Također poznat kao SIRS, sindrom sistemskog upalnog odgovora (SIRS) patološko je stanje povezano s povećane opasnosti ozbiljne posljedice za pacijenta. SIRS je moguć u pozadini kirurških intervencija, koje su trenutno izuzetno raširene, osobito ako pričamo o malignim patologijama. Inače, osim operacije, pacijent se ne može izliječiti, ali intervencija može izazvati SIRS.

Značajke pitanja

Budući da se sindrom sustavnog upalnog odgovora u kirurgiji javlja češće kod pacijenata kojima je propisano liječenje u pozadini opće slabosti, bolesti, vjerojatnost teški tok zbog nuspojava drugih terapijskih metoda korištenih u konkretnom slučaju. Bez obzira gdje se nalazi ozljeda uzrokovana operacijom, rano razdoblje rehabilitacije povezano je s povećanim rizikom od sekundarnog oštećenja.

Kao što je poznato iz patološke anatomije, sindrom sustavnog upalnog odgovora također je posljedica činjenice da svaka operacija izaziva upalu u akutnom obliku. Ozbiljnost takve reakcije određena je težinom događaja, nizom pomoćnih pojava. Što je nepovoljnija pozadina operacije, VSSO će biti teži.

Što i kako?

Sindrom sistemskog upalnog odgovora je patološko stanje koje se manifestira tahipnejom, vrućicom, poremećajem srčanog ritma. Analize pokazuju leukocitozu. Na mnogo načina, ovaj odgovor tijela je zbog osobitosti aktivnosti citokina. Proupalne stanične strukture koje objašnjavaju SIRS i sepsu tvore tzv. sekundarni val medijatora, zbog čega se sistemska upala ne povlači. To je povezano s opasnošću od hipercitokinemije, patološkog stanja u kojem dolazi do oštećenja tkiva i organa vlastitog tijela.

Problem određivanja i predviđanja vjerojatnosti sindroma sustavnog upalnog odgovora, u ICD-10 šifriranom kodom R65, u nedostatku prikladna metoda procjena početnog stanja bolesnika. Postoji nekoliko opcija i stupnjeva koji vam omogućuju da odredite koliko je loše zdravstveno stanje pacijenta, ali nijedna od njih nije povezana s rizicima od SIRS-a. Uzima se u obzir da se u prva 24 sata nakon intervencije SIRS javlja obavezno, ali intenzitet stanja varira - to je određeno nizom faktora. Ako je fenomen ozbiljan, dugotrajan, povećava se vjerojatnost komplikacija, upale pluća.

O terminima i teoriji

Sindrom sistemskog upalnog odgovora, kodiran kao R65 u ICD-10, razmatran je 1991. godine na konferenciji koja je okupila vodeće stručnjake intenzivne njege i pulmologije. Odlučeno je prepoznati SIRS kao ključni aspekt koji odražava svaki upalni proces zarazne prirode. Takva sustavna reakcija povezana je s aktivnom distribucijom citokina, a ovaj proces nije moguće kontrolirati snagama tijela. U primarnom žarištu stvaraju se upalni medijatori infekcija, odakle se kreću u okolna tkiva i tako ulaze u Krvožilni sustav. Procesi se odvijaju uz sudjelovanje makrofaga, aktivatora. Ostala tkiva tijela, udaljena od primarnog žarišta, postaju područje generiranja sličnih tvari.

Prema patofiziologiji sindroma sustavnog upalnog odgovora najčešće se koristi histamin. Slični učinci imaju čimbenike koji aktiviraju trombocite, kao i one povezane s nekrotičnim tumorskim procesima. Možda sudjelovanje adhezivnih molekularnih struktura stanice, dijelova komplementa, dušikovih oksida. SIRS se može objasniti djelovanjem toksičnih produkata transformacije kisika i peroksidacije lipida.

Patogeneza

Sindrom sustavnog upalnog odgovora, fiksiran kodom R65 u ICD-10, opaža se kada imunitet osobe ne može preuzeti kontrolu i ugasiti aktivno sustavno širenje čimbenika koji pokreću upalne procese. Postoji povećanje sadržaja medijatora u cirkulacijskom sustavu, što dovodi do kvara mikrocirkulacije tekućine. Endotel kapilara postaje propusniji, toksične komponente iz ležišta prodiru kroz pukotine ovog tkiva u stanice koje okružuju krvne žile. Tijekom vremena, upaljena žarišta pojavljuju se udaljena od primarnog područja, uočava se postupno progresivna insuficijencija rada različitih unutarnjih struktura. Kao rezultat takvog procesa - DIC sindrom, paraliza imuniteta, nedostatnost funkcioniranja višestrukog organa.

Kao što su pokazala brojna istraživanja o pojavi sindroma sustavnog upalnog odgovora u opstetriciji, kirurgiji, onkologiji, takav se odgovor javlja kako prilikom ulaska uzročnika infekcije u organizam, tako i kao odgovor na određeni stresni faktor. SIRS se može pokrenuti ili ozljedom osobe. U nekim slučajevima glavni uzrok je alergijska reakcija na lijek, ishemija određenih dijelova tijela. SIRS je u određenoj mjeri takav univerzalni odgovor ljudskog tijela na nezdrave procese koji se u njemu odvijaju.

Suptilnosti pitanja

Proučavajući sindrom sustavnog upalnog odgovora u opstetriciji, kirurgiji i drugim granama medicine, znanstvenici su posebnu pozornost posvetili pravilima za određivanje takvog stanja, kao i zamršenosti korištenja različitih terminologija. Konkretno, ima smisla govoriti o sepsi ako infektivni fokus postane uzrok upale u sustavnom obliku. Osim toga, sepsa se opaža ako je poremećeno funkcioniranje nekih dijelova tijela. Sepsa se može dijagnosticirati samo s obveznim odabirom oba znaka: SSVR, infekcija tijela.

Ako se uoče manifestacije koje omogućuju sumnju na disfunkciju unutarnjih organa i sustava, to jest, reakcija se proširila šire od primarnog žarišta, otkriva se teška varijanta tijeka sepse. Prilikom odabira liječenja važno je zapamtiti mogućnost prolazne bakterijemije, koja ne dovodi do generalizacije infektivnog procesa. Ako je to postalo uzrok SIRS-a, disfunkcije organa, potrebno je odabrati terapijski tečaj indiciran za sepsu.

Kategorije i ozbiljnost

Usredotočujući se na dijagnostičke kriterije za sindrom sustavnog upalnog odgovora, uobičajeno je razlikovati četiri oblika stanja. Ključni znakovi koji vam omogućuju da govorite o SIRS-u:

• groznica iznad 38 stupnjeva ili temperatura manja od 36 stupnjeva;
• srce je smanjeno s frekvencijom većom od 90 akata u minuti;
• disanje u frekvenciji prelazi 20 akata u minuti;
• s IVL RCO2 manje od 32 jedinice;
• leukociti u analizi definirani su kao 12 * 10 ^ 9 jedinica;
• leukopenija 4*10^9 jedinica;
• novi leukociti čine više od 10% ukupnog broja.

Da bi se dijagnosticirao SIRS, pacijent mora imati dva ili više od ovih znakova.

O opcijama

Ako pacijent ima dva ili više znakova gore navedenih manifestacija sindroma sustavnog upalnog odgovora, a studije pokazuju žarište infekcije, analiza uzoraka krvi daje ideju o patogenu koji je izazvao stanje, dijagnosticira se sepsa.

U slučaju insuficijencije koja se razvija po multiorganskom scenariju, s akutnim poremećajima mentalnog statusa bolesnika, laktacidozom, oligurijom, patološki jako sniženim krvnim tlakom u arterijama, dijagnosticira se teški oblik sepse. Stanje se može održavati intenzivnim terapijskim pristupima.

Septički šok se otkriva ako se sepsa razvije u teškom obliku, nizak krvni tlak se uočava u stabilnoj varijanti, perfuzijski neuspjesi su stabilni i ne mogu se kontrolirati klasičnim metodama. U SIRS-u, hipotenzija se smatra stanjem u kojem je tlak manji od 90 jedinica ili manji od 40 jedinica u odnosu na početno stanje pacijenta, kada nema drugih čimbenika koji mogu izazvati smanjenje parametra. Uzima se u obzir da uzimanje određenih lijekova može biti popraćeno manifestacijama koje upućuju na disfunkciju organa, problem perfuzije, dok se tlak održava primjereno.

Može li biti gore?

Najteža varijanta tijeka sindroma sustavnog upalnog odgovora promatra se ako pacijent ima oštećenu funkcionalnost para ili više organa potrebnih za održavanje održivosti. Ovo stanje se naziva sindrom višestrukog zatajenja organa. To je moguće ako je SIRS vrlo težak, dok lijekovi i instrumentalne metode ne dopuštaju kontrolu i stabilizaciju homeostaze, s izuzetkom metoda i metoda intenzivnog liječenja.

Koncept razvoja

Trenutno je u medicini poznat dvofazni koncept koji opisuje razvoj SIRS-a. Kaskada citokina postaje osnova patološkog procesa. Pritom se aktiviraju citokini koji pokreću upalne procese, a s njima i medijatori koji inhibiraju aktivnost upalnog procesa. Kako će teći i razvijati se sindrom sustavnog upalnog odgovora, na mnogo načina određuje upravo ravnoteža ove dvije komponente procesa.

SIRS napreduje u fazama. Prvi se u znanosti naziva indukcijom. To je razdoblje u kojem je žarište upale lokalno, zbog normalne organske reakcije na utjecaj nekog agresivnog čimbenika. Drugi stupanj je kaskada, u kojoj se u tijelu stvara previše upalnih medijatora koji mogu prodrijeti u krvožilni sustav. U trećoj fazi se odvija sekundarna agresija usmjerena na vlastite stanice. Ovo objašnjava tipičan obrazac tijeka sindroma sustavnog upalnog odgovora, rane manifestacije nedovoljne funkcionalnosti organa.

Četvrta faza je imunološka paraliza. U ovoj fazi razvoja opaža se duboko depresivno stanje imuniteta, rad organa je jako poremećen. Peta i posljednja faza je terminalna.

Može li nešto pomoći?

Ukoliko je potrebno ublažiti tijek sindroma sustavnog upalnog odgovora, klinička preporuka je praćenje stanja bolesnika redovitim mjerenjem vitalnih znakova. važni organi i korištenje lijekova. Ako je potrebno, pacijent je povezan s posebnom opremom. U posljednje vrijeme lijekovi koji su posebno dizajnirani za ublažavanje SIRS-a u njegovim različitim manifestacijama izgledaju posebno obećavajuće.

Lijekovi učinkoviti kod SIRS-a temelje se na difosfopiridin nukleotidu i također uključuju inozin. Neke verzije oslobađanja sadrže digoksin, lizinopril. Kombinirani lijekovi, odabrani prema nahođenju liječnika, inhibiraju SIRS, bez obzira na uzrok patološkog procesa. Proizvođači uvjeravaju da se izražen učinak može postići u najkraćem mogućem vremenu.

Je li potrebna operacija?

U SIRS-u se može propisati dodatna operacija. Njegova nužnost određena je težinom stanja, njegovim tijekom i prognozama razvoja. U pravilu je moguće provesti intervenciju očuvanja organa, tijekom koje se drenira područje gnojenja.

Više o lijekovima

Razotkrivanje ljekovita svojstva difosfopiridin nukleotid, u kombinaciji s inozinom, dao je liječnicima nove mogućnosti. Takav lijek, kako je praksa pokazala, primjenjiv je u radu kardiologa i nefrologa, kirurga i pulmologa. Pripreme s ovim sastavom koriste anesteziolozi, ginekolozi, endokrinolozi. Trenutno se lijekovi koriste u kirurške operacije na srce i krvne žile, ako je potrebno, pomoći bolesniku u jedinici intenzivnog liječenja.

Tako široko područje uporabe povezano je s općim simptomima sepse, posljedicama opeklina, manifestacijama dijabetesa koji se javljaju kod dekompenziranog hendikepa, šokom na pozadini traume, DFS-om, nekrotičnim procesima u gušterači i mnogim drugim teškim patološkim ustanci. Kompleks simptoma koji je svojstven SIRS-u, a učinkovito ga zaustavlja difosfopiridin nukleotid u kombinaciji s inozinom, uključuje slabost, bol i poremećaje spavanja. Lijek olakšava stanje bolesnika koji ima glavobolju i vrtoglavicu, pojavljuju se simptomi encefalopatije, koža postaje blijeda ili žuta, poremećen je ritam i učestalost srčanih kontrakcija, dolazi do poremećaja protoka krvi.

Relevantnost pitanja

Kao što je prikazano statističke studije, SIRS je trenutno jedna od najčešćih opcija za razvoj teške hipoksije, jake destruktivne aktivnosti stanica u pojedinim tkivima. Osim toga, takav sindrom s visokim stupnjem vjerojatnosti razvija se u pozadini kronične intoksikacije. Patogeneza i etiologija stanja koja dovode do SIRS-a uvelike se razlikuju.

Kod bilo kakvog šoka uvijek se promatra SIRS. Reakcija postaje jedan od aspekata sepse, patološkog stanja uzrokovanog traumom ili opeklinama. Ne može se izbjeći ako je osoba imala TBI ili operaciju. Kao što su promatranja pokazala, SIRS se dijagnosticira kod pacijenata s bolestima bronhija, pluća, uremije, onkoloških i kirurških patoloških stanja. Nemoguće je isključiti SIRS ako se razvije upalni ili nekrotični proces u gušterači, trbušnoj šupljini.

Kao što su specifične studije pokazale, SIRS se također uočava u nizu bolesti koje se povoljnije razvijaju. U pravilu, kod njih ovo stanje ne ugrožava život bolesnika, ali smanjuje njegovu kvalitetu. Riječ je o srčanom udaru, ishemiji, hipertenziji, preeklampsiji, opeklinama, osteoartritisu.

- generalizirana aktivacija osnovnih mehanizama, koji su u klasičnoj upali lokalizirani u žarištu upale;

- vodeća uloga reakcije mikrožila u svim vitalnim organima i tkivima;

- nedostatak biološke svrhovitosti za organizam kao cjelinu;

- sustavna upala ima mehanizme samorazvoja i glavni je pokretačka snaga patogeneza kritičnih komplikacija, i to: šok stanja različite geneze i sindrom višestrukog zatajenja organa koji su glavni uzroci letalnih ishoda.

XVIII. PATOFIZIOLOGIJA RASTA TUMORA

U svakoj znanosti postoji mali broj takvih zadataka i problema koji se potencijalno mogu riješiti, ali to rješenje ili nije pronađeno ili je, kobnim spletom okolnosti, izgubljeno. Stoljećima su ti problemi privlačili zanimanje znanstvenika. Kada ih se pokušava riješiti, dolaze do izvanrednih otkrića, rađaju se nove znanosti, revidiraju se stare ideje, pojavljuju se i umiru nove teorije. Primjeri takvih zadataka i problema su: u matematici - poznati Fermatov teorem, u fizici - problem pronalaženja elementarne strukture materije, u medicini - problem rasta tumora. Ovaj odjeljak posvećen je ovom problemu.

Ispravnije je govoriti ne o problemu rasta tumora, nego o problemu rasta tumora, budući da se ovdje susrećemo s nekoliko problema.

Prvo, tumor je biološki problem, jer je to jedina nama poznata bolest koja je toliko raširena u prirodi i pojavljuje se u gotovo istom obliku kod svih vrsta životinja, ptica i kukaca, bez obzira na njihovu organizacijsku razinu i stanište. . Tumori (osteomi) već su pronađeni kod fosila dinosaura koji su živjeli prije 50 milijuna godina. Neoplazme se također nalaze u biljkama - u obliku žuči na krošnjama drveća, "raka" krumpira itd. Ali postoji i druga strana: tumor se sastoji od stanica samog tijela, dakle, nakon što smo razumjeli zakone nastanka i razvoja tumora, moći ćemo razumjeti mnoge biološke zakonitosti rasta, diobe, razmnožavanja i diferencijacije stanica. Konačno, tu je i treća strana: tumor

je autonomna proliferacija stanica, stoga je u proučavanju nastanka tumora nemoguće zaobići zakone biološke integracije stanica.

Drugo, tumor je društveni problem, već samo zato što je to bolest zrele i starije dobi: zloćudni tumori javljaju se najčešće u dobi od 45-55 godina. Drugim riječima, visokokvalificirani radnici koji su još u razdoblju aktivnog stvaralaštva umiru od zloćudnih novotvorina.

Treće, tumor je ekonomski problem, budući da smrti onkoloških bolesnika obično prethodi duga i bolna bolest, stoga postoji potreba za specijaliziranim medicinskim ustanovama za veliki broj bolesnika, obukom specijaliziranog medicinskog osoblja, stvaranje složene i skupe opreme, održavanje istraživačkih institucija, održavanje intraktabilnih pacijenata.

Četvrto, tumor je psihički problem: pojava oboljelog od raka značajno mijenja psihičku klimu u obitelji i kolektivu u kojem radi.

Tumor je, konačno, i politički problem, jer svi ljudi na zemlji, bez obzira na rasu, boju kože, socijalnu i političku strukturu u svojim zemljama. Nije uzalud da gotovo sve zemlje, uspostavljajući političke i znanstvene kontakte među sobom, uvijek stvaraju bilateralne i multilateralne programe za borbu protiv raka.

Za bilo koji tumor koristi se jedan od sljedećih grčkih ili latinskih izraza: tumor, blastom, neoplazma, oncos. Kada je potrebno naglasiti da je riječ o zloćudnom rastu tumora, tada se uz jedan od navedenih pojmova dodaje riječ malignus, uz benigni rast - riječ benigni.

Godine 1853. objavljen je prvi rad R. Virchowa, koji je iznio svoje poglede na etiologiju i patogenezu tumora. Od tog trenutka stanični smjer u onkologiji zauzima dominantnu poziciju. "Omnis cellula ex cellula". Tumorska stanica, kao i svaka stanica u tijelu, nastaje samo od stanica. R. Virchow je svojom izjavom prekinuo sve teorije o nastanku tumora iz tekućina, limfe, krvi, blasta, svih vrsta

sty humoralne teorije. Sada je fokus na tumorskoj stanici, a glavna zadaća je proučavanje uzroka koji uzrokuju transformaciju normalne stanice u tumorsku stanicu i načina na koji se ta transformacija događa.

Drugi veliki događaj u onkologiji bila je objava 1877. godine M.A. Novinsky za zvanje magistra veterinarskih znanosti s opisom svojih pokusa presađivanja tri mikrosarkoma pasa u druge pse. Autor je za te pokuse koristio mlade životinje i u njih ucijepio male komadiće ne iz raspadanja (kao što se obično prije radilo), već iz živih dijelova psećih tumora. Ovaj rad označio je, s jedne strane, pojavu eksperimentalne onkologije, as druge strane, pojavu metode transplantacije tumora, tj. transplantacija spontano nastalih i induciranih tumora. Poboljšanje ove metode omogućilo je određivanje glavnih uvjeta za uspješno cijepljenje.

1. Za cijepljenje se moraju uzeti žive stanice.

2. Broj ćelija može varirati. Postoje izvještaji o uspješnoj inokulaciji čak i jedne stanice, ali ipak, što više stanica ubrizgamo, to vjerojatnije uspješna inokulacija tumora.

3. Ponovljena cijepljenja brže uspijevaju, a tumori postižu velike veličine, tj. ako uzgojiš tumor na životinji, uzmeš joj stanice i ucijepiš ih u drugu životinju iste vrste, onda se bolje ukorijene nego u prvoj životinji (prvom vlasniku).

4. Najbolje je izvesti autolognu transplantaciju, tj. transplantacija tumora na istog domaćina, ali na novo mjesto. Singenična transplantacija također je učinkovita; presađivanje tumora na životinje iste inbred linije kao izvorna životinja. Tumori se lošije ukorijenjuju kod životinja iste vrste, ali druge linije (alogena transplantacija), a tumorske stanice se vrlo slabo ukorijenjuju kada se presade u životinju druge vrste (ksenogena transplantacija).

Uz transplantaciju tumora, metoda eksplantacije također je od velike važnosti za razumijevanje karakteristika malignog rasta; uzgoj tumorskih stanica izvan tijela. Još 1907. R.G.Harrison pokazao je mogućnost uzgoja stanica na umjetnim hranjivim podlogama, a ubrzo, 1910. A.Carrel i M.Burrows objavili su podatke o mogućnosti in vitro uzgoja malignih tkiva. Ova metoda omogućila je proučavanje tumorskih stanica raznih životinja.

i čak i osoba. Potonji uključuju soj Hela (od ep

dermoidni rak vrata maternice), Hep-1 (također dobiven iz vrata maternice), Hep-2 (rak grkljana) itd.

Obje metode nisu bez nedostataka, među kojima su najznačajniji sljedeći:

s ponovljenim cijepljenjem i usjevima u kulturi, svojstva stanica se mijenjaju;

poremećen je omjer i interakcija tumorskih stanica sa stromalnim i vaskularnim elementima, koji su također dio tumora koji raste u tijelu;

uklanja se regulatorni utjecaj organizma na tumor (kada se tumorsko tkivo uzgaja in vitro).

Uz pomoć opisanih metoda još uvijek možemo proučavati svojstva tumorskih stanica, karakteristike njihovog metabolizma, te djelovanje raznih kemijskih i ljekovitih tvari na njih.

Pojava tumora povezana je s djelovanjem na tijelo različitih čimbenika.

1. Ionizirajuće zračenje. Godine 1902. A. Frieben u Hamburgu opisao je rak kože na nadlanici kod zaposlenika u tvornici za proizvodnju rendgenskih cijevi. Ovaj radnik proveo je četiri godine provjeravajući kvalitetu cijevi gledajući kroz vlastitu ruku.

2. Virusi. U pokusima Ellermana i Banga (C. Ellerman, O. Bang)

u 1908. i P. Rous 1911. ustanovili su virusnu etiologiju leukemije i sarkoma. Međutim, u to vrijeme leukemija se nije smatrala neoplastičnom bolešću. I premda su ti znanstvenici stvorili novi, vrlo obećavajući smjer u proučavanju raka, njihov rad dugo vremena bili zanemareni i podcijenjeni. Tek 1966. godine, 50 godina nakon otkrića, P. Raus je dobio Nobelovu nagradu.

Uz brojne viruse koji uzrokuju tumore u životinja, izolirani su virusi koji djeluju kao etiološki čimbenik za nastanak tumora u ljudi. Od retrovirusa koji sadrže RNA tu spadaju virus HTLV-I (eng. hu man T-cell lymphotropic virus type I), razvojni vrsta ljudske T-stanične leukemije. Po nizu svojih svojstava sličan je virusu humane imunodeficijencije (HIV), koji uzrokuje razvoj sindroma stečene imunodeficijencije (AIDS). Virusi koji sadrže DNA čije je sudjelovanje u nastanku tumora kod ljudi dokazano su humani papiloma virus (rak vrata maternice), virusi hepatitisa B i C (rak jetre), Epstein-Barr virus (uz infektivnu mononukleozu etiološki je čimbenik limfoma) Burkitt i nazofaringealni karcinom).

3. Kemikalije. Godine 1915. objavljen je rad Yame Giwe i Ichikawe (K. Yamagiwa i K. Ichikawa). Pilot studija atipična epitelna proliferacija”, koji je opisao razvoj malignog tumora kod kunića pod utjecajem dugotrajnog podmazivanja kože unutarnje površine uha s katranom ugljena. Kasnije se sličan učinak dobivao mazanjem leđa miševa ovom smolom. Nedvojbeno je to opažanje revolucija u eksperimentalnoj onkologiji, budući da je tumor induciran u tijelu pokusne životinje. Tako se pojavila metoda indukcije tumora. Ali istodobno se postavilo pitanje: što je aktivni princip, koja od mnogih tvari koje čine smolu služi kao kancerogena?

Sljedeće godine razvoja eksperimentalne i kliničke onkologije obilježene su gomilanjem činjeničnih podataka, koji su od početka 60-ih godina prošlog stoljeća. 20. stoljeće počela generalizirati u više ili manje koherentne teorije. Ipak, i danas možemo reći da znamo dosta o rastu tumora, ali još uvijek ne razumijemo sve o tome i još smo daleko od konačnog rješenja onkoloških problema. Ali što znamo danas?

Tumor, neoplazma– patološka stanična proliferacija koju tijelo ne kontrolira s relativnom autonomijom metabolizma i značajnim razlikama u strukturi i svojstvima.

Tumor je klon stanica koje su nastale od iste matične stanice i imaju ista ili slična svojstva. Akademik R.E. Kavetsky je predložio razlikovati tri faze u razvoju tumora: inicijaciju, stimulaciju i progresiju.

Faza inicijacije

Transformacija normalne stanice u tumorsku stanicu karakterizira činjenica da ona dobiva nova svojstva. Ova "nova" svojstva tumorske stanice treba dovesti u korelaciju s promjenama u genetskom aparatu stanice koje su okidači za karcinogenezu.

Fizička karcinogeneza. Promjene u strukturi DNA koje dovode do razvoja tumora mogu biti uzrokovane različitim fizičkim čimbenicima, a tu na prvo mjesto treba staviti ionizirajuće zračenje. Pod utjecajem radioaktivnih tvari dolazi do mutacija gena, od kojih neke mogu dovesti do razvoja tumora. Što se tiče ostalih fizičkih čimbenika, kao što su mehanička iritacija, toplinski učinci (kronične opekline), polimerne tvari (metalna folija, sintetička folija),

potiču (ili aktiviraju) rast već induciranog, t.j. već postojeći tumor.

kemijska karcinogeneza. Promjene u strukturi DNK mogu uzrokovati i razne kemikalije, što je poslužilo kao temelj za stvaranje teorija o kemijskoj karcinogenezi. Prvi put je na moguću ulogu kemikalija u indukciji tumora 1775. godine ukazao dr. engleski doktor Percivalla Potta koji je opisao rak skrotuma kod dimnjačara i povezao nastanak ovog tumora s izloženošću čađi iz dimnjaka engleskih kuća. Ali tek 1915. godine ova je pretpostavka eksperimentalno potvrđena u radovima japanskih istraživača Yamagiwa i Ichikawa (K. Yamagiwa i K. Ichikawa), koji su katranom ugljena izazvali maligni tumor kod zečeva.

Na zahtjev engleskog istraživača J. W. Cooka, 1930. godine, 2 tone smole podvrgnute su frakcijskoj destilaciji u plinskom postrojenju. Nakon ponovljene destilacije, kristalizacije i priprave karakterističnih derivata izolirano je 50 g nekog nepoznatog spoja. Bio je to 3,4-benzpiren, koji se, kako je utvrđeno biološkim ispitivanjima, pokazao sasvim pogodnim za istraživanje kao kancerogen. Ali 3,4-benzpiren nije među prvim čistim kancerogenima. Još ranije (1929.) Cooke je već sintetizirao 1,2,5,6-dibenzatracen, za koji se također pokazalo da je aktivni kancerogen. Oba spoja, 3,4-benzpiren i 1,2,5,6 dibenzoatracen, pripadaju klasi policikličkih ugljikovodika. Predstavnici ove klase kao glavnu građevnu jedinicu sadrže benzenske prstenove, koji se mogu kombinirati u brojne prstenaste sustave u različitim kombinacijama. Kasnije su identificirane i druge skupine karcinogena, kao što su aromatski amini i amidi, kemijske boje koje se široko koriste u industriji u mnogim zemljama; nitrozo spojevi su alifatski ciklički spojevi koji u svojoj strukturi nužno imaju amino skupinu (dimetilnitrozamin, dietilnitrozamin, nitrozometilurea i dr.); aflatoksini i drugi proizvodi vitalne aktivnosti biljaka i gljiva (cikazin, safrol, alkaloidi ragworta, itd.); heterociklički aromatski ugljikovodici (1,2,5,6-dibenzakridin, 1,2,5,6 i 3,4,5,6-dibenzkarbazol itd.). Slijedom toga, karcinogeni se međusobno razlikuju po kemijskoj strukturi, ali unatoč tome svi imaju niz zajedničkih svojstava.

1. Od trenutka djelovanja kancerogene tvari do pojave tumora prođe određeno latentno razdoblje.

2. Djelovanje kemijskog karcinogena karakterizira sumacijski učinak.

3. Utjecaj karcinogena na stanicu je nepovratan.

4. Ne postoje doze ispod praga za karcinogene, tj. svaka, čak i vrlo mala doza kancerogena uzrokuje tumor. Međutim, pri vrlo niskim dozama kancerogena, latentno razdoblje može premašiti životni vijek osobe ili životinje, a organizam umire iz razloga koji nije tumor. Time se također može objasniti visoka učestalost tumorskih bolesti u starijih osoba (osoba je izložena niskim koncentracijama karcinogena, stoga je latentno razdoblje dugo i tumor se razvija tek u starijoj dobi).

5. Karcinogeneza je ubrzani proces, tj. započeta pod djelovanjem kancerogena neće prestati, a prestanak djelovanja kancerogena na organizam ne zaustavlja razvoj tumora.

6. U biti, svi karcinogeni su otrovni; sposobni ubiti stanicu. To znači da pri posebno visokim dnevnim dozama karcinogena stanice umiru. Drugim riječima, kancerogen ometa sam sebe: pri visokim dnevnim dozama potrebna je veća količina tvari za stvaranje tumora nego pri niskim.

7. Toksični učinak karcinogena usmjeren je prvenstveno protiv normalnih stanica, zbog čega "otporne" tumorske stanice dobivaju prednost u selekciji kada su izložene karcinogenu.

8. Kancerogene tvari mogu se međusobno zamjenjivati ​​(fenomen sinkarcinogeneze).

Postoje dvije mogućnosti pojave karcinogena u tijelu: unos izvana (egzogeni karcinogeni) i stvaranje u samom tijelu (endogeni karcinogeni).

Egzogeni karcinogeni. Samo nekoliko poznatih egzogenih karcinogena bez promjene njihove kemijska struktura sposoban izazvati nastanak tumora, tj. su u početku kancerogeni. Među policikličkim ugljikovodicima, sam benzen, naftalen, antracen i fenantracen nisu kancerogeni. Možda su najkancerogeniji 3,4-benzpiren i 1,2,5,6-dibenzantracen, dok 3,4-benzpiren ima posebnu ulogu u ljudskom okolišu. Ostaci ulja, ispušni plinovi, ulična prašina, svježa zemlja na polju, dim cigareta pa čak i dimljeni proizvodi sadrže u nekim slučajevima značajnu količinu ovog kancerogenog ugljikovodika. Sami aromatski amini uopće nisu kancerogeni, što je dokazano izravnim pokusima (Georgiana

Bonser). Prema tome, glavnina kancerogenih tvari trebala bi nastati u tijelu životinje i čovjeka od tvari koje dolaze izvana. Postoji nekoliko mehanizama za stvaranje kancerogenih tvari u tijelu.

Prvo, tvari koje su neaktivne u smislu kancerogenosti mogu se aktivirati u tijelu tijekom kemijskih transformacija. Pritom su neke stanice sposobne aktivirati kancerogene tvari, dok druge nisu. Iznimkom se trebaju smatrati karcinogeni koji mogu proći bez aktivacije i koji ne moraju proći kroz metaboličke procese u stanici da bi iskazali svoja destruktivna svojstva. Ponekad se reakcije aktivacije nazivaju procesom trovanja, budući da se u tijelu stvaraju pravi toksini.

Drugo, kršenje reakcija detoksikacije, tijekom kojih se neutraliziraju toksini, uključujući karcinogene, također će pridonijeti karcinogenezi. Ali čak i ako nisu poremećene, te reakcije mogu pridonijeti karcinogenezi. Na primjer, karcinogeni (osobito aromatski amini) se pretvaraju u estere (glikozide) glukuronske kiseline i zatim izlučuju putem bubrega kroz ureter u mokraćni mjehur. I urin sadrži glukuronidazu, koja uništavanjem glukuronske kiseline potiče oslobađanje karcinogena. Čini se da ovaj mehanizam igra važnu ulogu u nastanku raka mokraćnog mjehura pod utjecajem aromatskih amina. Glukuronidaza je pronađena u ljudskom i psećem urinu, ali je nema u miševa i štakora, pa su kao posljedica toga ljudi i psi skloni raku mjehura, dok su miševi i štakori

Endogeni karcinogeni. U ljudskom i životinjskom tijelu postoji mnogo različitih "sirovina" za nastanak tvari koje mogu imati kancerogeno djelovanje - to su i žučne kiseline, i vitamin D, i kolesterol, te niz steroidnih hormona, posebice spolnih. hormoni. Sve su to obični sastojci životinjskog organizma u kojem se sintetiziraju, podliježu značajnim kemijskim promjenama i iskorištavaju tkiva, što je popraćeno promjenom njihove kemijske strukture i eliminacijom ostataka njihovog metabolizma iz organizma. Istodobno, kao rezultat ovog ili onog metaboličkog poremećaja, umjesto normalnog, fiziološkog produkta, recimo steroidne strukture, nastaje neki vrlo blizak, ali ipak drugačiji produkt, s drugačijim djelovanjem na tkiva - tako endogeni nastaju kancerogene tvari. Kao što znate, ljudi najčešće obolijevaju od raka u 40-60 godina. Ovo doba ima

biološke značajke - ovo je doba menopauze u najširem smislu pojma. U tom razdoblju ne dolazi toliko do prestanka rada spolnih žlijezda koliko do njihove disfunkcije, što dovodi do razvoja hormonski ovisnih tumora. posebna pažnja zaslužuje terapijske mjere uz primjenu hormona. Slučajevi razvoja maligni tumori mliječne žlijezde s neumjerenim imenovanjem prirodnih i sintetskih estrogena, ne samo kod žena (s infantilizmom), već i kod muškaraca. Iz ovoga uopće ne slijedi da se estrogeni uopće ne bi trebali propisivati, međutim, indikacije za njihovu upotrebu u potrebnih slučajeva a posebno moraju biti dobro promišljene doze primijenjenih lijekova.

Mehanizam djelovanja karcinogena . Sada je utvrđeno da se na oko 37°C (tj. tjelesnoj temperaturi) stalno događaju lomovi DNK. Ti se procesi odvijaju prilično velikom brzinom. Posljedično, postojanje stanice, čak i pod povoljnim uvjetima, moguće je samo zato što sustav za popravak (popravak) DNA obično ima vremena eliminirati takva oštećenja. Međutim, u određenim uvjetima stanice, a prvenstveno tijekom njezina starenja, dolazi do poremećaja ravnoteže između procesa oštećenja i popravka DNA, što je molekularno-genetska osnova povećanja učestalosti tumorskih bolesti s godinama. Kemijski karcinogeni mogu ubrzati razvoj procesa spontanog (spontanog) oštećenja DNK zbog povećanja brzine formiranja prekida DNK, potisnuti aktivnost mehanizama koji obnavljaju normalna struktura DNK, kao i promijeniti sekundarnu strukturu DNK i prirodu njezinog pakiranja u jezgri.

Postoje dva mehanizma virusne karcinogeneze.

Prvi je inducirana virusna karcinogeneza. Suština ovog mehanizma je da virus koji je postojao izvan tijela ulazi u stanicu i uzrokuje transformaciju tumora.

Drugi je "prirodna" virusna karcinogeneza. Virus koji uzrokuje transformaciju tumora ulazi u stanicu ne izvana, već je proizvod same stanice.

inducirana virusna karcinogeneza. Trenutno je poznato više od 150 onkogenih virusa koji se dijele u dvije velike skupine: DNA i koji sadrži RNA. Njihovo glavno zajedničko svojstvo je sposobnost transformacije normalnih stanica u tumorske stanice. koji sadrži RNA onkovirusi (onkornavirusi) predstavljaju veću jedinstvenu skupinu.

Kada virus uđe u stanicu, moguće su različite varijante njihove interakcije i odnosa među njima.

1. Potpuno uništenje virusa u stanici - u ovom slučaju neće biti infekcije.

2. Potpuna reprodukcija virusnih čestica u stanici, t.j. replikacija virusa u stanici. Ova pojava naziva se produktivna infekcija i s njom se najčešće susreću infektolozi. Životinjska vrsta u kojoj virus cirkulira u normalnim uvjetima, prenoseći se s jedne životinje na drugu, naziva se prirodnim domaćinom. Prirodne stanice domaćina zaražene virusom i koje produktivno sintetiziraju viruse nazivaju se permisivnim stanicama.

3. Kao rezultat djelovanja zaštitnih staničnih mehanizama na virus, on se ne razmnožava u potpunosti; stanica nije u stanju potpuno uništiti virus, a virus ne može u potpunosti osigurati reprodukciju virusnih čestica i uništiti stanicu. To se često događa kada virus uđe u stanice neprirodnog domaćina, već životinje druge vrste. Takve se stanice nazivaju nepermisivnim. Posljedično, stanični genom i dio virusnog genoma istovremeno postoje i međusobno djeluju u stanici, što dovodi do promjene svojstava stanice i može dovesti do njezine tumorske transformacije. Utvrđeno je da produktivna infekcija i transformacija stanica pod djelovanjem Onkovirusi koji sadrže DNA obično se međusobno isključuju: stanice prirodnog domaćina uglavnom su inficirane produktivno (permisivne stanice), dok su stanice druge vrste češće transformirane (nepermisivne stanice).

NA danas je općenito prihvaćeno da abortivna infekcija, tj. prekid punog ciklusa reprodukcije onkovirusa u bilo kojoj fazi je obvezni čimbenik koji uzrokuje tumor

transformacija stanica. Takav prekid ciklusa može se dogoditi kada potpuni infektivni virus inficira genetski otporne stanice, kada defektni virus inficira permisivne stanice i, konačno, kada potpuni virus inficira osjetljive stanice pod neuobičajenim (nepermisivnim) uvjetima, na primjer, pri visokim temperatura (42°C).

Stanice transformirane onkovirusima koji sadrže DNA u pravilu ne repliciraju (ne reproduciraju) zarazni virus, ali se u takvim neoplastično promijenjenim stanicama stalno provodi određena funkcija virusnog genoma. Ispostavilo se da upravo taj neuspjeli oblik odnosa između virusa i stanice stvara povoljne uvjete za ugradnju, uključujući i virusni genom u stanicu. Da bismo riješili pitanje prirode ugradnje genoma virusa u DNA stanice, potrebno je odgovoriti na sljedeća pitanja: kada, gdje i kako se ta integracija odvija?

Prvo pitanje je kada? – odnosi se na fazu staničnog ciklusa tijekom koje je moguć proces integracije. To je moguće u S fazi staničnog ciklusa, jer se u tom razdoblju sintetiziraju pojedinačni fragmenti DNA, koji se zatim spajaju u jedan lanac pomoću enzima DNA ligaze. Ako se među takvim fragmentima stanične DNA nalaze i fragmenti DNA koji sadrže onkovirus, tada se i oni mogu uključiti u novosintetiziranu molekulu DNA i ona će imati nova svojstva koja mijenjaju svojstva stanice i dovode do njezine tumorske transformacije. Moguće je da je DNA onkovirusa, nakon što je prodrla u normalnu stanicu koja nije u S-fazi, najprije u stanju "mirovanja" u očekivanju S-faze, kada se miješa s fragmentima sintetizirane stanične DNA. , kako bi se zatim uz pomoć DNA-ligaza uključili u staničnu DNA.

Drugo pitanje je gdje? – odnosi se na mjesto gdje je DNA onkogena virusa ugrađena u genom stanice. Eksperimenti su pokazali da se javlja u regulatornim genima. Uključivanje genoma onkovirusa u strukturne gene je malo vjerojatno.

Treće pitanje je kako ide integracija?

logično proizlazi iz prethodnog. Minimalna strukturna jedinica DNA iz koje se očitava informacija, transkripcija, predstavljena je regulatornim i strukturnim zonama. Očitavanje informacija pomoću DNA ovisne RNA polimeraze počinje od regulacijske zone i nastavlja se prema strukturnoj zoni. Točka od koje proces počinje naziva se promotor. Ako je DNA virus uključen u transkripciju, on sadrži dva

motori su stanični i virusni, a čitanje informacija počinje od virusnog promotora.

NA slučaju integracije onkovirusne DNA između regulatornih

i strukturne zone RNA polimeraza započinje transkripciju s virusnog promotora, zaobilazeći stanični promotor. Kao rezultat toga nastaje heterogena kimerna messenger RNA, čiji dio odgovara virusnim genima (počevši od virusnog promotora), a drugi dio odgovara strukturnom genu stanice. Posljedično, strukturni gen stanice potpuno je izvan kontrole svojih regulatornih gena; regulacija se gubi. Ako je onkogeni DNA virus uključen u regulatornu zonu, tada će dio regulatorne zone ipak biti preveden, a tada će gubitak regulacije biti djelomičan. Ali u svakom slučaju, stvaranje himerne RNA, koja služi kao osnova za sintezu proteina enzima, dovodi do promjene svojstava stanica. Prema dostupnim podacima, do 6-7 virusnih genoma može se integrirati u staničnu DNA. Sve navedeno odnosilo se na onkogene viruse koji sadrže DNA, čiji su geni izravno ugrađeni u DNA stanice. Ali uzrokuju mali broj tumora. Puno više tumora uzrokuju virusi koji sadrže RNA, a njihov je broj veći od onih koji sadrže DNA. Istodobno, dobro je poznato da se RNA ne može sama ugraditi u DNA, stoga kancerogeneza uzrokovana virusima koji sadrže RNA mora imati niz značajki. Polazeći od kemijske nemogućnosti ugradnje virusne RNK onkornavirusa u staničnu DNK, američki istraživač H.M.Temin, dobitnik Nobelove nagrade 1975., na temelju svojih eksperimentalnih podataka, sugerirao je da onkornavirusi sintetiziraju vlastitu virusnu DNK, koja je uključena u staničnu DNK u na isti način kao u slučaju virusa koji sadrže DNA. Temin je ovaj oblik DNA sintetiziran iz virusne RNA nazvao provirusom. Ovdje je vjerojatno prikladno podsjetiti da se Teminova proviralna hipoteza pojavila 1964., kada je središnje stajalište molekularne biologije da prijenos genetskih

informacija ide prema shemi DNA RNA protein. Teminova hipoteza uvela je temeljno novu fazu u ovu shemu - DNA RNA. Ova teorija, koju je većina istraživača dočekala s očiglednim nepovjerenjem i ironijom, ipak se dobro slagala s glavnim stavom virogenetske teorije o integraciji staničnog i virusnog genoma, i što je najvažnije, objasnila ju je.

Trebalo je šest godina da Teminova hipoteza dobije eksperimentalnu potvrdu, zahvaljujući otkriću

ment, provođenje sinteze DNA na RNA, - reverzna transkriptaza. Ovaj enzim je pronađen u mnogim stanicama, a također je pronađen u RNA virusima. Utvrđeno je da se reverzna transkriptaza tumorskih virusa koji sadrže RNA razlikuje od konvencionalnih DNA polimeraza; informacija o njegovoj sintezi kodirana je u virusnom genomu; prisutan je samo u stanicama zaraženim virusom; reverzna transkriptaza je pronađena u ljudskim tumorskim stanicama; neophodan je samo za tumorsku transformaciju stanice i nije potreban za održavanje rasta tumora. Kada virus uđe u stanicu, počinje djelovati njegova reverzna transkriptaza i dolazi do sinteze potpune kopije virusnog genoma - kopije DNK, koja je provirus. Sintetizirani provirus zatim se ugrađuje u genom stanice domaćina, a zatim se proces odvija na isti način kao i kod virusa koji sadrže DNA. U tom slučaju provirus može biti uključen u cijelosti na jednom mjestu u DNK, ili se, nakon razgradnje na nekoliko fragmenata, može uključiti u razne sekcije stanična DNA. Sada, kada se aktivira sinteza stanične DNK, sinteza virusa će uvijek biti aktivirana.

U tijelu prirodnog domaćina dolazi do potpunog kopiranja virusnog genoma i sinteze kompletnog virusa iz provirusa. U neprirodnom organizmu provirus je djelomično izgubljen i transkribira se samo 30-50% kompletnog virusnog genoma, što pridonosi transformaciji tumorskih stanica. Posljedično, u slučaju virusa koji sadrže RNA, transformacija tumora povezana je s abortivnom (prekinutom) infekcijom.

Do sada smo virusnu karcinogenezu razmatrali sa stajališta klasične virologije, tj. polazili su od činjenice da virus nije normalni sastavni dio stanice, već u nju ulazi izvana i uzrokuje njezinu tumorsku transformaciju, tj. izaziva stvaranje tumora; stoga se takva karcinogeneza naziva inducirana virusna karcinogeneza.

proizvodi normalne stanice (ili, kako se nazivaju, endogeni virusi). Ove virusne čestice imaju sva svojstva karakteristična za onkornaviruse. Pritom su ovi endogeni virusi u pravilu apatogeni za organizam, a često uopće nisu zarazni (tj. ne prenose se na druge životinje), samo neki od njih imaju slaba onkogena svojstva.

Do danas su endogeni virusi izolirani iz normalnih stanica gotovo svih vrsta ptica i svih sojeva miševa, kao i štakora, hrčaka, zamoraca, mačaka, svinja i majmuna. Utvrđeno je da praktički svaka stanica može biti proizvođač virusa; takva stanica sadrži potrebne informacije za sintezu endogenog virusa. Dio normalnog staničnog genoma koji kodira strukturne komponente virusa naziva se virogen (virogeni).

Dva glavna svojstva virogena svojstvena su svim endogenim virusima: 1) sveprisutna distribucija - štoviše, jedna normalna stanica može sadržavati informacije za proizvodnju dvaju ili više endogenih virusa koji se međusobno razlikuju; 2) vertikalni nasljedni prijenos, t.j. od majke do potomka. Virogen se može uključiti u stanični genom ne samo kao pojedinačni blok, već i pojedinačni geni ili njihove skupine koje čine virogen kao cjelinu mogu biti uključeni u različite kromosome. Nije teško zamisliti (budući da ne postoji jedinstvena funkcionalna struktura) da u većini slučajeva normalne stanice koje u svom sastavu sadrže virogen ne tvore potpuni endogeni virus, iako mogu sintetizirati njegove pojedinačne komponente u različitim količinama. Sve funkcije endogenih virusa u fiziološkim uvjetima još nisu u potpunosti razjašnjene, ali se zna da služe za prijenos informacija od stanice do stanice.

Sudjelovanje endogenih virusa u karcinogenezi posredovano je različitim mehanizmima. U skladu s konceptom R.J. Huebner i Y.J. Todaro (Hubner - Todaro) virogen sadrži gen (ili gene) odgovoran za tumorsku transformaciju stanice. Taj se gen naziva onkogen. U normalnim uvjetima, onkogen je u neaktivnom (potisnutom) stanju, budući da je njegova aktivnost blokirana represorskim proteinima. Kancerogeni agensi (kemijski spojevi, zračenje itd.) dovode do derepresije (aktivacije) odgovarajuće genetske informacije, što rezultira stvaranjem viriona iz prekursora virusa koji se nalazi u kromosomu, što može uzrokovati transformaciju normalne stanice u tumorsku. ćelija. H.M. Temin na temelju detaljnih studija tumora

Studija stanične transformacije virusom Rousovog sarkoma pretpostavila je da virogen ne sadrži onkogene; geni koji određuju transformaciju normalne stanice u tumorsku stanicu. Ovi geni nastaju kao rezultat mutacija u određenim regijama stanične DNA (protovirusi) i naknadnog prijenosa genetskih informacija duž puta koji uključuje obrnutu transkripciju (DNA RNA DNA). Od suvremene ideje o molekularnim mehanizmima karcinogeneze, može se tvrditi da mutacija proonkogena nije jedini način njegove transformacije u onkogen. Uključivanje (umetanje) promotora (regije DNA za koju se RNA polimeraza veže da započne transkripciju gena) u blizini protoonkogena može dovesti do istog učinka. U ovom slučaju ulogu promotora igraju ili kopije DNA određenih dijelova onkornovirusa, ili pokretne genetske strukture ili "skačući" geni, tj. Segmenti DNA koji se mogu kretati i integrirati u različite dijelove genoma stanice. Transformacija protoonkogena u onkogen može biti i zbog amplifikacije (lat.amplificatio - distribucija, povećanje

- ovo je povećanje broja protoonkogena koji inače imaju malu aktivnost u tragovima, zbog čega se ukupna aktivnost protoonkogena značajno povećava) ili translokacija (kretanje) protoonkogena u lokus s funkcionalnim promotorom. Za proučavanje ovih mehanizama Nobelovu nagradu 1989. god.

dobio J.M. Biskup i Nj.E. Varmus.

Dakle, teorija prirodne onkogeneze virusne onkogene smatra genima normalne stanice. U tom smislu, Darlingtonov zarazni aforizam (C.D. Darlington) "Virus je izbezumljen gen" najtočnije odražava bit prirodne onkogeneze.

Pokazalo se da virusni onkogeni, na čije postojanje je ukazao L.A. Silber, kodiraju proteine ​​koji su regulatori staničnog ciklusa, procesa stanične proliferacije i diferencijacije te apoptoze. Trenutačno je poznato više od stotinu onkogena koji kodiraju komponente unutarstaničnih signalnih putova: tirozin i serin/treonin protein kinaze, GTP-vezujuće proteine ​​Ras-MAPK signalnog puta, nuklearne transkripcijske regulatorne proteine, kao i faktore rasta i njihove receptore. .

Proteinski produkt v-src gena virusa Rousovog sarkoma funkcionira kao tirozin protein kinaza, čija enzimska aktivnost određuje onkogena svojstva v-src. Proteinski proizvodi pet drugih virusnih onkogena (fes/fpc, da, ros, abl, fgr) također se pokazalo kao tirozin nove protein kinaze. Tirozin protein kinaze su enzimi koji fosforiliraju različite proteine ​​(enzimi, regulatorni

kromosomske bjelančevine, membranske bjelančevine itd.) ostacima tirozina. Tirozin protein kinaze trenutno se smatraju najvažnijim molekulama koje osiguravaju transdukciju (prijenos) vanjskog regulacijskog signala unutarstaničnog metabolizma; posebno je važna uloga ovih enzima u aktivaciji i daljnjem pokretanju proliferacije i diferencijacije T- i B-limfocita preko njihovih receptora za prepoznavanje antigena dokazano je. Stječe se dojam da su ti enzimi i signalne kaskade koje oni pokreću blisko uključeni u regulaciju staničnog ciklusa, procese proliferacije i diferencijacije bilo koje stanice.

Ispostavilo se da normalne stanice koje nisu zaražene retrovirusom sadrže normalne stanične gene povezane s virusnim onkogenima. Ovaj je odnos prvobitno uspostavljen kao rezultat otkrića homologije u nukleotidnim sekvencama transformirajućeg onkogena v-src virusa Rousovog sarkoma (virusni src) i normalnog kokošjeg c-src gena (stanični src). Očigledno, virus Rousovog sarkoma bio je rezultat rekombinacije između c-src i drevnog standardnog ptičjeg retrovirusa. Ovaj mehanizam, rekombinacija između virusnog gena i gena domaćina, očito je objašnjenje za nastanak transformirajućih virusa. Zbog toga su funkcije normalnih gena i njihova uloga u nevirusnim neoplazmama od velikog interesa za istraživače. U prirodi normalne forme onkogeni su vrlo konzervativni. Za svaki od njih postoje ljudski homolozi, neki od njih prisutni su u svim eukariotskim organizmima, uključujući i beskralješnjake i kvasce. Takav konzervativizam ukazuje na to da ti geni obavljaju vitalne funkcije u normalnim stanicama, a onkogeni potencijal geni stječu tek nakon funkcionalno značajnih promjena (poput onih koje nastaju rekombinacijom s retrovirusom). Ovi geni se nazivaju protoonkogeni.

Neki od tih gena, grupiranih u ras obitelj staničnih onkogena, otkriveni su transfekcijom stanica s DNK uzetom iz stanica ljudskih tumora. Aktivacija ras gena uobičajena je u nekim kemijski induciranim epitelnim karcinomima glodavaca, što ukazuje na aktivaciju ovih gena kemijskim karcinogenima. Dokazana je važna uloga ras gena u regulaciji aktivacije, proliferacije i diferencijacije normalnih, netumorskih stanica, posebice T-limfocita. Identificirani su i drugi ljudski protoonkogeni koji obavljaju najvažnije funkcije u normalnim netumorskim stanicama. Proučavanje proteina kodiranih virusom

onkogena i njihovih normalnih staničnih homologa, pojašnjava mehanizme funkcioniranja tih gena. Proteini koje kodira protoonkogen ras povezani su s unutarnjom površinom stanične membrane. Njihova funkcionalna aktivnost, koja se sastoji u vezivanju GTP-a, manifestacija je funkcionalna aktivnost GTP-vezujući ili G-proteini. Ras geni su filogenetski stari; prisutni su ne samo u stanicama sisavaca i drugih životinja, već iu kvascima. Glavna funkcija njihovih proizvoda je pokrenuti signalni put aktiviran mitogenom koji je izravno uključen u regulaciju stanične proliferacije i uključuje sekvencijalnu kaskadnu aktivaciju MAPKKK (kinaza koja fosforilira MAPKK; u kralježnjaka, serin-treonin protein kinaza Raf), MAPKK (kinaza koja fosforilira MAPK; u kralježnjaka - protein kinaza MEK; od engleskog mitogen-activated i extracellularly activated kinase) i MAPK (od engleskog mitogen-activated protein kinase; kod kralježnjaka - protein kinaza ERK; od engleskog extracellular signal-regulated kinaza) protein kinaze. Stoga se može ispostaviti da transformirajući Ras proteini pripadaju klasi promijenjenih G proteina koji prenose konstitutivni signal rasta.

Proteini koje kodiraju tri druga onkogena - myb, myc, fos - nalaze se u jezgri stanice. U nekim, ali ne u svim stanicama, normalni myb homolog eksprimira se tijekom Gl faze staničnog ciklusa. Čini se da je funkcioniranje druga dva gena usko povezano s mehanizmima djelovanja faktora rasta. Kada su zakržljali fibroblasti izloženi čimbeniku rasta dobivenom iz trombocita, ekspresija specifičnog skupa gena (procijenjenih na 10 do 30), uključujući protoonkogene c-fos i c-myc, počinje se eksprimirati, a razine stanične mRNA ti se geni povećavaju. Ekspresija c-myc također je stimulirana u T- i B-limfocitima u mirovanju nakon izlaganja odgovarajućim mitogenima. Nakon što stanica uđe u ciklus rasta, ekspresija c-myc ostaje gotovo konstantna. Nakon što stanica izgubi sposobnost diobe (na primjer, u slučaju postmitotski diferenciranih stanica), ekspresija c-myc prestaje.

Primjer protoonkogena koji funkcioniraju kao receptori faktora rasta su geni koji kodiraju receptore epidermalnog faktora rasta. Kod ljudi su ti receptori predstavljeni s 4 proteina, označenih kao HER1, HER2, HER3 i HER4 (od engleskog human epidermal growth factor receptor). Sve varijante receptora imaju sličnu strukturu i sastoje se od tri domene: izvanstanične ligand-vezne, transmembranske lipofilne i intracelularne

th, koji ima aktivnost tirozin protein kinaze i uključen je u prijenos signala u stanicu. Naglo povećana ekspresija HER2 pronađena je kod raka dojke. Epidermalni čimbenici rasta potiču proliferaciju, sprječavaju razvoj apoptoze te potiču angiogenezu i metastaze tumora. Dokazana je visoka terapijska učinkovitost monoklonskih protutijela protiv izvanstanične domene HER2 (lijek trastuzumab, koji je prošao klinička ispitivanja u SAD-u) u liječenju raka dojke.

Stoga protoonkogeni mogu normalno funkcionirati kao regulatori "aktivacije" rasta i diferencijacije stanica i služiti kao nuklearne mete za signale koje generiraju čimbenici rasta. Kada su promijenjeni ili deregulirani, mogu pružiti odlučujući poticaj za neregulirani rast stanica i abnormalnu diferencijaciju, što je karakteristično za neoplastična stanja. Gore navedeni podaci ukazuju na najvažniju ulogu protoonkogena u funkcioniranju normalnih stanica te u regulaciji njihove proliferacije i diferencijacije. “Kvar” ovih mehanizama unutarstanične regulacije (kao posljedica djelovanja retrovirusa, kemijskih karcinogena, zračenja i sl.) može dovesti do maligne transformacije stanice.

Uz protoonkogene koji kontroliraju staničnu proliferaciju, oštećenje gena supresora tumora koji inhibiraju rast igra važnu ulogu u transformaciji tumora.

(eng. growth-inhibiting cancer-supressor genes), obavljajući funkciju anti-onkogena. Konkretno, mnogi tumori imaju mutacije u genu koji kodira sintezu proteina p53 (p53 tumor supresorski protein), koji pokreće signalne puteve u normalnim stanicama koje su uključene u regulaciju staničnog ciklusa (zaustavljanje prijelaza iz G1 faze u S faza staničnog ciklusa), indukcija procesa apoptoze, inhibicija angiogeneze. U tumorskim stanicama retinoblastoma, osteosarkoma i karcinoma pluća malih stanica ne dolazi do sinteze proteina retinoblastoma (pRB proteina) zbog mutacije RB gena koji kodira ovaj protein. Ovaj protein je uključen u regulaciju G1 faze staničnog ciklusa. Važnu ulogu u nastanku tumora ima i mutacija gena bcl-2 (engl. anti-apoptotic protein B-cell lymphoma 2),

što dovodi do inhibicije apoptoze.

Za nastanak tumora ništa manje od čimbenika koji ga uzrokuju je i selektivna osjetljivost stanica na te čimbenike. Utvrđeno je da je neizostavan preduvjet za pojavu tumora prisutnost u početnom tkivu populacije koja se dijeli.

pokretne stanice. Vjerojatno je to razlog zašto zreli neuroni mozga odraslog organizma, koji su potpuno izgubili sposobnost diobe, nikada ne formiraju tumor, za razliku od glijalnih elemenata mozga. Stoga je jasno da svi čimbenici koji potiču proliferaciju tkiva također doprinose nastanku neoplazmi. Prva generacija stanica koje se dijele visoko diferenciranih tkiva nije točna kopija roditeljskih, visoko specijaliziranih stanica, već se ispostavlja kao "korak unatrag" u smislu da je karakterizirana nižom razinom diferencijacije i nekim embrionalnim značajkama . Kasnije, u procesu diobe, diferenciraju se u strogo određenom smjeru, "sazrijevajući" do fenotipa svojstvenog danom tkivu. Ove stanice imaju manje rigidan program ponašanja od stanica s potpunim fenotipom; osim toga, mogu biti nekompetentne za neke regulatorne utjecaje. Naravno, genetski aparat ovih stanica lakše prelazi na put tumorske transformacije,

i služe kao izravne mete za onkogene čimbenike. Pretvorivši se u elemente neoplazme, zadržavaju neke značajke koje karakteriziraju stupanj ontogenetskog razvoja na kojem su uhvaćeni prijelazom u novo stanje. S ovih pozicija postaje jasno preosjetljivost na onkogene čimbenike embrionalnog tkiva, koji se u potpunosti sastoji od nezrelog, dijeljenja

i diferencirajući elementi. Također uvelike određuje fenomentransplacentalna blastomogeneza: doze blastomogenih kemijskih spojeva, bezopasne za gravidnu ženku, djeluju na embrij, što dovodi do pojave tumora u mladunčeta nakon rođenja.

Stadij stimulacije rasta tumora

Nakon faze inicijacije slijedi faza stimulacije rasta tumora. U fazi inicijacije, jedna stanica degenerira u tumorsku stanicu, ali još uvijek je potreban čitav niz staničnih dioba da bi se nastavio rast tumora. Tijekom tih ponovljenih dioba nastaju stanice s različitim sposobnostima za autonomni rast. Stanice koje se pokoravaju regulatornim utjecajima tijela se uništavaju, a stanice koje su najsklonije autonomnom rastu dobivaju prednosti rasta. Postoji selekcija, odnosno selekcija najautonomnijih stanica, a time i najzloćudnijih. Na rast i razvoj ovih stanica utječu različiti čimbenici - neki od njih ubrzavaju proces, dok ga drugi, naprotiv, inhibiraju, čime se sprječava razvoj tumora. Čimbenici koji sami po sebi

nisu sposobni inicirati tumor, nisu sposobni izazvati transformaciju tumora, ali potiču rast tumorskih stanica koje su već nastale, nazivaju se kokarcinogeni. To prvenstveno uključuje čimbenike koji uzrokuju proliferaciju, regeneraciju ili upalu. To su fenol, karbolni eter, hormoni, terpentin, zacjeljivanje rana, mehanički čimbenici, mitogeni, regeneracija stanica itd. Ti čimbenici uzrokuju rast tumora tek nakon ili u kombinaciji s karcinogenom, na primjer, rak sluznice usne kod pušača lule ( kokarcinogeni mehanički čimbenik), rak jednjaka i želuca (mehanički i toplinski čimbenici), rak mokraćnog mjehura (posljedica infekcije i iritacije), primarni karcinom jetre (najčešće temeljen na cirozi jetre), rak pluća (u dimu cigareta, osim karcinogeni - benzpiren i nitrozamin, sadrže fenole koji djeluju kao kokarcinogeni). koncept ko karcinogeneza ne treba brkati s pojmom sinkarcinogeneza, o čemu smo ranije govorili. Sinergijsko djelovanje karcinogena shvaća se kao sinkarcinogeneza, tj. tvari koje mogu izazvati, potaknuti tumor. Ove tvari mogu zamijeniti jedna drugu u indukciji tumora. Kokarcinogeneza se odnosi na čimbenike koji pridonose karcinogenezi, ali sami po sebi nisu kancerogeni.

Stadij progresije tumora

Nakon inicijacije i stimulacije počinje faza progresije tumora. Progresija je ravnomjerno povećanje malignih svojstava tumora tijekom njegovog rasta u organizmu domaćina. Budući da je tumor klon stanica koje potječu iz jedne roditeljske stanice, stoga se i rast i progresija tumora pokoravaju općim biološkim zakonima klonskog rasta. Prije svega, u tumoru se može razlikovati nekoliko pulova stanica, odnosno nekoliko skupina stanica: skup matičnih stanica, skup proliferirajućih stanica, skup neproliferirajućih stanica i skup izgubljenih stanica.

Bazen matičnih stanica. Ova populacija tumorskih stanica ima tri svojstva: 1) sposobnost samoodržanja, tj. sposobnost perzistiranja na neodređeno vrijeme u nedostatku stanične opskrbe: 2) sposobnost stvaranja diferenciranih stanica; 3) sposobnost vraćanja normalnog broja stanica nakon oštećenja. Samo matične stanice imaju neograničeni proliferativni potencijal, dok ne-matične proliferirajuće stanice neizbježno umiru nakon niza dioba. Sle

Posljedično, matične stanice u tumorima mogu se definirati kao stanice sposobne za neograničenu proliferaciju i nastavak rasta tumora nakon ozljede, metastaze i inokulacije u druge životinje.

Bazen proliferirajućih stanica. Proliferativni skup (ili frakcija rasta) je udio stanica koje trenutno sudjeluju u proliferaciji, tj. u mitotskom ciklusu. Koncept proliferativnog bazena u tumorima postao je raširen posljednjih godina. Od velike je važnosti u vezi s problemom liječenja tumora. To je zbog činjenice da mnogi aktivni antitumorski agensi djeluju uglavnom na stanice koje se dijele, a veličina proliferativnog bazena može biti jedan od čimbenika koji određuju razvoj režima liječenja tumora. Pri proučavanju proliferativne aktivnosti tumorskih stanica pokazalo se da je trajanje ciklusa u takvim stanicama kraće, a proliferativni skup stanica veći nego u normalnom tkivu, ali u isto vrijeme oba ova pokazatelja nikad ne dosegnu vrijednosti karakteristične za regenerirajuće ili stimulirano normalno tkivo. Nemamo pravo govoriti o naglom povećanju proliferativne aktivnosti tumorskih stanica, budući da normalno tkivo može proliferirati i proliferirati tijekom regeneracije intenzivnije nego što tumor raste.

Skup neproliferirajućih stanica . Predstavljaju ga dvije vrste stanica. S jedne strane, to su stanice koje su sposobne za diobu, ali su izašle iz staničnog ciklusa i ušle u G stadij. 0 , ili faza u kojoj. Glavni čimbenik koji određuje pojavu ovih stanica u tumorima je nedovoljna opskrba krvlju, što dovodi do hipoksije. Stroma tumora raste sporije od parenhima. Kako tumori rastu, oni nadilaze vlastitu opskrbu krvlju, što dovodi do smanjenja proliferativnog bazena. S druge strane, skup neproliferirajućih stanica predstavljaju stanice koje sazrijevaju; neke od tumorskih stanica sposobne su za sazrijevanje i sazrijevanje do zrelih staničnih oblika. Međutim, tijekom normalne proliferacije u odraslom organizmu u nedostatku regeneracije, postoji ravnoteža između stanica koje se dijele i sazrijevaju. U tom stanju 50% stanica nastalih tijekom diobe je diferencirano, što znači da gube sposobnost reprodukcije. U tumorima se smanjuje broj stanica koje sazrijevaju; diferencira se manje od 50% stanica, što je preduvjet progresivnog rasta. Mehanizam ovog poremećaja ostaje nejasan.

Bazen izgubljenih stanica. Fenomen gubitka stanica u tumorima poznat je već duže vrijeme, određuju ga tri različita procesa: stanična smrt, metastaze, sazrijevanje i ljuštenje stanica (tipičnije za tumore gastrointestinalnog trakta i kože). Očito je da je za većinu tumora glavni mehanizam gubitka stanica stanična smrt. U tumorima se može odvijati na dva načina: 1) u prisutnosti zone nekroze, stanice kontinuirano umiru na granici ove zone, što dovodi do povećanja količine nekrotičnog materijala; 2) smrt izoliranih stanica dalje od zone nekroze. Četiri glavna mehanizma mogu dovesti do stanične smrti:

1) unutarnji defekti tumorskih stanica, tj. defekti stanične DNA;

2) sazrijevanje stanica kao rezultat očuvanja u tumorima procesa karakterističnog za normalna tkiva; 3) nedostatnost opskrbe krvlju koja je posljedica zaostajanja vaskularnog rasta od rasta tumora (najvažniji mehanizam smrti stanica u tumorima); 4) imunološko uništavanje tumorskih stanica.

Stanje gore navedenih skupina stanica koje čine tumor određuje progresiju tumora. Zakone ove progresije tumora formulirao je 1949. L. Foulds kao šest pravila za razvoj ireverzibilnih kvalitativnih promjena u tumoru, koje dovode do nakupljanja malignosti (malignosti).

Pravilo 1. Tumori nastaju neovisno jedan o drugom (procesi malignosti odvijaju se neovisno jedan o drugom u različitim tumorima iste životinje).

Pravilo 2. Progresija u ovom tumoru ne ovisi o dinamici procesa u drugim tumorima istog organizma.

Pravilo 3. Procesi malignosti ne ovise o rastu tumora.

Bilješke:

a) tijekom primarne manifestacije, tumor može biti u različitom stadiju malignosti; b) nepovratne kvalitativne promjene koje se događaju u

tumori su neovisni o veličini tumora.

Pravilo 4. Progresija tumora može se odvijati postupno ili naglo, iznenada.

Pravilo 5. Progresija tumora (ili promjena svojstava tumora) ide u jednom (alternativnom) smjeru.

Pravilo 6. Progresija tumora ne doseže uvijek krajnju točku razvoja tijekom života domaćina.

Iz navedenog proizlazi da je progresija tumora povezana s kontinuiranom diobom tumorskih stanica, u procesu

Nakon toga nastaju stanice koje se svojim svojstvima razlikuju od izvornih tumorskih stanica. Prije svega, to se odnosi na biokemijske pomake u tumorskoj stanici: ne nastaju toliko nove biokemijske reakcije ili procesi u tumoru, već postoji promjena u omjeru između procesa koji se odvijaju u stanicama normalnog, nepromijenjenog tkiva.

U tumorskim stanicama opaža se smanjenje procesa disanja (prema Ottu Warburgu, 1955., respiratorno zatajenje je osnova transformacije tumorskih stanica). Nedostatak energije koji je posljedica smanjenog disanja tjera stanicu da nekako nadoknadi gubitke energije. To dovodi do aktivacije aerobne i anaerobne glikolize. Razlozi povećanja intenziteta glikolize su povećanje aktivnosti heksokinaze i odsutnost citoplazmatske glicerofosfat dehidrogenaze. Smatra se da oko 50% energetskih potreba tumorskih stanica pokriva glikoliza. Stvaranje produkata glikolize (mliječne kiseline) u tumorskom tkivu uzrokuje acidozu. Razgradnja glukoze u stanici također se odvija pentozofosfatnim putem. Od oksidativnih reakcija u stanici provodi se razgradnja masnih kiselina i aminokiselina. U tumoru je naglo povećana aktivnost anaboličkih enzima metabolizma nukleinske kiseline, što ukazuje na povećanje njihove sinteze.

Većina tumorskih stanica proliferira. Zbog pojačane proliferacije stanica, pojačava se sinteza proteina. Međutim, u tumorskoj stanici, pored uobičajenih staničnih proteina, počinju se sintetizirati novi proteini kojih nema u normalnom izvornom tkivu, što je posljedica dediferencijacija tumorske stanice, po svojim svojstvima počinju se približavati embrionalnim stanicama i stanicama precima. Proteini specifični za tumor slični su proteinima embrija. Njihovo određivanje važno je za ranu dijagnozu zloćudnih novotvorina. Kao primjer, Yu.S. Tatarinov i G.I. Abelev je fetoprotein koji se ne detektira u krvnom serumu zdravih odraslih osoba, ali se nalazi s velikom postojanošću kod nekih oblika raka jetre, kao i kod prekomjerne regeneracije jetre u uvjetima oštećenja. Učinkovitost njihove predložene reakcije potvrđena je verifikacijom WHO-a. Drugi protein koji je izolirao Yu.S. Tatarinov, je trofoblastični 1-glikoprotein, čija se sinteza povećava kod tumora i trudnoće. Važna dijagnostička vrijednost je određivanje karcinoembrionalnih proteina.

kov različite molekularne težine, embrionalni antigen raka itd.

Istodobno, oštećenje strukture DNA dovodi do činjenice da stanica gubi sposobnost sintetiziranja nekih proteina koje je sintetizirala u normalnim uvjetima. A budući da su enzimi proteini, stanica gubi niz specifičnih enzima i, kao rezultat toga, niz specifičnih funkcija. Zauzvrat, to dovodi do usklađivanja ili izravnavanja enzimskog spektra različitih stanica koje čine tumor. Tumorske stanice imaju relativno ujednačen enzimski spektar, što odražava njihovu dediferencijaciju.

Mogu se identificirati brojna svojstva specifična za tumore i njihove sastavne stanice.

1. Nekontrolirana proliferacija stanica. Ovo svojstvo je bitno svojstvo svakog tumora. Tumor se razvija na račun resursa tijela i uz izravno sudjelovanje humoralnih čimbenika. organizam domaćin, ali taj rast nije uzrokovan niti uvjetovan njegovim potrebama; naprotiv, razvoj tumora ne samo da ne održava homeostazu tijela, već ima stalnu tendenciju da je poremeti. To znači da pod nekontroliranim rastom podrazumijevaju rast koji nije posljedica potreba tijela. Istodobno, lokalni i sustavni ograničavajući čimbenici mogu utjecati na tumor u cjelini, usporiti stopu rasta i odrediti broj stanica koje u njemu proliferiraju. Usporavanje rasta tumora također može ići putem pojačanog uništavanja tumorskih stanica (kao npr. kod hepatoma miša i štakora, koji gube do 90% podijeljenih stanica tijekom svakog mitotskog ciklusa). Danas više nemamo pravo govoriti, kao što su imali naši prethodnici 10–20 godina, da tumorske stanice općenito nisu osjetljive na regulatorne podražaje i utjecaje. Tako se donedavno vjerovalo da tumorske stanice potpuno gube sposobnost kontaktne inhibicije; nisu podložni inhibirajućoj diobi utjecaja susjednih stanica (stanica koja se dijeli, nakon kontakta sa susjednom stanicom, u normalnim uvjetima, prestaje se dijeliti). Pokazalo se da tumorska stanica još uvijek zadržava sposobnost kontaktne inhibicije, samo se učinak javlja pri višoj koncentraciji stanica od normalne i pri kontaktu tumorske stanice s normalnim stanicama.

Tumorska stanica također se pokorava proliferacijskom inhibicijskom djelovanju inhibitora proliferacije koje formiraju zrele stanice (na primjer, citokini i regulatori niske molekularne težine). Utječu na rast tumora i cAMP, cGMP, prostaglandini: cGMP

stimulira staničnu proliferaciju, dok je cAMP inhibira. U tumoru je ravnoteža pomaknuta prema cGMP-u. Prostaglandini utječu na proliferaciju tumorskih stanica kroz promjenu koncentracije cikličkih nukleotida u stanici. Konačno, faktori rasta u serumu, koji se nazivaju poetini, mogu utjecati na rast tumora. razni metaboliti krvlju dostavljen tumoru.

Velik utjecaj na proliferaciju tumorskih stanica imaju stanice i međustanična tvar, koje čine osnovu mikrookruženja tumora. Dakle, tumor koji sporo raste na jednom mjestu u tijelu, transplantiranim na drugo mjesto, počinje ubrzano rasti. Na primjer, benigni papilom Shoup kunića, transplantiran u istu životinju, ali u druge dijelove tijela (mišiće, jetru, slezenu, želudac, ispod kože), pretvara se u vrlo zloćudni tumor, koji se infiltrirajući i uništavajući susjedna tkiva , brzo dovodi do smrti organizma.

U ljudskoj patologiji postoje faze kada stanice sluznice ulaze u jednjak i ukorijenjuju se u njemu. Takvo "distopično" tkivo ima tendenciju stvaranja tumora.

Tumorske stanice, međutim, gube gornju "granicu" broja svojih dioba (tzv. Hayflickova granica). Normalne stanice dijele se do određene maksimalne granice (kod sisavaca u uvjetima kulture stanica do 30-50 dioba), nakon čega umiru. Tumorske stanice stječu sposobnost beskrajne diobe. Rezultat ovog fenomena je besmrtnost (“besmrtnost”) određenog klona stanice (s ograničenim životnim vijekom svake pojedine stanice, njezine komponente).

Stoga neregulirani rast treba smatrati temeljnom značajkom svakog tumora, dok su sve sljedeće značajke, o kojima će biti riječi, sekundarne – rezultat su progresije tumora.

2. Anaplazija (od grč. ana - nasuprot, nasuprot i plasis - tvorba), kataplazija. Mnogi autori smatraju da je anaplazija, odnosno smanjenje razine diferencijacije tkiva (morfološke i biokemijske karakteristike) nakon njegove neoplastične transformacije, karakteristično obilježje malignog tumora. Tumorske stanice gube sposobnost, karakterističnu za normalne stanice, stvaranja specifičnih struktura tkiva i proizvodnje specifičnih tvari. Kataplazija je složena pojava i ne može se objasniti samo očuvanjem svojstava nezrelosti koja odgovara stupnju ontogeneze stanice u kojem je zahvaćena neplastičnom transformacijom. Ovaj proces uključuje tumor

stanice nisu u istoj mjeri, što često dovodi do stvaranja stanica koje nemaju analoga u normalnom tkivu. U takvim stanicama postoji mozaik očuvanih i izgubljenih svojstava stanica određenog stupnja zrelosti.

3. Atipizam. Anaplazija je povezana s atipizmom (od grčkog a – negacija i typicos – uzoran, tipičan) tumorskih stanica. Postoji nekoliko vrsta atipije.

Atipizam reprodukcije, zbog ranije spomenutog nereguliranog rasta stanica i gubitka gornje granice ili "granice" broja njihovih dioba.

Atipizam diferencijacije, koji se očituje u djelomičnoj ili potpunoj inhibiciji sazrijevanja stanica.

Morfološki atipizam, koji se dijeli na stanični i tkivni. U malignim stanicama postoji značajna varijabilnost u veličini i obliku stanica, veličini i broju pojedinih staničnih organela, sadržaju DNA u stanicama, obliku

i broj kromosoma. Kod malignih tumora, uz atipizam stanica, postoji atipizam tkiva, koji se izražava u činjenici da maligni tumori imaju drugačiji oblik i veličinu tkivnih struktura u usporedbi s normalnim tkivima. Na primjer, veličina i oblik žljezdanih stanica u tumorima iz žljezdano tkivo adenokarcinomi se oštro razlikuju od izvornih normalnih tkiva. Tkivni atipizam bez staničnog atipizma tipičan je samo za benigne tumore.

Metabolički i energetski atipizam, koji uključuje: intenzivnu sintezu onkoproteina ("tumorskih" ili "tumorskih" proteina); smanjenje sinteze i sadržaja histona (transkripcijski supresorski proteini); obrazovanje koje nije svojstveno zrelom

stanice embrionalnih proteina (uključujući -fetoprotein); promjena metode resinteze ATP-a; pojava supstratnih „zamki“, koje se očituju povećanim unosom i trošenjem glukoze za proizvodnju energije, aminokiselina za izgradnju citoplazme, kolesterola za izgradnju staničnih membrana, kao i β-tokoferola i drugih antioksidansa za zaštitu od slobodni radikali i stabilizacija membrana; smanjenje koncentracije unutarstaničnog glasnika cAMP u stanici.

Fizičko-kemijski atipizam, koji se svodi na povećanje sadržaja iona vode i kalija u tumorskim stanicama na pozadini smanjenja koncentracije iona kalcija i magnezija. Istodobno, povećanje udjela vode olakšava difuziju metaboličkih supstrata

unutar stanica i njezini proizvodi van; smanjenje udjela Ca2+ smanjuje međustaničnu adheziju, a povećanje koncentracije K+ sprječava razvoj intracelularne acidoze uzrokovane pojačanom glikolizom i nakupljanjem mliječne kiseline u rastućoj perifernoj zoni tumora, jer dolazi do intenzivnog izlaska iz raspadajuće strukture K+ i proteina.

Funkcionalni atipizam, karakteriziran potpunim ili djelomičnim gubitkom sposobnosti tumorskih stanica da proizvode specifične proizvode (hormone, izlučevine, vlakna); ili neadekvatno, neprikladno poboljšanje ove proizvodnje (na primjer, povećanje sinteze inzulina insulomom, tumorom iz stanica Langerhansovih otočića gušterače); ili "perverzija" navedene funkcije (sinteza hormona tumorskim stanicama u raku dojke Štitnjača– kalciotonin ili sinteza hormona prednjeg režnja hipofize – adrenokortikotropnog hormona, antidiuretskog hormona itd.) stanicama tumora pluća. Funkcionalni atipizam obično je povezan s biokemijskim atipizmom.

Antigenski atipizam, koji se očituje u antigenskom pojednostavljenju ili, obrnuto, u pojavi novih antigena. U prvom slučaju, tumorske stanice gube antigene koji su bili prisutni u izvornim normalnim stanicama (na primjer, gubitak h-antigena jetre specifičnog za organ od strane tumorskih hepatocita), a u

drugi je pojava novih antigena (na primjer, -fetoprotein).

Atipizam "interakcije" tumorskih stanica s tijelom, koji se sastoji u činjenici da stanice ne sudjeluju u koordiniranoj međusobno povezanoj aktivnosti organa i tkiva tijela, već, naprotiv, krše taj sklad. Na primjer, kombinacija imunosupresije, smanjenja antitumorske rezistencije i potenciranog rasta tumora od strane imunološkog sustava dovodi do bijega tumorskih stanica iz sustava imunološkog nadzora. Izlučivanje hormona i drugih biološki aktivnih tvari od strane tumorskih stanica, lišavanje tijela esencijalnih aminokiselina i antioksidansa, učinak tumorskog stresa itd. pogoršati situaciju.

4. Invazivnost i destruktivan rast. Sposobnost tumorskih stanica da urastaju (invazivnost) u okolna zdrava tkiva (destruktivni rast) i uništavaju ih karakteristična su obilježja svih tumora. Tumor potiče rast vezivnog tkiva, a to dovodi do stvaranja temeljne strome tumora, takoreći "matrice", bez koje je razvoj tumora nemoguć. Stanice neoplazme

Kupka vezivnog tkiva pak potiče razmnožavanje tumorskih stanica koje urastaju u nju, oslobađajući neke biološki aktivne tvari. Svojstva invazivnosti su, strogo govoreći, nespecifična za maligne tumore. Slični se procesi mogu uočiti u običnim upalnim reakcijama.

Infiltrirajući rast tumora dovodi do razaranja normalnih tkiva uz tumor. Njegov mehanizam povezan je s otpuštanjem proteolitičkih enzima (kolagenaza, katepsin B, itd.), otrovne tvari, natjecanje s normalnim stanicama za energiju i plastični materijal (osobito za glukozu).

5. Kromosomske abnormalnosti. Često se nalaze u tumorskim stanicama i mogu biti jedan od mehanizama progresije tumora.

6. Metastaza(od grčkog meta - sredina, statis - položaj). Širenje tumorskih stanica odvajanjem od glavnog žarišta glavni je znak malignih tumora. Obično aktivnost tumorske stanice ne završava u primarnom tumoru, prije ili kasnije tumorske stanice migriraju iz kompaktne mase primarnog tumora, nose se krvlju ili limfom i smjeste se negdje u limfnom čvoru ili u drugom tkivo. Brojni su razlozi za migraciju.

Važan razlog naseljavanja je jednostavan nedostatak prostora (prenaseljenost dovodi do migracije): unutarnji tlak u primarnom tumoru nastavlja rasti sve dok se stanice ne počnu istiskivati ​​iz njega.

Stanice koje ulaze u mitozu postaju zaobljene i u velikoj mjeri gube svoje veze s okolnim stanicama, dijelom zbog poremećaja normalne ekspresije molekula stanične adhezije. Budući da se u tumoru istovremeno dijeli značajan broj stanica, njihovi kontakti na tom malom području su oslabljeni, pa takve stanice lakše ispadaju iz ukupne mase nego normalne.

Tijekom progresije tumorske stanice sve više dobivaju sposobnost samostalnog rasta, zbog čega se odvajaju od tumora.

Postoje sljedeći načini metastaziranja: limfogeni, hematogeni, hematolimpogeni, "kavitarni" (prijenos tumorskih stanica tekućinama u tjelesnim šupljinama, npr. cerebrospinalna tekućina), implantacijski (izravni prijelaz tumorskih stanica s površine tumora na površinu tkivo ili organ).

Hoće li tumor metastazirati, i ako hoće, kada, određuju svojstva tumorskih stanica i njihove neposredne okoline. No, kamo će oslobođena stanica migrirati, gdje će se smjestiti i kada iz nje nastane zreli tumor, značajnu ulogu ima organizam domaćin. Kliničari i eksperimentatori dugo su primijetili da se metastaze u tijelu šire neravnomjerno, očito dajući prednost određenim tkivima. Stoga slezena gotovo uvijek izbjegne ovu sudbinu, dok su jetra, pluća i limfni čvorovi omiljena mjesta za taloženje metastazirajućih stanica. Ovisnost nekih tumorskih stanica o određenim organima ponekad dolazi do krajnjeg izražaja. Na primjer, mišji melanom opisan je s posebnim afinitetom za plućno tkivo. Tijekom transplantacije takvog mišjeg melanoma, u čiju je šapu prethodno bilo implantirano plućno tkivo, melanom je rastao samo u plućnom tkivu, kako u implantiranom području, tako iu normalnim plućima životinje.

U nekim slučajevima metastaziranje tumora počinje tako rano i tako primarnim tumorom da prestigne njegov rast i svi simptomi bolesti su posljedica metastaza. Čak i na autopsiji, ponekad je nemoguće pronaći primarni izvor metastaza među mnogim žarištima tumora.

Sama činjenica prisutnosti tumorskih stanica u limfnim i krvnim žilama ne predodređuje razvoj metastaza. Poznati su brojni slučajevi kada u određenom stadiju tijeka bolesti, najčešće pod utjecajem liječenja, nestaju iz krvi, a metastaze se ne razvijaju. Većina tumorskih stanica koje cirkuliraju u vaskularnom sloju umiru nakon određenog vremena. Drugi dio stanica umire pod djelovanjem protutijela, limfocita i makrofaga. I samo najbeznačajniji dio njih nalazi povoljne uvjete za svoje postojanje i reprodukciju.

Razlikuju intraorganske, regionalne i udaljene metastaze. Intraorganske metastaze su odvojene tumorske stanice koje su fiksirane u tkivima istog organa u kojem je tumor rastao, te su dale sekundarni rast. Najčešće se takva metastaza javlja limfogenim putem. Regionalne metastaze se nazivaju, koje se nalaze u limfnim čvorovima uz organ u kojem je tumor izrastao. U početnim fazama rasta tumora, limfni čvorovi reagiraju sve većom hiperplazijom limfnog tkiva i retikularnog tkiva. stanični elementi. Senzibilizirane limfne stanice, kako se tumorski proces razvija, migriraju iz regionalnog limfnog čvora u udaljenije.

S razvojem metastaza u limfnim čvorovima, proliferativni i hiperplastični procesi u njima se smanjuju, dolazi do distrofije staničnih elemenata limfnog čvora i reprodukcije tumorskih stanica. Limfni čvorovi su povećani. Udaljene metastaze označavaju diseminaciju ili generalizaciju tumorskog procesa i izvan su okvira radikalnog terapijskog djelovanja.

7. Ponavljanje(od lat. recedivas - povratak; ponovni razvoj bolest). Temelji se na: a) nepotpunom uklanjanju tumorskih stanica tijekom liječenja, b) implantaciji tumorskih stanica u okolno normalno tkivo, c) prijenosu onkogena u normalne stanice.

Navedena svojstva tumora određuju značajke rasta tumora, značajke tijeka tumorske bolesti. U klinici je uobičajeno razlikovati dvije vrste rasta tumora: benigne i maligne, koje imaju sljedeća svojstva.

Za benigni rast tipičan, u pravilu, je spor rast tumora s ekspanzijom tkiva, odsutnost metastaza, očuvanje strukture izvornog tkiva, niska mitotička aktivnost stanica i prevalencija atipizma tkiva.

Za maligni rast obično karakteriziran brzim rastom s razaranjem izvornog tkiva i dubokim prodorom u okolna tkiva, čestim metastazama, značajnim gubitkom strukture izvornog tkiva, visokom mitotičkom i amitotičkom aktivnošću stanica, prevladavanjem stanične atipije.

Jednostavno nabrajanje obilježja benignog i zloćudnog rasta ukazuje na konvencionalnost takve podjele tumora. Tumor koji je drugačiji benigni rast, lokaliziran u vitalnim organima, nije ništa manje, ako ne i opasniji za organizam od malignog tumora lokaliziranog daleko od vitalnih organa. Štoviše, benigni tumori, osobito oni epitelnog podrijetla, mogu postati maligni. Često je moguće pratiti zloćudnost benignih izraslina kod ljudi.

S gledišta mehanizama progresije tumora, benigni rast (tj. benigni tumor) je faza u ovoj progresiji. Ne može se tvrditi da benigni tumor u svim slučajevima služi kao obvezna faza u razvoju malignog tumora, ali nedvojbena činjenica da je to često slučaj opravdava ideju o benignom tumoru kao jednoj od početnih faza napredovanje. Poznato je da tumori

tijekom cijelog života organizma ne postanu zloćudni. To su u pravilu vrlo sporo rastući tumori, a moguće je da je za njihovu malignizaciju potrebno vrijeme dulje od životnog vijeka organizma.

Načela klasifikacije tumora

Prema kliničkom tijeku svi tumori se dijele na benigne i maligne.

Prema histogenetskom principu, koji se temelji na određivanju pripadnosti tumora određenom tkivnom izvorištu razvoja, razlikuju se tumori:

epitelno tkivo;

vezivno tkivo;

mišićno tkivo;

tkivo koje stvara melanin;

živčani sustav i membrane mozga;

krvni sustavi;

teratoma.

Prema histološkom principu, koji se temelji na težini atipije, razlikuju se zreli tumori (s prevladavanjem atipizma tkiva) i nezreli tumori (s prevladavanjem atipizma stanica).

Prema onkološkom principu, tumori se karakteriziraju prema Međunarodnoj klasifikaciji bolesti.

Prema prevalenciji procesa uzimaju se u obzir karakteristike primarnog žarišta, metastaze u limfne čvorove i udaljene metastaze. Koristi se međunarodni TNM sustav, gdje T (tumor)

– karakteristike tumora, N (nodus) – prisutnost metastaza u limfnim čvorovima, M (metastasis) – prisutnost udaljenih metastaza.

Imunološki sustav i rast tumora

Tumorske stanice mijenjaju svoj antigenski sastav, što je više puta pokazano (osobito u radovima akademika L.A. Zilbera, koji je pedesetih godina prošlog stoljeća utemeljio prvi znanstveni laboratorij tumorske imunologije u našoj zemlji). Posljedično, u proces se neizbježno mora uključiti i imunološki sustav, čija je jedna od najvažnijih funkcija cenzura, tj. otkrivanje i uništavanje "stranog" u tijelu. Tumorske stanice koje su promijenile svoj antigenski sastav predstavljaju tu “stranicu” podložnu uništenju.

niyu. Transformacija tumora događa se konstantno i relativno često tijekom života, ali imunološki mehanizmi eliminiraju ili suzbijaju reprodukciju tumorskih stanica.

Imunohistokemijska analiza isječaka tkiva različitih ljudskih i životinjskih tumora pokazuje da su oni često infiltrirani stanicama imunološkog sustava. Utvrđeno je da je u prisutnosti T-limfocita, NK-stanica ili mijeloidnih dendritičnih stanica u tumoru prognoza mnogo bolja. Na primjer, učestalost petogodišnjeg preživljenja u bolesnika s rakom jajnika u slučaju otkrivanja limfocita T u tumoru uklonjenom tijekom operacije iznosi 38%, au odsutnosti infiltracije tumora T-limfocitima samo 4,5%. U bolesnika s rakom želuca isti pokazatelj s infiltracijom tumora NK stanicama ili dendritskim stanicama iznosi 75% odnosno 78%, a s niskom infiltracijom tim stanicama 50% odnosno 43%.

Konvencionalno se razlikuju dvije skupine mehanizama antitumorske imunosti: prirodna otpornost i razvoj imunološkog odgovora.

Vodeću ulogu u mehanizmima prirodne rezistencije imaju NK stanice, kao i aktivirani makrofagi i granulociti. Ove stanice imaju prirodnu staničnu citotoksičnost prema tumorskim stanicama ovisnu o antitijelima. Zbog činjenice da manifestacija ovog djelovanja ne zahtijeva dugotrajnu diferencijaciju i antigenski ovisnu proliferaciju odgovarajućih stanica, mehanizmi prirodne otpornosti čine prvi ešalon antitumorske obrane organizma, budući da su uvijek uključeni u to odmah.

Glavnu ulogu u eliminaciji tumorskih stanica tijekom razvoja imunološkog odgovora imaju efektorski T-limfociti koji čine drugi obrambeni ešalon. Treba naglasiti da razvoj imunološkog odgovora koji završava povećanjem broja citotoksičnih T-limfocita (sinonim: T-kileri) i T-efektora odgođene preosjetljivosti (sinonim: aktivirani proupalni Th1-limfociti) potrebno je od 4 do 12 dana. To je zbog procesa aktivacije, proliferacije i diferencijacije stanica odgovarajućih klonova T-limfocita. Unatoč trajanju razvoja imunološkog odgovora, on je taj koji osigurava drugi ešalon obrane tijela. Potonji, zbog visoke specifičnosti receptora T-limfocita koji prepoznaju antigen, značajno povećanje (tisućama ili stotinama tisuća puta) broja stanica odgovarajućih klonova kao rezultat proliferacije i diferencijacije

prethodnika, mnogo je selektivniji i učinkovitiji. Po analogiji s trenutnim sustavima naoružanja vojski raznih zemalja, mehanizmi prirodnog otpora mogu se usporediti s tenkovskim vojskama, a efektorski T-limfociti s visokopreciznim svemirskim oružjem.

Uz povećanje broja efektorskih T limfocita i njihovu aktivaciju, razvoj imunološkog odgovora na tumorske antigene kao rezultat interakcije T i B limfocita dovodi do klonske aktivacije, proliferacije i diferencijacije B limfocita u plazma stanice. stvaranje antitijela. Potonji u većini slučajeva ne inhibiraju rast tumora, naprotiv, mogu pospješiti njihov rast (fenomen imunološkog poboljšanja povezan s "zaštitom" tumorskih antigena). U isto vrijeme, antitijela mogu sudjelovati u staničnoj citotoksičnosti ovisnoj o antitijelima. Tumorske stanice s fiksiranim IgG protutijelima NK stanice prepoznaju preko receptora za IgG Fc fragment (Fc RIII, CD16). U nedostatku signala od inhibitornog receptora ubojice (u slučaju istovremenog smanjenja ekspresije molekula histokompatibilnosti klase I u tumorskim stanicama kao rezultat njihove transformacije), NK stanice liziraju ciljnu stanicu obloženu protutijelima. Stanična citotoksičnost ovisna o protutijelima također može uključivati ​​prirodna protutijela koja su prisutna u tijelu u niskom titru prije kontakta s odgovarajućim antigenom, tj. prije razvoja imunološkog odgovora. Stvaranje prirodnih protutijela posljedica je spontane diferencijacije odgovarajućih klonova B-limfocita.

Razvoj stanično posredovanog imunološkog odgovora zahtijeva potpunu prezentaciju antigenskih peptida u kombinaciji s molekulama glavnog histokompatibilnog kompleksa I (za citotoksični T-limfociti) i klasa II (za Th1 limfocite) i dodatni kostimulacijski signali (osobito, signali koji uključuju CD80/CD86). T-limfociti primaju ovaj skup signala u interakciji s profesionalnim stanicama koje prezentiraju antigen (dendritičke stanice i makrofagi). Stoga razvoj imunološkog odgovora zahtijeva infiltraciju tumora ne samo T limfocitima, već i dendritskim i NK stanicama. Aktivirane NK stanice liziraju tumorske stanice koje eksprimiraju ligande za receptore koji aktiviraju ubojice i imaju smanjenu ekspresiju molekula glavnog histokompatibilnog kompleksa klase I (potonji djeluju kao ligand za receptore koji inhibiraju ubojice). Aktivacija NK stanica također dovodi do lučenja IFN-, TNF-,

faktor stimulacije granulocitno-monocitnih kolonija (GM-CSF), kemokini. Zauzvrat, ti citokini aktiviraju dendritične stanice, koje migriraju u regionalne limfne čvorove i pokreću razvoj imunološkog odgovora.

Na normalno funkcioniranje imunološkog sustava, vjerojatnost preživljavanja pojedinačnih transformiranih stanica u tijelu je vrlo niska. Povećava se u nekim kongenitalnim bolestima imunodeficijencije povezanim s oštećenom funkcijom prirodnih efektora otpornosti, izloženošću imunosupresivnim agensima i starenjem. Utjecaji koji suzbijaju imunološki sustav doprinose nastanku tumora i obrnuto. Sam tumor ima izražen imunosupresivni učinak, oštro inhibira imunogenezu. Ovo djelovanje ostvaruje se sintezom citokina (IL-10, transformirajući faktor rasta-), medijatora niske molekularne težine (prostaglandini), aktivacijom CD4+ CD25+ FOXP3+ regulatornih T-limfocita. Eksperimentalno je dokazana mogućnost izravnog citotoksičnog djelovanja tumorskih stanica na stanice imunološkog sustava. S obzirom na navedeno, normalizacija funkcija imunološkog sustava kod tumora nužna je komponenta u kompleksnom patogenetskom liječenju.

Liječenje, ovisno o vrsti tumora, njegovoj veličini, rasprostranjenosti, prisutnosti ili odsutnosti metastaza, uključuje kirurški zahvat, kemoterapiju i terapiju zračenjem, koje same po sebi mogu djelovati imunosupresivno. Korekciju funkcija imunološkog sustava imunomodulatorima treba provesti tek nakon završetka terapije zračenjem i/ili kemoterapije (rizik od razvoja imunološke tolerancije izazvane lijekovima na tumorske antigene kao rezultat uništavanja antitumorskih klonova T- limfociti kada je njihova proliferacija aktivirana prije imenovanja citostatika). U nedostatku naknadne kemoterapije ili terapije zračenjem, uporaba imunomodulatora u ranom postoperativnom razdoblju (na primjer, mijelopidni limfotropni, imunofan, polioksidonij) može značajno smanjiti broj postoperativnih komplikacija.

Trenutno se intenzivno razvijaju pristupi imunoterapiji neoplazmi. Ispituju se metode aktivne specifične imunoterapije (uvođenje cjepiva iz tumorskih stanica, njihovih ekstrakata, pročišćenih ili rekombinantnih tumorskih antigena); aktivna nespecifična imunoterapija (primjena BCG cjepiva, cjepiva na bazi Corynebacterium parvum i drugih mikroorganizama za postizanje adjuvantnog učinka i prebacivanje

Određivanje i procjena težine liječenja ove bolesti dostupni su svakoj medicinskoj ustanovi. Koncept "sindroma sistemskog upalnog odgovora" kao termin prihvaćen je od međunarodne zajednice liječnika različitih specijalnosti u većini zemalja svijeta.

Simptomi razvoja sindroma sustavnog upalnog odgovora

Učestalost bolesti kod pacijenata prema statistikama doseže 50%. Međutim, u bolesnika s visoka temperatura tijelo (ovo je jedan od simptoma sindroma) koji se nalazi u jedinici intenzivne njege, sindrom sustavnog upalnog odgovora opaža se u 95% pacijenata.

Sindrom može trajati samo nekoliko dana, ali može postojati i dulje, dok se ne smanji razina citokina i dušikovog monoksida (NO) u krvi, dok se ne uspostavi ravnoteža između proupalnih i protuupalnih citokina, a imunološki sustav funkcionira tako da kontrolira proizvodnju citokina.

Sa smanjenjem hipercitokinemije simptomi sustavnog upalnog odgovora mogu postupno jenjavati, u tim slučajevima naglo se smanjuje rizik od razvoja komplikacija, a oporavak se može očekivati ​​u narednim danima.

Simptomi sindroma teškog sistemskog upalnog odgovora

U teškom obliku bolesti postoji izravna korelacija između sadržaja citokina u krvi i težine stanja bolesnika. Pro- i protuupalni medijatori mogu na kraju međusobno pojačati svoje patofiziološke učinke, stvarajući rastuću imunološku nesklad. U tim uvjetima upalni medijatori počinju štetno djelovati na stanice i tkiva tijela.

Složena složena interakcija citokina i molekula koje neutraliziraju citokine u sindromu sustavnog upalnog odgovora vjerojatno određuje kliničke manifestacije i tijek sepse. Čak ni teški sindrom sustavnog odgovora na upalu ne može se smatrati sepsom ako bolesnik nema primarni žarište infekcije (vrata ulaska), bakterijemiju, potvrđenu izolacijom bakterija iz krvi tijekom višestrukih kultura.

Sepsa kao znak sindroma sistemskog odgovora na upalu

Sepsu kao klinički simptom sindroma teško je definirati. Komisija za mirenje američkih liječnika definira sepsu kao vrlo teški oblik sustavnog odgovora na upalni sindrom u bolesnika s primarnim žarištem infekcije potvrđenim hemokulturama, sa znakovima depresije CNS-a i zatajenja više organa.

Ne treba zaboraviti na mogućnost razvoja sepse čak iu nedostatku primarnog žarišta infekcije. U takvim slučajevima mogu se pojaviti mikroorganizmi i endotoksini u krvi zbog translokacije crijevne bakterije i endotoksina u krvi.

Tada crijevo postaje izvor infekcije, što nije uzeto u obzir pri traženju uzročnika bakterijemije. Translokacija bakterija i endotoksina iz crijeva u krvotok postaje moguća kada je barijerna funkcija crijevne sluznice narušena zbog ishemije stijenki tijekom

• peritonitis,
• akutna crijevna opstrukcija,
• i drugi faktori.

U tim uvjetima crijevo u sindromu sustavnog upalnog odgovora postaje slično "nedreniranoj gnojnoj šupljini".

Komplikacije sindroma sustavnog upalnog odgovora

Suradnička studija koja je obuhvatila nekoliko medicinskih centara u Sjedinjenim Državama pokazala je da je od ukupnog broja pacijenata sa sindromom sustavnog upalnog odgovora samo 26% razvilo sepsu, a 4% - septički šok. Smrtnost se povećavala ovisno o težini sindroma. Bilo je 7% u sindromu teškog sistemskog upalnog odgovora, 16% u sepsi i 46% u septičkom šoku.

Značajke liječenja sindroma sustavnog odgovora na upalu

Poznavanje patogeneze sindroma omogućuje razvoj anticitokinske terapije, prevenciju i liječenje komplikacija. U ove svrhe, u liječenju bolesti, koriste se:

monoklonska antitijela protiv citokina,

antitijela protiv najaktivnijih proupalnih citokina (IL-1, IL-6, faktor nekroze tumora).

Postoje izvješća o dobroj učinkovitosti filtracije plazme kroz posebne kolone koje omogućuju uklanjanje viška citokina iz krvi. Za inhibiciju citokinotvorne funkcije leukocita i smanjenje koncentracije citokina u krvi u liječenju sindroma sustavnog upalnog odgovora koriste se (iako ne uvijek uspješno) velike doze steroidni hormoni. Najvažniju ulogu u liječenju bolesnika sa simptomima sindroma ima pravodobno i adekvatno liječenje osnovne bolesti, cjelovita prevencija i liječenje disfunkcije vitalnih organa.

Pošaljite svoj dobar rad u bazu znanja jednostavno je. Koristite obrazac u nastavku

Studenti, diplomanti, mladi znanstvenici koji koriste bazu znanja u svom studiju i radu bit će vam vrlo zahvalni.

Domaćin na http://www.allbest.ru/

sažetak

IZsistemski upalni odgovor.Sepsa

Uvod

Pojam "sepsa" u značenju bliskom današnjem shvaćanju prvi je upotrijebio Hipokta prije više od dvije tisuće godina. Ovaj pojam izvorno je označavao proces razgradnje tkiva, neizbježno praćen raspadanjem, bolešću i smrću.

Otkrića Louisa Pasteura, jednog od utemeljitelja mikrobiologije i imunologije, imala su odlučujuću ulogu u prijelazu s empirijskih iskustava na znanstveni pristup u proučavanju kirurških infekcija. Od tada se problem etiologije i patogeneze kirurških infekcija i sepse razmatra sa stajališta odnosa makro- i mikroorganizama.

U radovima izvanrednog ruskog patologa I.V. Davydovsky, jasno je formulirana ideja o vodećoj ulozi reaktivnosti makroorganizama u patogenezi sepse. To je svakako bio progresivan korak, usmjeravajući kliničare na racionalnu terapiju, usmjerenu, s jedne strane, na iskorjenjivanje uzročnika, as druge strane na ispravljanje disfunkcije organa i sustava makroorganizma.

1. ModernoOve ideje o upali

Upalu treba shvatiti kao univerzalnu, filogenetski uvjetovanu reakciju organizma na oštećenje.

Upala ima adaptivnu prirodu, zbog reakcije obrambenih mehanizama tijela na lokalnu štetu. Klasični znakovi lokalne upale - hiperemija, lokalna groznica, oteklina, bol - povezani su s:

morfološka i funkcionalna reorganizacija endoteliocita postkapilarnih venula,

koagulacija krvi u postkapilarnim venulama,

adhezija i transendotelna migracija leukocita,

aktivacija komplementa,

kininogeneza,

širenje arteriola

Degranulacija mastocita.

Mreža citokina zauzima posebno mjesto među upalnim medijatorima.

Kontrola procesa provedbe imunološke i upalne reaktivnosti

Glavni proizvođači citokina su T-stanice i aktivirani makrofagi, kao i, u različitim stupnjevima, druge vrste leukocita, endoteliociti postkapilarnih venula, trombociti i razne vrste stromalnih stanica. Citokini prvenstveno djeluju u žarištu upale iu limfoidnim organima koji reagiraju, te u konačnici obavljaju niz zaštitnih funkcija.

Medijatori u malim količinama mogu aktivirati makrofage i trombocite, potaknuti otpuštanje adhezijskih molekula iz endotela i proizvodnju hormona rasta.

Reakciju akutne faze u razvoju kontroliraju proupalni medijatori interleukini IL-1, IL-6, IL-8, TNF, kao i njihovi endogeni antagonisti, poput IL-4, IL-10, IL-13, topljivi TNF receptore, koji se nazivaju protuupalni medijatori. U normalnim uvjetima, održavanjem ravnoteže odnosa pro- i protuupalnih medijatora, stvaraju se preduvjeti za cijeljenje rana, uništavanje patogenih mikroorganizama i održavanje homeostaze. Sustavne adaptivne promjene u akutnoj upali uključuju:

reaktivnost neuroendokrinog sustava na stres,

Vrucica

Oslobađanje neutrofila u cirkulacijski krevet iz vaskularne i koštane srži

povećana leukocitopoeza u koštanoj srži,

hiperprodukcija proteina akutne faze u jetri,

razvoj generaliziranih oblika imunološkog odgovora.

Kada regulacijski sustavi nisu u stanju održavati homeostazu, počinju dominirati destruktivni učinci citokina i drugih medijatora, što dovodi do poremećaja propusnosti kapilara i endotelne funkcije, pokretanja DIC-a, stvaranja udaljenih žarišta sistemske upale i razvoja disfunkcija organa. Kumulativni učinci medijatora formiraju sindrom sistemskog upalnog odgovora (SIR).

Kao kriteriji za sustavnu upalnu reakciju koja karakterizira odgovor tijela na lokalnu destrukciju tkiva koriste se: ESR, C-reaktivni protein, sistemska temperatura, leukocitni indeks intoksikacije i drugi pokazatelji različite osjetljivosti i specifičnosti.

Na konsenzusnoj konferenciji Američkog koledža pulmologa i Društva za intenzivnu medicinu, održanoj 1991. u Chicagu, pod vodstvom Rogera Bonea, predloženo je razmatranje najmanje tri od četiri jedinstvena znaka kao kriterija za sustavnu upalu odgovor tijela:

* broj otkucaja srca preko 90 u minuti;

* učestalost respiratornih pokreta je veća od 20 u 1 minuti;

* tjelesna temperatura veća od 38°C ili niža od 36°C;

* broj leukocita u periferne krvi više od 12x106 ili manje

4x106 ili je broj nezrelih oblika veći od 10%.

Pristup koji je predložio R. Bon za određivanje sustavnog upalnog odgovora izazvao je dvosmislene reakcije među kliničarima - od potpunog odobravanja do kategoričkog odbijanja. Godine protekle od objave odluka Konferencije za mirenje pokazale su da je, unatoč brojnim kritikama ovakvog pristupa pojmu sistemske upale, on i danas ostao jedini općepriznat i uobičajeno korišten.

2. Krznoanizma i strukture upale

sepsa pasteur upalna kirurška

Upala se može zamisliti uzimanjem osnovnog modela u kojem se može razlikovati pet glavnih karika uključenih u razvoj upalnog odgovora:

· Aktivacija sustava zgrušavanja- prema nekim mišljenjima vodeća karika u upalama. Njime se postiže lokalna hemostaza, a Hegemanov faktor aktiviran u njezinom procesu (faktor 12) postaje središnja karika u daljnjem razvoju upalnog odgovora.

· Trombocitna veza hemostaze– obavlja istu biološku funkciju kao čimbenici zgrušavanja – zaustavlja krvarenje. Međutim, produkti koji se oslobađaju tijekom aktivacije trombocita, poput tromboksana A2, prostaglandina, zbog svojih vazoaktivnih svojstava, igraju ključnu ulogu u kasnijem razvoju upale.

· mastociti aktivirani faktorom XII i produkti aktivacije trombocita potiču otpuštanje histamina i drugih vazoaktivnih elemenata. Histamin, djelujući izravno na glatke mišiće, opušta potonje i osigurava vazodilataciju mikrovaskularnog kreveta, što dovodi do povećanja propusnosti vaskularnog zida, povećanja ukupnog protoka krvi kroz ovu zonu, uz smanjenje brzine protoka krvi.

· Aktivacija kalikrein-kinina Sustav također postaje moguć zahvaljujući faktoru XII, koji osigurava pretvorbu prekalikreina u kalikrenin, katalizator za sintezu bradikinina, čije djelovanje također prati vazodilatacija i povećanje propusnosti vaskularnog zida.

· Aktivacija sustava komplementa ide klasičnim i alternativnim putem. To dovodi do stvaranja uvjeta za lizu staničnih struktura mikroorganizama, osim toga, aktivirani elementi komplementa imaju važna vazoaktivna i kemoatraktivna svojstva.

Najvažniji zajedničko vlasništvo ovih pet različitih induktora upalnog odgovora - njihovu interaktivnost i međusobno pojačavanje učinka. To znači da kada se bilo koji od njih pojavi u zoni oštećenja, svi ostali se aktiviraju.

Faze upale.

Prva faza upale je faza indukcije. Biološki smisao djelovanja aktivatora upale u ovoj fazi je priprema prijelaza u drugu fazu upale - fazu aktivne fagocitoze. U tu svrhu, leukociti, monociti i makrofagi se nakupljaju u međustaničnom prostoru lezije. Najvažniju ulogu u tom procesu imaju endotelne stanice.

Kada je endotel oštećen, dolazi do aktivacije endotelnih stanica i maksimalne sinteze NO-sintetaze, što kao rezultat dovodi do stvaranja dušikovog oksida i maksimalne dilatacije intaktnih žila, te brzog kretanja leukocita i trombocita u oštećeno područje.

Druga faza upale (faza fagocitoze) počinje od trenutka kada koncentracija kemokina dosegne kritičnu razinu potrebnu za stvaranje odgovarajuće koncentracije leukocita. kada koncentracija kemokina (bjelančevine koja potiče selektivno nakupljanje leukocita u žarištu) dosegne kritičnu razinu potrebnu za stvaranje odgovarajuće koncentracije leukocita.

Bit ove faze je migracija leukocita na mjesto ozljede, kao i monocita. monociti dolaze do mjesta ozljede, gdje se diferenciraju u dvije različite subpopulacije, jednu posvećenu ubijanju mikroorganizama, a drugu fagocitozi nekrotičnog tkiva. Tkivni makrofagi obrađuju antigene i dostavljaju ih T i B stanicama koje sudjeluju u uništavanju mikroorganizama.

Uz to se istodobno s nastankom upalnog čina pokreću i protuupalni mehanizmi. Uključuju citokine s izravnim protuupalnim učinkom: IL-4, IL-10 i IL-13. Također postoji ekspresija receptorskih antagonista, kao što je IL-1 receptorski antagonist. Međutim, mehanizmi prestanka upalnog odgovora još uvijek nisu u potpunosti razjašnjeni. Postoji mišljenje da je najvjerojatnije da smanjenje aktivnosti procesa koji su ga uzrokovali igra ključnu ulogu u zaustavljanju upalne reakcije.

3. Sindrom sistemskog upalnog odgovora (SIRS)

Nakon uvođenja u kliničku praksu pojmova i koncepata predloženih na Pomirbenoj konferenciji od strane R. Bonoma i koautora 1991. godine, započela je nova faza u proučavanju sepse, njezine patogeneze, načela dijagnoze i liječenja. Fokusiran na jedan skup pojmova i koncepata Klinički znakovi. Na temelju njih trenutno postoje sasvim jasne ideje o patogenezi generaliziranih upalnih reakcija. Vodeći pojmovi bili su "upala", "infekcija", "sepsa".

Razvoj sindroma sustavnog upalnog odgovora povezan je s kršenjem (probojem) restriktivne funkcije lokalne upale i ulaskom proupalnih citokina i medijatora upale u sustavnu cirkulaciju.

Do danas su poznate brojne skupine medijatora koji djeluju kao stimulatori upalnog procesa i protuupalne zaštite. Tablica prikazuje neke od njih.

Hipoteza R. Bona i sur. (1997) o obrascima razvoja septičkog procesa, koji je trenutno prihvaćen kao vodeći, temelji se na rezultatima studija koji potvrđuju da aktivacija kemoatraktanata i proupalnih citokina kao induktora upale potiče otpuštanje kontraktora - protuupalne citokine, čija je glavna funkcija smanjenje ozbiljnosti upalnog odgovora.

Taj proces, koji neposredno slijedi nakon aktivacije induktora upale, naziva se "protuupalni kompenzacijski odgovor", u originalnom prijevodu - "sindrom kompenzacijskog protuupalnog odgovora (CARS)". Po težini, protuupalna kompenzacijska reakcija može ne samo doseći stupanj proupalne reakcije, već ga i premašiti.

Poznato je da je kod određivanja slobodno cirkulirajućih citokina vjerojatnost pogreške toliko velika (bez uzimanja u obzir citokina na površini stanice-2) da se ovaj kriterij ne može koristiti kao dijagnostički kriterij.

°~ za sindrom protuupalne kompenzacijske reakcije.

Procjenjujući mogućnosti kliničkog tijeka septičkog procesa, mogu se razlikovati četiri skupine bolesnika:

1. Bolesnici s teškim ozljedama, opeklinama, gnojnim bolestima, koji nemaju kliničke znakove sindroma sustavnog upalnog odgovora, a težina osnovne patologije određuje tijek bolesti i prognozu.

2. Bolesnici sa sepsom ili teškom bolešću (traumom) koji razviju sindrom srednjeg sistemskog upalnog odgovora, dolazi do disfunkcije jednog ili dva organa, koja se adekvatnom terapijom dovoljno brzo oporavi.

3. Bolesnici koji brzo razviju teški oblik sindroma sustavnog upalnog odgovora, što je teška sepsa ili septički šok. Smrtnost u ovoj skupini bolesnika je maksimalna.

4. Bolesnici u kojih upalni odgovor na primarnu ozljedu nije tako izražen, ali već nekoliko dana nakon pojave znakova infektivnog procesa napreduje zatajenje organa (ovakva dinamika upalnog procesa, koja ima oblik dva vrha). , naziva se "dvogrba ​​krivulja"). Smrtnost u ovoj skupini bolesnika također je prilično visoka.

Međutim, mogu li se takve značajne razlike u varijantama kliničkog tijeka sepse objasniti djelovanjem proupalnih medijatora? Odgovor na ovo pitanje daje hipoteza o patogenezi septičkog procesa, koju su predložili R. Bon i sur. U skladu s tim, razlikuje se pet faza sepse:

1. Lokalna reakcija na ozljedu ili infekciju. Primarno mehaničko oštećenje dovodi do aktivacije proupalnih medijatora, koje karakteriziraju višestruki preklapajući učinci međusobne interakcije. Glavno biološko značenje takvog odgovora je objektivno odrediti volumen lezije, njeno lokalno ograničenje i stvoriti uvjete za kasniji povoljan ishod. U sastav protuupalnih medijatora ulaze: IL-4,10,11,13, antagonist receptora IL-1.

Oni smanjuju ekspresiju monocitnog histokompatibilnog kompleksa i smanjuju sposobnost stanica da proizvode protuupalne citokine.

2. Primarna sistemska reakcija. S teškim stupnjem primarnog oštećenja, proupalni, a kasnije i protuupalni medijatori ulaze u sistemsku cirkulaciju. Organski poremećaji koji su nastali u tom razdoblju zbog ulaska proupalnih medijatora u sustavnu cirkulaciju, u pravilu su prolazni i brzo se izravnavaju.

3. Masivna sustavna upala. Smanjenje učinkovitosti regulacije proupalnog odgovora dovodi do izražene sistemske reakcije, koja se klinički manifestira znakovima sindroma sistemskog upalnog odgovora. Temelj ovih manifestacija mogu biti sljedeće patofiziološke promjene:

* progresivna disfunkcija endotela, što dovodi do povećanja mikrovaskularne propusnosti;

* staza i agregacija trombocita, što dovodi do blokade mikrovaskulature, preraspodjele protoka krvi i, nakon ishemije, postperfuzijskih poremećaja;

* aktivacija koagulacijskog sustava;

* duboka vazodilatacija, ekstravazacija tekućine u međustanični prostor, praćena preraspodjelom krvotoka i razvojem šoka. Početna posljedica toga je disfunkcija organa, koja se razvija u zatajenje organa.

4. Pretjerana imunosupresija. Pretjerana aktivacija protuupalnog sustava nije neuobičajena. U domaćim publikacijama poznata je kao hipoergija ili anergija. U stranoj literaturi ovo se stanje naziva imunoparaliza ili “prozor u imunodeficijenciju”. R. Bon s koautorima predložio je nazvati ovo stanje sindromom protuupalne kompenzacijske reakcije, ulažući u njegovo značenje šire značenje od imunoparalize. Prevladavanje protuupalnih citokina ne dopušta razvoj prekomjerne, patološke upale, kao ni normalnog upalnog procesa koji je neophodan za završetak procesa rane. Upravo je ova reakcija tijela uzrok dugotrajnih nezacjeljivih rana s velikim brojem patoloških granulacija. U ovom slučaju čini se da je proces reparativne regeneracije zaustavljen.

5. Imunološka disonanca. Završni stadij zatajenja više organa naziva se "faza imunološke disonance". U tom razdoblju može doći do progresivne upale i njezinog suprotnog stanja, dubokog sindroma protuupalne kompenzacijske reakcije. Najviše je nedostatak stabilne ravnoteže značajka ovu fazu.

Prema riječima akad. RAS i RAMS V.S. Saveliev i dopisni član. RAMS A.I. Kirijenkova gornja hipoteza, ravnoteža između proupalnih i protuupalnih sustava može biti poremećena u jednom od tri slučaja:

* kod infekcije, teške ozljede, krvarenja i sl. toliko jak da je to sasvim dovoljno za masivnu generalizaciju procesa, sindrom sustavnog upalnog odgovora, zatajenje više organa;

* kada su zbog prethodne teške bolesti ili ozljede bolesnici već “pripremljeni” za razvoj sindroma sustavnog upalnog odgovora i višestrukog zatajenja organa;

* kada je postojeće (pozadinsko) stanje pacijenta usko povezano upravo s patološkom razinom citokina.

Prema konceptu akad. RAS i RAMS V.S. Saveliev i dopisni član. RAMS A.I. Kirienko, patogeneza kliničkih manifestacija ovisi o omjeru kaskade proupalnih (za sustavni upalni odgovor) i protuupalnih medijatora (za protuupalni kompenzacijski odgovor). Oblik kliničke manifestacije ove multifaktorijalne interakcije je težina višeorganskog zatajenja, određena na temelju jedne od međunarodno dogovorenih ljestvica (APACHE, SOFA i dr.). U skladu s tim, razlikuju se tri stupnja težine sepse: sepsa, teška sepsa, septički šok.

Dijagnostika

Prema odlukama Nagodbene konferencije, težina sustavnih povreda utvrđuje se na temelju sljedećih postavki.

Predlaže se da se dijagnoza "sepse" postavi u prisutnosti dva ili više simptoma sustavne upalne reakcije s dokazanim infektivnim procesom (to uključuje potvrđenu bakterijemiju).

Predlaže se postavljanje dijagnoze "teške sepse" u prisutnosti zatajenja organa kod bolesnika sa sepsom.

Dijagnoza zatajenja organa postavlja se na temelju dogovorenih kriterija koji su činili osnovu SOFA ljestvice (Sepsis oriented failure assessment)

Liječenje

Odlučan pomak u metodologiji liječenja dogodio se nakon usvajanja dogovorenih definicija sepse, teške sepse i septičkog šoka.

To je omogućilo različitim istraživačima da govore istim jezikom koristeći iste pojmove i pojmove. Drugi najvažniji čimbenik bilo je uvođenje načela medicine utemeljene na dokazima u kliničku praksu. Ove dvije okolnosti dovele su do razvoja preporuka za liječenje sepse utemeljenih na dokazima, objavljenih 2003. godine i nazvanih "Barcelonska deklaracija". Najavljeno je stvaranje međunarodnog programa poznatog kao "Pokret za učinkovito liječenje sepse" (Surviving sepsis campaign).

Mjere primarne intenzivne njege. S ciljem postizanja sljedećih vrijednosti parametara u prvih 6 sati intenzivne njege (aktivnosti počinju odmah nakon dijagnoze):

CVP 8-12 mm Hg. Umjetnost.;

* Srednji krvni tlak >65 mmHg Umjetnost.;

* količina izlučene mokraće > 0,5 mlDkghh);

* saturacija mješovite venske krvi >70%.

Ako se transfuzijom različitih medija za infuziju ne postigne povećanje CVP-a i razine zasićenja miješane venske krvi na navedene brojke, preporučuje se:

* transfuzija eritromase za postizanje razine hematokrita od 30%;

* infuzija dobutamina u dozi od 20 mcg/kg u minuti.

Provođenje navedenog kompleksa mjera omogućuje smanjenje smrtnosti s 49,2 na 33,3%.

Antibiotska terapija

* Svi uzorci za mikrobiološke pretrage uzimaju se odmah po prijemu pacijenta, prije početka antibiotske terapije.

*Liječenje antibioticima širokog spektra počinje unutar prvog sata od dijagnoze.

* Ovisno o rezultatima mikrobioloških ispitivanja, nakon 48-72 sata, preispituje se shema korištenih antibakterijskih lijekova kako bi se odabrala uža i ciljana terapija.

Kontrola izvora zaraznog procesa. Svakog bolesnika sa znakovima teške sepse potrebno je pažljivo pregledati kako bi se utvrdio izvor infektivnog procesa i provele odgovarajuće mjere kontrole izvora, koje uključuju tri skupine kirurških intervencija:

1. Drenaža apscesne šupljine. Apsces nastaje kao rezultat pokretanja upalne kaskade i stvaranja fibrinske kapsule koja okružuje tekući supstrat koji se sastoji od nekrotičnog tkiva, polimorfonuklearnih leukocita i mikroorganizama, a kliničarima je dobro poznat kao gnoj.

Drenaža apscesa je obavezan postupak.

2. Sekundarno kirurško liječenje (nekrektomija). Uklanjanje nekrotičnih tkiva uključenih u infektivni proces jedan je od glavnih zadataka u postizanju kontrole izvora.

3. Uklanjanje stranih tijela koja podržavaju (pokreću) infektivni proces.

Glavna područja terapije teške sepse i septičkog šoka, koja su dobila bazu dokaza i odražavaju se u dokumentima Pokreta za učinkovito liječenje sepse, uključuju:

Algoritam infuzijske terapije;

Primjena vazopresora;

Algoritam inotropne terapije;

Korištenje niskih doza steroida;

Upotreba rekombinantnog aktiviranog proteina C;

Algoritam transfuzijske terapije;

ALV algoritam za sindrom akutne ozljede pluća / respiratorni - sindrom distresa odraslih (ADS / ARDS);

Protokol za sedaciju i analgeziju u bolesnika s teškom sepsom;

Protokol kontrole glikemije;

Protokol liječenja akutnog zatajenja bubrega;

Bikarbonatni protokol;

Prevencija duboke venske tromboze;

Prevencija stresnih ulkusa.

Zaključak

Upala je nužna komponenta reparativne regeneracije bez koje je nemoguć proces cijeljenja. Međutim, prema svim kanonima suvremenog tumačenja sepse, ona se mora smatrati patološkim procesom s kojim se treba boriti. Ovaj sukob dobro razumiju svi vodeći stručnjaci za sepsu, pa se 2001. godine pokušava razviti novi pristup sepsi, u biti nastavljajući i razvijajući teoriju R. Bohna. Ovaj pristup naziva se PIRO koncept (PIRO - predispozicija ishod infekcije). Slovo P označava predispoziciju ( genetski faktori, prethodne kronične bolesti itd.), I - infekcija (vrsta mikroorganizama, lokalizacija procesa itd.), P - rezultat (ishod procesa) i O - odgovor (priroda odgovora različitih tjelesnih sustava na infekcija). Takvo se tumačenje čini vrlo obećavajućim, međutim složenost, heterogenost procesa i iznimna širina kliničkih manifestacija nisu do sada omogućili objedinjavanje i formalizaciju ovih znakova. Shvaćajući ograničenja tumačenja koje je predložio R. Bon, ono se široko koristi na temelju dviju ideja.

Prvo, nema sumnje da je teška sepsa rezultat interakcije mikroorganizama i makroorganizama, što je dovelo do kršenja funkcija jednog ili više vodećih sustava za održavanje života, što priznaju svi znanstvenici uključeni u ovaj problem.

Drugo, jednostavnost i praktičnost pristupa koji se koristi u dijagnozi teške sepse (kriteriji za sustavni upalni odgovor, infektivni proces, kriteriji za dijagnosticiranje organskih poremećaja) omogućuju izdvajanje više ili manje homogenih skupina bolesnika. Korištenje ovog pristupa omogućilo je danas da se oslobodimo tako dvosmisleno definiranih pojmova kao što su "septikemija", "septikopijemija", "kroniosepsa", "refraktorni septički šok".

Domaćin na Allbest.ru

Slični dokumenti

Najčešći uzročnici sepse. Etiološka struktura bolničkih infekcija krvi. Patofiziološke promjene u sepsi i povezani farmakokinetički učinci. Klinička slika, simptomi, tijek i komplikacije bolesti.

prezentacija, dodano 16.10.2014


Mehanizam razvoja i mikrouzročnici sepse su teško patološko stanje, koje karakterizira ista vrsta reakcije tijela i kliničke slike. Osnovni principi liječenja sepse. njega bolesnika sa sepsom. Značajke dijagnostike.

sažetak, dodan 25.03.2017


Sustavni upalni odgovor i sepsa u bolesnika s teškom mehaničkom traumom. Sustav funkcionalnog računalnog praćenja u nekompliciranom tijeku ranog postšoknog razdoblja. Intenzivna njega i procjena stanja prije operacije.

sažetak, dodan 03.09.2009


Upoznavanje s kriterijima za postavljanje dijagnoze sepse. Određivanje uzročnika sepse: bakterije, gljivice, protozoe. Kliničke karakteristike septičkog šoka. Istraživanje i analiza značajki infuzijske terapije. Proučavanje patogeneze septičkog šoka.

prezentacija, dodano 12.11.2017


Dijagnostički kriteriji i znakove sepse, faze njezina razvoja i postupak postavljanja točne dijagnoze. Kriteriji disfunkcije organa u teškoj sepsi i njihova klasifikacija. Terapijsko i kirurško liječenje sepse, prevencija komplikacija.

sažetak, dodan 29.10.2009


Mortalitet u opstetričko-ginekološkoj sepsi. Pojmovi sepse i njezina klasifikacija. Faze tijeka gnojne infekcije. Uzročnici septičkih stanja. Unutarnji mehanizam zgrušavanja krvi aktiviranjem Hagemanovog faktora i kolagenskih struktura.

sažetak, dodan 25.12.2012


Gnojni medijastinitis kao komplikacija infektivnih i upalnih procesa u maksilofacijalnom području, uzroci, klinička slika, simptomi. Otvaranje gnojnog žarišta - medijastinotomija. Tromboflebitis vena lica. Odontogena sepsa: dijagnoza i liječenje.

prezentacija, dodano 25.05.2012


Karakteristike triju razdoblja otogene sepse: konzervativno-terapijsko, kirurško, profilaktičko. Etiologija, patogeneza, klinička slika, simptomi sepse. Dijagnostika i liječenje sepse u bolesnika s kroničnom gnojnom upalom srednjeg uha.

seminarski rad, dodan 21.10.2014


Klasifikacija generaliziranih upalnih procesa. Potrebni uvjeti za vađenje krvi na sterilitet i utvrđivanje bakterijemije. Novi marker sepse. Sanacija žarišta infekcije. Klinika, dijagnoza, režim liječenja. Obnavljanje perfuzije tkiva.

predavanje, dodano 09.10.2014


Uzročnici upalnih parodontnih bolesti, njihova podjela na primarne i sekundarne. Pojam patogeneze parodontitisa. Razvoj parodontne lezije iz klinički zdrave gingive unutar 2-4 dana nakon nakupljanja plaka. Glavne vrste zaštite.