Ovisnost djelovanja lijekova o njihovoj strukturi, fizikalno-kemijskim svojstvima, obliku lijeka i načinima primjene. Ovisnost farmakološkog učinka o dozi lijeka Ovisnost djelovanja lijekova o dozi
6. OVISNOST FARMAKOTERAPIJSKOG UČINKA O SVOJSTVIMA LIJEKOVA I UVJETIMA NJIHOVE UPOTREBE
6. OVISNOST FARMAKOTERAPIJSKOG UČINKA O SVOJSTVIMA LIJEKOVA I UVJETIMA NJIHOVE UPOTREBE
A) KEMIJSKA STRUKTURA, FIZIČKO-KEMIJSKA I FIZIKALNA SVOJSTVA LIJEKOVA
Svojstva lijekova uvelike su određena njihovom kemijskom strukturom, prisutnošću funkcionalno aktivnih skupina, oblikom i veličinom njihovih molekula. Za učinkovitu interakciju tvari s receptorom potrebna je struktura lijeka koja osigurava
njegov najbliži kontakt s receptorom. Snaga međumolekulskih veza ovisi o stupnju konvergencije tvari s receptorom. Dakle, poznato je da su s ionskom vezom elektrostatske sile privlačenja dvaju različitih naboja obrnuto proporcionalne kvadratu udaljenosti između njih, a van der Waalsove sile obrnuto proporcionalne 6-7. potenciji udaljenosti. (vidi tablicu II.3).
Za interakciju tvari s receptorom posebno je važna njihova prostorna korespondencija, tj. komplementarnost. To potvrđuju razlike u aktivnosti stereoizomera. Dakle, u smislu učinka na krvni tlak, D (+) -adrenalin je značajno inferioran u aktivnosti od L (-) -adrenalina. Ovi spojevi se razlikuju po prostornom rasporedu strukturnih elemenata molekule, što je od presudnog značaja za njihovu interakciju s adrenergičkim receptorima.
Ako tvar ima nekoliko funkcionalno aktivnih skupina, tada se mora uzeti u obzir udaljenost između njih. Dakle, u nizu bis-kvaternih amonijevih spojeva (CH 3) 3 N + - (CH 2) n - N + (CH 3) 3? 2X - za ganglioblokirajuće djelovanje, optimalno i = 6, a za blokadu neuromuskularnog prijenosa - n\u003d 10 i 18. To ukazuje na određenu udaljenost između anionskih struktura n-kolinergičkih receptora, s kojima se javlja ionska veza kvaternarnih atoma dušika. Za takve spojeve od velike su važnosti i radikali koji “prekrivaju” kationske centre, veličina pozitivno nabijenog atoma i koncentracija naboja, kao i struktura molekule koja povezuje kationske skupine.
Rasvjetljavanje odnosa između kemijske strukture tvari i njihove biološke aktivnosti jedno je od najvažnijih područja u stvaranju novih lijekova. Osim toga, usporedba optimalnih struktura za različite skupine spojeva s istom vrstom djelovanja omogućuje vam da dobijete određenu predodžbu o organizaciji onih receptora s kojima ti lijekovi stupaju u interakciju.
Mnoge kvantitativne i kvalitativne karakteristike djelovanja tvari također ovise o takvim fizikalno-kemijskim i fizičkim svojstvima kao što su topljivost u vodi, lipidi, za praškaste spojeve - o stupnju njihovog mljevenja, za hlapljive tvari - o stupnju hlapljivosti itd. Važan je stupanj ionizacije. Na primjer, relaksanti mišića, strukturno srodni sekundarnim i tercijarnim aminima, manje su ionizirani i manje aktivni od potpuno ioniziranih kvaternih amonijevih spojeva.
B) DOZE I KONCENTRACIJE
Učinak lijekova uvelike je određen njihovom dozom. Ovisno o dozi (koncentraciji) mijenja se brzina razvoja učinka, njegova težina, trajanje, a ponekad i karakter. Obično se s povećanjem doze (koncentracije) latentno razdoblje smanjuje, a jačina i trajanje učinka povećavaju.
Doza je količina tvari po dozi (obično se naziva jedna doza).
Potrebno je orijentirati se ne samo na dozu izračunatu za jednu dozu (pro dosi), ali i u dnevnoj dozi (pro die).
Navedite dozu u gramima ili frakcijama grama. Za točnije doziranje lijekova izračunava se njihov broj po 1 kg tjelesne težine (na primjer, mg / kg, μg / kg). U nekim slučajevima poželjno je dozirati tvari na temelju veličine tjelesne površine (po 1 m 2).
Minimalne doze pri kojima lijekovi izazivaju početni biološki učinak nazivaju se pragom ili minimalno aktivnim. U praktičnoj medicini najčešće se koriste prosječne terapijske doze u kojima lijekovi kod velike većine bolesnika imaju potreban farmakoterapijski učinak. Ako pri primjeni učinak nije dovoljno izražen, doza se povećava do najveće terapijske doze. Osim toga, razlikuju se toksične doze, u kojima tvari uzrokuju toksične učinke opasne za tijelo, i smrtonosne doze (slika II.12).
Riža. II.12.Doze, farmakoterapijski i štetni učinci lijekova (kao primjer navedeni su glavni, popratni i toksični učinci morfija).
U nekim slučajevima je naznačena doza lijeka za tijek liječenja (doza tečaja). Ovo je osobito važno kada se koriste antimikrobni kemoterapijski agensi.
Ako je potrebno brzo stvoriti visoku koncentraciju ljekovite tvari u tijelu, tada prva doza (šok) premašuje sljedeće.
Za tvari koje se daju inhalacijom (na primjer, plinoviti i hlapljivi anestetici), njihova koncentracija u udahnutom zraku (navedena kao postotak po volumenu) je od primarne važnosti.
C) PONOVNA UPORABA DROGA
Ponovljenom primjenom lijekova, njihov se učinak može promijeniti u smjeru povećanja i smanjenja učinka.
Povećanje učinka niza tvari povezuje se s njihovom sposobnošću nakupljanja 1 . Pod, ispod materijalna kumulacija odnosi se na nakupljanje farmakološke tvari u tijelu. To je tipično za dugodjelujuće lijekove koji se sporo otpuštaju ili su trajno vezani u tijelu (npr. neki srčani glikozidi iz skupine digitalisa). Akumulacija tvari tijekom ponovljenih imenovanja može biti uzrok toksičnih učinaka. U tom smislu, potrebno je dozirati takve lijekove uzimajući u obzir kumulaciju, postupno smanjujući dozu ili povećavajući intervale između doza lijeka.
Poznati su primjeri tzv funkcionalna kumulacija, u kojoj se “akumulira” učinak, a ne tvar. Dakle, kod alkoholizma, sve veće promjene u funkciji središnjeg živčanog sustava mogu dovesti do razvoja delirija tremensa. U ovom slučaju, tvar (etilni alkohol) se brzo oksidira i ne zadržava se u tkivima. Sažeti su samo njegovi neurotropni učinci. Funkcionalna kumulacija također se javlja kod primjene MAO inhibitora.
Smanjenje učinkovitosti tvari s njihovom ponovljenom uporabom - ovisnost (tolerancija 2) - uočava se pri korištenju raznih lijekova (analgetika, antihipertenziva, laksativa itd.). Može biti povezano sa smanjenjem apsorpcije tvari, povećanjem stope njezine inaktivacije i (ili) povećanjem intenziteta izlučivanja. Moguće je da je ovisnost o nizu tvari uzrokovana smanjenjem osjetljivosti receptorskih formacija na njih ili smanjenjem njihove gustoće u tkivima.
U slučaju ovisnosti, da bi se postigao početni učinak, potrebno je povećati dozu lijeka ili jednu tvar zamijeniti drugom. U potonjem slučaju treba uzeti u obzir da postoji križna ovisnost na tvari u interakciji s istim receptorima (supstratima).
Posebna vrsta ovisnosti je tahifilaksija 3- ovisnost koja se javlja vrlo brzo, ponekad nakon prve primjene tvari. Dakle, efedrin, kada se ponavlja u intervalu od 10-20 minuta, uzrokuje manji porast krvnog tlaka nego kod prve injekcije.
Na neke tvari (obično na neurotropne) s njihovim ponovljenim uvođenjem razvija se ovisnost o drogama (Tablica II.5). Manifestira se neodoljivom željom za uzimanjem tvari, obično radi poboljšanja raspoloženja, poboljšanja dobrobiti, uklanjanja neugodnih iskustava i osjeta, uključujući i one koji se javljaju tijekom ukidanja tvari koje uzrokuju ovisnost o drogama. Razlikovati psihičku i fizičku ovisnost o drogama. Kada mentalna ovisnost o drogama prestanak uzimanja droga (na primjer, kokain, halucinogeni) uzrokuje samo emocionalne
1 Od lat. kumulacija- povećanje, gomilanje.
2 Od lat. tolerancija- strpljenje.
3 Od grčkog tahija- brzo, filaksija- budnost, zaštita.
Tablica II.5.Primjeri tvari koje uzrokuju ovisnost o drogama
nelagoda. Kod uzimanja određenih tvari (morfij, heroin) razvija se fizička ovisnost o drogama. Riječ je o izraženijem stupnju ovisnosti. Otkazivanje lijeka u ovom slučaju uzrokuje ozbiljno stanje, koje se, osim naglih mentalnih promjena, očituje u različitim i često ozbiljnim somatskim poremećajima povezanim s disfunkcijom mnogih tjelesnih sustava, sve do smrti. Ovaj tzv apstinencijalni sindrom 1, ili fenomeni deprivacije.
Prevencija i liječenje ovisnosti o drogama ozbiljan je medicinski i društveni problem.
D) INTERAKCIJE LIJEKOVA
U medicinskoj praksi često se koristi nekoliko lijekova istovremeno. Istodobno, oni mogu djelovati jedni s drugima, mijenjajući težinu i prirodu glavnog učinka, njegovo trajanje, kao i pojačavajući ili slabeći nuspojave i toksične učinke.
Interakcije lijekova mogu se klasificirati na sljedeći način.
I. Farmakološka interakcija:
1) na temelju promjena u farmakokinetici lijekova;
2) na temelju promjena u farmakodinamici lijekova;
3) na temelju kemijske i fizikalno-kemijske interakcije lijekova u okolišu tijela.
II. farmaceutska interakcija.
Često se koriste kombinacije različitih lijekova za pojačavanje ili kombiniranje učinaka korisnih u medicinskoj praksi. Na primjer, korištenjem nekih psihotropnih lijekova u kombinaciji s opioidnim analgeticima, možete značajno povećati analgetski učinak potonjih. Postoje pripravci koji sadrže antibakterijska ili antifungalna sredstva sa steroidnim protuupalnim sredstvima, koji također spadaju među odgovarajuće kombinacije. Mnogo je takvih primjera. Međutim, kod spajanja tvari može doći i do nepovoljne interakcije koja se označava kao nekompatibilnost lijeka. Inkompatibilnost se očituje slabljenjem, potpunim gubitkom ili promjenom prirode farmako-
1 Od lat. apstinencija- apstinencija.
terapijskog učinka ili pojačanih nuspojava ili toksičnih učinaka (tzv farmakološka nekompatibilnost). To se može dogoditi kada se dva ili više lijekova koriste zajedno. Na primjer, nekompatibilnost lijekova može uzrokovati krvarenje, hipoglikemijsku komu, napadaje, hipertenzivnu krizu, pancitopeniju itd. Inkompatibilnost je također moguća tijekom proizvodnje i skladištenja kombiniranih lijekova (farmaceutska nekompatibilnost).
Farmakološka interakcija
Farmakološka interakcija povezana je s činjenicom da jedna tvar mijenja farmakokinetiku i/ili farmakodinamiku druge tvari. Farmakokinetički tip interakcije može biti povezano s oštećenom apsorpcijom, biotransformacijom, transportom, taloženjem i izlučivanjem jedne od tvari. Farmakodinamički tip interakcije je rezultat izravne ili neizravne interakcije tvari na razini receptora, ionskih kanala, stanica, enzima, organa ili fizioloških sustava. U tom se slučaju glavni učinak može promijeniti kvantitativno (pojačati, oslabiti) ili kvalitativno. Osim toga, moguće je kemijska i fizikalno-kemijska interakcija tvari kada se koriste zajedno.
Farmakokinetički tip interakcije (Tablica II.6) može se pojaviti već u fazi usisavanje tvari, koje se mogu promijeniti iz raznih razloga. Dakle, u probavnom traktu tvari se mogu vezati pomoću adsorpcijskih sredstava (aktivni ugljen, bijela glina) ili smola za anionsku izmjenu (na primjer, lijek za snižavanje lipida kolestiramin), stvaranjem neaktivnih kelatnih spojeva ili kompleksona (osobito, antibiotici tetraciklinske skupine stupaju u interakciju s ionima željeza i kalcija prema ovom principu). , magnezij). Sve ove mogućnosti interakcije sprječavaju apsorpciju lijekova i, sukladno tome, smanjuju njihove farmakoterapijske učinke. Za apsorpciju niza tvari iz probavnog trakta bitan je pH medija. Dakle, promjenom reakcije probavnih sokova može se značajno utjecati na brzinu i potpunost apsorpcije slabo kiselih i slabo alkalnih spojeva. Prethodno je primijećeno da se sa smanjenjem stupnja ionizacije povećava lipofilnost takvih tvari, što pridonosi njihovoj apsorpciji.
Promjene u peristaltici probavnog trakta također utječu na apsorpciju tvari. Tako povećanje motiliteta crijeva kolinomimeticima smanjuje apsorpciju srčanog glikozida digoksina, dok antikolinergički atropin, koji smanjuje peristaltiku, pogoduje apsorpciji digoksina. Poznati su primjeri međudjelovanja tvari na razini njihova prolaska kroz crijevnu sluznicu (primjerice, barbiturati smanjuju apsorpciju antifungalnog agensa griseofulvina).
Inhibicija aktivnosti enzima također može utjecati na apsorpciju. Dakle, antiepileptik difenin inhibira dekonjugaciju folata i remeti apsorpciju folne kiseline iz hrane. Kao rezultat toga, razvija se nedostatak folne kiseline.
Neke tvari (almagel, vazelinovo ulje) stvaraju sloj na površini sluznice probavnog trakta koji može donekle otežati apsorpciju lijekova.
Međudjelovanje tvari moguće je u fazi njihovog vezanje na proteine krvi. U tom slučaju jedna tvar može istisnuti drugu iz kompleksa s proteinima krvne plazme. Dakle, protuupalni lijekovi indometacin i butadion
Tablica II.6.Primjeri farmakokinetičkih interakcija lijekova
Skupina kombiniranih lijekova | Rezultat interakcije lijekova skupina I i II |
||
Posljedica | mehanizam |
||
Almagel | Almagel sprječava apsorpciju tvari skupine I u gastrointestinalnom traktu |
||
Indirektni antikoagulansi (varfarin, neodikumarin, itd.) | Kolestiramin | Slabljenje antikoagulantnog učinka tvari I. skupine | Kolestiramin veže tvari I. skupine u lumenu crijeva i smanjuje njihovu apsorpciju. |
Salicilati (acetilsalicilna kiselina, itd.) | Fenobarbital | Slabljenje akcije salicilati | Fenobarbital pojačava biotransformaciju salicilata u jetri |
Opioidni analgetici (morfij, itd.) | Neselektivni MAO inhibitori | Jačanje i produljenje djelovanja tvari I. skupine uz moguću depresiju disanja | Neselektivni MAO inhibitori inhibiraju inaktivaciju tvari skupine I u jetri |
Sintetski antidijabetici (klorpropamid i dr.) | Butadion | Pojačani hipoglikemijski učinak do kome | Butadion istiskuje tvari skupine I iz njihove povezanosti s proteinima krvne plazme, povećavajući njihovu koncentraciju u krvi |
Salicilati (acetilsalicilna kiselina) | Antacidi fondovi, pružanje sistemski akcijski | Neko slabljenje djelovanja salicilata | Antacidi smanjuju reapsorpciju salicilata u bubrezima (u alkalnoj sredini), povećavajući njihovo izlučivanje urinom. Smanjuje se koncentracija salicilata u krvi |
oslobađaju antikoagulanse neizravnog djelovanja (kumarinska skupina) iz kompleksa s proteinima krvne plazme. To povećava koncentraciju slobodne frakcije antikoagulansa i može dovesti do krvarenja. Po sličnom principu, butadion i salicilati povećavaju koncentraciju u krvi slobodne frakcije hipoglikemijskih sredstava (kao što je klorpropamid) i mogu uzrokovati hipoglikemijsku komu.
Neki lijekovi mogu djelovati na razini biotransformacija tvari. Postoje lijekovi koji povećavaju (induciraju) aktivnost mikrosomalnih jetrenih enzima (fenobarbital, difenin, griseofulvin i dr.). U pozadini djelovanja potonjeg, biotransformacija mnogih tvari odvija se intenzivnije, što smanjuje težinu i trajanje njihovog učinka (kao i samih induktora enzima). Međutim, u kliničkim uvjetima to se sasvim jasno očituje tek kada se induktori enzima koriste u velikim dozama i dovoljno dugo.
Također je moguća interakcija lijekova povezana s inhibicijskim učinkom na mikrosomalne i nemikrosomalne enzime. Tako je poznat inhibitor ksantin oksidaze - lijek protiv gihta alopurinol, koji povećava toksičnost antitumorskog agensa merkaptopurina (pojačava njegov inhibitorni učinak na hematopoezu). Teturam, na-
mijenja se u liječenju alkoholizma, inhibira aldehid dehidrogenazu i, remeteći metabolizam etilnog alkohola, pojačava njegove toksične učinke.
rasplodlijekovi se također mogu značajno promijeniti kombiniranom upotrebom tvari. Prethodno je primijećeno da reapsorpcija u bubrežnim tubulima slabo kiselih i slabo alkalnih spojeva ovisi o pH vrijednostima primarnog urina. Promjenom njegove reakcije moguće je povećati ili smanjiti stupanj ionizacije tvari. Što je niža ionizacija, veća je lipofilnost tvari i intenzivnija je njezina reapsorpcija u bubrežnim tubulima. Prirodno, ioniziranije tvari se slabo reapsorbiraju i više se izlučuju urinom. Za alkalizaciju urina koristi se natrijev bikarbonat, a za zakiseljavanje amonijev klorid (postoje i drugi lijekovi sličnog djelovanja). Uz kombiniranu primjenu lijekova, njihovo izlučivanje u bubrežnim tubulima može biti poremećeno. Dakle, probenecid inhibira izlučivanje penicilina u bubrežnim tubulima i time produljuje njihovo antibakterijsko djelovanje.
Treba imati na umu da se pri interakciji tvari njihova farmakokinetika može promijeniti u nekoliko faza istovremeno (na primjer, barbiturati utječu na apsorpciju i biotransformaciju neodikumarina).
Farmakodinamički tip interakcije odražava interakciju tvari na temelju značajki njihove farmakodinamike (Tablica II.7). Ako se interakcija odvija na razini receptora, onda se uglavnom odnosi na agoniste i antagoniste različitih vrsta receptora (vidi gore). U tom slučaju jedan spoj može pojačati ili oslabiti učinak drugog. Kada sinergija 1 međudjelovanje tvari prati povećanje konačnog učinka.
Tablica II.7.Primjeri farmakodinamičkih interakcija lijekova
1 Od grčkog sinergos- zajedničko djelovanje.
Nastavak tablice.
Sinergizam lijekova može se očitovati jednostavnom sumacijom ili potenciranjem učinaka. Zbrojni (aditivni 1) učinak promatra se jednostavnim zbrajanjem učinaka svake od komponenti (na primjer, ovako međusobno djeluju anestetici). Ako pri uvođenju dviju tvari ukupni učinak premašuje (ponekad znatno) zbroj učinaka obiju tvari, to ukazuje na potenciranje (npr. antipsihotici pojačavaju djelovanje anestetika).
Sinergizam može biti izravan (ako oba spoja djeluju na isti supstrat) ili neizravan (s različitom lokalizacijom njihova djelovanja).
Sposobnost jedne tvari da u određenoj mjeri smanji učinak druge naziva se antagonizam. Po analogiji sa sinergijom, izravan
1 Od lat. additio- dodatak.
ili neizravni antagonizam (za prirodu interakcije na razini receptora, vidi gore).
Osim toga, razlikuje se takozvani sinergoantagonizam, u kojem su neki učinci kombiniranih tvari pojačani, dok su drugi oslabljeni. Dakle, u pozadini α-blokatora, stimulirajući učinak adrenalina na α-adrenergičke receptore krvnih žila se smanjuje, a na β-adrenergičke receptore postaje izraženiji.
Kemijske i fizikalno-kemijske interakcije tvari u tjelesnim medijima najčešće se koriste u slučajevima predoziranja ili akutnog trovanja lijekovima. Dakle, već je spomenuta sposobnost adsorbenata da ometaju apsorpciju tvari iz probavnog trakta. U slučaju predoziranja antikoagulansom heparinom propisuje se njegov antidot protamin sulfat koji inaktivira heparin zbog elektrostatske interakcije s njim. Ovo su primjeri fizikalno-kemijskih interakcija.
Ilustracija kemijske interakcije je stvaranje kompleksona. Dakle, ione kalcija veže dinatrijeva sol etilendiamintetraoctene kiseline (trilon B; Na 2 EDTA), ione olova, žive, kadmija, kobalta, urana - tetacin-kalcij (CaNa 2 EDTA), ione bakra, žive, olova , željezo, kalcij - penicilamin .
Stoga su mogućnosti farmakološke interakcije tvari vrlo raznolike (vidi tablice II.6 i II.7).
Farmaceutska interakcija
Mogući su slučajevi farmaceutske nekompatibilnosti, u kojima tijekom proizvodnje lijekova i (ili) njihovog skladištenja, kao i kada se miješaju u jednoj štrcaljki, komponente smjese međusobno djeluju i dolazi do takvih promjena, uslijed kojih lijek postaje neprikladan za praktičnu upotrebu. Istodobno se smanjuje ili nestaje farmakoterapijsko djelovanje prethodno prisutno u početnim komponentama. U nekim slučajevima pojavljuju se nova, ponekad nepovoljna (toksična) svojstva.
Kemijska struktura lijekove određuje sljedeće značajke njegovog djelovanja:
Prostorna konfiguracija molekula lijeka i njegova sposobnost da aktivira ili blokira receptore. Tako, na primjer, l-enantiomer propranolola može blokirati 1 i 2 -adrenergičke receptore, dok je njegov d-enantiomer nekoliko puta slabiji adrenoblokator.
Tip biosupstrata s kojim tvar može djelovati. Na primjer, prstenasto aromatizirane steroidne molekule iz C 18 klase steroida aktiviraju estrogenske receptore, a kada su zasićene, prsten stječe sposobnost stimulacije androgenih receptora.
Priroda veza uspostavljenih s biosupstratom i trajanje djelovanja. Na primjer, acetilsalicilna kiselina stvara kovalentnu vezu s ciklooksigenazom, acetilira aktivno mjesto enzima i nepovratno ga lišava aktivnosti. Naprotiv, natrijev salicilat stvara ionsku vezu s aktivnim središtem enzima i samo ga privremeno lišava njegove aktivnosti.
Fizikalno-kemijska svojstva lijeka. Ova skupina svojstava uglavnom određuje kinetiku lijeka i njegovu koncentraciju u području biološkog supstrata. Vodeću ulogu ovdje igra stupanj polarnosti molekule tvari, kombinacija lipofilnih i hidrofilnih svojstava. Svi ovi čimbenici već su prethodno razmatrani.
Oblik doziranja. Oblik doziranja određuje brzinu ulaska lijeka u sustavnu cirkulaciju i trajanje njegovog djelovanja. Dakle, u nizu vodena otopina > suspenzija > prašak > tableta, brzina ulaska u krvotok se smanjuje. Taj je učinak djelomično povezan s površinom oblika doziranja - što je veća, to je brža apsorpcija, jer. najveći dio lijeka dolazi u kontakt s biološkom membranom. Ovaj odnos se može ilustrirati sljedećim primjerom: površina kocke s rubom 1 cm je 6 cm 2, a ako se ta kocka podijeli na manje kocke s rubom 1 mm, tada će površina biti 60 cm 2 s istim ukupnim volumenom.
Ponekad su veličina čestica ili vrsta oblika lijeka odlučujući čimbenici za provedbu farmakološkog učinka lijeka. Na primjer, apsorpcija griseofulvina ili litijevih soli moguća je samo ako su u obliku najmanjih čestica, stoga su svi oblici doziranja ovih sredstava mikrokristalne suspenzije, tablete ili prašci.
Načini uvođenja. Put primjene također određuje brzinu kojom lijek ulazi u sistemsku cirkulaciju. U seriji intravenska > intramuskularna > supkutana primjena smanjuje se brzina ulaska lijeka u organizam i usporava vrijeme razvoja učinka lijeka. Ponekad put primjene može odrediti kako lijek djeluje. Na primjer, otopina magnezijevog sulfata oralno djeluje laksativno, injekcijom u mišić djeluje hipotenzivno, a intravenozno djeluje narkotično.
Problem bioekvivalencije lijekova
Gore je već spomenuto da svaki lijek može biti predstavljen na tržištu iu brendiranom iu generičkom obliku, a generički lijekovi mogu imati nekoliko varijanti trgovačkih naziva. Na primjer, lijek za smirenje diazepam na tržištu je predstavljen s 10 generičkih lijekova, protuupalni lijek diklofenak - 14. Sva ta raznolikost lijekova često se razlikuje ne samo po izgledu, već i po cijeni (štoviše, razlika u cijeni ponekad može biti dosta uočljivo).
Naravno, liječnik i pacijent pretpostavljaju da sva ta raznolikost lijekova treba pružiti jednaku učinkovitost u liječenju bolesti. Oni. temelje se na pretpostavci istovjetnosti različitih pripravaka istog lijeka koje proizvode različite tvrtke.
Postoje 3 vrste ekvivalencije:
Kemijska (farmaceutska) ekvivalentnost znači da 2 lijeka sadrže istu ljekovitu tvar u jednakim količinama i sukladno važećim standardima (farmakopejski članci). U ovom slučaju, neaktivni sastojci lijekova mogu varirati. Na primjer, Renitec i Enam tablete od 10 mg kemijski su ekvivalentne kao sadrži 10 mg enalapril maleata (ACE inhibitor).
Bioekvivalencija znači da se dva kemijski ekvivalentna lijeka različitih proizvođača, kada se daju u ljudski organizam u jednakim dozama i po istoj shemi, apsorbiraju i ulaze u sustavnu cirkulaciju u istoj mjeri, tj. imaju usporedivu bioraspoloživost. Dokaz bioekvivalencije generičkog lijeka u odnosu na njegov brendirani nužan uvjet za registraciju bilo kojeg generičkog lijeka.
Glavni kriterij bioekvivalencije je omjer površina ispod farmakokinetičke krivulje za dva ispitivana lijeka, kao i omjer maksimalnih koncentracija tih lijekova u krvi pacijenta:
i 
Vjeruje se da je raspon od 0,8-1,2 prihvatljiv za te parametre (tj. bioraspoloživost dva uspoređena lijeka ne bi se trebala razlikovati za više od 20%).
Ako generički lijek nije bioekvivalentan svom brendiranom lijeku, tada se taj lijek ne može registrirati i odobriti za uporabu. Ilustrativan primjer je s pripravcima piridinokarbamata. Ovaj lijek je predstavljen na tržištu u obliku tableta parmidin (Rusija), prodectin (Mađarska) i anginin (Japan) 2 . Razlika u bioraspoloživosti između parmidina i anginina bila je 7,1%, dok je ista razlika za prodektin i anginin bila 46,4%. Nije iznenađujuće da je doza prodektina morala biti 2 puta veća od doze anginina kako bi se postigao usporedivi terapeutski učinak.
Dokazi o bioekvivalenciji nisu potrebni za pojedine lijekove: digoksin, fenitoin, oralne kontraceptive. To je zbog činjenice da je teško osigurati jednaku bioraspoloživost ovih lijekova čak i unutar istog proizvođača - ponekad različite serije lijeka proizvedene u istoj tvornici mogu imati značajne fluktuacije u bioraspoloživosti.
Treba imati na umu da bioekvivalencija lijekova još ne govori ništa o njihovoj terapijskoj ekvivalentnosti. Ispod je primjer takve situacije.
Terapijska ekvivalencija. Ovaj koncept znači da 2 lijeka koji sadrže isti lijek, a koji se koriste u jednakim dozama i prema istoj shemi, uzrokuju usporediv terapeutski učinak. Terapijska ekvivalencija ne ovisi o bioekvivalenciji lijekova. Dva lijeka mogu biti biološki ekvivalentna, ali imaju različitu terapijsku ekvivalentnost. Primjer je situacija koja se razvila nakon ulaska na tržište lijekova 2 lijeka koloidnog bizmut subcitrata - brendirani lijek "De-nol" (Yamanouchi Europe B.V., Nizozemska) i "Tribimol" (TorrentHouse, Indija), koji bili bioekvivalentni. Međutim, proučavanje njihove antihelicobacter aktivnosti pokazalo je da je neznatna promjena u tehnologiji proizvodnje Torrenta praktički lišila tribimol aktivnosti protiv H. pylori. Trebamo odati počast zaposlenicima tvrtke - ispravili su grešku (iako je ugled tvrtke u isto vrijeme donekle patio).
Moguća je i druga situacija, kada su dva biološki neekvivalentna lijeka terapijski ekvivalentna. Konkretno, dva oralna kontraceptiva - Novinet (GedeonRichter) i Mercilon (Organon) sadrže 150 mg dezogestrela i 20 mikrograma etinilestradiola. Unatoč istom sastavu, bioneekvivalentni su, ali jednako učinkoviti u sprječavanju trudnoće.
Da bi lijek imao svoj učinak na tijelo, mora se moći otopiti. Oblik primijenjenog lijeka utječe na brzinu apsorpcije i nastanak određenog terapijskog učinka. Lijekovi koji se daju u obliku otopina apsorbiraju se brže od onih koji se daju u obliku čvrstih oblika (prašci, tablete, pilule). Brzina apsorpcije otopina ovisit će o otapalu; Dakle, alkoholne otopine se apsorbiraju brže od vode. Apsorpcija prašaka, a još više tableta, znatno je sporija i ovisi o stupnju njihove usitnjenosti i topivosti njihovih sastavnih dijelova. Tablete se apsorbiraju još sporije i postupnije. Kod unošenja ljekovitih tvari na usta na apsorpciju utječe i stupanj ispunjenosti želuca: tvari unesene na prazan želudac apsorbiraju se i djeluju mnogo brže nego one unesene na pun želudac.
Također treba napomenuti da tvari koje su topljive u lipoidima (mastima) našeg tijela imaju dobru sposobnost apsorpcije.
Apsorpcija ovisi o samoj ubrizganoj tvari, o njezinoj sposobnosti prodiranja duboko u tkiva i o tome sadrži li ione koji lako ili teško difuziraju. Brzina apsorpcije također varira od koncentracije otopina: što je otopina koncentriranija, to će se sporije apsorbirati i djelovati na tijelo.
Ovisnost djelovanja lijekova o dozi. Djelovanje tvari varira kvantitativno, a ponekad i kvalitativno, od količine primijenjenog sredstva. O veličini doze (dosis - porcija, unos) ne ovisi samo priroda dobivenog učinka, već često i brzina nastupa učinka i jačina. Povećanjem, na primjer, doze adrenalina primijenjenog intravenozno, može se uočiti povećanje njegovog djelovanja u odnosu na povećanje krvnog tlaka.
Sljedeći primjeri mogu pokazati promjenu prirode djelovanja ovisno o količini. Emetici koji se koriste u malim dozama uzrokuju samo iskašljavanje, dok u velikim dozama izazivaju povraćanje. Soli teških metala u slabijim koncentracijama djeluju adstringentno, u jačim - nadražujuće, a u još jačim - kauterizirajuće.
Hipnotici u malim dozama služe za smirenje središnjeg živčanog sustava, dok se u velikim dozama koriste kao tablete za spavanje i sl.
Uvođenje malih doza lijeka možda neće imati vidljiv učinak na tijelo. Najmanji udio, koji počinje imati učinak svojstven ovoj tvari, naziva se prag. Doze koje se koriste za liječenje nazivaju se terapeutske ili terapeutske. Osim toga, kao što je gore navedeno, postoje i veće (maksimalne) doze, zatim trovačke (toksične) i letalne (smrtonosne) doze. Udaljenost između terapeutske i toksične doze naziva se terapeutska širina. Što je ta udaljenost veća, sigurnija je uporaba takvog lijeka i obrnuto. Na primjer, udaljenost između terapijske doze kofeina (0,1-0,2) i toksične doze (preko 1,0) vrlo je velika, au ovom slučaju radi se o velikoj terapijskoj širini. Neke ljekovite tvari, na primjer, heksenal i magnezijev sulfat, imaju vrlo malu terapeutsku širinu i stoga se moraju koristiti vrlo oprezno, inače dolazi do zastoja disanja zbog depresije respiratornog centra.
Jedna doza se naziva jednokratna doza. Ponekad je potrebno odmah jednom dozom stvoriti dovoljno veliku koncentraciju terapijskog lijeka u tijelu. Da bi to učinili, od samog početka daju povećanu dozu lijeka, 2 ili 3 puta više od jedne doze, a ta se doza naziva šok. Takve doze, na primjer, propisane su sulfonamidima, kinakrinom. Količina tvari koja se namjerava uzeti tijekom dana naziva se dnevna doza. Neke ljekovite tvari, na primjer, ekstrakt muške paprati, ne preporučuje se davati odmah, već se daju frakcijski, u odvojenim malim količinama. Takve se doze nazivaju frakcijskim. Doze tvari namijenjene cijelom liječenju, kao što su kinakrin za malariju, sulfonamidi za lobarnu pneumoniju, novarsenol i biokinol za sifilis, nazivaju se općim.
Ovisnost djelovanja ljekovite tvari o stanju tijela. U djetinjstvu i adolescenciji (mlađi od 25 godina) doze se odgovarajuće smanjuju. To se ne odnosi samo na ljekovite biljke, već i na fizičke učinke na tijelo. Na primjer, kao sport, istezanje, masaža i drugi ortopedski zahvati. Gore je bila tablica iz Farmakopeje promjena doze ovisno o dobi. No pokazalo se da je dječji organizam posebno osjetljiv na određene ljekovite tvari, koje ne podnosi čak ni u vrlo malim dozama. To se prvenstveno odnosi na tvari koje depresiraju živčani i kardiovaskularni sustav. Tu spadaju, na primjer, alkohol, morfij, opijum i mnogi drugi. Osim toga, treba biti vrlo oprezan kada se djeci propisuju ekspektoransi, emetici, strihnin i dr. To je zbog činjenice da u dječjoj dobi neki sustavi i centri nisu dobro razvijeni i stabilni (mišići, centar za disanje i dr.). Osim toga, djeca dosta dobro podnose sulfonamide, lijekove za srce, kinin, laksative itd. Stoga se u pogledu doziranja pojedinih tvari mora odstupiti od normi danih u Farmakopeji, kako u jednom tako iu drugom smjeru. .
Organizam osoba starijih od 60 godina, a ponekad i ranije, zbog nastalih promjena nije u stanju podnijeti doze koje su prema Farmakopeji namijenjene odraslima. Osobito slabo podnose starije osobe laksative, sredstva za povraćanje i tvari koje povisuju krvni tlak.
Doziranje ljekovitih tvari, ovisno o težini, vrlo je teško i ne mora uvijek biti ispravno (prisutnost tumora velike težine, edema, velike količine masnog tkiva), budući da se izračun treba raditi samo na težini djelatne tvari. tkiva. Samo neke tvari propisane su po jedinici težine pacijenta, na primjer, narkolan.
Doziranje ljekovite tvari, priroda njezina djelovanja ili kontraindikacije za uporabu također se mogu promijeniti u vezi s određenim fiziološkim i patološkim stanjima.
Tako su, na primjer, u ranim mjesecima trudnoće kontraindicirani jaki laksativi, emetici. Tijekom hranjenja opasno je propisivati određene tvari koje s majčinim mlijekom ulaze u djetetov organizam i mogu izazvati trovanje (antipirin, morfin, strihnin i dr.). Za liječenje djeteta često se koristi sposobnost tvari da prođu s majčinim mlijekom.
Kod raznih patoloških procesa koji se odvijaju u organizmu, djelovanje ljekovitih tvari često se mijenja, au djelovanju nekih od njih postoji značajna razlika ovisno o tome djeluju li na zdrav ili bolestan organizam. U ovu skupinu tvari spadaju antipiretici, kamfor, valerijana itd. Također treba napomenuti da su obično organi ili sustavi tijela koji su u stanju potlačenosti lakše izloženi stimulirajućim tvarima, i obrnuto.
Na djelovanje tvari može utjecati i doba dana, godina i stanje organizma.
Dakle, tablete za spavanje uzete u terapijskim dozama navečer, u uobičajeni sat, u tihom, mirnom okruženju, izazivaju stanje sna, ali kada se uzmu ujutro, nemaju takav učinak. U vrućoj ljetnoj sezoni posebno se lako očituje djelovanje dijaforetskih tvari koje proširuju periferne žile itd.
Da bi se postigao dobar terapeutski učinak kod oslabljenih, slabih pacijenata, dovoljne su doze manje od uobičajenih; imenovanje takvih pacijenata s velikim dozama treba izbjegavati zbog mogućnosti izuzetno snažnog učinka, često nepoželjnog i opasnog za pacijenta (laksativi, emetici, itd.).
Povremeno se javlja neobična reakcija na uvođenje određenih lijekova. Ta se pojava naziva idiosinkrazija (idios – svoj, osebujan i synkrasis – miješanje, stapanje). Prosječne terapijske ili čak manje doze pojedinih lijekova (kinin, antipirin, aspirin, jod, brom, arsen) kod takvih osoba izazivaju neobično jak učinak, često praćen iritacijom kože, sluznice i sl. To se može izraziti pojava edema, raznih osipa i grčeva glatkih mišića, osobito bronha i drugih organa. Fenomeni idiosinkrazije ponekad se opažaju kod uvođenja prehrambenih tvari, kao što su svježi sir, med, jabuke, jagode, rajčice, riba i rakovi. U tom slučaju obično se bilježe pojave iz gastrointestinalnog trakta (proljev, povraćanje), groznica, osip na koži, loše opće zdravlje, a ponekad i kolapsni fenomeni.
Osjetljivost tijela na ljekovite tvari varira s dobi. Za različite farmakološka sredstva obrasci u tom pogledu su različiti. Međutim, općenito su djeca i starije osobe (iznad 60 godina) osjetljivije na djelovanje lijekova nego osobe srednje dobi.
Ljekovite tvari za djecu propisuje se u manjim dozama u usporedbi s odraslima. Prvo, to je zbog činjenice da djeca imaju manju tjelesnu težinu od odraslih. Drugo, djeca su osjetljivija na mnoge farmakološke tvari nego odrasli. Djeca su posebno osjetljiva na lijekove iz skupine morfina - morfin, etilmorfin, kodein, kao i na strihnin, neoserin i neke druge lijekove, pa se djetetu u prvom razdoblju života ti lijekovi uopće ne propisuju. , a ako su propisani, onda u znatno smanjenim dozama.
S godinama se povećava tjelesna težina, a ujedno se mijenja i osjetljivost djetetovog organizma na ljekovite tvari, i to na različite načine. Stoga je teško dati opće preporuke o doziranju ljekovitih tvari za djecu. Da bi se odredila terapijska doza svakog otrovnog ili snažnog lijeka, treba koristiti Državna farmakopeja.
Prilikom propisivanja lijekova Starim ljudima(iznad 60 godina) uzima se u obzir njihova različita osjetljivost na različite skupine lijekovi. “Doze lijekova koji deprimiraju središnji živčani sustav (hipnotici, neuroleptici, lijekovi iz skupine morfina, bromidi), kao i srčanih glikozida, diuretika smanjuju se na 1/2 doze za odrasle. Doze drugih jakih i otrovnih lijekova su 2/3 doze za odrasle. Doze antibiotika, sulfonamida i vitamina obično su jednake dozama za odrasle.
Tjelesna masa
Djelovanje lijeka u određenoj dozi ovisi o tjelesnoj težini osobe kojoj se daje. Naravno, što je veća tjelesna težina, to bi trebala biti veća doza lijeka. U nekim slučajevima, za točnije doziranje ljekovitih tvari, njihove se doze izračunavaju na 1 kg tjelesne težine pacijenta.
Individualna osjetljivost
Za različite ljude isto lijekovi u istim dozama mogu djelovati u različitim stupnjevima. Razlika u veličini učinka može biti posljedica individualnih, genetski uvjetovanih karakteristika. Za neke ljude određeni lijekovi mogu djelovati na neobičan, neobičan način. Tako lijek protiv tuberkuloze isoniazid uzrokuje polineuritis u oko 10-15% pacijenata, lijek sličan kurareu ditilin obično traje 5-10 minuta, au nekih ljudi - 5-6 sati, lijek protiv malarije primaquine u većem broju slučajeva. bolesnika uzrokuje razaranje crvenih krvnih stanica (hemoliza), vodikov peroksid kada se nanese na površinu rane, kod nekih bolesnika ne pjeni se itd.
Ova vrsta neobične reakcije na djelovanje lijekova naziva se "idiosinkrazija" (idios - osebujno; synkrasis - miješanje). Idiosinkrazija je u pravilu povezana s genetskim nedostatkom određenih enzima.
Ovisnost djelovanja lijekova o stanju tijela
Ljekovite tvari mogu djelovati na organizam na različite načine ovisno o njegovom funkcionalno stanje. U pravilu, tvari stimulirajućeg tipa pokazuju svoj učinak snažnije kada su funkcije organa na koje djeluju potisnute, i obrnuto, inhibitorne tvari djeluju jače na pozadini uzbude.
Učinak lijekova može varirati ovisno o patološko stanje organizam. Neke farmakološke tvari pokazuju svoj učinak samo u patološkim stanjima. Dakle, antipiretici (na primjer, acetilsalicilna kiselina) snižavaju tjelesnu temperaturu samo ako raste; srčani glikozidi jasno stimuliraju aktivnost srca samo kod zatajenja srca.
Patološka stanja u tijelu mogu promijeniti učinak lijekova: pojačati (na primjer, učinak barbiturata kod bolesti jetre) ili, obrnuto, oslabiti (na primjer, lokalne anestetičke tvari smanjuju njihovu aktivnost u uvjetima upale tkiva).
Kemija i farmakologija
Prag je minimalna doza koja uzrokuje bilo kakav biološki učinak. Prosječna terapijska doza koja uzrokuje optimalni terapijski učinak. Najveća terapijska doza koja daje najveći učinak. Širina terapijskog djelovanja je interval između praga i najviše terapeutske doze.
Ovisnost farmakološkog učinka o dozi djelatne tvari. Vrste doza. Širina terapijskog djelovanja lijekova. Biološka standardizacija.
Doze farmakološke tvari
Djelovanje svake farmakološke tvari ovisi o njezinoj količinskoj dozi (ili koncentraciji). Kako se doza povećava, učinak tvari se povećava. Najtipičniji S -oblikovana ovisnost veličine učinka o dozi. Drugim riječima, u početku s povećanjem doze učinak raste sporije, zatim brže, zatim se povećanje učinka usporava i postiže se maksimalni učinak, nakon čega povećanje doze više ne dovodi do povećanja učinka. Pri usporedbi dviju identično djelotvornih tvari uspoređuju se njihove doze u kojima tvari izazivaju učinke iste veličine te se prema tom pokazatelju prosuđuje djelovanje tvari. Dakle, ako tvar A povećava krvni tlak za 40 mm Hg. Umjetnost. u dozi od 0,25 g, a tvari B u dozi od 0,025 g, smatra se da je tvar B 10 puta aktivnija od tvari A. Usporedba maksimalnih učinaka dviju tvari omogućuje prosuđivanje njihove komparativne učinkovitosti. Dakle, ako je uz pomoć tvari A moguće povećati izmokrenje za najviše 6 litara dnevno, a uz pomoć tvari B samo za 2 litre, smatra se da je tvar A 3 puta učinkovitija od tvari B. .
Vrste doza.
Prag je minimalna doza koja uzrokuje bilo kakav biološki učinak.
Srednerapnvticheskaya doza, koja uzrokuje optimalni terapeutski učinak.
Najveća terapijska doza koja daje najveći učinak.
Širina terapijskog djelovanja je interval između praga i najviše terapeutske doze.
Toksična - doza pri kojoj se javljaju simptomi trovanja.
Smrtonosna doza koja uzrokuje smrt.
Samac pro dosi jednokratna doza.
Doza po ciklusu liječenja.
Udarna doza propisana na početku liječenja, koja 2-3 puta premašuje prosječnu terapijsku dozu i propisuje se kako bi se brzo postigla koncentracija lijeka u krvi.
Doza održavanja propisana je nakon šoka i obično odgovara prosječnoj terapijskoj dozi.
Učinak lijekova na ponovljenu primjenu
Ponovljenom primjenom, učinkovitost lijekova može se mijenjati i naviše i naniže, odnosno dolazi do neželjenih učinaka. Kumulacija je dvije vrste: materijalna (fizička) i funkcionalna. Kumulacija materijala - povećanje terapeutskog učinka zbog nakupljanja lijekova u tijelu. Funkcionalna kumulacija - povećanje terapijskog učinka i pojava simptoma predoziranja događa se brže od nakupljanja samog lijeka u tijelu.
Habituacija je smanjenje farmakološke aktivnosti lijeka uz njegovu stalnu primjenu.
Križna ovisnost je ovisnost o drogi slične kemijske strukture.
Kao i druga djela koja bi vas mogla zanimati |
|||
| 29753. | Princip individualnog treninga | 18,64 KB | |
| Jedno učenje vzaêmodíê manje íz zabami navchannya knjiga računalo. Opća načela: Individualizacija - strategija procesa učenja; Individualizacija je nužan čimbenik u formiranju specijalnosti; Vykoristannya _individual_zovannogo navchannya z usíh subjectsív yakí vchayutsya; Integracija individualnog rada s drugim oblicima primarne djelatnosti; Trening u individualnom stilu i tempu; Peredumova individualizacija obuke je razvoj posebnih karakteristika - poučavanje na prvom mjestu sljedeći korak u procesu individualizacije osnovnog obrazovanja ... | |||
| 29754. | Organizacija radnih odjela na čelu magistarskog odjela | 19,38 KB | |
| Na prvim smjerovima imaju radni prostor studenta individualnog i kolektivnog treniranja i radni prostor nastavnika izvrsnosti do ergonomije. Kod ravnatelja imaju radno mjesto pojedinačnog i kolektivnog učitelja. Dizajn i organizacija radnih odjela odgovorni su za osiguranje sigurnosti rada vikonannya pri vrhunskoj izvedbi primarnih programa, kao i zaštitu antropometrijskih podataka akademskog osoblja i ergonomiju znanstvene organizacije tehničkog praksa... | |||
| 29755. | Standardna rasvjeta te joga strukture | 77,91 KB | |
| Sigurnost motivacije i prihvaćanja od strane znanstvenika početnih i kognitivnih aktivnosti aktualizacije temeljnog znanja i smanjenja. Pripremljenost učenika za aktivno osnovnoškolsko i obrazovno djelovanje na temelju temeljnih znanja. Asimilacija novih znanja i metoda djelovanja. Očuvanje razumijevanja i primarne memorije "znanja i metoda diy zv" jezika i stosunkiv u o "čin obrazovanja". | |||
| 29756. | Algoritam za pripremu sata prije sata teorijske obuke | 18,07 KB | |
| Rana priprema prije lekcije: obuka u početku programa; promjena samog programa, učenje o početku početka discipline u cjelini i briga o temi kože. Redoslijed nesrednje pripreme prije lekcije: 1. Formulirajte cilj lekcije. | |||
| 29757. | Metodika razvoja primarnih postignuća učenika | 17,77 KB | |
| Primjena 12-bodnog sustava ocjenjivanja primarnih postignuća učenika zahtijevat će izradu snalažljivog zadatka. Glavna vrsta procjene početnih postignuća akademika više je tematska nego činjenica da se samo na granicama vojnog poretka u akademicima formira sigurnost predmeta obrazovanja, sigurnost situacije i napredak znanja. od mogućnosti Za procjenu početnih dosega znanstvenika odgovorna je: priroda studije: elementarna, fragmentarna, nepotpuna, logično pokazna... | |||
| 29758. | Metode izrade i odabira primarnih materijala | 19,26 KB | |
| Sobi navchannya: Tekhníchní zabobi navchannya obladnannya i oprema koja se zastosovyvaetsya u početnom procesu s metodom poboljšanja učinkovitosti joge. Pri pripremi i izvođenju sata s različitim tehničkim pomagalima potrebno je: detaljno analizirati predmet i metodu sata te logiku početnog gradiva; vyznachiti obsyag i posebnost znanja yakí krivi zasvoí̈ti uchní vyavlennya činjenice i zakoni hipoteze trebaju pokazati objekt ukazanja ili njihove slike. Kako mentalno zamisliti niz odloženih raznih predmeta u... | |||
| 29759. | Zasobi pedagoška djelatnost | 18,48 KB | |
| Sobi nauchannya ce raznomanítní materiali i zaryaddja zaryaddja zavdjaki zavdyakovym uspješnije iu najkraćem satu doći do znajadeni tsíli navchannya. Prije zabív navchannya leže: asistenti navchalní posíbniki didaktički materijali tekhníchní zasobi TZN koji posjeduju strojeve navchalní ureda laboratorija EOM TB i ínshí ínshí ínshí sabí massovííj komuníkatsíí̈. Uz pomoć učenja, također možete poslužiti stvarnom o "stvarnoj varijabilnosti argumenta. Odabir načina učenja lagati u obliku didaktičkog koncepta, promijeniti metode i umove primarnog ... | |||
| 29760. | Tsílova priprema učitelja prije lekcije | 20,07 KB | |
| Bez posredne pripreme nastavnika prije sata, prije sata pripremamo, izrađujemo plan-skicu sata, koji pomaže da se sat provede na smislen način. Sustavna podrška prije planiranja lekcije kako bi se osiguralo postizanje takvog slijeda | |||
| 29761. | Osnovni pojmovi kemijske termodinamike. Prvi zakon termodinamike. Hessov zakon. Toplinski kapacitet | 26,25 KB | |
| Dio sustava sa svojim inherentnim kemijskim sastavom i makroskopskim svojstvima naziva se faza. U svakom vremenskom trenutku stanje sustava karakteriziraju parametri stanja koji se dijele na ekstenzivne i intenzivne parametre. Intenzivni su određeni samo specifičnostima sustava: tlakom, temperaturom, kemijskim potencijalom itd. Parametri termodinamičkog stanja su parametri koji se mjere izravno i izražavaju intenzivna svojstva sustava. | |||
