Inflamație sistemică. Este necesară o operație? Tratamentul precoce și eficient al focarului de infecție

Istoricul aparițieiDOMNULUI, concept, criteriiDOMNULUI, prevederi moderne pentru diagnosticul de sepsis; prevederi moderneDOMNULUI.

Sindromul de răspuns inflamator sistemic (SIRS) = Sindromul de răspuns inflamator sistemic (SIRS).

În 1991, la conferința de conciliere a Societății Americane de Chirurgii Toracici și Medici de Urgență, dedicată definiției sepsisului, a fost introdus un nou concept - Sindromul de Răspuns Inflamator Sistemic (SIRS) sau SIRS. Termenii SIRS (sindrom de răspuns inflamator sistemic) și SIRS (răspuns inflamator sistemic) sunt utilizați în literatura țărilor CSI și sunt similari cu termenul SIRS. SIRS, SIRS și SIRS sunt același concept, care sunt manifestări clinice și de laborator ale unei forme generalizate a unei reacții inflamatorii. La conferința de conciliere (1991), au fost elaborate o serie de prevederi SIRS:

Tahicardie > 90 de bătăi pe minut;

Tahipnee > 20 în 1 min. sau Pa CO2 - 32 mm Hg. Artă. pe fundalul IVL;

Temperatura > 38,0 grade. C sau< 36,0 град. С;

Numărul de leucocite din sângele periferic > 12 × 10 9 / l sau< 4 × 10 9 / л либо число незрелых форм > 10%;

Diagnosticul SIRS este enunțat numai în cazurile în care sunt identificate focarul infecției și două sau mai multe dintre cele două criterii (semne) de mai sus;

S-a determinat diferența dintre SIRS și sepsis - în stadiile inițiale ale procesului inflamator în SIRS, componenta infecțioasă poate fi absentă, iar în sepsis trebuie să fie prezentă o infecție intravasculară generalizată, care se caracterizează prin bacteriemie.

În stadiile inițiale ale unei forme generalizate de inflamație, SIRS se formează prin activarea excesivă a polipeptidelor și a altor mediatori, precum și a celulelor acestora, care formează o rețea de citokine.

În viitor, inflamația generalizată progresează, funcția protectoare a focarului inflamator local se pierde, iar mecanismele de alterare sistemică intră în joc în același timp.

O rețea de citokine este un complex de celule înrudite funcțional, constând din leucocite polimorfonucleare, monocite, macrofage și limfocite care secretă citokine și alți mediatori inflamatori (mediatori ai inflamației tisulare, limfokine ale sistemului imunitar și alte substanțe biologic active), precum și din celule ( în acest grup include endoteliocitele) de orice specializare funcţională care răspund la acţiunile agenţilor de activare.

În legătură cu apariţia lucrărilor ştiinţifice în anii 1991-2001. dedicate problemei SIRS, recomandările conferinței de conciliere de la Chicago (1991) s-au dovedit a fi prea ample și insuficient de specifice. La ultima conferință din 2001 (Washington), dedicată dezvoltării unei noi abordări a definiției sepsisului, a fost recunoscut că nu există o identitate completă între SIRS și sepsis. Și, de asemenea, pentru medicina practică, s-a propus utilizarea unor criterii extinse suplimentare (în raport cu SIRS) pentru diagnosticul de sepsis; acestea din urmă constau în modificări cheie și inflamatorii, modificări ale hemodinamicii, manifestări ale disfuncției de organ și indicatori ai hipoperfuziei tisulare. Înainte de apariția criteriilor extinse pentru diagnosticul de sepsis (până în 2001), diagnosticul de sepsis era eligibil în prezența unui focar de infecție și a două criterii. Prin decizia conferinței din 2001 (Washington) și în prezent, diagnosticul de „sepsis” se face în prezența unui focar de infecție și în prezența semnelor de disfuncție de organ care au loc în cel puțin un sistem de organe. în combinaţie cu o scădere a perfuziei tisulare.

- activarea generalizată a mecanismelor de bază, care în inflamația clasică sunt localizate în focarul inflamației;

- rolul principal al reacției microvaselor în toate organele și țesuturile vitale;

- lipsa oportunității biologice pentru organism în ansamblu;

- inflamația sistemică are mecanisme de auto-dezvoltare și este principala forță motrice din spatele patogenezei complicațiilor critice, și anume stările de șoc diverse genezeși sindromul de insuficiență multiplă de organe, care sunt principalele cauze de deces.

XVIII. FIZIOLOGIA CREȘTERII TUMORALE

În fiecare știință există un număr mic de astfel de sarcini și probleme care pot fi potențial rezolvate, dar această soluție fie nu a fost găsită, fie, din cauza unui set fatal de circumstanțe, a fost pierdută. Timp de multe secole, aceste probleme au atras interesul oamenilor de știință. Când încercați să le rezolvați, sunt gata descoperiri remarcabile Se nasc științe noi, ideile vechi sunt revizuite, apar și mor teorii noi. Exemple de astfel de sarcini și probleme sunt: ​​în matematică - celebra teoremă a lui Fermat, în fizică - problema găsirii structurii elementare a materiei, în medicină - problema creșterii tumorii. Această secțiune este dedicată acestei probleme.

Este mai corect să vorbim nu despre problema creșterii tumorii, ci despre problemele creșterii tumorii, deoarece aici ne confruntăm cu mai multe probleme.

În primul rând, tumora este o problemă biologică, deoarece este singura boală cunoscută de noi care este atât de răspândită în natură și apare aproape în aceeași formă la toate speciile de animale, păsări și insecte, indiferent de nivelul lor de organizare și habitat. . Tumori (osteoame) au fost deja găsite la dinozauri fosili care au trăit acum 50 de milioane de ani. Neoplasmele se găsesc și în plante - sub formă de fiere a coroanei în copaci, "cancer" de cartofi etc. Dar există o altă latură: tumora constă din celulele corpului însuși, prin urmare, după ce au înțeles legile apariției și dezvoltarea tumorii, vom putea înțelege multe legi biologice de creștere, diviziune, reproducere și diferențiere a celulelor. În cele din urmă, există o a treia latură: tumora

este o proliferare autonomă a celulelor, prin urmare, în studiul apariției tumorilor, este imposibil să ocoliți legile integrării biologice a celulelor.

În al doilea rând, tumora este o problemă socială, fie și doar pentru că este o boală a vârstei mature și a bătrâneții: tumorile maligne apar cel mai adesea la vârsta de 45–55 de ani. Cu alte cuvinte, din neoplasme maligne mor muncitori cu înaltă calificare care se află încă în perioada de activitate creativă activă.

În al treilea rând, tumora este o problemă economică, deoarece decesul bolnavilor de cancer este de obicei precedat de o lungă și boala dureroasa Prin urmare, este nevoie de instituții medicale specializate pentru un număr mare de pacienți, de pregătire a personalului medical de specialitate, de crearea de echipamente complexe și costisitoare, de întreținerea institutelor de cercetare, de întreținerea pacienților insolubili.

În al patrulea rând, tumora este o problemă psihologică: apariția unui bolnav de cancer modifică semnificativ climatul psihologic în familie și în echipa în care lucrează.

Tumora, în sfârșit, este și o problemă politică, deoarece în victoria asupra lui boli oncologice, la fel ca și în păstrarea păcii, în explorarea spațiului, în rezolvarea problemei protecției mediului și a problemei materiilor prime, toți oamenii de pe pământ sunt interesați, indiferent de rasă, culoarea pielii, structura socială și politică din țările lor. Nu degeaba practic toate țările, stabilind între ele contacte politice și științifice, creează mereu programe bilaterale și multilaterale de combatere a cancerului.

Pentru orice tumoră, se folosește unul dintre următorii termeni greci sau latini: tumoră, blastom, neoplasm, oncos. Când este necesar să subliniem că vorbim despre o creștere malignă a unei tumori, la unul dintre termenii enumerați se adaugă cuvântul malignus, cu creștere benignă - cuvântul benignus.

În 1853, a fost publicată prima lucrare a lui R. Virchow, subliniind opiniile sale asupra etiologiei și patogenezei tumorilor. Din acel moment, direcția celulară în oncologie a luat o poziție dominantă. „Omnis cellula ex cellula”. O celulă tumorală, ca orice celulă din organism, este formată numai din celule. Prin declarația sa, R. Virchow a pus capăt tuturor teoriilor despre apariția tumorilor din fluide, limfă, sânge, explozii, tot felul de

teorii umorale sty. Acum, accentul se pune pe celula tumorală, iar sarcina principală este de a studia cauzele care provoacă transformarea unei celule normale într-o celulă tumorală și modalitățile în care are loc această transformare.

Al doilea eveniment major în oncologie a fost publicarea în 1877 a lui M.A. Novinsky pentru o diplomă de master în științe veterinare cu o descriere a experimentelor sale privind transplantul a trei microsarcoame de câini la alți câini. Autorul a folosit animale tinere pentru aceste experimente și a altoit în ele bucăți mici nu din degradare (cum se făcea de obicei înainte), ci din părți vii ale tumorilor canine. Această lucrare a marcat, pe de o parte, apariția oncologiei experimentale și, pe de altă parte, apariția metodei de transplant tumoral, i.e. transplantul de tumori care apar spontan și induse. Îmbunătățirea acestei metode a făcut posibilă determinarea principalelor condiții pentru vaccinarea cu succes.

1. Pentru vaccinare trebuie luate celule vii.

2. Numărul de celule poate varia. Există rapoarte de inoculare cu succes chiar și a unei singure celule, dar totuși, cu cât sunt injectate mai multe celule, cu atât este mai mare probabilitatea de succes a inoculării tumorii.

3. Revaccinările reușesc mai devreme, iar tumorile ajung dimensiuni mari, adică dacă crești o tumoare pe un animal, ia celule din acesta și le inoculează la un alt animal din aceeași specie, atunci ele prind rădăcini mai bine decât la primul animal (primul proprietar).

4. Transplantul autolog este cel mai bine efectuat, adică. transplant de tumoră la aceeași gazdă, dar într-o nouă locație. Transplantul singeneic este de asemenea eficient; grefarea tumorii pe animale din aceeași linie consangvină ca animalul original. Tumorile prind rădăcini mai rău la animalele din aceeași specie, dar de altă linie (transplant alogenic), iar celulele tumorale prind rădăcini foarte slab atunci când sunt transplantate într-un animal din altă specie (transplant xenogenic).

Alături de transplantul tumoral mare importanță pentru a înțelege caracteristicile creșterii maligne, există și o metodă de explantare, adică. cultivarea celulelor tumorale în afara corpului. Încă din 1907, R.G.Harrison a arătat posibilitatea creșterii celulelor pe medii nutritive artificiale, iar curând, în 1910, A. Carrel și M. Burrows au publicat date despre posibilitatea cultivării in vitro a țesuturilor maligne. Această metodă a făcut posibilă studierea celulelor tumorale ale diferitelor animale.

și chiar și o persoană. Acestea din urmă includ tulpina Hela (din epic

cancer de col uterin dermoid), Hep-1 (obținut și din colul uterin), Hep-2 (cancer laringian) etc.

Ambele metode nu sunt lipsite de dezavantaje, dintre care cele mai semnificative sunt următoarele:

cu vaccinări repetate și culturi în cultură, proprietățile celulelor se modifică;

raportul și interacțiunea celulelor tumorale cu elementele stromale și vasculare, care fac, de asemenea, parte din tumora care crește în organism, sunt perturbate;

influența reglatoare a organismului asupra tumorii este eliminată (când țesutul tumoral este cultivat in vitro).

Cu ajutorul metodelor descrise, putem studia în continuare proprietățile celulelor tumorale, caracteristicile metabolismului lor și efectul diferitelor substanțe chimice și medicinale asupra acestora.

Apariția tumorilor este asociată cu acțiunea asupra organismului a diverșilor factori.

1. Radiații ionizante. În 1902, A. Frieben din Hamburg a descris cancer de piele pe dosul mâinii unui angajat dintr-o fabrică care face tuburi cu raze X. Acest muncitor a petrecut patru ani verificând calitatea conductelor uitându-se prin propria mână.

2. Viruși. În experimentele lui Ellerman și Bang (C. Ellerman, O. Bang)

în 1908 și P. Rous în 1911 au stabilit etiologia virală a leucemiei și a sarcomului. Cu toate acestea, la acea vreme, leucemia nu era considerată o boală neoplazică. Și deși acești oameni de știință au creat un nou, foarte direcție promițătoareîn studiul cancerului, munca lor a fost ignorată multă vreme și nu a primit laude mari. Abia în 1966, la 50 de ani de la descoperire, lui P. Raus i s-a acordat Premiul Nobel.

Alături de numeroase virusuri care provoacă tumori la animale, au fost izolate virusuri care acționează ca un factor etiologic pentru inducerea tumorilor la om. Dintre retrovirusurile care conțin ARN, acestea includ virusul HTLV-I (virusul limfotrop al celulelor T umane de tip I), care determină dezvoltarea unuia dintre tipurile de leucemie cu celule T umane. În unele dintre proprietățile sale, este similar cu virusul imunodeficienței umane (HIV), care provoacă dezvoltarea sindromului imunodeficienței dobândite (SIDA). Virușii care conțin ADN a căror participare la dezvoltarea tumorilor umane a fost dovedită includ papilomavirusul uman (cancer de col uterin), virusurile hepatitei B și C (cancerul hepatic), virusul Epstein-Barr (în plus față de mononucleoza infecțioasă, este un factor etiologic pentru limfom). Burkitt și carcinomul nazofaringian).

3. Produse chimice. În 1915, a fost publicată lucrarea lui Yamagiwa și Ichikawa (K. Yamagiwa și K. Ichikawa) „Studiu experimental al proliferării epiteliale atipice”, care a descris dezvoltarea unei tumori maligne la iepuri sub influența lubrifierii pe termen lung a pielii. a suprafeţei interioare a urechii cu gudron de cărbune. Mai târziu, un efect similar a fost obținut prin ungerea spatelui șoarecilor cu această rășină. Fără îndoială, această observație a reprezentat o revoluție în oncologia experimentală, deoarece tumora a fost indusă în corpul unui animal de experiment. Așa a apărut metoda de inducție a tumorii. Dar, în același timp, a apărut întrebarea: care este principiul activ, care dintre multele substanțe care alcătuiesc rășina servește ca cancerigen?

Anii următori de dezvoltare a oncologiei experimentale și clinice se caracterizează prin acumularea de date faptice, care de la începutul anilor '60. Secolului 20 au început să fie generalizate în teorii mai mult sau mai puţin coerente. Cu toate acestea, chiar și astăzi putem spune că știm destul de multe despre creșterea tumorii, dar încă nu înțelegem totul despre aceasta și suntem încă departe de soluția finală a problemelor oncologice. Dar ce știm astăzi?

Tumora, neoplasm– proliferarea celulară patologică necontrolată de organism cu relativă autonomie a metabolismului şi diferențe semnificativeîn structură și proprietăți.

O tumoare este o clonă de celule care provin din aceeași celulă părinte și au proprietăți identice sau similare. Academicianul R.E. Kavetsky a propus să distingă trei etape în dezvoltarea tumorii: inițierea, stimularea și progresia.

Etapa de inițiere

Transformarea unei celule normale într-o celulă tumorală se caracterizează prin faptul că aceasta capătă noi proprietăți. Aceste proprietăți „noi” ale unei celule tumorale ar trebui să fie corelate cu modificările aparatului genetic al celulei, care sunt declanșatoare pentru carcinogeneză.

Carcinogeneza fizică. Modificările în structura ADN-ului care conduc la dezvoltarea unei tumori pot fi cauzate de diverși factori fizici, iar radiațiile ionizante ar trebui puse pe primul loc aici. Sub influența substanțelor radioactive, apar mutații genetice, dintre care unele pot duce la dezvoltarea unei tumori. În ceea ce privește alți factori fizici, precum iritația mecanică, efectele termice (arsuri cronice), substanțele polimerice (folie metalică, folie sintetică),

ele stimulează (sau activează) creșterea celor deja induse, adică. o tumoră deja existentă.

carcinogeneza chimică. Modificările în structura ADN-ului pot fi cauzate și de diferite substanțe chimice, care au servit drept bază pentru crearea teoriilor despre carcinogeneza chimică. Prima dată pentru un posibil rol substanțe chimice subliniat în inducerea unei tumori în 1775. doctor englez Percivall Pott, care a descris cancerul de scrot în coșurile de curățare și a legat apariția acestei tumori cu expunerea la funingine din coșurile caselor englezești. Dar abia în 1915 această presupunere a fost confirmată experimental în lucrările cercetătorilor japonezi Yamagiwa și Ichikawa (K. Yamagiwa și K. Ichikawa), care au provocat o tumoare malignă la iepuri cu gudron de cărbune.

La solicitarea cercetătorului englez J.W. Cook, în 1930, 2 tone de rășină au fost supuse distilarii fracționate la o uzină de gaz. După distilare repetată, cristalizare și preparare a derivaților caracteristici, s-au izolat 50 g dintr-un compus necunoscut. A fost 3,4-benzpiren, care, după cum a fost stabilit prin testele biologice, s-a dovedit a fi destul de potrivit pentru cercetare ca cancerigen. Dar 3,4-benzpirenul nu este printre primii cancerigeni puri. Chiar și mai devreme (1929), Cooke sintetizase deja 1,2,5,6-dibenzatracenă, care s-a dovedit a fi și un carcinogen activ. Ambii compuși, 3,4-benzpiren și 1,2,5,6 dibenzoatracen, aparțin clasei de hidrocarburi policiclice. Reprezentanții acestei clase conțin inele de benzen ca bloc principal, care pot fi combinate în numeroase sisteme inelare în diverse combinatii. Ulterior, au fost identificate și alte grupe de substanțe cancerigene, precum aminele și amidele aromatice, coloranți chimici folosiți pe scară largă în industrie în multe țări; compușii nitrozoși sunt compuși ciclici alifatici care au în mod necesar o grupare amino în structură (dimetilnitrozamină, dietilnitrozamină, nitrometiluree etc.); aflatoxine și alte produse de activitate vitală a plantelor și ciupercilor (cicazină, safrol, alcaloizi din soneria etc.); hidrocarburi aromatice heterociclice (1,2,5,6-dibenzacridină, 1,2,5,6 și 3,4,5,6-dibenzcarbazol etc.). În consecință, agenții cancerigeni diferă unul de celălalt prin structura chimică, dar toți au o serie de proprietăți comune.

1. Din momentul acțiunii unei substanțe cancerigene până la apariția unei tumori, trece o anumită perioadă de latentă.

2. Acțiunea unui cancerigen chimic se caracterizează printr-un efect de însumare.

3. Influența agenților cancerigeni asupra celulei este ireversibilă.

4. Nu există doze sub-prag pentru agenți cancerigeni, de ex. orice, chiar și o doză foarte mică de cancerigen provoacă o tumoare. Cu toate acestea, la doze foarte mici de cancerigen, perioada de latentă poate depăși durata de viață a unei persoane sau a unui animal, iar organismul moare dintr-o altă cauză decât o tumoare. Acest lucru poate explica, de asemenea, frecvența ridicată a bolilor tumorale la persoanele în vârstă (o persoană este expusă la concentrații scăzute de substanțe cancerigene, prin urmare, perioada de latentă este lungă și tumora se dezvoltă doar la bătrânețe).

5. Carcinogeneza este un proces accelerat, adică, după ce a început sub influența unui agent cancerigen, nu se va opri, iar încetarea acțiunii unui cancerigen asupra organismului nu oprește dezvoltarea unei tumori.

6. În esență, toți agenții cancerigeni sunt toxici; capabil să omoare celula. Aceasta înseamnă că la doze zilnice deosebit de mari de substanțe cancerigene, celulele mor. Cu alte cuvinte, cancerigenul interferează cu el însuși: la doze zilnice mari este necesară o cantitate mai mare de substanță pentru a produce o tumoare decât la doze mici.

7. Efectul toxic al unui agent cancerigen este îndreptat în primul rând împotriva celulelor normale, drept urmare celulele tumorale „rezistente” câștigă avantaje în selecție atunci când sunt expuse la un cancerigen.

8. Substanțele cancerigene se pot înlocui între ele (fenomenul de sincarcinogeneză).

Există două opțiuni pentru apariția agenților cancerigeni în organism: aportul din exterior (agenți cancerigeni exogeni) și formarea în organismul însuși (agenți cancerigeni endogeni).

Carcinogeni exogeni. Doar câțiva dintre agenții cancerigeni exogeni cunoscuți fără a le schimba structura chimica capabile să provoace formarea unei tumori, adică sunt inițial cancerigene. Dintre hidrocarburile policiclice, benzenul în sine, naftalina, antracenul și fenantacenul sunt necancerigene. Poate că cele mai cancerigene sunt 3,4-benzpirenul și 1,2,5,6-dibenzantracenul, 3,4-benzpirenul jucând un rol special în mediul uman mediu inconjurator. Reziduurile de ulei, gazele de eșapament, praful stradal, pământul proaspăt în câmp, fumul de țigară și chiar produsele afumate conțin în unele cazuri o cantitate semnificativă din această hidrocarbură cancerigenă. Aminele aromatice în sine nu sunt deloc cancerigene, ceea ce a fost dovedit prin experimente directe (Georgiana

Bonser). În consecință, cea mai mare parte a substanțelor cancerigene ar trebui să se formeze în corpul unui animal și al unei persoane din substanțe care provin din exterior. Există mai multe mecanisme de formare a agenților cancerigeni în organism.

În primul rând, substanțele care sunt inactive din punct de vedere al carcinogenității pot fi activate în organism în timpul transformărilor chimice. În același timp, unele celule sunt capabile să activeze substanțe cancerigene, în timp ce altele nu sunt. Ca excepție ar trebui considerate substanțe cancerigene care se pot descurca fără activare și care nu trebuie să treacă prin procese metabolice în celulă pentru a-și manifesta proprietățile distructive. Uneori, reacțiile de activare sunt denumite un proces de toxicitate, deoarece în organism are loc formarea de toxine autentice.

În al doilea rând, o încălcare a reacțiilor de detoxifiere, în timpul cărora toxinele sunt neutralizate, inclusiv agenții cancerigeni, va contribui, de asemenea, la carcinogeneză. Dar chiar dacă nu sunt deranjate, aceste reacții pot contribui la carcinogeneză. De exemplu, agenții cancerigeni (în special aminele aromatice) sunt transformați în esteri (glicozide) ai acidului glucuronic și apoi excretați de rinichi prin ureter în vezică. Iar urina conține glucuronidază, care, prin distrugerea acidului glucuronic, favorizează eliberarea agenților cancerigeni. Aparent, acest mecanism joacă un rol important în apariția cancerului. Vezica urinara sub influenţa aminelor aromatice. Glucuronidaza a fost găsită în urina umană și de câine, dar nu se găsește la șoareci și șobolani și, în consecință, oamenii și câinii sunt predispuși la cancer de vezică urinară, iar șoarecii și șobolanii

Carcinogeni endogeni. În corpul uman și animal, există o mulțime de diverse „materii prime” pentru apariția unor substanțe care pot avea activitate cancerigenă - acestea sunt acizii biliari și vitamina D și colesterolul și o serie de hormoni steroizi, în special sexul. hormoni. Toate acestea sunt componentele obișnuite ale organismului animal în care sunt sintetizate, suferă modificări chimice semnificative, sunt utilizate de țesuturi, ceea ce este însoțit de o schimbare a lor. structura chimicași excreția din organism a resturilor metabolismului lor. În același timp, ca urmare a acestei sau acelei tulburări metabolice, în loc de un produs normal, fiziologic, să zicem, o structură de steroizi, apare un produs foarte apropiat, dar totuși diferit, cu un efect diferit asupra țesuturilor - așa este endogen. apar substanțe cancerigene. După cum știți, oamenii fac cancer cel mai des în 40-60 de ani. Această vârstă are

caracteristici biologice - aceasta este vârsta menopauzei în sensul cel mai larg al termenului. În această perioadă, nu există atât o încetare a funcției gonadelor, cât o disfuncție a acestora, ceea ce duce la dezvoltarea unor tumori dependente de hormoni. Merită de o atenție deosebită masuri terapeutice cu utilizarea hormonilor. Cazurile de dezvoltare a tumorilor maligne ale glandei mamare cu administrarea nemoderată de estrogeni naturali și sintetici sunt descrise nu numai la femei (cu infantilism), ci și la bărbați. Din aceasta nu rezultă deloc că estrogenii nu trebuie prescriși deloc, însă trebuie bine gândite indicațiile pentru utilizarea lor în cazurile necesare și mai ales dozele de medicamente administrate.

Mecanismul de acțiune al agenților cancerigeni . S-a stabilit acum că la aproximativ 37°C (adică temperatura corpului) apar în mod constant rupturi de ADN. Aceste procese au loc într-un ritm destul de mare. În consecință, existența unei celule, chiar și în condiții favorabile, este posibilă doar pentru că sistemul de reparare (reparare) ADN are de obicei timp să elimine o astfel de deteriorare. Cu toate acestea, în anumite condiții ale celulei și în primul rând în timpul îmbătrânirii acesteia, echilibrul dintre procesele de deteriorare și reparare a ADN-ului este perturbat, care este baza genetică moleculară pentru creșterea frecvenței bolilor tumorale odată cu vârsta. Cancerigenii chimici pot accelera dezvoltarea procesului de deteriorare spontană (spontană) a ADN-ului datorită creșterii ratei de formare a ruperii ADN-ului, suprima activitatea mecanismelor care restabilesc structura normala ADN-ul, precum și modificarea structurii secundare a ADN-ului și natura ambalării sale în nucleu.

Există două mecanisme de carcinogeneză virală.

Prima este carcinogeneza virală indusă. Esența acestui mecanism este că virusul care a existat în afara corpului pătrunde în celulă și provoacă transformarea tumorii.

A doua este carcinogeneza virală „naturală”. Virusul care provoacă transformarea tumorii intră în celulă nu din exterior, ci este un produs al celulei în sine.

carcinogeneza virală indusă. În prezent, sunt cunoscute peste 150 de virusuri oncogene, care sunt împărțite în două mari grupe: ADN și care conţine ARN. Principala lor proprietate comună este capacitatea de a transforma celulele normale în celule tumorale. care conţine ARN oncovirusurile (oncornavirusurile) reprezintă un grup unic mai mare.

Când un virus intră într-o celulă, sunt posibile diferite variante ale interacțiunii și relațiilor dintre ele.

1. Distrugerea completă a virusului în celulă - în acest caz, nu va exista nicio infecție.

2. Reproducerea completă a particulelor virale în celulă, de ex. replicarea virusului în celulă. Acest fenomen se numește infecție productivă și este cel mai des întâlnit de specialiștii în boli infecțioase. Tipul de animal la care conditii normale virusul circulant, fiind transmis de la un animal la altul, se numeste gazda naturala. Celulele gazdă naturale infectate cu un virus și viruși care sintetizează productiv sunt numite celule permisive.

3. Ca urmare a acțiunii mecanismelor celulare protectoare asupra virusului, acesta nu este reprodus pe deplin; celula nu este capabilă să distrugă complet virusul, iar virusul nu poate asigura pe deplin reproducerea particulelor virale și nu poate distruge celula. Acest lucru se întâmplă adesea atunci când virusul pătrunde în celulele unei gazde nenaturale, dar ale unui animal din altă specie. Astfel de celule sunt numite nepermisive. În consecință, genomul celular și o parte a genomului viral există și interacționează simultan în celulă, ceea ce duce la o modificare a proprietăților celulei și poate duce la transformarea tumorii acesteia. S-a stabilit că infecția productivă și transformarea celulară sub acțiunea Oncovirusurile care conțin ADN se exclud de obicei reciproc: celulele gazdei naturale sunt în principal infectate productiv (celule permisive), în timp ce celulele unei alte specii sunt mai des transformate (celule nepermisive).

LA acum este general acceptat că infecția abortivă, adică întrerupe ciclu complet reproducerea unui oncovirus în orice stadiu este un factor obligatoriu care provoacă o tumoră

transformarea celulară. O astfel de întrerupere a ciclului poate apărea în timpul infecției cu un virus infecțios complet al celulelor rezistente genetic, cu infecția cu un virus defect al celulelor permisive și, în final, cu infecția cu un virus complet al celulelor susceptibile în condiții neobișnuite (nepermisive), pt. de exemplu, la temperatură ridicată (42 ° C).

Celulele transformate cu oncovirusuri care conțin ADN, de regulă, nu reproduc (nu reproduc) virusul infecțios, dar în astfel de celule modificate neoplazic se realizează constant o anumită funcție a genomului viral. S-a dovedit că această formă abortivă a relației dintre virus și celulă este cea care creează condiții favorabile pentru încorporare, inclusiv genomul viral în celulă. Pentru a rezolva problema naturii încorporării genomului virusului în ADN-ul unei celule, este necesar să răspundem la următoarele întrebări: când, unde și cum are loc această integrare?

Prima întrebare este când? – se referă la faza ciclului celular în care procesul de integrare este posibil. Acest lucru este posibil în faza S a ciclului celular, deoarece în această perioadă sunt sintetizate fragmente individuale de ADN, care sunt apoi combinate într-o singură catenă folosind enzima ADN ligază. Dacă printre astfel de fragmente de ADN celular există și fragmente de ADN care conține oncovirus, atunci acestea pot fi incluse și în molecula de ADN nou sintetizată și va avea noi proprietăți care modifică proprietățile celulei și conduc la transformarea tumorii acesteia. Este posibil ca ADN-ul unui oncovirus, care a pătruns într-o celulă normală care nu este în faza S, să fie mai întâi într-o stare de „repaus” în așteptarea fazei S, atunci când se amestecă cu fragmente din ADN-ul celular sintetizat. , pentru a fi apoi incluse în ADN-ul celular cu ajutorul ADN-ligazelor.

A doua întrebare este unde? – se referă la locul în care ADN-ul virusului oncogen este încorporat în genomul celulei. Experimentele au arătat că apare în genele reglatoare. Includerea genomului oncovirusului în genele structurale este puțin probabilă.

A treia întrebare este cum decurge integrarea?

decurge logic de la precedenta. Unitatea structurală minimă a ADN-ului din care se citește informațiile, transcripția, este reprezentată de zonele de reglementare și structurale. Citirea informațiilor de către ARN polimeraza ADN-dependentă începe din zona de reglare și continuă spre zona structurală. Punctul de la care începe procesul se numește promotor. Dacă un virus ADN este inclus într-un transcripton, acesta conține două

motoarele sunt celulare și virale, iar citirea informațiilor începe de la promotorul viral.

LA caz de integrare a ADN-ului oncovirus între cele de reglementare

și zone structurale ARN polimeraza începe transcripția de la promotorul viral, ocolind promotorul celular. Ca urmare, se formează un ARN mesager himeric heterogen, din care o parte corespunde genelor virusului (începând de la promotorul viral), iar cealaltă parte corespunde genei structurale a celulei. În consecință, gena structurală a celulei este complet în afara controlului genelor sale reglatoare; reglementarea se pierde. Dacă un virus ADN oncogen este inclus în zona de reglementare, atunci o parte a zonei de reglementare va fi în continuare tradusă, iar atunci pierderea reglementării va fi parțială. Dar, în orice caz, formarea ARN himeric, care servește ca bază pentru sinteza proteinelor enzimatice, duce la o schimbare a proprietăților celulelor. Conform datelor disponibile, până la 6-7 genomi virali se pot integra cu ADN-ul celular. Toate cele de mai sus s-au referit la virusuri oncogene care conţin ADN, ale căror gene sunt încorporate direct în ADN-ul celulei. Dar ele provoacă un număr mic de tumori. Mult mai multe tumori sunt cauzate de virusurile care conțin ARN, iar numărul lor este mai mare decât cel al celor care conțin ADN. În același timp, este bine cunoscut faptul că ARN-ul nu poate fi încorporat în ADN de la sine; prin urmare, carcinogeneza cauzată de virusurile care conțin ARN trebuie să aibă o serie de caracteristici. Pornind de la imposibilitatea chimică de a încorpora ARN-ul viral al oncornavirusurilor în ADN-ul celular, cercetătorul american Temin (N.M. Temin, Premiul Nobel în 1975), pe baza datelor sale experimentale, a sugerat că oncornavirusurile își sintetizează propriul ADN viral, care este inclus în ADN-ul celular în același mod ca și în cazul virusurilor care conțin ADN. Temin a numit această formă de ADN sintetizat din ARN viral un provirus. Este probabil potrivit să ne amintim aici că ipoteza provirală a lui Temin a apărut în 1964, când poziția centrală a biologiei moleculare că transferul geneticii

informația merge conform schemei ADN ARN protein. Ipoteza lui Temin a introdus o etapă fundamental nouă în această schemă - ADN ARN. Această teorie, întâlnită de majoritatea cercetătorilor cu neîncredere și ironie evidentă, a fost totuși în acord cu poziția principală a teoriei virogenetice privind integrarea genomului celular și viral și, cel mai important, a explicat-o.

A fost nevoie de șase ani pentru ca ipoteza lui Temin să primească confirmare experimentală, datorită descoperirii lui

ment, efectuând sinteza ADN-ului pe ARN, - revers transcriptază. Această enzimă a fost găsită în multe celule și a fost găsită și în virusurile ARN. S-a constatat că transcriptaza inversă a virusurilor tumorale care conţin ARN diferă de ADN polimerazele convenţionale; informațiile despre sinteza acesteia sunt codificate în genomul viral; este prezent numai în celulele infectate cu virus; transcriptaza inversă a fost găsită în celulele tumorale umane; este necesar doar pentru transformarea tumorală a celulei și nu este necesar pentru menținerea creșterii tumorii. Când virusul intră în celulă, transcriptaza sa inversă începe să funcționeze și are loc sinteza unei copii complete a genomului viral - o copie ADN, care este un provirus. Provirusul sintetizat este apoi încorporat în genomul celulei gazdă, iar apoi procesul se dezvoltă în același mod ca și în cazul virusurilor care conțin ADN. În acest caz, provirusul poate fi inclus în întregime într-un singur situs ADN sau, după ce s-a descompus în mai multe fragmente, poate fi inclus în diferite părți ale ADN-ului celular. Acum, când sinteza ADN-ului celular este activată, sinteza virusurilor va fi întotdeauna activată.

În corpul gazdei naturale, copiarea completă a genomului viral și sinteza virusului complet au loc din provirus. Într-un organism nenatural, provirusul se pierde parțial și doar 30-50% din genomul viral complet este transcris, ceea ce contribuie la transformarea celulelor tumorale. În consecință, în cazul virusurilor care conțin ARN, transformarea tumorii este asociată cu infecția abortivă (întreruptă).

Până acum, am considerat carcinogeneza virală din punctul de vedere al virologiei clasice, adică. au pornit de la faptul că virusul nu este o componentă normală a celulei, ci pătrunde în ea din exterior și provoacă transformarea tumorii acesteia, adică. induce formarea tumorii; prin urmare, o astfel de carcinogeneză se numește carcinogeneză virală indusă.

produse ale unei celule normale (sau, cum se numesc, virusuri endogene). Aceste particule virale au toate trăsăturile caracteristice oncornavirusurilor. În același timp, acești virusuri endogeni sunt, de regulă, apatogeni pentru organism și, de multe ori, nici măcar nu sunt deloc infecțioși (adică nu se transmit altor animale), doar unii dintre ei au proprietăți oncogene slabe.

Până în prezent, virusurile endogene au fost izolate din celulele normale ale aproape tuturor speciilor de păsări și ale tuturor tulpinilor de șoareci, precum și din șobolani, hamsteri, cobai, pisici, porci și maimuțe. S-a stabilit că orice celulă poate fi practic producător de virus; o astfel de celulă conţine informaţia necesară pentru sinteza unui virus endogen. Partea genomului celular normal care codifică componentele structurale ale virusului se numește virogen (virogeni).

Două proprietăți principale ale virogenilor sunt inerente tuturor virusurilor endogene: 1) distribuție omniprezentă - în plus, o celulă normală poate conține informații pentru producerea a două sau mai multe virusuri endogene care diferă unul de celălalt; 2) transmitere ereditară verticală, i.e. de la mama la urmas. Virogenul poate fi inclus în genomul celular nu numai ca un singur bloc, dar și genele individuale sau grupurile lor care alcătuiesc virogenul ca întreg pot fi incluse în cromozomi diferiți. Nu este greu de imaginat (din moment ce nu există o structură funcțională unică) că în majoritatea cazurilor celulele normale care conțin un virogen în compoziția lor nu formează un virus endogen complet, deși își pot sintetiza componentele individuale în diverse cantitati. Toate funcțiile virusurilor endogene în condiții fiziologice nu au fost încă pe deplin elucidate, dar se știe că aceștia sunt utilizați pentru a transfera informații de la celulă la celulă.

Implicarea virusurilor endogene în carcinogeneză este mediată diverse mecanisme. În conformitate cu conceptul lui R.J. Huebner și Y.J. Virogenul Todaro (Hubner - Todaro) conține o genă (sau gene) responsabile de transformarea tumorală a celulei. Această genă se numește oncogenă. LA conditii normale oncogena se află într-o stare inactivă (reprimată), deoarece activitatea sa este blocată de proteinele represoare. Agenții cancerigeni (compuși chimici, radiații etc.) conduc la dereprimarea (activarea) informațiilor genetice corespunzătoare, având ca rezultat formarea de virioni din precursorul virusului conținut în cromozom, care poate determina transformarea unei celule normale într-o tumoră. celulă. H.M. Temin la pământ studii detaliate tumora

Studiul transformării celulare de către virusul sarcomului Rous a postulat că virogenul nu conține oncogene; gene care determină transformarea unei celule normale într-o celulă tumorală. Aceste gene apar ca urmare a mutațiilor în anumite regiuni ale ADN-ului celular (protovirusuri) și a transferului ulterior de informații genetice de-a lungul unei căi care include transcripția inversă (ADN ARN ADN). Din ideile contemporane despre mecanismele moleculare ale carcinogenezei, se poate susține că mutația unei prooncogene nu este singura modalitate de transformare a acesteia într-o oncogene. Includerea (inserția) unui promotor (regiunea ADN pe care o leagă ARN polimeraza pentru a iniția transcripția genei) în apropierea protooncogenei poate duce la același efect. În acest caz, rolul unui promotor este jucat fie de copiile ADN ale anumitor secțiuni de oncornovirusuri, fie de structuri genetice mobile sau gene „săritoare”, adică. segmente de ADN care se pot mișca și integra în zone diferite genomului celular. Transformarea unei proto-oncogene într-o oncogenă se poate datora și amplificării (lat.amplificatio - distribuție, creștere

- aceasta este o creștere a numărului de protooncogene care au în mod normal o mică activitate de urme, în urma căreia activitatea totală a protooncogenelor crește semnificativ) sau translocarea (mișcarea) unei protooncogene într-un locus cu un promotor funcțional. Pentru studiul acestor mecanisme Premiul Nobelîn 1989

a primit J.M. Episcop și S.E. Varmus.

Astfel, teoria oncogenezei naturale consideră oncogenele virale ca gene ale unei celule normale. În acest sens, aforismul captivant al lui Darlington (C.D. Darlington) „A virus is a freaked out gene” reflectă cel mai exact esența oncogenezei naturale.

S-a dovedit că oncogene virale, a căror existență a fost subliniată de L.A. Silber, codifică proteine ​​care sunt regulatorii ciclului celular, procesele de proliferare și diferențiere celulară și apoptoză. În prezent, se cunosc mai mult de o sută de oncogene care codifică componente ale căilor de semnalizare intracelulară: tirozină și serină/treonină protein kinaze, proteine ​​de legare a GTP ale căii de semnalizare Ras-MAPK, proteine ​​de reglare a transcripției nucleare, precum și factori de creștere și receptorii acestora. .

Produsul proteic al genei v-src a virusului sarcomului Rous funcționează ca o protein kinază tirozină, a cărei activitate enzimatică determină proprietățile oncogene ale v-src. Produșii proteici ai altor cinci oncogene virale (fes/fpc ,yes ,ros ,abl ,fgr ) s-au dovedit, de asemenea, a fi tirozin noi protein kinaze. Protein kinazele tirozină sunt enzime care fosforilează diferite proteine ​​(enzime, reglatoare

proteine ​​cromozomiale, proteine ​​membranare etc.) prin reziduuri de tirozină. Protein kinazele tirozină sunt considerate în prezent drept cele mai importante molecule care asigură transducția (transmiterea) unui semnal reglator extern către metabolismul intracelular; în special, rolul important al acestor enzime în activarea și declanșarea în continuare a proliferării și diferențierii T- și limfocitele B prin receptorii lor care recunosc antigenul a fost dovedit. Avem impresia că aceste enzime și cascadele de semnalizare declanșate de ele sunt strâns implicate în reglarea ciclului celular, în procesele de proliferare și diferențiere a oricăror celule.

S-a dovedit că celulele normale, non-infectate cu retrovirusuri, conțin gene celulare normale legate de oncogene virale. Această relație a fost stabilită inițial ca rezultat al descoperirii omologiei în secvențele de nucleotide ale oncogenei v-src transformatoare ale virusului sarcomului Rous (src viral) și genei normale c-src de pui (src celular). Aparent, virusul sarcomului Rous a fost rezultatul recombinărilor dintre c-src și retrovirusul aviar standard antic. Acest mecanism, recombinarea dintre gena virală și gena gazdă, este o explicație evidentă pentru formarea virusurilor transformatoare. Din acest motiv, funcțiile genelor normale și rolul lor în neoplasmele nevirale sunt de mare interes pentru cercetători. În natură, formele normale de oncogene sunt foarte conservatoare. Pentru fiecare dintre ele există omologi umani, unii dintre ei sunt prezenți în toate organismele eucariote până la și inclusiv nevertebrate și drojdii. Un astfel de conservatorism indică faptul că aceste gene îndeplinesc funcții vitale în celulele normale, iar potențialul oncogen este dobândit de către gene numai după funcționare. schimbări semnificative(cum ar fi cele care apar în timpul recombinării cu un retrovirus). Aceste gene sunt denumite proto-oncogene.

Unele dintre aceste gene, grupate în familia ras de oncogene celulare, au fost descoperite prin transfecția celulară cu ADN prelevat din celulele tumorale umane. Activarea genelor ras este comună în unele carcinoame epiteliale de rozătoare induse chimic, sugerând activarea acestor gene de către agenți cancerigeni chimici. Rolul important al genelor ras în reglarea activării, proliferării și diferențierii celulelor normale, non-tumorale, în special, limfocitelor T, a fost dovedit. Alte proto-oncogene umane care efectuează funcții esențialeîn celulele normale non-tumorale. Studiul proteinelor codificate de virus

oncogene și omologii lor celulari normali, clarifică mecanismele de funcționare a acestor gene. Proteinele codificate de protooncogena ras sunt asociate cu suprafața interioară a membranei celulare. Activitatea lor funcțională, care constă în legarea GTP, este o manifestare a activității funcționale a proteinelor GTP sau a legăturii GTP. Genele ras sunt vechi din punct de vedere filogenetic; ele sunt prezente nu numai în celulele mamiferelor și ale altor animale, ci și în drojdii. Funcția principală a produselor lor este de a declanșa o cale de semnalizare activată de mitogeni, care este direct implicată în reglarea proliferării celulare și include activarea în cascadă secvențială a MAPKKK (o kinază care fosforilează MAPKK; la vertebrate, serin-treonin protein kinaza Raf), MAPKK (o kinază care fosforilează MAPK; la vertebrate - protein kinase MEK; din engleză mitogen-activated and extracellularly activated kinase) și MAPK (din engleză mitogen-activated protein kinase; la vertebrate - protein kinase ERK; din engleză extracellular signal-regulated) kinaze) protein kinaze. Prin urmare, se poate dovedi că proteinele Ras transformatoare aparțin clasei de proteine ​​G modificate care transmit un semnal de creștere constitutiv.

Proteinele codificate de alte trei oncogene - myb, myc, fos - sunt localizate în nucleul celulei. În unele celule, dar nu în toate, omologul myb normal este exprimat în timpul fazei Gl a ciclului celular. Funcționarea celorlalte două gene pare a fi strâns legată de mecanismele de acțiune ale factorului de creștere. Atunci când fibroblastele raspandite sunt expuse la factorul de creștere derivat din trombocite, expresia unui set specific de gene (estimat la 10 până la 30), inclusiv proto-oncogenele c-fos și c-myc, începe să fie exprimată, iar nivelurile celulare de ARNm de aceste gene cresc. Expresia c-myc este, de asemenea, stimulată în limfocitele T și B în repaus după expunerea la mitogenii corespunzători. După ce celula intră în ciclul de creștere, expresia c-myc rămâne aproape constantă. După ce celula își pierde capacitatea de a se diviza (de exemplu, în cazul celulelor diferențiate postmitotice), expresia c-myc încetează.

Un exemplu de protooncogene care funcționează ca receptori pentru factorul de creștere sunt genele care codifică receptorii pentru factorul de creștere epidermic. La om, acești receptori sunt reprezentați de 4 proteine, denumite HER1, HER2, HER3 și HER4 (din engleză umană). crestere epidermica receptor de factor). Toate variantele de receptor au o structură similară și constau din trei domenii: legarea extracelulară a ligandului, lipofil transmembranar și intracelular.

th, care are activitatea tirozin protein kinazei și este implicată în transducția semnalului în celulă. O expresie puternic crescută a HER2 a fost găsită în cancerul de sân. Factorii de creștere epidermică stimulează proliferarea, împiedică dezvoltarea apoptozei și stimulează angiogeneza și metastaza tumorală. Eficacitatea terapeutică ridicată a anticorpilor monoclonali împotriva domeniului extracelular al HER2 a fost dovedită ( medicament trastuzumab, care a trecut studiile clinice în Statele Unite) în tratamentul cancerului de sân.

Prin urmare, protooncogenele pot funcționa în mod normal ca regulatori ai „activării” creșterii și diferențierii celulelor și pot servi ca ținte nucleare pentru semnalele generate de factorii de creștere. Când sunt modificate sau dereglate, ele pot oferi un stimul definitoriu pentru creșterea celulară nereglementată și diferențierea anormală, care este caracteristică afecțiunilor neoplazice. Datele discutate mai sus indică rolul cel mai important al protooncogenelor în funcționarea celulelor normale și în reglarea proliferării și diferențierii acestora. „Defalcarea” acestor mecanisme de reglare intracelulară (ca urmare a acțiunii retrovirusurilor, agenților cancerigeni chimici, radiațiilor etc.) poate duce la transformarea malignă a celulei.

În plus față de proto-oncogenele care controlează proliferarea celulară, deteriorarea genelor supresoare tumorale care inhibă creșterea joacă un rol important în transformarea tumorii.

(ing. gene supresoare de cancer care inhibă creșterea), îndeplinesc funcția de anti-oncogene. În special, multe tumori au mutații în gena care codifică sinteza proteinei p53 (proteina supresoare de tumori p53), care declanșează căi de semnalizare în celulele normale care sunt implicate în reglarea ciclului celular (oprirea tranziției de la faza G1 la faza S a ciclului celular), inducerea proceselor de apoptoză, inhibarea angiogenezei. În celulele tumorale ale retinoblastomului, osteosarcomului, celulelor mici cancer de plamani nu există sinteză a proteinei retinoblastomului (proteina pRB) din cauza unei mutații a genei RB care codifică această proteină. Această proteină este implicată în reglarea fazei G1 a ciclului celular. Un rol important în dezvoltarea tumorilor este jucat și de mutația genelor bcl-2 (limfom de celule B anti-apoptotic proteina engleză 2),

conducând la inhibarea apoptozei.

Pentru apariția unei tumori, nu mai puțin important decât factorii care o cauzează este sensibilitatea selectivă a celulelor la acești factori. S-a stabilit că o condiție indispensabilă pentru apariția unei tumori este prezența în țesutul inițial a unei populații de diviziune.

celulele în mișcare. Acesta este probabil motivul pentru care neuronii creierului maturi dintr-un organism adult, care și-au pierdut complet capacitatea de a se diviza, nu formează niciodată o tumoare, spre deosebire de elementele gliale ale creierului. Prin urmare, este clar că toți factorii care promovează proliferarea țesuturilor contribuie și ei la apariția neoplasmelor. Prima generație de celule divizate de țesuturi foarte diferențiate nu este o copie exactă a celulelor parentale, foarte specializate, ci se dovedește a fi ca un „pas înapoi”, în sensul că se caracterizează printr-un nivel mai scăzut de diferențiere și unele trăsături embrionare. . Mai târziu, în procesul de diviziune, se diferențiază într-o direcție strict determinată, „cocându-se” la fenotipul inerent țesutului dat. Aceste celule au un program de comportament mai puțin rigid decât celulele cu un fenotip complet; în plus, pot fi incompetente la unele influențe de reglementare. Desigur, aparatul genetic al acestor celule trece mai ușor pe calea transformării tumorii,

și ele servesc drept ţinte directe pentru factorii oncologici. Transformându-se în elemente de neoplasm, ele păstrează unele trăsături care caracterizează stadiul de dezvoltare ontogenetică în care au fost prinși de trecerea la o nouă stare. Din aceste poziții, devine clar hipersensibilitate la factorii oncogeni ai țesutului embrionar, constând în întregime din imaturi, în diviziune

și elemente diferențiatoare. De asemenea, determină în mare măsură fenomenulBlastomogeneza transplacentară: asupra embrionului actioneaza doze de compusi chimici blastomogeni, inofensivi pentru femela gravida, ceea ce duce la aparitia tumorilor la pui dupa nastere.

Etapa de stimulare a creșterii tumorii

Etapa de inițiere este urmată de etapa de stimulare a creșterii tumorii. În stadiul de inițiere, o celulă degenerează într-o celulă tumorală, dar este încă necesară o serie întreagă de diviziuni celulare pentru a continua creșterea tumorii. În timpul acestor diviziuni repetate, se formează celule cu abilități diferite de creștere autonomă. Celulele care se supun influențelor reglatoare ale organismului sunt distruse, iar celulele care sunt cele mai predispuse la creșterea autonomă capătă avantaje de creștere. Există o selecție sau o selecție a celor mai autonome celule și, prin urmare, a celor mai maligne. Creșterea și dezvoltarea acestor celule este influențată de diverși factori - unii dintre ei accelerează procesul, în timp ce alții, dimpotrivă, îl inhibă, prevenind astfel dezvoltarea unei tumori. Factori care în sine

nu sunt capabili să inițieze o tumoare, nu sunt capabili să provoace transformarea tumorii, dar stimulează creșterea celulelor tumorale care au apărut deja, se numesc cocarcinogeni. Acestea includ în primul rând factori care provoacă proliferarea, regenerarea sau inflamația. Acestea sunt fenolul, eterul carbolic, hormonii, terebentina, vindecarea rănilor, factorii mecanici, mitogenii, regenerarea celulară etc. Acești factori provoacă creșterea tumorii numai după sau în combinație cu un cancerigen, de exemplu, cancerul mucoasei buzelor la fumătorii de pipă ( factor mecanic cocarcinogen), cancer de esofag și stomac (factori mecanici și termici), cancer de vezică urinară (rezultatul infecției și iritației), carcinom hepatic primar (cel mai adesea bazat pe ciroză hepatică), cancer pulmonar (în fumul de țigară, cu excepția substanțe cancerigene - benzpiren și nitrozamină, conțin fenoli care acționează ca cocarcinogeni). concept co carcinogeneza nu trebuie confundat cu conceptul sincarcinogeneza, despre care am vorbit mai devreme. Acțiunea sinergică a agenților cancerigeni este înțeleasă ca sincarcinogeneză, adică substanțe care pot provoca, induce o tumoare. Aceste substanțe sunt capabile să se înlocuiască între ele în inducerea tumorii. Cocarcinogeneza se referă la factorii care contribuie la carcinogeneză, dar nu sunt cancerigeni în sine.

Etapa de progresie a tumorii

În urma inițierii și stimulării, începe stadiul de progresie tumorală. Progresia este o creștere constantă a proprietăților maligne ale unei tumori în timpul creșterii acesteia în organismul gazdă. Deoarece o tumoare este o clonă de celule care provin dintr-o celulă părinte unică, prin urmare, atât creșterea, cât și progresia tumorii urmează modelele biologice generale ale creșterii clonale. În primul rând, într-o tumoare pot fi distinse mai multe grupuri de celule sau mai multe grupuri de celule: un grup de celule stem, un grup de celule în proliferare, un grup de celule neproliferante și un grup de celule pierdute.

Bazin de celule stem. Această populație de celule tumorale are trei proprietăți: 1) capacitatea de auto-întreținere, i.e. capacitatea de a persista la infinit în absența aprovizionării celulare: 2) capacitatea de a produce celule diferențiate; 3) capacitatea de a restabili numărul normal de celule după deteriorare. Numai celulele stem au un potențial proliferativ nelimitat, în timp ce celulele care nu proliferează stem mor inevitabil după o serie de diviziuni. Sle

În consecință, celulele stem din tumori pot fi definite ca celule capabile de proliferare nelimitată și reluarea creșterii tumorii după leziuni, metastaze și inoculare la alte animale.

Bazin de celule în proliferare. Rezervorul proliferativ (sau fracția de creștere) este proporția de celule care participă în prezent la proliferare, de exemplu. în ciclul mitotic. Conceptul de bazin proliferativ în tumori a devenit larg răspândit în ultimii ani. Este de mare importanță în legătură cu problema tratării tumorilor. Acest lucru se datorează faptului că mulți agenți antitumorali activi acționează în principal asupra celulelor în diviziune, iar dimensiunea pool-ului proliferativ poate fi unul dintre factorii care determină dezvoltarea regimurilor de tratament tumoral. La studierea activității proliferative a celulelor tumorale, s-a dovedit că durata ciclului în astfel de celule este mai scurtă, iar fondul proliferativ de celule este mai mare decât în ​​țesutul normal, dar, în același timp, ambii acești indicatori nu ating niciodată valori caracteristice țesutului normal regenerat sau stimulat. Nu avem dreptul să vorbim despre o creștere bruscă a activității proliferative a celulelor tumorale, deoarece țesutul normal poate prolifera și prolifera în timpul regenerării mai intens decât crește tumora.

Bazin de celule neproliferante . Reprezentat de două tipuri de celule. Pe de o parte, acestea sunt celule care sunt capabile să se divizeze, dar au ieșit din ciclul celular și au intrat în stadiul G. 0 , sau o fază în care. Principalul factor care determină apariția acestor celule în tumori este aportul insuficient de sânge, ceea ce duce la hipoxie. Stroma tumorilor crește mai lent decât parenchimul. Pe măsură ce tumorile cresc, acestea își depășesc aportul de sânge, ceea ce duce la o scădere a rezervorului proliferativ. Pe de altă parte, grupul de celule neproliferante este reprezentat de celule în curs de maturizare; unele dintre celulele tumorale sunt capabile să se maturizeze și să se maturizeze la forme de celule mature. Cu toate acestea, în timpul proliferării normale într-un organism adult, în absența regenerării, există un echilibru între celulele în diviziune și cele în curs de maturizare. În această stare, 50% din celulele formate în timpul diviziunii sunt diferențiate, ceea ce înseamnă că își pierd capacitatea de a se reproduce. În tumori, fondul de celule în curs de maturizare scade; mai puțin de 50% din celule se diferențiază, ceea ce este o condiție prealabilă pentru creșterea progresivă. Mecanismul acestei perturbări rămâne neclar.

Bazinul de celule pierdute. Fenomenul de pierdere a celulelor în tumori este cunoscut de mult timp; este determinat de trei procese diferite: moartea celulelor, metastaza, maturarea și desprinderea celulelor (mai tipic pentru tumorile tractului gastrointestinal și ale pielii). Evident, pentru majoritatea tumorilor, principalul mecanism de pierdere a celulelor este moartea celulelor. În tumori, se poate proceda în două moduri: 1) în prezența unei zone de necroză, celulele mor continuu la limita acestei zone, ceea ce duce la o creștere a cantității de material necrotic; 2) moartea celulelor izolate departe de zona de necroză. Patru mecanisme principale pot duce la moartea celulelor:

1) defecte interne ale celulelor tumorale, de ex. defecte ale ADN-ului celular;

2) maturarea celulelor ca urmare a păstrării în tumori a unui proces caracteristic țesuturilor normale; 3) insuficiența alimentării cu sânge rezultată din întârzierea creșterii vasculare din creșterea tumorii (cel mai important mecanism de moarte celulară în tumori); 4) distrugerea imună a celulelor tumorale.

Starea bazinelor de celule de mai sus care alcătuiesc tumora determină progresia tumorii. Legile acestei progresii tumorale au fost formulate în 1949 de L. Foulds ca șase reguli pentru dezvoltarea unor modificări calitative ireversibile într-o tumoră, care conduc la acumularea de malignitate (malignitate).

Regula 1. Tumorile apar independent unele de altele (procesele de malignitate se desfășoară independent unele de altele în diferite tumori la același animal).

Regula 2. Progresia în această tumoră nu depinde de dinamica procesului în alte tumori ale aceluiași organism.

Regula 3. Procesele de malignitate nu depind de creșterea tumorii.

Note:

a) în timpul manifestării primare, tumora poate fi într-un alt stadiu de malignitate; b) modificări calitative ireversibile care apar în

tumorile sunt independente de dimensiunea tumorii.

Regula 4. Progresia tumorii poate fi efectuată fie treptat, fie brusc, brusc.

Regula 5. Progresia tumorii (sau modificarea proprietăților tumorii) merge într-o direcție (alternativă).

Regula 6 Progresia tumorii nu atinge întotdeauna punctul final de dezvoltare în timpul vieții gazdei.

Din cele de mai sus, rezultă că progresia tumorii este asociată cu diviziunea continuă a celulelor tumorale, în procesul de

După aceea, apar celule care diferă în proprietățile lor de celulele tumorale originale. În primul rând, aceasta se referă la schimbările biochimice ale celulei tumorale: nu apar atât reacții sau procese biochimice noi în tumoră, ci se produce schimbarea raportului dintre procesele care au loc în celulele țesutului normal, nealterat.

În celulele tumorale se observă o scădere a proceselor respiratorii (conform lui Otto Warburg, 1955, insuficiența respiratorie stă la baza transformării celulelor tumorale). Lipsa de energie rezultată din scăderea respirației obligă celula să compenseze cumva pierderile de energie. Aceasta duce la activarea glicolizei aerobe si anaerobe. Motivele creșterii intensității glicolizei sunt o creștere a activității hexokinazei și absența glicerofosfat dehidrogenazei citoplasmatice. Se crede că aproximativ 50% din nevoile energetice ale celulelor tumorale sunt acoperite de glicoliză. Formarea produselor de glicoliză (acid lactic) în țesutul tumoral provoacă acidoză. Descompunerea glucozei în celulă are loc, de asemenea, de-a lungul căii pentoze fosfat. Dintre reacțiile oxidative din celulă, se efectuează degradarea acizi grași si aminoacizi. În tumoră, activitatea enzimelor anabolice ale metabolismului acidului nucleic este puternic crescută, ceea ce indică o creștere a sintezei lor.

Majoritatea celulelor tumorale proliferează. Datorită proliferării celulare crescute, sinteza proteinelor este îmbunătățită. Cu toate acestea, în celula tumorală, pe lângă proteinele celulare obișnuite, încep să fie sintetizate noi proteine ​​care sunt absente în țesutul original normal, aceasta este o consecință a dediferențiere celulele tumorale, în proprietățile lor încep să se apropie de celulele embrionare și de celulele progenitoare. Proteinele specifice tumorii sunt similare cu proteinele embrionare. Determinarea lor este importantă pentru diagnosticul precoce al neoplasmelor maligne. De exemplu, Yu.S. Tatarinov și G.I. Abelev este o fetoproteină care nu este detectată în serul sanguin al adulților sănătoși, dar se găsește cu mare constanță în unele forme de cancer hepatic, precum și în regenerarea excesivă a ficatului în condiții de deteriorare. Eficacitatea reacției propuse a fost confirmată de verificarea OMS. O altă proteină izolată de Yu.S. Tatarinov, este o 1-glicoproteină trofoblastică, o creștere a sintezei căreia se observă în tumori și sarcină. O valoare diagnostică importantă este determinarea proteinelor carcinoembrionare.

kov cu greutate moleculară diferită, antigen embrionar de cancer etc.

În același timp, deteriorarea structurii ADN-ului duce la faptul că celula își pierde capacitatea de a sintetiza unele proteine ​​pe care le-a sintetizat în condiții normale. Și deoarece enzimele sunt proteine, celula pierde o serie de enzime specifice și, ca urmare, o serie de funcții specifice. La rândul său, acest lucru duce la alinierea sau nivelarea spectrului enzimatic al diferitelor celule care alcătuiesc tumora. Celulele tumorale au un spectru enzimatic relativ uniform, care reflectă dediferențierea lor.

Se pot distinge o serie de proprietăți specifice tumorilor și celulelor lor constitutive.

1. Proliferarea celulară necontrolată. Această proprietate este o caracteristică esențială a oricărei tumori. Tumora se dezvoltă în detrimentul resurselor organismului și cu participarea directă a factorilor umorali. organism gazda, dar această creștere nu este cauzată sau condiționată de nevoile lui; dimpotrivă, dezvoltarea unei tumori nu numai că nu menține homeostazia organismului, dar are și o tendință constantă de a o perturba. Aceasta înseamnă că prin creștere necontrolată înseamnă creștere care nu se datorează nevoilor organismului. În același timp, factorii limitatori locali și sistemici pot afecta tumora în ansamblu, pot încetini rata de creștere și pot determina numărul de celule care proliferează în ea. Încetinirea creșterii tumorii poate continua, de asemenea, pe calea distrugerii crescute a celulelor tumorale (ca, de exemplu, în hepatoamele de șoarece și șobolan, care pierd până la 90% din celulele divizate în timpul fiecărui ciclu mitotic). Astăzi nu mai avem dreptul de a vorbi, așa cum au făcut predecesorii noștri 10–20 cu ani în urmă, că celulele tumorale nu sunt în general sensibile la stimuli și influențe reglatoare. Astfel, până de curând se credea că celulele tumorale își pierd complet capacitatea de a inhiba contactul; nu sunt susceptibile de inhibarea diviziunii influenței celulelor învecinate (o celulă în diviziune, la contactul cu o celulă învecinată, în condiții normale, încetează să se divizeze). S-a dovedit că celula tumorală își păstrează încă capacitatea de a inhiba contactul, doar efectul apare la o concentrație mai mare de celule decât în ​​mod normal și la contactul celulei tumorale cu celulele normale.

Celula tumorală se supune, de asemenea, acțiunii de inhibare a proliferării a inhibitorilor de proliferare formați din celule mature (de exemplu, citokine și regulatori cu greutate moleculară mică). Afectează creșterea tumorii și cAMP, cGMP, prostaglandine: cGMP

stimulează proliferarea celulară, în timp ce cAMP o inhibă. În tumoră, echilibrul este deplasat către cGMP. Prostaglandinele afectează proliferarea celulelor tumorale printr-o modificare a concentrației de nucleotide ciclice din celulă. În cele din urmă, factorii de creștere ai serului, care se numesc poetine, pot influența creșterea tumorii. diverși metaboliți eliberat tumorii prin sânge.

Celulele și substanța intercelulară, care formează baza micromediului tumoral, au o mare influență asupra proliferării celulelor tumorale. Deci o tumoare care crește lent într-un loc al corpului, fiind transplantată în alt loc, începe să crească rapid. De exemplu, un papilom benign al unui iepure Shoup, transplantat în același animal, dar în alte părți ale corpului (mușchi, ficat, splină, stomac, sub piele), se transformă într-o tumoare foarte malignă, care, infiltrăndu-se și distrugerea țesuturilor adiacente, duce rapid la moartea organismului.

În patologia umană, există etape în care celulele membranei mucoase intră în esofag și prind rădăcini în acesta. Un astfel de țesut „distopic” tinde să formeze tumori.

Celulele tumorale, cu toate acestea, pierd „limita” superioară a numărului de diviziuni (așa-numita limită Hayflick). Celulele normale se divid până la o anumită limită maximă (la mamifere în condiții de cultură celulară, până la 30–50 de diviziuni), după care mor. Celulele tumorale dobândesc capacitatea de a se diviza fără sfârșit. Rezultatul acestui fenomen este imortalizarea („imortalitatea”) unei clone de celule date (cu o durată de viață limitată a fiecărei celule individuale, componenta ei).

Prin urmare, creșterea nereglementată ar trebui considerată o caracteristică fundamentală a oricărei tumori, în timp ce toate următoarele semne, care vor fi discutate, sunt secundare - rezultatul progresiei tumorii.

2. Anaplazie (din greaca ana - opus, opus si plasis - formatie), cataplazie. Mulți autori consideră că anaplazia, sau o scădere a nivelului de diferențiere a țesuturilor (caracteristici morfologice și biochimice) după transformarea sa neoplazică, este o trăsătură caracteristică a unei tumori maligne. Celulele tumorale își pierd capacitatea, care este caracteristică celulelor normale, de a forma structuri tisulare specifice și de a produce substanțe specifice. Cataplazia este un fenomen complex și nu poate fi explicat doar prin păstrarea trăsăturilor de imaturitate corespunzătoare stadiului de ontogeneză celulară la care a fost depășită prin transformarea neplastică. Acest proces implică tumora

celulele nu sunt în aceeași măsură, ceea ce duce adesea la formarea de celule care nu au analogi în țesutul normal. În astfel de celule, există un mozaic de caracteristici conservate și pierdute ale celulelor cu un anumit nivel de maturitate.

3. Atipism. Anaplazia este asociată cu atipismul (din greacă a – negație și typicos – exemplar, tipic) al celulelor tumorale. Există mai multe tipuri de atipii.

Atipismul reproducerii, din cauza creșterii nereglementate a celulelor menționate mai devreme și a pierderii limitei superioare sau a „limitei” a numărului de diviziuni ale acestora.

Atipism de diferențiere, manifestat prin inhibarea parțială sau completă a maturării celulare.

Atipismul morfologic, care este împărțit în celular și tisular. În celulele maligne, există o variabilitate semnificativă în dimensiunea și forma celulelor, dimensiunea și numărul de organele celulare individuale, conținutul de ADN din celule, forma

și numărul de cromozomi. În tumorile maligne, alături de atipismul celular, există și atipismul tisular, care se exprimă prin faptul că, în comparație cu țesuturile normale, tumorile maligne au o formă și o dimensiune diferită. structurile tisulare. De exemplu, dimensiunea și forma celulelor glandulare în tumorile adenocarcinoamelor glandulare diferă brusc de țesuturile normale originale. Atipismul tisular fără atipism celular este tipic numai pentru tumorile benigne.

Atipismul metabolic și energetic, care include: sinteza intensivă de oncoproteine ​​(proteine ​​„tumorale” sau „tumorale”); scăderea sintezei și a conținutului de histone (proteine ​​supresoare de transcripție); educație nu este caracteristică maturii

celule ale proteinelor embrionare (inclusiv -fetoproteina); modificarea metodei de resinteză a ATP; apariția unor „capcane” de substrat, care se manifestă prin absorbția și consumul crescut de glucoză pentru producerea de energie, aminoacizi pentru construirea citoplasmei, colesterol pentru construirea membranelor celulare, precum și β-tocoferol și alți antioxidanți pentru protecția împotriva radicalilor liberi și stabilizarea membranelor; o scădere a concentrației AMPc mesager intracelular în celulă.

Atipism fizico-chimic, care se reduce la o creștere a conținutului de apă și ioni de potasiu în celulele tumorale pe fondul scăderii concentrației de ioni de calciu și magneziu. În același timp, o creștere a conținutului de apă facilitează difuzia substraturilor metabolice

în interiorul celulelor și produsele sale în exterior; o scădere a conţinutului de Ca2 + se reduce aderenta intercelulara, iar o creștere a concentrației de K+ previne dezvoltarea acidozei intracelulare cauzată de creșterea glicolizei și acumularea de acid lactic în zona periferică de creștere a tumorii, deoarece există o ieșire intensivă din structurile în descompunere ale K+ și proteinelor.

Atipism funcțional, caracterizat printr-o pierdere completă sau parțială a capacității celulelor tumorale de a produce produse specifice (hormoni, secreții, fibre); sau creșterea inadecvată, inadecvată a acestei producții (de exemplu, o creștere a sintezei de insulină de către insuloma, o tumoră din celulele insulelor pancreatice Langerhans); sau „perversiune” funcției notate (sinteza de către celulele tumorale în cancerul de sân a hormonului tiroidian - calciotonina sau sinteza de către celulele tumorale a cancerului pulmonar a hormonilor hipofizei anterioare - hormon adrenocorticotrop, hormon antidiuretic etc.). Atipismul funcțional este de obicei asociat cu atipismul biochimic.

Atipismul antigenic, care se manifestă prin simplificare antigenică sau, dimpotrivă, prin apariția de noi antigene. În primul caz, celulele tumorale pierd antigenele care au fost prezente în celulele normale originale (de exemplu, pierderea antigenului h hepatic specific organului de către hepatocitele tumorale), iar în

a doua este apariția de noi antigene (de exemplu, -fetoproteina).

Atipismul „interacțiunii” celulelor tumorale cu corpul, care constă în faptul că celulele nu participă la activitatea interconectată coordonată a organelor și țesuturilor corpului, ci, dimpotrivă, încalcă această armonie. De exemplu, o combinație de imunosupresie, o scădere a rezistenței antitumorale și potențarea creșterii tumorii de către sistemul imunitar duce la scăparea celulelor tumorale din sistemul de supraveghere imunitară. Secreția de hormoni și alte substanțe biologic active de către celulele tumorale, privarea organismului de aminoacizi și antioxidanți esențiali, efect de stres tumoral etc. agravează situația.

4. Invazivitatea și creșterea distructivă. Capacitatea celulelor tumorale de a crește (invazivitatea) în țesuturile sănătoase din jur (creștere distructivă) și de a le distruge sunt trăsături caracteristice tuturor tumorilor. Tumora induce creșterea țesut conjunctiv, iar acest lucru duce la formarea stromei tumorale de bază, ca și cum ar fi o „matrice”, fără de care dezvoltarea tumorii este imposibilă. Celulele neoplasmatice

Baia de țesut conjunctiv, la rândul său, stimulează reproducerea celulelor tumorale care cresc în ea, eliberând unele substanțe biologic active. Proprietățile invazivității sunt, strict vorbind, nespecifice pentru tumorile maligne. Procese similare pot fi observate în reacțiile inflamatorii obișnuite.

Creșterea tumorală infiltrată duce la distrugerea țesuturilor normale adiacente tumorii. Mecanismul său este asociat cu eliberarea de enzime proteolitice (colagenază, catepsină B etc.), eliberarea de substanțe toxice, competiția cu celulele normale pentru energie și material plastic (în special, pentru glucoză).

5. Anomalii cromozomiale. Ele se găsesc adesea în celulele tumorale și pot fi unul dintre mecanismele progresiei tumorii.

6. Metastaze(din greacă meta - mijloc, statis - poziție). Răspândirea celulelor tumorale prin separarea de focarul principal este semnul principal al tumorilor maligne. De obicei, activitatea unei celule tumorale nu se termină în tumora primară, mai devreme sau mai târziu celulele tumorale migrează din masa compactă a tumorii primare, sunt purtate de sânge sau limfă și se stabilesc undeva în ganglionul limfatic sau în altul. tesut. Există o serie de motive pentru migrare.

Un motiv important pentru relocare este o simplă lipsă de spațiu (suprapopularea duce la migrație): presiunea internăîn tumora primară continuă să crească până când celulele sunt împinse afară din ea.

Celulele care intră în mitoză devin rotunjite și își pierd în mare măsură conexiunile cu celulele din jur, parțial din cauza perturbării exprimării normale a moleculelor de adeziune celulară. Deoarece un număr semnificativ de celule se împart în tumoră în același timp, contactele lor în această zonă mică sunt slăbite și astfel de celule pot cădea mai ușor din masa totală decât cele normale.

În cursul progresiei, celulele tumorale dobândesc din ce în ce mai mult capacitatea de a crește autonom, în urma căreia se desprind de tumoră.

Există următoarele moduri de metastazare: limfogenă, hematogenă, hematolimfogenă, „cavitară” (transferul celulelor tumorale de către fluide în cavitățile corpului, de exemplu, lichidul cefalorahidian), implantare (tranziția directă a celulelor tumorale de la suprafața tumorii la suprafața tumorii). un ţesut sau organ).

Dacă o tumoare va metastaza și, dacă da, când, este determinat de proprietățile celulelor tumorale și de mediul lor imediat. Cu toate acestea, acolo unde celula eliberată va migra, unde se va stabili și când din ea se formează o tumoare matură, un rol semnificativ îi revine organismului gazdă. Clinicienii și experimentatorii au observat de mult timp că metastazele din organism se răspândesc neuniform, aparent dând preferință anumitor țesuturi. Astfel, splina scapă aproape întotdeauna de această soartă, în timp ce ficatul, plămânii și ganglionii limfatici sunt locurile preferate pentru stabilirea celulelor metastazante. Dependența unor celule tumorale de anumite organe ajunge uneori la expresie extremă. De exemplu, melanomul de șoarece a fost descris cu o afinitate particulară pentru țesutul pulmonar. La transplantarea unui astfel de melanom de șoarece, în laba căruia a fost implantat anterior țesut pulmonar, melanomul a crescut doar în țesutul pulmonar, atât în ​​zona implantată, cât și în plămânul normal al animalului.

În unele cazuri, metastaza tumorală începe atât de devreme și cu o tumoare atât de primară încât își depășește creșterea și toate simptomele bolii se datorează metastazelor. Chiar și la autopsie, uneori este imposibil să se găsească sursa primară a metastazelor printre numeroasele focare tumorale.

Însuși faptul prezenței celulelor tumorale în vasele limfatice și de sânge nu predetermina dezvoltarea metastazelor. Sunt cunoscute numeroase cazuri când, într-un anumit stadiu al evoluției bolii, cel mai adesea sub influența tratamentului, acestea dispar din sânge și nu se dezvoltă metastaze. Majoritatea celulelor tumorale care circulă în pat vascular, după o anumită perioadă de timp moare. O altă parte a celulelor mor sub acțiunea anticorpilor, limfocitelor și macrofagelor. Și doar cea mai nesemnificativă parte dintre ele găsește condiții favorabile pentru existența și reproducerea lor.

Distingeți metastazele intraorganice, regionale și la distanță. Metastazele intraorganice sunt celule tumorale detașate care sunt fixate în țesuturile aceluiași organ în care a crescut tumora și au dat o creștere secundară. Cel mai adesea, astfel de metastaze apar pe cale limfogenă. Se numesc metastaze regionale, care sunt localizate în ganglionii limfatici adiacente organului în care a crescut tumora. În stadiile inițiale ale creșterii tumorii, ganglionii limfatici reacționează cu hiperplazia crescândă a țesutului limfoid și a elementelor celulare reticulare. Celulele limfoide sensibilizate pe măsură ce se dezvoltă proces tumoral migrează de la un ganglion limfatic regional la altele mai îndepărtate.

Odată cu dezvoltarea metastazelor în ganglionii limfatici, procesele proliferative și hiperplazice din acestea scad, apare distrofia elementelor celulare ale ganglionilor limfatici și reproducerea celulelor tumorale. Ganglionii limfatici sunt măriți. Metastazele îndepărtate marchează diseminarea sau generalizarea procesului tumoral și depășesc sfera acțiunii terapeutice radicale.

7. Recidiva(din lat. recedivas - retur; re-dezvoltarea bolii). Se bazează pe: a) îndepărtarea incompletă a celulelor tumorale în timpul tratamentului, b) implantarea celulelor tumorale în țesutul normal din jur, c) transferul de oncogene în celule normale.

Proprietățile enumerate ale tumorilor determină caracteristicile creșterii tumorii, caracteristicile evoluției unei boli tumorale. În clinică, se obișnuiește să se distingă două tipuri de creștere a tumorii: benign și malign, care au următoarele proprietăți.

Pentru creștere benignă tipic, de regulă, creșterea lentă a tumorii cu expansiune tisulară, absența metastazelor, păstrarea structurii țesutului original, activitatea mitotică scăzută a celulelor și prevalența atipismului tisular.

Pentru creștere malignă caracterizat de obicei prin creștere rapidă cu distrugerea țesutului inițial și penetrare profundă în țesuturile înconjurătoare, metastaze frecvente, pierderea semnificativă a structurii țesutului original, activitate ridicată a celulelor mitotice și amitotice și predominanța atipiei celulare.

O simplă enumerare a caracteristicilor creșterii benigne și maligne indică convenționalitatea unei astfel de diviziuni a tumorilor. O tumoră caracterizată prin creștere benignă, localizată în organele vitale, prezintă un pericol nu mai mic, dacă nu mai mare pentru organism decât o tumoră malignă localizată departe de organele vitale. organe importante. Mai mult, tumorile benigne, în special cele de origine epitelială, pot deveni maligne. Este adesea posibil să se urmărească malignitatea excrescentelor benigne la om.

Din punctul de vedere al mecanismelor de progresie tumorală, creșterea benignă (adică o tumoare benignă) este o etapă în această progresie. Nu se poate argumenta că o tumoare benignă este în toate cazurile o etapă obligatorie în dezvoltarea unei tumori maligne, dar faptul indubitabil că acesta este adesea cazul justifică ideea de tumoră benignă ca una dintre fazele iniţiale ale progresiei. Tumorile sunt cunoscute

pe tot parcursul vieții organismului nu devin maligne. Acestea sunt, de regulă, tumori cu creștere foarte lentă și este posibil ca malignitatea lor să dureze mai mult decât durata de viață a organismului.

Principii de clasificare a tumorilor

Conform cursului clinic, toate tumorile sunt împărțite în benigne și maligne.

Conform principiului histogenetic, care se bazează pe determinarea dacă o tumoare aparține unei anumite surse de țesut de dezvoltare, tumorile se disting:

tesut epitelial;

țesut conjunctiv;

tesut muscular;

țesut care formează melanină;

sistemul nervos și membranele creierului;

sisteme de sânge;

teratom.

Conform principiului histologic, care se bazează pe severitatea atipiei, se disting tumorile mature (cu predominanța atipiei tisulare) și cele imature (cu predominanța atipismului celular).

Conform principiului oncologic, tumorile sunt caracterizate conform Clasificării Internaționale a Bolilor.

În funcție de prevalența procesului, se iau în considerare caracteristicile focarului primar, metastazele la ganglionii limfatici și metastazele la distanță. Se folosește sistemul internațional TNM, unde T (tumora)

– caracteristicile tumorii, N (nodul) – prezența metastazelor în ganglionii limfatici, M (metastaze) – prezența metastazelor la distanță.

Sistemul imunitar și creșterea tumorii

Celulele tumorale își schimbă compoziția antigenică, ceea ce a fost demonstrat în mod repetat (în special, în lucrările academicianului L.A. Zilber, care a fondat primul laborator științific de imunologie tumorală din țara noastră în anii 1950). În consecință, procesul trebuie să includă în mod inevitabil sistemul imunitar, una dintre cele mai importante funcții ale căruia este cenzura, i.e. detectarea și distrugerea „străinului” din corp. Celulele tumorale care și-au schimbat compoziția antigenică reprezintă acest „străin” supus distrugerii.

niyu. Transformarea tumorii are loc constant și relativ des în timpul vieții, dar mecanisme imunitare elimina sau suprima reproducerea celulelor tumorale.

Analiza imunohistochimică a secțiunilor de țesut ale diferitelor tumori umane și animale arată că acestea sunt adesea infiltrate cu celule ale sistemului imunitar. S-a stabilit că în prezența limfocitelor T, a celulelor NK sau a celulelor dendritice mieloide în tumoră, prognosticul este mult mai bun. De exemplu, frecvența de supraviețuire la cinci ani la pacienții cu cancer ovarian în cazul detectării limfocitelor T într-o tumoră îndepărtată în timpul intervenției chirurgicale este de 38%, iar în absența infiltrației limfocitelor T a tumorii, doar 4,5%. La pacienţii cu cancer gastric, acelaşi indicator cu infiltrarea tumorală de către celulele NK sau celulele dendritice este de 75%, respectiv 78%, iar cu infiltrarea scăzută de către aceste celule, de 50%, respectiv 43%.

În mod convențional, se disting două grupe de mecanisme de imunitate antitumorală: rezistența naturală și dezvoltarea unui răspuns imun.

Rolul principal în mecanismele de rezistență naturală revine celulelor NK, precum și macrofagelor și granulocitelor activate. Aceste celule au citotoxicitate celulară naturală și dependentă de anticorpi față de celulele tumorale. Datorită faptului că manifestarea acestei acțiuni nu necesită diferențierea pe termen lung și proliferarea dependentă de antigen a celulelor corespunzătoare, mecanismele de rezistență naturală formează primul eșalon al apărării antitumorale a organismului, deoarece sunt întotdeauna incluse în ea imediat.

Rolul principal în eliminarea celulelor tumorale în timpul dezvoltării răspunsului imun este jucat de limfocitele T efectoare, care formează al doilea eșalon de apărare. Trebuie subliniat faptul că pentru dezvoltarea unui răspuns imun, care se încheie cu o creștere a numărului de limfocite T citotoxice (sinonim: T-killers) și T-efectori ai hipersensibilității de tip întârziat (sinonim: activat pro-inflamator Th1-). limfocite), durează de la 4 la 12 zile. Acest lucru se datorează proceselor de activare, proliferare și diferențiere a celulelor clonelor corespunzătoare ale limfocitelor T. În ciuda duratei dezvoltării răspunsului imun, el este cel care asigură al doilea eșalon al apărării organismului. Acesta din urmă, datorită specificității ridicate a receptorilor de recunoaștere a antigenului ai limfocitelor T, o creștere semnificativă (de mii până la sute de mii de ori) a numărului de celule ale clonelor corespunzătoare, ca urmare a proliferării și diferențierii.

predecesorii, este mult mai selectivă și eficientă. Prin analogie cu sistemele actuale de arme ale armatelor diferitelor țări, mecanismele de rezistență naturală pot fi comparate cu armatele de tancuri și cu limfocitele T efectoare cu arme spațiale de înaltă precizie.

Împreună cu creșterea numărului de limfocite T efectoare și activarea acestora, dezvoltarea unui răspuns imun la antigenele tumorale ca urmare a interacțiunii limfocitelor T și B duce la activarea clonală, proliferarea și diferențierea limfocitelor B în plasmocite. producând anticorpi. Acestea din urmă în cele mai multe cazuri nu inhibă creșterea tumorilor, dimpotrivă, pot spori creșterea acestora (fenomenul de îmbunătățire imunologică asociat cu „protejarea” antigenelor tumorale). În același timp, anticorpii pot participa la citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi. Celulele tumorale cu anticorpi IgG fixați sunt recunoscuți de celulele NK prin receptorul pentru fragmentul IgG Fc (Fc RIII, CD16). În absența unui semnal de la receptorul inhibitor killer (în cazul unei scăderi simultane a expresiei moleculelor de histocompatibilitate de clasa I de către celulele tumorale ca urmare a transformării lor), celulele NK lizează celula țintă acoperită cu anticorpi. Citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi poate implica, de asemenea, anticorpi naturali care sunt prezenți în organism la titru scăzut înainte de contactul cu antigenul corespunzător, de exemplu. înainte de dezvoltarea unui răspuns imun. Formarea anticorpilor naturali este o consecință a diferențierii spontane a clonelor corespunzătoare de limfocite B.

Dezvoltarea unui răspuns imun mediat de celule necesită o prezentare completă a peptidelor antigenice în combinație cu molecule ale complexului major de histocompatibilitate I (pentru limfocitele T citotoxice) și clasa II (pentru limfocitele Th1) și semnale suplimentare de costimulare (în special, semnale care implică CD80/CD86) . Limfocitele T primesc acest set de semnale atunci când interacționează cu celulele profesionale prezentatoare de antigen (celule dendritice și macrofage). Prin urmare, dezvoltarea unui răspuns imun necesită infiltrarea tumorii nu numai de către limfocitele T, ci și de către celulele dendritice și NK. Celulele NK activate lizează celulele tumorale care exprimă liganzi pentru receptorii de activare a ucigașului și au o expresie redusă a moleculelor complexe majore de histocompatibilitate de clasa I (acestea din urmă acționează ca un ligand pentru receptorii inhibitori ai ucigașului). Activarea celulelor NK duce, de asemenea, la secreția de IFN-, TNF-,

factor de stimulare a coloniilor granulocite-monocite (GM-CSF), chemokine. La rândul lor, aceste citokine activează celulele dendritice, care migrează către ganglionii limfatici regionali și declanșează dezvoltarea unui răspuns imun.

La functionare normala sistemul imunitar, probabilitatea de supraviețuire a celulelor unice transformate din organism este foarte scăzută. Crește în unele boli de imunodeficiență congenitală asociate cu funcționarea afectată a efectorilor naturali de rezistență, expunerea la agenți imunosupresori, în timpul îmbătrânirii. Influențe care suprimă sistemul imunitar contribuie la apariția tumorilor și invers. Tumora în sine are un efect imunosupresor pronunțat, inhibă brusc imunogeneza. Această acțiune se realizează prin sinteza de citokine (IL-10, factor de creștere transformator-), mediatori cu greutate moleculară mică (prostaglandine), activarea limfocitelor T reglatoare CD4+ CD25+ FOXP3+. Posibilitatea unui efect citotoxic direct al celulelor tumorale asupra celulelor sistemului imunitar a fost demonstrată experimental. Având în vedere cele de mai sus, normalizarea funcțiilor sistemului imunitar în tumori este o componentă necesară în tratamentul patogenetic complex.

Tratamentul, în funcție de tipul tumorii, de dimensiunea acesteia, răspândirea, prezența sau absența metastazelor, include intervenții chirurgicale, chimioterapie și radioterapie, care pot avea ele însele un efect imunosupresor. Corectarea funcțiilor sistemului imunitar cu imunomodulatoare trebuie efectuată numai după terminarea radioterapiei și/sau chimioterapiei (riscul de a dezvolta toleranță imunologică indusă de medicamente la antigenele tumorale ca urmare a distrugerii clonelor antitumorale de T-). limfocite atunci când proliferarea lor este activată înainte de numirea citostaticelor). În absența chimioterapiei ulterioare sau a radioterapiei, utilizarea imunomodulatoarelor în perioada postoperatorie timpurie (de exemplu, limfotrop mielopid, imunofan, polioxidonium) poate reduce semnificativ numărul de complicații postoperatorii.

În prezent, abordările imunoterapiei neoplasmelor sunt dezvoltate intens. Se testează metode de imunoterapie specifică activă (introducerea de vaccinuri din celule tumorale, extracte ale acestora, antigene tumorale purificate sau recombinate); imunoterapie activă nespecifică (administrarea vaccinului BCG, vaccinuri pe bază de Corynebacterium parvum și alte microorganisme pentru obținerea unui efect adjuvant și schimbarea

Determinarea și evaluarea severității tratamentului acestei boli sunt disponibile oricărei instituții medicale. Conceptul de „sindrom de răspuns inflamator sistemic” ca termen este acceptat de comunitatea internațională a medicilor de diferite specialități din majoritatea țărilor lumii.

Simptomele dezvoltării sindromului de răspuns inflamator sistemic

Frecvența bolii la pacienți ajunge la 50% conform statisticilor. Cu toate acestea, la pacienții cu temperatura ridicata organism (acesta este unul dintre simptomele sindromului) situat în secția de terapie intensivă, sindromul de răspuns inflamator sistemic este observat la 95% dintre pacienți.

Sindromul poate dura doar câteva zile, dar poate persista o perioadă mai lungă de timp, până când nivelul citokinelor și monoxidului nitric (NO) din sânge scade, până la restabilirea echilibrului dintre citokinele proinflamatorii și cele antiinflamatorii. , iar sistemul imunitar funcționează pentru a controla producția de citokine.

Odată cu scăderea hipercitokinemiei, simptomele unui răspuns inflamator sistemic pot scădea treptat, în aceste cazuri riscul de apariție a complicațiilor scade brusc, iar recuperarea poate fi așteptată în zilele următoare.

Simptomele sindromului de răspuns inflamator sistemic sever

Într-o formă severă a bolii, există o corelație directă între conținutul de citokine din sânge și severitatea stării pacientului. Mediatorii pro și antiinflamatori își pot întări reciproc efectele patofiziologice, creând o disonanță imunologică în creștere. În aceste condiții, mediatorii inflamatorii încep să aibă un efect dăunător asupra celulelor și țesuturilor corpului.

Interacțiunea complexă complexă a citokinelor și moleculelor de neutralizare a citokinelor în sindromul de răspuns inflamator sistemic determină probabil manifestările clinice și evoluția sepsisului. Chiar și un sindrom de răspuns inflamator sistemic sever nu poate fi considerat sepsis decât dacă pacientul are un loc primar de infecție ( poartă de intrare), bacteriemie, confirmată prin izolarea bacteriilor din sânge în timpul culturilor multiple.

Sepsisul ca semn al sindromului de răspuns sistemic la inflamație

Sepsis ca simptom clinic sindromul este greu de definit. Comisia de conciliere a medicilor americani definește sepsisul ca fiind un foarte formă severă sindromul unui răspuns sistemic la inflamație la pacienții cu prezența unui focar primar de infecție, confirmat prin hemocultură, în prezența semnelor de depresie a SNC și insuficiență multiplă de organe.

Nu trebuie să uităm de posibilitatea dezvoltării sepsisului chiar și în absența unui focar primar de infecție. În astfel de cazuri, în sânge pot apărea microorganisme și endotoxine din cauza translocării bacterii intestinaleși endotoxine în sânge.

Apoi intestinul devine o sursă de infecție, care nu a fost luată în considerare la căutarea cauzelor bacteriemiei. Translocarea bacteriilor și endotoxinelor din intestin în fluxul sanguin devine posibilă atunci când funcția de barieră a mucoasei intestinale este afectată din cauza ischemiei pereților în timpul

• peritonită,
• acut obstructie intestinala,
• și alți factori.

În aceste condiții, intestinul în sindromul de răspuns inflamator sistemic devine similar cu o „cavitate purulentă nedrenată”.

Complicațiile sindromului de răspuns inflamator sistemic

Un studiu de colaborare care acoperă mai multe centre medicale din Statele Unite a arătat că din numărul total de pacienți cu sindrom de răspuns inflamator sistemic, doar 26% au dezvoltat sepsis și 4% - șoc septic. Mortalitatea a crescut în funcție de severitatea sindromului. A fost de 7% în sindromul de răspuns inflamator sistemic sever, 16% în sepsis și 46% în șoc septic.

Caracteristici ale tratamentului sindromului de răspuns sistemic la inflamație

Cunoașterea patogenezei sindromului permite dezvoltarea terapiei cu anticitokine, prevenirea și tratamentul complicațiilor. În aceste scopuri, în tratamentul bolii, se folosesc:

anticorpi monoclonali împotriva citokinelor,

anticorpi împotriva celor mai active citokine proinflamatorii (IL-1, IL-6, factor de necroză tumorală).

Există rapoarte despre buna eficiență a filtrării plasmatice prin coloane speciale care permit îndepărtarea excesului de citokine din sânge. Pentru a inhiba funcția producătoare de citokine a leucocitelor și pentru a reduce concentrația de citokine în sânge în tratamentul sindromului de răspuns inflamator sistemic, acestea sunt utilizate (deși nu întotdeauna cu succes) doze mari hormoni steroizi. Cel mai important rol în tratamentul pacienților cu simptome ale sindromului aparține tratamentului în timp util și adecvat al bolii de bază, prevenirii cuprinzătoare și tratarii disfuncției organelor vitale.

Printre bolile chirurgicale, un loc semnificativ este ocupat de bolile inflamatorii acute ale abdominale și cavitățile toracice, țesuturile moi ale corpului. Realizările în biologia moleculară au oferit o bază pentru revizuirea ideilor anterioare despre esența inflamației și reglarea răspunsului imun la aceasta. S-a stabilit că relațiile intercelulare sunt un mecanism universal care determină procesele fiziologice și patologice din organism.

Rolul principal în reglarea relațiilor intercelulare este jucat de un grup de molecule proteice numite sistem de citokine. În acest sens, am considerat de cuviință, înainte de a prezenta probleme particulare ale bolilor inflamatorii, să dăm informatie scurta despre ideile moderne despre esența inflamației și reglarea răspunsului imun la aceasta.

Răspunsul organismului la inflamație, indiferent de locația procesului inflamator, se dezvoltă în conformitate cu modelele generale inerente oricărei inflamații acute. Procesul inflamator și răspunsul la acesta se dezvoltă cu participarea a numeroase mediatori inflamatori, inclusiv sistemul de citokine, după aceleași modele, atât în ​​timpul introducerii unei infecții, cât și sub influența traumei, a focarelor de necroză tisulară, a arsurilor și a altor factori.

Manifestările clinice ale bolilor inflamatorii acute, împreună cu simptomele comune inflamației, au simptome specifice datorate leziunii unuia sau altui organ, localizarea acestuia: de exemplu, în apendicita acută și colecistita acută, simptomele comune caracteristice inflamației sunt durerea, febra, leucocitoza. , puls crescut. În timpul examenului fizic sunt relevate simptome specifice fiecărei boli, permițând diferențierea unei boli de alta. Răspunsul organismului la inflamație funcțiile sistemelor vitale ale corpului nu sunt perturbate, numit local.

Cu flegmon sau gangrena organului afectat, simptomele caracteristice inflamației devin mai pronunțate, de obicei încep să apară semne de funcționare afectată a sistemelor vitale ale corpului sub formă de tahicardie semnificativă, tahipnee, hipertermie, leucocitoză ridicată. Răspunsul la inflamația severă devine sistemic și decurge ca o boală generală gravă de natură inflamatorie, implicând în răspuns aproape toate sistemele corpului. Acest tip de reacție, la sugestia comisiei de conciliere a chirurgilor americani (1992), se numește sindromul răspunsului sistemic al organismului la inflamație (Sys­ temic Inflamator Raspuns Sindromul - DOMNULUI).

Inflamația este o reacție adaptativă a organismului care vizează distrugerea agentului care a provocat procesul inflamator și refacerea țesutului deteriorat.

Procesul inflamator, care se dezvoltă cu participarea obligatorie a mediatorilor inflamatori, poate fi însoțit de o reacție predominant locală cu manifestări locale tipice ale bolii și o reacție generală moderată, subtilă a organelor și sistemelor corpului. Reacția locală protejează organismul, îl eliberează de factorii patogeni, delimitează „străin” de „propriu”, ceea ce contribuie la refacere.

mediatori ai inflamației. LA acest grup include mulți compuși chimici activi: 1) citokine (proinflamatorii și antiinflamatorii); 2) interferoni; 3) eicosanoide; 4) radicali de oxigen activ; 5) complement de plasmă sanguină; 6) substanțe biologic active și hormoni de stres (histamină, serotonină, catecolamină, cortizol, vasopresină, prostaglandine, hormon de creștere); 7) factor de activare a trombocitelor; 8) monoxid de azot (N0), etc.

Inflamația și imunitatea funcționează în strânsă interacțiune, ele curăță mediul intern al corpului atât de elementele străine, cât și de țesuturile deteriorate, alterate, cu respingerea lor ulterioară. și eliminarea consecințelor pagubei. Mecanismele de control care funcționează în mod normal ale sistemului imunitar previn eliberarea necontrolată a citokinelor și a altor mediatori ai inflamației, oferă un răspuns local adecvat procesului (vezi diagrama).

Reacția locală a organismului la inflamație. Pătrunderea infecției și impactul altor factori dăunători determină activarea complementului, care, la rândul său, promovează sinteza proteinelor C-reactive (C-3, C-5), stimulează producția de factor de activare a trombocitelor, formarea opsoninelor implicate în procesul de fagocitoză și chemotaxie. Sarcina principală a reacției fagocitare inflamatorii este eliminarea microorganismelor și limitarea inflamației. În această perioadă poate apărea bacteriemie tranzitorie. Microorganismele care au pătruns în sânge sunt distruse de leucocitele neutrofile, macrofage, care circulă liber în sânge, și celulele Kupffer, care acționează ca macrofage. Cel mai important rol în îndepărtarea microorganismelor și a altor substanțe străine, precum și în producerea de citokine și diferiți mediatori inflamatori, aparține macrofagelor activate, atât care circulă liber în sânge, cât și rezidente, fixate în ficat, splină, plămâni, și alte organe. Trebuie subliniat faptul că celulele Kupffer, care sunt macrofage rezidente, reprezintă mai mult de 70% din toate macrofagele din organism. Ele joacă rolul principal în îndepărtarea microorganismelor în cazul apariției bacteriemiei tranzitorii sau persistente, produșilor de degradare ai proteinelor, substanțelor xenogene, neutralizarea endotoxinelor.

Concomitent cu activarea complementului, are loc activarea neutrofilelor și macrofagelor. Neutrofilele sunt primele celule fagocitare care apar în focarul inflamației, eliberează radicali activi de oxigen, care duc la deteriorarea și în același timp la activarea celulelor endoteliale. Neutrofilele încep să secrete interleukine proinflamatorii și antiinflamatorii (IL) legate de sistemul de citokine. În același timp, medicamentele antiinflamatoare sunt capabile să slăbească acțiunea interleukinelor proinflamatorii. Datorită acestui fapt, se realizează echilibrul lor și o scădere a severității inflamației.

activarea macrofagelor. Macrofagele apar în leziune în 24 de ore de la debutul răspunsului inflamator. Macrofagele activate realizează transcrierea antigenelor (bacterii, endotoxine etc.). Prin acest mecanism, ei prezintă antigene limfocitelor, promovează activarea și proliferarea acestora. Limfocitele T activate dobândesc proprietăți citotoxice și citolitice semnificativ mai mari, cresc brusc producția de citokine. Limfocitele B încep să producă anticorpi specifici. În legătură cu activarea limfocitelor, producția de citokine și alți mediatori ai inflamației crește brusc, apare hipercitokinemia. Includerea macrofagelor activate în dezvoltarea inflamației este linia dintre răspunsul local și sistemic la inflamație.

Interacțiunea macrofagelor cu limfocitele T și celulele „natural killer”, mediată de citokine, asigură condițiile necesare pentru distrugerea bacteriilor și neutralizarea endotoxinelor, localizarea inflamației și prevenirea generalizării infecției. Un rol important în protejarea organismului împotriva infecțiilor îl joacă celulele naturale (naturale) ucigașe (Natural Killer - celule NK). Ele provin din măduva osoasă și reprezintă o subpopulație de limfocite granulare mari care, spre deosebire de celulele T ucigașe, sunt capabile să lizeze bacteriile și celulele țintă fără sensibilizare prealabilă. Aceste celule, precum macrofagele, îndepărtează din sânge particulele și microorganismele străine organismului, asigură producția adecvată de mediatori inflamatori și protecție locală împotriva infecțiilor, mențin un echilibru între mediatorii inflamatori proinflamatori și antiinflamatori. Astfel, ele previn întreruperea microcirculației și deteriorarea organelor parenchimatoase de către o cantitate excesivă de citokine produse, localizează inflamația, împiedică dezvoltarea unei reacții generale (sistemice) severe a organelor vitale ca răspuns la inflamație și previn dezvoltarea disfuncției parenchimului. organe.

Mare importanță pentru reglementare inflamație acută prin factorul de necroză tumorală, au o moleculă proteică cunoscută sub numele de factor nuclear kappa B (Factor nuclear k-kappa B), care joacă un rol important în dezvoltarea sindromului de reacție inflamatorie sistemică și a sindromului de disfuncție multiplă de organe. În scop terapeutic, este posibilă limitarea activării acestui factor, ceea ce va duce la scăderea producției de mediatori inflamatori și poate avea un efect benefic în reducerea leziunilor tisulare de către mediatorii inflamatori și reducerea riscului de apariție a disfuncției de organ.

Rolul celulelor endoteliale în dezvoltarea inflamației. Celulele endoteliale sunt o legătură între celulele organelor parenchimatoase și trombocite, macrofage, neutrofile, citokine și receptorii lor solubili care circulă în fluxul sanguin, prin urmare endoteliul microvasculaturii reacționează subtil atât la modificările concentrației mediatorilor inflamatori în sânge, cât și la continutul lor in afara patului vascular.

Ca răspuns la leziuni, celulele endoteliale produc monoxid nitric (NO), endoteliu, factor de activare a trombocitelor, citokine și alți mediatori. Celulele endoteliale sunt în centrul tuturor reacțiilor care se dezvoltă în timpul inflamației. Aceste celule, după ce au fost stimulate de citokinele lor, sunt cele care dobândesc capacitatea de a „direcționa” leucocitele către locul leziunii.

Leucocitele activate situate în patul vascular fac mișcări de rotație de-a lungul suprafeței endoteliului microvasculaturii; există o poziție marginală a leucocitelor. Pe suprafața leucocitelor, trombocitelor și celulelor endoteliale se formează molecule adezive. Celulele sanguine încep să adere de pereții venulelor, mișcarea lor se oprește. În capilare se formează microtrombi, formați din trombocite, neutrofile și fibrină. Ca urmare, în primul rând, în zona focarului inflamației, circulația sângelui în patul microcirculator este perturbată, permeabilitatea capilară crește brusc, apare edemul, migrarea leucocitelor în afara capilarelor este facilitată și apar semne tipice de inflamație locală.

În agresiunea severă, apare hiperactivarea celulelor producătoare de citokine și a altor mediatori inflamatori. Cantitatea de citokine și monoxid nitric crește nu numai în focarul inflamației, ci și în afara acestuia în sângele circulant. Datorită excesului de citokine și alți mediatori din sânge, sistemul microcirculator al organelor și țesuturilor din afara focarului primar al inflamației este deteriorat într-o oarecare măsură. Funcția vitală este afectată sisteme importanteși organe, sindromul începe să se dezvolte răspuns sistemic la inflamație (DOMNULUI).

În același timp, pe fondul semnelor locale pronunțate de inflamație, există o încălcare a funcției respiratorii și sistemele cardiovasculare, rinichii, ficatul și inflamația se desfășoară ca o boală generală severă care implică toate sistemele funcționale ale corpului.

Citokine sunt molecule de proteine ​​relativ mari, cu o greutate moleculară de 10.000 până la 45.000 daltoni. În ceea ce privește structura chimică, acestea sunt apropiate unele de altele, dar au proprietăți funcționale diferite. Ele asigură interacțiunea între celulele care sunt implicate activ în dezvoltarea răspunsurilor locale și sistemice la inflamație prin îmbunătățirea sau inhibarea capacității celulelor de a produce citokine și alți mediatori inflamatori.

Citokinele pot afecta celulele țintă - acțiunea endocrină, paracrină, autocrină și intercrină. Factorul endocrin este secretat de celula si afecteaza celula tinta situata la o distanta considerabila de aceasta. Este livrat celulei țintă prin fluxul sanguin. Factorul paracrin este secretat de celulă și afectează doar celulele din apropiere. Un factor autocrin este secretat de o celulă și afectează aceeași celulă. Factorul intercrin acționează în interiorul celulei fără a părăsi aceasta. Mulți autori consideră aceste relații ca „sistem microendocrin”.

Citokinele sunt produse de neutrofile, limfocite, celule endoteliale, fibroblaste și alte celule.

Sistemul citokinelor include 5 clase largi de compuși, grupați în funcție de efectul lor dominant asupra altor celule.

1. Citokinele produse de leucocite și limfocite sunt numite interleukine (IL, IL), deoarece, pe de o parte, sunt produse de leucocite, pe de altă parte, leucocitele sunt celule țintă pentru IL și alte citokine.

Interleukinele sunt subdivizate în inflamator(IL-1,6,8,12); antiinflamator (IL-4,10,11,13 etc.).

Factorul de necroză tumorală [TNF].

Factorii de creștere și diferențiere a limfocitelor.

Factori care stimulează creșterea populațiilor de macrofage și granulocite.

5. Factori care determină creșterea celulelor mezenchimale. Majoritatea citokinelor aparțin IL (vezi tabelul).

Masa

	Locul sintezei	celule țintă
GM-CSF (identic ca efect cu IL-3) Interferoni-al-fa, beta, gamma	fibroblaste, monocite endoteliu, fibroblaste, Măduvă osoasă, limfocitele T Celule epiteliale, fibroblaste, limfocite, macrofage, neutrofile Celule endoteliale, celule cheratinice, limfocite, macrofage	Predecesorul CFU-G Precursori celulari ai granulocitelor, eritrocitelor, monocitelor CFU-GEMM, MEG, GM Limfocite, macrofage, celule infectate și canceroase Monocite, macrofage, celule T și B	Sprijină producția de neutrofile Sprijină proliferarea macrofagelor, neutrofilelor, eozinofilelor și coloniilor care conțin monocite, susține stimularea pe termen lung a măduvei osoase Inhibă proliferarea virusurilor. Activează fagocitele defecte, inhibă reproducerea celulelor canceroase, activează T-killers, inhibă sinteza colagenazei Stimulează celulele T, B, NK și LAK. Induce activitatea și producerea de citokine care pot distruge tumora, stimulează producția de pirogen endogen (prin eliberarea de prostaglandine PGE 2). Induce eliberarea de steroizi, proteine ​​din faza precoce a inflamației, hipotensiune arterială, chemotaxia neutrofilelor. Stimulează explozia respiratorie
	Monocite	Blochează receptorii IL-1 asupra celulelor T fibroblaste, condrocite, celule endoteliale	Blochează receptorii de tip IL-1 de pe celulele T, fibroblaste, condrocite, celule endoteliale. Îmbunătățește modelul experimental de șoc septic, artrită și inflamație intestinală
	Limfocite	Monocite T, NK, B-activate	Stimulează creșterea celulelor T, B și NK
	celule T, N K	Toate celulele hematopoietice și multe altele, exprimă receptori	Stimulează creșterea celulelor T și B, producția de molecule HLA-clasa 11
	Celulele endo- teliu, fibro- explozii, lim- focite, unele tumori	T-, B- și plasmă celule, keratinocite, hepatocite, celule stem	Diferențierea celulelor B, stimularea creșterii celulelor T și a celulelor stem hematopoietice. Stimulează producția de proteine ​​din faza timpurie a inflamației, creșterea keratinocitelor
	Celulele endo- teliu, fibro- explozii, lim- focite, mono-	bazofile, neutrofile,	Determină expresia receptorilor LECAM-1 de către celulele endoteliale, beta-2-integrinele și transmigrarea neutrofilelor. Stimulează explozia respiratorie
	Celulele endo- teliu, fibro- explozii, mono-	Precursor de monocite CFU-M Monocite	Sprijină proliferarea coloniilor monocitoformatoare. Activează macrofagele
	Monocite. niste tumorile secretă peptide similare Macrofage	Monocite neactivate	Sunt cunoscuți doar chemoatractanți specifici pentru monocite
	NK-, celule T- ki, celulele B	Celule endoteliale, monocite, neutrofile	Stimulează creșterea limfocitelor T. Direcționează citokinele către anumite celule tumorale. Un efect proinflamator pronunțat prin stimularea IL-1 și prostaglandinei E-2. Când este administrat la animale de experiment, provoacă numeroase simptome de sepsis. Stimulează explozia respiratorie și fagocitoza

Lista abrevierilor termenilor din tabel

Engleză			Engleză
	unitate formatoare de colonii			Chemotaxia monocitelor și factorul de activare
	Factor de stimulare a coloniilor de granulocite			factor de stimulare a coloniilor de macrofage
	Factor de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage			monocitară peptida de chimiotaxie - 1
	interferonul			ucigaș natural
	interleukina
	antagonist al receptorilor Tora IL-1			Transforma- factor de creștere beta
	Lipopolizaharide			Transforma- factor de creștere alfa
	limfotoxină

În mod normal, producția de citokine este neglijabilă și este concepută pentru a menține interacțiunea dintre celulele producătoare de citokine și celulele care eliberează alți mediatori inflamatori. Dar crește dramatic în timpul inflamației datorită activării celulelor care le produc.

În stadiul inițial al dezvoltării inflamației, interleukinele proinflamatorii și antiinflamatorii sunt eliberate simultan. Efectul dăunător al interleukinelor proinflamatorii este în mare măsură neutralizat de cele antiinflamatoare, iar echilibrul este menținut în producția lor. Citokinele antiinflamatorii au un efect benefic, ajută la limitarea inflamației, reduc răspunsul general la inflamație și vindecă rana.

Majoritatea reacțiilor în timpul dezvoltării inflamației sunt mediate de citokine. De exemplu, IL-1 activează limfocitele T și B, stimulează formarea proteinelor C reactive din faza timpurie a inflamației, producerea de mediatori proinflamatori (IL-6, IL-8, TNF) și activarea trombocitelor. factor. Crește activitatea procoagulantă a endoteliului și activitatea moleculelor adezive pe suprafața celulelor endoteliale, leucocitelor și trombocitelor, provoacă formarea de microtrombi în vasele microvasculaturii și provoacă creșterea temperaturii corpului.

IL-2 stimulează limfocitele T și B, creșterea celulelor NK, producția de TNF și interferon, crește proliferarea și proprietățile citotoxice ale limfocitelor T.

TNF are cel mai puternic efect proinflamator: stimulează secreția de interleukine proinflamatorii (IL-1, IL-6), eliberarea de prostaglandine, intensifică activarea neutrofilelor, eozinofilelor, monocitelor; activează complementul și coagularea, crește aderența moleculară a endoteliului leucocitelor și trombocitelor, rezultând formarea de microtrombi în vasele microvasculare. Acest lucru crește permeabilitatea peretele vascular, alimentarea cu sânge a organelor vitale este perturbată, în care apar focare de ischemie, care se manifestă prin diferite semne de disfuncție a organelor interne.

Producția excesivă de citokine și alți mediatori ai inflamației provoacă o încălcare a funcției de reglare a sistemului imunitar, duce la eliberarea lor necontrolată, dezechilibru între citokinele proinflamatorii și antiinflamatorii în favoarea celor proinflamatorii. În acest sens, mediatorii inflamației din factorii care protejează organismul devin dăunători.

Monoxid de azot (N0) - gaz potențial toxic. Este sintetizat din a-arginina si actioneaza predominant ca un neurotransmitator inhibitor. Oxidul nitric este sintetizat nu numai de leucocite, ci și de endoteliul vascular.

Dimensiunea mică a acestei particule, absența unei sarcini electrice și lipofilitatea îi permit să pătrundă cu ușurință în membranele celulare, să participe la multe reacții și să modifice proprietățile unor molecule de proteine. NO este cel mai activ dintre mediatorii inflamatori.

Nivelul optim de NO din sânge este necesar pentru a menține tonusul venos normal și permeabilitatea peretelui vascular. in microcirculatie. NO protejează endoteliul vascular (inclusiv ficatul) de efectele dăunătoare ale endotoxinelor și ale factorului de necroză tumorală.

Oxidul nitric inhibă activarea excesivă a macrofagelor, contribuind astfel la limitarea sintezei excesului de citokine. Acest lucru slăbește gradul de încălcare a rolului de reglare al sistemului imunitar în producerea de citokine, ajută la menținerea unui echilibru între citokinele proinflamatorii și antiinflamatorii, limitează capacitatea mediatorilor inflamatori de a provoca disfuncția organelor parenchimatoase și dezvoltarea. a unui răspuns sistemic la sindromul inflamator.

Monoxidul de azot relaxează celulele musculare din pereții vaselor de sânge, este implicat în reglarea tonusului vascular, relaxarea sfincterelor și permeabilitatea peretelui vascular.

Producția excesivă de NO sub influența citokinelor contribuie la scăderea tonusului venos, la afectarea perfuziei tisulare și la apariția focarelor ischemice în diverse corpuri, care favorizează activarea în continuare a celulelor care produc citokine și alți mediatori inflamatori. Acest lucru crește severitatea disfuncției sistemului imunitar, afectează capacitatea acestuia de a regla producția de mediatori inflamatori, duce la creșterea conținutului acestora în sânge, progresia reacției sistemice la sindromul inflamator, scăderea tonusului venos, o scăderea rezistenței vasculare periferice, dezvoltarea hipotensiunii, a depunerilor de sânge și dezvoltarea edemului. , apariția disfuncției multiple de organe, care se termină adesea în insuficiență multiplă ireversibilă de organe.

Astfel, acțiunea NO poate fi atât dăunătoare, cât și protectoare în raport cu țesuturile și organele.

Manifestari clinicesindrom de reacție sistemică pentru inflamație includ semne caracteristice: 1) o creștere a temperaturii corpului peste 38 ° C sau o scădere sub 36 ° C cu anergie; 2) tahicardie - o creștere a numărului de bătăi ale inimii peste 90 în 1 minut; 3) tahipnee - o creștere a frecvenței respiratorii peste 20 în 1 min sau o scădere a PaCO2 mai mică de 32 mm Hg; 4) leucocitoză peste 12 10 3 în 1 mm 3, sau o scădere a numărului de leucocite sub 4 10 3 în 1 mm 3, sau o schimbare de înjunghiere mai mare de 10%

Severitatea sindromului este determinată de numărul de semne de disfuncție de organ la un anumit pacient. În prezența a două dintre cele patru semne descrise mai sus, sindromul este evaluat ca severitate moderată (ușoară), cu trei semne - la fel de moderată, cu patru - la fel de severă. Când sunt identificate trei și patru semne ale sindromului de răspuns sistemic la inflamație, riscul de progresie a bolii, dezvoltarea insuficienței multiple de organe, care necesită măsuri speciale de corecție, crește dramatic.

Microorganismele, endotoxinele și mediatorii locali ai inflamației aseptice provin de obicei din locul primar al infecției sau din focarele de inflamație aseptică.

În absența unui focar primar de infecție, microorganismele și endotoxinele pot intra în fluxul sanguin din intestin datorită translocației și prin peretele intestinal în sânge sau din focarele sterile primare de necroză în pancreatita acută. Acest lucru se observă de obicei cu obstrucție intestinală dinamică sau mecanică severă din cauza bolilor inflamatorii acute ale organelor abdominale.

Sindromul de răspuns inflamator sistemic ușor este în primul rând un semnal al producției excesive de citokine de către macrofagele excesiv activate și alte celule producătoare de citokine.

Dacă măsurile preventive și tratamentul bolii de bază nu sunt luate la timp, sindromul răspunsului sistemic la inflamație va progresa continuu, iar disfuncția multiplă de organ incipientă se poate transforma în insuficiență multiplă de organ, care, de regulă, este o manifestare a o infecție generalizată - sepsis.

Astfel, sindromul unui răspuns sistemic la inflamație este începutul unui proces patologic în continuă dezvoltare, care este o reflectare a secreției excesive de citokine și alți mediatori inflamatori, insuficient controlați de sistemul imunitar, din cauza unei încălcări a relațiilor intercelulare ca răspuns. la stimuli antigenici severi atât de natură bacteriană cât și nebacteriană.

Sindromul unei reacții sistemice la inflamația rezultată dintr-o infecție severă nu se distinge de reacția care apare ca răspuns la inflamația aseptică în traumatisme masive, pancreatită acută, intervenții chirurgicale traumatice, transplant de organe și arsuri extinse. Acest lucru se datorează faptului că aceleași mecanisme fiziopatologice și mediatori ai inflamației sunt implicați în dezvoltarea acestui sindrom.

Diagnostic și tratament. Definirea și evaluarea severității sindromului de răspuns la inflamație sistemică este disponibilă oricărei instituții medicale. Acest termen este acceptat de comunitatea internațională a medicilor de diverse specialități din majoritatea țărilor lumii.

Cunoașterea patogenezei sindromului de reacție sistemică la inflamație permite dezvoltarea terapiei cu anticitokine, prevenirea și tratamentul complicațiilor. În aceste scopuri se folosesc anticorpi monoclonali împotriva citokinelor, anticorpi împotriva celor mai active citokine proinflamatorii (IL-1, IL-6, factor de necroză tumorală). Există rapoarte despre buna eficiență a filtrării plasmatice prin coloane speciale care permit îndepărtarea excesului de citokine din sânge. Pentru a inhiba funcția producătoare de citokine a leucocitelor și pentru a reduce concentrația de citokine în sânge, se folosesc doze mari de hormoni steroizi (deși nu întotdeauna cu succes). Cel mai important rol în tratamentul pacienților aparține tratamentului în timp util și adecvat al bolii de bază, prevenirii cuprinzătoare și tratarii disfuncției organelor vitale.

Frecvența sindromului de răspuns sistemic la inflamație la pacienții din secțiile de terapie intensivă din clinicile chirurgicale ajunge la 50%. În același timp, la pacienții cu temperatură corporală ridicată (acesta este unul dintre semnele sindromului) care se află în secția de terapie intensivă, sindromul unui răspuns sistemic la inflamație este observat la 95% dintre pacienți. Un studiu colaborativ care acoperă mai multe centre medicale din Statele Unite a arătat că din numărul total de pacienți cu sindrom de reacție inflamatorie sistemică, doar 26% au dezvoltat sepsis și 4% - șoc septic. Mortalitatea a crescut în funcție de severitatea sindromului. În sindromul de răspuns sistemic sever la inflamație, a fost de 7%, în sepsis - 16%, în șoc septic - 46%.

Sindromul de răspuns inflamator sistemic poate dura doar câteva zile, dar poate exista o perioadă mai lungă de timp, până când nivelul de citokine și monoxid nitric (NO) din sânge scade, până la echilibrul dintre proinflamator și antiinflamator. citokinele sunt restabilite, funcția sistemului imunitar este restabilită pentru a controla producția de citokine.

Odată cu scăderea hipercitokinemiei, simptomele pot scădea treptat, în aceste cazuri riscul de complicații este redus brusc, iar recuperarea poate fi așteptată în zilele următoare.

În forma severă a sindromului, există o corelație directă între conținutul de citokine din sânge și severitatea stării pacientului. Mediatorii pro și antiinflamatori își pot întări reciproc efectele patofiziologice, creând o disonanță imunologică în creștere. În aceste condiții, mediatorii inflamatorii încep să aibă un efect dăunător asupra celulelor și țesuturilor corpului.

O interacțiune complexă și complexă a citokinelor și moleculelor de neutralizare a citokinelor determină probabil manifestările clinice și evoluția sepsisului. Chiar și un sindrom de răspuns sistemic sever la inflamație nu poate fi considerat ca sepsis dacă pacientul nu are un focar primar de infecție (poarta de intrare), bacteriemie, confirmată prin izolarea bacteriilor din sânge în timpul culturilor multiple.

Septicemie ca sindrom clinic este greu de definit. Comisia de conciliere a medicilor americani definește sepsisul ca o formă foarte severă a unui răspuns sistemic la sindromul inflamator la pacienții cu focar primar de infecție, confirmat prin hemoculturi, cu semne de depresie a SNC și insuficiență multiplă de organe.

Nu trebuie să uităm de posibilitatea dezvoltării sepsisului în absența unui focar primar de infecție. În astfel de cazuri, în sânge pot apărea microorganisme și endotoxine din cauza translocării bacteriilor intestinale și a endotoxinelor în sânge.

Apoi intestinul devine o sursă de infecție, care nu a fost luată în considerare la căutarea cauzelor bacteriemiei. Translocarea bacteriilor și endotoxinelor din intestin în fluxul sanguin devine posibilă atunci când funcția de barieră a mucoasei intestinale este afectată din cauza ischemiei pereților săi în peritonită, obstrucție intestinală acută, șoc și alți factori. În aceste condiții, intestinul devine ca o „cavitate purulentă nedrenată”.

DOMNULUI

Sindromul de răspuns inflamator sistemic
(SIRS) este un răspuns inflamator sistemic în
răspuns la diferite daune severe
expunerea la infecțioase și neinfecțioase
natură.

DOMNULUI

SIRS - sindrom de răspuns inflamator sistemic
– SIRS (Sindromul de răspuns inflamator sistemic) –
răspuns sistemic nu numai la infecție, ci și la
diverse efecte extreme.

Sindromul de răspuns inflamator sistemic (SIRS)

Criterii:
Tahicardie > 90 de bătăi pe minut
Tahipnee > 20/min sau PaCO2< 32 мм рт. ст. на
fundal IV L
Temperatura > 38,0 °C sau< 36,0 °С
Numărul de leucocite din sângele periferic
>12 x 109 /l sau< 4 х 109 /л
sau numărul de forme imature > 10%
Prezența a cel puțin 2 dintre aceste simptome
confirma prezența posibilă a sepsisului

Criteriile de clasificare a sepsisului (Vincent J.-L. et al., 2001)

Sepsis - SIRS și focarul infecției
Sepsis sever - sepsis + semne
insuficiență a unui organ
Șoc septic - sepsis sever +
semne de hipotensiune arterială
(BP înseamnă mai puțin de 90, în ciuda faptului că este suficient
furnizare de perfuzie)
Sindromul cu mai multe organe
insuficienţă - insuficienţă 2 şi
mai multe corpuri

Criterii de insuficiență de organ

cardiovascular
sistem
Tensiunea arterială sistolică mai mică de 90 mm Hg, în decurs de 1 oră, nu
în ciuda alimentării adecvate cu lichid
rinichi
Debitul de urină mai mic de 0,5 ml/kg greutate corporală/oră sau nivelul creatininei
mai mult de 0,21 µmol/l
Suflare
Index respirator mai mic de 300, infiltratie bilaterala
conform radiografiei OGK
Ficat
Hiperbilirubinemie mai mare de 30 µmol/l, creșterea Ast/AlT în
de două ori mai mult decât normal
Metabolism
Acidoză decompensată, lactat mai mare de 2,5 mmol/l
Coagulograma
Numărul de trombocite mai mic de 100, scădere cu 50% față de valoarea inițială
în două zile
SNC
GCS mai puțin de 15 puncte

Teorii ale sepsisului

Teoria bacteriologică (I.V. Davydovsky, 1928). Toate
modificările care apar în organism sunt rezultatul
dezvoltarea unui focar purulent.
Teoria toxică (V.S. Saveliev et al., 1976).
Susținătorii acestei teorii acordă o mare importanță să nu
microorganism, și produsele activității sale vitale - exo- și
endotoxine.
Teoria alergică (I.G. Royx, 1983). Bazat pe
dovezi că toxinele bacteriene provoacă
o reacție alergică în corpul pacientului.
teoria neurotrofică. Construit pe lucrare
I.P. Pavlova despre rolul sistemului nervos în reglare
răspunsurile neurovasculare din organism.
Teoria citokinelor (W. Ertel, 1991)
dominarea timpului. Ea a fost nominalizată pentru
bazat pe studii experimentale și clinice.
Agentul infecțios în sine sau prin
endotoxina induce intrarea în sânge a unui semnificativ
cantitatea de citokine.

Natura agentului infecțios

gram (-) - 25-30%
E. coli - 9-27%
Pseudomonas aeruginosa - 8-15
Pneumonie Klebsiella - 2-7%
Alte enterobacterii - 6-16%
Haemophilus infl. – 2-10%
gram (+) - 30-50%
Staphylococcus aureus - 19-36%
Alți stafilococi - 1-3%
Streptococcus pneumoniae - 9-12%
Alți streptococi - 6-11%
Floră bacteriană mixtă - 25%
Ciuperci (Candida și altele) - 1-5%

Clasificarea sepsisului

Primar (criptogenic) apare relativ
rareori. Originea lui nu este clară. Ar trebui să fie asociat cu
autoinfecție (amigdalita cronică, dinți cariați).
Sepsisul secundar se dezvoltă pe fundalul existenței în
corpul focarului purulent:
-otogenic
-oral
- sinusogenă
- tonsilogen
- bronhopulmonare
- enterogene
- colangitic
- rană
- a arde
-urologice
-ginecologic
-chirurgical

2% Fulger (1-3 zile)
40% acută (5-7 zile)
50% Subacut (7-14 zile)
10-15 cronici (luni)
Origine:
Rană (după o rană purulentă).
Postoperator (încălcarea asepsiei).
Inflamator (după infecție chirurgicală acută).
Prin activator:
stafilococic.
streptococice etc.
După momentul apariției:
Devreme (până la 14 zile de la debutul focalizării primare).
Tarziu (dupa 14 zile din momentul aparitiei focarului primar).
În funcție de caracteristicile clinice și anatomice:
Septicemia - sepsis cu „metastaze”, adică cu formarea în
organele și țesuturile focarelor purulente.
Septicemia - sepsis fără „metastaze”, fără formarea de purulente
focare (clinic mai severe).

Conceptul PIRO (Predispoziție, Infecție, Răspuns, Disfuncție de organ)

Conceptul PIRO
(Predispoziție, infecție, răspuns,
disfuncție de organ)
Predispoziţie:
factori genetici
dezechilibru imunitar, comorbiditate,
vârsta, sexul,
factori socio-economici
Infecţie
Răspuns inflamator
Disfuncție de organ

Patogeneza sepsisului

Legătura centrală - parte a învelișului bacteriilor gram (-).
(endotoxină sau lipopolizaharidă). Sursa căruia
este o floră saprofită gram-negativă a tractului gastrointestinal. În timpul vieții microorganismului
unele endotoxine intestinale în mod constant
pătrunde în sistem limfaticși sânge din portal
vene, în ciuda faptului că mucoasa gastrointestinală
calea este o barieră puternică. Absența
reacții toxice la prezența în circulația sistemică (SC)
LPS se explică prin prezența în organism a naturalului
sisteme antiendotoxice umorale și celulare,
capabil să lege eficient și
detoxifierea LPS.
Odată cu dezvoltarea diverselor procese infecțioase, stres,
precum şi bolile de origine neinfecţioasă creşte
pătrunderea LPS intestinală în SC, ceea ce duce la
epuizarea factorilor de imunitate antiendotoxină,
scăderea titrului de anticorpi antiendotoxină.

Endotoxemie

Creșterea concentrației de catecolamine.
Spasmul arteriolelor.
Scăderea fluxului sanguin.
Sindromul nămolului.
Creșterea concentrației de acid
metaboliți.
Încălcarea microcirculației.

LPS care circulă în SC interacționează cu
legarea lipopolizaharidelor plasmatice
proteină (LBP), formând complexul LBP-LPS. Receptor pentru
complex de LBP-LPS și LPS este un grup de diferențiere
(CD).CD este exprimată în diferite grade pe membrană
toate celulele macroorganismului, în special abundente pe membrană
monocite, macrofage, neutrofile. Sarcina CD-ului este
prezentarea LPS și LBP-LPS la următorul receptor
complement (CR), care asigură transmembrană
transmiterea semnalului în celulă.
Deoarece CD este capabil să formeze complexe cu LPS și cu
HSP, este pe bună dreptate considerată molecula centrală de lansare
răspuns inflamator.
Citokinele afectează indirect funcționalitatea
activitatea celulară și supraviețuirea, precum și stimularea sau
inhibarea creșterii lor. Ele oferă consistență
acțiunile sistemului imunitar, endocrin și nervos în
în condiții normale și ca răspuns la influențele patologice și a acestora
acumularea în sânge este considerată de mulți oameni de știință drept SIRS.

Sistemul de citokine include 5 extinse
clase grupate după dominanta lor
acțiune în celule
1. Interleukine (IL).
2. interferoni.
3. Factori de necroză tumorală (TNF).
4. Chemokine.
5. Factor de stimulare a coloniilor.
Citokinele provoacă migrarea
celule imunocompetente în focarul inflamației. La
Aceste citokine activează endoteliul vascular.
Activarea generalizată a endoteliului
este o patogenetică cheie
factor în dezvoltarea SIRS.

Substanțe secretate de endoteliu
controlul tonusului vascular
(modulatorii endoteliali ai tonusului vascular),
sunt impartite in 2 grupe:
1) vasodilatatoare (oxid nitric (NO)),
prostaciclina, nediferentiata
factor hiperpolarizant);
2) vasoconstrictoare (endotelina-1, endotelina2, endotelina-3).

Oxidul nitric și patogeneza sepsisului

Alegeri
inflamaţie
iNOS
radicali liberi
Schimbare de activitate
enzime
(HC, COX etc.)
Oxid de azot
Celular
semnale
Alte efecte
Citotoxic
efecte
declin
adeziune
leucocite
Opresiune
funcții
mitocondriile
Sistemică
vasodilataţie şi
depresie miocardică
inhibarea aderenţei şi
agregarea trombocitară
disfuncţii multi-organe şi
șoc septic
Feihl F și colab.
Pharmacol Ther 2001;91:179-213

Dezvoltarea DIC

Agregate de eritrocite + fibrină;
Activarea sistemului fibrinolitic;
Eliberarea de substanțe vasoactive din cheaguri de sânge
deteriorarea peretelui vaselor de sânge;
Epuizarea proteinelor de coagulare.

Celular
legătură
Endotox
emia
Sistem
coagulare
Sistem
compliment
Citokine
(TNF, IL-1,
NU)
Deteriora
celule
Încălcare
perfuzie

Diagnosticul de sepsis este fără îndoială în prezența a 3 criterii:
focar infecțios, care determină natura patologică
proces; SIRS (criteriul de penetrare a mediatorilor inflamatori în
circulatie sistematica). semne de disfuncție a sistemului de organe
(criteriul de răspândire a unei reacții infecțio-inflamatorii
dincolo de site-ul principal).

Diagnosticul de laborator al sepsisului

UAC
Test de sânge pentru sterilitate (2 zile pentru 3
gard pe zi)
Semănare de puroi și alte secreții
Trombocitopenie, scăderea factorilor
coagulare
Creșterea CRP
Determinarea concentrației de procalcitonină

Diagnosticul diferential intre
etiologie infectioasa si neinfectioasa
proces patologic însoțit de
dezvoltarea SIRS, vă permite să efectuați un test cu definiția
nivelurile de procalcitonină (PCT). Procalcitonina
caracterizată printr-o perioadă scurtă de latentă (3 ore
după infecție), pentru o perioadă lungă de timp
timpul de înjumătățire prin eliminare (25 - 30 ore) și este stabil
proteine ​​in vitro chiar si la temperatura camerei.
Fețe sănătoase 0,5
Procese inflamatorii cronice și autoimune
boli 0,5
Infecții virale 0,5
Infecții locale mici și moderate 0,5
SSVR, politraumatism, arsuri 0,5-2,0
Sepsis, insuficiență multiplă de organe 2 (de obicei 10-100)

Dinamica concentrațiilor plasmatice ale diverșilor markeri ai sepsisului

0
1
2
6
12
24
48
72
PCT, proteină C reactivă, TNF, IL-6 și IL-8

Tratament

Măsurile terapeutice constau în
tratament (antibacterian, imunoterapie,
menţinerea sistemului homeostaziei) şi
impactul chirurgical asupra focarelor
infectii.
Tratamentul pacienților cu sepsis și șoc septic
trebuie efectuată în condiții
camere specializate sau bloc
utilizarea terapiei intensive
monitorizare modernă.

Tratamentul precoce și eficient al focarului de infecție.

Fiecare pacient cu sepsis sever trebuie evaluat pentru
subiectul prezenței unui focar de infecție, cu evaluarea unei posibile conexiuni
sepsis cu un obiect potențial infectat (vascular
cateter, cateter uretral, tub endotraheal,
dispozitiv intrauterin).
Atunci când alegeți metode pentru reabilitarea focarului, este necesar să se evalueze riscul
complicații, cum ar fi sângerare, formare de fistule etc.
Concomitent cu căutarea focalizării, se realizează un complex
terapia iniţială care vizează stabilizarea
hemodinamica. După identificarea sursei sepsisului sever sau
șoc septic, sunt necesare măsuri pentru igienizarea focarului
trebuie finalizat cât mai repede posibil.
După igienizarea focarului principal, medicul trebuie să-și amintească în mod constant și
efectuează o căutare de diagnostic pentru secundar
focare, în primul rând pneumonie, infecție angiogenă,
infectie urinara.

Terapie antibacteriană

De regulă, în stadiul inițial al tratamentului unui pacient cu sepsis,
în absența diagnosticului bacteriologic, este prescris
empiric terapie cu antibiotice, care
depinde de:
spectrul de agenți patogeni suspectați în funcție de
localizarea focusului primar;
caracteristici farmacocinetice
medicamente antibacteriene care furnizează
penetrarea și activitatea în focarul infecției;
antibioterapie anterioară;
nivelul de rezistenţă al agenţilor patogeni nosocomiali conform
datele de monitorizare microbiologică a spitalului;
condiţiile de apariţie a sepsisului – dobândite comunitar sau
nosocomial;
severitatea afecţiunii, evaluată conform scalei APACHE II, prin prezenţă
insuficiență multiplă de organe - scara SOFA.

Terapia antibacteriană (ABT) ar trebui să fie
început în prima oră, dacă
diagnostic de sepsis sever.
Sunt prescrise medicamente antibacteriene
intravenos.
Toți pacienții trebuie să primească o doză adecvată
antibiotic, ținând cont de posibilul organ
disfuncție. Prezența renală sau hepatică
insuficiența necesită de obicei modificare
dozele și regimul de dozare.
Terapia antibacteriană ar trebui întotdeauna
fi reevaluat după 48-72 ore, pe baza
primite microbiologice și clinice
date în scopul prescrierii unui antibiotic cu spectru îngust
spectrul de actiune.

Terapie antibacteriană pentru sepsis
efectuate până la atingerea
dinamica pozitiva
starea pacientului.
Criterii de suficiență
terapia cu antibiotice poate fi
prezentat astfel:
normalizarea stabilă a temperaturii corpului;
dinamica pozitivă a principalelor simptome ale infecției;
fără semne de inflamație sistemică
reacții;
normalizarea funcției tractului gastro-intestinal;
normalizarea numărului de leucocite din sânge și
formula leucocitară;
hemocultură negativă.

Terapia prin perfuzie

În primele 6 ore de terapie pentru sepsis sever și șoc septic,
au fost atinși următorii indicatori:
Presiune venoasă centrală (CVP) 8-12 mm Hg. (108,8 -163,2 mm w.c.)
(la pacienții cu ventilație mecanică, CVP de până la 15 mm Hg (204 mm coloană de apă) este acceptabilă)
Tensiunea arterială medie este mai mare sau egală cu 65 mm Hg.
Diureza mai mare sau egală cu 0,5 ml/kg/h
Saturația hemoglobinei cu oxigen (saturație, SatO2) în vena cavă superioară
sau mixte sânge venos > 70%
Terapia prin perfuzie poate consta din coloizi naturali sau artificiali
sau cristaloizi. Recomandări orientative pentru compoziția calitativă
program de perfuzie la pacientii cu sepsis sever – coloizi/cristaloizi
- 1:3, cu șoc septic - 1:2 și poate varia în funcție de clinic
situatii. Preparatele coloide alese sunt soluții ale modificate
gelatină (Gelofusin) și preparate din hidroxietil amidon (HES).
Rata terapiei cu fluide la pacienții cu suspiciune de hipovolemie este
500-1000 ml de cristaloizi sau 300-500 ml de coloizi în 30 de minute și pot fi
repetat după evaluarea răspunsului (creșterea TA, debitul de urină) și tolerabilitatea
(nu există dovezi de supraîncărcare a volumului de lichid intravascular).
În absența insuficienței circulației coronariene, pierderi acute de sânge,
corectarea anemiei este recomandată numai atunci când nivelul hemoglobinei scade sub 70
g/l.
Utilizarea de plasmă proaspătă congelată pentru a corecta anomaliile de laborator
în sistemul de hemostază în absenţa sângerării sau a procedurilor planificate cu
riscul de sângerare nu este recomandat. Nu se recomandă transfuzia
plasmă proaspătă congelată pentru a umple volumul de fluid circulant.
La pacienţii cu sepsis sever, trombocitele trebuie transfuzate când
nivelul lor este mai mic de 5 * 109 / l, indiferent de prezența unei clinici de sângerare. În cazul în care un
număr de trombocite 5-30*109/l, masa trombocitară este transfuzată dacă este prezentă
risc de sângerare.

Vasopresoare

Terapia vasopresoare ar trebui să fie
început dacă pe fondul adecvat
se menține terapia cu perfuzie
hipotensiune arterială și hipoperfuzie.
Este important să se obțină o perfuzie adecvată
prin prescrierea de vasopresoare şi
atingerea tensiunii arteriale sistolice de 70 mm Hg.
Dopamina este folosită în absență
contraindicații (în primul rând
aritmii cardiace) în doză de până la
10 mcg/kg/min, hipotensiunea persistă sau
tulburări ale ritmului cardiac,
Medicamentul ales este adrenalina.
Utilizarea vasopresinei poate
luate in considerare la pacientii cu
șoc refractar.

Corticosteroizi

intravenos
corticosteroizi -
hidrocortizon - 200-300
miligram/zi împărțit la
3-4 injecții sau ca
infuzie continua, in timpul
7 zile recomandate la pacienti
cu șoc septic, în care,
în ciuda adecvată
terapie prin perfuzie,
rămâne nevoie de
introducerea vasopresoarelor pentru
conținut de adecvat
tensiune arteriala.

Proteina C activată umană recombinantă.

Proteina C activată, drotrecogin-alfa.
Indicație: sepsis sever cu PON (APACHE-II
>25).
Efect farmacologic:
1. anticoagulant indirect
2. acţiune profibrinolitică
3. acţiune antiinflamatoare
Medicamentul este Zigris.
Administrarea Zigris 24 mcg/kg/h.

Suport respirator

Ţintă:
SpO2 > 90%, PaO2 > 60 Hg, FiO2< 0,6
Capat ridicat la 45° (prevenire
pneumonie)
IVL:
cu frecvență respiratorie > 40 pe minut, encefalopatie, SpO2< 90% на фоне
O2
Protectie pulmonara:
Vt (VT - Volumul curent) 6-7 ml/kg, Ppeak (presiunea de vârf
suflare)<30 cм H2O, РЕЕР (положительное давление
sfârșitul expirației) - 10-15 cm. apă. Artă.
cu nevoie de FiO2 > 0,6 - poziție pe stomac,

Suport nutrițional

Se poate oferi suport nutrițional
enteral, parenteral sau combinat
mod, în funcție de situația clinică.
Se efectuează calculul volumului de suport nutrițional
luând în considerare indicatorii masei ideale (calculate).
corpuri:
Proteine ​​1,5-2,5 g/kg/zi
Grasimi 0,5-1,5 g/kg/zi
Glucoză 2-6 g/kg/zi
Energie 30-35 kcal/kg/zi (b:g:y=20%:30%:50%)
Pentru a monitoriza starea nutrițională, este necesar să se evalueze
dinamica nivelului de proteine ​​totale, uree din sânge și
excreția urinară zilnică de uree (la pacienții fără
semne insuficiență renală).

Sepsis: prevenirea infecției

Utilizare
calitate superioară
consumabile de unică folosință
materiale în UTI
(filtre de respirație,
contururi, endotraheale si
tuburi de traheostomie).
Maxim
avertisment de transmisie
infecție nosocomială
rabdator
Igienizarea traheei fără
întreruperi ale ventilatorului

Prevenirea
tromboză venoasă profundă:
pacienţi cu severă
sepsisul trebuie efectuat
prevenirea trombozei
vene profunde
greutate moleculară mică
heparine sau scăzute
doze
nefracţionată
heparină; afișate
utilizarea mecanică
mijloace de prevenire
(special
a absolvit
ciorapi compresivi,
dispozitive intermitente
comprimare),
este o contraindicatie
prezența bolilor
vasele periferice.
Prevenirea stresului
ulcere:
prevenirea ulcerului de stres
ar trebui făcut pentru toată lumea
pacienţi cu severă
septicemie. Cel mai
H2hisaminoblocante eficiente.