Gaucherova choroba: príčiny, symptómy, liečba. III typ ochorenia

V našom dnešnom rozhovore sa o to pokúsime jednoduchými slovami hovoriť o takej chorobe, ako je Gaucherova choroba. Je dedičná a narúša metabolizmus lipidov v ľudskom tele. Spomedzi lyzozomálnych ochorení je najbežnejšia Gaucherova choroba. Je spojená s nedostatkom alebo absenciou lyzozomálnych enzýmov.

Tvoje meno túto chorobu získal v roku 1882. Popísal ho francúzsky lekár Philip Charles Ernest Gaucher, ktorý v tomto roku ako prvý opísal ochorenie u pacienta so zväčšenou slezinou a pečeňou. Ako si pamätáte, na samom začiatku rozhovoru sme spomenuli vzácnosť tejto choroby. Aby to teda neboli prázdne slová, uvedieme tieto čísla. Zo stotisíc ľudí je touto chorobou postihnutý len jeden..

Podstata ochorenia je založená na prítomnosti v Ľudské telošpeciálne bunky nazývané makrofágy. Sú zodpovedné za deštrukciu bunkových fragmentov s cieľom rozložiť ich na recykláciu. Tento proces recyklácie prebieha vo vnútri bunkových štruktúr nazývaných lyzozómy. Na druhej strane obsahujú určitý enzým, ktorý rozkladá glukocerebrozidázu. U ľudí, ktorí trpia Gaucherovou chorobou, je množstvo tohto enzýmu nedostatočné a hromadí sa vo vnútri lyzozómov. Na druhej strane dochádza k zvýšeniu počtu makrofágov, ich rastu pod nadbytočný obsah glukocerebrozidu. Tieto bunky sa nazývajú Gaucherove bunky.

Typy Gaucherovej choroby

Moderná medicína rozlišuje tri typy tohto ochorenia.

Typ I (žiadna významná neuronopatia)

Ide o najbežnejšiu formu tohto ochorenia. Vyskytuje sa u 1 zo 40 alebo 60 000 ľudí. Niektorí pacienti sú asymptomatickí, zatiaľ čo u iných sa môžu vyvinúť závažné príznaky alebo dokonca život ohrozujúce. Postihnutý je nervový systém a mozog.

Typ II (s výraznou akútnou neuronopatiou)

Na rozdiel od prvého je to extrémne zriedkavé, konkrétne iba jeden prípad na 100 000 tisíc obyvateľov. Príznaky sú však dosť výrazné a rozvíjajú sa v prvom roku života. Jeho spoločníci sa vyslovujú neurologické poruchy, ako aj iné príznaky. Vo väčšine prípadov nie je životnosť nosiča dlhšia ako dva roky.

Typ III (s chronickou neuropatiou)

Vyskytuje sa s rovnakou frekvenciou ako v prvom prípade. Pre pacientov sú typické neurologické príznaky, ktoré sú však výraznejšie ako u druhého typu. Symptómy sa stále objavujú v detstva, ale človek sa dožíva dospelosti.

Gaucherova choroba - príznaky

Klinický obraz tohto ochorenia je nejednoznačný. Existujú prípady, keď je jeho diagnostika dosť ťažká kvôli oslabeným alebo nejasne vyjadreným symptómom. Aj keď sú však vyslovené, pre lekárov je mimoriadne ťažké stanoviť jednoznačnú diagnózu. Je to spôsobené predovšetkým nedostatočnou informovanosťou. Práve v takýchto prípadoch sa všetky symptómy interpretujú ako symptómy súvisiace s hematologické ochorenia. Moderná medicína pozná nasledujúce príznaky Gaucherovej choroby:

výrazné zväčšenie pečene a sleziny.
Práve tie vyvolávajú bolesti brucha, celkové nepohodlie a falošný pocit sýtosti. Existujú však prípady mierneho vyjadrenia zväčšenia pečene, ktoré sa pozoruje pri odstránení sleziny. V niektorých prípadoch môže Gaucherova choroba viesť k problémom s pečeňou. Na druhej strane zmeny v slezine môžu vyvolať:

• anémia;
• slabosť;
• prejav únavy;
• bledosť kože.

Trombocytopénia alebo zníženie počtu krvných doštičiek v krvi, čo môže viesť k vzhľadu časté krvácanie z nosa, ďasien, vzhľadu, bez viditeľné dôvody, hematómy alebo iné hematologické prejavy.

Možné prípady slabosti kostí, ich vyjadrené choroby, ako aj patologické zlomeniny, ktoré nie sú výsledkom zranení. Dokonca je možná artrodéza členkového kĺbu.

Porucha rastu sa vyskytuje u detí s Gaucherovou chorobou. Stojí za zmienku, že vonkajšie prejavy choroby sú nejednoznačné a symptómy sú vždy špecifické a v každom prípade sa líšia. Preto tieto dva faktory komplikujú proces diagnostiky ochorenia.

Gaucherova choroba - diagnostické metódy

Existujú iba tri spôsoby diagnostiky tohto ochorenia.

1. Rozbor krvi. Dnes je to najviac presná metóda. Týmto spôsobom je detekovaný Gaucherov enzým. Stanovuje sa aj hladina glukocerebrozidázy v leukocytoch a prítomnosť fibroblastov v kultúre, čo bude najspoľahlivejším základom pre stanovenie správnej diagnózy.
2. analýza DNA. Je to druhá najpopulárnejšia metóda, pomocou ktorej sa pri deficite enzýmu glukocerebrozidázy, resp. genetické mutácie. Vyvinuté relatívne nedávno. Na základe najnovších pokrokov v molekulárnej biológii. Jeho výhoda spočíva v možnosti vyniesť najviac skorá diagnóza, alebo skôr počas tehotenstva. Pomocou tejto metódy sa nosič choroby zistí s 90% pravdepodobnosťou. Len s jeho pomocou je možné predpovedať dokonca aj závažnosť ochorenia v budúcnosti.
3. Tretia diagnostická metóda je založená na analýza kostná dreň a tiež poskytuje možnosť identifikovať zmeny v bunkách kostnej drene charakteristické pre Gaucherovu chorobu. Nie tak dávno bol jediná cesta. Jeho chybou však bola diagnostika choroby výlučne u ľudí, ktorí už túto chorobu mali. Dnes sa prakticky nepoužíva.

Gaucherova choroba u detí

Existujú dve formy:

• pikantné;
• chronický.

Akútna forma

V tomto prípade sú na ochorenie náchylné iba dojčatá. Choroba začína v prvých mesiacoch mimomaternicového života dieťaťa a je charakterizovaná:

• oneskorenie vo fyzickom a neuropsychickom vývoji;
• horúčka;
• výrazné zvýšenie objemu brucha;
• respiračné zlyhanie (kašeľ, cyanóza);
• opuch kĺbov;
• odvápnenie.
• zvýšiť lymfatické uzliny(zriedkavo);
• hnedá zvláštna farba kože;
• petechiálne vyrážky v oblasti tváre (niekedy na iných častiach tela);
• zvýšené množstvo cholesterolu a lipidov v krvi;
• prítomnosť (vždy) anémia, leukopénia, trombocytopénia.

Medzi mnohými neurologické symptómy pozorované:

• čeľusť;
• ťažkosti s prehĺtaním;
• svalová hypertenzia;
• paralýza najrozmanitejšej lokalizácie;
• opistotonus;
• slepota;
• klonické a tonické kŕče;
• strabizmus.

Diagnóza ochorenia nastáva štúdiom výsledkov získaných počas klinického a rádiologického vyšetrenia, ako aj na základe punkcie hrudnej kosti a prítomnosti Gaucherových buniek v nej:

• veľký;
• okrúhly tvar;
• naplnené cerebrosidmi.

Choroba postupuje rýchlo a vyvíja sa:

• dystrofia;
• kachexia.

Prognóza pre takéto deti nie je priaznivá. Smrť sa vyskytuje v prvom roku života. Vo väčšine prípadov úmrtie nastáva v 2. alebo 6. mesiaci života dieťaťa od začiatku ochorenia. Príčinou smrti je vždy interkurentné pridružené ochorenie.

Chronická forma

Najčastejšie sú postihnuté deti vo veku 5 až 8 rokov. Vyskytuje sa však u detí akejkoľvek vekovej skupiny. Charakterizované:

• skoré zväčšenie brucha alebo splenomegália;
• spontánna bolesť v nohách;
• možná bankovitá deformácia bedra, pripomínajúca „fľašu“.
• hnedá pokožka tváre, dlaní, krku (s bronzovým alebo okrovo-žltým odtieňom);
• možný prechod pigmentácie na difúznu so zachytením sliznice;
• možné krvácanie rôznych tvarov a veľkostí;
• možné nosové a črevné krvácania.

Pokiaľ ide o chemické zloženie krvi, pozorujeme:

• leukopénia;
• anémia;
• trombocytopénia;
• granulocytopénia;
• normálne hladiny lipidov a cholesterolu;
• zvýšená aktivita kyslého fosfátu;
• obsah p-globulínu.

Dlho všeobecný stav dieťa zostáva dlhodobo uspokojivé. Potom postupne dochádza k oneskoreniu fyzický vývoj a všetky uvedené prejavy choroby začnú postupovať. Dochádza k zníženiu imunity, zvyšuje sa anémia. V tomto prípade bude prognóza určená vekom dieťaťa. Čím je mladší, tým je jeho situácia horšia.

Gaucherova choroba a liečba detí

Vzhľadom na nedostatok akýchkoľvek liekov je liečba neúčinná. V prípade vyjadreného:

• významné zmeny kostí;
• silenomegália;
• krvácajúca;
• krvácania

používa sa splenektómia.

Niekedy sa uchyľujú k použitiu glukokortikoidov v dávke 1 mg. na 1 palec kg. telesnej hmotnosti za deň. V takýchto dávkach sa užíva až do nástupu pozitívny efekt s postupným následným znižovaním dávky. Po tomto kurze sú predpísané cytostatiká. Široká aplikácia prijaté stimulanty:

• transfúzie krvi a plazmy;
• krvotvorba,

a tiež úvod:

• nukleinát sodný;
• vitamíny;
• nasýtené mastné kyseliny.

Deti by mali byť neustále pod dispenzárne pozorovanie od pediatra a hematológa. Sú tiež kontraindikované na akékoľvek preventívne očkovanie.

Gaucherova choroba a liečba dospelých

Nie je to tak dávno, čo bola liečba obmedzená na:

• odstránenie sleziny;
• odstránenie patologických zlomenín vykonávaním ortopedických operácií,

a tiež mnoho iných vecí, ktoré eliminovali nie príčiny choroby, ale len jej príznaky. Moderná medicína využíva metódu nazývanú enzýmoterapia. Jeho podstatou sú injekcie, ktoré sa podávajú raz za štrnásť dní. Predpísané výlučne tým pacientom, ktorí trpia závažnými príznakmi.

Vďaka početnému vývoju v tejto oblasti existuje množstvo liekov, ktoré sa úspešne používajú pri ochoreniach lyzozomálneho ukladania prostredníctvom enzýmovej substitučnej terapie, ktorá je zameraná na doplnenie nedostatku enzýmov v ľudskom tele, ako aj na umelé doplnenie chýbajúcich enzýmová aktivita. Jeho umelá náhrada sa vytvára na základe pokrokov v genetické inžinierstvo a umožňuje presne kopírovať funkcie a aktivity prírodného enzýmu. Pozitívny výsledok dosiahnuté včasnou liečbou.

Nie je to tak dávno, čo boli revidované metódy diagnostiky choroby. Takže zväčšená slezina, ako aj nízky level v krvi erytrocytov alebo červených krviniek nemožno použiť ako indikátor, že pacient má Gaucherovu chorobu. To všetko vedie k chybnej diagnóze.

Ide o zriedkavé genetické ochorenie, od ktorého spravidla závisí účinnosť liečby včasná diagnóza a adekvátnu liečbu.

Gaucherova choroba je genetická dedičné ochorenie, ktorá patrí do kategórie skladových chorôb. Základom ochorenia je nedostatok aktivity enzýmu glukocerebroidázy.

V organizme zdravý človek tento enzým umožňuje spracovať odpadové produkty bunkového metabolizmu, avšak s jeho nedostatkom v bunkách vnútorné orgány glukocerebrozid sa hromadí - organický tuková látka. Tento proces prvýkrát opísal francúzsky lekár Philippe Gaucher v roku 1882, ktorý mu dal rovnaký názov. túto chorobu.

Gaucherova choroba postihuje spravidla najskôr pečeň a slezinu, no akumulačné bunky sa môžu objaviť aj v iných orgánoch – v mozgu a kostnej dreni, obličkách a pľúcach.

Príčiny Gaucherovej choroby.

O konkrétnej chorobe existujú rôzne informácie, vedci spravidla tvrdia, že táto choroba sa vyskytuje raz za niekoľko desiatok tisíc prípadov. IN Ruská federácia Gaucherova choroba je na zozname orfagénnych (zriedkavých) chorôb.

Gaucherova choroba typu 1 je bežnejšia u etnická skupina Aškenázski Židia sa však môžu objaviť aj u ľudí iných etník.

Príčinou ochorenia je mutačný proces glukocerebrozidový gén (v ľudskom tele sú dva gény). Keď je jeden gén zdravý a druhý je postihnutý, človek sa stáva nosičom Gaucherovej choroby.

Pravdepodobnosť, že sa osoba s Gaucherovou chorobou narodí klinicky zdravým rodičom, je možná, ak sú matka aj otec nositeľmi poškodeného génu. Obtiažnosť spočíva v tom, že nosič génu nezaznamenáva prejavy choroby, konkrétne neuvažuje o potrebe genetického testovania.

Symptómy a príznaky Gaucherovej choroby.

Príznaky a priebeh ochorenia sa líšia podľa typu:

Najčastejšie ide o ochorenie prvého typu: ochorenie sa môže objaviť v akomkoľvek veku, niekedy má asymptomatický priebeh a nepostihuje nervový systém

Najzriedkavejšie sú typy 2 a 3 choroby: počiatočné prejavy vyskytujú v detstve, choroba postihuje nervový systém a postupom času postupuje

Objaví sa nástup choroby syndróm bolesti v brušnej oblasti slabosť a celkové nepohodlie. V dôsledku skutočnosti, že slezina a pečeň sú prvé, ktoré sú ovplyvnené akumuláciou Gaucherových buniek, je zaznamenané ich zvýšenie veľkosti, ktoré v neprítomnosti účinnú liečbu môže spôsobiť dysfunkciu pečene a prasknutie sleziny.

Často sa pozoruje patológia kostí (zvyčajne u detí), konkrétne kosti kostry sú slabé a vyvíjajú sa zle, v dôsledku čoho je pravdepodobná retardácia rastu.

Diagnóza Gaucherovej choroby.

Táto mutácia sa dá zistiť pomocou testu DNA skoré štádium tehotenstva. U dospelých a detí si detekcia ochorenia vyžaduje vyšetrenie kostnej drene alebo vyšetrenie krvných enzýmov.

Liečba Gaucherovej choroby.

Liečba tohto ochorenia sa uskutočňuje na základe enzýmovej substitučnej terapie, ktorá pozostáva zo systematického intravenózne podanie špeciálne lieky, ktorý pomáha eliminovať prejavy Gaucherovej choroby 1. typu. Liečba Gaucherovej choroby typu 2 a 3 je náročnejšia a vyžaduje si ju komplexná terapia.

Prognóza Gaucherovej choroby.

Prognózu zdravotného stavu a dĺžku života človeka trpiaceho Gaucherovou chorobou môže určiť len odborný lekár na základe komplexného vyšetrenia.

Gaucherova choroba

ICD 10: E75.2

Rok schválenia (frekvencia revízií): 2016 (kontrolované každé 2 roky)

ID: 124 KR

Profesionálne asociácie:

• Národná hematologická spoločnosť

Schválené

Ruská asociácia hematológov

Dohodnuté

vedecká rada Ministerstvo zdravotníctva Ruskej federácie__ __________201_

Enzýmová substitučná terapia

Glukocerebrozidáza

Enzymodiagnostika

Hepatomegália

Splenomegália

Cytopénia

Aseptická nekróza

Poškodenie kostí

Zoznam skratiek

ERT – enzýmová substitučná liečba

APTT – aktivovaný parciálny tromboplastínový čas

Ultrazvuk – ultrazvukové vyšetrenie

MRI – zobrazovanie magnetickou rezonanciou

CT – počítačová tomografia

Pojmy a definície

p-glukocerebrozidáza (p-glukozidáza)- lyzozomálny enzým podieľajúci sa na odbúravaní produktov bunkového metabolizmu

Gaucherove bunky– makrofágy preťažené lipidmi, priemer asi 70-80 µm, oválneho alebo mnohouholníkového tvaru s bledou penovou cytoplazmou.

Erlenmeyerove banky- baňkovitá deformácia distálnych častí stehenná kosť detekovaný rádiografiou

Enzymodiagnostika- metódy diagnostiky chorôb, patologických stavov a procesy založené na stanovení aktivity enzýmov v biologických tekutinách.

Enzýmová substitučná terapia(enzýmová substitučná terapia) – spôsob liečby genetické choroby, vyplývajúce z biochemickej dysfunkcie v dôsledku zníženej aktivity enzýmov.

1. Stručná informácia

1 . 1 Definícia

Gaucherova choroba - najviac spoločná forma vzácnych dedičných enzymopatií, kombinovaných do skupiny lyzozomálnych ukladanie chorôb.

1.2 Etiológia a patogenéza

Ochorenie je založené na dedičnom deficite aktivity β-glukocerebrozidázy (β-glukozidázy), lyzozomálneho enzýmu, ktorý sa podieľa na degradácii bunkových metabolických produktov.

Gaucherova choroba sa dedí autozomálne recesívnym spôsobom. Ochorenie je založené na mutáciách v géne pre glukocerebrozidázu, lokalizovanom v oblasti q21 na 1. chromozóme. Prítomnosť dvoch mutantných alel génu je sprevádzaná poklesom (<30%) каталитической активности глюкоцереброзидазы, что приводит к накоплению в лизосомах макрофагов неутилизированных липидов и образованию характерных клеток накопления (клеток Гоше) – перегруженных липидами макрофагов. Следствием данного метаболического дефекта являются:

Chronická aktivácia makrofágového systému;

Autokrinná stimulácia monocytopoézy a zvýšenie absolútneho počtu makrofágov v miestach „fyziologického domova“: slezina, pečeň, kostná dreň, čo má za následok splenomegáliu, hepatomegáliu, infiltráciu kostnej drene;

Porušenie regulačných funkcií makrofágov, ktoré je pravdepodobne základom cytopenického syndrómu a poškodenia osteoartikulárneho systému.

1.3 Epidemiológia

Gaucherova choroba sa vyskytuje s incidenciou 1:40 000 až 1:60 000 vo všetkých etnických skupinách; v populácii aškenázskych Židov dosahuje výskyt ochorenia 1:450.

1.4 Kódovanie podľa ICD 10

E75.2 – Iné sfingolipidózy

1.5 Klasifikácia

V súlade s prítomnosťou alebo neprítomnosťou poškodenia centrálneho nervového systému a jeho charakteristikami sa rozlišujú tri typy Gaucherovej choroby:

typ I- bez neurologických prejavov, najčastejší variant ochorenia, pozorovaný u 94 % pacientov s Gaucherovou chorobou;

typ II (akútne neuronopatické)- vyskytuje sa u malých detí, vyznačuje sa progresívnym priebehom a závažným poškodením centrálneho nervového systému, ktoré vedie k smrti (pacienti len zriedka prežijú viac ako 2 roky);

typ III (chronický neuronopatický)- združuje heterogénnejšiu skupinu pacientov, u ktorých sa neurologické komplikácie môžu prejaviť v ranom aj tínedžerskom veku.

Typ I je najčastejším klinickým variantom Gaucherovej choroby a vyskytuje sa u detí aj dospelých. Priemerný vek pacientov v čase manifestácie ochorenia je od 30 do 40 rokov. Spektrum klinických prejavov je veľmi široké: na jednej strane sú „asymptomatickí“ pacienti (10 – 25 %), na druhej strane pacienti s ťažkým priebehom: masívna hepato- a splenomegália, hlboká anémia a trombocytopénia, ťažká vyčerpanosť a ťažká život ohrozujúce komplikácie (krvácanie, infarkty sleziny, deštrukcia kostí). Medzi týmito polárnymi klinickými skupinami sú pacienti so stredne ťažkou hepatosplenomegáliou a takmer normálnym zložením krvi, s alebo bez poškodenia kostí. U detí dochádza k oneskoreniu vo fyzickom a sexuálnom vývoji; Charakterizovaná zvláštnou hyperpigmentáciou kože v oblasti kolenných a lakťových kĺbov.

Pre Gaucherovu chorobu typu II hlavné príznaky sa objavujú v prvých 6 mesiacoch života. V počiatočných štádiách ochorenia sa zaznamenáva svalová hypotónia, oneskorenie a regresia psychomotorického vývoja. S progresiou ochorenia sa objavuje spasticita s charakteristickou retrakciou krku a flexiou končatín, okulomotorické poruchy s rozvojom konvergentného strabizmu, laryngospazmu a dysfágie. Charakteristické sú bulbárne poruchy s častými aspiráciami, ktoré vedú k smrti pacienta na apnoe, aspiračnú pneumóniu alebo dysfunkciu dýchacieho centra mozgu. V neskorších štádiách sa vyvíjajú tonicko-klonické záchvaty, ktoré sú zvyčajne odolné voči antikonvulzívnej liečbe. Ochorenie je smrteľné v prvom alebo druhom roku života dieťaťa.

Pre Gaucherovu chorobu typu III Neurologické príznaky sa objavujú neskôr, zvyčajne medzi 6. a 15. rokom života. Charakteristickým príznakom je paréza svalov inervovaných okulomotorickým nervom. Môžu sa pozorovať myoklonické a generalizované tonicko-klonické kŕče, objavuje sa a progreduje extrapyramídová rigidita, znížená inteligencia, trizmus, grimasy na tvári, dysfágia a laryngospazmus. Stupeň intelektuálneho postihnutia je rôzny, od drobných zmien osobnosti až po ťažkú ​​demenciu. Môžu sa pozorovať cerebelárne poruchy, poruchy reči a písania, zmeny správania a epizódy psychóz. Vo väčšine prípadov je priebeh ochorenia pomaly progresívny. Smrť nastáva v dôsledku vážneho poškodenia pľúc a pečene. Predpokladaná dĺžka života pacientov s Gaucherovou chorobou typu III môže dosiahnuť 12-17 rokov, v ojedinelých prípadoch - 30-40 rokov.

1.6 Klinické príznaky

Medzi hlavné klinické prejavy Gaucherovej choroby patrí splenomegália, hepatomegália, cytopénia a kostné lézie.

Splenomegália- slezina môže byť zväčšená 5-80 krát v porovnaní s normálom. S progresiou splenomegálie sa môžu v slezine vyvinúť infarkty, ktoré spravidla nemajú klinické prejavy.

Hepatomegália- veľkosť pečene sa zvyčajne zvyšuje 2-4 krát. Ultrazvuk môže odhaliť ložiskové lézie pečene, ktoré sú pravdepodobne výsledkom ischémie a fibrózy. Funkcia pečene spravidla netrpí, ale u 30-50% pacientov dochádza k miernemu zvýšeniu aktivity sérových aminotransferáz, zvyčajne nie viac ako 2-krát, príležitostne 7-8-krát.

Cytopenický syndróm - Najskorším a najcharakteristickejším prejavom je trombocytopénia so spontánnym hemoragickým syndrómom vo forme subkutánnych hematómov, krvácaním slizníc alebo predĺženým krvácaním po menších chirurgických zákrokoch. Následne sa vyvinie anémia a leukopénia s relatívnou lymfocytózou a absolútnou neutropéniou, ale u pacientov nie je zjavné zvýšenie frekvencie infekčných ochorení.

Poškodenie kostí kolíše od asymptomatickej osteopénie a fľaškovitej deformácie distálnych femurov (Erlenmeyerova banka) až po ťažkú ​​osteoporózu a ischemickú (avaskulárnu) nekrózu s rozvojom sekundárnej osteoartrózy. Poškodenie osteoartikulárneho systému sa môže prejaviť akútnou alebo chronickou bolesťou, patologickými zlomeninami a vznikom ireverzibilných ortopedických defektov vyžadujúcich chirurgickú liečbu (výmena kĺbu). Pre deti a mladých dospelých je charakteristický rozvoj takzvaných kostných kríz - epizódy silnej bolesti, sprevádzané horúčkou a lokálnymi akútnymi zápalovými príznakmi (opuch, začervenanie), simulujúce obraz osteomyelitídy. Rizikovým faktorom pre rozvoj kostných kríz a ťažkého poškodenia osteoartikulárneho systému je splenektómia, ktorá predisponuje k rozvoju hyperkoagulačného syndrómu a ischemického poškodenia kostí (osteonekrózy), ktoré sú základom kostných kríz. Poškodenie osteoartikulárneho systému je spravidla hlavným klinickým problémom pri Gaucherovej chorobe I. typu, určujúcim závažnosť ochorenia a kvalitu života pacientov.

Príznaky poškodenia centrálneho nervového systému sa pozorujú iba pri neuronopatických typoch Gaucherovej choroby u detí (typy II a III) a môžu zahŕňať okulomotorickú apraxiu alebo konvergentný strabizmus, ataxiu, zmyslové poruchy a progresívnu stratu inteligencie.

Poškodenie pľúc sa vyskytuje u 1-2% pacientov, hlavne u tých, ktorí podstúpili splenektómiu a prejavuje sa ako intersticiálne lézie pľúc alebo poškodenie pľúcnych ciev s rozvojom symptómov pľúcnej hypertenzie.

2. Diagnostika

2.1 Sťažnosti a anamnéza

predchádzajúca splenektómia (úplná alebo čiastočná);

bolesť kostí a kĺbov; trvanie, povaha a lokalizácia bolesti, prítomnosť zlomenín kostí v minulosti; prejavy spontánneho hemoragického syndrómu alebo hemoragických komplikácií počas chirurgických zákrokov;

anemické ťažkosti, príznaky hypermetabolického stavu (nízka horúčka, strata hmotnosti);

zaťažená rodinná anamnéza (prítomnosť splenektómie alebo vyššie uvedené príznaky u súrodencov).

2.2 Fyzikálne vyšetrenie

Odporúčané vykonať vyšetrenie vrátane merania výšky a hmotnosti, telesnej teploty; posúdenie stavu osteoartikulárneho systému; identifikácia príznakov hemoragického syndrómu; prítomnosť hepatosplenomegálie, lymfadenopatie; prítomnosť príznakov dysfunkcie srdca, pľúc, pečene a orgánov endokrinného systému.

2.3 Laboratórna diagnostika

• Enzymodiagnostika - detekcia aktivity kyslá p-glukocerebrozidáza v krvných leukocytoch alebo v kultivovaných fibroblastoch získaných z biopsie kože.

Komentáre: diagnóza je potvrdená, keď aktivita enzýmu klesne na úroveň pod 30 % normálnej hodnoty (kategória A). Stupeň poklesu aktivity enzýmov nekoreluje so závažnosťou klinických prejavov a priebehom ochorenia.

Molekulárna analýza mutácií génu glukocerebrozidázy.

Komentáre: molekulárna analýza na detekciu mutácií v géne glukocerebrozidázy vám umožňuje overiť diagnózu Gaucherovej choroby, nie je však povinnou diagnostickou metódou a používa sa v diferenciálnej diagnostike v zložitých klinických prípadoch alebo na vedeckú analýzu.

Morfologická analýza kostnej drene (punkcia hrudnej kosti a/alebo trepanobiopsia kostnej drene): u dospelých pacientov je nutné vylúčiť inú príčinu hepatosplenomegálie, vrátane hemoblastóz a nenádorových ochorení krvného systému. U detí sa vyšetrenie kostnej drene vykonáva len na špeciálne indikácie.

Komentáre:morfologické vyšetrenie kostnej drene odhalí charakteristické diagnostické znaky - početné Gaucherove bunky. Jednotlivé bunky s podobnou morfológiou (pseudo-Gaucherove bunky) sa občas nachádzajú aj pri iných ochoreniach sprevádzaných zvýšenou deštrukciou buniek, napríklad pri chronickej myeloidnej leukémii a lymfoproliferatívnych ochoreniach a odrážajú preťaženie makrofágového systému degradačnými produktmi buniek leukemický klon.

Klinická analýza krvi a moču

Chémia krvi, počítajúc do toho:

rutinné ukazovatele: celkový a priamy bilirubín; aktivita aminotransferáz, alkalickej fosfatázy, β-glutamyltranspeptidázy, laktátdehydrogenázy; močovina, kreatinín, cholesterol, triglyceridy, glukóza, celkový proteín, albumín, globulínová elektroforéza;

náhradné markery aktivity Gaucherovej choroby (chitotriozidáza a/alebo sérový chemokín CCL-18);

sérové ​​indikátory metabolizmu železa (železo, celková väzbová kapacita železa v sére, feritín, transferín);

sérové ​​hladiny vitamínu B12 a folátu (u dospelých).

Štúdia koagulogramu(aPTT, protrombín, fibrinogén, agregácia krvných doštičiek)

Stanovenie sérových markerov hepatitídy B a C(HBsAg a anti-HCV)

Imunochemická štúdia sérových proteínov so stanovením imunoglobulínov tried G, A, M, paraproteínov, kryoglobulínov

2.4 Prístrojová diagnostika

Na určenie závažnosti Gaucherovej choroby a možných komorbidít odporúčané vykonávanie nasledujúcich štúdií:

Ultrazvuk brušných orgánov a obličiek

Röntgenové vyšetrenie stehenných kostí (vrátane kolenných a bedrových kĺbov)

MRI stehennej kosti

MRI alebo CT vyšetrenie pečene a sleziny s určením objemov orgánov (cm3)

registrácia elektrokardiogramu

Komentáre: Ultrazvuk a CT pečene a sleziny umožňujú identifikovať ich ložiskové lézie a určiť počiatočné objemy orgánov, čo je nevyhnutné pre následné sledovanie účinnosti ERT.

2.5 Odborné konzultácie

ortopéd;

Neurológ (podľa indikácií)

Gynekológ (podľa indikácií)

Očný lekár (podľa indikácií)

Kardiológ (podľa indikácií)

2.6 Dodatočný výskum

Dopplerovská echokardiografia - u pacientov, ktorí podstúpili splenektómiu

Ezofagogastroduodenoskopia - v prítomnosti dyspepsie alebo príznakov portálnej hypertenzie

RTG iných častí osteoartikulárneho systému v prítomnosti bolesti alebo porúch pohybového aparátu v týchto častiach

Denzitometria kostí skeletu (štandardné - bedrové stavce a krčok stehennej kosti).

Komentáre: Denzitometria kostí kostry je povinná štúdia, ak v anamnéze došlo k patologickým zlomeninám kostí (štandard - bedrovej chrbtice a krčka stehennej kosti).

Sila odporúčania: B (úroveň dôkazu: 2)

3. Liečba

3.1 Enzýmová substitučná liečba

Gaucherova choroba je prvou dedičnou enzymopatiou, pre ktorú bola vyvinutá vysoko účinná enzýmová substitučná terapia, ERT. K dnešnému dňu sú svetové skúsenosti s liečbou Gaucherovej choroby rekombinantnou glukocerebrozidázou asi 20 rokov a slúžia ako „zlatý štandard“ liečby tejto choroby. Vzhľadom na malý počet pacientov vo svete je však účinnosť ERT založená výlučne na vyhodnotení klinických pozorovaní, keďže špeciálne randomizované placebom kontrolované štúdie sa z etických dôvodov neuskutočnili. Sila odporúčania: C (úroveň dôkazu: 3). V Ruskej federácii sa ERT poskytuje pacientom s Gaucherovou chorobou v rámci štátneho programu „7 nosológií“ od roku 2007.

Medzi hlavné ciele liečby pacientov s Gaucherovou chorobou patria:

• odstránenie bolesti, normalizácia pohody pacientov

  regresia alebo oslabenie cytopenického syndrómu

  zníženie veľkosti sleziny a pečene

  prevencia nezvratného poškodenia pohybového aparátu a životne dôležitých vnútorných orgánov (pečeň, pľúca, obličky).

3.2 Konzervatívna liečba

Indikácie na začatie liečby enzýmovou substitučnou liečbou:

• detstvo,

  cytopénia,

  klinické a rádiologické príznaky poškodenia kostí (s výnimkou miernej osteopénie a banivitej deformity distálnych stehenných kostí – „Erlenmeyerova banka“),

  významná spleno- a hepatomegália,

  významná hepatomegália u pacientov po splenektómii,

  príznaky poškodenia pľúc a iných orgánov.

V Ruskej federácii sú registrované 2 rekombinantné glukocerebrozidázové lieky:

Imigluceráza, syntetizovaná bunkovou líniou získanou z vaječníkov čínskeho škrečka;

Velaglucerázu alfa produkuje ľudská fibroblastová bunková línia HT-1080.

Komentáre:imigluceráza a velagluceráza sa podávajú intravenózne raz za 2 týždne. Formou uvoľňovania týchto liekov sú fľaše s objemom 400 jednotiek. Obsah každej injekčnej liekovky (imigluceráza, velagluceráza) sa rozpustí vo vode na injekciu a dôkladne sa premieša, aby sa zabránilo tvorbe bublín. Celý pripravený roztok sa odoberie do jednej fľaše a zriedi sa 0,9% roztokom chloridu sodného na intravenóznu injekciu na celkový objem 150-200 ml. Liečivo sa podáva intravenózne počas 1-2 hodín. Liek sa nemá podávať súčasne s inými liekmi. Liečba sa vyznačuje výbornou znášanlivosťou a vysokou klinickou účinnosťou u pacientov s Gaucherovou chorobou 1. typu.

Počiatočná dávka rekombinantnej glukocerebrozidázy je predmetom diskusie a v rôznych krajinách sa pohybuje od 10 do 60 U/kg telesnej hmotnosti s frekvenciou podávania každé 2 týždne. Pri určovaní dávky sa berie do úvahy vek pacienta, povaha a závažnosť klinických prejavov, prognóza priebehu ochorenia, prítomnosť komplikácií a sprievodné ochorenia. V krajinách, ktoré poskytujú ERT bezplatne ako súčasť vládneho programu, existujú odborné rady pre Gaucherovu chorobu, ktorých funkcie zahŕňajú predpisovanie a monitorovanie účinnosti ERT.

V Ruskej federácii u dospelých pacientov so závažnými prejavmi Gaucherovej choroby typu I je počiatočná dávka imiglucerázy/velaglucerázy 30 U na kg telesnej hmotnosti vo forme intravenóznej kvapkovej infúzie 2-krát mesačne.

Komentáre: V niektorých prípadoch (ťažká osteoporóza s opakovanými patologickými zlomeninami tubulárnych kostí; poškodenie pľúc s rozvojom pľúcnej hypertenzie alebo hepatopulmonálneho syndrómu) možno dávku rekombinantnej glukocerebrozidázy zvýšiť na 60 U/kg na jedno podanie, ale o tom sa rozhodne Odborná rada vytvorená 4. 1. 2009 na podporu Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie. Po dosiahnutí cieľov liečby u dospelých pacientov sa dávka ERT postupne znižuje na udržiavaciu dávku 7,5 – 15 U/kg 1 – 2-krát mesačne (doživotne). Režim udržiavacej terapie je vo vývoji.

U detí s Gaucherovou chorobou je počiatočná dávka TRT:

Pre typy I a III choroby, ktorá sa vyskytuje bez poškodenia tubulárnych kostí kostry - 30 U / kg každé 2 týždne;

Pre typy I a III ochorenia, ku ktorému dochádza pri poškodení tubulárnych kostí skeletu (kostné krízy, patologické zlomeniny, ložiská lytickej deštrukcie, aseptická nekróza hláv stehennej kosti) - 60 IU/kg každé 2 týždne.

Komentáre:Na dosiahnutie maximálneho efektu vo vzťahu ku všetkým klinickým prejavom ochorenia je potrebné vypracovať individuálny liečebný plán, ktorý vychádza z odborného posúdenia závažnosti Gaucherovej choroby a zahŕňa vyšetrenie pacienta v špecializovanom zdravotníckom zariadení so špecialistami rôznych profilov, ktorí majú významné skúsenosti s diagnostikou a liečbou tohto ochorenia. V Ruskej federácii sa vyšetrenie dospelých pacientov s cieľom posúdiť závažnosť Gaucherovej choroby a určiť počiatočnú dávku ERT vykonáva v Gaucherovom centre na základe vedeckého a klinického oddelenia ojedinelých chorôb Federálnej štátnej rozpočtovej inštitúcie „Hematologická Výskumné centrum“ Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie; primárne vyšetrenie detí - vo Federálnej štátnej rozpočtovej inštitúcii "Vedecké centrum pre zdravie detí" alebo Federálnej štátnej rozpočtovej inštitúcii "Federálne vedecké a klinické centrum pre detskú hematológiu, onkológiu a imunológiu pomenované po Dmitrijovi Rogačevovi" Ministerstva zdravotníctva Ruska federácie.

3.3 Ortopedická liečba

Indikácie pre chirurgickú ortopedickú liečbu určujú ortopédi so skúsenosťami s monitorovaním a liečbou pacientov s Gaucherovou chorobou za účasti hematológov, rádiológov a v prípade potreby aj ďalších špecialistov podieľajúcich sa na manažmente tohto pacienta. Plánované ortopedické výkony je vhodné vykonávať v zdravotníckych zariadeniach špecializovaných na diagnostiku a liečbu ojedinelých ochorení, ktoré majú skúsenosti s chirurgickou liečbou pacientov s Gaucherovou chorobou a možnosťou náhradnej liečby krvnými zložkami v prípade hemoragických komplikácií ( pre dospelých pacientov - oddelenie pre ojedinelé ochorenia Štátneho vedeckého centra Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie).

4. Rehabilitácia

Pacientom s poškodením osteoartikulárneho systému a/alebo po náhrade kĺbov sa odporúča absolvovať rehabilitáciu v ortopedických sanatóriách, pohybovú terapiu a kinezioterapiu.

5. Prevencia a klinické pozorovanie

Gaucherova choroba ako dedičné metabolické ochorenie neexistuje.

2) prenatálnu diagnostiku Gaucherovej choroby typu 2 a 3 za včasné rozhodnutie o otázke ukončenia tehotenstva u žien, ktoré predtým mali deti s Gaucherovou chorobou typu 2-3.

5.1 Monitorovanie priebehu Gaucherovej choroby a hodnotenie účinnosti ERT

Dynamické sledovanie pacientov s Gaucherovou chorobou zahŕňa periodické vyšetrenia a laboratórne testy (všeobecné a biochemické krvné testy), ktorých frekvencia závisí od veku pacientov, trvania a fázy ERT (tabuľky 3 a 4).

Na posúdenie účinnosti liečby a úpravu dávky rekombinantnej glukocerebrozidázy sa raz za 1-3 roky vykonáva kontrolné vyšetrenie pacientov s hodnotením výsledkov štúdií vykonaných odborníkmi rôznych profilov: terapeutom-hematológom, rádiológom, ortopéd, neurológ, kardiológ so skúsenosťami s diagnostikou a liečbou Gaucherovej choroby. Kontrolné vyšetrenie zahŕňa všeobecné terapeutické vyšetrenie (pozri vyššie), laboratórne a inštrumentálne štúdie a konzultácie s odborníkmi.

Tabuľka 3– Monitorovací režim u dospelých pacientov s Gaucherovou chorobou

	Pacienti, ktorí nedostávajú TRT	Pacienti, ktorí dostávajú TRT
		Ciele liečby neboli dosiahnuté	Ciele liečby dosiahnuté
	Každých 12 mesiacov	12-24 mesiacov .	Každých 3-6 mesiacov.	Každých 12 mesiacov
Rozbor krvi
Biochémia
Metabolizmus železa + folátu + vitamínu B12
Objem sleziny (MRI alebo CT)
Objem pečene
MRI stehennej kosti
Röntgen kostí

5.2 Vlastnosti monitorovania Gaucherovej choroby u detí

Monitorovanie priebehu Gaucherovej choroby u detí sa vykonáva v súlade s odporúčaniami vypracovanými Spoločnou medzinárodnou skupinou pre štúdium Gaucherovej choroby. Každé 2 týždne pred podaním lieku sa vykonáva klinické vyšetrenie pediatrom. Schéma monitorovania detí s Gaucherovou chorobou na pozadí ERT je uvedená v tabuľke. 4.

Tabuľka 4 – Schéma monitorovania pre deti s Gaucherovou chorobou

	Pacienti, ktorí nedostávajú TRT	Pacienti, ktorí dostávajú TRT
		Prvý rok pozorovania	Po roku pozorovania	Počas obdobia zmien dávky alebo vývoja klinických komplikácií
	Každých 12 mesiacov	Každý mesiac	Každé 3-4 mesiace	Každých 12 mesiacov	Každé 3-4 mesiace.	Každých 6 mesiacov	Každých 12 mesiacov
Vyšetrenie pediatra
Rozbor krvi
Biochémia
Biomarkery (chitotriozidáza)
Metabolizmus železa
Objem sleziny (MRI alebo CT)
Objem pečene
Röntgen kostí
Kostná denzitometria

6. Ďalšie informácie ovplyvňujúce priebeh a výsledok ochorenia

6.1 Predpoveď

Pri Gaucherovej chorobe typu I je prognóza priaznivá, ak je ERT predpísaná včas. S rozvojom ireverzibilných lézií osteoartikulárneho systému je indikovaná chirurgická ortopedická liečba na korekciu ortopedických defektov. Pri poškodení životne dôležitých vnútorných orgánov je prognóza určená stupňom dysfunkcie postihnutých orgánov a rozvojom komplikácií (napríklad krvácanie z kŕčových žíl pažeráka a žalúdka u pacientov s cirhózou pečene a portálnou hypertenziou, respiračné zlyhanie u pacientov s poškodením pľúc).

6.2 Chyby a neprimerané priradenia

• Splenektómia sa neodporúča.

Komentáre: Ak sa stanoví diagnóza Gaucherovej choroby, splenektómia je možná len z absolútnych indikácií (napríklad traumatické prasknutie sleziny). Ak je splenektómia nevyhnutná u jedincov s nejasnou splenomegáliou a cytopéniou, odporúča sa vylúčiť diagnózu Gaucherovej choroby.

- Opakované punkcie kostnej drene a iné invazívne diagnostické opatrenia (biopsia pečene, sleziny) s preukázanou diagnózou Gaucherovej choroby nie sú potrebné.

- chirurgická liečba kostných kríz, ktoré sa mylne považujú za prejavy osteomyelitídy

- predpisovanie glukokortikoidov na zmiernenie cytopenického syndrómu

- predpisovanie doplnkov železa neliečeným pacientom s Gaucherovou chorobou, keďže anémia má v týchto prípadoch povahu „anémie zápalu“.

6.3 Gaucherova choroba a gravidita

Gaucherova choroba nie je kontraindikáciou pre tehotenstvo. Odporúča sa plánovať tehotenstvo po dosiahnutí cieľov liečby Gaucherovej choroby. O otázke pokračovania ERT počas tehotenstva a dojčenia sa rozhoduje individuálne s prihliadnutím na stav pacientky a jej adherenciu k liečbe. Manažment tehotenstva vykonávajú skúsení pôrodníci-gynekológovia spolu s hematológom. Spôsob pôrodu je určený pôrodníckymi indikáciami s prihliadnutím na prítomnosť cytopénie a stav hemostatického systému.

Kritériá hodnotenia kvality lekárskej starostlivosti

	Kritériá kvality	Hodnotenie výkonu	Úroveň dôkazov
	Pri stanovení diagnózy sa robilo stanovenie aktivity β-D-glukozidázy v leukocytoch periférnej krvi, vysušených krvných škvrnách a/alebo molekulárno-genetický výskum (detekcia mutácií v géne GBA kódujúceho β-D-glukozidázu).
	Vykonal sa klinický krvný test (krvné doštičky, erytrocyty, hemoglobín, leukocyty)
	Veľkosť pečene a sleziny bola stanovená pomocou ultrazvuku alebo MRI brušných orgánov
	V prípade kostnej patológie bol konzultovaný ortopéd
	Boli vykonané röntgenové snímky stehenných kostí, ak neboli vykonané v predchádzajúcich 12-24 mesiacoch
	Bol vykonaný biochemický krvný test (celkový proteín, kreatinín, ALT, AST, celkový a priamy bilirubín, cholesterol, triglyceridy, LDH), ak nebol vykonaný v predchádzajúcich 12 mesiacoch

Bibliografia

Sprievodca hematológiou // Pod. vyd. A.I. Vorobyová. – V 3 zväzkoch – M.: Newdiamed. – 2003. – T. 2 – S. 202-205.

Krasnopolskaja K.D. Dedičné metabolické choroby // M.: 2005. – S. 20-22.

Horowitz M, Wilder S, Horowitz Z, Reiner O, Gelbart T, Beutler E. Ľudský gén glukocerebrosidázy a pseudogén: štruktúra a evolúcia // Genomics 1989 Jan; 4 (1): 87-96.

Gaucherova choroba/Eds. A.H. Futerman a A. Zimran. – Taylor & Francis Group, LLC, 2007. – 528 s.

Pastores GM, Weinreb NJ, Aerts H, Andria G, Cox TM, Giralt M, Grabowski GA, Mistry PK, Tylki-Szyma?ska A. Terapeutické ciele v liečbe Gaucherovej choroby. Semin Hematol. október 2004;41(4 Suppl 5):4-14.

Mistry PK a Cox TM. Glukocerebrozidázový lokus pri Gaucherovej chorobe: molekulárna analýza lyzozomálneho enzýmu // J Med Genet., november 1993, 30(11): 889–894.

Grabowski G.A. Gaucherova choroba a iné poruchy ukladania // In: Hematology 2012: 54th ASH Annual Meeting and Exposition. Atlanta, Georgia, 2012; 13-18.

Boven LA, van Meurs M, Boot RG a kol. Gaucherove bunky vykazujú odlišný fenotyp makrofágov a podobajú sa alternatívne aktivovaným makrofágom // Am J Clin Pathol. 2004;122:359-369.

Mikoš P. Úvodník: Gaucherova choroba // Wien Med Wochenschr. 2010 december;160(23-24):593.

Mankin HJ, Rosenthal DI, Xavier R. Gaucherova choroba. Nové prístupy k starodávnej chorobe // J Bone Joint Surg Am. 2001 máj;83-A(5):748-62.

Lukina E.A. Gaucherova choroba // M.: Literra. – 2011. – 54 s.

Lukina K.A. Klinické a molekulárne faktory spojené s poškodením osteoartikulárneho systému pri Gaucherovej chorobe typu I: dis. ...sladkosti. med. Sci. - Moskva. – 2013. – 142 s.

Zimran A, Kay A, Gelbart T, Garver P, Thurston D, Saven A, Beutler E. Gaucherova choroba. Klinické, laboratórne, rádiologické a genetické znaky 53 pacientov. Medicína (Baltimore). 1992 november;71(6):337-53.

Stein P, Yu H, Jain D, Mistry PK. Hyperferitinémia a preťaženie železom pri Gaucherovej chorobe typu 1. Am J Hematol. 2010;85(7):472-476.

Wenstrup RJ, Roca-Espiau M, Weinreb NJ, et al., Skeletal aspekts of Gaucher disease: a review // Br J Radiol, 2002; 75 (doplnok 1): A2–A12.

Cox TM, Schofield JP. Gaucherova choroba: klinické znaky a prirodzená história // Baillieres Clin Haematol. 1997;10:657-89.

Kaplan P, Baris H, De Meirleir L, a kol. Revidované odporúčania pre manažment Gaucherovej choroby u detí // Eur J Pediatr. 2013 apríl;172(4):447-58.

Shemesh E, Deroma L, Bembi B, Deegan P, Hollak C, Weinreb NJ, Cox TM. Enzýmová substitučná a substrátová terapia pri Gaucherovej chorobe. Cochrane Database Syst Rev. 27. marca 2015;(3):CD010324. doi: 10.1002/14651858.CD010324.pub2.

Mistry P.K., Cappellini M.D., Lukina E. a kol. Konsenzuálna konferencia: Prehodnotenie Gaucherovej choroby – diagnostika a algoritmy manažmentu choroby. Am J Hematol. januára 2011; 86 (1): 110-115

Príloha A1. Zloženie pracovnej skupiny

Lukina E.A.1, doktorka lekárskych vied, profesorka, prednosta. Vedecké a klinické oddelenie sirotských chorôb

Sysoeva E.P.1, Ph.D., vedúci výskumník

Mamonov V.E.1, Ph.D., Vedúci. Katedra hematologickej ortopédie

Yatsyk G.A.1, Ph.D., vedúci. oddelenie MRI a ultrazvuku

Tsvetaeva N.V.1, Ph.D., vedúca výskumná pracovníčka

Gundobina O.S.2, Ph.D., prednosta. denný stacionár

Savostyanov K.V. 2, Ph.D., Vedúci. Laboratórium molekulárnej genetiky a bunkovej biológie

Vishneva E.A. 2, doktor lekárskych vied, zástupca riaditeľov

Finogenova N.A. 3, doktor lekárskych vied, profesor, vedúci výskumník

Smetanina N.S. 3, doktor lekárskych vied profesor, zástupca riaditeľov

Federálna štátna rozpočtová inštitúcia Hematologické vedecké centrum Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie, Moskva

Federálna štátna rozpočtová inštitúcia "Vedecké centrum pre zdravie detí" Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie, Moskva

Federálna štátna rozpočtová inštitúcia Federálne vedecké výskumné centrum pre detskú hematológiu, onkológiu a imunológiu pomenované po. D. Rogacheva Ministerstvo zdravotníctva Ruskej federácie, Moskva

Návrh klinických odporúčaní bol prehodnotený 29. októbra 2013. na stretnutí Expertnej skupiny pre zriedkavé choroby Oddelenia sirotských chorôb Štátneho vedeckého centra Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie Federálneho štátneho rozpočtu, na zasadnutí Profilovej komisie pre odbor „Hematológia“ vo februári 7. 2014, na Odbornej rade pre sirotské choroby dňa 24. 9. 2014, schválené na zasadnutí Profilovej komisie v odbore „Hematológia“ 7. 11. 2014

Špecialisti na hematológiu;

Pediatrickí špecialisti

Špecializovaní terapeuti;

Špecialisti gastroenterológovia/hepatológovia;

špecialisti na infekčné choroby;

Ortopedickí špecialisti

Študenti medicíny

Metodika zberu dôkazov

Metódy používané na zber/výber dôkazov:

Vyhľadávanie publikácií v odborných periodikách s impakt faktorom > 0,3;

Vyhľadávanie v elektronických databázach.

Databázy používané na zhromažďovanie/výber dôkazov:

Metódy používané na analýzu dôkazov:

Systematické prehľady s tabuľkami dôkazov.

Metódy používané pre kvalitu a silu dôkazov:

Odborný konsenzus;

Hodnotenie významnosti dôkazov v súlade so schémou hodnotenia dôkazov (tabuľka A1).

Úrovne dôkazov	Popis
	Vysokokvalitné metaanalýzy, systematické prehľady randomizovaných kontrolovaných štúdií (RCT) alebo RCT s veľmi nízkym rizikom zaujatosti
	Kvalitné metaanalýzy, systematické prehľady alebo RCT
	Metaanalýzy, systematické prehľady alebo RCT s vysokým rizikom zaujatosti
	Vysokokvalitné systematické prehľady prípadových kontrol alebo kohortových štúdií so žiadnym alebo veľmi nízkym rizikom mätúcich účinkov alebo zaujatosti a vysokou pravdepodobnosťou kauzality
	Dobre vedené prípadové kontrolné alebo kohortové štúdie so stredným rizikom mätúcich účinkov alebo zaujatosti a strednou pravdepodobnosťou kauzality
	Prípadové kontrolné alebo kohortové štúdie s vysokým rizikom mätúcich účinkov alebo zaujatosti a strednou pravdepodobnosťou kauzality
	Neanalytické štúdie (kazuistiky, série prípadov)
	Odborný názor

Opis metodológie na analýzu dôkazov a vypracovanie odporúčaní

Pri výbere publikácií ako potenciálnych zdrojov dôkazov sa skúmala metodológia použitá v každej štúdii, aby sa zabezpečilo, že je v súlade s princípmi medicíny založenej na dôkazoch. Výsledok štúdie ovplyvnil úroveň dôkazov priradených k publikácii, čo následne ovplyvnilo silu odporúčaní, ktoré z nej vyplývajú.

Metodické skúmanie sa zameralo na vlastnosti dizajnu štúdie, ktoré mali významný vplyv na kvalitu výsledkov a záverov.

Aby sa vylúčil vplyv subjektívnych faktorov, každú štúdiu nezávisle hodnotili aspoň dvaja nezávislí členovia kolektívu autorov. Rozdiely v hodnotení boli prediskutované na stretnutiach pracovnej skupiny autorov týchto odporúčaní.

Na základe analýzy dôkazov boli dôsledne vypracované časti klinických odporúčaní s hodnotením sily v súlade s hodnotiacou schémou odporúčaní (tabuľka A2).

Metódy používané na formulovanie odporúčaní:

Odborný konsenzus;

Interné odborné posúdenie;

Externé odborné posúdenie.

Úrovne dôkazov.

Úroveň A. Dôkazy sú založené na údajoch z mnohých randomizovaných klinických štúdií alebo metaanalýz, systematických prehľadov.

Úroveň B: ​​Dôkaz založený na údajoch z jednej randomizovanej klinickej štúdie alebo viacerých nerandomizovaných štúdií.

Úroveň C. Odborný konsenzus a/alebo obmedzené štúdie, retrospektívne štúdie, registre.

Úroveň D. Odborný posudok.

Tabuľka P2 Spoľahlivosť dôkazov

Body dobrej praxe (GPP):

Externé odborné posúdenie;

Interné odborné posúdenie.

Tieto návrhy usmernení boli posúdené nezávislými odborníkmi, ktorí boli požiadaní, aby sa vyjadrili ku kvalite interpretácie dôkazov a vypracovaniu odporúčaní. Vykonalo sa aj odborné posúdenie prezentácie odporúčaní a ich prístupnosti k porozumeniu.

Finálne vydanie:

Pre konečnú revíziu a kontrolu kvality boli odporúčania opätovne analyzované členmi kolektívu autorov, ktorí dospeli k záveru, že všetky významné pripomienky a pripomienky odborníkov boli zohľadnené a riziko systematických chýb pri vývoji bolo minimalizované.

Najnovšie zmeny a konečná verzia týchto odporúčaní boli skontrolované a schválené 24. septembra 2014. na zasadnutí Multidisciplinárnej expertnej rady pre ochorenia na ojedinelé ochorenia vo Federálnych centrách Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie.

Príloha B. Algoritmy manažmentu pacienta

Algoritmus na diagnostiku Gaucherovej choroby a manažment pacientov

Príloha B: Informácie pre pacienta

V srdci Gaucherovej choroby existuje dedičná nedostatočnosť aktivity enzýmu β-glukocerebrozidázy, ktorý sa podieľa na spracovaní produktov bunkového metabolizmu (metabolizmus). V dôsledku nedostatočnej aktivity tohto enzýmu sa nespracovaný metabolický „odpad“ hromadí v „scavengerových“ bunkách (makrofágoch) a bunky nadobúdajú charakteristický vzhľad Gaucherových buniek alebo „zásobných buniek“. Bunky preplnené „výrobným odpadom“ sa hromadia ako v sklade vo vnútorných orgánoch, najprv v slezine, potom v pečeni, kostiach kostry, kostnej dreni a pľúcach (odtiaľ pojem „choroba skladovania“). Gaucherova choroba sa vyskytuje s incidenciou 1:40 000 až 1:60 000 vo všetkých etnických skupinách; v populácii aškenázskych Židov dosahuje frekvencia tohto ochorenia 1:450.

Hlavné prejavy Gaucherovej choroby sú spôsobené hromadením buniek preťažených „odpadom“ a dysfunkciou týchto buniek. Hromadenie buniek v rôznych orgánoch vedie k zväčšeniu ich veľkosti (slezina, pečeň) a/alebo narušeniu štruktúry a funkcie (kosti, kostná dreň, pľúca). Narušenie fungovania buniek (makrofágov), preťažených odpadom, vedie k rozvoju anémie, krvácaniu, vyčerpaniu, lámavosti kostí a bolestivým krízam. Je to spôsobené tým, že rozsah „odborných povinností“ makrofágov v ľudskom organizme je veľmi široký a zahŕňa reguláciu mnohých životne dôležitých procesov: krvotvorbu, zrážanie krvi, kostný obrat atď. Najtypickejšími prejavmi Gaucherovej choroby sú zväčšenie veľkosti sleziny a pečene, rozvoj anémie, trombocytopénie, chronická bolesť kostí alebo rozvoj náhlych záchvatov silnej bolesti kostí (kostné krízy). Posledné sú sprevádzané horúčkou a lokálnymi akútnymi zápalovými javmi (opuch, začervenanie), ktoré pripomínajú obraz osteomyelitídy. Menej často sa ochorenie môže najskôr prejaviť ako zlomenina kosti v dôsledku drobného poranenia. Postihnutie kostí často predstavuje hlavný klinický problém a môže viesť k ťažkému zdravotnému postihnutiu (nehybnosť v dôsledku početných patologických zlomenín, deformácie kostí a kĺbov, nutnosť výmeny poškodených bedrových alebo ramenných kĺbov).

Diagnóza Gaucherovej choroby je stanovená na základe biochemickej analýzy aktivity markera aktivity β-glukocerebrozidázy v krvných leukocytoch. Pokles enzýmu o menej ako 30 % normálnych hladín potvrdzuje diagnózu.
Gaucherova choroba môže byť diagnostikovaná aj pomocou molekulárnej analýzy génu glukocerebrozidázy.

Gaucherova choroba je spôsobená defektom génu zodpovedného za syntézu hydrolytického lyzozomálneho enzýmu beta-glukocerebrozidázy. Nedostatok a defekt tohto enzýmu vedie k nápadným poruchám vo využití lipidov-glukocerebrozidov, ako aj k akumulácii týchto látok v makrofágoch kostnej drene, pečene a sleziny. Existujú tri typy Gaucherovej choroby, napríklad prvý typ je 30-krát častejší v západoeurópskej skupine, pričom pacient nemá neurologické poruchy, viscerálne zmeny sú spojené so zväčšením sleziny, zmenami na krvotvorných orgánoch, hypersplenizmom a zničenie kostného tkaniva.

Druhým typom ochorenia je malígna forma zápalového procesu, ktorá má závažné neurologické poruchy, ktoré sa objavujú už u novorodencov a vedú aj k smrti v prvých dvoch rokoch života detí. Pokiaľ ide o tretí typ Gaucherovej choroby, vyznačuje sa variabilitou viscerálnych alebo neurologických porúch. Vo svojom priebehu nie je malígny ako druhý typ. Takáto rozmanitosť foriem Gaucherovej choroby je dnes spôsobená heterogenitou mutácií v géne beta-glykozidázy.

Hlavné príčiny Gaucherovej choroby

Dnes sú o frekvencii tohto ochorenia úplne iné údaje, vo väčšine prípadov odborníci tvrdia, že ochorenie sa vyskytuje raz za desaťtisíce prípadov. Preto sa v Rusku Gaucherova choroba považuje za veľmi zriedkavé ochorenie. Okrem toho je potrebné poznamenať, že choroba 1. typu je veľmi častá u ľudí v aškenázskej židovskej etnickej skupine, ale stále sa môže vyskytnúť u ľudí iných etník. Za hlavnú príčinu ochorenia sa považuje mutácia génu glukocerebrozidu a v ľudskom tele sú dva takéto gény. Napríklad, ak je jeden takýto gén zdravý a druhý gén je postihnutý, potom sa človek stane nosičom Gaucherovej choroby. Riziká narodenia dieťaťa s Gaucherovou chorobou pre zdravých rodičov sú možné, ak sú matka a otec nositeľmi už postihnutého génu. Celý problém spočíva v tom, že človek, ktorý sa stal nosičom génu, nemôže pociťovať príznaky choroby, a preto vôbec neuvažuje o potrebe genetického testovania.

Hlavné príznaky Gaucherovej choroby

Čo sa týka klinického obrazu ochorenia, na samom začiatku ochorenia je asymptomatické zväčšenie sleziny, následne zväčšenie pečene a silné bolesti kostí. A cytopénia sa postupne zvyšuje v krvi. Množstvo Gaucherových buniek sa pozoruje v pečeni, kostnej dreni a slezine. Čo sa týka priebehu a príznakov Gaucherovej choroby, líšia sa typmi, ktoré sú v súčasnosti tri. Napríklad najčastejšie sú choroby prvého typu. Táto forma ochorenia sa môže vyskytnúť v akomkoľvek veku, nepostihuje nervový systém a môže byť dokonca úplne asymptomatická. Ale druhý a tretí typ ochorenia sú považované za zriedkavejšie, kde sa prvé príznaky objavujú v detstve, samotná choroba postihuje nervový systém a má tiež progresívny priebeh. Začiatok ochorenia je charakterizovaný silnou bolesťou brucha, ako aj celkovým nepohodlím alebo slabosťou. Keďže slezina a pečeň sú prvé, ktoré trpia akumuláciou buniek Gaucherovej choroby, tieto orgány sa výrazne zväčšujú a ak neexistuje adekvátna liečba, môže to viesť k dysfunkcii pečene alebo prasknutiu sleziny. Okrem toho má pacient pomerne často kostnú patológiu, čo sa pozoruje najmä v detstve, pretože v tomto čase sú kosti kostry stále slabé a vyvíjajú sa dosť zle, v dôsledku čoho je možné oneskorenie rastu dieťaťa.

Diagnóza Gaucherovej choroby

Diagnózu stanoví lekár po zistení špecifických Gaucherových buniek v punkcii sleziny, to znamená, že sa odoberie punkcia z orgánu alebo z kostnej drene. Liečba a diagnostika Gaucherovej choroby zahŕňa identifikáciu mutácie pomocou testu DNA na začiatku tehotenstva. A ak existuje podozrenie na ochorenie u dieťaťa alebo dospelého, potom bude potrebný krvný test na prítomnosť enzýmu alebo test kostnej drene. Hlavná liečba Gaucherovej choroby je založená na enzýmovej substitučnej terapii, teda pravidelnom intravenóznom podávaní liekov, čo pomáha vyrovnať sa s príznakmi Gaucherovej choroby 1. typu. Ale liečba chorôb tretieho a druhého typu je zložitejšia a vyžaduje si špeciálny a komplexný prístup. Konečnú prognózu stavu pacienta a jeho očakávanej dĺžky života môže poskytnúť iba lekár, berúc do úvahy komplexnú štúdiu.

Liečba Gaucherovej choroby

Ak je forma ochorenia zhubná, potom je liečba symptomatická a ak je forma ochorenia benígna a je prítomná ťažká trombocytopénia, subkutánne krvácania, alebo sú výrazné zväčšenia sleziny, potom resekcia sleziny, kostnej drene sa vykonáva transplantácia a splenektómia. Prognóza malígnej formy ochorenia je zlá, pretože v tomto prípade deti zomierajú vo veku 1-2 rokov; ak je forma ochorenia benígna, potom sa človek môže dožiť vysokého veku. Ak už dieťa v rodine má Gaucherovu chorobu, potom existuje možnosť, že túto chorobu zdedia aj ďalšie narodené deti.

• 

Všetko zaujímavé

Akútne a chronické ochorenia žalúdka, čriev, ciev, lymfatických uzlín, kostí, kĺbov spôsobujú bodavú bolesť na ľavej strane. Nepríjemné pocity často spôsobujú urologické, gynekologické, gastroenterologické, chirurgické...

Gaucherova choroba je genetické ochorenie charakterizované hromadením špecifických tukových usadenín v orgánoch a kostnom tkanive. Prevalencia tohto ochorenia je 1 prípad na 40-60 tisíc ľudí. Dôvodom je…

Wilson-Konovalovova choroba (hepatocerebrálna dystrofia) je ochorenie, ktoré je spôsobené dedičným genetickým faktorom. Vyvíja sa v súvislosti s vrodenou poruchou metabolizmu medi v organizme a je príčinou mnohých extrémnych…

Video: Glykogenózy. Príznaky, príčiny a metódy liečby Glykogenózy a aglykogenózy (choroba z ukladania glykogénu, choroba z ukladania glykogénu) sú skupinou dedičných chorôb. Vyznačujú sa rôznymi typmi porušení...

Lymfocytová leukémia je onkologické postihnutie lymfatického tkaniva, spôsobujúce tvorbu nádorových lymfocytov v periférnej krvi, kostnej dreni a lymfatických uzlinách. Ochorenie sa delí na akútnu lymfocytovú leukémiu a chronickú lymfocytovú leukémiu.

Lymfogranulomatóza (Hodgkinova choroba) je onkologické ochorenie, ktoré postihuje lymfatický systém. Po vytvorení počiatočného ohniska presne v lymfatickom tkanive sa ochorenie rýchlo šíri do okolitých tkanív Príčiny lymfogranulomatózy Spoľahlivé…

Video: Mukopolysacharidóza v Bielorusku Mukopolysacharidóza je dedičné ochorenie spojivového tkaniva spojené s poruchou metabolizmu glykozaminoglykánov, ktoré sa vyznačuje špecifickým vzhľadom tváre, abnormalitami očí, kostí, sleziny,…

Neurofibromatóza je prevažne dedičné ochorenie, ktoré sa vyznačuje výskytom viacerých mäsitých nádorov v celom tele, ktoré pozostávajú zo zmutovaného nervového tkaniva (neurofibrómy). Neurofibrómy sú nádory, ktoré...

Gilbertov syndróm (Gilbertova choroba) je dedičné ochorenie charakterizované neustálym alebo periodickým prejavom mierneho zvýšenia hladiny bilirubínu v krvi, ktoré sa môže prejaviť aj žltačkou a niektorými ďalšími príznakmi. Choroba nie je...

Spavá choroba je parazitárne ochorenie ľudí a zvierat, ktoré môžu spôsobiť prvoky (prvoky rodu Trypanosoma). Ďalším názvom pre túto chorobu je africká trypanozomiáza, tiež známa ako Chagasova choroba.…