Medicamentul este un inductor al enzimelor hepatice microzomale. Transformări chimice ale medicamentelor în organism, rolul enzimelor hepatice microzomale

Activitatea monooxigenazelor microzomale, catalizand biotransformarea xenobioticelor in prima faza de detoxifiere, precum si activitatea enzimelor implicate in reactiile de conjugare care alcatuiesc faza a doua de detoxifiere, depinde de multi factori. De exemplu, în funcție de starea funcțională a organismului, de vârstă și sex, de alimentație, există fluctuații sezoniere și zilnice ale activității etc.

Cu toate acestea, efectul cel mai pronunțat asupra funcționarea sistemelor biochimice, responsabile de procesele de detoxifiere, au substanțe chimice legate de inductori și inhibitori ai monooxigenazelor microzomale. Acțiunea combinată a xenobioticelor este adesea determinată tocmai de proprietățile inductive sau inhibitorii ale compușilor implicați în combinații. Inductorii sau inhibitorii oxidării microzomale pot servi ca bază pentru prevenirea și tratamentul intoxicației.

În prezent sunt cunoscuți aproximativ 300 de compuși chimici. conexiuni, determinând o creștere a activității enzimelor microzomale, adică inductori. Acestea sunt, de exemplu, barbituricele, bifenilii, alcoolii și cetonele, hidrocarburile policiclice și halogenate, unii steroizi și mulți alții. Ei aparțin diferitelor clase de compuși chimici, dar au unele caracteristici comune. Astfel, toți inductorii sunt substanțe liposolubile și se caracterizează prin tropism în raport cu membranele reticulului endoplasmatic.

Inductorii sunt substraturi enzime microzomale. Există o corelație directă între puterea inductorilor și timpul de înjumătățire al acestora în organism. Inductorii pot avea, de asemenea, o anumită specificitate în ceea ce privește substanțele străine sau pot avea un spectru larg de acțiune. Mai multe detalii despre toate acestea și multe altele găsiți în următoarele cărți și monografii.

Mare parte din ceea ce s-a spus mai sus se aplică inhibitori microzomali de monooxigenază, la fel ca referirile la capitolul lui L.A.Tinov și colab.Inhibitorii includ substanțe din diferite clase de compuși chimici. Pe de o parte, aceștia pot fi compuși organici foarte complecși și, pe de altă parte, compuși anorganici simpli, cum ar fi ionii de metale grele. În special, am descris și pus în practică, pentru a crește activitatea antitumorală a medicamentelor antitumorale cunoscute, sulfatul de hidrazină inhibitor al metabolismului xenobiotic.

Utilizarea inhibitorilor pentru a crește activitatea este considerată promițătoare. pesticide. În ambele cazuri, efectul modificator al inhibitorilor se bazează pe întârzierea sau prevenirea metabolismului compușilor de bază, care, atunci când se selectează doza și regimul adecvat pentru utilizarea inhibitorilor, face posibilă modificarea puterii și calității efect.

După mecanismul de acțiune, inhibitorii metabolici împărțit în 4 grupe. Primul dintre aceștia include inhibitori reversibili cu acțiune directă: aceștia sunt esteri, alcooli, lactone, fenoli, antioxidanți etc. Al doilea grup este format din inhibitori reversibili cu acțiune indirectă care afectează enzimele microzomale prin produși intermediari ai metabolismului lor prin formarea de complexe cu citocromul. P-450. Acest grup include derivați de benzen, alchilamine, amine aromatice, hidrazine etc. Al treilea grup include inhibitori ireversibili care distrug citocromul P-450 - aceștia sunt alcani polihalogenați, derivați de olefină, derivați de acetilenă, compuși care conțin sulf etc.

În cele din urmă, al patrulea grup include inhibitori, inhibând sinteza și/sau accelerând descompunerea citocromului P-450. Reprezentanții tipici ai grupului sunt ionii metalici, inhibitorii sintezei proteinelor și substanțele care afectează sinteza hemului.

Până acum, doar așa a fost despre mecanismele microzomale ale metabolismului xenobiotice. Cu toate acestea, există și alte mecanisme non-microzomiale.Acesta este al doilea tip de transformări metabolice, include reacțiile de oxidare non-microzomală a alcoolilor, aldehidelor, acizilor carboxilici, alchilaminelor, sulfaților anorganici, 1,4-naftochinonelor, sulfoxizilor, organici. disulfuri, unii esteri; hidroliza legăturilor esterice și amidice, precum și dehalogenarea hidrolitică. Următoarele sunt câteva dintre enzimele implicate în metabolismul extramicrozomal al xenobioticelor: monoaminoxidază, diaminoxidază, alcool dehidrogenază, aldehid dehidrogenază, aldehid oxidază, xantin oxidază , esterazele, amidazele, peroxidazele, catalazele etc. În acest fel, xenobioticele predominant solubile în apă Mai jos sunt câteva exemple.

Alcooli alifatici iar aldehidele sunt metabolizate în principal în ficatul mamiferelor.Deci, 90-98% din etanolul care intră în organism este metabolizat în celulele hepatice și doar 2-10% în rinichi și plămâni. În acest caz, o parte din etanol intră în reacții de conjugare a glucuronidelor și este excretată din organism; cealaltă parte suferă transformări oxidative. Raportul acestor procese depinde de tipul de animal, de structura chimică a alcoolului și de concentrația acestuia. Sub acțiunea concentrațiilor scăzute de alcooli alifatici, principala cale de biotransformare a acestora în organism este calea oxidativă cu ajutorul alcool dehidrogenazei.

Mai ales mecanismul extramicrozomal al metabolismului folosit pentru detoxifierea cianurilor. În acest caz, reacția principală este deplasarea grupării sulfit din molecula de tiosulfat de către gruparea ciano. Tiocianatul rezultat este practic netoxic.

Divizarea mecanismelor de detoxifiere pe microzomal și extramicrozomal oarecum condiționat. Metabolismul unui număr de grupe de compuși chimici poate fi amestecat, după cum reiese din exemplul cu alcooli. După cum s-a descris deja pe scurt mai sus, sistemul monooxigenază care conține citocromul P-450 sub forma diferitelor sale izoforme protejează mediul intern al corpului de acumularea de compuși toxici în el. Luând parte la prima fază a metabolismului xenobiotic - transformarea xenobioticelor cu greutate moleculară mică cu solubilitate scăzută în apă în compuși mai solubili - facilitează excreția lor din organism. Cu toate acestea, această funcție a acestora poate reprezenta și un pericol grav pentru organism, ceea ce nu este atât de rar.

Adevărul este că mecanismul reacțiilor de oxidare asigură formarea în organism a metaboliților reactivi intermediari aparținând două tipuri. În primul rând, aceștia sunt produșii reducerii parțiale a oxigenului: peroxidul de hidrogen și radicalii superoxid, care sunt sursele celor mai reactivi radicali hidrofili. Aceștia din urmă sunt capabili să oxideze o mare varietate de molecule din celulă. Un alt tip este metaboliții reactivi ai substanțelor oxidabile. Deja în cantități mici, acești metaboliți pot avea anumite efecte secundare: cancerigene, mutagene, alergene și altele, care se bazează pe capacitatea lor de a se lega covalent la macromoleculele biologice - proteine, acizi nucleici, lipide ale biomembranelor. Atenția la circumstanțele indicate aici a fost acordată nu cu mult timp în urmă și în principal datorită dezvoltării ideilor despre mecanismele moleculare ale proceselor de detoxifiere. Dar tocmai aceste idei au făcut posibilă explicarea multor fapte care anterior păreau de neînțeles cu privire la toxicitatea ridicată a anumitor compuși în anumite condiții.

La al 16-lea Atelier European on Xenobiotic Metabolism (iunie 1998) a prezentat numeroase exemple de modificare a toxicității xenobiotice. În special, 2,6-diclormetilsulfonilbenzenul (2,6-DCB) formează metaboliți toxici în sistemul olfactiv al șoarecilor, în timp ce 2,5-DCB nu. Metabolizarea benzenului în ficat al unor linii de șoareci duce la formarea de metaboliți toxici, în timp ce altele nu, iar acest lucru depinde de activitatea citocromului P-450. Activarea metabolică a compușilor anticancer este diferită în diferite specii; diferența se poate aplica la diferiți indivizi. Izoenzimele citocromului P-450 determină diferența în cinetica metabolismului xenobiotic. Pe baza conceptelor dezvoltate, a fost propus un sistem de testare in vitro pentru a determina metabolismul și toxicitatea xenobioticelor în raport cu ficatul, plămânii, intestinele și rinichii diferiților indivizi umani. Se indică faptul că monitorizarea terapeutică este obligatorie în tratamentul alcoolismului cu disulfiram: este necesar să se prescrie o doză terapeutică de medicament în funcție de caracteristicile metabolismului său la diferiți indivizi și nu în funcție de greutatea corporală a pacientului, așa cum este obișnuit. . Exemple pot fi văzute în Encyclopedia of Toxicol, în trei volume.

Biotransformarea (metabolismul) este o modificare a structurii chimice a medicamentelor și a proprietăților lor fizico-chimice sub influența diferitelor enzime.

Ca rezultat, de regulă, structura medicamentului se modifică și trece într-o formă mai convenabilă pentru excreție - apa.

De exemplu: etnolaprină (tratează hipertensiunea arterială) - un inhibitor al ECA, abia după biotransformare devine activ etnolaprilat, o formă mai activă.

Cel mai adesea, toate acestea se întâmplă în ficat. De asemenea, în peretele intestinal, plămâni, țesutul muscular, plasma sanguină.

Etapele biotransformării:

1. Transformare metabolică – se formează metaboliți. reacții nesintetice. De exemplu: oxidare (Aminazin, Codeină, Warforin), reducerea (Nitrosipam, Levomycetin), hidroliza (Novocaină, Lidocaină, Aspirina).

„Sinteză letală” - se formează metaboliți mai toxici (Amidopirină, dus la cancer; Paracetamol, în doză crescută).

2. Conjugare – reacții sintetice. Ceva se alătură, fie medicamentului, fie metaboliților. Reacții precum: acetilare (Sulfadimezin); metilare (Histamină, Catecolamine); glucuronidare (Morfina, Paracetamol - adulti); sulfatare (Paracetamol - copii).

Enzime microzomale hepatice- localizat în reticulul sarcoplasmatic al celulelor hepatice.

Inductori ai enzimelor microzomale: Fenobarbital, Griseofulvin, Rifampicin etc. Acțiunea inductorilor este ambiguă, deoarece odată cu creșterea metabolismului vitaminelor se dezvoltă hipervitaminoza - acesta este un minus. Și plus - fenobarbitalul induce enzime microzomale și, astfel, ajută la hiperbilirubinemie.

Inhibitori: cimetidina, eritromicina, levomicetina, etc.

3. Excreție (excreție):

rinichi (diuretice);

Tractul gastrointestinal (cu bilă), pot fi reabsorbite și re-excretate în intestin - circulație enterodipatică. De exemplu: Tetraciclină, Dinină.

· Cu secretele glandelor sudoripare (Bromuri, supradozajul lor - acnee), salivare (Ioduri), bronșice, lacrimale (Rifampicină), lapte (dormifere, analgezice - pentru mamele care alăptează) și altele.

Eliminare - biotransformare și excreție.

Caracteristicile cantitative ale proceselor de eliminare:

· Constanta de eliminare - ce parte din substanta ca procent din cantitatea injectata este eliminata pe unitatea de timp. Este necesar să se calculeze doza de întreținere.

Timpul de înjumătățire prin eliminare (T ½) - timpul în care concentrația unei substanțe în plasma sanguină este redusă la jumătate.

Clearance-ul sistemic (total) - volumul de sânge care este eliberat din substanță pe unitatea de timp (ml / min).

Analgezice non-narcotice

Diferența față de narcotice - pentru toată lumea!

Nu există medicamente non-narcotice: acțiune psihotropă, hipnotică, antitusivă, euforia nu provoacă și LZ. Nu deprimă centrul respirator. Conform indicațiilor, ele opresc în principal durerile de natură inflamatorie.

De exemplu: dureri de dinți, cefalee, articulații, dureri musculare, dureri asociate cu boli inflamatorii ale organelor pelvine.

Efecte principale

Efect analgezic

antiinflamator

Antipiretic

Clasificare

1. Inhibitori COX neselectivi (ciclooxigenaza)

Derivați ai acidului salicilic- salicilati: Acid acetilsalicilic (Aspirina), Aspirina Caardio, Thrombo ASS (aspirina in doza redusa, pentru tratamentul bolii coronariene), Salicilamida, Salicilat de metil, Acelisina, Otinum (contine salicilat de colina).

Combinat cu Citramon: Citramon P, Citrapar, Citrapak, Askofen, Alka-Seltzer, Alka-prim, Aspirina UPSA cu vitamina C.

Derivați de pirozolon: 1. Matamizol (Analgin), combinat (analgin + antispastice) - Baralgin, Spazgan, Trigan; 2. Butadion - mai pronunțat antiinflamator = efect inflamator, poate fi folosit pentru gută (crește excreția).

Derivați de anilină(para-aminofenol, paracetamol): paracetamol; combinate - Coldrex, Ferveks, Solpadein, Panadol extra, Citramon, Askofen.

AINS - derivați ai acidului acetic: acid indolacetic - Indometacin (Metindol); acid fenilacetic - Diclofenac - sodiu (Voltaren, Ortofen).

Derivați ai acidului propionic: fenilpropionic - Ibuprofen (Brufen, Nurofen); Naftilpropionic - Naproxen (Naprosin).

Oxycam-uri: Piroxicam: derivați ai acidului antranilic - acid mefenamic; derivați ai acidului pirolizin-carboxilic - Ketorolac (Ketaov, Ketorol).

2. Inhibitori selectivi ai COX-2: Meloxicam (Movalis), Celecoxib (Celebrex), Nimesulid (Nise).

Activitate analgezica pronuntata:

Ketorolac

ibuprofen

Naproxen

Paracetamol

Analgin

Mecanism de acțiune antiinflamatoare

Toți inhibitorii ciclooxigenazei (COX) perturbă formarea prostaglandinelor E2, I2 (se acumulează în focarul inflamației) și potențează acțiunile altor mediatori inflamatori.

COX a luat:

Fosfolipide + fosfolipaza A2, inhibată de HA àAcid arahidonic + COX-1,2 (inhibată de AINS) = prostaglandine - I2, și altele, se formează tromboxani.

Acid arahidonic + Lipooxigenază = Leucotriene.

*AINS sunt medicamente antiinflamatoare nesteroidiene.

COX există sub formă de mai multe izoenzime:

COX-1 - o enzimă a vaselor de sânge, mucoasa gastrică, rinichi. Participă la formarea Pg (prostaglandinelor) care reglează procesele fiziologice din organism.

COX-2 - este activat în timpul inflamației.

· COX-3 – este implicată în sinteza Pg SNC.

Influență asupra fazelor de inflamație

o Modificare:

Stabilizează lizozomii și previne eliberarea enzimelor hidrolitice - proteaze, lipaze, fosfataze

Inhibați (reduceți) LPO (peroxidarea) în membrana lizozomală.

o Exudație:

Activitatea mediatorilor inflamatori (histamină, serotonină, bradikinină), hialuronidază scade.

Permeabilitatea peretelui vascular scade à edemul scade, microcirculatia se imbunatateste, i.e. acțiune absorbantă.

o Proliferare:

Ele limitează activitatea stimulatorilor diviziunii fibroblastelor (serotonina, bradikinina), adică. formarea redusă de țesut conjunctiv.

Ele perturbă producția de energie, ceea ce asigură proliferarea (limitează bioenergetica inflamației, reduc sinteza ATP).

Scăderea formării țesutului conjunctiv și a sintezei de colagen.

Mecanismul acțiunii analgezice

Periferic (principal) - datorita componentei antiinflamatorii: reduce umflarea, si reduce iritarea receptorilor de durere.

Central (nu conducător și mai puțin pronunțat) - limitează acumularea de Pg în creier - inhibă COX-3 (paracetamol); reduce conducerea impulsurilor dureroase de-a lungul fibrelor ascendente; reduce transmiterea impulsurilor dureroase în talamus.

Mecanismul acțiunii antipiretice

Febra este protectoare.

Pg E1 și E2 ale zonei preoptice a hipotalamusului - acumulare de cAMP - încălcarea raportului de Na și Ca - vasele înguste - predomină producția de căldură.

Bloc COX - reducerea sintezei Pg și restabilirea echilibrului între producția de căldură și transferul de căldură.

Indicatii de utilizare:

Poliartrita reumatoida, poliartrita non-reumatoida, spondilita anchilozanta, mialgii, nevralgii, dureri de dinti, cefalee, algodismenorie, dureri postoperatorii.

Salicilati:

Acid salicilic: antiseptic, distractor, iritant, keratolitic (împotriva calusurilor).

Acid acetilsalicilic:

Pe lângă 3 efecte - inhibarea formării tromboxanilor - acțiune antiagregatorie. Pentru prevenirea trombozei în IHD (doze mici).

Efectele secundare ale salicilaților

o Acțiune ulcerogenă - capacitatea de a ulcera mucoasele, tk. acțiune fără discernământ.

o Sângerări (gastrice, nazale, uterine, intestinale)

o Bronhospasm (mai mult pentru astmatici)

o Sindromul Reye (sub 12 ani) - encefalopatie, necroză hepatică pe fondul bolilor virale

o Tulburări neurologice și psihice

o Efect teratogen

Pirazoloni

Efecte secundare:

Inhibarea hematopoiezei

reactii alergice

Acțiune ulcerogenă

Nefrotoxicitate, hepatotoxicitate - în principal pentru butadionă

Derivat de analgin - paracetamol - considerat cel mai sigur analgezic

· Fără acțiune antiinflamatoare, tk. inhibă COX-3 în sistemul nervos central; în țesuturile periferice, sinteza prostaglandinelor nu este perturbată.

Tolerabilitate bună

Latitudine terapeutică mică

Caracteristicile biotransformării ( adultii):

~ 80% conjugare glucuronide

~ 17% hidroxil (citocrom P-450)

è Ca urmare, se formează un metabolit activ - N-acetil-benzochinoneimină (toxică!) à se conjugă și cu glutation (doze terapeutice)

Doze toxice - N-acetil-benzochinoneimina este parțial inactivată

Supradozaj:

o Acumularea de N-acetil-benzochinoneimină - necroză celulară (hepato- și nefrotoxicitate)

Tratament: (în primele 12 ore!)

§ Acetilcisteina – promovează formarea glutationului

§ Metionina - activeaza conjugarea - adaosul de substante care formeaza metaboliti

Copii sub 12 ani:

Deficit de cyt R-450

Calea de biotransformare a sulfatului

Fără metaboliți toxici

indometacin -în interior, în mușchi, rectal și local

Unul dintre cele mai eficiente antiinflamatoare, favorizează excreția acidului uric (pentru gută).

Toxicitate ridicată:

§ Acţiune ulcerogenă

§ Inhibarea hematopoiezei

§ Edem, creșterea tensiunii arteriale

§ Tulburări neurologice și psihice

§ Poate inhiba activitatea de muncă

Este contraindicat la copiii sub 14 ani, dar este prescris chiar și pentru nou-născuți - o dată, de maxim 1-2 ori cu un canal arterial deschis, accelerează dezvoltarea închiderii arterei - Canalul Botal.

Acestea sunt substanțe care elimină selectiv emoțiile negative - frica, anxietatea, tensiunea, agresivitatea.

Sinonime:

Clasificare:

derivați de benzodiazepină

Diazepam (Relanium, Seduxen, Sibazon)

Fenazepam

Oxazepam (Nozepam, Tazepam)

Alprazolam (Alzolam, Zoldak)

Lorazepam

Tofisopam (Grandaxin)

Medazepam (Mezapam, Rudotel)

Derivate ale diferitelor grupe chimice

Mecanism de acțiune:

Substrat anatomic – sistem limbic, hipotalamus, trunchi cerebral RF, nuclei talamici

Inhibarea GABAergică - receptori „benzodizepine” + receptori GABA

GABA - implementează funcții prin deschiderea canalelor pentru ionii de clorură din membrana neuronului

Figura se uită la somnifere

Efecte farmacologice

Anxiolitic - reducerea fricii, anxietății, tensiunii

Sedativ - calmant (nu cel principal, medicamente cu efect sedativ)

Somnifere - mai ales în încălcarea procesului de a adormi

Anticonvulsivant

Antiepileptic

Relaxant muscular (test: de ce tranchilizantele sunt contraindicate in miastenia gravis. Miastenia gravis este slabiciune musculara  au efect relaxant muscular, componenta centrala este relaxantul muscular)

Potenționând

Amnestic - în doze mari

Vegetotrop - o scădere a activității sistemului simpatico-suprarenal

Aplicație

Utilizarea principală, spre deosebire de neuroleptice (cu psihoză) este nevroza (reacție inadecvată la o situație non-standard)

Insomnie

Tulburări psihosomatice (HA, angina pectorală, aritmii, GU, BA etc.)

Premedicație și ataralgezie (un fel de potențare a anesteziei)

Convulsii, epilepsie

Stari spastice (cu leziuni cerebrale), hiperkinezie

Retragerea de la alcoolism și dependența de droguri

Efecte secundare

Încălcarea atenției, a memoriei

Somnolență, slăbiciune musculară, necoordonare

creează dependență

dependența de droguri

Impotenţă

Incompatibil cu alcoolul (le potenteaza actiunea)

tranchilizante „de zi”.

Mezapam (Rudotel)

Grandaxin (Tofisopam)

Afobazolul nu este o benzidiazepină. Modulator membranar al complexului GABA-receptor - aduce la norma fiziologica - mecanismul fiziologic maxim. Are proprietăți de producere a membranei. Nu provoacă dependență, letargie sau somnolență.

Contraindicatii

miastenia gravis

Boli ale ficatului și rinichilor

Șoferi și persoane care desfășoară activități precise

alcool împărțit

Sarcina - I trimestru

3. Originea preparatelor de insulină:

Insulina umană recombinantă (INS) (metoda de inginerie genetică) – NM

Din pancreasul (pancreasul) unui porc (Suinsulin) - C

Din gradul de purificare - MP (monoporc, monocomponent) sau MK (MS)

Insulina se administrează numai parenteral - seringi, un stilou injector pentru seringă cu cartuş (Penfill).

Clasificare

Acțiune scurtă 30 min (începutul acțiunii) - 2-4 ore. (după ce oră vârful de acțiune trebuie să cadă neapărat pe o masă) - 6-8 ore (durata totală a acțiunii) - s / c, / m, / v.

Durata medie (+ protamina, Zn) - 2h - 6-12h - 20-24h - s.c.

Protafan MS

Monotrad MS

Acțiune pe termen lung - 4 ore - 8-18 ore - 28 ore - p \ c.

Ultratard NM

Insulină fără vârf cu acțiune prelungită (24 ore) - Insulină glargin (Lantus) - reduce riscul de hipoglicemie nocturnă

Indicatii de utilizare:

diabet zaharat de tip I (IDDM - diabet zaharat insulino-dependent);

Hipotrofie, anorexie, furunculoză, IZ pe termen lung (boli infecțioase), răni care se vindecă slab;

Ca parte a unui amestec polarizant (K, Cl, glucoză, insulină);

Uneori, tratamentul bolnavilor psihici;

Principiile terapiei cu insulină:

În primul rând - în spital individual! (alegere, doză - glicemie, glucozurie). 1 unitate folosește 4-5 g de zahăr, o jumătate de unitate pe kg;

Selectarea dozei pentru comă și precom - doar cu acțiune scurtă!

Hipoglicemie maxima = aport alimentar;

Combinație de KD (acțiune scurtă) + DD (secreție bazală și stimulată);

Medicamente bifazice (2 în 1, KD + DD):

Efecte secundare:

Lipodimtrofie la locul injectării, deci locurile se schimbă;

reactii alergice;

Supradozaj - hipoglicemie;

Agenți antidiabetici orali sintetici:

Utilizat în diabetul de tip II (InezDM).

Secreția de insulină scade și activitatea celulelor β scade.

rezistența țesuturilor la insulină. Reducerea numărului de receptori sau a sensibilității acestora la insulină.

Clasificare:

Derivați de sulfoniluree:

Bucarban Clorpropamida. Sunt rar utilizate, în doze mari, cu acțiune scurtă.

Glibenclamidă (Maninil), Glipizidă (Minidiab), Gliquidonă (Glurenorm), Gliclazidă (Diabeton) + AAG

Glimepiridă (Amaryl) - acțiune prelungită.

Mecanism de acțiune: stimulează secreția de insulină endogene, reducând în același timp celulele β K atf  depolarizarea  deschiderea canalelor de calciu  creșterea calciului în celulă  degranularea cu secreție crescută de insulină.

Reacții adverse: hipoglicemie, leucopenie și agranulocitoză, afectarea funcției hepatice, glanda tiroidă, dispepsie, tulburări ale gustului, alergii.

Biguanide - Metmorfină (Gliformin), alias Siofor 500. Stimulează absorbția de glucoză de către țesuturile periferice (PT) și inhibă gluconeogeneza (GNG) în ficat și absorbția glucozei în intestin. Apetitul scade, lipoliza este activată și lipogeneza este inhibată.

Reacții adverse: gust metalic în gură, dispepsie, malabsorbție a vitaminelor (B12).

Glibomet = Glibenclamid + Metmorfină.

inhibitori de α-glucozidază:

Scăderea absorbției carbohidraților în intestin.

Efecte secundare: flatulență, diaree.

Regulatori glicemici prandiali - glimide:

Nateglinidă (Starlix) - un derivat al AK FA

Рpeaglinidă (Novonorm) - un derivat al acidului benzoic

Blocați celulele β dependente de KATP. Acţionează rapid şi pe scurt.

Sensibilizatori la insulină (tiazolidindione):

Folosit pentru intoleranța la terapia convențională.

Creșterea sensibilității țesuturilor la insulină. Inhibați GNG în ficat. Aplicați 1 dată pe zi.

Incretine (increție - intrarea unui produs produs de glandele endocrine direct în fluxul sanguin):

Hormonii care măresc secreția de insulină ca răspuns la aportul alimentar sunt produși în intestin (până la 70% din secreția de insulină postprandială la persoanele sănătoase).

Reduce semnificativ la pacienții cu DZ II și cu toleranță redusă la glucoză (IGT).

Efectele GLP-1:

Stimularea secreției dependente de glucagon a INS (efect incretină) - acțiunea depinde de concentrația de glucoză a SC și se oprește atunci când scade sub 3,0 mmol / l - nu poate provoca dezvoltarea hipoglicemiei severe

Whitoprotector - creșterea masei celulelor β, stimularea neogenezei.

Apoptoza celulelor β este blocată

Efect mitotic asupra celulelor β - o creștere a diferențierii noilor celule β de celule - precursori ai epiteliului ductului pancreatic.

Inhibă secreția de glucagon.

Golirea gastrica este blocata - senzatie de plenitudine - efect anorexigen

Inactivarea GLP-1:

Agonisti GLP-1:

Liraglutida (Victoza) este un analog uman GLP-1 cu un timp de înjumătățire de aproximativ 13 ore. 1 dată pe zi s/c (+ scădere în greutate, scădere a tensiunii arteriale)

Exenatidă

Inhibitor DPP-4 - Sitagliptin (Januvia) - previne hidroliza incretinelor  activează concentraţiile plasmatice ale formelor active de GLP-1 şi GIP. 1 filă 1 dată pe zi.

1. Biotransformarea substanțelor medicamentoase. Reacții din etapele I și II ale metabolismului. Inductori și inhibitori ai enzimelor microzomale (exemple).

Biotransformare (metabolism) - o modificare a structurii chimice a substanțelor medicinale și a proprietăților lor fizico-chimice sub acțiunea enzimelor corpului. Obiectivul principal al acestui proces este conversia substanțelor lipofile, care sunt ușor reabsorbite în tubii renali, în compuși polari hidrofili, care sunt excretați rapid de rinichi (nereabsorbiți în tubii renali). În procesul de biotransformare, de regulă, există o scădere a activității (toxicității) substanțelor inițiale. Biotransformarea medicamentelor lipofile are loc în principal sub influența enzimelor hepatice localizate în membrana reticulului endoplasmatic al hepatocitelor. Aceste enzime se numesc microzomale deoarece sunt asociate cu mici fragmente subcelulare ale reticulului endoplasmatic neted (microzomi), care se formează în timpul omogenizării țesutului hepatic sau a țesuturilor altor organe și pot fi izolate prin centrifugare (precipitate în așa-numitul " fracțiune microzomală). În plasma sanguină, precum și în ficat, intestine, plămâni, piele, mucoase și alte țesuturi, există enzime non-microsomale localizate în citosol sau mitocondrii. Aceste enzime pot fi implicate în metabolismul substanțelor hidrofile. Există două tipuri principale de metabolism (etape) medicamentului: reacții nesintetice (transformare metabolică); reactii sintetice (conjugare).

biotransformarea (reacții metabolice ale fazei I), are loc sub acțiunea enzimelor - oxidare, reducere, hidroliză.

conjugare (reacții metabolice ale fazei a 2-a), în care reziduurile altor molecule (glucuronic, acizi sulfuric, radicali alchil) sunt atașate de molecula substanței, cu formarea unui complex inactiv care este ușor excretat din organism cu urina sau fecale.

Substanțele medicamentoase pot suferi fie biotransformare metabolică (unde se formează substanțe numite metaboliți), fie conjugare (se formează conjugații). Dar majoritatea medicamentelor sunt mai întâi metabolizate cu participarea reacțiilor nesintetice cu formarea de metaboliți reactivi, care apoi intră în reacții de conjugare. Transformarea metabolică include următoarele reacții: oxidare, reducere, hidroliză. Mulți compuși lipofili sunt oxidați în ficat de un sistem microzomal de enzime cunoscut sub numele de oxidaze cu funcție mixtă sau monooxigenaze. Principalele componente ale acestui sistem sunt citocromul P450 reductaza și hemoproteina citocromului P450, care leagă moleculele medicamentului și oxigenul în centrul său activ. Reacția continuă cu participarea NADPH. Ca rezultat, un atom de oxigen este atașat de substrat (medicament) cu formarea unei grupări hidroxil (reacție de hidroxilare).

Sub influența anumitor medicamente (fenobarbital, rifampicină, carbamazepină, griseofulvină), poate apărea inducția (o creștere a ratei de sinteza) a enzimelor hepatice microzomale. Ca urmare, în timp ce se prescriu alte medicamente (de exemplu, glucocorticoizi, contraceptive orale) cu inductori ai enzimelor microzomale, rata metabolică a acestora din urmă crește și efectul lor scade. În unele cazuri, rata metabolică a inductorului în sine poate crește, drept urmare efectele sale farmacologice (carbamazepină) scad. Unele substanțe medicamentoase (cimetidină, cloramfenicol, ketoconazol, etanol) reduc activitatea (inhibitorii) enzimelor de metabolizare. De exemplu, cimetidina este un inhibitor al oxidării microzomale și, prin încetinirea metabolismului warfarinei, poate crește efectul anticoagulant al acesteia și poate provoca sângerări. Substanțe cunoscute (furanocumarinele) conținute în sucul de grapefruit care inhibă metabolismul medicamentelor precum ciclosporina, midazolamul, alprazolamul și, prin urmare, le măresc efectul. Odată cu utilizarea simultană a substanțelor medicinale cu inductori sau inhibitori ai metabolismului, este necesar să se ajusteze dozele prescrise ale acestor substanțe.

Sursa: StudFiles.net

V.G. Kukes, D.A. Sychev, G.V. Ramenskaya, I.V. Ignatiev

O persoană este expusă zilnic la o varietate de substanțe chimice străine numite „xenobiotice”. Xenobioticele pătrund în corpul uman prin plămâni, piele și din tractul digestiv, ca parte a aerului, alimentelor, băuturii și medicamentelor. Unele xenobiotice nu au niciun efect asupra corpului uman. Cu toate acestea, cele mai multe xenobiotice pot induce răspunsuri biologice. Organismul reacționează la medicamente în același mod ca la orice alt xenobiotic. În acest caz, medicamentele devin obiecte ale diferitelor mecanisme de influență asupra părții corpului. Acest lucru, de regulă, duce la neutralizarea și eliminarea (eliminarea) medicamentelor. Unele, ușor solubile în apă, medicamentele sunt eliminate de rinichi nemodificate, alte substanțe sunt expuse anterior la enzime care își modifică structura chimică. Astfel, biotransformarea este un concept general care include toate modificările chimice care apar cu medicamentele în organism. Rezultatul transformării biologice a medicamentelor: pe de o parte, solubilitatea substanțelor în grăsimi (lipofilicitatea) scade și solubilitatea lor în apă (hidrofilitatea) crește, iar pe de altă parte, activitatea farmacologică a medicamentului se modifică.

Scăderea lipofilității și creșterea hidrofilității medicamentelor

Un număr mic de medicamente poate fi excretat prin rinichi nemodificat. Cel mai adesea, aceste medicamente sunt „molecule mici” sau pot fi în stare ionizată la valorile fiziologice ale pH-ului. Majoritatea medicamentelor nu au astfel de proprietăți fizice și chimice. Moleculele organice active farmacologic sunt adesea lipofile și rămân neionizate la valorile fiziologice ale pH-ului. Aceste medicamente sunt de obicei asociate cu proteinele plasmatice, sunt slab filtrate în glomeruli renali și sunt simultan ușor reabsorbite în tubii renali. Biotransformarea (sau sistemul de biotransformare) are ca scop creșterea solubilității moleculei medicamentului (creșterea hidrofilității), care contribuie la excreția sa din organism prin urină. Cu alte cuvinte, medicamentele lipofile sunt transformate în compuși hidrofili și, prin urmare, mai ușor de excretat.

Modificări ale activității farmacologice a medicamentelor

Direcții ale modificărilor activității farmacologice a medicamentelor ca urmare a biotransformării.

O substanță activă din punct de vedere farmacologic se transformă într-una inactivă din punct de vedere farmacologic (acest lucru este tipic pentru majoritatea medicamentelor).

Substanța activă farmacologic este mai întâi transformată într-o altă substanță activă farmacologic (Tabelul 5-1).

Un medicament farmacologic inactiv este transformat în organism într-o substanță activă farmacologic; astfel de medicamente sunt numite „promedicamente” (Tabelul 5-2).

Tabelul 5-1. Medicamente ai căror metaboliți păstrează activitate farmacologică

Sfârșitul tabelului 5-1

Tabelul 5-2. Prodroguri

Sfârșitul tabelului 5-2

* Phenacetin a fost întrerupt din cauza reacțiilor adverse severe, în special a nefrotoxicității („nefrita fenacetină”).

Trebuie remarcat faptul că eficacitatea și siguranța utilizării medicamentelor (enumerate în tabelul 5-1) cu metaboliți activi depind nu numai de farmacocinetica medicamentelor în sine, ci și de farmacocinetica metaboliților lor activi.

5.1. PRODUGURI

Unul dintre scopurile creării de promedicamente este de a îmbunătăți proprietățile farmacocinetice; aceasta accelereaza si creste absorbtia substantelor. Astfel, s-au dezvoltat esterii ampicilinei (pivampicina p, talampicina p și bicampicina p), spre deosebire de ampicilină, ei sunt absorbiți aproape complet atunci când sunt administrați oral (98-99%). În ficat, aceste medicamente sunt hidrolizate de carboxesteraze la ampicilină, care are activitate antibacteriană.

Biodisponibilitatea medicamentului antiviral valaciclovir este de 54%, în ficat se transformă în aciclovir. Trebuie remarcat faptul că biodisponibilitatea aciclovirului în sine nu depășește 20%. Biodisponibilitatea ridicată a valaciclovirului se datorează prezenței unui reziduu de aminoacid valină în molecula sa. De aceea, valaciclovirul este absorbit în intestin prin transport activ folosind transportorul oligopeptidic PEPT 1.

Un alt exemplu: inhibitori ai enzimei de conversie a adenozinei care conțin o grupă carboxil (enalapril, perindopril, trandolapril, quinapril, spirapril, ramipril etc.). Deci, enalaprilul este absorbit atunci când este administrat pe cale orală cu 60%, hidrolizat în ficat sub influența carboxiesterazelor la enalaprilat activ. Trebuie remarcat faptul că, atunci când este administrat pe cale orală, enalaprilatul este absorbit doar cu 10%.

Un alt obiectiv al dezvoltării promedicamentelor este îmbunătățirea siguranței medicamentelor. De exemplu, oamenii de știință au creat sulindak p - AINS. Acest medicament nu blochează inițial sinteza prostaglandinelor. Numai în ficat sulindac p este hidrolizat pentru a forma sulindac p activ (aceasta substanță are activitate antiinflamatoare). S-a presupus că sulindac p nu ar avea un efect ulcerogen. Cu toate acestea, ulcerogenitatea AINS se datorează nu acțiunii locale, ci „sistemice”, prin urmare, studiile au arătat că incidența leziunilor erozive și ulcerative ale organelor digestive la administrarea de sulindac p și alte AINS este aproximativ aceeași.

Un alt scop al creării de promedicamente este creșterea selectivității acțiunii medicamentelor; aceasta crește eficacitatea și siguranța medicamentelor. Dopamina este utilizată pentru a crește fluxul sanguin renal în insuficiența renală acută, dar medicamentul afectează miocardul și vasele de sânge. Se observă o creștere a tensiunii arteriale, dezvoltarea tahicardiei și a aritmiilor. Adăugarea unui reziduu de acid glutamic la dopamină a făcut posibilă crearea unui nou medicament, glutamil-dopa p. Glutamil-dopa p este hidrolizat la dopamină numai în rinichi sub influența glutamil transpeptidazei și a decarboxilazei aminoacizilor L-aromatici și, prin urmare, nu are practic niciun efect nedorit asupra hemodinamicii centrale.

Orez. 5-1. Fazele biotransformării medicamentului (Katzung V., 1998)

5.2. FAZE ALE BIOTRANFORMĂRII MEDICAMENTELOR

Procesele de biotransformare a majorității medicamentelor au loc în ficat. Cu toate acestea, biotransformarea medicamentelor poate avea loc și în alte organe, de exemplu, în tractul digestiv, plămâni și rinichi.

În general, toate reacțiile de biotransformare a medicamentelor pot fi clasificate în una din două categorii, denumite faza I de biotransformare și faza II de biotransformare.

Reacții de fază I (reacții nesintetice)

În procesul de reacții nesintetice, medicamentele sunt transformate în compuși mai polari și mai solubili în apă (hidrofili) decât materia primă. Modificările proprietăților fizico-chimice inițiale ale medicamentelor se datorează adăugării sau eliberării de grupe funcționale active: de exemplu, hidroxil (-OH), sulfhidril (-SH), grupări amino (-NH 2). Principalele reacții ale fazei I sunt reacțiile de oxidare. Hidroxilarea este cea mai comună reacție de oxidare - adăugarea unui radical hidroxil (-OH). Astfel, se poate considera că în prima fază a biotransformării, molecula de medicament este „hacked” (Tabelul 5-3). Catalizatorii acestor reacții sunt enzime numite „oxidaze cu funcție mixtă”. În general, specificitatea substratului acestor enzime este foarte scăzută, astfel încât acestea oxidează diferite medicamente. Alte reacții de fază I mai puțin frecvente includ procesele de reducere și hidroliză.

Reacții de fază II (reacții sintetice)

Reacțiile fazei II de biotransformare, sau reacțiile de sinteză, reprezintă legătura (conjugarea) a unui medicament și/sau a metaboliților acestuia cu substanțe endogene, având ca rezultat formarea de conjugați polari, foarte solubili în apă, ușor excretați de rinichi sau cu bilă. Pentru a intra într-o reacție de fază II, o moleculă trebuie să aibă un radical (grup) activ chimic, de care se poate atașa o moleculă de conjugare. Dacă radicalii activi sunt prezenți inițial în molecula de medicament, atunci reacția de conjugare are loc ocolind reacțiile de fază I. Uneori, o moleculă de medicament dobândește radicali activi în timpul reacțiilor de fază I (Tabelele 5-4).

Tabelul 5-3. Reacții de fază I (Katzung 1998; cu adăugiri)

Tabelul 5-4. Reacții de fază II (Katzung 1998; cu adăugiri)

Trebuie remarcat faptul că medicamentul în procesul de biotransformare poate fi convertit numai datorită reacțiilor de fază I sau exclusiv datorită reacțiilor de fază II. Uneori, o parte din medicament este metabolizată prin reacții de fază I, iar o parte prin reacții de fază II. În plus, există posibilitatea unor reacții succesive ale fazelor I și II (Fig. 5-2).

Orez. 5-2. Funcționarea sistemului de oxidază cu funcție mixtă

Primul efect de trecere prin ficat

Biotransformarea majorității medicamentelor se realizează în ficat. Medicamentele metabolizate în ficat sunt împărțite în două subgrupe: substanțe cu clearance hepatic ridicat și substanțe cu clearance hepatic scăzut.

Pentru medicamentele cu clearance hepatic ridicat, este caracteristic un grad ridicat de extracție (extracție) din sânge, care se datorează activității (capacității) semnificative a sistemelor enzimatice care le metabolizează (Tabelele 5-5). Deoarece astfel de medicamente sunt metabolizate rapid și ușor în ficat, clearance-ul lor depinde de mărimea și viteza fluxului sanguin hepatic.

medicamente cu clearance hepatic scăzut. Clearance-ul hepatic nu depinde de rata fluxului sanguin hepatic, ci de activitatea enzimelor și de gradul de legare a medicamentului de proteinele din sânge.

Tabelul 5-5. Medicamente cu clearance hepatic ridicat

Cu aceeași capacitate a sistemelor enzimatice, medicamentele care sunt în mare măsură asociate cu proteinele (difenină, chinidină, tolbutamidă) vor avea un clearance scăzut în comparație cu medicamentele care sunt slab asociate cu proteinele (teofilină, paracetamol). Capacitatea sistemelor enzimatice nu este o valoare constantă. De exemplu, o scădere a capacității sistemelor enzimatice se înregistrează cu creșterea dozei de medicamente (datorită saturației enzimelor); aceasta poate duce la o creștere a biodisponibilității medicamentelor.

Atunci când medicamentele cu clearance hepatic ridicat sunt luate pe cale orală, acestea sunt absorbite în intestinul subțire și intră în ficat prin sistemul venei porte, unde sunt metabolizate activ (cu 50-80%) chiar înainte de a intra în circulația sistemică. Acest proces este cunoscut sub numele de eliminare presistemică sau efectul de „prima trecere”. („efectul de primă trecere”). Drept urmare, astfel de medicamente au o biodisponibilitate orală scăzută, în timp ce absorbția lor poate fi de aproape 100%. Efectul de primă trecere este caracteristic medicamentelor precum clorpromazina, acidul acetilsalicilic, vera-

pamil, hidralazină, izoprenalină, imipramină, cortizon, labetolol, lidocaină, morfină. Metoprolol, metiltestosteron, metoclopramidă, nortriptilină p, oxprenolol p, nitrați organici, propranolol, rezerpină, salicilamidă, moracizină (etmozină) și unele alte medicamente sunt, de asemenea, supuse unei eliminări de prim pasaj. Trebuie remarcat faptul că o ușoară biotransformare a medicamentelor poate avea loc și în alte organe (lumenul și peretele intestinului, plămâni, plasmă sanguină, rinichi și alte organe).

După cum au arătat studiile din ultimii ani, efectul primei treceri prin ficat depinde nu numai de procesele de biotransformare a medicamentelor, ci și de funcționarea transportatorilor de medicamente și, mai ales, de glicoproteina-P și transportatorii de anioni organici și cationi (vezi „Rolul transportatorilor de medicamente în procesele farmacocinetice”).

5.3. ENZIME DE FAZA I DE BIOTRANSFORMARE A MEDICAMENTELOR

sistem microzomal

Multe enzime care metabolizează medicamentele sunt localizate pe membranele reticulului endoplasmatic (EPR) ale ficatului și ale altor țesuturi. La izolarea membranelor ER prin omogenizarea și fracționarea celulei, membranele sunt transformate în vezicule numite „microzomi”. Microzomii păstrează cele mai multe dintre caracteristicile morfologice și funcționale ale membranelor ER intacte, inclusiv proprietatea de rugozitate sau netezime a suprafeței, respectiv ER aspru (ribozomal) și neted (neribosomal). În timp ce microzomii aspri sunt asociați în principal cu sinteza proteinelor, microzomii netezi sunt relativ bogați în enzime responsabile de metabolismul oxidativ al medicamentelor. În special, microzomii netezi conțin enzime cunoscute sub numele de oxidaze cu funcție mixtă sau monooxigenaze. Activitatea acestor enzime necesită prezența atât a unui agent reducător, nicotinamidă adenin dinucleotide fosfat (NADP-H), cât și a oxigenului molecular. Într-o reacție tipică, o moleculă de oxigen este consumată (redusă) per moleculă de substrat, în timp ce un atom de oxigen este inclus în produsul de reacție, iar celălalt formează o moleculă de apă.

Două enzime microzomale joacă un rol cheie în acest proces redox.

Flavoproteină NADP-N-citocrom P-450-reductază. Un mol din această enzimă conține un mol de mononucleotidă de flavină și un mol de dinucleotidă de flavin adenină. Deoarece citocromul C poate servi ca acceptor de electroni, această enzimă este adesea denumită NADP-citocrom C reductază.

hemoproteine, sau citocromul P-450îndeplinește funcția de oxidază finală. De fapt, membrana microzomală conține multe forme ale acestei hemoproteine, iar această multiplicitate crește odată cu administrarea repetată de xenobiotice. Abundența relativă a citocromului P-450, în comparație cu reductaza hepatică, face ca procesul de reducere a hemului citocromului P-450 să fie etapa limitativă în procesul de oxidare a medicamentului în ficat.

Procesul de oxidare microzomală a medicamentelor necesită participarea citocromului P-450, citocromului P-450 reductazei, NADP-H și oxigenului molecular. O diagramă simplificată a ciclului oxidativ este prezentată în figură (Fig. 5-3). Citocromul P-450 oxidat (Fe3+) se combină cu substratul medicamentului pentru a forma un complex binar. NADP-H este un donor de electroni pentru flavoprotein reductază, care, la rândul său, reduce complexul de medicament oxidat al citocromului P-450. Al doilea electron trece de la NADP-H prin aceeași flavoprotein reductază, care reduce oxigenul molecular și formează complexul „oxigen activat”-citocrom P-450-substrat. Acest complex transferă „oxigenul activat” la substratul medicamentului pentru a forma un produs oxidat.

Citocromul P-450

Citocromul P-450, denumit adesea în literatură CYP, este un grup de enzime care nu numai că metabolizează medicamentele și alte xenobiotice, dar participă și la sinteza hormonilor glucocorticoizi, acizilor biliari, prostanoizii (tromboxan A2, prostaciclina I2), si colesterolul. Pentru prima dată, a fost identificat citocromul P-450 Klingenbergși Garfincellîn microzomi de ficat de șobolan în 1958. Studiile filogenetice au arătat că citocromii P-450 au apărut în organismele vii cu aproximativ 3,5 miliarde de ani în urmă. Citocromul P-450 este o hemoproteină: conține hem. Numele de citocrom P-450 este asociat cu proprietățile speciale ale acestei hemoproteine. In restaurat-

În această formă, citocromul P-450 leagă monoxidul de carbon pentru a forma un complex cu absorbție maximă a luminii la o lungime de undă de 450 nm. Această proprietate se explică prin faptul că, în hemul citocromului P-450, fierul este legat nu numai de atomii de azot ai patru liganzi (în timp ce formează un inel de porfirină). Există, de asemenea, al cincilea și al șaselea liganzi (deasupra și sub inelul hem) - atomul de azot al histidinei și atomul de sulf al cisteinei, care fac parte din lanțul polipeptidic al părții proteice a citocromului P-450. Cea mai mare cantitate de citocrom P-450 este localizată în hepatocite. Cu toate acestea, citocromul P-450 se găsește și în alte organe: în intestine, rinichi, plămâni, glandele suprarenale, creier, piele, placentă și miocard. Cea mai importantă proprietate a citocromului P-450 este capacitatea de a metaboliza aproape toți compușii chimici cunoscuți. Cea mai importantă reacție este hidroxilarea. După cum sa menționat deja, citocromii P-450 sunt numiți și monooxigenaze, deoarece includ un atom de oxigen în substrat, oxidându-l, și unul în apă, spre deosebire de dioxigenaze, care includ ambii atomi de oxigen în substrat.

Citocromul P-450 are multe izoforme - izoenzime. În prezent, au fost izolate peste 1000 de izoenzime ale citocromului P-450. Izoenzime ale citocromului P-450, conform clasificării Nebert(1987), este obișnuit să se împartă proximitatea (omologia) secvenței de nucleotide/aminoacizi în familii. Familiile sunt împărțite în continuare în subfamilii. Izoenzimele citocromului P-450 cu o identitate de compoziție de aminoacizi de peste 40% sunt grupate în familii (au fost identificate 36 de familii, 12 dintre ele au fost găsite la mamifere). Izoenzimele citocromului P-450 cu o identitate de compoziție de aminoacizi de peste 55% sunt grupate în subfamilii (au fost identificate 39 de subfamilii). Familiile de citocrom P-450 sunt de obicei notate cu cifre romane, subfamilii - cu cifre romane și o literă latină.

Schema de desemnare a izoenzimelor individuale.

Primul caracter (la început) este o cifră arabă pentru familie.

Al doilea caracter este o literă latină care denotă o subfamilie.

La sfârșit (al treilea caracter) indicați cifra arabă corespunzătoare izoenzimei.

De exemplu, izoenzima citocromului P-450 denumită CYP3A4 aparține familiei 3, subfamilia IIIA. Izoenzimele citocromului P-450 - reprezentanți ai diferitelor familii de subfamilii -

diferă în regulatorii de activitate (inhibitori și inductori) și specificitatea substratului 1 . De exemplu, CYP2C9 metabolizează exclusiv S-warfarina, în timp ce R-warfarina metabolizează izoenzimele CYP1A2 și CYP3A4.

Cu toate acestea, membrii familiilor individuale, subfamiliilor și izoenzimelor individuale ale citocromului P-450 pot avea specificitate pentru substrat încrucișat, precum și inhibitori și inductori încrucișați. De exemplu, ritonavirul (un medicament antiviral) este metabolizat de 7 izoenzime aparținând diferitelor familii și subfamilii (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4). Cimetidina inhibă simultan 4 izoenzime: CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 și CYP3A4. Izoenzimele din familiile citocromului P-450 I, II și III participă la metabolismul medicamentelor. CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2C9, CYP209, CYP2E1, CYP3A4 sunt cele mai importante și bine studiate izoenzime ale citocromului P-450 pentru metabolizarea medicamentelor. Conținutul diferitelor izoenzime ale citocromului P-450 în ficatul uman, precum și contribuția lor la oxidarea medicamentelor, sunt diferite (Tabelele 5-6). Substantele medicinale - substraturi, inhibitori si inductori ai izoenzimelor citocromului P-450 sunt prezentate in aplicație 1.

Tabelul 5-6. Conținutul izoenzimelor citocromului P-450 din ficatul uman și contribuția lor la oxidarea medicamentelor (Lewis și colab., 1999)

1 Unele izoenzime ale citocromului P-450 au nu numai specificitate de substrat, ci și stereospecificitate.

Până în prezent, substraturile endogene pentru izoenzimele din familia CYPI nu sunt cunoscute. Aceste izoenzime metabolizează xenobioticele: unele medicamente și HAP sunt principalele componente ale fumului de tutun și ale produselor de ardere a combustibililor fosili. O caracteristică distinctivă a izoenzimelor din familia CYPI este capacitatea lor de a induce sub acțiunea HAP, inclusiv dioxina și 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxină (TCDD). Prin urmare, familia CYPI este numită „citocrom, HAP inductibilă” în literatură; „citocrom inductibil de dioxină” sau „citocrom inductibil de TCDD”. La om, familia CYPI este reprezentată de două subfamilii: IA și IB. Subfamilia IA include izoenzimele 1A1 și 1A2. Subfamilia IB include izoenzima 1B1.

Izoenzima 1A1 a citocromului P-450 (CYP1A1) se găsește în principal în plămâni, într-o măsură mai mică în limfocite și placentă. CYP1A1 nu este implicat în metabolismul medicamentelor; totuși, această izoenzimă metabolizează activ HAP în plămâni. În același timp, unele HAP, de exemplu, benzopirenul și nitrozaminele, sunt transformate în compuși cancerigeni care pot provoca dezvoltarea de neoplasme maligne, în principal cancer pulmonar. Acest proces se numește „activare biologică a agenților cancerigeni”. Ca și alți citocromi din familia CYPI, CYP1A1 este indus de HAP. În același timp, a fost studiat mecanismul de inducție a CYP1A1 sub influența HAP. După ce au intrat în celulă, HAP se leagă de receptorul Ah (o proteină din clasa regulatorilor de transcripție); complexul receptor PAH-An rezultat pătrunde în nucleu cu ajutorul unei alte proteine, ARNT, și apoi stimulează expresia genei CYP1A1 prin legarea la un anumit situs (site) sensibil la dioxină al genei. Astfel, la fumători, procesele de inducere a CYP1A1 decurg cel mai intens; aceasta duce la activarea biologică a agenților cancerigeni. Aceasta explică riscul ridicat de cancer pulmonar la fumători.

Izoenzima 1A2 a citocromului P-450 (CYP1A2) se găsește în principal în ficat. Spre deosebire de citocromul CYP1A1, CYP1A2 metabolizează nu numai HAP, ci și o serie de medicamente (teofilina, cofeina și alte medicamente). Fenacetina, cofeina și antipirina sunt utilizate ca substraturi marker pentru fenotipizarea CYP1A2. În timp ce fenacetina este supusă O-demetilării, cofeina - 3-demetilare și antipirină - 4-hidroxilare. Nota

Clearance-ul cofeinei este un test de diagnostic important pentru a determina starea funcțională a ficatului. Datorită faptului că CYP1A2 este principala enzimă de metabolizare a cofeinei, de fapt, acest test determină activitatea acestei izoenzime. Pacientului i se propune sa ingereze cofeina marcata cu un izotop de carbon radioactiv C 13 (C 13 -cofeina), apoi aerul expirat de pacient este colectat intr-un rezervor special timp de o ora si analizat. În același timp, aerul expirat de pacient conține dioxid de carbon radioactiv (C 13 O 2 - format din carbon radioactiv) și dioxid de carbon obișnuit (C 12 O 2). Raportul din aerul expirat C 13 O 2 la C 12 O 2 (măsurat prin spectroscopie de masă) determină clearance-ul cofeinei. Există o modificare a acestui test: concentrația de cofeină și metaboliții săi în plasma sanguină, urină și salivă prelevate pe stomacul gol este determinată prin cromatografie lichidă de înaltă performanță. În acest caz, citocromii CYP3A4 și CYP2D6 au o anumită contribuție la metabolismul cofeinei. Evaluarea clearance-ului cofeinei este un test de încredere care permite evaluarea stării funcționale a ficatului în caz de leziuni hepatice severe (de exemplu, cu ciroza hepatică) și determinarea gradului de afectare. Dezavantajele testului includ lipsa de sensibilitate cu afectare moderată a ficatului. Rezultatul testului este afectat de fumat (inducerea CYP1A2), vârstă, utilizarea combinată a medicamentelor care modifică activitatea izoenzimelor citocromului P-450 (inhibitori sau inductori).

Citocromul P-450 subfamilia CYPIIA

Dintre izoenzimele subfamiliei CYPIIA, izoenzima citocromului P-450 2A6 (CYP2A6) joacă cel mai important rol în metabolismul medicamentelor. O proprietate comună a izoenzimelor subfamiliei CYPIIA este capacitatea de a induce sub influența fenobarbitalului, prin urmare subfamilia CYPIIA se numește citocromi inductibili de fenobarbital.

Izoenzima 2A6 a citocromului P-450 (CYP2A6) se găsește în principal în ficat. CYP2A6 metabolizează un număr mic de medicamente. Cu ajutorul acestei izoenzime, nicotina este transformată în cotinină, precum și cotinina în 3-hidroxicotinină; 7-hidroxilarea cumarinei; 7-hidroxilarea ciclofosfamidei. CYP2A6 contribuie la metabolizarea ritonavirului, paracetamolului și acidului valproic. CYP2A6 este implicat în activarea biologică a componentelor fumului de tutun nitrozaminele, agenți cancerigeni care cauzează cancer pulmonar. CYP2A6 promovează bioactivarea

mutageni puternici: 6-amino-(x)-rizena și 2-amino-3-metilmidazo-(4,5-f)-quanolină.

Citocromul P450 subfamilia CYPIIB

Dintre izoenzimele subfamiliei CYPIIB, izoenzima CYP2B6 joacă cel mai important rol în metabolismul medicamentelor. O proprietate comună a izoenzimelor din subfamilia CYPIIB este capacitatea de a induce sub influența fenobarbitalului.

Izoenzima citocromului P-450 2B6 (CYP2B6) este implicată în metabolismul unui număr mic de medicamente (ciclofosfamidă, tamoxifen, S-metadonă p, bupropion p, efavirenz). CYP2B6 metabolizează în principal xenobioticele. Substratul marker pentru CYP2B6 este un anticonvulsivant.

S-mefenitoina p în timp ce CYP2B6 suferă N-demetilarea S-mefenitoinei p (metabolit determinat - N-demetilmefenitoină). CYP2B6 este implicat în metabolismul steroizilor endogeni: catalizează 16α-16β-hidroxilarea testosteronului.

Citocromul P-450 subfamilia CYPIIU

Dintre toate izoenzimele subfamiliei de citocrom CYPIIC, cel mai important rol în metabolismul medicamentelor îl joacă izoenzimele 2C8, 2C9, 2C19 ale citocromului P-450. O proprietate comună a citocromilor subfamiliei CYPIIC este activitatea 4-hidroxilazei în raport cu mefenitoina p (un medicament anticonvulsivant). Mefenitoina p este un substrat marker al izoenzimelor subfamiliei CYPIIC. De aceea, izoenzimele subfamiliei CYPIIC sunt numite și mefenitoin-4-hidroxilaze.

Izoenzima citocrom P-450 2C8 (CYP2C8) este implicată în metabolismul unui număr de medicamente (AINS, statine și alte medicamente). Pentru multe medicamente, CYP2C8 este o cale „alternativă” pentru biotransformare. Cu toate acestea, pentru medicamente precum repaglinida (un medicament hipoglicemiant administrat pe cale orală) și taxol (un citostatic), CYP2C8 este principala enzimă metabolică. CYP2C8 catalizează 6a-hidroxilarea taxolului. Substratul marker pentru CYP2C8 este paclitaxel (un medicament citotoxic). În timpul interacțiunii paclitaxel cu CYP2C8, are loc 6-hidroxilarea citostaticului.

Izoenzima 2C9 a citocromului P-450 (CYP2C9) se găsește în principal în ficat. CYP2C9 este absent din ficatul fetal și este detectat doar la o lună după naștere. Activitatea CYP2C9 nu se modifică de-a lungul vieții. CYP2C9 metabolizează diferite medicamente. CYP2C9 este principala enzimă metabolică

multe AINS, inclusiv inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei-2, inhibitori ai receptorilor de angiotensină (losartan și irbesartan), medicamente hipoglicemiante (derivați de sulfoniluree), fenitoină (difenină ♠), anticoagulante indirecte (warfarină 1, acenocumarol 2), fluvastatina 3.

Trebuie remarcat faptul că CYP2C9 are „stereoselectivitate” și metabolizează în principal S-warfarina și S-acenocumarol, în timp ce biotransformarea R-warfarinei și R-acenocumarolului are loc cu ajutorul altor izoenzime citocromului P-450: CYP1A2, CYP3A4. Inductorii CYP2C9 sunt rifampicina și barbituricele. Trebuie remarcat faptul că aproape toate medicamentele antibacteriene sulfonamide inhibă CYP2C9. Cu toate acestea, un inhibitor specific al CYP2C9, sulfafenazol r. În studii s-a demonstrat că extractul de Echinacea purpurea inhibă CYP2C9 in vitroși in vivo, iar extractul de soia hidrolizat (datorita izoflavonelor continute de acesta) inhiba aceasta izoenzima in vitro. Utilizarea combinată a substraturilor LS ale CYP2C9 cu inhibitorii săi duce la inhibarea metabolismului substraturilor. Ca rezultat, pot apărea reacții medicamentoase nedorite ale substraturilor CYP2C9 (până la intoxicație). De exemplu, utilizarea combinată a warfarinei (substrat CYP2C9) cu medicamente sulfa (inhibitori CYP2C9) duce la o creștere a efectului anticoagulant al warfarinei. De aceea, la combinarea warfarinei cu sulfonamide, se recomandă efectuarea unui control strict (de cel puțin 1-2 ori pe săptămână) al raportului internațional normalizat. CYP2C9 are un polimorfism genetic. Variantele alelice „lente” ale CYP2C9*2 și CYP2C9*3 sunt polimorfisme cu un singur nucleotide ale genei CYP2C9, care sunt în prezent studiate pe deplin. Purtătorii variantelor alelice CYP2C9*2 și CYP2C9*3 au o scădere a activității CYP2C9; aceasta duce la o scădere a ratei de biotransformare a medicamentelor metabolizate de această izoenzimă și la o creștere a concentrației plasmatice a acestora.

1 Warfarina este un amestec racemic de izomeri: S-warfarină și R-vafrarina. Trebuie remarcat faptul că S-warfarina are o activitate anticoagulantă mai mare.

2 Acenocumarolul este un amestec racematic de izomeri: S-acenocumarol și R-acenocumarol. Cu toate acestea, spre deosebire de warfarină, acești doi izomeri au aceeași activitate anticoagulantă.

3 Fluvastatina este singurul medicament din grupul de medicamente hipolipemiante, inhibitori ai HMG-CoA reductazei, al căror metabolism are loc cu participarea CYP2C9 și nu CYP3A4. În același timp, CYP2C9 metabolizează ambii izomeri fluvastatinei: enantiomerul activ (+)-3R,5S și enantiomerul inactiv (-)-3S,5R.

sânge. Prin urmare, heterozigoții (CYP2C9*1/*2, CYP2C9*1/*3) și homozigoții (CYP2C9*2/*2, CYP2C9*3/*3, CYP2C9*2/*3) sunt metabolizatori „lenti” ai CYP2C9. Deci, în această categorie de pacienți (purtători ai variantelor alelice enumerate ale genei CYP2C9) se observă cel mai adesea reacțiile adverse la medicamente atunci când se utilizează medicamente care sunt metabolizate sub influența CYP2C9 (anticoagulante indirecte, AINS, medicamente hipoglicemiante orale - derivaţi de sulfoniluree).

Izoenzima citocromului P-450 2C18 (CYP2C18) se găsește în principal în ficat. CYP2Cl8 este absent din ficatul fetal și este detectat doar la o lună după naștere. Activitatea CYP2Cl8 nu se modifică de-a lungul vieții. CYP2Cl8 are o anumită contribuție la metabolizarea unor medicamente precum naproxen, omeprazol, piroxicam, propranolol, izotretinoin (acid retinoic) și warfarină.

Izoenzima 2C19 a citocromului P-450 (CYP2C19) este principala enzimă în metabolismul inhibitorilor pompei de protoni. În același timp, metabolismul medicamentelor individuale din grupul inhibitorilor pompei de protoni are propriile sale caracteristici. Astfel, s-a descoperit că omeprazolul are două căi metabolice.

Sub acțiunea CYP2C19, omeprazolul este transformat în hidroxiomeprazol. Sub acțiunea CYP3A4, hidroxiomeprazolul este transformat în omeprazol hidroxisulfonă.

Sub acțiunea CYP3A4, omeprazolul este transformat în sulfură de omeprazol și sulfonă de omeprazol. Sub influența CYP2C19, sulfura de omeprazol și sulfona de omeprazol sunt transformate în hidroxisulfonă de omeprazol.

Astfel, indiferent de calea transformării biologice, metabolitul final al omeprazolului este omeprazol hidroxisulfona. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că aceste căi metabolice sunt în primul rând caracteristice izomerului R al omeprazolului (izomerul S suferă biotransformare într-o măsură mult mai mică). Înțelegerea acestui fenomen a permis crearea esoprazolului p - un medicament reprezentând izomerul S al omeprazolului (inhibitori și inductori ai CYP2C19, precum și polimorfismul genetic al acestei izoenzime, afectează într-o măsură mai mică farmacocinetica esoprazolului p).

Metabolismul lansoprazolului este identic cu cel al omeprazolului. Rabeprazolul este metabolizat prin CYP2C19 și CYP3A4 la dimetilrabeprazol și, respectiv, rabeprazol sulfonă.

CYP2C19 este implicat în metabolismul tamoxifenului, fenitoinei, ticlopidinei, medicamentelor psihotrope, cum ar fi antidepresivele triciclice, diazepamul și unele barbiturice.

CYP2C19 se caracterizează prin polimorfism genetic. Metabolizatorii lenți ai CYP2Cl9 sunt purtători de variante alelice „lente”. Utilizarea medicamentelor care sunt substraturi ale acestei izoenzime în metabolizatorii lenți ai CYP2CL9 duce la apariția mai frecventă a reacțiilor adverse la medicamente, mai ales la utilizarea medicamentelor cu latitudine terapeutică îngustă: antidepresive triciclice, diazepam, unele barbiturice (mefobarbital, hexobarbital). Cu toate acestea, cel mai mare număr de studii este dedicat efectului polimorfismului genei CYP2C19 asupra farmacocineticii și farmacodinamicii blocanților inhibitorilor pompei de protoni. După cum arată studiile farmacocinetice efectuate cu participarea voluntarilor sănătoși, aria de sub curba farmacocinetică, valorile concentrației maxime de omeprazol, lansoprazol și rabeprazol sunt semnificativ mai mari la heterozigoți și, în special, la homozigoți pentru alelele „lente”. variante ale genei CYP2C19. În plus, o suprimare mai pronunțată a secreției gastrice cu utilizarea omeprazolului, lansoprazolului, rabeprazolului a fost observată la pacienții (heterozigoți și homozigoți pentru variantele alelice „lente” ale CYP2C19) care sufereau de ulcer peptic și esofagită de reflux. Cu toate acestea, frecvența reacțiilor adverse la medicamente la inhibitorii pompei de protoni nu depinde de genotipul CYP2C19. Datele existente sugerează că sunt necesare doze mai mici de inhibitori ai pompei de protoni pentru a realiza suprimarea „țintită” a secreției gastrice la heterozigoți și homozigoți pentru variantele alelice „lente” ale genei CYP2C19.

Subfamilia citocromului P-450 CYPIID

Subfamilia citocromului P-450 CYPIID include o singură izoenzimă, 2D6 (CYP2D6).

Izoenzima citocromului P-450 2D6 (CYP2D6) se găsește în principal în ficat. CYP2D6 metabolizează aproximativ 20% din toate medicamentele cunoscute, inclusiv antipsihoticele, antidepresivele, tranchilizantele și beta-blocantele. Dovedit: CYP2D6 este principala enzimă de biotransformare și amitriptilina antidepresivă triciclică. Cu toate acestea, studiile au arătat că o mică parte a amitriptilinei este metabolizată și de alte izoenzime ale citocromului P-450 (CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4) la metaboliți inactivi. Debrisochina p, dextrometorfanul și sparteina sunt substraturi marker utilizate pentru fenotiparea izoenzimei 2D6. CYP2D6, spre deosebire de alte izoenzime ale citocromului P-450, nu are inductori.

Gena CYP2D6 are un polimorfism. În 1977, Iddle și Mahgoub au atras atenția asupra diferenței în efectul hipotensiv la pacienții cu hipertensiune arterială care au utilizat debrizochină p (un medicament din grupul α-blocantelor). În același timp, a fost formulată o presupunere cu privire la diferența în rata de metabolism (hidroxilare) a debrizoquinei p la diferiți indivizi. La metabolizatorii „lenti” ai debrizoquinei p, s-a înregistrat cea mai mare severitate a efectului hipotensiv al acestui medicament. Mai târziu, s-a dovedit că la metabolizatorii „lenti” ai debrizochinei p, metabolizarea altor medicamente, inclusiv fenacetină, nortriptilină p, fenformină p, sparteină, encainidă p, propranolol, guanoxan p și amitriptilină, este de asemenea încetinită. După cum au arătat studii ulterioare, metabolizatorii „lenti” ai CYP2D6 sunt purtători (atât homozigoți, cât și heterozigoți) ai variantelor alelice defecte funcțional ale genei CYP2D6. Результат этих вариантов - отсутствие синтеза CYP2D6 (аллельный вариант CYP2D6x5), синтез неактивного белка (аллельные варианты CYP2D6x3, CYP2D6x4, CYP2D6x6, CYP2D6x7, CYP2D6x8, CYP2D6x11, CYP2D6x12, CYP2D6x14, CYP2D6x15, CYP2D6x19, CYP2D6x20), синтез дефектного белка со сниженной активностью (варианты CYP2D6x9, CYP2D6x10, CYP2D6x17,

CYP2D6x18, CYP2D6x36). În fiecare an, numărul de variante alelice găsite ale genei CYP2D6 crește (purtarea lor duce la o schimbare a activității CYP2D6). Totuși, chiar și Saxena (1994) a subliniat că 95% din toți metabolizatorii „lenti” pentru CYP2D6 sunt purtători ai variantelor CYP2D6x3, CYP2D6x4, CYP2D6x5, alte variante fiind întâlnite mult mai rar. Potrivit lui Rau et al. (2004), frecvența variantei alelice CYP2D6x4 în rândul pacienților care au prezentat reacții adverse la medicamente în timpul tratamentului cu antidepresive triciclice (hipotensiune arterială, sedare, tremor, cardiotoxicitate) este de aproape 3 ori (20%) mai mare decât cea la pacienții tratați fără complicații. înregistrate cu aceste medicamente (7%). Un efect similar al polimorfismului genetic CYP2D6 a fost găsit asupra farmacocineticii și farmacodinamicii antipsihotice, ca urmare, s-au demonstrat asocieri între purtarea unor variante alelice ale genei CYP2D6 și dezvoltarea tulburărilor extrapiramidale induse de antipsihotice.

Cu toate acestea, transportul variantelor alelice „lente” ale genei CYP2D6 poate fi însoțit nu numai de o creștere a riscului de a dezvolta reacții adverse la medicamente atunci când se utilizează medicamentul.

șobolani metabolizați de această izoenzimă. Dacă medicamentul este un promedicament, iar metabolitul activ se formează tocmai sub influența CYP2D6, atunci purtătorii de variante alelice „lente” constată eficacitatea scăzută a medicamentului. Deci, la purtătorii de variante alelice „lente” ale genei CYP2D6, se înregistrează un efect analgezic mai puțin pronunțat al codeinei. Acest fenomen se explică printr-o scădere a O-demetilării codeinei (în timpul acestui proces se formează morfină). Efectul analgezic al tramadolului se datorează și metabolitului activ O-demetiltramadol (format sub acțiunea CYP2D6). Purtătorii de variante alelice „lente” ale genei CYP2D6 au o scădere semnificativă a sintezei O-demetiltramadolului; aceasta poate duce la un efect analgezic insuficient (asemănător proceselor care apar la utilizarea codeinei). De exemplu, Stamer et al. (2003), după ce au studiat efectul analgezic al tramadolului la 300 de pacienți care au suferit o intervenție chirurgicală abdominală, au descoperit că homozigoții pentru variantele alelice „lente” ale genei CYP2D6 nu „răspundeau” la terapia cu tramadol de 2 ori mai des decât pacienții care nu au purtat. aceste alele (46,7% față de 21,6%, respectiv, p=0,005).

În prezent, au fost efectuate multe studii privind efectul polimorfismului genetic CYP2D6 asupra farmacocineticii și farmacodinamicii beta-blocante. Rezultatele acestor studii sunt de importanță clinică pentru individualizarea farmacoterapiei acestui grup de medicamente.

Citocromul P-450 subfamilia CYPIIB

Dintre izoenzimele subfamiliei citocromului IIE, izoenzima citocromului P-450 2E1 joacă cel mai important rol în metabolismul medicamentelor. O proprietate comună a izoenzimelor subfamiliei CYPIIE este capacitatea de a induce sub influența etanolului. De aceea, al doilea nume al subfamiliei CYPIIE este citocromi inductibili de etanol.

Izoenzima citocromului P-450 2E1 (CYP2E1) se găsește în ficatul adulților. CYP2E1 reprezintă aproximativ 7% din toate izoenzimele citocromului P-450. Substraturi CYP2E1 - o cantitate mică de medicamente, precum și alte câteva xenobiotice: etanol, nitrozamine, hidrocarburi aromatice „mici” precum benzen și anilina, clorohidrocarburi alifatice. CYP2E1 catalizează conversia dapsonei în hidroxilamindapsonă, n1-demetilarea și N7-demetilarea cofeinei, dehalogenarea clorofluorocarburilor și anestezice de inhalare (halotan) și alte câteva reacții.

CYP2E1, împreună cu CYP1A2, catalizează conversia importantă a paracetamolului (acetaminofen) în N-acetilbenzochinonă imină, care are un efect hepatotoxic puternic. Există dovezi ale implicării citocromului CYP2E1 în hidrogeneză. De exemplu, CYP2E1 este cunoscută a fi cea mai importantă izoenzimă citocrom P-450 care oxidează colesterolul lipoproteinelor cu densitate joasă (LDL). La procesul de oxidare a LDL participă și citocromii și alte izoenzime ale citocromului P-450, precum și 15-lipoxigenaza și NADP-H-oxidaza. Produși de oxidare: 7a-hidroxicolesterol, 7β-hidroxicolesterol, 5β-6β-epoxicolesterol, 5α-6β-epoxicolesterol, 7-cetocolesterol, 26-hidroxicolesterol. Procesul de oxidare a LDL are loc în endoteliocite, mușchii netezi ai vaselor de sânge, macrofage. LDL oxidat stimulează formarea celulelor spumoase și astfel contribuie la formarea plăcilor aterosclerotice.

Citocromul P-450 subfamilia CYPIIIA

Subfamilia citocromului P-450 CYPIIIA include patru izoenzime: 3A3, 3A4, 3A5 și 3A7. Citocromii din subfamilia IIIA reprezintă 30% din toate izoenzimele citocromului P-450 din ficat și 70% din toate izoenzimele peretelui tractului digestiv. În același timp, izoenzima 3A4 (CYP3A4) este localizată predominant în ficat, iar izoenzimele 3A3 (CYP3A3) și 3A5 (CYP3A5) sunt localizate în pereții stomacului și intestinelor. Izoenzima 3A7 (CYP3A7) se găsește numai în ficatul fetal. Dintre izoenzimele subfamilia IIIA, CYP3A4 joacă cel mai important rol în metabolismul medicamentelor.

Izoenzima citocromului P-450 3A4 (CYP3A4) metabolizează aproximativ 60% din toate medicamentele cunoscute, inclusiv blocante lente ale canalelor de calciu, antibiotice macrolide, unele antiaritmice, statine (lovastatin, simvastatin, atorvastatin), clopidogrel 1 și alte medicamente.

CYP3A4 catalizează 6β-hidroxilarea steroizilor endogeni, inclusiv testosteronul, progesteronul și cortizolul p. Substraturile markerului pentru determinarea activității CYP3A4 sunt dapsona, eritromicina, nifedipina, lidocaina, testosteronul și cortizolul p.

Metabolizarea lidocainei are loc în hepatocite, unde xilidura de monoetilglicină (MEGX) se formează prin N-deetilarea oxidativă a CYP3A4.

1 Clopidogrelul este un promedicament, sub acțiunea CYP3A4 este transformat într-un metabolit activ cu acțiune antiplachetă.

Determinarea activității CYP3A4 de către MEGX (metabolitul lidocaină) este testul cel mai sensibil și specific pentru a evalua starea funcțională a ficatului în bolile hepatice acute și cronice, precum și în sindromul de răspuns inflamator sistemic (sepsis). În ciroza hepatică, concentrația de MEGX se corelează cu prognosticul bolii.

În literatură, există date privind variabilitatea intraspecifică a metabolismului medicamentului sub influența CYP3A4. Cu toate acestea, dovezi moleculare pentru un polimorfism genetic CYP3A4 au apărut doar recent. Deci, A. Lemoin et al. (1996) au descris un caz de intoxicație cu tacrolimus (substrat CYP3A4) la un pacient după transplant hepatic (activitatea CYP3A4 nu a putut fi detectată în celulele hepatice). Numai după tratamentul celulelor hepatice transplantate cu glucocorticoizi (inductori CYP3A4) poate fi determinată activitatea CYP3A4. Există o presupunere că o încălcare a exprimării factorilor de transcripție ai genei care codifică CYP3A4 este cauza variabilității metabolismului acestui citocrom.

Izoenzima citocromului P-450 3A5 (CYP3A5), conform datelor recente, poate juca un rol semnificativ în metabolismul anumitor medicamente. Trebuie remarcat faptul că CYP3A5 este exprimat în ficat a 10-30% dintre adulți. La acești indivizi, contribuția CYP3A5 la activitatea tuturor izoenzimelor subfamiliei IIIA variază de la 33 (la europeni) la 60% (la afro-americani). Studiile au arătat că sub influența CYP3A5 au loc procesele de biotransformare a acelor medicamente care sunt considerate în mod tradițional substraturi ale CYP3A4. Trebuie remarcat faptul că inductorii și inhibitorii CYP3A4 au un efect similar asupra CYP3A5. Activitatea CYP3A5 la diferiți indivizi variază de peste 30 de ori. Diferențele în activitatea CYP3A5 au fost descrise pentru prima dată de Paulussen și colab. (2000): se uitau in vitro diferențe semnificative în rata de metabolizare a midazolamului sub influența CYP3A5.

Dihidropirimidin dehidrogenaza

Funcția fiziologică a dihidropirimidin dehidrogenazei (DPDH) - reducerea uracilului și timidinei - este prima reacție a metabolismului în trei etape a acestor compuși la β-alanină. În plus, DPDH este principala enzimă care metabolizează 5-fluorouracil. Acest medicament este utilizat ca parte a chimioterapiei combinate pentru cancerul de sân, ovare, esofag, stomac, colon și rect, ficat, col uterin, vulve. De asemenea

5-fluorouracilul este utilizat în tratamentul cancerului de vezică urinară, prostată, tumori ale capului, gâtului, glandelor salivare, suprarenalelor, pancreasului. În prezent, secvența de aminoacizi și numărul de resturi de aminoacizi (1025 în total) care formează DPDH sunt cunoscute; greutatea moleculară a enzimei este de 111 kD. A fost identificată gena DPDH situată pe cromozomul 1 (locus 1p22). Citoplasma celulelor diferitelor țesuturi și organe conține DPDH, în special o cantitate mare de enzimă se găsește în celulele hepatice, monocite, limfocite, granulocite și trombocite. Cu toate acestea, activitatea DPDH nu a fost observată în eritrocite (Van Kuilenburg și colab., 1999). De la mijlocul anilor 1980, au existat raportări de complicații grave care decurg din utilizarea 5-fluorouracilului (cauza complicațiilor este activitatea scăzută ereditară a DPDH). După cum arată Diasio și colab. (1988), activitatea scăzută a DPDH este moștenită într-o manieră autosomal recesivă. Astfel, DPDH este o enzimă cu polimorfism genetic. În viitor, aparent, metodele de fenotipizare și genotipizare a DPDH vor fi introduse în practica oncologică pentru a asigura siguranța chimioterapiei cu 5-fluorouracil.

5.4. ENZIME DIN FAZA II DE BIOTRANSFORMARE A MEDICAMENTELOR

Glucuroniltransferaza

Glucuronidarea este cea mai importantă reacție de fază II a metabolismului medicamentului. Glucuronarea este adăugarea (conjugarea) de uridin difosfat-acid glucuronic (UDP-acid glucuronic) la un substrat. Această reacție este catalizată de o superfamilie de enzime numite „UDP-glucuroniltransferaze” și denumite UGT. Superfamilia UDP-glucuroniltransferazelor include două familii și peste douăzeci de izoenzime localizate în sistemul endoplasmatic al celulelor. Ele catalizează glucuronidarea unui număr mare de xenobiotice, inclusiv medicamentele și metaboliții acestora, pesticidele și agenții cancerigeni. Compuşii care suferă glucuronidare includ eteri şi esteri; compuși care conțin grupări carboxil, carbomoil, tiol și carbonil, precum și grupări nitro. Glucuronidare

duce la o creștere a polarității compușilor chimici, ceea ce facilitează solubilitatea lor în apă și eliminarea. UDP-glucuroniltransferazele se găsesc la toate vertebratele, de la pești la oameni. În corpul nou-născuților se înregistrează o activitate scăzută a UDP-glucuroniltransferazelor, totuși, după 1-3 luni de viață, activitatea acestor enzime poate fi comparată cu cea la adulți. UDP-glucuroniltransferazele se găsesc în ficat, intestine, plămâni, creier, epiteliul olfactiv, rinichi, dar ficatul este organul principal în care are loc glucuronidarea. Gradul de exprimare a diferitelor izoenzime ale UDP-glucuroniltransferazei în organe nu este același. Astfel, izoenzima UDP-glucuronil transferazei UGT1A1, care catalizează reacția de glucuronidare a bilirubinei, este exprimată în principal în ficat, dar nu și în rinichi. Izoenzimele UDP-glucuroniltransferază UGT1A6 și UGT1A9 responsabile pentru glucuronidarea fenolului sunt exprimate în același mod în ficat și rinichi. După cum sa menționat mai sus, în funcție de identitatea compoziției de aminoacizi, superfamilia UDP-glucuroniltransferazelor este împărțită în două familii: UGT1 și UGT2. Izoenzimele din familia UGT1 sunt similare în compoziția de aminoacizi cu 62-80%, iar izoenzimele din familia UGT2 - cu 57-93%. Izoenzimele care fac parte din familiile UDP-glucuroniltransferaze umane, precum și localizarea genelor și substraturile marker ale izoenzimelor pentru fenotipizare sunt prezentate în tabel (Tabelele 5-7).

Funcția fiziologică a UDP-glucuroniltransferazelor este glucuronidarea compușilor endogeni. Produsul catabolismului hemului, bilirubina, este cel mai bine studiat substrat endogen pentru UDP-glucuroniltransferaza. Glucuronidarea bilirubinei previne acumularea bilirubinei libere toxice. În acest caz, bilirubina este excretată în bilă sub formă de monoglucuronide și diglucuronide. O altă funcție fiziologică a UDP-glucuroniltransferazei este participarea la metabolismul hormonal. Astfel, tiroxina și triiodotironina suferă glucuronidare în ficat și sunt excretate sub formă de glucuronide cu bilă. UDP-glucuroniltransferazele sunt, de asemenea, implicate în metabolismul hormonilor steroizi, acizilor biliari și retinoizilor, dar aceste reacții nu sunt în prezent bine înțelese.

Medicamentele din diferite clase suferă glucuronidare, multe dintre ele au o latitudine terapeutică îngustă, de exemplu, morfină și cloramfenicol (Tabelele 5-8).

Tabelul 5-7. Compoziția familiilor UDP-glucuroniltransferaze umane, localizarea genelor și substraturile marker ale izoenzimelor

Tabelul 5-8. Medicamente, metaboliți și xenobiotice care suferă glucuronidare de către diferite izoenzime ale UDP-glucuroniltransferazei

Sfârșitul tabelului 5-8

Medicamente (reprezentanți ai diferitelor grupe chimice) supuse glucuronidare

Fenoli: propofol, acetaminofen, naloxonă.

Alcooli: cloramfenicol, codeina, oxazepam.

Amine alifatice: ciclopiroxolamină p, lamotrigină, amitriptilină.

Acizi carboxilici: ferpazonă p, fenilbutazonă, sulfinpirazonă.

Acizi carboxilici: naproxen, somepiral p, ketoprofen. Astfel, compușii suferă glucuronidare

conţinând diferite grupări funcţionale care acţionează ca acceptori pentru acidul UDP-glucuronic. După cum sa menționat mai sus, ca urmare a glucuronidării, se formează metaboliți polari inactivi, care sunt ușor excretați din organism. Cu toate acestea, există un exemplu în care se formează un metabolit activ ca urmare a glucuronidării. Glucuronidarea morfinei duce la formarea morfin-6-glucuronidei, care are un efect analgezic semnificativ și este mai puțin probabil decât morfina să provoace greață și vărsături. De asemenea, glucuronidarea poate contribui la activarea biologică a agenților cancerigeni. Glucuronidele cancerigene includ 4-aminobifenil N-glucuronida, N-acetilbenzidină N-glucuronida, 4-((hidroximetil)-nitrozoamino)-1-(3-piridil)-1-butanonă O-glucuronida.

Existența unor tulburări ereditare de glucuronidare a bilirubinei este cunoscută de mult timp. Acestea includ sindromul Gilbert și sindromul Crigler-Najjar. Sindromul Gilbert este o boală ereditară moștenită în mod autosomal recesiv. Prevalența sindromului Gilbert în rândul populației este de 1-5%. Motivul dezvoltării acestei boli este mutațiile punctuale (de obicei substituții în secvența de nucleotide) în gena UGT1. În acest caz, se formează UDP-glucuroniltransferaza, care se caracterizează prin activitate scăzută (25-30% din nivelul normal). Modificările în glucuronidarea medicamentelor la pacienții cu sindrom Gilbert au fost puțin studiate. Există dovezi ale scăderii clearance-ului tolbutamidei, paracetamolului (acetaminofen ♠) și rifampicinei p la pacienții cu sindrom Gilbert. Am studiat incidența efectelor secundare ale noului medicament citotoxic irinotecan la pacienții care suferă atât de cancer colorectal, cât și de sindrom Gilbert și la pacienții cu cancer colorectal. Irinotecan (STR-11) este un nou medicament extrem de eficient cu efect citostatic, inhibă topoizomeraza I și utilizat în cancerul colorectal în prezența rezistenței la fluorouracil. Irinotecanul din ficat, sub acțiunea carboxiesterazelor, se transformă

Xia în metabolitul activ 7-etil-10-hidroxicamptothekin (SN-38). Principala cale a metabolismului SN-38 este glucuronidarea de către UGT1A1. În cursul studiilor, efectele secundare ale irinotecanului (în special, diareea) au fost înregistrate semnificativ mai frecvent la pacienții cu sindrom Gilbert. Oamenii de știință au demonstrat că transportul variantelor alelice UGT1A1x1B, UGT1A1x26, UGT1A1x60 este asociat cu o dezvoltare mai frecventă a hiperbilirubinemiei cu utilizarea irinotecanului, înregistrând în același timp valori scăzute ale zonei de sub curba farmacocinetică a glucuronidei SN-38. În prezent, Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (Administrare de alimente și medicamente- FDA) a aprobat determinarea variantelor alelice ale genei UGT1A1 pentru alegerea regimului de dozare a irinotecanului. Există date despre efectul purtării variantelor alelice ale genelor care codifică alte izoforme UGT asupra farmacocineticii și farmacodinamicii diferitelor medicamente.

Acetiltransferaze

Acetilarea reprezintă din punct de vedere evolutiv unul dintre cele mai timpurii mecanisme de adaptare. Reacția de acetilare este necesară pentru sinteza acizilor grași, a steroizilor și pentru funcționarea ciclului Krebs. O funcție importantă a acetilării este metabolismul (biotransformarea) xenobioticelor: medicamente, otrăvuri de uz casnic și industrial. Procesele de acetilare sunt afectate de N-acetiltransferaza, precum și de coenzima A. Controlul intensității acetilării în corpul uman are loc cu participarea receptorilor β2-adrenergici și depinde de rezervele metabolice (acid pantotenic, piridoxină, tiamină, lipoic). acid *) și genotip. În plus, intensitatea acetilării depinde de starea funcțională a ficatului și a altor organe care conțin N-acetiltransferază (deși acetilarea, ca și alte reacții de fază II, se modifică puțin în bolile hepatice). Între timp, acetilarea medicamentelor și a altor xenobiotice are loc în principal în ficat. Au fost izolate două izoenzime N-acetiltransferază: N-acetiltransferaza 1 (NAT1) și N-acetiltransferaza 2 (NAT2). NAT1 acetilează un număr mic de arilamine și nu are polimorfism genetic. Astfel, principala enzimă de acetilare este NAT2. Gena NAT2 este localizată pe cromozomul 8 (locuși 8p23.1, 8p23.2 și 8p23.3). NAT2 acetilează diferite medicamente, inclusiv izoniazida și sulfonamidele (Tabelele 5-9).

Tabelul 5-9. Medicamente acetilate

Cea mai importantă proprietate a NAT2 este polimorfismul genetic. Polimorfismul de acetilare a fost descris pentru prima dată de Evans în anii 1960; a izolat acetilatorii lenți și rapidi ai izoniazidei. S-a remarcat, de asemenea, că la acetilatorii „lenti”, datorită acumulării (cumulării) de izoniazidă, polinevrita apare mai des. Deci, la acetilatorii „lenti”, timpul de înjumătățire al izoniazidei este de 3 ore, în timp ce la acetilatorii „rapidi” este de 1,5 ore.pentru sinteza mielinei. S-a presupus că la acetilatorii „rapidi”, utilizarea izoniazidei este mai probabil să conducă la dezvoltarea unui efect hepatotoxic datorită formării mai intense a acetilhidrazinei, dar această presupunere nu a primit confirmare practică. Rata individuală de acetilare nu afectează în mod semnificativ regimul zilnic de dozare, dar poate reduce eficacitatea terapiei cu utilizarea intermitentă a izoniazidei. După analizarea rezultatelor tratamentului cu izoniazidă a 744 de pacienți cu tuberculoză, s-a constatat că acetilatorii „lenti” închid mai repede cavitățile din plămâni. După cum arată un studiu realizat de Sunahara în 1963, acetilatorii „lenti” sunt homozigoți pentru alela NAT2 „lentă”, iar metabolizatorii „rapidi” sunt homozigoți sau heterozigoți pentru alela NAT2 „rapidă”. În 1964, Evans a publicat dovezi că polimorfismul de acetilare este caracteristic nu numai pentru izoniazidă, ci și pentru hidralazină și sulfonamide. Apoi prezența acetil-

studiile au fost dovedite și pentru alte medicamente. Utilizarea procainamidei și hidralazinei în acetilatorii „lenti” provoacă leziuni hepatice (hepatotoxicitate) mult mai des, astfel, aceste medicamente sunt caracterizate și de polimorfismul de acetilare. Cu toate acestea, în cazul dapsonei (care suferă și acetilare), nu s-au găsit diferențe în incidența sindromului lupus-like la utilizarea acestui medicament cu acetilatori „lenti” și „rapidi”. Prevalența acetilatorilor „lenti” variază de la 10-15% la japonezi și chinezi până la 50% la caucazieni. Abia la sfârșitul anilor 1980 au început să identifice variante alelice ale genei NAT2, al cărei purtător determină acetilarea lentă. În prezent, sunt cunoscute aproximativ 20 de alele mutante ale genei NAT2. Toate aceste variante alelice sunt moștenite într-o manieră autosomal recesivă.

Tipul de acetilare este determinat folosind metode de fenotipizare și genotipizare NAT2. Dapsona, izoniazida și sulfadimina (sulfadimezin *) sunt folosite ca substraturi marker pentru acetilare. Raportul dintre concentrația de monoacetildapsonă și concentrația de dapsonă mai mică de 0,35 în plasma sanguină la 6 ore după administrarea medicamentului este tipic pentru acetilatorii „lenti” și mai mult de 0,35 - pentru acetilatorii „rapidi”. Dacă sulfadimina este utilizată ca substrat marker, atunci prezența a mai puțin de 25% sulfadimină în plasma sanguină (analiza se efectuează după 6 ore) și a mai puțin de 70% în urină (colectată la 5-6 ore după administrarea medicamentului) indică o „lentă”. "fenotipul de acetilare.

Tiopurin S-metiltransferaza

Tiopurin S-metiltransferaza (TPMT) este o enzimă care catalizează reacția de S-metilare a derivaților de tiopurină - principala cale de metabolizare a substanțelor citostatice din grupul antagoniștilor purinelor: 6-mercaptopurină, 6-tioguanină, azatioprină. 6-mercaptopurina este utilizată ca parte a chimioterapiei combinate pentru leucemia mieloidă și limfoblastică, leucemia mieloidă cronică, limfosarcomul și sarcomul țesuturilor moi. În leucemia acută, se utilizează de obicei 6-tioguanina. În prezent, secvența de aminoacizi și numărul de resturi de aminoacizi care alcătuiesc TPMT sunt cunoscute - 245. Greutatea moleculară a TPMT este de 28 kDa. A fost de asemenea identificată gena TPMT situată pe cromozomul 6 (locus 6q22.3). TPMT este localizat în citoplasma celulelor hematopoietice.

În 1980, Weinshiboum a studiat activitatea TPMT la 298 de voluntari sănătoși și a găsit diferențe semnificative în activitatea TPMT la oameni: 88,6% dintre cei examinați au avut activitate TPMT mare, 11,1% intermediară. Activitate scăzută a TPMT (sau absența completă a activității enzimatice) a fost înregistrată la 0,3% dintre voluntarii examinați. Astfel, polimorfismul genetic al TPMT a fost descris pentru prima dată. După cum au arătat studiile ulterioare, persoanele cu activitate TPMT scăzută se caracterizează printr-o sensibilitate crescută la 6-mercaptopurină, 6-tioguanină și azatioprină; în același timp, se dezvoltă complicații hematotoxice care pun viața în pericol (leucopenie, trombocitopenie, anemie) și hepatotoxice. În condiții de activitate scăzută a TPMT, metabolismul 6-mercaptopurinei urmează o cale alternativă - la compusul extrem de toxic nucleotida 6-tioguanină. Lennard şi colab. (1990) au studiat concentrația plasmatică a nucleotidului 6-tioguanină și activitatea TPMT în eritrocitele a 95 de copii tratați cu 6-mercaptopurină pentru leucemie limfoblastică acută. Autorii au descoperit că cu cât activitatea TPMT este mai mică, cu atât este mai mare concentrația de 6-TGN în plasma sanguină și efectele secundare ale 6-mercaptopurinei sunt mai pronunțate. S-a dovedit acum că activitatea scăzută a TPMT este moștenită într-o manieră autosomal recesivă, cu activitate scăzută a TPMT înregistrată la homozigoți și intermediară la heterozigoți. Studiile genetice din ultimii ani, efectuate prin metoda reacției în lanț a polimerazei, au făcut posibilă detectarea mutațiilor în gena TPMT, care determină activitatea scăzută a acestei enzime. Doze sigure de 6-mercaptopurină: cu activitate TPMT mare (genotip normal), sunt prescrise 500 mg/(m 2 × zi), cu activitate intermediară TPMT (heterozigoți) - 400 mg/(m 2 × zi), cu activitate lentă TRMT (homozigoți) - 50 mg / (m 2 × zi).

Sulfotransferaze

Sulfarea este reacția de adăugare (conjugare) la substratul reziduului de acid sulfuric, cu formarea de esteri ai acidului sulfuric sau sulfomați. Compușii exogeni (în principal fenoli) și compușii endogeni (hormoni tiroidieni, catecolamine, unii hormoni steroizi) suferă sulfatare în corpul uman. Sulfatul de 3"-fosfoadenil acționează ca o coenzimă pentru reacția de sulfatare. Apoi sulfatul de 3"-fosfoadenil este transformat în adenozin-3",5"-bisfosfonat. Reacția de sulfatare este catalizată de supra-

o familie de enzime numite „sulfotransferaze” (SULT). Sulfotransferazele sunt localizate în citosol. În corpul uman au fost găsite trei familii. În prezent, au fost identificate aproximativ 40 de izoenzime sulfotransferaze. Izoenzimele sulfotransferazei din corpul uman sunt codificate de cel puțin 10 gene. Cel mai mare rol în sulfatarea medicamentelor și a metaboliților acestora aparține izoenzimelor din familia 1 de sulfotransferaze (SULT1). SULT1A1 și SULT1A3 sunt cele mai importante izoenzime din această familie. Izoenzimele SULT1 sunt localizate în principal în ficat, precum și în intestinul gros și subțire, plămâni, creier, splină, placentă și leucocite. Izoenzimele SULT1 au o greutate moleculară de aproximativ 34 kDa și constau din 295 de resturi de aminoacizi; gena izoenzimei SULT1 este localizată pe cromozomul 16 (locus 16p11.2). SULT1A1 (sulfotransferaza termostabilă) catalizează sulfatarea „fenolilor simpli”, inclusiv medicamentele fenolice (minoxidil r, acetaminofen, morfină, salicilamidă, izoprenalină și altele). Trebuie remarcat faptul că sulfatarea minoxidilului p duce la formarea metabolitului său activ, sulfatul de minoxidil. SULT1A1 sulfatează metaboliții lidocainei: 4-hidroxi-2,6-xilidină(4-hidroxil) și ropivacaina: 3-hidroxiropivacaină, 4-hidroxiropivacaină, 2-hidroximetilropivacaină. În plus, SULT1A1 sulfatează 17β-estradiol. Substratul marker al SULT1A1 este 4-nitrofenolul. SULT1A3 (sulfotransferaza termolabilă) catalizează reacțiile de sulfatare ale monoaminelor fenolice: dopamină, norepinefrină, serotonina. Substratul marker pentru SULT1A3 este dopamina. Izoenzimele din familia 2 de sulfotransferaze (SULT2) furnizează sulfatarea dihidroepiandrosteronului, epiandrosteronului și androsteronului. Izoenzimele SULT2 sunt implicate în activarea biologică a agenților cancerigeni, de exemplu, PAH (5-hidroximetilcrisen, 7,12-dihidroximetilbenz[a]antracen), N-hidroxi-2-acetilaminofluoren. Izoenzimele din familia 3 de sulfotransferaze (SULT3) catalizează N-sulfatarea arilaminelor aciclice.

Epoxid hidrolaza

Conjugarea cu apă joacă un rol important în detoxifierea și activarea biologică a unui număr mare de xenobiotice, precum arene, epoxizi alifatici, HAP, aflotoxina B1. Reacțiile de conjugare cu apă sunt catalizate de o enzimă specială - epoxid hidrolaza

(ERNH). Cea mai mare cantitate din această enzimă se găsește în ficat. Oamenii de știință au izolat două izoforme de epoxid hidrolază: EPHX1 și EPHX2. EPNH2 constă din 534 de resturi de aminoacizi, are o greutate moleculară de 62 kDa; gena EPNH2 este localizată pe cromozomul 8 (locus 8p21-p12). EPNH2 este localizat în citoplasmă și peroxizomi; această izoformă de epoxid hidrolază joacă un rol minor în metabolismul xenobiotic. Majoritatea reacțiilor de conjugare cu apă sunt catalizate de EPPH1. EPNH1 constă din 455 de resturi de aminoacizi și are o greutate moleculară de 52 kDa. Gena EPRNX1 este localizată pe cromozomul 1 (locus 1q42.1). Semnificația EPNH1 în conjugarea apoasă a metaboliților toxici ai substanțelor medicinale este mare. Fenitoina anticonvulsivă este oxidată de citocromul P-450 la doi metaboliți: parahidroxilat și dihidrodiol. Acești metaboliți sunt compuși electrofili activi capabili să se lege covalent de macromoleculele celulare; aceasta duce la moartea celulelor, formarea de mutații, malignitate și defecte mitotice. În plus, parahidroxilatul și dihidrodiolul, care acționează ca haptene, pot provoca și reacții imunologice. La animale au fost raportate hiperplazie gingivală, precum și efecte teratogene - reacții toxice ale fenitoinei. S-a dovedit că aceste efecte se datorează acțiunii metaboliților fenitoinei: parahidroxilați și dihidrodiol. După cum arată Buecher și colab. (1990), activitatea scăzută a EPNH1 (mai puțin de 30% din normal) în amniocite este un factor de risc serios pentru dezvoltarea anomaliilor fetale congenitale la femeile care iau fenitoină în timpul sarcinii. De asemenea, s-a dovedit că principalul motiv pentru scăderea activității EPNH1 este o mutație punctuală a exonului 3 al genei EPNH1; ca urmare, se sintetizează o enzimă defectuoasă (tirozina în poziţia 113 este înlocuită cu histidină). Mutația este moștenită în mod autosomal recesiv. O scădere a activității EPNH1 este observată numai la homozigoți pentru această alelă mutantă. Datele privind prevalența homozigoților și heterozigoților pentru această mutație nu sunt disponibile.

Glutation transferaza

Xenobioticele cu structuri chimice diferite suferă conjugarea cu glutation: epoxizi, oxizi de arenă, hidroxilamine (unele dintre ele au efect cancerigen). Dintre substanțele medicinale, acidul etacrinic (uregit ♠) și metabolitul hepatotoxic al paracetamolului (acetaminofen ♠) - N-acetilbenzochinonă imină, sunt conjugate cu glutation, transformând

rezultând un compus netoxic. Ca rezultat al reacției de conjugare cu glutation, se formează conjugați de cisteină, numiți „tioesteri”. Conjugarea glutationului este catalizată de enzimele glutation SH-S-transferaza (GST). Acest grup de enzime este localizat în citosol, deși a fost descris și GST microzomal (cu toate acestea, rolul său în metabolismul xenobioticelor a fost puțin studiat). Activitatea GST în eritrocitele umane la diferiți indivizi diferă de 6 ori, cu toate acestea, nu există nicio dependență a activității enzimei de sex). Cu toate acestea, studiile au arătat că există o corelație clară între activitatea GST la copii și părinții acestora. În funcție de identitatea compoziției de aminoacizi la mamifere, se disting 6 clase GST: α- (alfa-), μ- (mu-), κ- (kappa-), θ- (theta-), π- (pi -) și σ- (sigma -) GST. În corpul uman, GST-urile din clasele μ (GSTM), θ (GSTT și π (GSTP) sunt exprimate în principal. Dintre acestea, GST-urile din clasa μ, desemnate ca GSTM, sunt de cea mai mare importanță în metabolismul xenobioticelor. În prezent, au fost izolate 5 izoenzime GSTM: GSTM1, GSTM2, GSTM3, GSTM4 și GSTM5 Gena GSTM este localizată pe cromozomul 1 (locus 1p13.3) GSTM1 se exprimă în ficat, rinichi, glandele suprarenale, stomac, expresie slabă a acestui izoenzima se găsește în mușchiul scheletic, miocardul GSTM1 nu este exprimat în ficatul fetal, fibroblaste, eritrocite, limfocite și trombocite. , limfocite, trombocite și ficatul fetal. Exprimarea GSTM3 („creierul” GSTM) se realizează în toate țesuturile corpului, în special în SNC. Un rol important în inactivarea agenților cancerigeni îi revine GSTM1. Se consideră confirmarea indirectă a acestui fapt. o creștere semnificativă a incidenței bolilor maligne în rândul purtătorilor alelele nule ale genei GSTM1 care nu au expresia GSTM1. Harada și colab. (1987), după ce au studiat probe de ficat prelevate de la 168 de cadavre, au descoperit că alela nulă a genei GSTM1 este semnificativ mai frecventă la pacienții cu hepatocarcinom. Board și colab. (1987) au prezentat pentru prima dată o ipoteză: în corpul purtătorilor de alele nule ale GSTM1, inactivarea unor agenți cancerigeni electrofili nu are loc. Potrivit Board et al. (1990), prevalența alelei nule GSTM1 în rândul populației europene este de 40-45%, în timp ce printre reprezentanții rasei negroide este de 60%. Există dovezi ale unei incidențe mai mari a cancerului pulmonar la purtătorii alelei nule GSTM1. După cum arată Zhong și colab. (1993)

70% dintre pacienții cu cancer de colon sunt purtători ai alelei nule GSTM1. O altă izoenzimă GST aparținând clasei π, GSTP1 (situată în principal în structurile barierei hemato-encefalice), este implicată în inactivarea pesticidelor și erbicidelor utilizate pe scară largă în agricultură.

5.5. FACTORI CARE AFECTEAZĂ BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR

Factori genetici care influențează sistemul de biotransformare și transportatorii de medicamente

Factorii genetici care reprezintă polimorfisme cu un singur nucleotide ale genelor care codifică enzimele de biotransformare și transportatorii de medicamente pot afecta în mod semnificativ farmacocinetica medicamentelor. Diferențele interindividuale în rata metabolismului medicamentului, care pot fi evaluate prin raportul dintre concentrația substratului medicamentului și concentrația metabolitului său în plasmă sau urină (raport metabolic), fac posibilă distingerea grupurilor de indivizi care diferă în activitatea uneia sau alteia izoenzime metabolice.

Metabolizatori „extensi”. (metabolism extins, EM) - persoane cu o rată metabolică „normală” a anumitor medicamente, de regulă, homozigoți pentru alela „sălbatică” a genei enzimei corespunzătoare. Majoritatea populației aparține grupului de metabolizatori „extensi”.

Metabolizatori „lenti”. (metabolism slab, RM) - persoane cu o rată metabolică redusă a anumitor medicamente, de regulă, homozigoți (cu un tip de moștenire autosomal recesiv) sau heterozigoți (cu un tip de moștenire autosomal dominant) pentru alela „lentă” a genei corespunzătoare. enzimă. La acești indivizi, are loc sinteza unei enzime „defective” sau nu există deloc sinteza unei enzime metabolice. Rezultatul este o scădere a activității enzimatice. Destul de des găsesc absența completă a activității enzimatice. În această categorie de persoane, se înregistrează rate ridicate ale raportului dintre concentrația medicamentului și concentrația metabolitului său. În consecință, la metabolizatorii „lenti”, medicamentele se acumulează în organism în concentrații mari; aceasta duce la dezvoltare

Tyu a exprimat reacții adverse la medicamente, până la intoxicație. De aceea, astfel de pacienți (metabolizatori lenți) trebuie să selecteze cu atenție doza de medicamente. metabolizatorilor „lenti” li se prescriu doze mai mici de medicamente decât cele „active”. Metabolizatori „hiperactivi” sau „rapidi”. (metabolism ultraextensiv, UM) - persoane cu o rată metabolică crescută a anumitor medicamente, de regulă, homozigoți (cu un tip de moștenire autosomal recesiv) sau heterozigoți (cu un tip de moștenire autosomal dominant) pentru alela „rapidă” a genei corespunzătoare. enzimă sau, ceea ce se observă mai des, purtătoare de copii ale alelelor funcționale. În această categorie de persoane, se înregistrează valori scăzute ale raportului dintre concentrația medicamentului și concentrația metabolitului său. Ca urmare, concentrația de medicamente în plasma sanguină este insuficientă pentru a obține un efect terapeutic. Astfel de pacienți (metabolizatori „supraactivi”) li se prescriu doze mai mari de medicamente decât metabolizatorii „activi”. Dacă există un polimorfism genetic al uneia sau alteia enzime de biotransformare, atunci distribuția indivizilor în funcție de rata de metabolizare a substraturilor medicamentoase ale acestei enzime dobândește un bimodal (dacă există 2 tipuri de metabolizatori) sau trimodal (dacă există 3 tipuri). a metabolizatorilor) caracter.

Polimorfismul este, de asemenea, caracteristic genelor care codifică transportatorii de medicamente, în timp ce farmacocinetica medicamentelor poate varia în funcție de funcția acestui transportor. Semnificația clinică a celor mai importante enzime și transportatori de biotransformare este discutată mai jos.

Inducerea și inhibarea sistemului de biotransformare și a transportorilor

Inducerea unei enzime de biotransformare sau a unui transportator este înțeleasă ca o creștere absolută a cantității și (sau) activității sale datorită acțiunii unui anumit agent chimic, în special, a unui medicament. În cazul enzimelor de biotransformare, aceasta este însoțită de hipertrofia ER. Atât enzimele din faza I (izoenzimele citocromului P-450) cât și faza II de biotransformare (UDP-glucuronil transferaza etc.), precum și transportorii de medicamente (glicoproteina-P, transportori de anioni organici și cationi) pot suferi inducție. Medicamentele care induc enzime de biotransformare și transportatori nu au similitudini structurale evidente, dar se caracterizează prin

spinii sunt câteva caracteristici comune. Astfel de substanțe sunt solubile în grăsimi (lipofile); servesc drept substrat pentru enzimele (pe care le induc) și au, cel mai adesea, un timp de înjumătățire lung. Inducerea enzimelor de biotransformare duce la o accelerare a biotransformării și, de regulă, la o scădere a activității farmacologice și, în consecință, la eficacitatea medicamentelor utilizate împreună cu inductorul. Inducerea transportatorilor de medicamente poate duce la diferite modificări ale concentrației medicamentelor în plasma sanguină, în funcție de funcțiile acestui transportor. Substraturile diferite sunt capabile să inducă enzime de biotransformare a medicamentelor și transportatori de medicamente cu greutate moleculară, specificitate de substrat, caracteristici imunochimice și spectrale diferite. În plus, există diferențe interindividuale semnificative în intensitatea inducției enzimelor de biotransformare și transportatorilor de medicamente. Același inductor poate crește activitatea unei enzime sau transportor la diferiți indivizi de 15-100 de ori.

Principalele tipuri de inducție

Tipul de inducție „fenobarbital” - efectul direct al moleculei inductoare asupra regiunii de reglare a genei; aceasta duce la inducerea enzimei de biotransformare sau a transportorului medicamentului. Acest mecanism este cel mai caracteristic autoinducției. Autoinducția este înțeleasă ca o creștere a activității unei enzime care metabolizează un xenobiotic sub influența xenobioticului însuși. Autoinducția este considerată ca un mecanism adaptativ dezvoltat în cursul evoluției pentru inactivarea xenobioticelor, inclusiv a celor de origine vegetală. Deci, autoinducția în raport cu citocromii subfamiliei IIB are fitoncid de usturoi - sulfură de dialil. Barbituricele (inductori ai izoenzimelor citocromului P-450 3A4, 2C9, subfamilia IIB) sunt autoinductori tipici (dintre substanțele medicinale). De aceea, acest tip de inducție se numește „fenobarbital”.

Tipul „rifampicină-dexametazonă” - inducerea izoenzimelor citocromului P-450 1A1, 3A4, 2B6 și glicoproteina-P este mediată de interacțiunea moleculei inductore cu receptori specifici; receptor, receptor CAR. Conectându-se cu acești receptori, inductorii LS formează un complex care, pătrunzând în nucleul celular, afectează

Regiunea de reglare a unei gene. Ca rezultat, are loc inducerea enzimei de biotransformare a medicamentului, sau transportor. Conform acestui mecanism, rifampinele, glucocorticoizii, sunătoarea și alte câteva substanțe induc izoenzimele citocromului P-450 și glicoproteina-P. Tipul „etanol” - stabilizarea moleculei de enzimă de biotransformare a medicamentului datorită formării unui complex cu unele xenobiotice (etanol, acetonă). De exemplu, etanolul induce izoenzima 2E1 a citocromului P-450 în toate etapele formării sale: de la transcripție la translație. Se crede că efectul stabilizator al etanolului este asociat cu capacitatea sa de a activa sistemul de fosforilare din hepatocite prin AMP ciclic. Conform acestui mecanism, izoniazida induce izoenzima 2E1 a citocromului P-450. Procesul de inducere a izoenzimei 2E1 a citocromului P-450 în timpul înfometării și diabetului zaharat este asociat cu mecanismul „etanol”; în acest caz, corpii cetonici acționează ca inductori ai izoenzimei 2E1 citocromului P-450. Inducția duce la o accelerare a biotransformării substraturilor medicamentoase ale enzimelor corespunzătoare și, de regulă, la o scădere a activității lor farmacologice. Printre inductori, rifampicina (inductor al izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 3A4, 3A5, 3A6, 3A7 ai citocromului P-450; glicoproteina-P) și barbituricele (inductori ai izoenzimelor 1A2, 2C9, 2B, 2B, 2C9, 2B, 1A2, 2C9, 2B, 2C92C) sunt cel mai des utilizate în practica clinică., 3A5, 3A6, 3A7 citocrom P-450). Este nevoie de câteva săptămâni pentru ca efectul inductor al barbituricelor să se dezvolte. Spre deosebire de barbiturice, rifampicina, ca inductor, acționează rapid. Efectul rifampicinei poate fi detectat după 2-4 zile. Efectul maxim al medicamentului este înregistrat după 6-10 zile. Inducerea de enzime sau transportatori de medicamente cauzată de rifampicină și barbiturice duce uneori la scăderea eficacității farmacologice a anticoagulantelor indirecte (warfarină, acenocumarol), ciclosporinei, glucocorticoizilor, ketoconazol, teofilină, chinidină, digoxină, fexofenadină și verapamilă. regimul de dozare a acestor medicamente t .e. creșterea dozei). Trebuie subliniat faptul că, atunci când inductorul enzimelor de biotransformare a medicamentului este anulat, doza de medicament combinat trebuie redusă, deoarece concentrația acestuia în plasma sanguină crește. Un exemplu de astfel de interacțiune poate fi considerat o combinație de anticoagulante indirecte și fenobarbital. Studiile au arătat că în 14% din cazurile de sângerare în timpul tratamentului

anticoagulantele indirecte se dezvoltă ca urmare a eliminării medicamentelor care induc enzimele de biotransformare.

Unii compuși pot inhiba activitatea enzimelor de biotransformare și a transportorilor de medicamente. Mai mult, cu o scădere a activității enzimelor care metabolizează medicamentele, este posibilă dezvoltarea efectelor secundare asociate cu circulația pe termen lung a acestor compuși în organism. Inhibarea transportatorilor de medicamente poate duce la diferite modificări ale concentrației medicamentelor în plasma sanguină, în funcție de funcțiile acestui transportor. Unele substanțe medicinale sunt capabile să inhibe atât enzimele primei faze a biotransformării (izoenzimele citocromului P-450) cât și celei de-a doua faze a biotransformării (N-acetiltransferaza etc.), precum și transportatorii de medicamente.

Principalele mecanisme de inhibiție

Legarea la regiunea de reglare a enzimei de biotransformare sau a genei transportoare de medicamente. Conform acestui mecanism, enzimele de biotransformare a medicamentului sunt inhibate sub acțiunea unei cantități mari de medicament (cimetidină, fluoxetină, omeprazol, fluorochinolone, macrolide, sulfonamide etc.).

Unele medicamente cu afinitate (afinitate) mare pentru anumite izoenzime ale citocromului P-450 (verapamil, nifedipină, isradipină, chinidină) inhibă biotransformarea medicamentelor cu afinitate mai mică pentru aceste izoenzime. Acest mecanism se numește interacțiune metabolică competitivă.

Inactivarea directă a izoenzimelor citocromului P-450 (gastoden r). Inhibarea interacțiunii citocromului P-450 cu NADP-N-citocrom P-450 reductază (fumarocumarine de grapefruit și suc de lime).

O scădere a activității enzimelor de biotransformare a medicamentelor sub acțiunea inhibitorilor corespunzători duce la o creștere a concentrației plasmatice a acestor medicamente (substraturi pentru enzime). În acest caz, timpul de înjumătățire al medicamentelor este prelungit. Toate acestea provoacă dezvoltarea reacțiilor adverse. Unii inhibitori afectează mai multe izoenzime de biotransformare simultan. Pot fi necesare concentrații mari de inhibitor pentru a inhiba mai multe izoforme de enzime. Astfel, fluconazolul (un medicament antifungic) în doză de 100 mg pe zi inhibă activitatea izoenzimei 2C9 a citocromului P-450. Odată cu creșterea dozei acestui medicament la 400 mg, se observă și inhibarea.

activitatea izoenzimei 3A4. În plus, cu cât doza de inhibitor este mai mare, cu atât efectul acestuia se dezvoltă mai rapid (și mai mare). Inhibația se dezvoltă în general mai repede decât inducția, de obicei poate fi înregistrată încă de la 24 de ore după administrarea inhibitorilor. Rata de inhibare a activității enzimatice este, de asemenea, afectată de calea de administrare a inhibitorului medicamentului: dacă inhibitorul este administrat intravenos, atunci procesul de interacțiune va avea loc mai rapid.

Inhibitorii și inductorii enzimelor de biotransformare și transportatorii de medicamente pot servi nu numai medicamente, ci și sucuri de fructe (Tabelele 5-10) și remedii pe bază de plante. (anexa 2)- toate acestea sunt de importanță clinică atunci când se utilizează medicamente care acționează ca substrat pentru aceste enzime și transportatori.

Tabelul 5-10. Efectul sucurilor de fructe asupra activității sistemului de biotransformare și a transportorilor de medicamente

5.6. BIOTRANSFORMARE EXTRAHEPATICĂ

Rolul intestinului în biotransformarea medicamentelor

Intestinul este considerat al doilea organ ca importanta (dupa ficat) care realizeaza biotransformarea medicamentelor. În peretele intestinal se desfășoară atât reacțiile de fază I, cât și reacțiile de faza II de biotransformare. Biotransformarea medicamentelor în peretele intestinal este de mare importanță în efectul primei treceri (biotransformare presistemică). Rolul esențial al biotransformării în peretele intestinal în efectul primului pasaj de medicamente precum ciclosporina A, nifedipina, midazolam, verapamilul a fost deja dovedit.

Enzimele de faza I ale biotransformării medicamentului în peretele intestinal

Dintre enzimele din faza I a biotransformării medicamentului, izoenzimele citocromului P-450 sunt localizate în principal în peretele intestinal. Conținutul mediu al izoenzimelor citocromului P-450 din peretele intestinal uman este de 20 pmol/mg de proteină microzomală (în ficat - 300 pmol/mg de proteină microzomală). S-a stabilit un model clar: conținutul izoenzimelor citocromului P-450 scade de la intestinul proximal la cel distal (Tabelele 5-11). În plus, conținutul de izoenzime ale citocromului P-450 este maxim în partea superioară a vilozităților intestinale și minim în cripte. Izoenzima citocromului P-450 intestinal predominant, CYP3A4, reprezintă 70% din toate izoenzimele citocromului P-450 intestinal. Potrivit diferiților autori, conținutul de CYP3A4 în peretele intestinal variază, ceea ce se explică prin diferențele interindividuale ale citocromului P-450. De asemenea, importante sunt metodele de purificare a enterocitelor.

Tabelul 5-11. Conținutul izoenzimei 3A4 citocromului P-450 în peretele intestinal și ficatul uman

În peretele intestinal au fost identificate și alte izoenzime: CYP2C9 și CYP2D6. Cu toate acestea, în comparație cu ficatul, conținutul acestor enzime în peretele intestinal este nesemnificativ (de 100-200 de ori mai puțin). Studiile efectuate au demonstrat o activitate metabolică nesemnificativă, în comparație cu ficatul, a izoenzimelor citocromului P-450 din peretele intestinal (Tabelele 5-12). După cum arată studiile dedicate studiului inducției izoenzimelor citocromului P-450 din peretele intestinal, inductabilitatea izoenzimelor din peretele intestinal este mai mică decât cea a izoenzimelor citocromului P-450 ale ficatului.

Tabelul 5-12. Activitatea metabolică a izoenzimelor citocromului P-450 în peretele intestinal și ficat

Enzimele de faza II ale biotransformării medicamentului în peretele intestinal

UDP-glucuroniltransferaza și sulfotransferaza sunt cele mai bine studiate enzime de fază II ale biotransformării medicamentului situate în peretele intestinal. Distribuția acestor enzime în intestin este similară cu izoenzimele citocromului P-450. Cappiello et al. (1991) au studiat activitatea UDP-glucuroniltransferazei în peretele intestinal uman și ficatul prin clearance-ul metabolic al 1-naftolului, morfinei și etinilestradiolului (Tabelele 5-13). Studiile au arătat că activitatea metabolică a UDP-glucuroniltransferazei în peretele intestinal este mai mică decât cea a UDP-glucuroniltransferazei hepatice. Un model similar este, de asemenea, caracteristic glucuronidării bilirubinei.

Tabelul 5-13. Activitatea metabolică a UDP-glucuroniltransferazei în peretele intestinal și în ficat

Cappiello et al. (1987) au studiat, de asemenea, activitatea sulfotransferazei în peretele intestinal și ficat prin clearance-ul metabolic al 2-naftolului. Datele obținute indică prezența unor diferențe în indicatorii de clearance metabolic (mai mult, clearance-ul 2-naftolului în peretele intestinal este mai mic decât în ficat). În ileon, valoarea acestui indicator este de 0,64 nmol/(minhmg), în colonul sigmoid - 0,4 nmol/(minhmg), în ficat - 1,82 nmol/(minhmg). Cu toate acestea, există medicamente a căror sulfatare are loc în principal în peretele intestinal. Acestea includ, de exemplu, β2-agonişti: terbutalină şi izoprenalină (Tabelul 5-14).

Astfel, în ciuda unei anumite contribuții la biotransformarea substanțelor medicinale, peretele intestinal este semnificativ inferior ficatului în ceea ce privește capacitatea sa metabolică.

Tabelul 5-14. Clearance-ul metabolic al terbutalinei și izoprenalinei în peretele intestinal și ficat

Rolul plămânilor în biotransformarea medicamentelor

Plămânii umani conțin atât enzime de biotransformare de fază I (izoenzime citocromului P-450) cât și enzime de fază II.

(epoxid hidrolază, UDP-glucuronil transferază etc.). În țesutul pulmonar uman, a fost posibilă identificarea diferitelor izoenzime ale citocromului P-450: CYP1A1, CYP1B1, CYP2A, CYP2A10, CYP2A11, CYP2B, CYP2E1, CYP2F1, CYP2F3. Conținutul total de citocrom P-450 în plămânii umani este de 0,01 nmol/mg de proteină microzomală (aceasta este de 10 ori mai mică decât în ficat). Există izoenzime ale citocromului P-450 care sunt exprimate predominant în plămâni. Acestea includ CYP1A1 (găsit la om), CYP2B (la șoareci), CYP4B1 (la șobolani) și CYP4B2 (la bovine). Aceste izoenzime sunt de mare importanță în activarea biologică a unui număr de agenți cancerigeni și compuși pulmonotoxici. Informațiile despre implicarea CYP1A1 în activarea biologică a HAP sunt prezentate mai sus. La șoareci, oxidarea hidroxitoluenului butilat de către izoenzima CYP2B duce la formarea unui metabolit electrofil pneumotoxic. Izoenzimele CYP4B1 la șobolani și CYP4B2 la bovine promovează activarea biologică a 4-ipomenolului (4-ipomenolul este un furanoterpenoid pneumotoxic puternic al ciupercii cartofului crud). A fost 4-impomenolul care a provocat mortalitatea în masă a vitelor în anii 70 în SUA și Anglia. În același timp, 4-ipomenolul, oxidat de izoenzima CYP4B2, a provocat pneumonie interstițială, care a dus la moarte.

Astfel, exprimarea izoenzimelor specifice în plămâni explică pulmonotoxicitatea selectivă a unor xenobiotice. În ciuda prezenței enzimelor în plămâni și în alte părți ale tractului respirator, rolul lor în biotransformarea substanțelor medicinale este neglijabil. Tabelul prezintă enzimele de biotransformare a medicamentului găsite în tractul respirator uman (Tabelele 5-15). Determinarea localizării enzimelor de biotransformare în tractul respirator este dificilă din cauza utilizării omogenizatului pulmonar în studii.

Tabelul 5-15. Enzime de biotransformare găsite în tractul respirator uman

Rolul rinichilor în biotransformarea medicamentelor

Studiile efectuate în ultimii 20 de ani au arătat că rinichii sunt implicați în metabolismul xenobioticelor și medicamentelor. În acest caz, de regulă, există o scădere a activității biologice și farmacologice, cu toate acestea, în unele cazuri, este posibil și procesul de activare biologică (în special, bioactivarea agenților cancerigeni).

În rinichi s-au găsit atât enzime din prima fază de biotransformare, cât și enzime din faza a doua. Mai mult, enzimele de biotransformare sunt localizate atât în cortex, cât și în medulara rinichilor (Tabelele 5-16). Cu toate acestea, după cum au arătat studiile, un număr mai mare de izoenzime ale citocromului P-450 conține exact stratul cortical al rinichilor, și nu medulara. Conținutul maxim de izoenzime ale citocromului P-450 a fost găsit în tubii renali proximali. Astfel, rinichii conțin izoenzima CYP1A1, considerată anterior specifică plămânilor, și CYP1A2. Mai mult, aceste izoenzime din rinichi sunt supuse inducției HAP (de exemplu, de către β-naftovlavonă, 2-acetilaminoflurin) în același mod ca și în ficat. Activitatea CYP2B1 a fost găsită în rinichi, în special, a fost descrisă oxidarea paracetamolului (acetaminofen ♠) în rinichi sub acțiunea acestei izoenzime. Mai târziu, s-a demonstrat că principalul motiv pentru efectul nefrotoxic al acestui medicament este formarea metabolitului toxic N-acetibenzaquinoneimină în rinichi sub influența CYP2E1 (similar cu ficatul). Odată cu utilizarea combinată a paracetamolului cu inductori CYP2E1 (etanol, testosteron etc.), riscul de afectare a rinichilor crește de câteva ori. Activitatea CYP3A4 în rinichi nu este întotdeauna înregistrată (doar în 80% din cazuri). Trebuie remarcat faptul că contribuția izoenzimelor citocromului renal P-450 la biotransformarea substanțelor medicamentoase este modestă și, aparent, în majoritatea cazurilor nu are semnificație clinică. Cu toate acestea, pentru unele medicamente, transformarea biochimică în rinichi este principala cale de biotransformare. Studiile au arătat că tropisetronul p (un medicament antiemetic) este oxidat în principal în rinichi sub acțiunea izoenzimelor CYP1A2 și CYP2E1.

Dintre enzimele fazei II a biotransformării în rinichi, cel mai adesea sunt determinate UDP-glucuronil transferaza și β-liaza. Trebuie remarcat faptul că activitatea β-liazei în rinichi este mai mare decât în ficat. Descoperirea acestei caracteristici a făcut posibilă dezvoltarea unor „promedicamente”, a căror activare produce meta-

durere, acționând selectiv asupra rinichilor. Deci, au creat un medicament citostatic pentru tratamentul glomerulonefritei cronice - S-(6-purinil)-L-cisteina. Acest compus, inițial inactiv, este transformat în rinichi prin acțiunea β-liazei în 6-mercaptopurină activă. Astfel, 6-mercuptopurina are efect exclusiv la nivelul rinichilor; aceasta reduce semnificativ frecvența și severitatea reacțiilor adverse la medicamente.

Medicamente precum paracetamol (acetaminofen ♠), zidovudina (azidotimidină ♠), morfina, sulfametazona p, furosemid (lasix ♠) și cloramfenicol (levomicetina ♠) suferă glucuronidare în rinichi.

Tabelul 5-16. Distribuția enzimelor de biotransformare a medicamentelor în rinichi (Lohr și colab., 1998)

* - conținutul de enzimă este semnificativ mai mare.

Literatură

Kukes V.G. Metabolismul medicamentelor: aspecte clinice și farmacologice. - M.: Reafarm, 2004. - S. 113-120.

Seredenin S.B. Prelegeri despre farmacogenetică. - M.: MIA, 2004. -

Diasio R.B., Castorii T.L., Carpenter J.T. Deficitul familial de dihidropirimidin dehidrogenază: baza biochimică pentru pirimidinemia familială și toxicitatea severă indusă de 5-fluorouracil // J. Clin. Investi. - 1988. - Vol. 81.-

Lemoine A., Daniel A., Dennison A., Kiffel L. et al. Toxicitatea renală FK 506 și lipsa citocromului P-450 3A detectabil în grefa hepatică a unui pacient supus transplantului de ficat // Hepatologie. - 1994. - Vol. 20. - P. 1472-1477.

Lewis D.F.V., Dickins M., Eddershaw P.J. et al. Specificitățile substratului citocrom-P450, șabloane structurale ale substratului și geometriile site-ului activ enzimatic // Metabolul medicamentului. interacțiunea medicamentoasă. - 1999. - Vol. 15. - P. 1-51.

Interacțiunea unui număr de substanțe medicamentoase în procesul de distribuție a acestora în organism poate fi considerată una dintre etapele farmacocinetice importante care caracterizează biotransformarea lor, ducând în majoritatea cazurilor la formarea metaboliților.

Metabolism (biotransformare) - procesul de modificare chimică a substanțelor medicinale din organism.

Reacțiile metabolice sunt împărțite în nesintetice(atunci când substanțele medicamentoase suferă transformări chimice, suferă oxidare, reducere și scindare hidrolitică sau mai multe dintre aceste transformări) - faza I a metabolismului și sintetic(reacție de conjugare etc.) - faza II. De obicei, reacțiile nesintetice sunt doar etapele inițiale ale biotransformării, iar produsele rezultate pot participa la reacții sintetice și apoi pot fi eliminate.

Produsele reacțiilor nesintetice pot avea activitate farmacologică. Dacă activitatea nu este deținută de substanța în sine introdusă în organism, ci de un metabolit, atunci se numește promedicament.

Unele substanțe medicamentoase ale căror produse metabolice au activitate terapeutic importantă
substanță medicinală	Metabolit activ
Alopurinol	Aloxantina
Amitriptilina	Nortriptilina
Acid acetilsalicilic*	Acid salicilic
Acetohexamidă	Hidroxihexamidă
Glutetimidă	4-hidroxiglutetimidă
Diazelam	Desmetildiazepam
Digitoxină	Digoxină
Imipramină	Desipramină

Cortizon	Hidrocortizon
Lidocaina	Desetilidocaina
Metildopa	Metilnorepinefrină
prednison*	Prednisolon
propranolol	4-hidroxiprolranolol
Spironolactona	canrenon
Trimeperidină	Normeperidină
Fenacetină*	Acetaminofen
Fenilbutazonă	Oxifenbutazonă
flurazepam	Desetilflurazepam
Hidrat cloral*	Tricloroetanol
Clordiazepoxid	Desmetilclordiazepoxid
* promedicamente, efectul terapeutic este în principal produse ale metabolismului lor.

Reacțiile metabolice nesintetice ale substanțelor medicamentoase sunt catalizate de sistemele enzimatice microzomale ale reticulului endoplasmatic al ficatului sau sistemele enzimatice nemicrozomale. Aceste substanțe includ: amfetamina, warfarină, imipramină, meprobamat, procainamidă, fenacetină, fenitoină, fenobarbital, chinidină.

În reacțiile de sinteză (reacții de conjugare), un medicament sau metabolit este un produs al unei reacții nesintetice, combinându-se cu un substrat endogen (glucuronic, acizi sulfuric, glicină, glutamina) pentru a forma conjugați. De regulă, nu au activitate biologică și, fiind compuși foarte polari, sunt bine filtrate, dar slab reabsorbite în rinichi, ceea ce contribuie la excreția lor rapidă din organism.

Cele mai frecvente reacții de conjugare sunt: acetilarea(calea principală de metabolizare a sulfonamidelor, precum și hidralazina, izoniazidă și procainamidă); sulfatare(reacția dintre substanțele cu grupări fenolice sau alcoolice și sulfatul anorganic. Sursa acestuia din urmă poate fi acizii care conțin sulf, precum cisteina); metilare(anumite catecolamine, niacinamida, tiouracil sunt inactivate). Exemple de diferite tipuri de reacții ale metaboliților substanțelor medicamentoase sunt date în tabel.

Tipuri de reacții de metabolizare a medicamentelor
Tip de reacție	substanță medicinală
I. REACȚII NESINTETICE (catalizate de reticulul endoplasmatic sau de enzime nemicrosomale)
Oxidare
Hidroxilarea alifatică sau oxidarea lanțului lateral al unei molecule	Tiolental, metohexital, pentazocină
Hidroxilarea aromatică sau hidroxilarea unui inel aromatic	Amfetamina, lidocaina, acid salicilic, fenacetină, fenilbutazonă, clorpromazină
O-dealchilare	fenacetină, codeină
N-dezalchilare	Morfina, codeina, atropina, imipramina, izoprenalina, ketamina, fentanil
S-dezalchilare	Derivați ai acidului barbituric
N-oxidare	Aminazină, imipramină, morfină
S-oxidare	Aminazin
Dezaminarea	Fenamină, hisgamină
Desulfurare	tiobarbiturice, tioridazină
Dehalogenare	Halotan, metoxifluran, enfluran
Recuperare
Restaurarea grupului azoic	sulfanilamida
Recuperarea grupului nitro	Nitrazepam, cloramfenicol
Recuperarea acizilor carboxilici	Prednisolon
Reducere catalizată de alcool dehidrogenază	Etanol, hidrat de cloral
Hidroliza eterului	Acid acetilsalicilic, norzpinefrină, cocaină, procainamidă
Hidroliza amidelor	Lidocaină, pilocarpină, izoniazidă novocainamidă fentanil
II. REACȚII SINTETICE
Conjugare cu acid glucuronic	Acid salicilic, morfină, paracetamol, nalorfină, sulfonamide
conjugare cu sulfați	Izoprenalină, morfină, paracetamol, salicilamidă
Conjugarea cu aminoacizi:
glicina	acid salicilic, acid nicotinic
glugathion	Acidul izonicotinic
glutamina	Paracetamol
Acetilarea	Novocainamidă, sulfonamide
Metilarea	Noradrenalina, histamina, tiouracil, acid nicotinic

Transformarea unor substanțe medicamentoase administrate oral depinde în mod semnificativ de activitatea enzimelor produse de microflora intestinală, unde glicozidele cardiace instabile sunt hidrolizate, ceea ce le reduce semnificativ efectul cardiac. Enzimele produse de microorganismele rezistente catalizează reacțiile de hidroliză și acetilare, din cauza cărora agenții antimicrobieni își pierd activitatea.

Există exemple în care activitatea enzimatică a microflorei contribuie la formarea substanțelor medicinale care își manifestă activitatea. Astfel, ftalazolul (ftalilsulfatiazolul) în afara corpului practic nu prezintă activitate antimicrobiană, dar sub influența enzimelor microflorei intestinale este hidrolizat cu formarea de norsulfazol și acid ftalic, care au efect antimicrobian. Cu participarea enzimelor mucoasei intestinale, rezerpina și acidul acetilsalicilic sunt hidrolizate.

Cu toate acestea, principalul organ în care se realizează biotransformarea substanțelor medicinale este ficatul. După absorbția în intestin, acestea intră în ficat prin vena portă, unde suferă transformări chimice.

Medicamentele și metaboliții lor intră în circulația sistemică prin vena hepatică. Combinația acestor procese se numește „efectul de primă trecere”, sau eliminarea presistemică, în urma căreia cantitatea și eficacitatea unei substanțe care intră în circulația generală se poate modifica.

Substanțe medicinale cu „efect de primă trecere” prin ficat
Alprenolol	Cortizon	Oxprenolol
Aldosteron	Labetalol	nitrați organici
Acid acetilsalicilic	Lidocaina	Pentazocină
Verapamil	metoprolol	Prolranolol
Hidralazina	Moracizin	rezerpină
Izoprenalina		Fenacetină
Imipramină	metoclopamid	Fluorouracil
Izoprenalina	Metiltestosteron

Trebuie avut în vedere faptul că atunci când medicamentele sunt luate pe cale orală, biodisponibilitatea lor este individuală pentru fiecare pacient și variază pentru fiecare medicament. Substanțele care suferă transformări metabolice semnificative în timpul primului pasaj în ficat pot să nu aibă un efect farmacologic, de exemplu, lidocaina, nitroglicerina. În plus, metabolismul de primă trecere poate fi efectuat nu numai în ficat, ci și în alte organe interne. De exemplu, clorpromazina este metabolizată mai intens în intestin decât în ficat.

Cursul eliminării presistemice a unei substanțe este adesea influențat de alte substanțe medicinale. De exemplu, clorpromazina reduce „efectul de primă trecere” al propranololului, ca urmare, crește concentrația de β-blocante în sânge.

Absorbția și eliminarea presistemică determină biodisponibilitatea și, în mare măsură, eficacitatea medicamentelor.

Rolul principal în biotransformarea substanțelor medicinale îl au enzimele reticulului endoplasmatic al celulelor hepatice, care sunt adesea numite enzime microzomale. Sunt cunoscute peste 300 de medicamente care pot modifica activitatea enzimelor microzomale.. Substanțele care își măresc activitatea se numesc inductori.

Inductorii enzimelor hepatice sunt: somnifere(barbiturice, hidrat de cloral), tranchilizante(diazepam, clordiazepoxid, meprobamat), antipsihotice(clorpromazină, trifluoperazină), anticonvulsivante(fenitoină) antiinflamator(fenilbutazonă), unele antibiotice(rifampicina), diuretice(spironolactonă), etc.

Aditivii alimentari, dozele mici de alcool, cafeaua, insecticidele clorurate (diclorodifeniltricloretan (DDT), hexacloran) sunt de asemenea considerate inductori activi ai sistemelor enzimatice hepatice. În doze mici, unele medicamente, precum fenobarbitalul, fenilbutazona, nitrații, își pot stimula propriul metabolism (autoinducție).

Odată cu numirea comună a două substanțe medicamentoase, dintre care una induce enzime hepatice, iar a doua este metabolizată în ficat, doza din acesta din urmă trebuie crescută, iar atunci când inductorul este anulat, redusă. Un exemplu clasic de astfel de interacțiune este combinația de anticoagulante indirecte și fenobarbital. Studii speciale au arătat că, în 14% din cazuri, cauza sângerării în tratamentul anticoagulantelor este abolirea medicamentelor care induc enzimele hepatice microzomale.

Antibioticul rifampicina are o activitate inductoare foarte mare a enzimelor hepatice microzomale și ceva mai puțin - fenitoină și meprobamat.

Fenobarbitalul și alți inductori ai enzimelor hepatice nu sunt recomandați pentru utilizare în combinație cu paracetamol și alte medicamente ale căror produse de biotransformare sunt mai toxice decât compușii de bază. Uneori, inductorii de enzime hepatice sunt utilizați pentru a accelera biotransformarea compușilor (metaboliți) care sunt străini organismului. Așadar, fenobarbitalul, care favorizează formarea glucuronidelor, poate fi utilizat pentru a trata icterul cu afectarea conjugării bilirubinei cu acidul glucuronic.

Inducerea enzimelor microzomale trebuie considerată adesea ca un fenomen nedorit, deoarece accelerarea biotransformării medicamentului duce la formarea de compuși inactivi sau mai puțin activi și la o scădere a efectului terapeutic. De exemplu, rifampicina poate reduce eficacitatea tratamentului cu glucocorticosteroizi, ceea ce duce la o creștere a dozei unui medicament hormonal.

Mult mai rar, ca urmare a biotransformării substanței medicinale, se formează mai mulți compuși activi.În special, în timpul tratamentului cu furazolidonă, dihidroxietilhidrazina se acumulează în organism timp de 4-5 zile, care blochează monoaminoxidaza (MAO) și aldehida dehidrogenaza. , care catalizează oxidarea aldehidelor în acizi. Prin urmare, pacienții care iau furazolidonă nu trebuie să bea alcool, deoarece concentrația din sânge a acetaldehidei, care este formată din alcool etilic, poate atinge un nivel la care se dezvoltă un efect toxic pronunțat al acestui metabolit (sindromul acetaldehidei).

Substanțele medicinale care reduc sau blochează complet activitatea enzimelor hepatice se numesc inhibitori.

Medicamentele care inhibă activitatea enzimelor hepatice includ analgezice narcotice, unele antibiotice (actinomicină), antidepresive, cimetidină etc. Ca urmare a utilizării unei combinații de medicamente, dintre care unul inhibă enzimele hepatice, rata metabolică a unui alt medicament este încetinit, sângele acestuia și riscul de reacții adverse. Astfel, antagonistul receptorului histaminic H2 cimetidina inhibă în mod dependent de doză activitatea enzimelor hepatice și încetinește metabolismul anticoagulantelor indirecte, ceea ce crește probabilitatea de sângerare, precum și beta-blocante, ceea ce duce la bradicardie severă și hipotensiune arterială. Posibilă inhibare a metabolismului anticoagulantelor cu acțiune indirectă de către chinidină. Efectele secundare care se dezvoltă odată cu această interacțiune pot fi severe. Cloramfenicolul inhibă metabolismul tolbutamidei, difenilhidantoinei și neodicumarinei (biscumacetat de etil). A fost descrisă dezvoltarea comei hipoglicemice în terapia combinată cu cloramfenicol și tolbutamidă. Cazurile fatale sunt cunoscute cu numirea simultană a pacienților cu azatioprină sau mercaptopurină și alopurinol, care inhibă xantinoxidaza și încetinește metabolismul medicamentelor imunosupresoare.

Capacitatea unor substanțe de a perturba metabolismul altora este uneori folosită în mod special în practica medicală. De exemplu, disulfiram este utilizat în tratamentul alcoolismului. Acest medicament blochează metabolismul alcoolului etilic în stadiul de acetaldehidă, a cărei acumulare provoacă disconfort. Metronidazolul și agenții antidiabetici din grupul derivaților de sulfoniluree acționează, de asemenea, în mod similar.

Un fel de blocare a activității enzimatice este utilizat în caz de otrăvire cu alcool metilic, a cărui toxicitate este determinată de formaldehida formată în organism sub influența enzimei alcool dehidrogenază. De asemenea, catalizează conversia alcoolului etilic în acetaldehidă, iar afinitatea enzimei pentru alcoolul etilic este mai mare decât pentru alcoolul metilic. Prin urmare, dacă ambii alcooli se află în mediu, enzima catalizează în principal biotransformarea etanolului, iar formaldehida, care are o toxicitate mult mai mare decât acetaldehida, se formează într-o cantitate mai mică. Astfel, alcoolul etilic poate fi folosit ca antidot (antidot) pentru intoxicația cu alcool metilic.

Alcoolul etilic modifică biotransformarea multor substanțe medicinale. De unică folosință blochează inactivarea diferitelor medicamente și le poate îmbunătăți acțiunea. În stadiul inițial al alcoolismului, activitatea enzimelor hepatice microzomale poate crește, ceea ce duce la o slăbire a acțiunii medicamentelor datorită accelerării biotransformării lor. Dimpotrivă, în etapele ulterioare ale alcoolismului, când multe funcții hepatice sunt afectate, trebuie avut în vedere faptul că efectul medicamentelor a căror biotransformare este afectată în ficat poate crește semnificativ.

Interacțiunea medicamentelor la nivelul metabolismului se poate realiza printr-o modificare a fluxului sanguin hepatic. Se știe că factorii care limitează metabolismul medicamentelor cu efect pronunțat de eliminare primară (propranolol, verapamil etc.) sunt cantitatea fluxului sanguin hepatic și, într-o măsură mult mai mică, activitatea hepatocitelor. În acest sens, orice substanțe medicinale care reduc circulația hepatică regională, reduc intensitatea metabolismului acestui grup de medicamente și măresc conținutul acestora în plasma sanguină.

CATEGORII

Screening

Ecografia extremităților

Tipuri de ultrasunete

ecografie abdominală

ecografie toracică

ARTICOLE POPULARE

	Negația nu cu verbe (în formă personală, la infinitiv, sub formă de gerunziu) se scrie separat: nu lua, nu era, neștiind, încet.
	Prezentare, raportare principalele trăsături ale filosofiei Renașterii
	Stilul de ficțiune
	Copiii pământului Prezentare noi suntem copiii pământului pentru grădină
	Prezentare pe tema barierelor în calea comunicării, munca a fost făcută de studenți.Fără comunicare, ne închidem.

2022 "kingad.ru" - examinarea cu ultrasunete a organelor umane