupinou s placebom.
· Údaje o použití ekulizumabu u gravidných žien sú obmedzené. Tehotenstvo zvyšuje výskyt závažných život ohrozujúcich komplikácií PNH. Existuje vysoká pravdepodobnosť, že ekulizumab prechádza hematoplacentárnou bariérou a materským mliekom. Vzhľadom na vzácnosť ochorenia v súčasnosti neexistujú kontrolované štúdie účinnosti ekulizumabu u tehotných žien. Popísané sú dva prípady predpisovania ekulizumabu tehotným ženám od 4. a 5. týždňa tehotenstva s následným nekomplikovaným tehotenstvom a narodením zdravých detí.
· Aj pri dlhodobej liečbe, ktorá trvá približne 30 mesiacov, zostáva približne 18 % pacientov závislých na transfúzii. Možným vysvetlením tohto javu je účasť C3 fragmentu komplementu v procesoch intravaskulárnej hemolýzy, ktorá nie je inhibovaná ekulizumabom.

Eculizumab možno odporučiť na zaradenie do liečebného programu pre nasledujúce kategórie pacientov s klasickou PNH vo veku nad 18 rokov:
Závislosť od transfúzie v dôsledku chronickej hemolýzy ( úroveň dôkazov A);
prítomnosť trombotických komplikácií ( úroveň dôkazovD);
tehotenstvo u pacientok s PNH ( úroveň dôkazovD).

Pri určovaní indikácií na liečbu ekulizumabom sa samotné hladiny LDH nemajú brať do úvahy.

Spôsob podávania a dávkovanie ekulizumabu
Liek sa podáva intravenózne, kvapkaním, počas 25-45 minút - pre dospelých.
Priebeh liečby zahŕňa 4-týždňový počiatočný cyklus, po ktorom nasleduje udržiavací cyklus. Počiatočný cyklus je 600 mg lieku raz týždenne počas 4 týždňov. Udržiavacia terapia - 900 mg v 5. týždni, po ktorej nasleduje 900 mg lieku každé (14±2) dni.

"Prelomová" hemolýza.
Na úplnú a stabilnú blokádu komplementom sprostredkovanej hemolýzy postačuje štandardný režim liečby ekulizumabom. U niektorých pacientov v dôsledku
zvláštnosti metabolizmu liekov alebo počas infekcií sa môže vyvinúť „prelomová“ hemolýza. V tejto situácii sa príznaky hemolýzy objavia v priebehu 2-3 dní
pred ďalším podaním ekulizumabu. U pacientov sa môže rozvinúť hemoglobinúria, návrat pôvodných symptómov (dýchavičnosť, slabosť, spazmus hladkého svalstva a pod.), potreba transfúzií, zvýšenie hladiny LDH, retikulocytov a zníženie hladiny haptoglobínu. Liečba prelomovej hemolýzy zahŕňa skrátenie intervalu medzi podaniami ekulizumabu na 12 dní alebo zvýšenie dávky na 1200 mg na 1-2 podania.

Prevencia a liečba meninkokokovej infekcie.
Počas liečby ekulizumabom je potrebné sledovať objavenie sa príznakov infekcie a urýchlene predpísať antibiotiká na bakteriálne infekcie. Ak je diagnostikovaná meningokoková infekcia, ďalšie podanie lieku sa zruší.
Mechanizmus účinku lieku ekulizumab naznačuje zvýšené riziko vzniku meningokokovej infekcie ( Neisseria meningitidis) na pozadí jeho použitia (úroveň dôkazov B).
Všetci pacienti musia byť očkovaní proti meningokokom 2 týždne pred začiatkom liečby, ako aj preočkovanie medzi 2,5-3 rokmi terapie. Najvýhodnejšia tetravalentná konjugovaná vakcína je proti sérotypom A, C, Y a W135. Ak je u neočkovaného pacienta nevyhnutná urgentná liečba ekulizumabom, liečba sa môže začať na pozadí vhodnej antibiotickej profylaxie, ktorá má pokračovať 2 týždne po očkovaní proti meningokokovej infekcii.

Symptomatická terapia.
Pri liečbe ekulizumabom symptomatická liečba zahŕňa podávanie kyseliny listovej (5 mg/deň), vitamínu B12 (pri nedostatku), doplnkov železa (pri nedostatku), antikoagulancií (warfarín, nízkomolekulárny heparín) pri trombotických komplikáciách, transfúzie krvi produkty v závislosti od klinických príznakov, hydratácia pri rozvoji hemolytickej krízy. Doplnky železa by sa mali predpisovať opatrne kvôli možnosti zvýšenej hemolýzy.

Antikoagulačná liečba.
Po trombotickej príhode možno odporučiť dlhodobú (doživotnú) terapiu antikoagulanciami (deriváty kumarínu alebo heparíny). Terapia Budd-Chiariho syndrómu vyžaduje, aby bol pacient na špecializovanom chirurgickom oddelení pre lokálnu a systémovú trombolýzu. Antikoagulačná liečba na primárnu prevenciu trombózy môže byť indikovaná vo vybraných prípadoch, keď je klon PNH zistený v ≥ 50 % granulocytov a za prítomnosti ďalších rizík trombotických komplikácií, s výnimkou pacientov s apláziou kostnej drene.

Podpora transfúzie.
Indikácie pre transfúziu krvných zložiek:

Suspenzia/hmota erytrocytov.
· vo vzťahu k suspenzii/hmote erytrocytov je potrebná selekcia podľa krvnej skupiny a Rh faktora;
· u pacientov s viacnásobnými transfúziami v anamnéze je vhodné vybrať pre tieto antigény: Kell, Duffy, Kidd, MNSs;
· bezprostredne pred transfúziou suspenzie/hmoty erytrocytov je potrebné vykonať test kompatibility so štandardnými sérami;
· prahové hodnoty, pri ktorých sa uvažuje o potrebe transfúzie suspenzie/hmoty červených krviniek: Hb<80 г/мл, Ht <25%;
· výpočet maximálneho objemu suspenzie/hmoty erytrocytov sa určí podľa nasledujúceho vzorca: Hb (g/dl) x4 x hmotnosť príjemcu (kg).

Koncentrát krvných doštičiek.
· Koncentrát krvných doštičiek sa musí vyberať podľa krvnej skupiny a Rh faktora;
· transfúzia koncentrátu krvných doštičiek na zabránenie krvácania, vykonaná na úrovni Tr<10 тыс кл/мкл;
· pacientom s febrilnou horúčkou, krvácaním slizníc sa odporúča podstúpiť transfúziu trombocytového koncentrátu na úrovni Tr<20 тыс кл/мкл;
· pri plánovaní invazívneho zákroku u pacienta sa odporúča vykonať transfúziu trombocytového koncentrátu na úrovni Tr<50 тыс кл/мкл;
· terapeutická dávka krvných doštičiek odporúčaná pre dospelých: 3 x 10 11 buniek/l v objeme 200-300 ml.

Posúdenie účinnosti transfúzie:
zastavenie krvácania;
Stanovenie hladiny krvných doštičiek nasledujúci deň - pretrvávajúca hladina Tr<20 тыс кл/мкл свидетельствует о рефрактерности к трансфузиям;
· ak sa vylúčia všetky príčiny trombocytopénie, je potrebné vyšetrenie na prítomnosť anti-leukocytových protilátok;
· Ak sa zistia protilátky, musí sa vykonať transfúzia krvných doštičiek od darcu kompatibilného s HLA.

Čerstvá mrazená plazma.
Keďže FFP obsahuje komplement, jeho transfúzie môžu vyvolať rozvoj hemolýzy u pacientov s PNH. Je vhodné vyhnúť sa transfúziám FFP v PNH.

Medikamentózna liečba poskytovaná ambulantne:
- zoznam základných liekov s uvedením formy uvoľňovania (so 100 % pravdepodobnosťou použitia):

Antineoplastické a imunosupresívne lieky
. eculizumab*300 mg, koncentrát na infúzny roztok, 10 mg/ml.

· filgrastím, injekčný roztok 0,3 mg/ml, 1 ml;
· ondansetron, injekčný roztok 8 mg/4 ml.

Antibakteriálne látky
Azitromycín, tableta/kapsula, 500 mg;
· amoxicilín/kyselina klavulánová, filmom obalená tableta, 1000 mg;
· moxifloxacín, tableta, 400 mg;
Ofloxacín, tableta, 400 mg;
· tableta ciprofloxacínu, 500 mg;
· metronidazol, tableta, 250 mg, dentálny gél 20g;
· erytromycín, tableta 250 mg.

· anidulafungín, lyofilizovaný prášok na injekčný roztok, 100 mg/injekčná liekovka;



· klotrimazol, roztok na vonkajšie použitie 1% 15ml;

Flukonazol, kapsula/tableta 150 mg.

· acyklovir, tableta, 400 mg, gél v tube 100 000 jednotiek 50 g;


Famciclovir, tablety, 500 mg.

Roztoky používané na korekciu porúch vo vodnej, elektrolytovej a acidobázickej rovnováhe

· dextróza, infúzny roztok 5% 250ml;
· chlorid sodný, infúzny roztok 0,9% 500ml.

· heparín, injekčný roztok 5000 IU/ml, 5 ml; (na preplachovanie katétra)

· rivaroxaban, tableta;
kyselina tranexamová, kapsula/tableta 250 mg;

· ambroxol, roztok na perorálne podanie a inhaláciu, 15 mg/2 ml, 100 ml;

· atenolol, tableta 25 mg;



· drotaverín, tableta 40 mg;


Levofloxacín, tableta, 500 mg;

Lizinopril, 5 mg tableta;
· metylprednizolón, tableta, 16 mg;

· omeprazol, kapsula 20 mg;

Prednizolón, tableta, 5 mg;
· dioktaedrický smektit, prášok na prípravu suspenzie na perorálne podanie 3,0 g;

· torasemid, tableta 10 mg;
· fentanyl, terapeutický transdermálny systém 75 mcg/h; (na liečbu chronickej bolesti u pacientov s rakovinou)

Liečba drogami poskytovaná na ústavnej úrovni:
- zoznam základných liekov s uvedením formy uvoľňovania (so 100 % pravdepodobnosťou použitia):

· ekulizumab*300 mg, koncentrát na infúzny roztok, 10 mg/ml.

- zoznam ďalších liekov s uvedením formy uvoľňovania (pravdepodobnosť použitia menej ako 100 %):

Lieky, ktoré oslabujú toxický účinok protirakovinových liekov
. filgrastim, injekčný roztok 0,3 mg/ml, 1 ml;
. ondansetron, injekčný roztok 8 mg/4 ml.

Antibakteriálne látky
· azitromycín, tableta/kapsula, 500 mg, lyofilizovaný prášok na prípravu roztoku na intravenóznu infúziu, 500 mg;
· amikacín, prášok na injekciu, 500 mg/2 ml alebo prášok na injekčný roztok, 0,5 g;
· amoxicilín/kyselina klavulanová, filmom obalená tableta, 1000 mg, prášok na roztok na intravenózne a intramuskulárne podanie 1000 mg+500 mg;
· vankomycín, prášok/lyofilizát na infúzny roztok 1000 mg;
· gentamicín, injekčný roztok 80 mg/2 ml 2 ml;
· imipinem, cilastatín prášok na infúzny roztok, 500 mg/500 mg;
· kolistimetát sodný*, lyofilizát na prípravu infúzneho roztoku, 1 milión jednotiek/fľaša;
· metronidazolová tableta, 250 mg, infúzny roztok 0,5 % 100 ml, dentálny gél 20 g;
Levofloxacín, infúzny roztok 500 mg/100 ml, tableta 500 mg;
linezolid, infúzny roztok 2 mg/ml;
· meropeném, lyofilizát/prášok na injekčný roztok 1,0 g;
· moxifloxacín, tableta 400 mg, infúzny roztok 400 mg/250 ml
· ofloxacín, tableta 400 mg, infúzny roztok 200 mg/100 ml;
· piperacilín, tazobaktám prášok na injekčný roztok 4,5 g;
tigecyklín*, lyofilizovaný prášok na injekčný roztok 50 mg/fľaša;
Tikarcilín/kyselina klavulanová, lyofilizovaný prášok na prípravu infúzneho roztoku 3000 mg/200 mg;
cefepim, prášok na injekčný roztok 500 mg, 1 000 mg;
· cefoperazón, sulbaktám prášok na injekčný roztok 2 g;
· ciprofloxacín, infúzny roztok 200 mg/100 ml, 100 ml, 500 mg tableta;
· erytromycín, tableta 250 mg;
Ertapeném lyofilizát, na prípravu roztoku na intravenózne a intramuskulárne injekcie 1 g.

Antifungálne lieky
· amfotericín B*, lyofilizovaný prášok na injekčný roztok, 50 mg/injekčná liekovka;
· anidulofungín, lyofilizovaný prášok na injekčný roztok, 100 mg/injekčná liekovka;
vorikonazol, prášok na infúzny roztok 200 mg/fľaša;
vorikonazol, tableta, 50 mg;
· itrakonazol, perorálny roztok 10 mg/ml 150,0;
· kaspofungín, lyofilizát na prípravu infúzneho roztoku 50 mg;
· klotrimazol, krém na vonkajšie použitie 1% 30g, roztok na vonkajšie použitie 1% 15ml;
· mikafungín, lyofilizovaný prášok na prípravu injekčného roztoku 50 mg, 100 mg;
· flukonazol, kapsula/tableta 150 mg, infúzny roztok 200 mg/100 ml, 100 ml.

Antivírusové lieky
· acyklovir, krém na vonkajšie použitie, 5% - 5,0, tableta - 400 mg, prášok na infúzny roztok, 250 mg;
· valaciklovir, tableta, 500 mg;
· valganciklovir, tableta, 450 mg;
· ganciklovir*, lyofilizát na infúzny roztok 500 mg;
Famciclovir, tablety, 500 mg č.14.

Lieky používané na pneumocystózu
· sulfametoxazol/trimetoprim, koncentrát na infúzny roztok (80 mg+16 mg)/ml, 5 ml;
· sulfametoxazol/trimetoprim, tableta 480 mg.

Ďalšie imunosupresívne lieky:
· dexametazón, injekčný roztok 4 mg/ml 1 ml;
· metylprednizolón, tableta 16 mg, injekčný roztok 250 mg;
· prednizolón, injekčný roztok 30 mg/ml 1 ml, tableta 5 mg.

Roztoky používané na korekciu porúch vody, elektrolytov a acidobázickej rovnováhy, parenterálna výživa
· albumín, infúzny roztok 10%, 100 ml;
· albumín, infúzny roztok 20 % 100 ml;
· voda na injekciu, injekčný roztok 5 ml;
· dextróza, infúzny roztok 5% - 250 m, 5% - 500 ml; 40 % - 10 ml, 40 % - 20 ml;
· chlorid draselný, roztok na intravenózne podanie 40 mg/ml, 10 ml;
· glukonát vápenatý, injekčný roztok 10%, 5 ml;
· chlorid vápenatý, injekčný roztok 10% 5ml;
· síran horečnatý, injekčný roztok 25% 5 ml;
· manitol, injekčný roztok 15% -200,0;
· chlorid sodný, infúzny roztok 0,9% 500ml;
· chlorid sodný, infúzny roztok 0,9% 250ml;
· chlorid sodný, chlorid draselný, infúzny roztok octanu sodného vo fľaši 200 ml, 400 ml;
· chlorid sodný, chlorid draselný, infúzny roztok octanu sodného 200 ml, 400 ml;
· chlorid sodný, chlorid draselný, infúzny roztok hydrogénuhličitanu sodného 400 ml;
L-alanín, L-arginín, glycín, L-histidín, L-izoleucín, L-leucín, L-lyzín hydrochlorid, L-metionín, L-fenylalanín, L-prolín, L-serín, L-treonín, L-tryptofán , L-tyrozín, L-valín, trihydrát octanu sodného, ​​pentihydrát glycerofosfátu sodného, ​​chlorid draselný, hexahydrát chloridu horečnatého, glukóza, dihydrát chloridu vápenatého, olivový a sójový olej emulzná zmes pre inf.: trojkomorové nádoby 2 l
· hydroxyetylškrob (pentaškrob), infúzny roztok 6 % 500 ml;
· aminokyselinový komplex, emulzia na infúziu obsahujúca zmes olivového a sójového oleja v pomere 80:20, roztok aminokyselín s elektrolytmi, roztok dextrózy, s celkovým obsahom kalórií 1800 kcal 1 500 ml trojdielna nádoba .

Lieky používané na intenzívnu liečbu (kardiotonické lieky na liečbu septického šoku, svalové relaxanciá, vazopresory a anestetiká):
· aminofylín, injekčný roztok 2,4 %, 5 ml;
· amiodarón, injekčný roztok, 150 mg/3 ml;
· atenolol, tableta 25 mg;
· atrakurium besylát, injekčný roztok, 25 mg/2,5 ml;
· atropín, injekčný roztok, 1 mg/ml;
· diazepam, roztok na intramuskulárne a intravenózne použitie 5 mg/ml 2 ml;
· dobutamín*, injekčný roztok 250 mg/50,0 ml;
· dopamín, roztok/koncentrát na prípravu injekčného roztoku 4 %, 5 ml;
· jednoduchý inzulín;
· ketamín, injekčný roztok 500 mg/10 ml;
· morfín, injekčný roztok 1% 1 ml;
· norepinefrín*, injekčný roztok 20 mg/ml 4,0;
· pipekuróniumbromid, lyofilizovaný prášok na injekciu 4 mg;
· propofol, emulzia na intravenózne podanie 10 mg/ml 20 ml, 10 mg/ml 50 ml;
· rokuróniumbromid, roztok na intravenózne podanie 10 mg/ml, 5 ml;
· tiopental sodný, prášok na prípravu roztoku na intravenózne podanie 500 mg;
· fenylefrín, injekčný roztok 1% 1ml;
· fenobarbital, tableta 100 mg;
normálny ľudský imunoglobulín, infúzny roztok;
· epinefrín, injekčný roztok 0,18% 1 ml.

Lieky ovplyvňujúce systém zrážania krvi
· kyselina aminokaprónová, roztok 5% -100 ml;
· antiinhibičný koagulačný komplex, lyofilizovaný prášok na prípravu injekčného roztoku, 500 IU;
· heparín, injekčný roztok 5000 IU/ml, 5 ml, gél v tube 100000 IU 50g;
· hemostatická špongia, veľkosť 7*5*1, 8*3;
· nadroparín, injekčný roztok v naplnených injekčných striekačkách, 2850 IU anti-Xa/0,3 ml, 5700 IU anti-Xa/0,6 ml;
· enoxaparín, injekčný roztok v injekčných striekačkách 4000 anti-Xa IU/0,4 ml, 8000 anti-Xa IU/0,8 ml.

Iné lieky
· bupivakaín, injekčný roztok 5 mg/ml, 4 ml;
· lidokaín, injekčný roztok, 2 %, 2 ml;
· prokaín, injekčný roztok 0,5 %, 10 ml;
· normálny roztok ľudského imunoglobulínu na intravenózne podanie 50 mg/ml – 50 ml;
· omeprazol, kapsula 20 mg, lyofilizovaný prášok na prípravu injekčného roztoku 40 mg;
· famotidín, lyofilizovaný prášok na prípravu injekčného roztoku 20 mg;
Ambroxol, injekčný roztok, 15 mg/2 ml, roztok na perorálne podanie a inhaláciu, 15 mg/2 ml, 100 ml;
· amlodipín, tableta/kapsula 5 mg;
· acetylcysteín, prášok na prípravu roztoku na perorálne podanie, 3 g;
· dexametazón, očné kvapky 0,1 % 8 ml;
Difenhydramín, injekčný roztok 1% 1 ml;
· drotaverín, injekčný roztok 2%, 2 ml;
· kaptopril, tableta 50 mg;
· ketoprofén, injekčný roztok 100 mg/2ml;
laktulóza, sirup 667 g/l, 500 ml;
· chloramfenikol, sulfadimetoxín, metyluracil, trimekaínová masť na vonkajšie použitie 40g;
Lizinopril, 5 mg tableta;
· metyluracil, masť na lokálne použitie v tube 10% 25g;
· nafazolín, kvapky do nosa 0,1% 10ml;
· nicergolín, lyofilizát na prípravu injekčného roztoku 4 mg;
· povidon-jód, roztok na vonkajšie použitie 1 l;
· salbutamol, roztok pre rozprašovač 5 mg/ml-20 ml;
· smektitedioktaedrický, prášok na prípravu suspenzie na perorálne podanie 3,0 g;
· spironolaktón, kapsula 100 mg;
· tobramycín, očné kvapky 0,3% 5ml;
· torasemid, tableta 10 mg;
· tramadol, injekčný roztok 100 mg/2ml;
tramadol, perorálny roztok (kvapky) 100 mg/1 ml 10 ml;
· fentanyl, terapeutický transdermálny systém 75 mcg/h (na liečbu chronickej bolesti u pacientov s rakovinou);
· kyselina listová, tableta, 5 mg;
· furosemid, injekčný roztok 1% 2 ml;
· chloramfenikol, sulfadimetoxín, metyluracil, trimekaínová masť na vonkajšie použitie 40g;
· chlórhexidín, roztok 0,05% 100ml;
· chloropyramín, injekčný roztok 20 mg/ml 1 ml.

Medikamentózna liečba poskytovaná v núdzovom štádiu: sa nevykonáva.

Iné typy liečby:
Ďalšie typy liečby poskytované ambulantne: neuplatňujú.

Ďalšie typy služieb poskytovaných na stacionárnej úrovni:

Transplantácia kostnej drene (úroveň dôkazu B)
Indikácie pre BMT pri PNH sú podobné ako pri ťažkej aplastickej anémii.
Zatiaľ čo ekulizumab pomáha kontrolovať intravaskulárnu hemolýzu a súvisiace komplikácie PNH, predovšetkým závislosť od transfúzie, alogénna transplantácia kostnej drene (BMT) zostáva jedinou radikálnou metódou na dosiahnutie vyliečenia tohto ochorenia. BMT je však spojená s vysokou mortalitou. V retrospektívnej štúdii na 26 pacientoch s PNH z Talianska, ktorí dostávali BMT, bola 10-ročná miera prežitia 42 % a pravdepodobnosť 2-ročného prežitia u 48 pacientov, ktorí dostali BMT od HLA-identického súrodenca, podľa Medzinárodný register transplantácií kostnej drene, predstavoval 56 %. Bez ohľadu na indikácie, pre ktoré sa BMT vykonáva, zostáva výskyt komplikácií veľmi vysoký. Výskyt reakcie štepu proti hostiteľovi u pacientov s PNH je 42 – 54 %, u polovice pacientov sa vyvinie venookluzívne ochorenie pečene, neprihojenie alebo rejekcia a navyše pretrváva riziko expanzie klonu PNH. BMT a súvisiace komplikácie negatívne ovplyvňujú kvalitu života pacientov.

Iné typy liečby poskytované počas pohotovostnej lekárskej starostlivosti: neuplatňujú.

Vlastnosti manažmentu tehotných pacientok.
Tehotenstvo v PNH je spojené s vysokou úrovňou úmrtnosti matiek a detí (11,6 % a 7,2 %).
V súčasnosti sú opísané len ojedinelé prípady liečby ekulizumabom počas gravidity s priaznivým výsledkom pre matku a plod. Neexistujú žiadne teratogénne účinky lieku. Počas gravidity sa liečba ekulizumabom nemá prerušiť. Ak pacient predtým nedostával ekulizumab, liek sa môže predpísať počas tehotenstva. V tomto prípade má liečba ekulizumabom pokračovať 3 mesiace po pôrode. V prípadoch prelomovej hemolýzy počas tehotenstva môže byť potrebná úprava dávky lieku (napríklad udržiavacia liečba 900 mg týždenne).

Chirurgická intervencia:
Chirurgická intervencia poskytovaná ambulantne: sa nevykonáva.

Chirurgická intervencia poskytovaná v nemocničnom prostredí:
S rozvojom infekčných komplikácií a život ohrozujúceho krvácania pacienti podstupujú chirurgické zákroky z núdzových indikácií.

Ďalšie riadenie:
Počas liečby ekulizumabom sa odporúčajú nasledovné laboratórne vyšetrenia: kompletný krvný obraz so stanovením retikulocytov, LDH, krvný kreatinín, mozgový natriuretický peptid B (ak je to možné), D-dimér, sérové ​​železo, feritín, priamy antiglobulínový test. Veľkosť klonu PNH sa monitoruje na základe výsledkov vysoko citlivej prietokovej cytometrie.
U pacientov užívajúcich ekulizumab sa pozoruje štatisticky významné zvýšenie veľkosti klonu PNH. V štúdii TRIUMPH sa klon erytrocytov typu III PNH zvýšil z 28,1 % na 56,9 % v priebehu 26 týždňov, zatiaľ čo v skupine s placebom sa nezmenil. V prípade vysadenia eculizumabu je potrebné sledovanie veľkosti klonu PNH, hladiny retikulocytov, haptoglobínu, LDH, bilirubínu a D-dimérov pre včasnú detekciu hemolýzy a prevenciu potenciálnych komplikácií.

Ukazovatele účinnosti liečby:
Špecifický systém hodnotenia odpovede na terapiu pri PNH ešte nebol vyvinutý. Pri hodnotení účinku liečby sa berú do úvahy:
· klinické prejavy – slabosť;
· hladina hemoglobínu;
· potreba transfúzií krvných zložiek;
trombotické epizódy;
· hemolytická aktivita (hladina retikulocytov, LDH, haptoglobínu).

Pozor!

• Samoliečbou môžete spôsobiť nenapraviteľné poškodenie zdravia.
• Informácie zverejnené na webovej stránke MedElement nemôžu a nemali by nahradiť osobnú konzultáciu s lekárom. Ak máte nejaké ochorenia alebo príznaky, ktoré sa vás týkajú, určite sa obráťte na zdravotnícke zariadenie.
• Výber liekov a ich dávkovanie je potrebné konzultovať s odborníkom. Len lekár môže predpísať správny liek a jeho dávkovanie, berúc do úvahy chorobu a stav tela pacienta.
• Webová stránka MedElement je výlučne informačný a referenčný zdroj. Informácie zverejnené na tejto stránke by sa nemali používať na neoprávnenú zmenu lekárskych príkazov.
• Redaktori MedElement nie sú zodpovední za žiadne osobné zranenia alebo škody na majetku vyplývajúce z používania tejto stránky.

Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria je veľmi zriedkavé ochorenie zo skupiny, ktoré sa nepovažuje za dedičné. Získava sa počas života, hoci má genetický základ. Podstatou patológie sú zmeny v štruktúre krvných buniek (väčšinou červených krviniek), čo vedie k predčasnému zničeniu ich membrán a intravaskulárnemu rozpadu (hemolýza).

Prevalencia je asi 16 prípadov na milión obyvateľov a ročná incidencia je 1,3 na milión.Najčastejšie sú postihnutí ľudia vo veku 20 až 40 rokov, rodová závislosť nebola identifikovaná.

Názov obsahuje mená talianskych výskumníkov a lekárov, ktorí roky študovali: Marchiafava-Micheliho choroba, Strübing-Marchiafava choroba.

Čo je to „hemoglobinúria“ a čo ju spôsobuje?

Hemoglobinúria je príznakom rôznych ochorení, ktoré svojim účinkom na membránu spôsobujú rozpad červených krviniek, pričom hemoglobín opúšťa bunky a dostáva sa do plazmy.

U zdravého človeka to nemôže byť viac ako 5% celkového objemu krvnej plazmy. Zvýšená hladina hemoglobínu o 20 – 25 % sa pozoruje pri vrodených poruchách alebo hemoglobinopatiách (β-talasémia, deštrukcia červených krviniek pri kosáčikovitej anémii).

Ťažká hemoglobinúria je spôsobená stavmi, keď sú prípustné normy hemoglobínu výrazne prekročené v dôsledku. Makrofágový systém nie je schopný spracovať taký veľký objem pigmentu a do moču sa dostáva hemoglobín.

Príčiny hemoglobinúrie môžu byť:

• akútne infekčné ochorenie (chrípka);
• zápal pľúc;
• zranenia;
• intoxikácia v dôsledku otravy anilínovými farbivami, kyselinou karbolovou, Bertholletovou soľou;
• ťažká hypotermia;
• silný a dlhotrvajúci fyzický stres;
• transfúzia rôznych typov krvi;
• rozsiahle popáleniny;
• Bola stanovená úloha získanej mutácie génu PIG-A.

Anilínové farbivá sú široko používané v textilnom priemysle, batikovaní, chemickom čistení a farbiarskych službách, práca s nimi si vyžaduje opatrnosť

Hemoglobinúria neexistuje bez vysokej hladiny hemoglobínu v krvi (hemoglobinémia). Paroxyzmy pred úsvitom sú spojené s fyziologickým posunom acidobázickej rovnováhy smerom k acidóze v noci. Zvýšený obsah produktov rozkladu ďalej prispieva k prekysleniu organizmu a zvýšenému rozpadu krviniek.

Patogenéza porúch

Hlavné zmeny paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie sa vyskytujú na úrovni komplementu. Predstavuje reťazec biochemických reakcií, ktoré zabezpečujú vrodenú imunitu.

Účinná látka sa považuje za vytvorený komplex atakujúci membránu. Obsahuje asi 30 komponentov regulátora. Syntéza zložiek komplementu závisí od signálov prijatých z nervového a endokrinného systému. Normálne je riadená špeciálnymi proteínmi, ktoré neumožňujú zničenie hostiteľských (ľudských) buniek.

Pri nočnej hemoglobinúrii sa tento proces stráca. Lipidová vrstva bunkovej membrány červených krviniek je zničená, čo spôsobuje ich smrť. Je dokázaná zvýšená citlivosť membrány erytrocytov na zložky komplementu.

Doplnok je potrebný na ochranu buniek pred infekčnými agens a využitie produktov rozkladu mikroorganizmov a ich vlastných poškodených buniek.

Ostatné krvinky (leukocyty a krvné doštičky) tiež reagujú tak, že spôsobujú defekty v membráne. Nebola na nich zistená akumulácia imunoglobulínov, čo dokazuje absenciu autoalergického mechanizmu a hovorí v prospech poškodenia spoločnej prekurzorovej bunky. Práve ona dostane genetickú informáciu (poriadok) o deštruktívnej akcii.

Chýbajúca genetická oblasť kmeňovej bunky sa nazýva GPI-AP. Jeho nedostatok v klone erytrocytov prispieva k náchylnosti na hemolýzu pod vplyvom komplementu. Súčasne môže v tele existovať normálny klon červených krviniek.

Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria sa vyskytuje iba vtedy, ak patologický klon prevažuje nad normálnym. Červené krvinky z klonu s čiastočnou alebo úplnou absenciou GPI-AP sa u pacientov detegujú prietokovou cytometriou. Je dôležité, aby počet patologických buniek u pacientov nebol rovnaký.

Zvýšená tvorba trombu pri chorobe Marchiafava-Miceli je spojená so stimuláciou zrážania krvi faktormi uvoľnenými počas deštrukcie červených krviniek.

Formy ochorenia

Klasifikácia klinických foriem zohľadňuje laboratórne údaje a vzťah príčin a následkov krvných zmien. Je obvyklé rozlišovať tieto odrody:

1. Subklinické – neexistujú žiadne laboratórne príznaky hemolýzy, iba vysoko citlivými metódami sa dá zistiť malý počet buniek bez GPI-AP. Neexistuje žiadny klinický obraz choroby. Často v kombinácii s.
2. Klasické - sú prítomné všetky klinické príznaky, vyskytuje sa pri periodických exacerbáciách, okrem erytrocytov sú postihnuté aj leukocyty a trombocyty, laboratórne sa zisťujú známky hemolýzy (rast retikulocytov, sérový enzým laktátdehydrogenáza, bilirubín, pri zníženej hladine haptoglobín). V kostnej dreni neboli pozorované žiadne abnormality hematopoézy.
3. Spôsobené nedostatočnou krvotvorbou kostnej drene pri rôznych ochoreniach- predpokladá sa súbežná alebo predchádzajúca patológia kostnej drene s poruchou krvotvorby (s aplastickou anémiou, myelodysplastickým syndrómom). Analýza a klinické nálezy odhaľujú všetky prejavy hemolýzy na pozadí abnormalít v hematopoéze kostnej drene.

Podľa inej klasifikácie sa navrhuje rozlišovať:

• idiopatická forma alebo samotná paroxyzmálna nočná hemoglobinúria;
• patológia vo forme syndrómu pre rôzne choroby;
• zriedkavo pozorovaný druh vyskytujúci sa po hypoplázii kostnej drene.

Žiadna klasifikácia nie je založená na kvantitatívnom ukazovateli prevalencie abnormálneho klonu v krvi. Ukázalo sa, že subklinický priebeh je možný s 90% náhradou normálnych buniek. A u iných pacientov sa ťažká trombóza vyskytuje v prítomnosti iba 10% zmenených červených krviniek.

Symptómy a klinický priebeh

Ochorenie môže začať náhle (akútne) alebo mať postupný chronický priebeh. Obdobia exacerbácie sa nazývajú hemolytické krízy. Často im predchádza predchádzajúce prechladnutie, spojenie s infekciou alebo kontakt s toxickými látkami.

Medzi hlavné príznaky paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie patria:

• bolesť brucha;
• bolesť v hrudníku rôznej intenzity a lokalizácie - bolesť rôznej lokalizácie je spojená s trombózou malých vetiev arteriálneho lôžka a tvorbou ložísk ischémie vo vnútorných orgánoch;
• príznaky anémie (slabosť, závraty, bolesti hlavy) - spôsobené zvýšenou deštrukciou a nedostatočnou tvorbou červených krviniek, okrem toho štúdie naznačujú nedostatok železa a kyseliny listovej v krvi pacientov;
• žltosť kože a skléry - indikátor uvoľňovania priameho bilirubínu do krvi, spracovaného pečeňou z prebytku hemoglobínu;
• porucha prehĺtania;
• erektilná dysfunkcia u mužov - sa prejavuje nielen na pozadí kríz, ale stáva sa chronickou, spôsobenou zníženou koncentráciou oxidu dusnatého v plazme, poruchou svalového a cievneho tonusu.
• zvýšená únava;
• dýchavičnosť, búšenie srdca;
• miestne príznaky tromboflebitídy (sčervenanie kože nad žilou, opuch, bolesť pri palpácii, zvýšená teplota);
• Pri vyšetrení pacienta môže lekár zaznamenať zväčšenie pečene a sleziny, tento znak je obzvlášť dôležitý pre diagnostiku rozvoja trombózy a infarktu u nich.

Chronický priebeh ochorenia prispieva k rozvoju:

• pľúcna hypertenzia s trombózou v vetvách pľúcnych ciev;
• chronické zlyhanie obličiek spôsobené ukladaním produktu rozpadu hemoglobínu (hemosiderín) v obličkových tubuloch, vaskulárna trombóza s tvorbou mikroinfarktov;
• vysoká citlivosť na pridruženú infekciu.

Tieto syndrómy sa stávajú najpravdepodobnejšími príčinami smrti.

Laboratórna diagnostika

Diagnóza choroby Marchiafava-Micheli sa robí po dôkladnom vyšetrení v hematologických centrách, ktoré majú schopnosť vykonávať špecifické testy a analýzy.

V periférnej krvi sa nachádzajú:

• erytropénia, leukopénia, trombocytopénia (stav inhibície celkového rastu krviniek sa nazýva pancytopénia);
• retikulocytóza;
• zvýšenie hladiny hemoglobínu v plazme;
• znížené hladiny železa a folátu.

Vyšetrenie kostnej drene odhalí:

• známky aktivácie erytropoézy (tvorba červených krviniek) v dôsledku akumulácie prekurzorových buniek (normoblasty, plazma a žírne bunky);
• znížený počet granulocytov a megakaryocytov;
• oblasti krvácania, akumulácia hemolyzovaných červených krviniek v dutinách;
• v štádiu potlačenia hematopoézy sú viditeľné zóny tukovej degenerácie a devastácie.

Špecifické testy založené na zvýšenej citlivosti defektných erytrocytov na komplement za podmienok, ktoré sú z hľadiska zloženia média najpriaznivejšie, sú Hem (kyslý) a Hartmannov (so sacharózou) test.

Oba testy testujú „prežitie“ červených krviniek vo vzorke krvi umiestnenej v slabom roztoku. Hemov test je pozitívny, keď je zničenie 5 % alebo viac, a Hartmanov test je 4 % alebo viac.

Coombsov test sa robí na vylúčenie súvislosti s autoimunitným mechanizmom deštrukcie buniek, je negatívny na nočnú hemoglobinúriu.

Sfarbenie moču naznačuje významný obsah oxyhemoglobínu v ňom.

Test moču ukázal, že jedným z počiatočných príznakov nočnej hemoglobinúrie je ranný a nočný moč, sfarbený do červena. V priebehu času sa zozbieraný moč rozdelí na vrstvy:

• kvapalina na vrchu je priehľadná, ale zachováva si farbu;
• častice mŕtvych buniek organického pôvodu sa určujú zdola.

Od akých chorôb by sa mala nočná hemoglobinúria odlíšiť?

Diferenciálna diagnostika paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie sa vykonáva pri iných anémiách podobného klinického priebehu, predovšetkým pri hemolytickej anémii autoimunitného typu a aplastickej.

Spoločné vlastnosti sú:

• prudké zníženie počtu červených krviniek;
• retikulocytóza;
• prítomnosť žltačky;
• horúčka;
• zvýšená koncentrácia voľného bilirubínu;
• sklon k trombóze;
• mierne zväčšenie pečene a sleziny.

Pri anémii nie sú vysoké hladiny hemoglobínu v krvnej plazme ani urobilínu v moči. Laboratórne testy Hema a Hartmana sú negatívne, ale Coombsov test je pozitívny.

Diagnóza je výrazne ťažká, ak sa ochorenie vyskytuje vo forme dočasných kríz na pozadí akútnej formy myeloblastickej leukémie, erytromyelózy, osteomyelosklerózy, metastatických lézií kostnej drene pri malígnych nádoroch.

Hmota červených krviniek sa skladuje za studena v špeciálnych obaloch

Liečba

K dnešnému dňu neexistuje účinný spôsob, ako zastaviť rozpad červených krviniek. Ostáva už len využiť možnosť náhrady a podať pacientovi transfúziu umytých červených krviniek od darcov.

Dôležitým znakom je dobrý „postoj“ tela pacienta k injikovaným cudzím bunkám, prakticky nedochádza k žiadnej odmietavej reakcii. Vzhľadom na prítomnosť zdravých GPI-AP buniek v membránach a absenciu genetických mutácií v nich je možné podporiť krvotvorbu pacienta.

Krv použitá na transfúziu sa musí uchovávať v zmrazenom stave aspoň týždeň, aby sa v nej úplne zničili leukocyty. Keď sa dostanú k pacientovi, môžu spôsobiť exacerbáciu hemolýzy v dôsledku zvýšenej senzibilizácie a aktivácie komplementu.

Pri častých transfúziách je stále možná tvorba protilátok proti erytrocytom. U takýchto pacientov sa následná transfúzia uskutoční po niekoľkých procedúrach premytia červených krviniek fyziologickým roztokom a kontrole darcovskej krvi pomocou Coombsovho testu.

Počet transfúzií sa zvyčajne predpisuje najmenej päť, ale závisí od závažnosti stavu pacienta a odpovede na liečbu.

Na stimuláciu správnej krvotvorby sa Nerobol (anabolický hormonálny liek) používa v kúrach do troch mesiacov. V tomto prípade je možná zmena funkčného stavu pečene.

Na účely liečby a prevencie tvorby trombov sa používa Heparín, po ktorom nasleduje prechod na udržiavacie dávky nepriamych antikoagulancií.

Na kompenzáciu strát železa sú predpísané tablety.

Indikáciou na odstránenie sleziny môže byť prudký nárast veľkosti a príznaky srdcového infarktu. Splenektómia sa vykonáva zriedka.

Na ochranu pečene sú predpísané hepatoprotektívne lieky. Niekedy pomáha steroidná terapia.

Liečivo sa podáva iba intravenózne

V posledných rokoch sa objavili informácie o užívaní lieku Eculizumab (Soliris), vyrobeného z monoklonálnych protilátok. Súdiac podľa dostupných správ, blokuje hemolýzu a je schopný odolávať komplementu krvi. Droga je považovaná za najdrahší liek na svete. Jeho pôsobenie a negatívne účinky neboli dostatočne preskúmané.

Nočná hemoglobinúria zatiaľ nemá špecifickú liečbu. Aj pri dostatočnej podpornej terapii sa pacienti dožívajú asi päť rokov od začiatku ochorenia. Neexistuje žiadna prevencia. Každý by mal dodržiavať správne správanie pri práci a nútenom kontakte s toxickými zlúčeninami.

Čo je paroxyzmálna nočná hemoglobinúria (Marchiafava-Miceli choroba)

Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria je zriedkavé získané ochorenie spôsobené porušením membrány erytrocytov a charakterizované chronickou hemolytickou anémiou, intermitentnou alebo konštantnou hemoglobinúriou a hemosiderinúriou, javmi trombózy a hypoplázie kostnej drene. Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria je jednou zo zriedkavých foriem hemolytickej anémie. Na 500 000 zdravých jedincov pripadá 1 prípad tohto ochorenia. Toto ochorenie je zvyčajne najprv diagnostikované u ľudí vo veku 20-40 rokov, ale môže sa vyskytnúť aj u starších ľudí.

Čo spôsobuje paroxyzmálnu nočnú hemoglobinúriu (Marchiafava-Miceli choroba)

Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria je získané ochorenie, zrejme spôsobené inaktivačnou somatickou mutáciou v jednej z kmeňových buniek. Mutantný gén (PIGA) sa nachádza na X chromozóme; mutácia narúša syntézu glykozylfosfatidylinozitolu. Tento glykolipid je nevyhnutný na fixáciu množstva proteínov na bunkovej membráne, vrátane CD55 (faktor, ktorý urýchľuje inaktiváciu komplementu) a protektínu.

Doteraz sa zistilo, že pacientom s paroxyzmálnou nočnou hemoglobinúriou chýba na krvných bunkách asi 20 proteínov. Spolu s patologickým klonom majú pacienti aj normálne kmeňové bunky a krvinky. Podiel patologických buniek sa líši u rôznych pacientov a dokonca aj u toho istého pacienta v rôznych časoch.

Tiež sa predpokladá, že paroxyzmálna nočná hemoglobinúria vzniká v dôsledku proliferácie defektného klonu kmeňových buniek kostnej drene; takýto klon dáva vznik aspoň trom populáciám erytrocytov, ktoré sa líšia citlivosťou na aktivované zložky komplementu Zvýšená citlivosť na komplement je najcharakteristickejšia pre mladé cirkulujúce erytrocyty.

Pri paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrii sú leukocyty a krvné doštičky, podobne ako erytrocyty, tiež charakterizované štrukturálnymi defektmi v ich membránach. Neprítomnosť imunoglobulínov na povrchu týchto buniek naznačuje, že paroxyzmálna nočná hemoglobinúria nepatrí medzi autoagresívne ochorenia. Nahromadené údaje naznačujú prítomnosť dvoch nezávislých populácií erytrocytov – patologických (neprežívajúcich do dospelosti) a zdravých. Rovnomernosť poškodenia membrány erytrocytov, leukocytov a krvných doštičiek je argumentom v prospech skutočnosti, že spoločná prekurzorová bunka myelopoézy s najväčšou pravdepodobnosťou dostane patologické informácie. Vedúca úloha v genéze trombotických komplikácií patrí intravaskulárnej deštrukcii červených krviniek a stimulácii koagulačného procesu faktormi uvoľňovanými počas ich rozpadu.

Patogenéza (čo sa stane?) počas paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie (Marchiafava-Miceli choroba)

V dôsledku absencie dvoch proteínov - decay accelerating factor (CD55) a protektínu (CD59, inhibítor komplexu membránového útoku) - je zvýšená citlivosť erytrocytov na lytické pôsobenie komplementu. Faktor urýchľujúci rozpad ničí C3-konvertázy a C5-konvertázy klasickej a alternatívnej dráhy a protektín zabraňuje polymerizácii zložky C9, katalyzovanej komplexom C5b-8, a tým narúša tvorbu komplexu atakujúceho membránu.
Krvným doštičkám tieto bielkoviny tiež chýbajú, no ich životnosť sa neskracuje. Na druhej strane aktivácia komplementu nepriamo stimuluje agregáciu krvných doštičiek a zvyšuje zrážanlivosť krvi. To pravdepodobne vysvetľuje sklon k trombóze.

Symptómy paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie (Marchiafava-Miceli choroba)

Existuje idiopatická forma paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie a paroxyzmálna nočná hemoglobinúria vo forme syndrómu, ktorý sprevádza množstvo ochorení. Vzácny je aj ojedinelý variant idiomatickej paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie, ktorej rozvoju predchádza fáza hematopoetickej hypoplázie.

Príznaky paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie veľmi variabilné – od miernej benígnej až po silnú agresívnu. Pri klasickej forme dochádza k hemolýze počas spánku pacienta (nočná hemoglobinúria), čo môže byť spôsobené miernym znížením pH krvi v noci. Hemoglobinúria sa však pozoruje len u približne 25 % pacientov a u mnohých nie v noci. Vo väčšine prípadov sa ochorenie prejavuje príznakmi anémie. Hemolytické ohniská sa môžu vyskytnúť po infekcii, namáhavom cvičení, chirurgickom zákroku, menštruácii, transfúzii krvi a doplnení železa na terapeutické účely. Hemolýzu často sprevádza bolesť kostí a svalov, malátnosť a horúčka. Medzi charakteristické znaky patrí bledosť, žltačka, bronzové sfarbenie kože a mierna splenomegália. Mnoho pacientov sa sťažuje na ťažkosti alebo bolesti pri prehĺtaní a často dochádza k spontánnej intravaskulárnej hemolýze a infekciám.

Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria často sprevádza aplastickú anémiu, preleukémiu, myeloproliferatívne ochorenia a akútnu myeloidnú leukémiu. Detekcia splenomegálie u pacienta s aplastickou anémiou by mala slúžiť ako základ vyšetrenia na identifikáciu paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie.
Anémia je často závažná, s hladinami hemoglobínu 60 g/l alebo nižšími. Leukopénia a trombocytopénia sú bežné. V nátere periférnej krvi sa spravidla pozoruje obraz normocytózy, ale pri dlhodobej hemosiderinúrii sa vyskytuje nedostatok železa, ktorý sa prejavuje príznakmi anizocytózy a prítomnosťou mikrocytických hypochrómnych erytrocytov. Počet retikulocytov je zvýšený, pokiaľ nedôjde k zlyhaniu kostnej drene. Kostná dreň na začiatku ochorenia je zvyčajne hyperplastická, ale neskôr sa môže vyvinúť hypoplázia až aplázia.

Hladina alkalickej fosfatázy v neutrofiloch je znížená, niekedy až do jej úplnej absencie. Môžu byť prítomné všetky príznaky intravaskulárnej hemolýzy, ale zvyčajne sa pozoruje závažná hemosiderinúria, ktorá vedie k nedostatku železa. Okrem toho chronická hemosiderinúria spôsobuje ukladanie železa v renálnych tubuloch a dysfunkciu ich proximálnych častí. Antiglobulínový test je zvyčajne negatívny.

Venózna trombóza sa vyskytuje približne u 40 % pacientov a je hlavnou príčinou smrti. Väčšinou bývajú postihnuté žily brušnej dutiny (pečeňové, portálne, mezenterické a iné), čo sa prejavuje Budd-Chiariho syndrómom, kongestívnou splenomegáliou a bolesťami brucha. Trombóza duralových dutín je menej častá.

Diagnóza paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie (Marchiafava-Micheliho choroba)

Diagnóza paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie by mali byť podozriví u pacientov s hemolytickou anémiou sprevádzanou čiernym močom, leuko- a trombocytopéniou a trombotickými komplikáciami. Mikroskopia močového sedimentu zafarbeného na železo je dôležitá na zistenie hemosiderinúrie a pozitívneho testu moču na benzidín Gregersen.

V krvi sa zisťuje normochrómna anémia, ktorá sa neskôr môže stať hypochrómnou. Počet retikulocytov je mierne zvýšený. Počet leukocytov a krvných doštičiek je znížený. Zvyšuje sa plazmatický obsah voľného hemoglobínu. V niektorých prípadoch dochádza k zníženiu sérového železa a zvýšeniu hladiny bilirubínu. V moči sa môžu zistiť hladiny bielkovín a hemoglobínu.

Myelogram zvyčajne vykazuje známky zvýšenej erytropoézy. Pri biopsii kostnej drene dochádza k hyperplázii hematopoetického tkaniva v dôsledku zvýšenia počtu erytro- a normoblastov, akumulácie hemolyzovaných erytrocytov v lúmenoch dilatovaných dutín a oblastiach krvácania. Môže dôjsť k zvýšeniu počtu plazmatických buniek a žírnych buniek. Počet granulocytov a megakaryocytov je zvyčajne znížený. U niektorých pacientov môžu byť detegované polia devastácie reprezentované edematóznou strómou a tukovými bunkami. Znateľné zvýšenie tukového tkaniva v kostnej dreni sa zistí, keď je ochorenie sprevádzané rozvojom hematopoetickej hypoplázie.

Špecifické pre paroxyzmálnu nočnú hemoglobinúriu sú Hemov test (kyslý test) a Hartmanov test (sacharózový test), keďže sú založené na najcharakteristickejšom znaku tohto ochorenia – zvýšenej citlivosti PNH-defektných erytrocytov na komplement.

Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria môže začať s predchádzajúcou hypopláziou hematopoézy, niekedy sa vyskytuje v neskorších štádiách. Súčasne existujú prípady s výskytom známok intravaskulárnej hemolýzy v rôznych štádiách ochorenia s pozitívnymi testami na kyselinu a cukor. V takýchto prípadoch hovoria o syndróme PNH alebo hypoplastickej anémii. Popisujeme pacientov, u ktorých sa vyvinula akútna myeloblastická leukémia a erytromyelóza na pozadí paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie, prechodný syndróm paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie s akútnou myeloblastickou leukémiou, osteomyeloskleróza a rakovinové metastázy do kostnej drene. Pri dedičnej dyserytropoetickej anémii s mnohojadrovými normoblastmi možno zistiť pozitívny Hem test.

V niektorých prípadoch je potrebné vykonať diferenciálnu diagnostiku medzi paroxyzmálnou nočnou hemoglobinúriou a autoimunitnou hemolytickou anémiou s teplými hemolyzínmi, keď test na sacharózu môže poskytnúť falošne pozitívny výsledok. K správnej diagnóze pomáha krížový test na sacharózu s použitím krvného séra pacienta a červených krviniek darcu, ktorý zisťuje prítomnosť hemolyzínov. V sacharózovom teste je aktivácia komplementu zabezpečená nízkou iónovou silou inkubačného roztoku. Tento test je citlivejší, ale menej špecifický ako Ham test.

Najcitlivejšou a najšpecifickejšou metódou je prietoková cytofluorimetria, ktorá umožňuje určiť neprítomnosť protektínu a inaktivácie komplementu urýchľujúceho faktor na erytrocytoch a neutrofiloch.

Odlišná diagnóza vykonávané s niektorými formami autoimunitnej hemolytickej anémie, vyskytujúce sa pri intravaskulárnej hemolýze, ochorení obličiek (s ťažkou proteinúriou), aplastickej anémii, intoxikácii olovom. V prípade ťažkej anémie sú indikované transfúzie červených krviniek premytých izotonickým roztokom chloridu sodného; na prevenciu a liečbu trombózy - antikoagulačná liečba. Pri nedostatku železa sú predpísané doplnky železa. Užitočné sú tokoferolové prípravky, ako aj anabolické hormóny (nerobol, retabolil).

Liečba paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie (Marchiafava-Micheliho choroba)

Liečba paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie symptomatická, pretože neexistuje žiadna špecifická liečba. Hlavnou metódou liečby pacientov s paroxyzmálnou nočnou hemoglobinúriou je transfúzia umytých (najmenej 5-krát) alebo rozmrazených červených krviniek, ktoré sú spravidla pacientmi dlhodobo dobre tolerované a nespôsobujú izosenzibilizáciu. Transfúzie čerstvo pripravenej plnej krvi alebo červených krviniek s dobou použiteľnosti kratšou ako 7 dní sú kontraindikované z dôvodu možnosti zvýšenej hemolýzy a rozvoja kríz hemoglobinúrie v dôsledku prítomnosti leukocytov v týchto transfúznych médiách, čo vedie k vzniku anti-leukocytových protilátok a aktivácia komplementu.

Objem a frekvencia transfúzií závisia od stavu pacienta, závažnosti anémie a odpovede na liečbu krvnými transfúziami. U pacientov s paroxyzmálnou nočnou hemoglobinúriou môžu časté transfúzie produkovať protilátky proti erytrocytom a leukocytom.
V týchto prípadoch sa hmotnosť červených krviniek vyberie pomocou nepriameho Coombsovho testu a opakovane sa premyje fyziologickým roztokom.

Pri liečbe paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie sa Nerobol používa v dennej dávke 30-50 mg po dobu najmenej 2-3 mesiacov. U mnohých pacientov sa však po vysadení lieku alebo počas liečby pozoruje rýchly nárast hemolýzy. Niekedy je užívanie liekov tejto skupiny sprevádzané zmenami funkčných pečeňových testov, ktoré sú zvyčajne reverzibilné.

Na boj proti hypoplázii kostnej drene sa zvyčajne používa antitymocytový imunoglobulín, ako pri aplastickej anémii. Celková dávka 150 mg/kg sa predpisuje intravenózne počas 4-10 dní.

U pacientov s paroxyzmálnou nočnou hemoglobinúriou v dôsledku neustáleho úbytku železa často vzniká v tele nedostatok železa. Keďže pri užívaní doplnkov železa sa často pozoruje zvýšená hemolýza, mali by sa užívať perorálne a v malých dávkach. Po operácii sú indikované antikoagulanciá, ktoré by sa však nemali podávať dlhodobo. Existuje množstvo správ o náhlom rozvoji hemolýzy po podaní heparínu.

Uvádza sa, že vysoké dávky kortikosteroidov mali u niektorých pacientov dobré účinky; Užitočné môže byť použitie androgénov.

Hypoplázia a trombóza kostnej drene, najmä u mladých pacientov, sú indikáciou na transplantáciu HLA-zodpovedajúcej kostnej drene od súrodenca (ak existuje) už v ranom štádiu ochorenia. Na zničenie patologického klonu buniek stačí konvenčná prípravná chemoterapia.

Účinnosť splenektómie nebola stanovená a samotná operácia je pacientmi zle tolerovaná.

Ktorých lekárov by ste mali kontaktovať, ak máte paroxyzmálnu nočnú hemoglobinúriu (Marchiafava-Miceliho choroba)

hematológ

Akcie a špeciálne ponuky

Ľudové „metódy starej mamy“, keď sú zmätené baliť chorého do prikrývok a zatvárať všetky okná, môžu byť nielen neúčinné, ale môžu situáciu zhoršiť.

19.09.2018

Obrovským problémom človeka užívajúceho kokaín je závislosť a predávkovanie, ktoré vedie k smrti. Enzým nazývaný...

31.07.2018

V Petrohrade AIDS centrum v partnerstve s Mestským centrom pre liečbu hemofílie a s podporou Hemophilia Society of St. Petersburg spustilo pilotný informačný a diagnostický projekt pre pacientov s hemofíliou infikovanou hepatitídou C.

Lekárske články

Takmer 5% všetkých malígnych nádorov sú sarkómy. Sú vysoko agresívne, rýchlo sa šíria hematogénne a sú náchylné na recidívu po liečbe. Niektoré sarkómy sa vyvíjajú roky bez akýchkoľvek známok...

Vírusy sa nielen vznášajú vo vzduchu, ale môžu pristáť aj na zábradliach, sedadlách a iných povrchoch, pričom zostávajú aktívne. Preto pri cestovaní alebo na verejných miestach je vhodné nielen vylúčiť komunikáciu s inými ľuďmi, ale aj vyhnúť sa...

Znovu získať dobrý zrak a navždy sa rozlúčiť s okuliarmi a kontaktnými šošovkami je snom mnohých ľudí. Teraz sa to môže stať skutočnosťou rýchlo a bezpečne. Úplne bezkontaktná technika Femto-LASIK otvára nové možnosti laserovej korekcie zraku.

Kozmetika určená na starostlivosť o našu pokožku a vlasy nemusí byť v skutočnosti taká bezpečná, ako si myslíme