Los autoanticuerpos contra Harmonin y Villin son marcadores de diagnóstico en niños con síndrome IPEX. Inmunodeficiencias causadas por inmunidad celular deteriorada.

El síndrome de desregulación inmunitaria, poliendocrinopatía y enteropatía ligado al cromosoma X (inmunodisregiliación, poliendocrinopatía y enteropatía, ligado al cromosoma X - IPEX) es una enfermedad rara y grave. Se describió por primera vez hace más de 20 años en una familia numerosa, donde se identificó la herencia ligada al sexo.

Patogénesis del síndrome de desregulación inmune ligado al cromosoma X, poliendocrinopatía y enteropatía

Se ha demostrado que IPEX se desarrolla como resultado de la desregulación de la función de las células CD4+ en forma de aumento de la actividad de las células T y sobreproducción de citoquinonas. El modelo IPEX es el ratón "Scurfy" (sf). Su enfermedad está ligada al cromosoma X y se caracteriza por lesiones cutáneas, retraso en el desarrollo, anemia progresiva, trombocitopenia, leucocitosis, linfadenopatía, hipogonadismo, infecciones, diarrea, hemorragia intestinal, caquexia y muerte prematura. En investigación inmunológica Se detectó aumento de la actividad de las células CD4+ e hiperproducción de citocinas (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-Y y TNF-a). En 2001, se identificó en ratones una mutación en el gen f0xp3. Este gen codifica una proteína, la escurfina, que participa en la regulación de la transcripción genética.

El gen f0xp3, responsable del desarrollo de IPEX, está asignado a Xp11.23-Xq13.3 cerca del gen WASP. Se expresa específicamente por células T reguladoras CD4+CD25+. Se han identificado mutaciones de este gen en pacientes con IPEX.

Normalmente, las células T y B autorreactivas se eliminan rápidamente durante la maduración. Junto a los mecanismos pasivos de autotolerancia, en este proceso intervienen las células T CD4+ reguladoras (células T), que mantienen la autotolerancia periférica al suprimir la activación y expansión de los linfocitos T autorreactivos. La mayoría de las células Tr CD4+ expresan constitutivamente CD25.

El gen f0xp3 que codifica la proteína escurfina, que inhibe la transcripción, se expresa específicamente en las células r CD25+ CD4+ del timo y la periferia. Las células Tr CD25+ CD4+ son una población de linfocitos funcionalmente maduros que reconocen amplia gama Antígenos “propios” y “extraños”. La ausencia de Tr en el timo conduce al desarrollo Enfermedades autoinmunes. Se ha demostrado que las células T CD25+ CD4+ de sangre periférica expresan f0xp3 y son capaces de suprimir la activación y expansión de otras células T. La activación de las células T CD25-CD4+ mediante estimulación con TCR induce la expresión de f0xp3, y las células T f0xp3+ CD25-CD4+ tienen la misma actividad supresora que las células CD25+ CD4+ Tr CD25-Tr pueden convertirse en CD25+ después de la estimulación con antígeno.

Síntomas del síndrome de desregulación inmune ligado al cromosoma X, poliendocrinopatía y enteropatía

Los principales síntomas del síndrome de desregulación inmunitaria ligado al cromosoma X, la poliendocrinopatía y la enteropatía son edocrinopatías, enteropatía celíaca negativa, eccema y anemia hemolítica autoinmune. Las manifestaciones clínicas suelen desarrollarse en periodo perinatal o los primeros meses de vida. Se han descrito casos aislados de IPEX de “inicio tardío” (después del primer año de vida e incluso en adultos).

Normalmente, los primeros síntomas del síndrome de desregulación inmunitaria ligado al cromosoma X, la poliendocrinopatía y la enteropatía son diabetes mellitus tipo 1 y enteropatía representada por diarrea secretora o íleo. En pacientes con diabetes es difícil alcanzar un estado de euglucemia a pesar del uso de insulina. La causa de la diabetes en IPEX es la destrucción de las células de los islotes debido a la inflamación, y no su agenesia, como se pensaba anteriormente. A veces, la diarrea se desarrolla antes de que comience la alimentación y siempre empeora durante la alimentación, lo que a menudo conduce a la imposibilidad de utilizar la nutrición enteral. El uso de la dieta con agliadina es ineficaz en la mayoría de los casos. La diarrea suele ir acompañada de hemorragia intestinal.

Otro síntomas clínicos El síndrome de desregulación inmune ligado al cromosoma X, la poliendocrinopatía y la enteropatía ocurren predominantemente en pacientes mayores de tres años. Como se mencionó anteriormente, incluyen eccema (dermatitis exfoliativa o atónica), trombocitopenia, anemia hemolítica Coombs positiva, neutropenia autoinmune, linfadenopatía e hipotiroidismo. Los pacientes que no tienen diabetes mellitus suelen desarrollar poliartritis, asma, colitis ulcerosa, glomerulonefropatía membranosa y nefritis intersticial, sarcoidoe, polineuropatía periférica.

Las manifestaciones infecciosas (sepsis, incluida la sepsis asociada al catéter, peritonitis, neumonía, artritis séptica) no siempre son una complicación del tratamiento inmunosupresor. Los principales agentes causantes de infecciones son Enterococcus y Estafilococo aureus. La mayor susceptibilidad a las infecciones puede deberse a una desregulación inmunitaria y/o neutropenia. La presencia de enteropatía y lesiones cutáneas contribuyen a la infección.

El retraso en el crecimiento puede comenzar prenatalmente y la caquexia es un síntoma común Síndrome IPEX. Oka se desarrolla por varias razones: enteropatía, diabetes mellitus mal controlada y aumento de la liberación de citoquinas.

Mayoría razones comunes Las muertes de los pacientes se deben a hemorragias, sepsis, diarrea incontrolada y complicaciones de la diabetes. Los resultados mortales suelen estar asociados con la vacunación, las infecciones virales y otros efectos inmunoestimulantes exógenos.

Indicadores de laboratorio del síndrome de desregulación inmune ligado al cromosoma X, poliendocrinopatía y enteropatía

La proporción CD4+/CD8+ de los subconjuntos de linfocitos T de sangre periférica es normal en la mayoría de los pacientes. El número de células T HLA-DR+ y CD 25+ aumenta. La respuesta proliferativa de los linfocitos a los mitógenos está ligeramente reducida o es normal. La estimulación de linfocitos con mitógenos in vitro conduce a una mayor expresión de IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 y una disminución de la expresión de INF-y. En la mayoría de los pacientes, las concentraciones séricas inmunoglobulinas IgA, IgG e IgM son normales, sólo en casos aislados Se identificaron hipogammaglobulinemia, disminución de la producción de anticuerpos específicos después de la vacunación y disminución de la actividad proliferativa de las células T. La concentración de IgE aumenta. A menudo se detecta eoeinofilia. En la mayoría de los pacientes se encuentran autoanticuerpos; estos son anticuerpos contra las células de los islotes pancreáticos, la insulina y el ácido decarboxílico. ácido glutamico(ácido glutámico descarboxilasa - GAD), músculo liso, eritrocitos, epitelio intestinal, gliadina, antígenos renales, hormonas tiroideas, queratinocitos.

El examen histológico revela atrofia de la mucosa intestinal, infiltración de la lámina propia y la capa submucosa con células inflamatorias. La infiltración inflamatoria está presente en muchos órganos. En el páncreas hay focos de inflamación y una disminución en el número o ausencia de células de los islotes; en el hígado - colestasis y degeneración grasa; en la piel: infiltración de células inmunes y cambios característicos de la displasia psoriásica; en los riñones - nefritis tubulointersticial, aplasia tubular focal, glomerulopatía membranosa y depósitos inmunes granulares en membranas basales glomérulos y túbulos.

Tratamiento del síndrome de desregulación inmune ligado al cromosoma X, poliendocrinopatía y enteropatía

La terapia inmunosupresora crónica, que incluye ciclosporina A, tacrolimus, corticosteroides, infliximab y rituximab, ha Efecto positivo en algunos pacientes. Uso a largo plazo tacrolimus es limitado debido a su toxicidad. En la mayoría de los casos, a pesar del tratamiento, la enfermedad continúa progresando de manera constante.

El trasplante de células madre se ha realizado sólo en unos pocos pacientes y los resultados disponibles no nos permiten juzgar su eficacia en el síndrome IPEX.

El síndrome IPEX es un síndrome de desregulación inmune, poliendocrinopatía y enteropatía con un tipo de herencia recesiva ligada al cromosoma X (inmunodisregulación, poliendocrinopatía y enteropatía ligada al cromosoma X).

Síntomas: Poliendocrinopatía (trastorno en el glándulas endócrinas), manifestado por el desarrollo de diabetes mellitus tipo 1. En este tipo de diabetes, las células inmunes atacan y destruyen las células del páncreas que producen insulina, una hormona involucrada en el metabolismo de la glucosa (azúcar) en el cuerpo. Los pacientes con IPEX no producen insulina y desarrollan un estado de hiperglucemia (nivel alto de azúcar en sangre). También es posible desarrollar tiroiditis autoinmune- inflamación de la glándula tiroides causada por un ataque propio sistema inmunitario, la glándula tiroides ya no puede realizar sus funciones correctamente (por ejemplo, se altera el metabolismo del calcio en el cuerpo). Enteropatía (derrota tracto gastrointestinal) se manifiesta por diarrea persistente que comienza antes o durante la comida, posible sangrado intestinal. Anemia hemolítica: hemólisis (destrucción) de los glóbulos rojos y disminución de la cantidad de hemoglobina. Erupciones en la piel según el tipo de eccema (erupción cutánea acompañada de picazón y descamación). Artritis (inflamación de las articulaciones), linfadenopatía (ganglios linfáticos agrandados y dolorosos), daño renal. caquexia ( grado extremo agotamiento). Mayor susceptibilidad a las infecciones debido a la presencia de desregulación inmune (alteración de la interacción de las células del sistema inmunológico entre sí y con otras células) y/o neutropenia (reducción en el número de neutrófilos, células del sistema inmunológico, cuya función principal es protección contra infecciones): neumonía (inflamación pulmones), peritonitis (inflamación purulenta del peritoneo), sepsis (intoxicación de la sangre), artritis septica(inflamación purulenta de las articulaciones).

El síndrome IPEX se asocia con mutaciones en el gen FOXP3

Método de investigación: secuenciación del gen FOXP3.

La enteropatía autoinmune es una enfermedad causada por daño inmunológico a los intestinos. Clínicamente manifestado diarrea a largo plazo, que comienza durante el 1er año de vida. Se caracteriza por atrofia de las vellosidades y la penetración de linfocitos T activados en la lámina propia de la membrana mucosa. Los bebés con enteropatía autoinmune tienen circulantes anticuerpos sistémicos contra los enterocitos. A diferencia de los bebés con enfermedad de inclusión de microvellosidades y enteropatía en penachos, los bebés con enteropatía autoinmune a menudo tienen manifestaciones extraintestinales autoinmunización. Además, los niños con enteropatía autoinmune rara vez tienen antecedentes familiares de diarrea infantil grave. La diarrea suele comenzar después de las primeras ocho semanas de vida y tiene una respuesta clínica evidente a la inmunosupresión grave.

Morfológicamente, la enteropatía autoinmune se caracteriza por una notable penetración de linfocitos T activados en la lámina propia del intestino delgado y grueso. La histopatología es similar a la enfermedad celíaca, excepto por la relativa falta de linfocitos intraepiteliales. Además, la mayoría de los pacientes no toman gluten antes de la aparición de la diarrea. En la enteropatía autoinmune típica, el material de la biopsia duodenal muestra atrofia total de las vellosidades, hiperplasia de las criptas y un denso infiltrado de linfocitos y células plasmáticas en la lámina propia de la membrana mucosa. Los linfocitos intraepiteliales están presentes tanto en las células epiteliales de la superficie como en el epitelio de las criptas. En casos graves se encuentran abscesos de criptas. El daño no se limita al intestino delgado; en algunos niños, se pueden encontrar cambios similares en el estómago y colon. La inmunohistoquímica revela un aumento de hasta diez veces en el número de linfocitos CD3 positivos dentro del epitelio y en la lámina propia. La atrofia de las vellosidades y la hiperplasia de las criptas son características secundarias de la lesión intestinal inducida por el sistema autoinmunitario.

Si se sospecha enteropatía autoinmune, se debe excluir una inmunodeficiencia primaria. Por ejemplo, se han descrito mutaciones en el gen que codifica la subunidad gamma CD3 de las células T en niños con diarrea prolongada en la infancia y características de autoinmunidad.

Síndrome IPEX

El síndrome IPEX (desregulación inmunitaria, poliendocrinopatía, enteropatía, herencia ligada al cromosoma X) tiene muchas manifestaciones intestinales similares a la enteropatía autoinmunitaria, incluida atrofia de las vellosidades con marcada invasión de la lámina propia por células T activadas.

La principal base genética del síndrome IPEX es una mutación en el gen FOXP3. FOXP3, también llamado escurfina, es un factor de transcripción implicado en la proliferación de células T CD4+. Los niños que tienen enteropatía autoinmune, diabetes insulinodependiente, enfermedad de la tiroides, ictiosis eccematosa o anemia hemolítica, o que tienen un hermano con manifestaciones similares, deben ser examinados cuidadosamente para detectar la mutación FOXP3.

Meconio y trastornos relacionados

Meconio: contenido del colon y partes distales. intestino delgado bebé recién nacido. Tiene una consistencia viscosa y un color que va del verde oscuro al negro. La composición del meconio está dominada por agua (75%), a la que se mezclan glicoproteínas mucosas, escamas córneas ingeridas, secreciones gastrointestinales, bilis, enzimas pancreáticas, proteínas plasmáticas, minerales y lípidos. Más del 90% de los recién nacidos sanos a término expulsan meconio durante las primeras 24 horas después del nacimiento en una cantidad promedio de 200 ml y casi todos dentro de las 48 horas. Las alteraciones en el paso del meconio se deben a su composición inusual (por ejemplo, en pacientes con fibrosis quística) o alteraciones de la motilidad intestinal (por ejemplo, enfermedad de Hirschsprung).

íleo meconeal

El íleo meconeo es una obstrucción de meconio muy viscoso y espeso en los recién nacidos. Casi todos los casos son manifestación inicial fibrosis quística (el 10% de los pacientes con fibrosis quística nacen con ella). Raramente meconeal obstrucción intestinal tener bebes con defectos de nacimiento páncreas o conducto pancreático sin fibrosis quística, pero representan menos del 5% de los casos. El diagnóstico de fibrosis quística debe realizarse sobre la base de pruebas seriadas del sudor en cada lactante con íleo meconeal. EN caso clásico El tercio distal del íleon tiene un diámetro casi normal, pero la luz está llena de meconio sólido, denso y gris. El tercio medio del íleon, proximal a la obstrucción meconial, está dilatado y lleno de meconio oscuro, gelatinoso o parecido al alquitrán. El colon con obstrucción intestinal meconeal está vacío durante la vida embrionaria, por lo que su diámetro es menor de lo normal.

Microscópicamente: la luz distal está llena de meconio hipereosinofílico y calcificado focalmente. Las glándulas intestinales están dilatadas y llenas de secreción hipereosinófila, que está conectada al meconio ubicado en la luz. Si la perforación intestinal ocurre en el útero, el bebé también tendrá peritonitis meconeal. Aproximadamente la mitad de los pacientes con íleo meconeal desarrollan peritonitis o alguna de las otras complicaciones, que incluyen atresia y membranas intestinales.

Peritonitis meconeal

La perforación intestinal que ocurre en el útero conduce a la liberación de meconio en la cavidad abdominal con el desarrollo de una peritonitis causada químicamente con inflamación estéril, fibrosis y calcificación característica. Entre el 33 y el 50% de los pacientes con peritonitis meconeal tienen íleo meconeal y fibrosis quística. En la mitad de los pacientes, el desarrollo de perforación es secundario a obstrucción intestinal intrauterina causada por atresia, alteración de la rotación intestinal con membranas y hernias mesentéricas. En otros, se cree que la causa de la perforación intestinal es intrauterina. insuficiencia vascular. Macroscópicamente, la peritonitis suele organizarse con calcificaciones y, a menudo, adherencias intestinales densas. A veces se produce un pseudoquiste meconeo, una acumulación de meconio blando delimitada por fibrosis peritoneal. Microscópicamente: presencia de pigmento biliar en el espacio peritoneal, fibrosis coloreada y calcificación. La inflamación suele ser crónica en forma de una respuesta productiva a cuerpo extraño y calcificación. Dado que el colon fetal es estéril, el grado de inflamación es mucho menor que en los casos de peritonitis posparto.

tapón meconeal

El tapón meconeo es un síndrome de obstrucción colónica neonatal debido a la presencia de meconio indurado, generalmente en el colon izquierdo, o ocurre en bebés de muy bajo peso al nacer. íleon o colon proximal. Es una afección mucho menos grave que el íleo meconeal, pero puede tener un efecto similar. cuadro clinico El tapón suele desprenderse después de un enema. Ocasionalmente puede ocurrir síndrome del tapón meconeal en pacientes con fibrosis quística. Es importante que también se excluya la enfermedad de Hirschsprung. Sin embargo, la mayoría de los bebés con impactación meconeal no presentan ninguna de estas afecciones.

Enteropatía en penacho

La enteropatía en penacho (displasia epitelial intestinal) se manifiesta en los primeros meses de vida con diarrea acuosa crónica y retraso en el desarrollo físico.

Algunos pacientes presentan signos de dismorfia facial. Se desconoce la causa de la enfermedad. Puede haber un defecto genético.

Mediante microscopía óptica, los hallazgos típicos en las biopsias de yeyuno de lactantes con enteropatía en penachos incluyen atrofia total o parcial de las vellosidades, hiperplasia de las criptas y valores normales o ligeramente aumentados. células inflamatorias en la lámina propia de la mucosa. A diferencia de la enfermedad celíaca o la enteropatía autoinmune, el número de linfocitos intraepiteliales en la enteropatía en penachos no aumenta notablemente. Un rasgo característico es la presencia de "haces" epiteliales focales compuestos de enterocitos muy empaquetados con un redondeo de la membrana citoplasmática apical, lo que conduce a una configuración en forma de lágrima de la zona afectada. Célula epitelial. Estos cambios morfológicos pueden persistir durante muchos años, con algunos cambios en la arquitectura de las vellosidades con el tiempo. A diferencia de la enfermedad de inclusión de microvellosidades, la reacción PHI en casos de enteropatía en penachos muestra una tinción lineal fina de la superficie membranosa apical sin tinción en el citoplasma de los enterocitos. Mediante microscopía electrónica, los orgánulos citoplasmáticos están intactos. Las microvellosidades del borde en cepillo pueden estar acortadas, pero no hay inclusiones de microvellosidades ni cuerpos vesiculares. Se ha informado de un aumento en el número y la longitud de los desmosomas entre los enterocitos en penachos.

El pronóstico a largo plazo de la enfermedad es variable. En los casos más graves, los pacientes requieren nutrición parenteral para asegurarse de recibir suficientes calorías para sobrevivir. altura normal y desarrollo.

Condiciones causadas por el trastorno. inmunidad celular(defecto de células T) son síndromes de inmunodeficiencia combinada graves. En algunos pacientes, estas formas de inmunodeficiencia pueden causar graves enfermedades peligrosas(incluso potencialmente mortales), mientras que otros sólo tienen problemas de salud menores. Detengámonos con más detalle en las enfermedades que se desarrollan cuando se altera la inmunidad celular.

Candidiasis crónica de la piel y mucosas.

La candidiasis (aftas) se desarrolla cuando la piel y las membranas mucosas resultan dañadas por una infección por hongos. Infección en en casos raros puede extenderse a los órganos internos.

La predisposición al desarrollo de candidiasis existe con una deficiencia selectiva de células T. El tratamiento de la candidiasis requiere el uso de medicamentos antimicóticos especiales (algunos pacientes deben someterse a una terapia de mantenimiento durante toda su vida).

Condrodisplasia metafisaria

Esta enfermedad es un trastorno de inmunodeficiencia autosómica recesiva. Común en matrimonios consanguíneos. Los pacientes que padecen condrodisplasia metafisaria tienen el cabello fino y quebradizo y son muy susceptibles a las infecciones virales. En algunos casos, la enfermedad se puede curar mediante un trasplante de médula ósea.

Síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X

El síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X se caracteriza por una mayor vulnerabilidad al virus de Epstein-Barr. El virus de Epstein-Barr puede provocar el desarrollo de enfermedades peligrosas (mononucleosis infecciosa, anemia aplásica, cáncer de ganglios linfáticos, varicela, vasculitis, herpes).

Vale la pena señalar que esta enfermedad se hereda sólo por los hombres.

Síndrome IPEX

El síndrome IPEX (inmunodisregulación ligada al cromosoma X) puede provocar el desarrollo de diversas enfermedades autoinmunes (en particular, diabetes), así como diarrea crónica y eczema. El síndrome IPEX afecta sólo a los hombres. El tratamiento del síndrome IPEX consiste en un ciclo de inmunosupresores seguido de un trasplante de médula ósea. Los resultados del tratamiento suelen ser favorables.

Enfermedad hepática venooclusiva

La enfermedad hepática venooclusiva es una forma extremadamente rara de inmunodeficiencia que se hereda de forma autosómica recesiva con deterioro tanto de las células T como de las células B. Los pacientes que padecen esta inmunodeficiencia están predispuestos a desarrollar infecciones por hongos. También pueden tener una cantidad insuficiente plaquetas y agrandamiento del hígado. El tratamiento consiste en el trasplante de hígado.

Disqueratosis congénita

Este síndrome provoca el desarrollo de microcefalia y pancitopenia. Desafortunadamente, la terapia para esta enfermedad es extremadamente compleja y muchas veces no ayuda al paciente a lograr la cura.

síndrome de ICF

El síndrome ICF (síndrome de inmunodeficiencia, inestabilidad del centrómero y anomalías faciales) se hereda de ambos padres debido a defectos en el ADN. Los pacientes tienen rasgos faciales anormales (macroglosia) y una mayor susceptibilidad a enfermedades bacterianas. Un posible tratamiento es el alotrasplante de células madre.

síndrome de netherton

El síndrome de Netherton es un trastorno muy raro con herencia autosómica recesiva. Los pacientes tienen una cantidad normal de células T, pero su cantidad de células B está reducida. Los pacientes están predispuestos a la enfermedad.

síndrome de proteína), jugando papel importante en el funcionamiento del citoesqueleto. Regula la polimerización de actina. El funcionamiento normal de esta proteína es necesario para la motilidad celular completa, su polarización, la formación de filopodios durante la quimiotaxis, la adhesión celular y la formación de sinapsis inmune durante la interacción de las células del sistema inmunológico.

Dependiendo de la ubicación de las mutaciones y de la longitud de la región genética afectada, se desarrollan tres tipos: variante clínica enfermedades: síndrome de Wiskott-Aldrich en toda regla (consecuencia de deleciones) y variantes con manifestación aislada de trombocitopenia o neutropenia. La presentación clásica del síndrome de Wiskott-Aldrich se caracteriza por trombocitopenia con plaquetas pequeñas, eczema e infecciones recurrentes.

El síndrome de Wiskott-Aldrich se caracteriza por múltiples trastornos en el sistema inmunológico, que afectan predominantemente la actividad fagocítica y citolítica de las células. inmunidad innata, es decir. funciones más dependientes del movimiento celular y participación activa citoesqueleto. La interrupción de la formación de la sinapsis inmune entre los linfocitos T y las APC afecta todas las manifestaciones de la inmunidad adaptativa.

Ataxia-telangiectasia (síndrome de Louis-Bar)

Una enfermedad hereditaria causada por un defecto en el gen ATM (Ataxia telangiectasia mutada). Se refiere a enfermedades basadas en el síndrome de degradación cromosómica. La enfermedad se desarrolla como resultado de mutaciones que ocurren en cualquier parte del gen ATM. El resultado de las mutaciones puede ser una ausencia total o un debilitamiento de la síntesis de proteínas ATM, así como la síntesis de una proteína funcionalmente defectuosa.

La proteína ATM es una serina treonina proteína quinasa. Su función principal es iniciar señales de reparación de roturas del ADN de doble cadena que se producen tanto en condiciones fisiológicas (durante la meiosis, reordenamiento de los genes V de los receptores de reconocimiento de antígenos, etc.) como inducidas por factores externos (por ejemplo, radiación ionizante). Cuando se produce una rotura del ADN, la quinasa ATM se autofosforila y cambia de forma dimérica a monomérica. La ATM quinasa asegura la fosforilación de proteínas del complejo MRN y factores asociados que llevan a cabo directamente la reparación del ADN. En caso de un pequeño número de roturas, cumplen con éxito esta función. Si la reparación exitosa es imposible, se desarrolla apoptosis, provocada por el factor p53. La falta de reparación completa del ADN provoca inestabilidad del genoma, lo que provoca un aumento de la radiosensibilidad de las células y de la frecuencia de desarrollo. tumores malignos, especialmente linfomas y leucemias.

Lo mas caracteristico signo clínico ataxia-telangiectasia: ataxia creciente, que se manifiesta por cambios en la marcha. Es causada por neurodegeneración con atrofia cerebelosa. El desarrollo de procesos neurodegenerativos está asociado a que durante la maduración de las neuronas cerebrales se producen procesos de recombinación del ADN, acompañados de dobles roturas. Otro síntoma que da nombre a la enfermedad, telangiectasia, es una dilatación persistente de los vasos sanguíneos oculares y faciales.

La reparación deficiente de las roturas del ADN que se producen durante la maduración de los linfocitos T y B también subyace a la inmunodeficiencia observada en la ataxia-telangiectasia. La inmunodeficiencia se manifiesta en enfermedades crónicas bacterianas y virales recurrentes. enfermedades infecciosas aparato broncopulmonar, que suele provocar la muerte del paciente.

síndrome de nimega

Nijmegen es la ciudad de Holanda donde se describió por primera vez el síndrome. Esta enfermedad hereditaria se clasifica como un síndrome de degradación cromosómica acompañada de la formación de inestabilidad del genoma. El desarrollo de esta enfermedad está asociado a una mutación en el gen NBS1, cuyo producto, la nibrina, participa en la reparación del ADN como parte del complejo MRN, siendo sustrato para la fosforilación por la proteína quinasa ATM. En este sentido, tanto la patogénesis como las manifestaciones clínicas del síndrome de Nijmegen prácticamente coinciden con las de la ataxia-telangiectasia. En ambos casos se desarrollan cambios neurodegenerativos, pero en el síndrome de Nijmegen predominan los fenómenos de microcefalia, ya que durante la maduración de las neuronas cerebrales también se producen procesos de recombinación del ADN.

Síndrome linfoproliferativo autoinmune

La enfermedad se caracteriza por una apoptosis alterada y una linfoproliferación no maligna asociada, hiperinmunoglobulinemia, procesos autoinmunes y un aumento en el contenido de células CD3+, CD4-CD8- en la sangre. Las mutaciones subyacentes al síndrome se localizan con mayor frecuencia en el gen TFRRSF6, que codifica el receptor Fas (CD95). Sólo las mutaciones que provocan cambios en la región intracelular de la molécula CD95 provocan manifestaciones clínicas. Con menos frecuencia, las mutaciones afectan al ligando Fas y a los genes caspasa 8 y 10 (ver sección 3.4.1.5). Las mutaciones se manifiestan por una expresión debilitada de moléculas codificadas por el gen correspondiente y un debilitamiento o ausencia total de la transmisión de señales apoptóticas.

Síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X

Una inmunodeficiencia poco común caracterizada por una respuesta antiviral, antitumoral e inmune pervertida. El agente causante del síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X es el virus de Epstein-Barr. El virus ingresa a las células B mediante la interacción de la molécula gp150 de la envoltura viral con el receptor CD21 en membrana celular. En pacientes con síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X, se produce una activación policlonal de las células B y se produce una replicación viral sin obstáculos.

La infección por el virus de Epstein-Barr en el síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X es el resultado de una mutación en el gen SH2D1A, que codifica la proteína adaptadora SAP. Molécula de activación linfocítica de señalización (SLAM): proteína asociada]. El dominio SH2 de la proteína SAP reconoce un motivo de tirosina en la parte citoplasmática de SLAM y varias otras moléculas. Los procesos que se desarrollan en las células del sistema inmunológico tras la activación mediada por el receptor SLAM desempeñan un papel destacado en la inmunidad antiviral. El receptor SLAM se expresa en timocitos, células dendríticas T, B y macrófagos. La expresión aumenta cuando las células se activan. El efecto regulador de la proteína SAP está asociado con la supresión de la actividad de las tirosina fosfatasas en

4.7. Inmunodeficiencias

respecto a SLAM. En ausencia de SAP, la fosfatasa SH-2 se une libremente al receptor SLAM, lo desfosforila e inhibe la transducción de señales. Los principales efectores de la defensa antiviral, las células T y NK, no se activan, lo que conduce a una proliferación incontrolada del virus de Epstein-Barr. Además, SAP facilita la interacción de la tirosina quinasa Fyn con el receptor SLAM, lo que promueve la transmisión de la señal de activación.

En las diversas manifestaciones clínicas del síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X, la más consistente es la fulminante. Mononucleosis infecciosa, trastornos linfoproliferativos benignos y malignos, así como disgammaglobulinemia o hipogammaglobulinemia. Entre las lesiones locales predomina el daño hepático, causado por la infiltración de células B infectadas por el virus de Epstein-Barr y células T activadas, lo que conduce a la necrosis del tejido hepático. insuficiencia hepática- una de las principales causas de muerte en pacientes con síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X.

Síndrome IPEX

Síndrome de desregulación inmune, poliendocrinopatía y enteropatía ligado al cromosoma X ( Desregulación inmune, poliendocrinopatía, enteropatía. El síndrome ligado al cromosoma X) se desarrolla como consecuencia de mutaciones en el gen FOXP3, ubicado en el cromosoma X. FOXP3 es un “gen maestro” responsable del desarrollo de células T reguladoras del fenotipo CD4+ CD25+. Estas células desempeñan un papel central en la restricción de la actividad de clones de linfocitos T autoespecíficos en la periferia. Un defecto en el gen FOXP3 se asocia con la ausencia o deficiencia de estas células y la desinhibición de diversos procesos autoinmunes y alérgicos.

El síndrome IPEX se manifiesta en el desarrollo de múltiples lesiones autoinmunes de los órganos endocrinos, el tracto digestivo y el sistema reproductivo. Esta enfermedad comienza en temprana edad y se caracteriza por daño a varios órganos endocrinos (diabetes mellitus tipo I, tiroiditis) con niveles elevados de autoanticuerpos, enteropatía grave, caquexia, baja estatura, manifestaciones alérgicas(eczema, alergias alimentarias, eosinofilia, aumento de los niveles de IgE), así como cambios hematológicos (anemia hemolítica, trombocitopenia). Los niños enfermos (niños) mueren durante el primer año de vida a causa de repetidas enfermedades infecciosas graves.

Síndrome APECED

Poliendocrinopatía autoinmune, candidiasis, distrofia ectodérmica ( Poliendocrinopatía autoinmune, candidiasis, distrofia ectodérmica) es un síndrome autoinmune causado por un defecto en la selección negativa de los timocitos. Su causa son las mutaciones del gen AIRE, responsable de la expresión ectópica de proteínas específicas de órganos en las células epiteliales y dendríticas de la médula del timo, responsables de la selección negativa (ver sección 3.2.3.4). El proceso autoinmune afecta principalmente glándulas paratiroides y glándulas suprarrenales, así como islotes pancreáticos (se desarrolla diabetes tipo I), glándula tiroides, genitales.

A menudo va acompañado del desarrollo de candidiasis. También se identifican defectos en la morfogénesis de los derivados del ectodermo.

Al considerar el espectro inmunodeficiencias primarias Cabe destacar la ausencia de unidades nosológicas asociadas a la patología de las células NK. Hasta la fecha, se han descrito poco más de una docena de mutaciones que afectan la función de estas células en individuos, lo que sugiere que las inmunodeficiencias que afectan selectivamente a las células NK son extremadamente raras.

4.7.2. Infección por VIH y síndrome de inmunodeficiencia adquirida

Además de las inmunodeficiencias primarias, la única enfermedad en la que el daño al sistema inmunológico es la base de la patogénesis y determina los síntomas es el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA; Síndrome de inmunodeficiencia adquirida- SIDA). Sólo ella puede reconocerse como una enfermedad de inmunodeficiencia adquirida independiente.

La historia del descubrimiento del SIDA se remonta a 1981, cuando el Centro para el Control de Enfermedades (EE.UU., Atlanta) publicó un informe elaborado por grupos de médicos de Nueva York y Los Ángeles sobre enfermedad inusual, registrado entre hombres homosexuales. Se caracterizaba por una forma grave de neumonía causada por el hongo oportunista Pneumocystis carinii. Informes posteriores proporcionaron datos sobre la ampliación del grupo de pacientes y proporcionaron datos sobre la presencia de inmunodeficiencia asociada con fuerte descenso contenido en la circulación de linfocitos T CD4+, acompañado del desarrollo procesos infecciosos, que puede ser causada, además de por Pneumocystis, por otros patógenos facultativos. Algunos pacientes desarrollaron sarcoma de Kaposi, que se caracterizaba por un curso agresivo inusual en ellos. Cuando se publicaron estos materiales, el 40% de los pacientes identificados habían muerto. Más tarde resultó que la epidemia de la enfermedad ya se había apoderado de África ecuatorial, donde la enfermedad se propaga principalmente a través del contacto sexual heterosexual. La comunidad médica internacional no sólo reconoció la existencia de una nueva forma nosológica: el "síndrome de inmunodeficiencia adquirida" ( Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida), Pero

Y anunció el inicio de una pandemia de esta enfermedad. Un debut tan dramático del SIDA atrajo la atención universal, yendo mucho más allá del entorno profesional. EN ciencia médica, especialmente en inmunología, el problema del SIDA ha influido significativamente en la distribución de esfuerzos y finanzas en el desarrollo. investigación científica. Esta fue la primera vez que una enfermedad asociada con una lesión predominante del sistema inmunológico resultó ser tan significativa en términos científicos y sociales.

A fecha de principios de 2007 Había 43 millones de personas infectadas por el VIH, de las cuales 25 millones murieron, el aumento anual de esta cifra es de 5 millones y la tasa de mortalidad anual es de 3 millones. El 60% de los infectados viven en el África subsahariana.

En 1983, casi simultáneamente en Francia [L. Montagnier (L. Montagnier)]

Y Estados Unidos de América [R.S. gallo ( RC Gallo)] estaba decidido

4.7. Inmunodeficiencias

la naturaleza viral del SIDA y su agente causante, el VIH (virus de inmunodeficiencia humana, Virus de inmunodeficiencia humana - VIH). Pertenece a los retrovirus, es decir. virus en los que el ARN sirve como portador de información hereditaria y se lee con la participación de la transcriptasa inversa. Este virus pertenece a la subfamilia de lentivirus: virus de acción lenta. causando enfermedades con largo período de incubación. El género VIH incluye las especies VIH-1, que es el agente causante de la forma típica de SIDA, y VIH-2, que se diferencia del VIH-1 en detalles estructurales y acción patógena, pero en bosquejo general parecido a él. El VIH-2 causa una variante más leve de la enfermedad, que se encuentra principalmente en África. La siguiente información se aplica principalmente al VIH-1 (excepto donde se indique lo contrario). Hay 3 grupos de VIH: M, O y N, divididos en 34 subtipos.

La opinión actualmente aceptada es que el VIH-1 se originó a partir de un virus de chimpancé en África occidental (muy probablemente en Camerún, un país donde el VIH es endémico) alrededor de la década de 1930. El VIH-2 se originó a partir del virus simio SIVsm. Las variantes del VIH-1 están distribuidas de manera desigual en todo el mundo. En los países occidentales desarrollados predomina el subtipo B, en Europa Central y Rusia: subtipos A, B y sus recombinantes. Otras variantes predominan en África y Asia, y todos los subtipos de VIH conocidos están presentes en Camerún.

Morfología, genes y proteínas del virus de la inmunodeficiencia humana.

La estructura del VIH se muestra en la Fig. 4.46. El virus tiene un diámetro de unos 100 nm. Está rodeado por una concha de la que se forma un hongo.

Caparazón

Proteínas y enzimas de la nucleocápside.

nucleocápside

Arroz. 4.46. Esquema de la estructura del virus de la inmunodeficiencia humana 1 (VIH-1)

Capítulo 4. Inmunidad en la protección y daño del organismo...

Arroz. 4.47. Estructura del genoma del virus de la inmunodeficiencia humana 1 (VIH-1). Se indica la ubicación de genes en dos moléculas de ARN del virus.

espinas, cuya parte exterior está formada por la proteína de envoltura gp120, y las partes adyacentes a la membrana y transmembrana están formadas por la proteína gp41. Las espigas representan trímeros de estas moléculas. Estas proteínas intervienen en la interacción entre el virus y la célula huésped, y la respuesta inmune de esta última se dirige principalmente contra ellas. Más profunda es la capa de matriz, que actúa como marco. La parte media del virus está formada por una cápside en forma de cono que contiene ARN genómico. Aquí también se localizan nucleoproteínas y enzimas: transcriptasa inversa (p66/p51), integrasa (p31–32), proteasa (p10) y RNasa (p15).

La estructura genética del VIH y las proteínas codificadas por sus genes se presentan en la Fig. 4.47. En dos moléculas de ARN monocatenario con una longitud total de 9,2 kb, se localizan 9 genes que codifican 15 proteínas del VIH. Las secuencias que codifican estructuras virales están limitadas en los extremos 5' y 3' por repeticiones terminales largas (LTR - Long terminal repeticiones), que realizan funciones reguladoras. Los genes estructurales y reguladores se superponen parcialmente. Los principales genes estructurales son 3: gag, pol y env. El gen gag determina la formación de antígenos del núcleo específicos de grupo: nucleoide y matriz. El gen pol codifica la ADN polimerasa (transcriptasa inversa) y otras proteínas nucleotídicas. El gen env codifica la formación de las proteínas de la envoltura mencionadas anteriormente. En todos los casos, se procesa el producto genético primario, es decir. se descompone en proteínas más pequeñas. Los genes reguladores se encuentran entre los genes pol y env (genes vif, vpr, vpu, vpx, rev, tat) y, además, ocupan la parte 3'-terminal del genoma (fragmentos de los genes tat y rev, gen nef ). Las proteínas codificadas por genes reguladores son importantes para la formación del virión y su relación con la célula. De ellas, las proteínas más importantes son tat, un transactivador de la transcripción, y nef (27 kDa), su regulador negativo. La proteína nef defectuosa se detecta en "hígados largos" infectados por el VIH que no experimentan progresión de la enfermedad.

Las más importantes para la inmunología de la infección por VIH, el diagnóstico y el desarrollo de enfoques para la inmunoterapia del SIDA son las proteínas de la envoltura gp120 y gp41. El gen env está asociado con una variabilidad extremadamente alta del VIH. El gen contiene cinco regiones constantes (C) y cinco variables (V); en este último, la secuencia de aminoácidos varía de un virus aislado a otro entre un 30% y un 90%. El bucle variable V3 es especialmente importante para la inmunogenicidad. La frecuencia de mutaciones en el gen env es de 10-4-10-5 eventos por genoma por ciclo, es decir. 2 a 3 órdenes de magnitud mayor que la frecuencia normal de mutaciones genéticas. Una parte importante de la molécula está ocupada por residuos de carbohidratos.

4.7. Inmunodeficiencias

Infección de células con virus de inmunodeficiencia humana.

El proceso de infección de células humanas por el VIH y su posterior replicación incluye varias etapas. En la fase inicial del ciclo de vida se pueden distinguir las siguientes fases:

– unión del VIH a la superficie celular (recepción);

– fusión de las membranas del virus y la célula y penetración del virus en la célula (fusión y “desnudo”);

– inicio de la transcripción inversa; formación de un complejo de preintegración;

– transporte del complejo de preintegración al nucleoplasma;

– integración del provirus en el genoma celular.

A Las etapas de la última fase del ciclo de vida del VIH incluyen:

– transcripción de ARN viral en la matriz de ADN proviral integrado;

– exportación de ARN viral al citosol;

– traducción de ARN viral, procesamiento de proteínas;

– ensamblaje de una partícula viral sobre una membrana celular;

– liberación del virión recién formado.

Básico portón de entrada Infecciones: membranas mucosas del tracto genitourinario y digestivo. La penetración del virus en el cuerpo se facilita enormemente en presencia de daños en la membrana mucosa, pero la infección es posible incluso en su ausencia. En este caso, el virus es capturado por procesos de células dendríticas que penetran en la luz del órgano. En cualquier caso, las células dendríticas son las primeras en interactuar con el VIH. Transportan el virus al ganglio linfático regional, donde infecta las células T CD4+ mediante la interacción de las células dendríticas con los linfocitos T durante la presentación de antígenos.

La recepción del VIH se debe al reconocimiento mutuo del trímero de la proteína gp120 del virus y la glicoproteína CD4 de la membrana de la célula huésped. Las regiones responsables de su interacción están localizadas en ambas moléculas. En la molécula gp120, la región indicada se ubica en su parte C-terminal (residuos 420–469), además, hay 3 regiones más importantes para la formación del sitio de interacción con CD4, y una región (254–274). responsable de la penetración del virus en la célula después de unirse a la membrana CD4. En la molécula CD4, el sitio de unión para gp120 se encuentra en el dominio V N-terminal (D1) e incluye las secuencias de los residuos 31 a 57 y 81 a 94.

Dado que la molécula CD4 actúa como receptor del VIH, la variedad de células diana de este virus está determinada por su expresión (tabla 4.20). Naturalmente, sus principales objetivos son los linfocitos T CD4+, así como los timocitos inmaduros que expresan ambos correceptores (CD4 y CD8). Las células dendríticas y los macrófagos que expresan débilmente CD4 en la membrana también están infectados eficazmente con el virus y sirven como productores activos (la replicación del VIH en las células dendríticas es incluso mayor que en los linfocitos T). Los objetivos del VIH también incluyen otras células que contienen al menos pequeñas cantidades de CD4 en la superficie: eosinófilos, megacariocitos, células endoteliales, algunas células epiteliales (epitelio tímico, células M intestinales) y nerviosas (neuronas, células microgliales, astrocitos, oligodendrocitos), espermatozoides. , células de la corioalantoides, músculos estriados.

680 Capítulo 4. Inmunidad en la protección y daño del cuerpo...

Tabla 4.20. Estado de los parámetros inmunológicos en el síndrome de inmunodeficiencia adquirida.

Índice	Preclínico	Estadio clínico
		manifestaciones
Recuento de linfocitos
	Normal o reducido	Menos de 200 células por
		1 µl de sangre
	Normal o aumentado	Normal o reducido
		(el porcentaje puede ser
Relación CD4+/CD8+
Relación Th1/Th2	Normal o reducido
Actividad de citotoxicidad	Promovido
células T físicas
respuesta de las células T	Normal o reducido	Muy deprimido
a los mitógenos
	Normal o reducido
antigenemia	Aparece en	Ausente
	2 a 8 semanas
Anticuerpos en circulación	Suele aparecer después	Presente
Factores solubles en	Formas solubles de IL-2R de cadena α, CD8, TNFR,
circulación	β2-microglobulina, neopterina
		Función reducida
Los tejidos linfoides, también	Disminución temprana del contenido	Fuerte represión
ciado con moco	Reducción de células T CD4+	Células T, especialmente subconjuntos
conchas gruesas		poblaciones CD4+
Inmunidad innata	Normal o deprimido	Deprimido

Las moléculas adicionales necesarias para la penetración del VIH en las células son sus correceptores: 2 receptores de quimiocinas: CXCR4 (receptor de la quimiocina CXCL12) y CCR5 (receptor de las quimiocinas CCL4 y CCL5). En menor medida, el papel de correceptor es inherente a más de una docena de receptores de quimiocinas. CXCR4 sirve como correceptor para cepas de VIH-1 cultivadas en líneas de células T y CCR5 para cepas cultivadas en líneas de macrófagos (está presente en macrófagos, células dendríticas y también en células T CD4+). Ambos receptores se clasifican como similares a la rodopsina y transmiten una señal al interior de la célula a través de la proteína G asociada a ellos (ver sección 4.1.1.2). Ambos quimiorreceptores interactúan

Con proteína gp120; el sitio de unión de estos receptores se abre en la molécula gp120 después de la interacción con CD4 (fig. 4.48). Los diferentes aislados de VIH difieren en su selectividad por ciertos correceptores. Papel de apoyo en la recepción. El VIH-2 es desempeñado por moléculas de adhesión, en particular LFA-1. Cuando las células dendríticas se infectan en interacción.

Con Receptor de lectina del VIH involucrado SEÑAL DC.

4.7. Inmunodeficiencias

Regiones hipervariables de gp120

Arroz. 4.48. Esquema de interacción entre el virus y la célula diana durante su infección. Se ilustra una de las opciones para la interacción de las moléculas del receptor de células T y las moléculas del VIH-1, asegurando la penetración del virus en la célula.

Los correceptores juegan un papel importante en la fusión de la envoltura viral con la membrana celular. En el lado viral, la proteína gp41 juega un papel importante en la fusión. Después de las fases de fusión (fusión) y "desnudo" del virus, se forma un complejo inverso, que proporciona la transcripción inversa con la formación de ADN proviral bicatenario.

Con la ayuda de la enzima viral integrasa, el ADNc se integra en el ADN de la célula, formando un provirus. La peculiaridad de la integración de los genes del VIH en el genoma celular es que no requiere división celular. Como resultado de la integración, se forma una infección latente, en la que generalmente participan células T de memoria, macrófagos "latentes", que sirven como reserva de infección.

La replicación del VIH ocurre primaria o exclusivamente en células activadas. Cuando se activan las células T CD4+, se induce el factor de transcripción NF-KB, que se une a los promotores del ADN tanto celular como viral. La ARN polimerasa celular transcribe el ARN viral. Los genes tat y rev se transcriben antes que otros, cuyos productos participan en la replicación viral. Tat es una proteína que interactúa con secuencias terminales largas (LTR), lo que aumenta considerablemente la tasa de transcripción viral. Rev es una proteína que promueve la salida de las transcripciones de ARNm viral, tanto empalmadas como no empalmadas, del núcleo. El ARNm viral liberado del núcleo sirve como plantilla para la síntesis de proteínas estructurales y reguladoras. Las proteínas estructurales gag, env, pol forman una partícula viral que brota de la célula.

La estimulación de los linfocitos con mitógenos mejora la replicación del VIH y su efecto citopatógeno. Esto puede verse facilitado por factores endógenos que acompañan a la activación celular, inducidos en linfocitos y macrófagos activados (ya se ha mencionado NF-κB). Las citocinas, especialmente el TNFα y la IL-6, también pueden ser factores de este tipo. El primero activa la transcripción de los genes del VIH, el segundo estimula la expresión del VIH en las células huésped. Efecto similar Proporcionan factores estimulantes de colonias GM-CSF y G-CSF. IL-1, IL-2, IL-3 e IFNγ pueden actuar como cofactores para la activación del VIH. Las hormonas glucocorticoides de las glándulas suprarrenales contribuyen a la implementación del programa genético del VIH. IL-4, IL-7 e IFNα tienen efectos opuestos.

Respuesta inmune a los antígenos del VIH.

La infección viral aguda se caracteriza por la formación relativamente rápida de células T CD4+ y CD8+ específicas de antígeno que sintetizan IFNγ. Esto provoca una rápida caída del contenido del virus en la sangre, pero no su desaparición. La respuesta celular a la infección por VIH consiste en la formación de células T colaboradoras CD4+ específicas de antígeno y de células asesinas T CD8+. Las células T CD8+ citotóxicas se detectan durante todo el curso del SIDA, con excepción de las últimas etapas, mientras que las células T CD4+ específicas del virus se detectan sólo en las primeras etapas de la enfermedad. Las células T asesinas CD8+ matan las células infectadas antes de que el virus abandone la célula, interrumpiendo así la replicación viral. Existe una clara relación inversa entre el título del virus en el plasma sanguíneo y el número de células asesinas T CD8+ específicas. El aumento de la actividad proliferativa de las células T específicas de antígeno CD4+ y CD8+ se correlaciona con una progresión más lenta de la enfermedad. Para pacientes que contienen un gran número de Las células T asesinas CD8+ se caracterizan por una progresión lenta de la enfermedad. Las células T CD4+ también desempeñan un papel importante en la eliminación viral: existe una relación entre la respuesta proliferativa de las células T CD4+ a los antígenos del VIH y los niveles de virus en plasma. Se observó que la gravedad de la viremia está más estrechamente correlacionada inversamente con la producción de IL-2 que con IFNγ. Para crónico infección viral Las células T efectoras se conservan cuantitativamente, pero están funcionalmente alteradas. La capacidad de las células T CD4+ para sintetizar IL-2 disminuye; Se debilita la formación de moléculas citotóxicas por parte de las células T CD8+. La actividad proliferativa de las células T CD8+ disminuye, lo que se cree que es el resultado de una menor producción de IL-2 por parte de las células auxiliares CD4+. El debilitamiento de la protección antiviral se ve facilitado por la diferenciación de las células T CD4+ en ayudantes de tipo Th2. Incluso el espectro de citocinas sintetizadas por los linfocitos T citotóxicos CD8+ se caracteriza por un predominio de citocinas Th2.

Sería natural esperar que los procesos inmunológicos que, aunque debilitados, se desarrollan en respuesta a un virus invasor, sean capaces al menos de pequeño grado proteger el cuerpo de infecciones. De hecho, si esto sucede, sólo será periodo inicial enfermedades. Posteriormente, a pesar de la presencia de células T CD4+ y CD8+ específicas de antígeno, se produce una replicación intensiva del virus. Esto es consecuencia de la selección de virus con cambios en los epítopos reconocidos.