Lijek je induktor mikrosomalnih jetrenih enzima. Kemijske transformacije lijekova u organizmu, uloga mikrosomalnih jetrenih enzima

Aktivnost mikrosomalnih monooksigenaza, katalizirajući biotransformaciju ksenobiotika u prvoj fazi detoksikacije, kao i aktivnost enzima uključenih u reakcije konjugacije koje čine drugu fazu detoksikacije, ovisi o mnogim čimbenicima. Na primjer, ovisno o funkcionalnom stanju organizma, o dobi i spolu, o načinu prehrane, postoje sezonska i dnevna kolebanja aktivnosti itd.

Međutim, najizraženiji učinak na funkcioniranje biokemijskih sustava, odgovorni za procese detoksikacije, imaju kemikalije povezane s induktorima i inhibitorima mikrosomalnih monooksigenaza. Kombinirano djelovanje ksenobiotika često je određeno upravo induktivnim ili inhibitornim svojstvima spojeva uključenih u kombinacije. Induktori ili inhibitori mikrosomalne oksidacije mogu poslužiti kao osnova za prevenciju i liječenje intoksikacije.

Trenutno je poznato oko 300 kemijskih spojeva. veze, uzrokujući povećanje aktivnosti mikrosomalnih enzima, tj. induktori. To su npr. barbiturati, bifenili, alkoholi i ketoni, policiklički i halogenirani ugljikovodici, neki steroidi i mnogi drugi. Pripadaju različitim klasama kemijskih spojeva, ali imaju neke zajedničke značajke. Dakle, svi induktori su tvari topljive u lipidima i karakterizirani su tropizmom u odnosu na membrane endoplazmatskog retikuluma.

Induktori su podloge mikrosomalni enzimi. Postoji izravna korelacija između snage induktora i njihovog poluživota u tijelu. Induktori također mogu imati određenu specifičnost u odnosu na strane tvari ili imati široki spektar djelovanja. Više detalja o svemu tome i još puno toga možete pronaći u sljedećim knjigama i monografijama.

Mnogo toga što je gore rečeno odnosi se na inhibitori mikrosomalne monooksigenaze, baš kao i reference na poglavlje L.A.Tiunova i dr. Inhibitori uključuju tvari iz različitih klasa kemijskih spojeva. S jedne strane to mogu biti vrlo složeni organski spojevi, as druge strane jednostavni anorganski spojevi poput iona teških metala. Posebno smo opisali i primijenili u praksu, u cilju povećanja antitumorske aktivnosti poznatih antitumorskih lijekova, inhibitor metabolizma ksenobiotika hidrazin sulfat.

Primjena inhibitora za povećanje aktivnosti smatra se obećavajućom. pesticida. U oba slučaja, modificirajući učinak inhibitora temelji se na usporavanju ili sprječavanju metabolizma ishodišnih spojeva, što pri odabiru odgovarajuće doze i režima primjene inhibitora omogućuje promjenu snage i kvalitete posljedica.

Prema mehanizmu djelovanja, inhibitori metabolizma podijeljeni u 4 grupe. Prva od njih uključuje reverzibilne inhibitore izravnog djelovanja: to su esteri, alkoholi, laktoni, fenoli, antioksidansi itd. Drugu skupinu čine reverzibilni inhibitori neizravnog djelovanja koji utječu na mikrosomalne enzime preko međuproizvoda njihova metabolizma tvoreći komplekse s citokromom. P-450. U ovu skupinu spadaju derivati benzena, alkilamini, aromatski amini, hidrazini i dr. Treća skupina uključuje ireverzibilne inhibitore koji razaraju citokrom P-450 - to su polihalogenirani alkani, derivati olefina, derivati acetilena, spojevi koji sadrže sumpor itd.

Konačno, četvrta skupina uključuje inhibitori, inhibirajući sintezu i/ili ubrzavajući razgradnju citokroma P-450. Tipični predstavnici skupine su metalni ioni, inhibitori sinteze proteina i tvari koje utječu na sintezu hema.

Do sada je samo bilo o mikrosomalnim mehanizmima metabolizma ksenobiotici. Međutim, postoje i drugi nemikrosomski mehanizmi.Ovo je drugi tip metaboličkih transformacija, uključuje reakcije nemikrosomske oksidacije alkohola, aldehida, karboksilnih kiselina, alkilamina, anorganskih sulfata, 1,4-naftokinona, sulfoksida, organskih disulfidi, neki esteri;hidroliza esterskih i amidnih veza, kao i hidrolitička dehalogenacija.Slijede neki od enzima uključenih u ekstramikrosomalni metabolizam ksenobiotika: monoaminooksidaza, diaminoksidaza, alkoholdehidrogenaza, aldehiddehidrogenaza, aldehidoksidaza, ksantinoksidaza , esteraze, amidaze, peroksidaze, katalaze, itd. Na taj način, pretežno u vodi topivi ksenobiotici Dolje je nekoliko primjera.

Alifatski alkoholi a aldehidi se metaboliziraju uglavnom u jetri sisavaca.Dakle, 90-98% etanola koji uđe u tijelo metabolizira se u stanicama jetre a samo 2-10% u bubrezima i plućima. U tom slučaju, dio etanola ulazi u reakcije konjugacije glukuronida i izlučuje se iz tijela; drugi dio prolazi kroz oksidativne transformacije. Omjer ovih procesa ovisi o vrsti životinje, o kemijskoj strukturi alkohola i njegovoj koncentraciji. Pod djelovanjem niskih koncentracija alifatskih alkohola, glavni put njihove biotransformacije u organizmu je oksidativni put uz pomoć alkohol dehidrogenaze.

Uglavnom ekstramikrosomalni mehanizam metabolizma koristi se za detoksikaciju cijanida. U ovom slučaju, glavna reakcija je istiskivanje sulfitne skupine iz molekule tiosulfata cijano skupinom. Dobiveni tiocijanat je praktički netoksičan.

Podjela mehanizama detoksikacije na mikrosomalne i ekstramikrosomalne donekle uvjetno. Metabolizam niza skupina kemijskih spojeva može biti mješovit, kao što slijedi iz primjera s alkoholima. Kao što je već ukratko opisano gore, sustav monooksigenaze koji sadrži citokrom P-450 u obliku njegovih različitih izoformi štiti unutarnje okruženje tijela od nakupljanja toksičnih spojeva u njemu. Sudjelujući u prvoj fazi metabolizma ksenobiotika - pretvarajući ksenobiotike niske molekularne mase i slabu topljivost u vodi u bolje topive spojeve - olakšava njihovo izlučivanje iz organizma. No, ova njihova funkcija može predstavljati i ozbiljnu opasnost za organizam, što nije tako rijetko.

Činjenica je da mehanizam oksidacijskih reakcija osigurava stvaranje u tijelu srednje reaktivnih metabolita koji pripadaju dvjema vrstama. Prije svega, to su proizvodi djelomične redukcije kisika: vodikov peroksid i superoksidni radikali, koji su izvori najreaktivnijih hidrofilnih radikala. Potonji mogu oksidirati široku paletu molekula u stanici. Druga vrsta su reaktivni metaboliti oksidirajućih tvari. Već u malim količinama ovi metaboliti mogu imati određene nuspojave: kancerogene, mutagene, alergene i druge, koje se temelje na njihovoj sposobnosti kovalentnog vezanja na biološke makromolekule – proteine, nukleinske kiseline, lipide biomembrana. Pozornost na ovdje naznačene okolnosti posvećena je ne tako davno i uglavnom zbog razvoja ideja o molekularnim mehanizmima procesa detoksikacije. Ali upravo su te ideje omogućile objašnjenje mnogih činjenica koje su se prije činile neshvatljivima o visokoj toksičnosti određenih spojeva pod određenim uvjetima.

Na 16. Europskoj radionici on Xenobiotic Metabolism (lipanj 1998.) predstavio je brojne primjere modifikacije toksičnosti ksenobiotika. Konkretno, 2,6-diklormetilsulfonilbenzen (2,6-DCB) stvara toksične metabolite u olfaktornom sustavu miševa, dok 2,5-DCB ne. Metabolizam benzena u jetri nekih linija miševa dovodi do stvaranja toksičnih metabolita, dok drugih ne, a to ovisi o aktivnosti citokroma P-450. Metabolička aktivacija antikancerogenih spojeva različita je kod različitih vrsta; razlika se može odnositi na različite pojedince. Izozimi citokroma P-450 određuju razliku u kinetici metabolizma ksenobiotika. Na temelju razvijenih koncepata predložen je in vitro testni sustav za određivanje metabolizma i toksičnosti ksenobiotika u odnosu na jetru, pluća, crijeva i bubrege različitih ljudskih jedinki. Naznačuje se da je u liječenju alkoholizma disulfiramom obavezan terapijski nadzor: potrebno je propisati terapijsku dozu lijeka ovisno o karakteristikama njegovog metabolizma kod različitih osoba, a ne ovisno o tjelesnoj težini bolesnika, kako je uobičajeno. . Primjeri se mogu vidjeti u trotomnoj Encyclopedia of Toxicol.

Biotransformacija (metabolizam) je promjena kemijske strukture lijekova i njihovih fizikalno-kemijskih svojstava pod utjecajem različitih enzima.

Kao rezultat toga, u pravilu se mijenja struktura lijeka i prelazi u prikladniji oblik za izlučivanje - vodu.

Na primjer: etnolaprin (liječi hipertenziju) - ACE inhibitor, tek nakon biotransformacije postaje aktivan etnolaprilat, aktivniji oblik.

Najčešće se sve to događa u jetri. Također u stijenci crijeva, plućima, mišićnom tkivu, krvnoj plazmi.

Faze biotransformacije:

1. Metabolička transformacija – nastaju metaboliti. nesintetske reakcije. Na primjer: oksidacija (aminazin, kodein, varforin), redukcija (nitrosipam, levomicetin), hidroliza (novokain, lidokain, aspirin).

"Smrtonosna sinteza" - nastaju metaboliti koji su toksičniji (Amidopirin, dovodi do raka; Paracetamol, u povećanim dozama).

2. Konjugacija – sintetske reakcije. Nešto se spaja, ili s lijekom ili s metabolitima. Reakcije kao što su: acetilacija (Sulfadimezin); metilacija (histamin, kateholamini); glukuronidacija (Morfin, Paracetamol - odrasli); sulfatizacija (Paracetamol - djeca).

Mikrosomalni enzimi jetre- lokaliziran u sarkoplazmatskom retikulumu jetrenih stanica.

Induktori mikrosomalnih enzima: fenobarbital, griseofulvin, rifampicin itd. Djelovanje induktora je dvosmisleno, jer se s povećanjem metabolizma vitamina razvija hipervitaminoza - to je minus. I plus - fenobarbital inducira mikrosomalne enzime, te tako pomaže kod hiperbilirubinemije.

Inhibitori: Cimetidin, Eritromicin, Levomicetin itd.

3. Izlučivanje (izlučivanje):

bubrezi (diuretici);

Gastrointestinalni trakt (sa žuči), mogu se reapsorbirati i ponovno izlučiti u crijevo – enterodipatska cirkulacija. Na primjer: tetraciklin, difinin.

· S izlučevinama znojnih žlijezda (bromidi, njihovo predoziranje - akne), slinovnice (jodidi), bronhijalne, suzne (rifampicin), mlijeka (tablete za spavanje, analgetici - za dojilje) i druge.

Eliminacija – biotransformacija i izlučivanje.

Kvantitativne karakteristike procesa eliminacije:

· Konstanta eliminacije - koji se dio tvari kao postotak ubrizgane količine eliminira po jedinici vremena. Potrebno za izračunavanje doze održavanja.

Poluvrijeme eliminacije (T ½) - vrijeme tijekom kojeg se koncentracija tvari u krvnoj plazmi smanji za pola.

Sistemski (ukupni) klirens - volumen krvi koji se oslobađa iz tvari po jedinici vremena (ml / min).

Nenarkotički analgetici

Razlika od narkotika - za sve!

Ne postoje ne-opojni lijekovi: psihotropno, hipnotičko, antitusivno djelovanje, euforija ne uzrokuje i LZ. Ne deprimira respiratorni centar. Prema indikacijama, oni uglavnom zaustavljaju bolove upalne prirode.

Na primjer: zubobolja, glavobolja, bolovi u zglobovima, mišićima, bolovi povezani s upalnim bolestima zdjeličnih organa.

Glavni efekti

Analgetski učinak

protuupalno

Antipiretik

Klasifikacija

1. Neselektivni COX inhibitori (ciklooksigenaza)

Derivati salicilne kiseline- salicilati: Acetilsalicilna kiselina (Aspirin), Aspirin Caardio, Thrombo ASS (aspirin u smanjenoj dozi, za liječenje koronarne arterijske bolesti), Salicilamid, Metil salicilat, Acelisin, Otinum (sadrži holin salicilat).

U kombinaciji s citramonom: Citramon P, Citrapar, Citrapak, Askofen, Alka-Seltzer, Alka-prim, Aspirin UPSA s vitaminom C.

Derivati pirozolona: 1. Matamizol (Analgin), kombinirani (analgin + antispazmodici) - Baralgin, Spazgan, Trigan; 2. Butadion - izraženiji protuupalni = upalni učinak, može se koristiti kod gihta (pojačava izlučivanje).

Derivati anilina(para-aminofenol, paracetamol): paracetamol; kombinirani - Coldrex, Ferveks, Solpadein, Panadol extra, Citramon, Askofen.

NSAID - derivati octene kiseline: indoloctena kiselina - Indometacin (Metindol); feniloctena kiselina - diklofenak - natrij (Voltaren, Ortofen).

Derivati propionske kiseline: fenilpropionski - Ibuprofen (Brufen, Nurofen); Naftilpropion - Naproksen (Naprosin).

Oxycams: Piroksikam: derivati antranilne kiseline - mefenaminska kiselina; derivati pirolizin-karboksilne kiseline - Ketorolac (Ketaov, Ketorol).

2. Selektivni inhibitori COX-2: Meloksikam (Movalis), Celekoksib (Celebrex), Nimesulid (Nise).

Izraženo analgetsko djelovanje:

Ketorolac

Ibuprofen

naproksen

paracetamol

analgin

Mehanizam protuupalnog djelovanja

Svi inhibitori ciklooksigenaze (COX) à remete stvaranje prostaglandina E2, I2 (akumuliraju se u žarištu upale), te pojačavaju djelovanje drugih medijatora upale.

COX je uzeo:

Fosfolipidi + fosfolipaza A2, inhibira HA àArahidonska kiselina + COX-1,2 (inhibira NSAID) = prostaglandini - I2, i drugi, Nastaju tromboksani.

Arahidonska kiselina + lipooksigenaza = leukotrieni.

*NSAID su nesteroidni protuupalni lijekovi.

COX postoji u obliku nekoliko izoenzima:

COX-1 - enzim krvnih žila, želučane sluznice, bubrega. Sudjeluje u stvaranju Pg (prostaglandina) koji reguliraju fiziološke procese u organizmu.

COX-2 - aktivira se tijekom upale.

· COX-3 – uključen je u sintezu Pg CNS.

Utjecaj na faze upale

o Promjena:

Stabiliziraju lizosome i sprječavaju oslobađanje hidrolitičkih enzima - proteaza, lipaza, fosfataza

Inhibiraju (smanjuju) LPO (peroksidaciju) u lizosomskoj membrani.

o Eksudacija:

Smanjuje se aktivnost upalnih medijatora (histamin, serotonin, bradikinin), hijaluronidaza.

Smanjuje se propusnost vaskularne stijenke à smanjuje se edem, poboljšava se mikrocirkulacija, t.j. upijajuće djelovanje.

o Proliferacija:

Oni ograničavaju aktivnost stimulatora diobe fibroblasta (serotonin, bradikinin), tj. smanjeno stvaranje vezivnog tkiva.

Ometaju proizvodnju energije, što osigurava proliferaciju (ograničavaju bioenergetiku upale, smanjuju sintezu ATP-a).

Smanjeno stvaranje vezivnog tkiva i sinteza kolagena.

Mehanizam analgetskog djelovanja

Periferni (glavni) - zbog protuupalne komponente: smanjuje oticanje i smanjuje iritaciju receptora za bol.

Središnji (nije vodeći, a manje izražen) - ograničava nakupljanje Pg u mozgu - inhibira COX-3 (paracetamol); smanjuje provođenje impulsa boli duž uzlaznih vlakana; smanjuje prijenos impulsa boli u talamusu.

Mehanizam antipiretskog djelovanja

Groznica je zaštitna.

Pg E1 i E2 preoptičkog područja hipotalamusa - nakupljanje cAMP - kršenje omjera Na i Ca - žile sužene - prevladava stvaranje topline.

COX blok à smanjenje sinteze Pg i à ponovno uspostavljanje ravnoteže između proizvodnje i prijenosa topline.

Indikacije za upotrebu:

Reumatoidni artritis, nereumatoidni artritis, ankilozantni spondilitis, mijalgija, neuralgija, zubobolja, glavobolja, algodismenorija, postoperativna bol.

Salicilati:

Salicilna kiselina: antiseptik, ometanje, iritant, keratolitik (protiv žuljeva).

Acetilsalicilna kiselina:

Uz 3 učinka - inhibicija stvaranja tromboksana - antiagregacijsko djelovanje. Za prevenciju tromboze kod IHD (male doze).

Nuspojave salicilata

o Ulcerogeno djelovanje - sposobnost ulceracije sluznice, tk. neselektivno djelovanje.

o Krvarenje (želudačno, nosno, maternično, crijevno)

o bronhospazam (više za astmatičare)

o Reyeov sindrom (ispod 12 godina) - encefalopatija, nekroza jetre na pozadini virusnih bolesti

o Neurološki i psihijatrijski poremećaji

o Teratogeni učinak

Pirazoloni

Nuspojave:

Inhibicija hematopoeze

alergijske reakcije

Ulcerogeno djelovanje

Nefrotoksičnost, hepatotoksičnost - uglavnom za Butadion

Derivat analgina - paracetamol - smatra se najsigurnijim analgetikom

· Nema protuupalnog djelovanja, tk. inhibira COX-3 u središnjem živčanom sustavu; u perifernim tkivima sinteza prostaglandina nije poremećena.

Dobra podnošljivost

Mala terapijska širina

Značajke biotransformacije ( odrasle osobe):

~ 80% glukuronidne konjugacije

~ 17% hidroksil (citokrom P-450)

è Kao rezultat toga nastaje aktivni metabolit - N-acetil-benzokinonimin (otrovan!) à također se konjugira s glutationom (terapeutske doze)

Toksične doze - N-acetil-benzokinonimin je djelomično inaktiviran

Predozirati:

o Akumulacija N-acetil-benzokinonimina - nekroza stanica (hepato- i nefrotoksičnost)

Tretman: (u prvih 12 sati!)

§ Acetilcistein - potiče stvaranje glutationa

§ Metionin – aktivira konjugaciju – dodavanje tvari koje stvaraju metabolite

Djeca do 12 godina:

Nedostatak cyt R-450

Sulfatni put biotransformacije

Nema toksičnih metabolita

indometacin - unutra, u mišić, rektalno i lokalno

Jedan od najučinkovitijih protuupalnih, potiče izlučivanje mokraćne kiseline (kod gihta).

Visoka toksičnost:

§ Ulcerogeno djelovanje

§ Inhibicija hematopoeze

§ Edem, povišen krvni tlak

§ Neurološki i mentalni poremećaji

§ Može inhibirati radnu aktivnost

Kontraindiciran je u djece mlađe od 14 godina, ali se propisuje čak i za novorođenčad - jednom, maksimalno 1-2 puta s otvorenim arterijalnim kanalom, ubrzava razvoj zatvaranja arterijskog - Botalovog kanala.

To su tvari koje selektivno otklanjaju negativne emocije – strah, tjeskobu, napetost, agresiju.

Sinonimi:

Klasifikacija:

derivati benzodiazepina

Diazepam (Relanium, Seduxen, Sibazon)

fenazepam

Oksazepam (Nozepam, Tazepam)

Alprazolam (Alzolam, Zoldak)

Lorazepam

Tofisopam (Grandaxin)

Medazepam (Mezapam, Rudotel)

Derivati različitih kemijskih skupina

Mehanizam djelovanja:

Anatomski supstrat – limbički sustav, hipotalamus, RF moždanog debla, jezgre talamusa

GABAergička inhibicija - "benzodizepinski" receptori + GABA receptori

GABA - provodi funkcije kroz otvaranje kanala za kloridne ione u membrani neurona

Slika pogled na tablete za spavanje

Farmakološki učinci

Anksiolitik - smanjenje straha, tjeskobe, napetosti

Sedativno - umirujuće (ne glavno, lijekovi sa sedativnim učinkom)

Tablete za spavanje - osobito u kršenju procesa zaspati

Antikonvulzivno

Antiepileptik

Miorelaksans (test: zašto su trankvilizatori kontraindicirani kod miastenije gravis. Miastenija gravis je mišićna slabost  djeluju miorelaksantno, središnja komponenta je miorelaksant)

potenciranje

Amnestik - u visokim dozama

Vegetotropno - smanjenje aktivnosti simpatičko-nadbubrežnog sustava

Primjena

Glavna upotreba, za razliku od neuroleptika (s psihozom), je neuroza (neadekvatna reakcija na nestandardnu situaciju)

Nesanica

Psihosomatski poremećaji (HA, angina pektoris, aritmije, GU, BA i dr.)

Premedikacija i ataralgezija (vrsta potenciranja anestezije)

Napadaji, epilepsija

Spastična stanja (s lezijama mozga), hiperkineza

Odvikavanje od alkoholizma i ovisnosti o drogama

Nuspojave

Kršenje pažnje, pamćenja

Pospanost, slabost mišića, nekoordinacija

izaziva ovisnost

ovisnost o drogi

Impotencija

Nisu kompatibilni s alkoholom (pojačavaju njihovo djelovanje)

"Dnevni" trankvilizatori

Mezapam (Rudotel)

grandaksin (tofisopam)

Afobazol nije benzidiazepin. Membranski modulator kompleksa GABA-receptor - dovodi do fiziološke norme - maksimalni fiziološki mehanizam. Ima svojstva stvaranja membrane. Ne izaziva ovisnost, letargiju ili pospanost.

Kontraindikacije

miastenija gravis

Bolesti jetre i bubrega

Vozači i osobe koje obavljaju precizne poslove

alkohol dijelio

Trudnoća - I trimestar

3. Podrijetlo inzulinskih pripravaka:

Rekombinantni humani inzulin (INS) (metoda genetskog inženjeringa) – NM

Iz pankreasa (pankreasa) svinje (Suinsulin) - C

Od stupnja pročišćavanja - MP (monopig, monocomponent) ili MK (MS)

Inzulin se primjenjuje samo parenteralno - štrcaljke, špric olovka s uloškom (Penfill).

Klasifikacija

Kratko djelovanje 30 min (početak djelovanja) - 2-4 sata. (nakon kojeg vremena vrhunac djelovanja mora nužno pasti na obrok) - 6-8 sati (ukupno trajanje djelovanja) - s / c, / m, / v.

Srednje trajanje (+ protamin, Zn) - 2h - 6-12h - 20-24h - s.c.

Protafan MS

Monotrad MS

Dugotrajno djelovanje - 4 sata - 8-18 sati - 28 sati - p \ c.

Ultratard NM

Dugodjelujući (24h) inzulin bez vršnog vrha - inzulin glargin (Lantus) - smanjuje rizik od noćne hipoglikemije

Indikacije za upotrebu:

Dijabetes tipa I (IDDM - dijabetes melitus ovisan o inzulinu);

Hipotrofija, anoreksija, furunculoza, dugotrajna IZ (zarazne bolesti), slabo zacjeljujuće rane;

Kao dio polarizirajuće smjese (K, Cl, glukoza, inzulin);

Ponekad, liječenje duševnih bolesnika;

Principi inzulinske terapije:

Prvenstveno – u bolnici individualno! (izbor, doza - glikemija, glukozurija). 1 jedinica koristi 4-5 g šećera, pola jedinice po kg;

Odabir doze za komu i prekomu - samo kratko djelovanje!

Maksimalna hipoglikemija = unos hrane;

Kombinacija KD (kratkog djelovanja) + DD (bazalna i stimulirana sekrecija);

Dvofazni lijekovi (2 u 1, KD + DD):

Nuspojave:

Lipodimtrofija na mjestu ubrizgavanja, pa se mjesta mijenjaju;

alergijske reakcije;

Predoziranje - hipoglikemija;

Sintetski oralni antidijabetici:

Koristi se kod dijabetesa tipa II (InezDM).

Smanjuje se lučenje inzulina i smanjuje se aktivnost β-stanica.

otpornost tkiva na inzulin. Smanjenje broja receptora ili njihove osjetljivosti na inzulin.

Klasifikacija:

Derivati sulfonilureje:

Bukarban klorpropamid. Koriste se rijetko, u velikim dozama, kratkog djelovanja.

Glibenklamid (Maninil), Glipizid (Minidiab), Glikvidon (Glurenorm), Gliklazid (Diabeton) + AAG

Glimepirid (Amaryl) - produljeno djelovanje.

Mehanizam djelovanja: potiču izlučivanje endogenog inzulina, uz smanjenje K atf β-stanica  depolarizacija  otvaranje kalcijevih kanala  povećanje kalcija u stanici  degranulacija s pojačanim izlučivanjem inzulina.

Nuspojave: hipoglikemija, leukopenija i agranulocitoza, poremećaj funkcije jetre, štitnjače, dispepsija, poremećaj okusa, alergije.

Bigvanidi - Metmorfin (Gliformin), aka Siofor 500. Stimulira unos glukoze u perifernim tkivima (PT) i inhibira glukoneogenezu (GNG) u jetri i apsorpciju glukoze u crijevima. Apetit se smanjuje, lipoliza se aktivira, a lipogeneza inhibira.

Nuspojave: metalni okus u ustima, dispepsija, malapsorpcija vitamina (B12).

Glibomet = glibenklamid + metmorfin.

Inhibitori α-glukozidaze:

Smanjena apsorpcija ugljikohidrata u crijevima.

Nuspojave: nadutost, proljev.

Prandijalni regulatori glikemije - glimidi:

Nateglinid (Starlix) - derivat AK FA

Peaglinid (Novonorm) - derivat benzojeve kiseline

Blokirajte β-stanice ovisne o KATP. Djeluju brzo i kratko.

Senzibilizatori inzulina (tiazolidindioni):

Koristi se za netoleranciju na konvencionalnu terapiju.

Povećajte osjetljivost tkiva na inzulin. Inhibira GNG u jetri. Nanesite 1 puta dnevno.

Inkretini (inkrecija - ulazak produkta koji proizvode endokrine žlijezde izravno u krvotok):

Hormoni koji povećavaju lučenje inzulina kao odgovor na unos hrane stvaraju se u crijevima (do 70% postprandijalnog lučenja inzulina u zdravih ljudi).

Značajno se smanjuje u bolesnika s DM II i s poremećenom tolerancijom glukoze (IGT).

Učinci GLP-1:

Stimulacija lučenja INS-a ovisnog o glukagonu (inkretinski učinak) – djelovanje ovisi o koncentraciji glukoze u SC, a prestaje kada se ona spusti ispod 3,0 mmol/l – ne može uzrokovati razvoj teške hipoglikemije.

Whitoprotective - povećanje mase β-stanica, stimulacija neogeneze.

Apoptoza β-stanica je blokirana

Mitotski učinak na β-stanice – povećanje diferencijacije novih β-stanica iz stanica – prekursora epitela kanala gušterače.

Inhibira izlučivanje glukagona.

Pražnjenje želuca je blokirano - osjećaj punoće - anoreksigeni učinak

Inaktivacija GLP-1:

GLP-1 agonisti:

Liraglutid (Victoza) je analog humanog GLP-1 s poluživotom od oko 13 sati. 1 puta dnevno s/c (+ gubitak težine, pad krvnog tlaka)

Eksenatid

Inhibitor DPP-4 - Sitagliptin (Januvia) - sprječava hidrolizu inkretina  aktivira koncentracije aktivnih oblika GLP-1 i GIP u plazmi. 1 tab 1 puta dnevno.

1. Biotransformacija ljekovitih tvari. Reakcije I i II stupnja metabolizma. Induktori i inhibitori mikrosomalnih enzima (primjeri).

Biotransformacija (metabolizam) - promjena kemijske strukture ljekovitih tvari i njihovih fizikalno-kemijskih svojstava pod djelovanjem tjelesnih enzima. Glavni fokus ovog procesa je pretvorba lipofilnih tvari, koje se lako reapsorbiraju u bubrežnim tubulima, u hidrofilne polarne spojeve, koje bubrezi brzo izlučuju (ne reapsorbiraju se u bubrežnim tubulima). U procesu biotransformacije u pravilu dolazi do smanjenja aktivnosti (toksičnosti) polaznih tvari. Biotransformacija lipofilnih lijekova uglavnom se odvija pod utjecajem jetrenih enzima lokaliziranih u membrani endoplazmatskog retikuluma hepatocita. Ti se enzimi nazivaju mikrosomalnim jer su povezani s malim substaničnim fragmentima glatkog endoplazmatskog retikuluma (mikrosomima), koji nastaju tijekom homogenizacije jetrenog tkiva ili tkiva drugih organa i mogu se izolirati centrifugiranjem (taloženi u tzv. mikrosomalna" frakcija). U krvnoj plazmi, kao iu jetri, crijevima, plućima, koži, sluznicama i drugim tkivima nalaze se nemikrosomalni enzimi lokalizirani u citosolu ili mitohondrijima. Ovi enzimi mogu biti uključeni u metabolizam hidrofilnih tvari. Postoje dvije glavne vrste metabolizma lijekova (faze): nesintetske reakcije (metabolička transformacija); sintetske reakcije (konjugacija).

biotransformacija (metaboličke reakcije 1. faze), događa se pod djelovanjem enzima - oksidacija, redukcija, hidroliza.

konjugacija (metaboličke reakcije 2. faze), u kojima se ostaci drugih molekula (glukuronske, sumporne kiseline, alkilni radikali) vežu na molekulu tvari, uz stvaranje neaktivnog kompleksa koji se lako izlučuje iz tijela urinom ili izmet.

Ljekovite tvari mogu biti podvrgnute ili metaboličkoj biotransformaciji (gdje nastaju tvari koje se nazivaju metaboliti) ili konjugaciji (nastaju konjugati). Ali većina lijekova se najprije metabolizira uz sudjelovanje nesintetskih reakcija uz stvaranje reaktivnih metabolita, koji zatim ulaze u reakcije konjugacije. Metabolička transformacija uključuje sljedeće reakcije: oksidaciju, redukciju, hidrolizu. Mnogi lipofilni spojevi oksidiraju se u jetri pomoću mikrosomalnog sustava enzima poznatih kao oksidaze miješane funkcije ili monooksigenaze. Glavne komponente ovog sustava su citokrom P450 reduktaza i citokrom P450 hemoprotein koji u svom aktivnom središtu veže molekule lijeka i kisik. Reakcija se odvija uz sudjelovanje NADPH. Kao rezultat, jedan atom kisika je vezan za supstrat (lijek) uz stvaranje hidroksilne skupine (reakcija hidroksilacije).

Pod utjecajem određenih lijekova (fenobarbital, rifampicin, karbamazepin, griseofulvin) može doći do indukcije (povećanja brzine sinteze) mikrosomalnih jetrenih enzima. Kao rezultat toga, pri propisivanju drugih lijekova (na primjer, glukokortikoida, oralnih kontraceptiva) s induktorima mikrosomalnih enzima, metabolizam potonjih se povećava i njihov učinak se smanjuje. U nekim slučajevima može se povećati brzina metabolizma samog induktora, zbog čega se smanjuju njegovi farmakološki učinci (karbamazepin). Neke ljekovite tvari (cimetidin, kloramfenikol, ketokonazol, etanol) smanjuju aktivnost (inhibitori) metabolizirajućih enzima. Primjerice, cimetidin je inhibitor mikrosomalne oksidacije i usporavanjem metabolizma varfarina može pojačati njegov antikoagulantni učinak i izazvati krvarenje. Poznate tvari (furanokumarini) sadržane u soku od grejpa koje inhibiraju metabolizam lijekova poput ciklosporina, midazolama, alprazolama i stoga pojačavaju njihovo djelovanje. Uz istovremenu primjenu ljekovitih tvari s induktorima ili inhibitorima metabolizma potrebno je prilagoditi propisane doze tih tvari.

Izvor: StudFiles.net

V G. Kukes, D.A. Sychev, G.V. Ramenskaya, I.V. Ignatiev

Osoba je svakodnevno izložena različitim stranim kemikalijama koje se nazivaju "ksenobiotici". Ksenobiotici ulaze u ljudski organizam kroz pluća, kožu i iz probavnog trakta u sastavu zraka, hrane, pića i lijekova. Neki ksenobiotici nemaju nikakav učinak na ljudski organizam. Međutim, većina ksenobiotika može izazvati biološke reakcije. Tijelo reagira na lijekove na isti način kao i na bilo koji drugi ksenobiotik. U tom slučaju lijekovi postaju predmet različitih mehanizama utjecaja na dio tijela. To, u pravilu, dovodi do neutralizacije i eliminacije (uklanjanja) lijekova. Neki, lako topljivi u vodi, lijekovi se eliminiraju putem bubrega nepromijenjeni, druge tvari su prethodno izložene enzimima koji mijenjaju njihovu kemijsku strukturu. Dakle, biotransformacija je opći pojam koji uključuje sve kemijske promjene koje se događaju s lijekovima u tijelu. Rezultat biološke transformacije lijekova: s jedne strane smanjuje se topljivost tvari u mastima (lipofilnost) i povećava njihova topljivost u vodi (hidrofilnost), a s druge strane mijenja se farmakološka aktivnost lijeka.

Smanjena lipofilnost i povećana hidrofilnost lijekova

Mali broj lijekova može se izlučiti putem bubrega nepromijenjen. Najčešće su ti lijekovi "male molekule" ili mogu biti u ioniziranom stanju pri fiziološkim pH vrijednostima. Većina lijekova nema takva fizikalna i kemijska svojstva. Farmakološki aktivne organske molekule često su lipofilne i ostaju neionizirane pri fiziološkim pH vrijednostima. Ti su lijekovi obično povezani s proteinima plazme, slabo se filtriraju u bubrežnim glomerulima i istovremeno se lako reapsorbiraju u bubrežnim tubulima. Biotransformacija (ili biotransformacijski sustav) usmjerena je na povećanje topljivosti molekule lijeka (povećanje hidrofilnosti), što pridonosi njegovom izlučivanju iz tijela urinom. Drugim riječima, lipofilni lijekovi se pretvaraju u hidrofilne i stoga se lakše izlučuju spojevi.

Promjene u farmakološkom djelovanju lijekova

Smjerovi promjena farmakološke aktivnosti lijekova kao rezultat biotransformacije.

Farmakološki aktivna tvar prelazi u farmakološki neaktivnu (to je tipično za većinu lijekova).

Farmakološki aktivna tvar se prvo pretvara u drugu farmakološki aktivnu tvar (Tablica 5-1).

Neaktivni farmakološki lijek se u tijelu pretvara u farmakološki aktivnu tvar; takvi lijekovi se nazivaju "prolijekovi" (Tablica 5-2).

Tablica 5-1. Lijekovi čiji metaboliti zadržavaju farmakološku aktivnost

Kraj tablice 5-1

Tablica 5-2. Prolijekovi

Kraj tablice 5-2

* Fenacetin je ukinut zbog teških nuspojava, osobito nefrotoksičnosti ("fenacetinski nefritis").

Treba napomenuti da učinkovitost i sigurnost primjene lijekova (navedenih u tablici 5-1) s aktivnim metabolitima ne ovise samo o farmakokinetici samih lijekova, već i o farmakokinetici njihovih aktivnih metabolita.

5.1. LIJEKOVI

Jedan od ciljeva stvaranja predlijekova je poboljšanje farmakokinetičkih svojstava; time se ubrzava i povećava apsorpcija tvari. Tako su razvijeni esteri ampicilina (pivampicin p, talampicin p i bikampicin p), koji se, za razliku od ampicilina, gotovo u potpunosti apsorbiraju kada se uzimaju oralno (98-99%). U jetri se ti lijekovi hidroliziraju karboksiesterazama u ampicilin, koji ima antibakterijsko djelovanje.

Bioraspoloživost antivirusnog lijeka valaciklovir je 54%, u jetri se pretvara u aciklovir. Treba napomenuti da bioraspoloživost samog aciklovira ne prelazi 20%. Visoka bioraspoloživost valaciklovira posljedica je prisutnosti aminokiselinskog ostatka valina u njegovoj molekuli. Zbog toga se valaciklovir apsorbira u crijevu aktivnim transportom pomoću oligopeptidnog transportera PEPT 1.

Drugi primjer: inhibitori enzima koji pretvaraju adenozin koji sadrže karboksilnu skupinu (enalapril, perindopril, trandolapril, kvinapril, spirapril, ramipril itd.). Dakle, enalapril se apsorbira kada se uzima oralno za 60%, hidrolizira se u jetri pod utjecajem karboksiesteraza u aktivni enalaprilat. Treba napomenuti da se enalaprilat pri oralnoj primjeni apsorbira samo 10%.

Još jedan cilj razvoja prolijekova je poboljšati sigurnost lijekova. Na primjer, znanstvenici su stvorili sulindak p - NSAID. Ovaj lijek u početku ne blokira sintezu prostaglandina. Samo se u jetri sulindak p hidrolizira u aktivni sulindak p sulfid (ta tvar ima protuupalno djelovanje). Pretpostavljalo se da sulindak p neće imati ulcerogeno djelovanje. Međutim, ulcerogenost NSAID nije zbog lokalnog, već zbog "sustavnog" djelovanja, stoga su studije pokazale da je incidencija erozivnih i ulcerativnih lezija probavnih organa pri uzimanju sulindaka p i drugih NSAID približno ista.

Drugi cilj stvaranja predlijekova je povećanje selektivnosti djelovanja lijekova; time se povećava učinkovitost i sigurnost lijekova. Dopamin se koristi za povećanje bubrežnog protoka krvi kod akutnog zatajenja bubrega, ali lijek utječe na miokard i krvne žile. Primjećuje se povećanje krvnog tlaka, razvoj tahikardije i aritmije. Dodavanje ostatka glutaminske kiseline dopaminu omogućilo je stvaranje novog lijeka, glutamil-dopa p. Glutamil-dopa p se hidrolizira u dopamin samo u bubrezima pod utjecajem glutamil transpeptidaze i dekarboksilaze L-aromatskih aminokiselina i stoga nema praktički nikakav neželjeni učinak na središnju hemodinamiku.

Riža. 5-1. Faze biotransformacije lijeka (Katzung V., 1998.)

5.2. FAZE BIOTRANSFORMACIJE LIJEKOVA

Procesi biotransformacije većine lijekova odvijaju se u jetri. Međutim, biotransformacija lijekova može se dogoditi iu drugim organima, na primjer u probavnom traktu, plućima i bubrezima.

Općenito, sve reakcije biotransformacije lijeka mogu se klasificirati u jednu od dvije kategorije, koje se nazivaju faza I biotransformacije i faza II biotransformacije.

Reakcije faze I (nesintetske reakcije)

U procesu nesintetskih reakcija lijekovi se pretvaraju u polarnije i bolje topive u vodi (hidrofilne) spojeve od polaznog materijala. Promjene početnih fizikalno-kemijskih svojstava lijekova nastaju zbog dodavanja ili otpuštanja aktivnih funkcionalnih skupina: na primjer, hidroksilne (-OH), sulfhidrilne (-SH), amino skupine (-NH 2). Glavne reakcije faze I su reakcije oksidacije. Hidroksilacija je najčešća reakcija oksidacije – adicija hidroksilnog radikala (-OH). Stoga se može smatrati da je u prvoj fazi biotransformacije molekula lijeka “hakirana” (Tablica 5-3). Katalizatori ovih reakcija su enzimi koji se nazivaju "oksidaze miješane funkcije". Općenito, supstratna specifičnost ovih enzima je vrlo niska, pa oksidiraju različite lijekove. Druge, rjeđe reakcije faze I uključuju procese redukcije i hidrolize.

Reakcije faze II (sintetske reakcije)

Reakcije II faze biotransformacije, ili sintetičke reakcije, predstavljaju povezivanje (konjugaciju) lijeka i/ili njegovih metabolita s endogenim tvarima, što rezultira stvaranjem polarnih, visoko topljivih konjugata koji se lako izlučuju putem bubrega ili putem žuč. Da bi ušla u reakciju faze II, molekula mora imati kemijski aktivan radikal (skupinu) na koji se može vezati konjugirajuća molekula. Ako su aktivni radikali prisutni u molekuli lijeka u početku, tada se reakcija konjugacije nastavlja zaobilazeći reakcije faze I. Ponekad molekula lijeka poprima aktivne radikale tijekom reakcija faze I (Tablice 5-4).

Tablica 5-3. Reakcije faze I (Katzung 1998; s dodacima)

Tablica 5-4. Reakcije faze II (Katzung 1998; s dodacima)

Treba napomenuti da se lijek u procesu biotransformacije može pretvoriti samo zahvaljujući reakcijama faze I, ili isključivo zahvaljujući reakcijama faze II. Ponekad se dio lijeka metabolizira kroz reakcije faze I, a dio - kroz reakcije faze II. Osim toga, postoji mogućnost sukcesivnih reakcija faza I i II (slika 5-2).

Riža. 5-2. Funkcioniranje oksidaznog sustava miješane funkcije

Učinak prvog prolaza kroz jetru

Biotransformacija većine lijekova provodi se u jetri. Lijekovi koji se metaboliziraju u jetri dijele se u dvije podskupine: tvari s visokim jetrenim klirensom i tvari s niskim jetrenim klirensom.

Za lijekove s visokim hepatičkim klirensom karakterističan je visok stupanj ekstrakcije (ekstrakcije) iz krvi, što je posljedica značajne aktivnosti (kapaciteta) enzimskih sustava koji ih metaboliziraju (tablice 5-5). Budući da se takvi lijekovi brzo i lako metaboliziraju u jetri, njihov klirens ovisi o veličini i brzini jetrenog krvotoka.

lijekovi s niskim jetrenim klirensom. Jetreni klirens ne ovisi o brzini jetrenog krvotoka, već o aktivnosti enzima i stupnju vezanja lijeka na proteine krvi.

Tablica 5-5. Lijekovi s visokim jetrenim klirensom

S istim kapacitetom enzimskih sustava, lijekovi koji su u velikoj mjeri povezani s proteinima (difenin, kinidin, tolbutamid) imat će nizak klirens u usporedbi s lijekovima koji su slabo povezani s proteinima (teofilin, paracetamol). Kapacitet enzimskih sustava nije stalna vrijednost. Na primjer, smanjenje kapaciteta enzimskih sustava bilježi se s povećanjem doze lijekova (zbog zasićenja enzima); to može dovesti do povećanja bioraspoloživosti lijekova.

Kada se lijekovi s visokim jetrenim klirensom uzimaju oralno, oni se apsorbiraju u tankom crijevu i preko sustava portalne vene ulaze u jetru, gdje se aktivno metaboliziraju (za 50-80%) čak i prije ulaska u sustavnu cirkulaciju. Taj je proces poznat kao predsistemska eliminacija ili učinak "prvog prolaza". ("učinak prvog prolaza"). Kao rezultat toga, takvi lijekovi imaju nisku oralnu bioraspoloživost, dok njihova apsorpcija može biti gotovo 100%. Učinak prvog prolaza karakterističan je za lijekove kao što su klorpromazin, acetilsalicilna kiselina, vera-

pamil, hidralazin, izoprenalin, imipramin, kortizon, labetolol, lidokain, morfin. Metoprolol, metiltestosteron, metoklopramid, nortriptilin p, oksprenolol p, organski nitrati, propranolol, rezerpin, salicilamid, moracizin (etmozin) i neki drugi lijekovi također prolaze kroz eliminaciju prvog prolaza. Treba napomenuti da se lagana biotransformacija lijekova može odvijati iu drugim organima (lumen i stijenka crijeva, pluća, krvna plazma, bubrezi i drugi organi).

Kako su pokazala istraživanja posljednjih godina, učinak prvog prolaska kroz jetru ne ovisi samo o procesima biotransformacije lijeka, već i o funkcioniranju prijenosnika lijeka, prije svega glikoproteina-P i prijenosnika organskih aniona i kationi (vidi "Uloga prijenosnika lijekova u farmakokinetičkim procesima").

5.3. ENZIMI I. FAZE BIOTRANSFORMACIJE LIJEKOVA

mikrosomalni sustav

Mnogi enzimi koji metaboliziraju lijekove nalaze se na membranama endoplazmatskog retikuluma (EPR) jetre i drugih tkiva. Prilikom izolacije ER membrana homogenizacijom i frakcioniranjem stanice, membrane se pretvaraju u vezikule koje se nazivaju "mikrosomi". Mikrosomi zadržavaju većinu morfoloških i funkcionalnih karakteristika netaknutih ER membrana, uključujući svojstvo hrapavosti ili glatkoće površine, odnosno hrapavog (ribosomalnog) i glatkog (neribosomalnog) ER. Dok su grubi mikrosomi uglavnom povezani sa sintezom proteina, glatki mikrosomi su relativno bogati enzimima odgovornim za oksidativni metabolizam lijekova. Konkretno, glatki mikrosomi sadrže enzime poznate kao oksidaze miješane funkcije ili monooksigenaze. Aktivnost ovih enzima zahtijeva prisutnost i redukcijskog sredstva, nikotinamid adenin dinukleotid fosfata (NADP-H), i molekularnog kisika. U tipičnoj reakciji, jedna molekula kisika se troši (reducira) po molekuli supstrata, dok je jedan atom kisika uključen u produkt reakcije, a drugi tvori molekulu vode.

Dva mikrosomalna enzima igraju ključnu ulogu u ovom redoks procesu.

Flavoprotein NADP-N-citokrom P-450-reduktaza. Jedan mol ovog enzima sadrži jedan mol flavin mononukleotida i jedan mol flavin adenin dinukleotida. Budući da citokrom C može poslužiti kao akceptor elektrona, ovaj enzim se često naziva NADP-citokrom C reduktaza.

hemoprotein, ili citokrom P-450 obavlja funkciju konačne oksidaze. Zapravo, mikrosomalna membrana sadrži mnoge oblike ovog hemoproteina, a ta se množina povećava ponovljenom primjenom ksenobiotika. Relativna zastupljenost citokroma P-450, u usporedbi s jetrenom reduktazom, čini proces redukcije hema citokroma P-450 ograničavajućim korakom u procesu oksidacije lijeka u jetri.

Proces mikrosomalne oksidacije lijekova zahtijeva sudjelovanje citokroma P-450, citokroma P-450 reduktaze, NADP-H i molekularnog kisika. Pojednostavljeni dijagram oksidativnog ciklusa prikazan je na slici (Sl. 5-3). Oksidirani (Fe3+) citokrom P-450 spaja se sa supstratom lijeka i tvori binarni kompleks. NADP-H je donor elektrona za flavoprotein reduktazu, koja zauzvrat reducira oksidirani kompleks citokroma P-450 i lijeka. Drugi elektron prolazi iz NADP-H kroz istu flavoprotein reduktazu, koja reducira molekularni kisik i tvori kompleks "aktivirani kisik"-citokrom P-450-supstrat. Ovaj kompleks prenosi "aktivirani kisik" u supstrat lijeka kako bi se formirao oksidirani produkt.

Citokrom P-450

Citokrom P-450, koji se u literaturi često naziva CYP, skupina je enzima koji ne samo da metaboliziraju lijekove i druge ksenobiotike, već sudjeluju i u sintezi glukokortikoidnih hormona, žučnih kiselina, prostanoida (tromboksan A2, prostaciklin I2), i kolesterola. Prvi put je identificiran citokrom P-450 Klingenberg i Garfincell u mikrosomima jetre štakora 1958. Filogenetske studije pokazale su da su se citokromi P-450 pojavili u živim organizmima prije otprilike 3,5 milijardi godina. Citokrom P-450 je hemoprotein: sadrži hem. Naziv citokroma P-450 povezan je s posebnim svojstvima ovog hemoproteina. U obnovljenom-

U ovom obliku citokrom P-450 veže ugljični monoksid u kompleks s maksimalnom apsorpcijom svjetlosti na valnoj duljini od 450 nm. Ovo se svojstvo objašnjava činjenicom da je u hemu citokroma P-450 željezo vezano ne samo za atome dušika četiriju liganda (pritom tvoreći porfirinski prsten). Tu su i peti i šesti ligand (iznad i ispod hemskog prstena) – atom dušika histidina i atom sumpora cisteina, koji su dio polipeptidnog lanca proteinskog dijela citokroma P-450. Najveća količina citokroma P-450 nalazi se u hepatocitima. No, citokrom P-450 nalazimo i u drugim organima: u crijevima, bubrezima, plućima, nadbubrežnim žlijezdama, mozgu, koži, placenti i miokardu. Najvažnije svojstvo citokroma P-450 je sposobnost metaboliziranja gotovo svih poznatih kemijskih spojeva. Najvažnija reakcija je hidroksilacija. Kao što je već spomenuto, citokrome P-450 nazivamo još i monooksigenazama, budući da uključuju jedan atom kisika u supstratu, oksidirajući ga, i jedan u vodi, za razliku od dioksigenaza, koje uključuju oba atoma kisika u supstratu.

Citokrom P-450 ima mnogo izoformi – izoenzima. Trenutno je izolirano više od 1000 izoenzima citokroma P-450. Izoenzimi citokroma P-450, prema klasifikaciji Nebert(1987), uobičajeno je podijeliti blizinu (homologiju) sekvence nukleotida/aminokiselina u obitelji. Obitelji se dalje dijele na podfamilije. Izoenzimi citokroma P-450 s identičnim sastavom aminokiselina većim od 40% grupirani su u obitelji (identificirano je 36 obitelji, od kojih je 12 pronađeno u sisavaca). Izoenzimi citokroma P-450 s identičnim sastavom aminokiselina većim od 55% grupirani su u podfamilije (identificirano je 39 potfamilija). Porodice citokroma P-450 obično se označavaju rimskim brojevima, podfamilije - rimskim brojevima i latiničnim slovom.

Shema za označavanje pojedinih izoenzima.

Prvi znak (na početku) je arapski broj za obitelj.

Drugi znak je latinično slovo koje označava podfamiliju.

Na kraju (treći znak) označite arapski broj koji odgovara izoenzimu.

Na primjer, izoenzim citokroma P-450 označen kao CYP3A4 pripada familiji 3, potfamiliji IIIA. Izoenzimi citokroma P-450 - predstavnici raznih obitelji podfamilija -

razlikuju se u regulatorima aktivnosti (inhibitori i induktori) i specifičnosti supstrata 1 . Na primjer, CYP2C9 metabolizira isključivo S-varfarin, dok R-varfarin metabolizira izoenzime CYP1A2 i CYP3A4.

Međutim, članovi pojedinih obitelji, podfamilija i pojedinačni izoenzimi citokroma P-450 mogu imati međusupstratnu specifičnost, kao i unakrsne inhibitore i induktore. Na primjer, ritonavir (antivirusni lijek) metabolizira 7 izoenzima koji pripadaju različitim obiteljima i potporodicama (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4). Cimetidin istovremeno inhibira 4 izoenzima: CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4. Izoenzimi obitelji citokroma P-450 I, II i III sudjeluju u metabolizmu lijekova. CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2C9, CYP209, CYP2E1, CYP3A4 najvažniji su i dobro proučeni izoenzimi citokroma P-450 za metabolizam lijekova. Sadržaj različitih izoenzima citokroma P-450 u ljudskoj jetri, kao i njihov doprinos oksidaciji lijekova, različiti su (tablice 5-6). Ljekovite tvari - supstrati, inhibitori i induktori izoenzima citokroma P-450 prikazani su u primjena 1.

Tablica 5-6. Sadržaj izoenzima citokroma P-450 u ljudskoj jetri i njihov doprinos oksidaciji lijekova (Lewis i sur., 1999.)

1 Neki izoenzimi citokroma P-450 imaju ne samo supstratnu specifičnost, već i stereospecifičnost.

Do sada nisu poznati endogeni supstrati za izoenzime iz obitelji CYPI. Ovi izoenzimi metaboliziraju ksenobiotike: neki lijekovi i PAH su glavne komponente duhanskog dima i produkata izgaranja fosilnih goriva. Posebnost izoenzima iz obitelji CYPI je njihova sposobnost induciranja pod djelovanjem PAH-ova, uključujući dioksin i 2,3,7,8-tetraklorodibenzo-p-dioksin (TCDD). Stoga se obitelj CYPI u literaturi naziva "citokrom, inducibilni PAH"; "citokrom induciran dioksinom" ili "citokrom induciran TCDD-om". Kod ljudi, obitelj CYPI predstavljena je s dvije potporodice: IA i IB. Potfamilija IA uključuje izoenzime 1A1 i 1A2. Podfamilija IB uključuje izoenzim 1B1.

Citokrom P-450 izoenzim 1A1 (CYP1A1) nalazi se uglavnom u plućima, manjim dijelom u limfocitima i placenti. CYP1A1 nije uključen u metabolizam lijeka, ali ovaj izoenzim aktivno metabolizira PAH u plućima. Istodobno, neki PAH, na primjer benzopiren i nitrozamini, pretvaraju se u kancerogene spojeve koji mogu izazvati razvoj malignih novotvorina, prvenstveno raka pluća. Taj se proces naziva "biološka aktivacija karcinogena". Poput drugih citokroma iz obitelji CYPI, CYP1A1 inducira PAH. Istodobno je proučavan mehanizam indukcije CYP1A1 pod utjecajem PAH-a. Ulaskom u stanicu PAH se vežu za Ah receptor (protein iz klase regulatora transkripcije); nastali PAH-An-receptorski kompleks prodire u jezgru uz pomoć drugog proteina, ARNT, a zatim stimulira ekspresiju gena CYP1A1 vezanjem na specifično mjesto (mjesto) gena osjetljivo na dioksin. Dakle, kod pušača procesi indukcije CYP1A1 odvijaju se najintenzivnije; to dovodi do biološke aktivacije karcinogena. To objašnjava visok rizik od raka pluća kod pušača.

Citokrom P-450 izoenzim 1A2 (CYP1A2) nalazi se uglavnom u jetri. Za razliku od citokroma CYP1A1, CYP1A2 metabolizira ne samo PAH, već i brojne lijekove (teofilin, kofein i druge lijekove). Fenacetin, kofein i antipirin koriste se kao supstrati markera za fenotipizaciju CYP1A2. Dok je fenacetin podvrgnut O-demetilaciji, kofein - 3-demetilaciji, a antipirin - 4-hidroksilaciji. Razred

Klirens kofeina važan je dijagnostički test za određivanje funkcionalnog stanja jetre. Budući da je CYP1A2 glavni metabolizirajući enzim kofeina, ovaj test zapravo određuje aktivnost ovog izoenzima. Pacijentu se ponudi da unese kofein obilježen radioaktivnim izotopom ugljika C 13 (C 13 -kofein), zatim se zrak koji pacijent izdahne prikuplja sat vremena u posebnom spremniku i analizira. Istodobno, zrak koji bolesnik izdahne sadrži radioaktivni ugljični dioksid (C 13 O 2 - nastaje od radioaktivnog ugljika) i obični ugljični dioksid (C 12 O 2). Omjer C 13 O 2 prema C 12 O 2 u izdahnutom zraku (mjeren spektroskopijom mase) određuje klirens kofeina. Postoji modifikacija ovog testa: koncentracija kofeina i njegovih metabolita u krvnoj plazmi, urinu i slini uzetih na prazan želudac određuje se tekućinskom kromatografijom visoke učinkovitosti. U ovom slučaju citokromi CYP3A4 i CYP2D6 daju određeni doprinos metabolizmu kofeina. Procjena klirensa kofeina pouzdan je test koji omogućuje procjenu funkcionalnog stanja jetre u slučaju teškog oštećenja jetre (na primjer, s cirozom jetre) i određivanje stupnja oštećenja. Nedostaci testa uključuju nedostatak osjetljivosti s umjerenim oštećenjem jetre. Na rezultat testa utječu pušenje (indukcija CYP1A2), dob, kombinirana primjena lijekova koji mijenjaju aktivnost izoenzima citokroma P-450 (inhibitori ili induktori).

Citokrom P-450 potporodica CYPIIA

Od izoenzima podfamilije CYPIIA, izoenzim citokroma P-450 2A6 (CYP2A6) igra najvažniju ulogu u metabolizmu lijekova. Zajedničko svojstvo izoenzima potporodice CYPIIA je sposobnost indukcije pod utjecajem fenobarbitala, stoga se podfamilija CYPIIA naziva citokromi inducibilni fenobarbitalom.

Citokrom P-450 izoenzim 2A6 (CYP2A6) nalazi se uglavnom u jetri. CYP2A6 metabolizira mali broj lijekova. Uz pomoć ovog izoenzima nikotin se pretvara u kotinin, kao i kotinin u 3-hidroksikotinin; 7-hidroksilacija kumarina; 7-hidroksilacija ciklofosfamida. CYP2A6 doprinosi metabolizmu ritonavira, paracetamola i valproične kiseline. CYP2A6 je uključen u biološku aktivaciju komponenti duhanskog dima nitrozamina, karcinogena koji uzrokuju rak pluća. CYP2A6 potiče bioaktivaciju

snažni mutageni: 6-amino-(x)-rizena i 2-amino-3-metilmidazo-(4,5-f)-kvanolin.

Citokrom P450 potporodica CYPIIB

Od izoenzima podfamilije CYPIIB, izoenzim CYP2B6 ima najvažniju ulogu u metabolizmu lijekova. Zajedničko svojstvo izoenzima potfamilije CYPIIB je sposobnost indukcije pod utjecajem fenobarbitala.

Izoenzim citokroma P-450 2B6 (CYP2B6) sudjeluje u metabolizmu malog broja lijekova (ciklofosfamid, tamoksifen, S-metadon p, bupropion p, efavirenz). CYP2B6 uglavnom metabolizira ksenobiotike. Supstrat markera za CYP2B6 je antikonvulziv.

S-mefenitoin p dok CYP2B6 prolazi kroz S-mefenitoin p N-demetilaciju (utvrđeni metabolit - N-demetilmefenitoin). CYP2B6 je uključen u metabolizam endogenih steroida: katalizira 16α-16β-hidroksilaciju testosterona.

Citokrom P-450 potporodica CYPIIU

Od svih izoenzima potfamilije citokroma CYPIIC, najvažniju ulogu u metabolizmu lijekova imaju izoenzimi 2C8, 2C9, 2C19 citokroma P-450. Zajedničko svojstvo citokroma potfamilije CYPIIC je aktivnost 4-hidroksilaze u odnosu na mefenitoin p (antikonvulzivni lijek). Mefenitoin p je markerski supstrat izoenzima podfamilije CYPIIC. Zato se izoenzimi potfamilije CYPIIC nazivaju i mefenitoin-4-hidroksilaze.

Izoenzim citokroma P-450 2C8 (CYP2C8) uključen je u metabolizam brojnih lijekova (NSAIL, statini i drugi lijekovi). Za mnoge lijekove, CYP2C8 je "alternativni" put za biotransformaciju. Međutim, za lijekove kao što su repaglinid (hipoglikemijski lijek koji se uzima na usta) i taksol (citostatik), CYP2C8 je glavni metabolički enzim. CYP2C8 katalizira 6a-hidroksilaciju taksola. Supstrat markera za CYP2C8 je paklitaksel (citotoksični lijek). Tijekom interakcije paklitaksela s CYP2C8 dolazi do 6-hidroksilacije citostatika.

Citokrom P-450 izoenzim 2C9 (CYP2C9) nalazi se uglavnom u jetri. CYP2C9 je odsutan u fetalnoj jetri i otkriva se tek mjesec dana nakon rođenja. Aktivnost CYP2C9 ne mijenja se tijekom života. CYP2C9 metabolizira različite lijekove. CYP2C9 je glavni metabolički enzim

mnogi NSAIL, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2, inhibitore angiotenzinskih receptora (losartan i irbesartan), hipoglikemijske lijekove (derivati sulfonilureje), fenitoin (difenin ♠), neizravne antikoagulanse (varfarin 1, acenokumarol 2), fluvastatin 3.

Treba napomenuti da CYP2C9 ima "stereoselektivnost" i uglavnom metabolizira S-varfarin i S-acenokumarol, dok se biotransformacija R-varfarina i R-acenokumarola odvija uz pomoć drugih izoenzima citokroma P-450: CYP1A2, CYP3A4. Induktori CYP2C9 su rifampicin i barbiturati. Treba napomenuti da gotovo svi sulfonamidni antibakterijski lijekovi inhibiraju CYP2C9. Međutim, specifični inhibitor CYP2C9, sulfafenazol r. Studije su pokazale da ekstrakt Echinacea purpurea inhibira CYP2C9 in vitro i in vivo, a hidrolizirani ekstrakt soje (zbog izoflavona sadržanih u njemu) inhibira ovaj izoenzim in vitro. Kombinirana uporaba LS-supstrata CYP2C9 s njegovim inhibitorima dovodi do inhibicije metabolizma supstrata. Kao rezultat toga, mogu se pojaviti neželjene reakcije na supstrate CYP2C9 (sve do intoksikacije). Na primjer, kombinirana primjena varfarina (supstrat CYP2C9) sa sulfa lijekovima (inhibitori CYP2C9) dovodi do povećanja antikoagulantnog učinka varfarina. Zato se pri kombinaciji varfarina sa sulfonamidima preporučuje stroga (barem 1-2 puta tjedno) kontrola međunarodnog normaliziranog omjera. CYP2C9 ima genetski polimorfizam. "Spore" alelne varijante CYP2C9*2 i CYP2C9*3 su jednonukleotidni polimorfizmi gena CYP2C9, koji su trenutno najpotpunije proučeni. Nositelji alelnih varijanti CYP2C9*2 i CYP2C9*3 imaju smanjenu aktivnost CYP2C9; to dovodi do smanjenja brzine biotransformacije lijekova koje metabolizira ovaj izoenzim i povećanja njihove koncentracije u plazmi

1 Varfarin je racemična smjesa izomera: S-varfarina i R-vafrarina. Treba napomenuti da S-varfarin ima jače antikoagulantno djelovanje.

2 Acenokumarol je racematska smjesa izomera: S-acenokumarola i R-acenokumarola. Međutim, za razliku od varfarina, ova dva izomera imaju isto antikoagulantno djelovanje.

3 Fluvastatin je jedini lijek iz skupine lijekova za snižavanje lipida, inhibitora HMG-CoA reduktaze, čiji se metabolizam odvija uz sudjelovanje CYP2C9, a ne CYP3A4. U isto vrijeme CYP2C9 metabolizira oba izomera fluvastatina: aktivni (+)-3R,5S enantiomer i neaktivni (-)-3S,5R enantiomer.

krv. Stoga su heterozigoti (CYP2C9*1/*2, CYP2C9*1/*3) i homozigoti (CYP2C9*2/*2, CYP2C9*3/*3, CYP2C9*2/*3) “spori” metabolizatori CYP2C9. Dakle, upravo u ovoj kategoriji bolesnika (nositelji navedenih alelnih varijanti gena CYP2C9) najčešće se nuspojave javljaju pri primjeni lijekova koji se metaboliziraju pod utjecajem CYP2C9 (indirektni antikoagulansi, nesteroidni protuupalni lijekovi, oralni hipoglikemici - derivati sulfonilureje).

Citokrom P-450 izoenzim 2C18 (CYP2C18) nalazi se uglavnom u jetri. CYP2Cl8 je odsutan u fetalnoj jetri i otkriva se tek mjesec dana nakon rođenja. Aktivnost CYP2Cl8 ne mijenja se tijekom života. CYP2Cl8 daje određeni doprinos metabolizmu lijekova kao što su naproksen, omeprazol, piroksikam, propranolol, izotretinoin (retinoična kiselina) i varfarin.

Citokrom P-450 izoenzim 2C19 (CYP2C19) glavni je enzim u metabolizmu inhibitora protonske pumpe. Istovremeno, metabolizam pojedinih lijekova iz skupine inhibitora protonske pumpe ima svoje karakteristike. Stoga je utvrđeno da omeprazol ima dva metabolička puta.

Pod djelovanjem CYP2C19, omeprazol se pretvara u hidroksiomeprazol. Pod djelovanjem CYP3A4, hidroksiomeprazol se pretvara u omeprazol hidroksisulfon.

Pod djelovanjem CYP3A4, omeprazol se pretvara u omeprazol sulfid i omeprazol sulfon. Pod utjecajem CYP2C19, omeprazol sulfid i omeprazol sulfon se pretvaraju u omeprazol hidroksisulfon.

Dakle, bez obzira na put biološke transformacije, konačni metabolit omeprazola je omeprazol hidroksisulfon. Međutim, treba napomenuti da su ovi metabolički putovi prvenstveno karakteristični za R-izomer omeprazola (S-izomer je podvrgnut biotransformaciji u znatno manjoj mjeri). Razumijevanje ovog fenomena omogućilo je stvaranje esoprazola p - lijeka koji predstavlja S-izomer omeprazola (inhibitori i induktori CYP2C19, kao i genetski polimorfizam ovog izoenzima, u manjoj mjeri utječu na farmakokinetiku esoprazola p).

Metabolizam lansoprazola identičan je metabolizmu omeprazola. Rabeprazol se metabolizira putem CYP2C19 i CYP3A4 u dimetilrabeprazol, odnosno rabeprazol sulfon.

CYP2C19 je uključen u metabolizam tamoksifena, fenitoina, tiklopidina, psihotropnih lijekova kao što su triciklički antidepresivi, diazepam i neki barbiturati.

CYP2C19 karakterizira genetski polimorfizam. Spori metabolizatori CYP2Cl9 su nositelji "sporih" alelnih varijanti. Primjena lijekova koji su supstrati ovog izoenzima kod sporih metabolizatora CYP2CL9 dovodi do češće pojave nuspojava, osobito kod primjene lijekova uskog terapijskog opsega: triciklički antidepresivi, diazepam, neki barbiturati (mefobarbital, heksobarbital). Ipak, najveći broj studija posvećen je utjecaju polimorfizma gena CYP2C19 na farmakokinetiku i farmakodinamiku blokatora inhibitora protonske pumpe. Kao što pokazuju farmakokinetičke studije provedene uz sudjelovanje zdravih dobrovoljaca, površina ispod farmakokinetičke krivulje, vrijednosti maksimalne koncentracije omeprazola, lansoprazola i rabeprazola značajno su veće u heterozigota, a posebno u homozigota za "spori" alel varijante gena CYP2C19. Osim toga, uočena je izraženija supresija želučane sekrecije primjenom omeprazola, lansoprazola, rabeprazola u bolesnika (heterozigota i homozigota za "spore" alelne varijante CYP2C19) koji boluju od peptičkog ulkusa i refluksnog ezofagitisa. Međutim, učestalost nuspojava s inhibitorima protonske pumpe ne ovisi o genotipu CYP2C19. Postojeći podaci sugeriraju da su potrebne manje doze inhibitora protonske pumpe kako bi se postigla "ciljana" supresija želučane sekrecije u heterozigota i homozigota za "spore" alelne varijante gena CYP2C19.

Citokrom P-450 potporodica CYPIID

Potfamilija citokroma P-450 CYPIID uključuje jedan izoenzim, 2D6 (CYP2D6).

Citokrom P-450 2D6 izoenzim (CYP2D6) nalazi se uglavnom u jetri. CYP2D6 metabolizira oko 20% svih poznatih lijekova, uključujući antipsihotike, antidepresive, sredstva za smirenje i β-blokatore. Dokazano: CYP2D6 je glavni enzim biotransformacije i triciklički antidepresiv amitriptilin. Međutim, studije su pokazale da se manji dio amitriptilina također metabolizira pomoću drugih izoenzima citokroma P-450 (CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4) u neaktivne metabolite. Debrisokvin p, dekstrometorfan i spartein markerski su supstrati koji se koriste za fenotipizaciju izoenzima 2D6. CYP2D6, za razliku od ostalih izoenzima citokroma P-450, nema induktore.

Gen CYP2D6 ima polimorfizam. Iddle i Mahgoub su još 1977. godine upozorili na razliku u hipotenzivnom učinku kod bolesnika s arterijskom hipertenzijom koji su koristili debrisoquine p (lijek iz skupine α-blokatora). Istodobno je formulirana pretpostavka o razlici u brzini metabolizma (hidroksilacije) debrisokvina p u različitih pojedinaca. U "sporih" metabolizatora debrisokvina p zabilježena je najveća izraženost hipotenzivnog učinka ovog lijeka. Kasnije je dokazano da je kod “sporih” metabolizatora debrisokvina p usporen i metabolizam nekih drugih lijekova, uključujući fenacetin, nortriptilin p, fenformin p, spartein, enkainid p, propranolol, guanoxan p i amitriptilin. Kako su daljnje studije pokazale, "spori" metabolizatori CYP2D6 su nosioci (i homozigoti i heterozigoti) funkcionalno defektnih alelnih varijanti gena CYP2D6. Результат этих вариантов - отсутствие синтеза CYP2D6 (аллельный вариант CYP2D6x5), синтез неактивного белка (аллельные варианты CYP2D6x3, CYP2D6x4, CYP2D6x6, CYP2D6x7, CYP2D6x8, CYP2D6x11, CYP2D6x12, CYP2D6x14, CYP2D6x15, CYP2D6x19, CYP2D6x20), синтез дефектного белка со сниженной активностью (варианты CYP2D6x9, CYP2D6x10, CYP2D6x17,

CYP2D6x18, CYP2D6x36). Svake godine raste broj pronađenih alelnih varijanti gena CYP2D6 (njihovo nositeljstvo dovodi do promjene aktivnosti CYP2D6). Međutim, čak je i Saxena (1994.) istaknuo da su 95% svih "sporih" metabolizatora za CYP2D6 nositelji varijanti CYP2D6x3, CYP2D6x4, CYP2D6x5, dok se druge varijante nalaze mnogo rjeđe. Prema Rau i sur. (2004), učestalost alelne varijante CYP2D6x4 među pacijentima koji su doživjeli nuspojave na lijekove tijekom uzimanja tricikličkih antidepresiva (arterijska hipotenzija, sedacija, tremor, kardiotoksičnost) je gotovo 3 puta (20%) veća od one u bolesnika liječenih bez komplikacija. zabilježeno s ovim lijekovima (7%). Sličan učinak genetskog polimorfizma CYP2D6 utvrđen je na farmakokinetiku i farmakodinamiku antipsihotika, kao rezultat toga, dokazana je povezanost između nositeljstva nekih alelnih varijanti gena CYP2D6 i razvoja ekstrapiramidalnih poremećaja izazvanih antipsihoticima.

Međutim, nošenje "sporih" alelnih varijanti gena CYP2D6 može biti popraćeno ne samo povećanjem rizika od razvoja nuspojava lijeka tijekom primjene lijeka.

štakori metabolizirani ovim izoenzimom. Ako je lijek prolijek, a aktivni metabolit nastaje upravo pod utjecajem CYP2D6, tada nositelji "sporih" alelnih varijanti bilježe nisku učinkovitost lijeka. Dakle, u nositeljima "sporih" alelnih varijanti gena CYP2D6 zabilježen je manje izražen analgetski učinak kodeina. Ovaj fenomen se objašnjava smanjenjem O-demetilacije kodeina (tijekom tog procesa nastaje morfin). Analgetski učinak tramadola također je posljedica aktivnog metabolita O-demetiltramadola (nastaje pod djelovanjem CYP2D6). Nositelji "sporih" alelnih varijanti gena CYP2D6 imaju značajno smanjenje sinteze O-demetiltramadola; to može dovesti do nedovoljnog analgetskog učinka (slično procesima koji se događaju kod uporabe kodeina). Na primjer, Stamer et al. (2003), proučavajući analgetski učinak tramadola u 300 pacijenata koji su bili podvrgnuti abdominalnoj operaciji, otkrili su da homozigoti za "spore" alelne varijante gena CYP2D6 nisu "reagovali" na terapiju tramadolom 2 puta češće od pacijenata koji nisu nosili ovi aleli (46,7% naspram 21,6%, respektivno, p=0,005).

Trenutno su provedena mnoga istraživanja o učinku genetskog polimorfizma CYP2D6 na farmakokinetiku i farmakodinamiku β-blokatora. Rezultati ovih istraživanja od kliničke su važnosti za individualizaciju farmakoterapije ove skupine lijekova.

Citokrom P-450 potporodica CYPIIB

Od izoenzima podfamilije citokroma IIE, izoenzim citokroma P-450 2E1 igra najvažniju ulogu u metabolizmu lijekova. Zajedničko svojstvo izoenzima podfamilije CYPIIE je sposobnost indukcije pod utjecajem etanola. Zato je drugi naziv podfamilije CYPIIE citokromi inducibilni etanolom.

Izoenzim citokroma P-450 2E1 (CYP2E1) nalazi se u jetri odraslih osoba. CYP2E1 čini oko 7% svih izoenzima citokroma P-450. Supstrati CYP2E1 - mala količina lijekova, kao i neki drugi ksenobiotici: etanol, nitrozamini, "mali" aromatski ugljikovodici poput benzena i anilina, alifatski klorougljikovodici. CYP2E1 katalizira pretvorbu dapsona u hidroksilamindapson, n1-demetilaciju i N7-demetilaciju kofeina, dehalogenaciju klorofluorougljika i inhalacijskih anestetika (halotan), te neke druge reakcije.

CYP2E1, zajedno s CYP1A2, katalizira važnu pretvorbu paracetamola (acetaminofena) u N-acetilbenzokinonimin, koji ima snažan hepatotoksični učinak. Postoje dokazi o uključenosti citokroma CYP2E1 u vodogenezu. Na primjer, poznato je da je CYP2E1 najvažniji izoenzim citokroma P-450 koji oksidira lipoprotein niske gustoće (LDL) kolesterol. U procesu oksidacije LDL sudjeluju i citokromi i drugi izoenzimi citokroma P-450, te 15-lipoksigenaza i NADP-H-oksidaza. Produkti oksidacije: 7a-hidroksikolesterol, 7β-hidroksikolesterol, 5β-6β-epoksikolesterol, 5α-6β-epoksikolesterol, 7-ketokolesterol, 26-hidroksikolesterol. Proces oksidacije LDL događa se u endoteliocitima, glatkim mišićima krvnih žila, makrofagima. Oksidirani LDL potiče stvaranje pjenastih stanica i tako pridonosi stvaranju aterosklerotičnih plakova.

Citokrom P-450 potporodica CYPIIIA

Podfamilija citokroma P-450 CYPIIIA uključuje četiri izoenzima: 3A3, 3A4, 3A5 i 3A7. Potporodica IIIA citokroma čini 30% svih izoenzima citokroma P-450 u jetri i 70% svih izoenzima stijenke probavnog trakta. Pritom je izoenzim 3A4 (CYP3A4) dominantno lokaliziran u jetri, a izoenzimi 3A3 (CYP3A3) i 3A5 (CYP3A5) nalaze se u stijenkama želuca i crijeva. Izoenzim 3A7 (CYP3A7) nalazi se samo u fetalnoj jetri. Od izoenzima potporodice IIIA, CYP3A4 igra najvažniju ulogu u metabolizmu lijekova.

Izoenzim citokroma P-450 3A4 (CYP3A4) metabolizira oko 60% svih poznatih lijekova, uključujući spore blokatore kalcijevih kanala, makrolidne antibiotike, neke antiaritmike, statine (lovastatin, simvastatin, atorvastatin), klopidogrel 1 i druge lijekove.

CYP3A4 katalizira 6β-hidroksilaciju endogenih steroida, uključujući testosteron, progesteron i kortizol str. Supstrati markera za određivanje aktivnosti CYP3A4 su dapson, eritromicin, nifedipin, lidokain, testosteron i kortizol str.

Metabolizam lidokaina odvija se u hepatocitima, gdje se monoetilglicin ksilidid (MEGX) stvara oksidativnom N-deetilacijom CYP3A4.

1 Klopidogrel je predlijek, pod djelovanjem CYP3A4 pretvara se u aktivni metabolit s antitrombocitnim djelovanjem.

Određivanje aktivnosti CYP3A4 pomoću MEGX (metabolita lidokaina) je najosjetljiviji i najspecifičniji test za procjenu funkcionalnog stanja jetre u akutnim i kroničnim bolestima jetre, kao iu sindromu sistemskog upalnog odgovora (sepse). Kod ciroze jetre koncentracija MEGX-a korelira s prognozom bolesti.

U literaturi postoje podaci o intraspecifičnoj varijabilnosti metabolizma lijekova pod utjecajem CYP3A4. Međutim, tek su se nedavno pojavili molekularni dokazi za genetski polimorfizam CYP3A4. Dakle, A. Lemoin i sur. (1996.) opisali su slučaj intoksikacije takrolimusom (supstrat CYP3A4) kod bolesnika nakon transplantacije jetre (aktivnost CYP3A4 nije se mogla detektirati u jetrenim stanicama). Tek nakon tretmana presađenih jetrenih stanica glukokortikoidima (induktorima CYP3A4) može se odrediti aktivnost CYP3A4. Postoji pretpostavka da je uzrok varijabilnosti u metabolizmu ovog citokroma poremećaj ekspresije transkripcijskih faktora gena koji kodira CYP3A4.

Izoenzim citokroma P-450 3A5 (CYP3A5), prema novijim podacima, može imati značajnu ulogu u metabolizmu određenih lijekova. Treba napomenuti da se CYP3A5 izražava u jetri 10-30% odraslih osoba. U tih osoba, doprinos CYP3A5 aktivnosti svih izoenzima IIIA potporodice kreće se od 33 (kod Europljana) do 60% (kod Afroamerikanaca). Istraživanja su pokazala da se pod utjecajem CYP3A5 odvijaju procesi biotransformacije onih lijekova koji se tradicionalno smatraju supstratima CYP3A4. Treba napomenuti da induktori i inhibitori CYP3A4 imaju sličan učinak na CYP3A5. Aktivnost CYP3A5 kod različitih pojedinaca varira više od 30 puta. Razlike u aktivnosti CYP3A5 prvi su opisali Paulussen i sur. (2000): gledali su in vitro značajne razlike u brzini metabolizma midazolama pod utjecajem CYP3A5.

Dihidropirimidin dehidrogenaza

Fiziološka funkcija dihidropirimidin dehidrogenaze (DPDH) - redukcija uracila i timidina - prva je reakcija trostupanjskog metabolizma ovih spojeva u β-alanin. Osim toga, DPDH je glavni enzim koji metabolizira 5-fluorouracil. Ovaj lijek se koristi kao dio kombinirane kemoterapije za rak dojke, jajnika, jednjaka, želuca, debelog crijeva i rektuma, jetre, vrata maternice, vulve. Također

5-fluorouracil se koristi u liječenju raka mokraćnog mjehura, prostate, tumora glave, vrata, žlijezda slinovnica, nadbubrežnih žlijezda, gušterače. Trenutačno je poznat slijed aminokiselina i broj aminokiselinskih ostataka (ukupno 1025) koji čine DPDH; molekularna težina enzima je 111 kD. Identificiran je gen DPDH koji se nalazi na kromosomu 1 (lokus 1p22). Citoplazma stanica raznih tkiva i organa sadrži DPDH, osobito velika količina enzima nalazi se u stanicama jetre, monocitima, limfocitima, granulocitima i trombocitima. Međutim, aktivnost DPDH nije uočena u eritrocitima (Van Kuilenburg i sur., 1999.). Od sredine 1980-ih postoje izvješća o ozbiljnim komplikacijama koje proizlaze iz primjene 5-fluorouracila (uzrok komplikacija je nasljedna niska aktivnost DPDH). Kao što su pokazali Diasio i sur. (1988), niska aktivnost DPDH nasljeđuje se autosomno recesivno. Dakle, DPDH je enzim s genetskim polimorfizmom. U budućnosti će se, prema svemu sudeći, metode fenotipizacije i genotipizacije DPDH uvesti u onkološku praksu kako bi se osigurala sigurnost kemoterapije 5-fluorouracilom.

5.4. ENZIMI II FAZE BIOTRANSFORMACIJE LIJEKOVA

glukuroniltransferaza

Glukuronidacija je najvažnija reakcija faze II metabolizma lijeka. Glukuronacija je adicija (konjugacija) uridindifosfat-glukuronske kiseline (UDP-glukuronske kiseline) na supstrat. Ovu reakciju katalizira superporodica enzima koji se nazivaju "UDP-glukuroniltransferaze" i nazivaju se UGT. Superobitelj UDP-glukuroniltransferaza uključuje dvije obitelji i više od dvadeset izoenzima lokaliziranih u endoplazmatskom sustavu stanica. Oni kataliziraju glukuronidaciju velikog broja ksenobiotika, uključujući lijekove i njihove metabolite, pesticide i karcinogene. Spojevi koji prolaze kroz glukuronidaciju uključuju etere i estere; spojevi koji sadrže karboksilne, karbomoilne, tiolne i karbonilne skupine, kao i nitro skupine. Glukuronidacija

dovodi do povećanja polariteta kemijskih spojeva, što olakšava njihovu topljivost u vodi i eliminaciju. UDP-glukuroniltransferaze nalaze se kod svih kralješnjaka, od riba do ljudi. U tijelu novorođenčadi zabilježena je niska aktivnost UDP-glukuroniltransferaza, međutim nakon 1-3 mjeseca života aktivnost ovih enzima može se usporediti s onom kod odraslih. UDP-glukuroniltransferaze nalaze se u jetri, crijevima, plućima, mozgu, olfaktornom epitelu, bubrezima, ali je jetra glavni organ u kojem se odvija glukuronidacija. Stupanj ekspresije različitih izoenzima UDP-glukuroniltransferaze u organima nije isti. Dakle, izoenzim UDP-glukuronil transferaze UGT1A1, koji katalizira reakciju glukuronidacije bilirubina, eksprimira se uglavnom u jetri, ali ne iu bubrezima. Izoenzimi UDP-glukuroniltransferaze UGT1A6 i UGT1A9 odgovorni za glukuronidaciju fenola eksprimiraju se na isti način u jetri i bubrezima. Kao što je gore spomenuto, prema identičnosti sastava aminokiselina, superobitelj UDP-glukuroniltransferaza podijeljena je u dvije obitelji: UGT1 i UGT2. Izoenzimi obitelji UGT1 slični su u sastavu aminokiselina za 62-80%, a izoenzimi obitelji UGT2 - za 57-93%. Izoenzimi koji su dio obitelji ljudskih UDP-glukuroniltransferaza, kao i lokalizacija gena i markerski supstrati izoenzima za fenotipizaciju, prikazani su u tablici (tablice 5-7).

Fiziološka funkcija UDP-glukuroniltransferaza je glukuronidacija endogenih spojeva. Produkt katabolizma hema, bilirubin, najbolje je proučen endogeni supstrat za UDP-glukuroniltransferazu. Glukuronidacija bilirubina sprječava nakupljanje toksičnog slobodnog bilirubina. U tom slučaju bilirubin se izlučuje u žuč u obliku monoglukuronida i diglukuronida. Druga fiziološka funkcija UDP-glukuroniltransferaze je sudjelovanje u metabolizmu hormona. Dakle, tiroksin i trijodtironin podliježu glukuronidaciji u jetri i izlučuju se u obliku glukuronida sa žučom. UDP-glukuroniltransferaze su također uključene u metabolizam steroidnih hormona, žučnih kiselina i retinoida, ali te reakcije trenutno nisu dobro shvaćene.

Lijekovi različitih klasa podliježu glukuronidaciji, mnogi od njih imaju usku terapijsku širinu, na primjer, morfin i kloramfenikol (tablice 5-8).

Tablica 5-7. Sastav ljudskih obitelji UDP-glukuroniltransferaza, lokalizacija gena i supstrati markera izoenzima

Tablica 5-8. Lijekovi, metaboliti i ksenobiotici podvrgnuti glukuronidaciji različitim izoenzimima UDP-glukuroniltransferaze

Kraj tablice 5-8

Lijekovi (predstavnici različitih kemijskih skupina) koji se podvrgavaju glukuronidaciji

Fenoli: propofol, acetaminofen, nalokson.

Alkoholi: kloramfenikol, kodein, oksazepam.

Alifatski amini: ciklopiroksolamin p, lamotrigin, amitriptilin.

Karboksilne kiseline: ferpazon p, fenilbutazon, sulfinpirazon.

Karboksilne kiseline: naproksen, somepiral p, ketoprofen. Stoga se spojevi podvrgavaju glukuronidaciji

koji sadrže različite funkcionalne skupine koje djeluju kao akceptori za UDP-glukuronsku kiselinu. Kao što je gore spomenuto, kao rezultat glukuronidacije nastaju polarni neaktivni metaboliti koji se lako izlučuju iz tijela. Međutim, postoji primjer kada se aktivni metabolit formira kao rezultat glukuronidacije. Glukuronidacija morfija dovodi do stvaranja morfin-6-glukuronida, koji ima značajan analgetski učinak i manje je vjerojatno da će od morfija izazvati mučninu i povraćanje. Također, glukuronidacija može pridonijeti biološkoj aktivaciji karcinogena. Kancerogeni glukuronidi uključuju 4-aminobifenil N-glukuronid, N-acetilbenzidin N-glukuronid, 4-((hidroksimetil)-nitrozoamino)-1-(3-piridil)-1-butanon O-glukuronid.

Postojanje nasljednih poremećaja glukuronidacije bilirubina odavno je poznato. To uključuje Gilbertov sindrom i Crigler-Najjarov sindrom. Gilbertov sindrom je nasljedna bolest koja se nasljeđuje autosomno recesivno. Prevalencija Gilbertovog sindroma među populacijom je 1-5%. Razlog za razvoj ove bolesti su točkaste mutacije (obično supstitucije u nukleotidnom nizu) u genu UGT1. U ovom slučaju nastaje UDP-glukuroniltransferaza, koju karakterizira niska aktivnost (25-30% normalne razine). Promjene u glukuronidaciji lijekova u bolesnika s Gilbertovim sindromom malo su proučavane. Postoje dokazi o smanjenju klirensa tolbutamida, paracetamola (acetaminofena ♠) i rifampina p u bolesnika s Gilbertovim sindromom. Proučavali smo učestalost nuspojava novog citotoksičnog lijeka irinotekana u bolesnika oboljelih i od kolorektalnog karcinoma i Gilbertovog sindroma te u bolesnika s kolorektalnim karcinomom. Irinotekan (STR-11) novi je visoko učinkovit lijek s citostatskim učinkom, inhibira topoizomerazu I i koristi se u kolorektalnom karcinomu u prisutnosti rezistencije na fluorouracil. Irinotekan u jetri, pod djelovanjem karboksiesteraza, pretvara

Xia u aktivnom metabolitu 7-etil-10-hidroksikamptotekinu (SN-38). Glavni put metabolizma SN-38 je glukuronidacija pomoću UGT1A1. Tijekom istraživanja, nuspojave irinotekana (osobito proljev) značajno su češće zabilježene u bolesnika s Gilbertovim sindromom. Znanstvenici su dokazali da je nositeljstvo alelnih varijanti UGT1A1x1B, UGT1A1x26, UGT1A1x60 povezano s češćim razvojem hiperbilirubinemije uz primjenu irinotekana, dok su registrirane niske vrijednosti površine ispod farmakokinetičke krivulje SN-38 glukuronida. Trenutno, US Food and Drug Administration (Primjena hrane i lijekova- FDA) odobrila je određivanje alelnih varijanti gena UGT1A1 za izbor režima doziranja irinotekana. Postoje podaci o učinku nošenja alelnih varijanti gena koji kodiraju druge izoforme UGT na farmakokinetiku i farmakodinamiku različitih lijekova.

Acetiltransferaze

Acetilacija evolucijski predstavlja jedan od najranijih mehanizama prilagodbe. Reakcija acetilacije je neophodna za sintezu masnih kiselina, steroida i funkcioniranje Krebsovog ciklusa. Važna funkcija acetilacije je metabolizam (biotransformacija) ksenobiotika: lijekova, kućnih i industrijskih otrova. Na procese acetilacije utječe N-acetiltransferaza, kao i koenzim A. Kontrola intenziteta acetilacije u ljudskom tijelu odvija se uz sudjelovanje β 2 -adrenergičkih receptora i ovisi o metaboličkim rezervama (pantotenska kiselina, piridoksin, tiamin, lipoična kiselina). kiselina *) i genotip. Osim toga, intenzitet acetilacije ovisi o funkcionalnom stanju jetre i drugih organa koji sadrže N-acetiltransferazu (iako se acetilacija, kao i druge reakcije faze II, malo mijenja kod bolesti jetre). U međuvremenu, acetilacija lijekova i drugih ksenobiotika događa se uglavnom u jetri. Izolirana su dva izoenzima N-acetiltransferaze: N-acetiltransferaza 1 (NAT1) i N-acetiltransferaza 2 (NAT2). NAT1 acetilira mali broj arilamina i nema genetski polimorfizam. Dakle, glavni enzim acetilacije je NAT2. Gen NAT2 nalazi se na kromosomu 8 (lokusi 8p23.1, 8p23.2 i 8p23.3). NAT2 acetilira različite lijekove, uključujući izoniazid i sulfonamide (Tablice 5-9).

Tablica 5-9. Acetilirani lijekovi

Najvažnije svojstvo NAT2 je genetski polimorfizam. Polimorfizam acetilacije prvi je opisao Evans 1960-ih; izolirao je spore i brze acetilatore izoniazida. Također je uočeno da se kod "sporih" acetilatora, zbog nakupljanja (kumulacije) izoniazida, češće javlja polineuritis. Dakle, u "sporim" acetilatorima, poluživot izoniazida je 3 sata, dok je u "brzim" acetilatorima 1,5 sat za sintezu mijelina. Pretpostavljalo se da će u "brzim" acetilatorima uporaba izoniazida vjerojatnije dovesti do razvoja hepatotoksičnog učinka zbog intenzivnijeg stvaranja acetilhidrazina, ali ta pretpostavka nije dobila praktičnu potvrdu. Individualna brzina acetilacije ne utječe značajno na dnevni režim doziranja, ali može smanjiti učinkovitost terapije s intermitentnom primjenom izoniazida. Nakon analize rezultata liječenja izoniazidom 744 bolesnika s tuberkulozom, utvrđeno je da "spori" acetilatori brže zatvaraju šupljine u plućima. Kao što je pokazalo istraživanje koje je proveo Sunahara 1963., "spori" acetilatori su homozigoti za "spori" alel NAT2, a "brzi" metabolizatori su homozigoti ili heterozigoti za "brzi" alel NAT2. Godine 1964. Evans je objavio dokaze da je polimorfizam acetilacije karakterističan ne samo za izoniazid, već i za hidralazin i sulfonamide. Zatim prisutnost acetil-

studije su također dokazane za druge lijekove. Primjena prokainamida i hidralazina u "sporim" acetilatorima znatno češće uzrokuje oštećenje jetre (hepatotoksičnost), stoga i ove lijekove karakterizira acetilacijski polimorfizam. Međutim, u slučaju dapsona (koji se također podvrgava acetilaciji), nisu pronađene razlike u incidenciji sindroma sličnog lupusu pri korištenju ovog lijeka s "sporim" i "brzim" acetilatorima. Prevalencija "sporih" acetilatora varira od 10-15% među Japancima i Kinezima do 50% među bijelcima. Tek krajem 1980-ih počeli su identificirati alelne varijante gena NAT2, čije nositeljstvo uzrokuje sporu acetilaciju. Trenutno je poznato oko 20 mutantnih alela gena NAT2. Sve ove alelne varijante nasljeđuju se autosomno recesivno.

Tip acetilacije određuje se pomoću NAT2 metoda fenotipizacije i genotipizacije. Dapson, izoniazid i sulfadimin (sulfadimezin *) koriste se kao markerski supstrati za acetilaciju. Omjer koncentracije monoacetildapsona i koncentracije dapsona manji od 0,35 u krvnoj plazmi 6 sati nakon primjene lijeka tipičan je za "spore" acetilatore, a više od 0,35 - za "brze" acetilatore. Ako se sulfadimin koristi kao supstrat markera, tada prisutnost manje od 25% sulfadimina u krvnoj plazmi (analiza se provodi nakon 6 sati) i manje od 70% u urinu (sakupljeno 5-6 sati nakon primjene lijeka) ukazuje na "sporo fenotip acetilacije.

Tiopurin S-metiltransferaza

Tiopurin S-metiltransferaza (TPMT) je enzim koji katalizira reakciju S-metilacije derivata tiopurina - glavni put za metabolizam citostatskih tvari iz skupine antagonista purina: 6-merkaptopurin, 6-tiogvanin, azatioprin. 6-merkaptopurin se koristi kao dio kombinirane kemoterapije za mijeloičnu i limfoblastičnu leukemiju, kroničnu mijeloičnu leukemiju, limfosarkom i sarkom mekog tkiva. Kod akutne leukemije obično se koristi 6-tiogvanin. Trenutno je poznat slijed aminokiselina i broj aminokiselinskih ostataka koji čine TPMT - 245. Molekularna težina TPMT je 28 kDa. Identificiran je i gen TPMT koji se nalazi na kromosomu 6 (lokus 6q22.3). TPMT se nalazi u citoplazmi hematopoetskih stanica.

Godine 1980. Weinshiboum je proučavao aktivnost TPMT-a kod 298 zdravih dobrovoljaca i pronašao značajne razlike u aktivnosti TPMT-a kod ljudi: 88,6% ispitanih imalo je visoku aktivnost TPMT-a, 11,1% srednju. Niska aktivnost TPMT (ili potpuni izostanak aktivnosti enzima) zabilježena je u 0,3% pregledanih dobrovoljaca. Tako je po prvi put opisan genetski polimorfizam TPMT. Kao što su kasnije studije pokazale, osobe s niskom aktivnošću TPMT karakterizirane su povećanom osjetljivošću na 6-merkaptopurin, 6-tioguanin i azatioprin; istodobno se razvijaju po život opasne hematotoksične (leukopenija, trombocitopenija, anemija) i hepatotoksične komplikacije. U uvjetima niske aktivnosti TPMT, metabolizam 6-merkaptopurina slijedi alternativni put - do visoko toksičnog spoja 6-tioguanin nukleotida. Lennard i sur. (1990.) proučavali su koncentraciju 6-tioguanin nukleotida i aktivnost TPMT u plazmi u eritrocitima 95 djece liječene 6-merkaptopurinom od akutne limfoblastične leukemije. Autori su otkrili da što je niža aktivnost TPMT, veća je koncentracija 6-TGN u krvnoj plazmi i izraženiji su nuspojave 6-merkaptopurina. Sada je dokazano da se niska aktivnost TPMT nasljeđuje autosomno recesivno, pri čemu je niska aktivnost TPMT zabilježena u homozigota, a srednja u heterozigota. Genetske studije posljednjih godina, provedene metodom lančane reakcije polimeraze, omogućile su otkrivanje mutacija u genu TPMT, koje određuju nisku aktivnost ovog enzima. Sigurne doze 6-merkaptopurina: s visokom aktivnošću TPMT (normalni genotip), propisane su 500 mg / (m 2 × dan), sa srednjom aktivnošću TPMT (heterozigoti) - 400 mg / (m 2 × dan), sa sporom aktivnošću TRMT (homozigoti) - 50 mg / (m 2 × dan).

Sulfotransferaze

Sulfacija je reakcija adicije (konjugacije) na supstrat ostatka sumporne kiseline, uz stvaranje estera ili sulfomata sumporne kiseline. Egzogeni spojevi (uglavnom fenoli) i endogeni spojevi (hormoni štitnjače, kateholamini, neki steroidni hormoni) podliježu sulfatizaciji u ljudskom tijelu. 3"-fosfoadenil sulfat djeluje kao koenzim za reakciju sulfatiranja. Zatim se 3"-fosfoadenil sulfat pretvara u adenozin-3",5"-bisfosfonat. Reakcija sulfatiranja je katalizirana prekomjernim

obitelj enzima nazvanih "sulfotransferaze" (SULT). Sulfotransferaze se nalaze u citosolu. U ljudskom tijelu pronađene su tri obitelji. Trenutno je identificirano oko 40 izoenzima sulfotransferaze. Izoenzime sulfotransferaze u ljudskom tijelu kodira najmanje 10 gena. Najveću ulogu u sulfatizaciji lijekova i njihovih metabolita imaju izoenzimi obitelji sulfotransferaza 1 (SULT1). SULT1A1 i SULT1A3 su najvažniji izoenzimi ove obitelji. Izoenzimi SULT1 lokalizirani su uglavnom u jetri, kao iu debelom i tankom crijevu, plućima, mozgu, slezeni, placenti i leukocitima. Izoenzimi SULT1 imaju molekularnu težinu od oko 34 kDa i sastoje se od 295 aminokiselinskih ostataka; gen izoenzima SULT1 lokaliziran je na kromosomu 16 (lokus 16p11.2). SULT1A1 (termostabilna sulfotransferaza) katalizira sulfatizaciju "jednostavnih fenola", uključujući fenolne lijekove (minoksidil r, acetaminofen, morfin, salicilamid, izoprenalin i neki drugi). Treba napomenuti da sulfatizacija minoksidila p dovodi do stvaranja njegovog aktivnog metabolita, minoksidil sulfata. SULT1A1 sulfatizira metabolite lidokaina: 4-hidroksi-2,6-ksilidina (4-hidroksil) i ropivakaina: 3-hidroksiropivakaina, 4-hidroksiropivakaina, 2-hidroksimetilropivakaina. Osim toga, SULT1A1 sulfatira 17β-estradiol. Supstrat markera SULT1A1 je 4-nitrofenol. SULT1A3 (termolabilna sulfotransferaza) katalizira reakcije sulfatiranja fenolnih monoamina: dopamina, norepinefrina, serotonina. Supstrat markera za SULT1A3 je dopamin. Izoenzimi obitelji 2 sulfotransferaze (SULT2) osiguravaju sulfatiranje dihidroepiandrosterona, epiandrosterona i androsterona. Izoenzimi SULT2 uključeni su u biološku aktivaciju karcinogena, na primjer PAH (5-hidroksimetilkrizen, 7,12-dihidroksimetilbenz[a]antracen), N-hidroksi-2-acetilaminofluoren. Izoenzimi sulfotransferaze obitelji 3 (SULT3) kataliziraju N-sulfaciju acikličkih arilamina.

Epoksid hidrolaza

Konjugacija s vodom ima važnu ulogu u detoksikaciji i biološkoj aktivaciji velikog broja ksenobiotika, poput arena, alifatskih epoksida, PAH-ova, aflotoksina B1. Reakcije konjugacije vode katalizira poseban enzim - epoksid hidrolaza

(ERNH). Najveća količina ovog enzima nalazi se u jetri. Znanstvenici su izolirali dvije izoforme epoksid hidrolaze: EPHX1 i EPHX2. EPNH2 se sastoji od 534 aminokiselinska ostatka, ima molekulsku masu od 62 kDa; gen EPNH2 nalazi se na kromosomu 8 (lokus 8p21-p12). EPNH2 je lokaliziran u citoplazmi i peroksisomima; ova izoforma epoksid hidrolaze igra manju ulogu u metabolizmu ksenobiotika. Većinu reakcija konjugacije vode katalizira EPPH1. EPNH1 se sastoji od 455 aminokiselinskih ostataka i ima molekulsku masu od 52 kDa. Gen EPRNX1 nalazi se na kromosomu 1 (lokus 1q42.1). Značenje EPNH1 u vodenoj konjugaciji toksičnih metabolita ljekovitih tvari je veliko. Antikonvulziv fenitoin oksidira citokrom P-450 u dva metabolita: parahidroksilirani i dihidrodiol. Ovi metaboliti su aktivni elektrofilni spojevi sposobni kovalentno se vezati na stanične makromolekule; to dovodi do stanične smrti, stvaranja mutacija, malignosti i mitotičkih defekata. Osim toga, parahidroksilirani i dihidrodiol, djelujući kao hapteni, također mogu uzrokovati imunološke reakcije. Hiperplazija gingive, kao i teratogeni učinci - toksične reakcije fenitoina zabilježene su kod životinja. Dokazano je da su ovi učinci posljedica djelovanja metabolita fenitoina: parahidroksiliranog i dihidrodiola. Kao što su pokazali Buecher i sur. (1990), niska aktivnost EPNH1 (manje od 30% normale) u amniocitima je ozbiljan faktor rizika za razvoj kongenitalnih fetalnih anomalija u žena koje uzimaju fenitoin tijekom trudnoće. Također je dokazano da je glavni razlog smanjenja aktivnosti EPNH1 točkasta mutacija u eksonu 3 gena EPNH1; uslijed čega se sintetizira neispravan enzim (tirozin na poziciji 113 zamijenjen je histidinom). Mutacija se nasljeđuje autosomno recesivno. Smanjenje aktivnosti EPNH1 opaženo je samo u homozigota za ovaj mutirani alel. Podaci o prevalenciji homozigota i heterozigota za ovu mutaciju nisu dostupni.

Glutation transferaza

S glutationom se konjugiraju ksenobiotici različite kemijske strukture: epoksidi, aren oksidi, hidroksilamini (neki od njih imaju kancerogeni učinak). Od ljekovitih tvari, etakrinska kiselina (uregit ♠) i hepatotoksični metabolit paracetamola (acetaminophen ♠) - N-acetilbenzokinon imin, konjugirani su s glutationom, pretvarajući

što rezultira netoksičnim spojem. Kao rezultat reakcije konjugacije s glutationom nastaju konjugati cisteina, nazvani "tioesteri". Konjugaciju glutationa kataliziraju enzimi glutation SH-S-transferaza (GST). Ova skupina enzima je lokalizirana u citosolu, iako je opisan i mikrosomalni GST (međutim, njegova uloga u metabolizmu ksenobiotika malo je proučavana). Aktivnost GST u ljudskim eritrocitima kod različitih osoba razlikuje se 6 puta, međutim ne postoji ovisnost aktivnosti enzima o spolu). Međutim, studije su pokazale da postoji jasna korelacija između GST aktivnosti kod djece i njihovih roditelja. Prema identičnosti sastava aminokiselina u sisavaca razlikuje se 6 GST klasa: α- (alfa-), μ- (mu-), κ- (kapa-), θ- (theta-), π- (pi -) i σ- (sigma -) GST. U ljudskom tijelu uglavnom su izraženi GST-ovi μ (GSTM), θ (GSTT i π (GSTP) klase. Među njima GST-ovi μ klase, označeni kao GSTM, imaju najveću važnost u metabolizmu ksenobiotika. Trenutno je izolirano 5 GSTM izoenzima: GSTM1, GSTM2, GSTM3, GSTM4 i GSTM5 Gen GSTM je lokaliziran na kromosomu 1 (lokus 1p13.3) GSTM1 se eksprimira u jetri, bubrezima, nadbubrežnim žlijezdama, želucu, slaba ekspresija ovog izoenzim se nalazi u skeletnim mišićima, miokardu GSTM1 nije izražen u fetalnoj jetri, fibroblastima, eritrocitima, limfocitima i trombocitima.GSTM2 ("mišićni" GSTM) je izražen u svim gore navedenim tkivima (osobito u mišićima), osim u fibroblastima, eritrocitima , limfociti, trombociti i fetalna jetra. Ekspresija GSTM3 ("moždani" GSTM) provodi se u svim tkivima tijela, a posebno u CNS-u. Važnu ulogu u inaktivaciji karcinogena ima GSTM1. Posrednom potvrdom ovoga smatra se značajan porast učestalosti malignih bolesti među kliconošama nulti aleli gena GSTM1 koji nemaju ekspresiju GSTM1. Harada i dr. (1987.), proučavajući uzorke jetre uzetih sa 168 leševa, otkrili su da je nulti alel gena GSTM1 znatno češći u bolesnika s hepatokarcinomom. Odbor i sur. (1987) po prvi put su iznijeli hipotezu: u tijelu nositelja nultih alela GSTM1 ne dolazi do inaktivacije nekih elektrofilnih karcinogena. Prema Boardu i sur. (1990), prevalencija nultog alela GSTM1 među europskom populacijom je 40-45%, dok je među predstavnicima negroidne rase 60%. Postoje dokazi o većoj incidenciji raka pluća u nositelja GSTM1 nultog alela. Kao što su pokazali Zhong et al. (1993)

70% pacijenata s rakom debelog crijeva su nositelji GSTM1 nultog alela. Drugi GST izoenzim koji pripada π klasi, GSTP1 (smješten uglavnom u strukturama jetre i krvno-moždane barijere), uključen je u inaktivaciju pesticida i herbicida koji se široko koriste u poljoprivredi.

5.5. ČIMBENICI KOJI UTJEČU NA BIOTRANSFORMACIJU LIJEKOVA

Genetski čimbenici koji utječu na sustav biotransformacije i prijenosnike lijekova

Genetski čimbenici koji predstavljaju polimorfizam jednog nukleotida gena koji kodiraju enzime biotransformacije i prijenosnike lijekova mogu značajno utjecati na farmakokinetiku lijekova. Interindividualne razlike u brzini metabolizma lijeka, koje se mogu procijeniti omjerom koncentracije supstrata lijeka i koncentracije njegovog metabolita u plazmi ili urinu (metabolički omjer), omogućuju razlikovanje skupina pojedinaca koje se razlikuju po aktivnost jednog ili drugog metaboličkog izoenzima.

"Ekstenzivni" metabolizatori (intenzivan metabolizam, EM) - osobe s "normalnom" brzinom metabolizma određenih lijekova, u pravilu, homozigoti za "divlji" alel gena odgovarajućeg enzima. Većina stanovništva pripada skupini „ekstenzivnih“ metabolizatora.

"Spori" metabolizatori (loš metabolizam, RM) - osobe sa smanjenom stopom metabolizma određenih lijekova, u pravilu, homozigoti (s autosomno recesivnim tipom nasljeđivanja) ili heterozigoti (s autosomno dominantnim tipom nasljeđivanja) za "spori" alel gena odgovarajućeg enzim. Kod tih osoba dolazi do sinteze “neispravnog” enzima ili uopće nema sinteze metaboličkog enzima. Rezultat je smanjenje enzimske aktivnosti. Često se nalazi potpuni nedostatak enzimske aktivnosti. U ovoj kategoriji osoba bilježe se visoke stope omjera koncentracije lijeka i koncentracije njegovog metabolita. Posljedično, kod "sporih" metabolizatora, lijekovi se nakupljaju u tijelu u visokim koncentracijama; to dovodi do razvoja

Tyu je izrazio nuspojave na lijekove, sve do intoksikacije. Zato takvi bolesnici (spori metabolizatori) trebaju pažljivo odabrati dozu lijekova. “Sporim” metabolizatorima propisuju se manje doze lijekova od “aktivnih”. "Preaktivni" ili "brzi" metabolizatori (ultra ekstenzivan metabolizam, UM) - osobe s povećanom stopom metabolizma određenih lijekova, u pravilu, homozigoti (s autosomno recesivnim tipom nasljeđivanja) ili heterozigoti (s autosomno dominantnim tipom nasljeđivanja) za "brzi" alel gena odgovarajućeg enzim ili, što se češće opaža, nošenje kopija funkcionalnih alela. U ovoj kategoriji osoba bilježe se niske vrijednosti omjera koncentracije lijeka i koncentracije njegovog metabolita. Zbog toga je koncentracija lijekova u krvnoj plazmi nedovoljna za postizanje terapijskog učinka. Takvim pacijentima ("preaktivnim" metabolizatorima) propisuju se veće doze lijekova nego "aktivnim" metabolizatorima. Ako postoji genetski polimorfizam jednog ili drugog biotransformacijskog enzima, tada raspodjela pojedinaca prema brzini metabolizma supstrata lijeka ovog enzima postaje bimodalna (ako postoje 2 vrste metabolizatora) ili trimodalna (ako postoje 3 vrste metabolizatora) karakter.

Polimorfizam je također karakterističan za gene koji kodiraju prijenosnike lijekova, dok farmakokinetika lijekova može varirati ovisno o funkciji tog prijenosnika. Klinički značaj najvažnijih biotransformacijskih enzima i prijenosnika raspravlja se u nastavku.

Indukcija i inhibicija biotransformacijskog sustava i prijenosnika

Indukcija biotransformacijskog enzima ili transportera shvaća se kao apsolutno povećanje njegove količine i (ili) aktivnosti zbog djelovanja određenog kemijskog agensa, posebno lijeka. U slučaju biotransformacijskih enzima, to je popraćeno hipertrofijom ER. Indukciji se mogu podvrgnuti i enzimi faze I (izoenzimi citokroma P-450) i faze II biotransformacije (UDP-glukuronil transferaza, itd.), kao i transporteri lijekova (glikoprotein-P, transporteri organskih aniona i kationa). Lijekovi koji induciraju biotransformacijske enzime i prijenosnike nemaju očitu strukturnu sličnost, ali ih karakterizira

trnje su neke zajedničke značajke. Takve tvari su topive u mastima (lipofilne); služe kao supstrati za enzime (koje induciraju) i imaju, najčešće, dug poluživot. Indukcija biotransformacijskih enzima dovodi do ubrzanja biotransformacije i, u pravilu, do smanjenja farmakološke aktivnosti, a time i do učinkovitosti lijekova koji se koriste zajedno s induktorom. Indukcija prijenosnika lijekova može dovesti do različitih promjena u koncentraciji lijekova u krvnoj plazmi, ovisno o funkcijama ovog prijenosnika. Različiti supstrati mogu inducirati enzime biotransformacije lijeka i transportere lijeka s različitim molekularnim težinama, specifičnošću supstrata, imunokemijskim i spektralnim karakteristikama. Osim toga, postoje značajne interindividualne razlike u intenzitetu indukcije biotransformacijskih enzima i prijenosnika lijekova. Isti induktor može povećati aktivnost enzima ili transportera kod različitih osoba 15-100 puta.

Glavne vrste indukcije

"Phenobarbital" tip indukcije - izravan učinak induktorske molekule na regulatornu regiju gena; to dovodi do indukcije biotransformacijskog enzima ili prijenosnika lijeka. Ovaj mehanizam je najkarakterističniji za autoindukciju. Pod autoindukcijom se podrazumijeva povećanje aktivnosti enzima koji metabolizira ksenobiotik pod utjecajem samog ksenobiotika. Autoindukcija se smatra adaptivnim mehanizmom razvijenim tijekom evolucije za inaktivaciju ksenobiotika, uključujući i one biljnog podrijetla. Dakle, autoindukciju u odnosu na citokrome potfamilije IIB ima fitoncid češnjaka - dialil sulfid. Barbiturati (induktori izoenzima citokroma P-450 3A4, 2C9, podfamilija IIB) tipični su autoinduktori (među ljekovitim tvarima). Zato se ova vrsta indukcije naziva "fenobarbital".

Tip "rifampicin-deksametazon" - indukcija izoenzima citokroma P-450 1A1, 3A4, 2B6 i glikoproteina-P posredovana je interakcijom molekule induktora sa specifičnim receptorima; receptor, CAR receptor. Povezivanjem s tim receptorima, LS-induktori tvore kompleks koji, prodirući u jezgru stanice, utječe na

Regulatorna regija gena. Kao rezultat toga dolazi do indukcije enzima biotransformacije lijeka ili transportera. Prema tom mehanizmu rifampini, glukokortikoidi, gospina trava i neke druge tvari induciraju izoenzime citokroma P-450 i glikoprotein-P. Tip "Etanol" - stabilizacija molekule enzima biotransformacije lijeka zbog stvaranja kompleksa s nekim ksenobioticima (etanol, aceton). Na primjer, etanol inducira izoenzim 2E1 citokroma P-450 u svim fazama njegovog stvaranja: od transkripcije do translacije. Vjeruje se da je stabilizirajući učinak etanola povezan s njegovom sposobnošću da aktivira sustav fosforilacije u hepatocitima putem cikličkog AMP-a. Prema ovom mehanizmu, izoniazid inducira izoenzim 2E1 citokroma P-450. Proces indukcije izoenzima 2E1 citokroma P-450 tijekom gladovanja i dijabetes melitusa povezan je s mehanizmom "etanola", u ovom slučaju ketonska tijela djeluju kao induktori izoenzima 2E1 citokroma P-450. Indukcija dovodi do ubrzanja biotransformacije supstrata lijeka odgovarajućih enzima i, u pravilu, do smanjenja njihove farmakološke aktivnosti. Od induktora izdvajaju se rifampicin (induktor izoenzima 1A2, 2C9, 2C19, 3A4, 3A5, 3A6, 3A7 citokroma P-450; glikoprotein-P) i barbiturati (induktori izoenzima 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A4) najčešće se koriste u kliničkoj praksi, 3A5, 3A6, 3A7 citokrom P-450). Potrebno je nekoliko tjedana da se razvije učinak indukcije barbiturata. Za razliku od barbiturata, rifampicin, kao induktor, djeluje brzo. Učinak rifampicina može se otkriti nakon 2-4 dana. Maksimalni učinak lijeka bilježi se nakon 6-10 dana. Indukcija enzima ili prijenosnika lijekova uzrokovana rifampicinom i barbituratima ponekad dovodi do smanjenja farmakološke učinkovitosti neizravnih antikoagulansa (varfarin, acenokumarol), ciklosporina, glukokortikoida, ketokonazola, teofilina, kinidina, digoksina, feksofenadina i verapamila (to zahtijeva korekciju režim doziranja ovih lijekova t .tj. povećanje doze). Treba naglasiti da kada se ukine induktor enzima biotransformacije lijeka, treba smanjiti dozu kombiniranog lijeka, jer se povećava njegova koncentracija u krvnoj plazmi. Primjer takve interakcije može se smatrati kombinacijom neizravnih antikoagulansa i fenobarbitala. Istraživanja su pokazala da u 14% slučajeva dolazi do krvarenja tijekom liječenja

neizravni antikoagulansi se razvijaju kao rezultat ukidanja lijekova koji induciraju biotransformacijske enzime.

Neki spojevi mogu inhibirati aktivnost enzima biotransformacije i prijenosnika lijekova. Štoviše, uz smanjenje aktivnosti enzima koji metaboliziraju lijekove, moguć je razvoj nuspojava povezanih s dugotrajnom cirkulacijom ovih spojeva u tijelu. Inhibicija prijenosnika lijekova može dovesti do različitih promjena u koncentraciji lijekova u krvnoj plazmi, ovisno o funkcijama ovog prijenosnika. Neke ljekovite tvari mogu inhibirati i enzime prve faze biotransformacije (izoenzimi citokroma P-450) i druge faze biotransformacije (N-acetiltransferaza i dr.), kao i prijenosnike lijekova.

Glavni mehanizmi inhibicije

Vezanje na regulacijsko područje enzima biotransformacije ili gena prijenosnika lijeka. Prema ovom mehanizmu, enzimi biotransformacije lijeka su inhibirani pod djelovanjem velike količine lijeka (cimetidin, fluoksetin, omeprazol, fluorokinoloni, makrolidi, sulfonamidi itd.).

Neki lijekovi s visokim afinitetom (afinitetom) za određene izoenzime citokroma P-450 (verapamil, nifedipin, isradipin, kinidin) inhibiraju biotransformaciju lijekova s nižim afinitetom za te izoenzime. Taj se mehanizam naziva konkurentska metabolička interakcija.

Izravna inaktivacija izoenzima citokroma P-450 (gastoden r). Inhibicija interakcije citokroma P-450 s NADP-N-citokrom P-450 reduktazom (fumarokumarini soka grejpa i limete).

Smanjenje aktivnosti enzima biotransformacije lijekova pod djelovanjem odgovarajućih inhibitora dovodi do povećanja koncentracije tih lijekova u plazmi (supstrati za enzime). U tom slučaju, poluživot lijekova je produljen. Sve to uzrokuje razvoj nuspojava. Neki inhibitori istovremeno utječu na nekoliko izoenzima biotransformacije. Za inhibiciju višestrukih izoformi enzima mogu biti potrebne velike koncentracije inhibitora. Dakle, flukonazol (antimikotik) u dozi od 100 mg dnevno inhibira aktivnost izoenzima 2C9 citokroma P-450. S povećanjem doze ovog lijeka na 400 mg također se primjećuje inhibicija.

aktivnost izoenzima 3A4. Osim toga, što je veća doza inhibitora, to se njegov učinak razvija brže (i veći). Inhibicija se općenito razvija brže od indukcije, obično se može registrirati već 24 sata nakon primjene inhibitora. Na brzinu inhibicije aktivnosti enzima također utječe način primjene inhibitora lijeka: ako se inhibitor primjenjuje intravenozno, tada će se proces interakcije odvijati brže.

Inhibitori i induktori enzima biotransformacije i prijenosnika lijekova mogu poslužiti ne samo lijekovi, već i voćni sokovi (Tablice 5-10), te biljni lijekovi (prilog 2)- sve je to od kliničke važnosti kada se koriste lijekovi koji djeluju kao supstrati za te enzime i transportere.

Tablica 5-10. Utjecaj voćnih sokova na aktivnost biotransformacijskog sustava i prijenosnika lijekova

5.6. EKSTRAHEPATIČNA BIOTRANSFORMACIJA

Uloga crijeva u biotransformaciji lijekova

Crijeva se smatraju drugim najvažnijim organom (nakon jetre) koji obavlja biotransformaciju lijekova. U stijenci crijeva odvijaju se reakcije I. i II. faze biotransformacije. Biotransformacija lijekova u crijevnoj stijenci ima veliki značaj u učinku prvog prolaza (presistemska biotransformacija). Već je dokazana bitna uloga biotransformacije u crijevnoj stijenci u učinku prvog prolaza lijekova kao što su ciklosporin A, nifedipin, midazolam, verapamil.

Enzimi faze I biotransformacije lijeka u stijenci crijeva

Među enzimima faze I biotransformacije lijeka, izoenzimi citokroma P-450 uglavnom su lokalizirani u stijenci crijeva. Prosječni sadržaj izoenzima citokroma P-450 u stijenci crijeva čovjeka je 20 pmol/mg mikrosomalnog proteina (u jetri - 300 pmol/mg mikrosomalnog proteina). Utvrđen je jasan obrazac: sadržaj izoenzima citokroma P-450 smanjuje se od proksimalnog do distalnog crijeva (Tablice 5-11). Osim toga, sadržaj izoenzima citokroma P-450 je maksimalan na vrhu crijevnih resica, a minimalan u kriptama. Dominantni crijevni izoenzim citokroma P-450, CYP3A4, čini 70% svih crijevnih izoenzima citokroma P-450. Prema različitim autorima, sadržaj CYP3A4 u crijevnoj stijenci varira, što se objašnjava interindividualnim razlikama u citokromu P-450. Važne su i metode pročišćavanja enterocita.

Tablica 5-11. Sadržaj citokroma P-450 izoenzima 3A4 u stijenci crijeva i ljudskoj jetri

Identificirani su i drugi izoenzimi u stijenci crijeva: CYP2C9 i CYP2D6. Međutim, u usporedbi s jetrom, sadržaj ovih enzima u stijenci crijeva je beznačajan (100-200 puta manji). Provedene studije pokazale su neznatnu, u usporedbi s jetrom, metaboličku aktivnost izoenzima citokroma P-450 crijevne stijenke (tablice 5-12). Kao što pokazuju studije posvećene proučavanju indukcije izoenzima citokroma P-450 crijevne stijenke, inducibilnost izoenzima crijevne stijenke niža je od indukcije izoenzima citokroma P-450 u jetri.

Tablica 5-12. Metabolička aktivnost izoenzima citokroma P-450 u stijenci crijeva i jetri

Enzimi faze II biotransformacije lijeka u stijenci crijeva

UDP-glukuroniltransferaza i sulfotransferaza su najbolje proučeni enzimi faze II biotransformacije lijekova koji se nalaze u stijenci crijeva. Distribucija ovih enzima u crijevima slična je distribuciji izoenzima citokroma P-450. Cappiello i sur. (1991.) proučavali su aktivnost UDP-glukuroniltransferaze u ljudskoj crijevnoj stijenci i jetri metaboličkim klirensom 1-naftola, morfija i etinilestradiola (Tablice 5-13). Studije su pokazale da je metabolička aktivnost UDP-glukuroniltransferaze u stijenci crijeva niža od one jetrene UDP-glukuroniltransferaze. Sličan obrazac također je karakterističan za glukuronidaciju bilirubina.

Tablica 5-13. Metabolička aktivnost UDP-glukuroniltransferaze u stijenci crijeva i jetri

Cappiello i sur. (1987) također su proučavali aktivnost sulfotransferaze u crijevnoj stijenci i jetri metaboličkim klirensom 2-naftola. Dobiveni podaci ukazuju na postojanje razlika u pokazateljima metaboličkog klirensa (štoviše, klirens 2-naftola u crijevnoj stjenci manji je nego u jetri). U ileumu, vrijednost ovog pokazatelja je 0,64 nmol / (minhmg), u sigmoidnom debelom crijevu - 0,4 nmol / (minhmg), u jetri - 1,82 nmol / (minhmg). Međutim, postoje lijekovi čija se sulfatacija uglavnom događa u crijevnoj stijenci. Tu spadaju npr. β 2 -agonisti: terbutalin i izoprenalin (Tablica 5-14).

Dakle, unatoč određenom doprinosu biotransformaciji ljekovitih tvari, crijevna stijenka je značajno inferiorna u odnosu na jetru u smislu svog metaboličkog kapaciteta.

Tablica 5-14. Metabolički klirens terbutalina i izoprenalina u stijenci crijeva i jetri

Uloga pluća u biotransformaciji lijekova

Ljudska pluća sadrže enzime biotransformacije faze I (izoenzimi citokroma P-450) i enzime faze II.

(epoksid hidrolaza, UDP-glukuronil transferaza itd.). U tkivu ljudskih pluća bilo je moguće identificirati različite izoenzime citokroma P-450: CYP1A1, CYP1B1, CYP2A, CYP2A10, CYP2A11, CYP2B, CYP2E1, CYP2F1, CYP2F3. Ukupni sadržaj citokroma P-450 u ljudskim plućima je 0,01 nmol/mg mikrosomalnog proteina (to je 10 puta manje nego u jetri). Postoje izoenzimi citokroma P-450 koji se pretežno eksprimiraju u plućima. To uključuje CYP1A1 (nađen kod ljudi), CYP2B (kod miševa), CYP4B1 (kod štakora) i CYP4B2 (kod goveda). Ovi izoenzimi su od velike važnosti u biološkoj aktivaciji brojnih karcinogena i pulmonotoksičnih spojeva. Informacije o uključenosti CYP1A1 u biološku aktivaciju PAH-a prikazane su gore. U miševa, oksidacija butiliranog hidroksitoluena pomoću izoenzima CYP2B dovodi do stvaranja pneumotoksičnog elektrofilnog metabolita. Izoenzimi CYP4B1 štakora i CYP4B2 goveda potiču biološku aktivaciju 4-ipomenola (4-ipomenol je snažan pneumotoksični furanoterpenoid gljive sirovog krumpira). Upravo je 4-impomenol izazvao masovni pomor goveda 70-ih godina u SAD-u i Engleskoj. Istodobno, 4-ipomenol, oksidiran izoenzimom CYP4B2, uzrokovao je intersticijsku upalu pluća, koja je dovela do smrti.

Stoga ekspresija specifičnih izoenzima u plućima objašnjava selektivnu pulmonotoksičnost nekih ksenobiotika. Unatoč prisutnosti enzima u plućima i drugim dijelovima respiratornog trakta, njihova uloga u biotransformaciji ljekovitih tvari je zanemariva. Tablica prikazuje enzime biotransformacije lijeka koji se nalaze u respiratornom traktu čovjeka (Tablice 5-15). Određivanje lokalizacije biotransformacijskih enzima u respiratornom traktu je teško zbog upotrebe homogenizata pluća u studijama.

Tablica 5-15. Biotransformacijski enzimi pronađeni u ljudskom respiratornom traktu

Uloga bubrega u biotransformaciji lijekova

Studije provedene u posljednjih 20 godina pokazale su da su bubrezi uključeni u metabolizam ksenobiotika i lijekova. U ovom slučaju, u pravilu, dolazi do smanjenja biološke i farmakološke aktivnosti, međutim, u nekim slučajevima moguć je i proces biološke aktivacije (osobito bioaktivacija karcinogena).

U bubrezima su pronađeni i enzimi prve faze biotransformacije i enzimi druge faze. Štoviše, enzimi biotransformacije lokalizirani su iu korteksu iu meduli bubrega (tablice 5-16). Međutim, kako su studije pokazale, veći broj izoenzima citokroma P-450 sadrži upravo kortikalni sloj bubrega, a ne medula. Maksimalni sadržaj izoenzima citokroma P-450 nađen je u proksimalnim bubrežnim tubulima. Stoga bubrezi sadrže izoenzim CYP1A1, koji se prije smatrao specifičnim za pluća, i CYP1A2. Štoviše, ti su izoenzimi u bubrezima podložni indukciji PAH-a (na primjer, β-naftovlavonom, 2-acetilaminoflurinom) na isti način kao i u jetri. Aktivnost CYP2B1 je pronađena u bubrezima, posebno je opisana oksidacija paracetamola (acetaminofen ♠) u bubrezima pod djelovanjem ovog izoenzima. Kasnije se pokazalo da je upravo stvaranje toksičnog metabolita N-acetibenzaquinoneimina u bubrezima pod utjecajem CYP2E1 (slično jetri) glavni razlog nefrotoksičnog učinka ovog lijeka. Kombiniranom primjenom paracetamola s induktorima CYP2E1 (etanol, testosteron itd.) rizik od oštećenja bubrega nekoliko puta se povećava. Aktivnost CYP3A4 u bubrezima nije uvijek zabilježena (samo u 80% slučajeva). Treba napomenuti da je doprinos izoenzima bubrežnog citokroma P-450 biotransformaciji ljekovitih tvari skroman i, čini se, u većini slučajeva nema klinički značaj. Međutim, za neke je lijekove biokemijska transformacija u bubrezima glavni put biotransformacije. Istraživanja su pokazala da se tropisetron p (antiemetik) uglavnom oksidira u bubrezima pod djelovanjem izoenzima CYP1A2 i CYP2E1.

Od enzima II faze biotransformacije u bubrezima najčešće se određuju UDP-glukuronil transferaza i β-liaza. Treba napomenuti da je aktivnost β-liaze u bubrezima veća nego u jetri. Otkriće ove značajke omogućilo je razvoj nekih "prolijekova", čija aktivacija proizvodi aktivne meta-

bol, selektivno djelujući na bubrege. Tako su stvorili citostatik za liječenje kroničnog glomerulonefritisa - S-(6-purinil)-L-cistein. Ovaj spoj, u početku neaktivan, pretvara se u bubrezima djelovanjem β-liaze u aktivni 6-merkaptopurin. Dakle, 6-merkuptopurin ima učinak isključivo u bubrezima; ovo značajno smanjuje učestalost i ozbiljnost nuspojava lijekova.

Lijekovi kao što su paracetamol (acetaminophen ♠), zidovudin (azidotimidin ♠), morfij, sulfametazon p, furosemid (lasix ♠) i kloramfenikol (levomicetin ♠) podliježu glukuronidaciji u bubrezima.

Tablica 5-16. Raspodjela enzima biotransformacije lijekova u bubrezima (Lohr i sur., 1998.)

* - sadržaj enzima je znatno veći.

Književnost

Kukes V.G. Metabolizam lijekova: klinički i farmakološki aspekti. - M.: Reafarm, 2004. - S. 113-120.

Seredenin S.B. Predavanja iz farmakogenetike. - M.: MIA, 2004. -

Diasio R.B., Beavers T.L., Carpenter J.T. Obiteljski nedostatak dihidropirimidin dehidrogenaze: biokemijska osnova za obiteljsku pirimidinemiju i tešku toksičnost izazvanu 5-fluorouracilom // J. Clin. Ulagati. - 1988. - Vol. 81.-

Lemoine A., Daniel A., Dennison A., Kiffel L. et al. FK 506 bubrežna toksičnost i nedostatak mjerljivog citokroma P-450 3A u presatku jetre pacijenta koji je podvrgnut transplantaciji jetre // Hepatologija. - 1994. - Vol. 20. - Str. 1472-1477.

Lewis D.F.V., Dickins M., Eddershaw P.J. et al. Specifičnosti supstrata citokroma-P450, strukturni predlošci supstrata i geometrija aktivnih mjesta enzima // Metabol lijekova. interakcija lijekova. - 1999. - Vol. 15. - Str. 1-51.

Međudjelovanje niza ljekovitih tvari u procesu njihove distribucije u tijelu može se smatrati jednim od važnih farmakokinetičkih stadija koji karakteriziraju njihovu biotransformaciju, što u većini slučajeva dovodi do stvaranja metabolita.

Metabolizam (biotransformacija) - proces kemijske izmjene ljekovitih tvari u organizmu.

Metaboličke reakcije dijele se na nesintetička(kada ljekovite tvari prolaze kroz kemijske transformacije, oksidaciju, redukciju i hidrolitičko cijepanje ili nekoliko tih transformacija) - I faza metabolizma i sintetički(reakcija konjugacije itd.) - II faza. Obično su nesintetske reakcije samo početne faze biotransformacije, a nastali produkti mogu sudjelovati u sintetskim reakcijama i zatim se eliminirati.

Produkti nesintetskih reakcija mogu imati farmakološku aktivnost. Ako aktivnost ne posjeduje sama tvar unesena u tijelo, već neki metabolit, tada se naziva prolijekom.

Neke ljekovite tvari čiji produkti metabolizma imaju terapeutski važno djelovanje
ljekovita tvar	Aktivni metabolit
alopurinol	Aloksantin
amitriptilin	nortriptilin
Acetilsalicilna kiselina*	Salicilna kiselina
Acetoheksamid	Hidroksiheksamid
glutetimid	4-hidroksiglutetimid
Diazelam	Desmetildiazepam
Digitoksin	Digoksin
Imipramin	Desipramin

Kortizon	Hidrokortizon
Lidokain	Dezetillidokain
metildopa	Metilnorepinefrin
Prednizon*	Prednizolon
propranolol	4-hidroksiproranolol
Spironolakton	canrenon
trimeperidin	Normeperidin
fenacetin*	Acetaminofen
Fenilbutazon	Oksifenbutazon
flurazepam	Dezetilflurazepam
Kloral hidrat*	Trikloroetanol
Klordiazepoksid	Dezmetilklordiazepoksid
* prolijekovi, terapijski učinak uglavnom su produkti njihovog metabolizma.

Nesintetske metaboličke reakcije ljekovitih tvari kataliziraju mikrosomalni enzimski sustavi endoplazmatskog retikuluma jetre ili nemikrosomski enzimski sustavi. Ove tvari uključuju: amfetamin, varfarin, imipramin, meprobamat, prokainamid, fenacetin, fenitoin, fenobarbital, kinidin.

U sintetskim reakcijama (reakcije konjugacije), lijek ili metabolit je proizvod nesintetske reakcije, spajajući se s endogenim supstratom (glukuronska, sumporna kiselina, glicin, glutamin) u konjugate. U pravilu nemaju biološku aktivnost i, kao vrlo polarni spojevi, dobro se filtriraju, ali se slabo reapsorbiraju u bubrezima, što pridonosi njihovom brzom izlučivanju iz organizma.

Najčešće reakcije konjugacije su: acetiliranje(glavni put metabolizma sulfonamida, kao i hidralazina, izoniazida i prokainamida); sulfatizacija(reakcija između tvari s fenolnim ili alkoholnim skupinama i anorganskog sulfata. Izvor potonjeg mogu biti kiseline koje sadrže sumpor, poput cisteina); metilacija(određeni kateholamini, niacinamid, tiouracil su inaktivirani). Primjeri raznih vrsta reakcija metabolita ljekovitih tvari dati su u tablici.

Vrste reakcija metabolizma lijekova
Vrsta reakcije	ljekovita tvar
I. NESINTETSKE REAKCIJE (katalizirane endoplazmatskim retikulumom ili nemikrosomalnim enzimima)
Oksidacija
Alifatska hidroksilacija ili oksidacija bočnog lanca molekule	Tiolental, metoheksital, pentazocin
Aromatska hidroksilacija ili hidroksilacija aromatskog prstena	Amfetamin, lidokain, salicilna kiselina, fenacetin, fenilbutazon, klorpromazin
O-dealkilacija	fenacetin, kodein
N-dealkilacija	Morfin, kodein, atropin, imipramin, izoprenalin, ketamin, fentanil
S-dealkilacija	Derivati barbiturne kiseline
N-oksidacija	Aminazin, imipramin, morfin
S-oksidacija	Aminazin
Deaminacija	Fenamin, hisgamin
Odsumporavanje	tiobarbiturati, tioridazin
Dehalogeniranje	Halotan, metoksifluran, enfluran
Oporavak
Obnavljanje azo skupine	Sulfanilamid
Oporavak nitro skupine	Nitrazepam, kloramfenikol
Oporaba karboksilnih kiselina	Prednizolon
Redukcija katalizirana alkohol dehidrogenazom	Etanol, kloral hidrat
Hidroliza etera	Acetilsalicilna kiselina, norpinefrin, kokain, prokainamid
Hidroliza amida	Lidokain, pilokarpin, izoniazid, novokainamid, fentanil
II. SINTETIČKE REAKCIJE
Konjugacija s glukuronskom kiselinom	Salicilna kiselina, morfin, paracetamol, nalorfin, sulfonamidi
konjugacija sa sulfatima	Izoprenalin, morfin, paracetamol, salicilamid
Konjugacija s aminokiselinama:
glicin	salicilna kiselina, nikotinska kiselina
glugation	Izonikotinska kiselina
glutamin	paracetamol
Acetilacija	Novokainamid, sulfonamidi
Metilacija	Norepinefrin, histamin, tiouracil, nikotinska kiselina

Transformacija nekih ljekovitih tvari koje se uzimaju oralno bitno ovisi o aktivnosti enzima koje proizvodi crijevna mikroflora, pri čemu dolazi do hidrolizacije nestabilnih srčanih glikozida, što značajno smanjuje njihov srčani učinak. Enzimi koje proizvode rezistentni mikroorganizmi kataliziraju reakcije hidrolize i acetilacije, zbog čega antimikrobna sredstva gube svoju aktivnost.

Postoje primjeri kada enzimska aktivnost mikroflore doprinosi stvaranju ljekovitih tvari koje pokazuju svoju aktivnost. Dakle, ftalazol (ftalylsulfathiazole) izvan tijela praktički ne pokazuje antimikrobno djelovanje, ali se pod utjecajem enzima crijevne mikroflore hidrolizira uz stvaranje norsulfazola i ftalne kiseline, koji imaju antimikrobni učinak. Uz sudjelovanje enzima crijevne sluznice, rezerpin i acetilsalicilna kiselina se hidroliziraju.

Međutim, glavni organ u kojem se provodi biotransformacija ljekovitih tvari je jetra. Nakon apsorpcije u crijevima ulaze u jetru kroz portalnu venu, gdje se podvrgavaju kemijskim transformacijama.

Lijekovi i njihovi metaboliti ulaze u sistemsku cirkulaciju kroz jetrenu venu. Kombinacija ovih procesa naziva se "učinak prvog prolaza" ili predsistemska eliminacija, uslijed čega se količina i učinkovitost tvari koja ulazi u opću cirkulaciju može promijeniti.

Ljekovite tvari s "učinkom prvog prolaska" kroz jetru
alprenolol	Kortizon	Oksprenolol
Aldosteron	Labetalol	organski nitrati
Acetilsalicilna kiselina	Lidokain	Pentazocin
Verapamil	metoprolol	Prolranolol
Hidralazin	Moracizin	Rezerpin
Izoprenalin		Fenacetin
Imipramin	metoklopamid	Fluorouracil
Izoprenalin	Metiltestosteron

Treba imati na umu da je kada se lijekovi uzimaju oralno, njihova bioraspoloživost individualna za svakog bolesnika i različita za svaki lijek. Tvari koje prolaze kroz značajne metaboličke transformacije tijekom prvog prolaska u jetri možda neće imati farmakološki učinak, na primjer, lidokain, nitroglicerin. Osim toga, metabolizam prvog prolaza može se provesti ne samo u jetri, već iu drugim unutarnjim organima. Na primjer, klorpromazin se opsežnije metabolizira u crijevima nego u jetri.

Na tijek presistemske eliminacije jedne tvari često utječu druge ljekovite tvari. Na primjer, klorpromazin smanjuje "učinak prvog prolaza" propranolola, kao rezultat toga, povećava se koncentracija β-blokatora u krvi.

Apsorpcija i presistemska eliminacija određuju bioraspoloživost i, u velikoj mjeri, učinkovitost lijekova.

Vodeću ulogu u biotransformaciji ljekovitih tvari imaju enzimi endoplazmatskog retikuluma jetrenih stanica, koji se često nazivaju mikrosomalni enzimi. Poznato je više od 300 lijekova koji mogu promijeniti aktivnost mikrosomalnih enzima.. Tvari koje pojačavaju njihovu aktivnost nazivaju se induktori.

Induktori jetrenih enzima su: tablete za spavanje(barbiturati, kloral hidrat), sredstva za smirenje(diazepam, klordiazepoksid, meprobamat), antipsihotici(klorpromazin, trifluoperazin), antikonvulzivi(fenitoin) protuupalno(fenilbutazon), neki antibiotici(rifampicin), diuretici(spironolakton), itd.

Dodaci hrani, male doze alkohola, kava, klorirani insekticidi (diklordifeniltrikloroetan (DDT), heksakloran) također se smatraju aktivnim induktorima jetrenih enzimskih sustava. U malim dozama neki lijekovi poput fenobarbitala, fenilbutazona, nitrata mogu potaknuti vlastiti metabolizam (autoindukcija).

Uz zajedničko imenovanje dviju ljekovitih tvari, od kojih jedna inducira jetrene enzime, a druga se metabolizira u jetri, doza potonjeg mora se povećati, a kada se induktor otkaže, smanjiti. Klasičan primjer takve interakcije je kombinacija neizravnih antikoagulansa i fenobarbitala. Posebna istraživanja pokazala su da je u 14% slučajeva uzrok krvarenja u liječenju antikoagulansima ukidanje lijekova koji induciraju mikrosomalne jetrene enzime.

Antibiotik rifampicin ima vrlo visoku aktivnost induciranja mikrosomalnih jetrenih enzima, a nešto manje - fenitoin i meprobamat.

Fenobarbital i drugi induktori jetrenih enzima ne preporučuju se za primjenu u kombinaciji s paracetamolom i drugim lijekovima čiji su produkti biotransformacije toksičniji od matičnih spojeva. Ponekad se induktori jetrenih enzima koriste za ubrzavanje biotransformacije spojeva (metabolita) koji su strani tijelu. Dakle, fenobarbital, koji potiče stvaranje glukuronida, može se koristiti za liječenje žutice s poremećenom konjugacijom bilirubina s glukuronskom kiselinom.

Indukcija mikrosomalnih enzima često se mora smatrati nepoželjnom pojavom, budući da ubrzanje biotransformacije lijeka dovodi do stvaranja neaktivnih ili manje aktivnih spojeva i smanjenja terapeutskog učinka. Na primjer, rifampicin može smanjiti učinkovitost liječenja glukokortikosteroidima, što dovodi do povećanja doze hormonskog lijeka.

Mnogo rjeđe, kao rezultat biotransformacije ljekovite tvari, nastaju aktivniji spojevi.Posebno, tijekom liječenja furazolidonom, dihidroksietilhidrazin se nakuplja u tijelu 4-5 dana, što blokira monoaminooksidazu (MAO) i aldehid dehidrogenazu. , koji katalizira oksidaciju aldehida u kiseline. Stoga pacijenti koji uzimaju furazolidon ne smiju piti alkohol, jer koncentracija acetaldehida u krvi, koji nastaje iz etilnog alkohola, može doseći razinu na kojoj se razvija izraženi toksični učinak ovog metabolita (acetaldehidni sindrom).

Ljekovite tvari koje smanjuju ili potpuno blokiraju aktivnost jetrenih enzima nazivamo inhibitorima.

Lijekovi koji inhibiraju aktivnost jetrenih enzima uključuju narkotičke analgetike, neke antibiotike (aktinomicin), antidepresive, cimetidin itd. Kao rezultat primjene kombinacije lijekova, od kojih jedan inhibira jetrene enzime, brzina metabolizma drugog lijeka je usporen, njegova krv i rizik od nuspojava. Tako antagonist histaminskih H2 receptora cimetidin ovisno o dozi inhibira aktivnost jetrenih enzima i usporava metabolizam neizravnih antikoagulansa, što povećava vjerojatnost krvarenja, kao i β-blokatora, što dovodi do teške bradikardije i arterijske hipotenzije. Moguća inhibicija metabolizma antikoagulansa neizravnog djelovanja kinidinom. Nuspojave koje se razvijaju ovom interakcijom mogu biti ozbiljne. Kloramfenikol inhibira metabolizam tolbutamida, difenilhidantoina i neodikumarina (etil biskumacetata). Opisan je razvoj hipoglikemijske kome u kombiniranoj terapiji kloramfenikolom i tolbutamidom. Poznati su smrtonosni slučajevi kod istodobnog imenovanja pacijenata s azatioprinom ili merkaptopurinom i alopurinolom, koji inhibira ksantin oksidazu i usporava metabolizam imunosupresivnih lijekova.

Sposobnost nekih tvari da poremete metabolizam drugih ponekad se posebno koristi u medicinskoj praksi. Na primjer, disulfiram se koristi u liječenju alkoholizma. Ovaj lijek blokira metabolizam etilnog alkohola u fazi acetaldehida, čija akumulacija uzrokuje nelagodu. Na sličan način djeluju i metronidazol i antidijabetici iz skupine derivata sulfonilureje.

Svojevrsna blokada aktivnosti enzima koristi se u slučaju trovanja metilnim alkoholom, čija je toksičnost određena formaldehidom koji nastaje u tijelu pod utjecajem enzima alkoholne dehidrogenaze. Također katalizira pretvorbu etilnog alkohola u acetaldehid, a afinitet enzima za etilni alkohol veći je nego za metilni alkohol. Dakle, ako su oba alkohola u mediju, enzim katalizira uglavnom biotransformaciju etanola, a formaldehid, koji ima puno veću toksičnost od acetaldehida, nastaje u manjoj količini. Dakle, etilni alkohol se može koristiti kao protuotrov (protuotrov) kod trovanja metilnim alkoholom.

Etilni alkohol mijenja biotransformaciju mnogih ljekovitih tvari. Jednokratna uporaba blokira inaktivaciju raznih lijekova i može pojačati njihovo djelovanje. U početnoj fazi alkoholizma može se povećati aktivnost mikrosomalnih jetrenih enzima, što dovodi do slabljenja djelovanja lijekova zbog ubrzanja njihove biotransformacije. Naprotiv, u kasnijim stadijima alkoholizma, kada su mnoge funkcije jetre poremećene, treba imati na umu da se učinak lijekova čija je biotransformacija u jetri poremećena može značajno pojačati.

Interakcija lijekova na razini metabolizma može se ostvariti kroz promjenu jetrenog krvotoka. Poznato je da su čimbenici koji ograničavaju metabolizam lijekova s izraženim učinkom primarne eliminacije (propranolol, verapamil i dr.) količina jetrenog krvotoka i, u znatno manjoj mjeri, aktivnost hepatocita. U tom smislu, sve ljekovite tvari koje smanjuju regionalnu jetrenu cirkulaciju, smanjuju intenzitet metabolizma ove skupine lijekova i povećavaju njihov sadržaj u krvnoj plazmi.

KATEGORIJE

Probir

Ultrazvuk ekstremiteta

Vrste ultrazvuka

ultrazvuk abdomena

ultrazvuk prsnog koša

POPULARNI ČLANCI

	Deset znakova muškarčeve ljubavi prema ženi - Ponašanje ljubavnika
	Četiri faze života i smrti u Ayurvedi
	Najromantičniji i najljubazniji znakovi zodijaka
	Kako razumjeti da vas žena ne voli (oznake da je vrijeme da potražite novu)?
	"Bijeli šum" i pregovori sa svijetom mrtvih

2022 "kingad.ru" - ultrazvučni pregled ljudskih organa