Inflamación sistémica. ¿Es necesaria la cirugía? Tratamiento temprano y eficaz del foco de infección.

Historia de origenSEÑORES, concepto, criteriosSEÑORES, disposiciones modernas para diagnosticar la sepsis; disposiciones modernasSEÑORES.

Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) = Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS).

En 1991, en una conferencia de consenso de la Sociedad Estadounidense de Cirujanos Torácicos y Médicos de Emergencia sobre la definición de sepsis, se introdujo un nuevo concepto: el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) o SRIS. Los términos SRIS (síndrome de respuesta inflamatoria sistémica) y SRIS (respuesta inflamatoria sistémica) se utilizan en la literatura de los países de la CEI y son similares al término SRIS. SRIS, SRIS y SRIS son el mismo concepto, que son manifestaciones clínicas y de laboratorio de una forma generalizada de reacción inflamatoria. En la conferencia de conciliación (1991), se desarrollaron una serie de disposiciones SIRS:

Taquicardia > 90 latidos por minuto;

Taquipnea > 20 en 1 min. o Pa CO 2 – 32 mm Hg. Arte. en el contexto de la ventilación mecánica;

Temperatura > 38,0 grados. C o< 36,0 град. С;

Recuento de leucocitos en sangre periférica > 12 × 109/L o< 4 × 10 9 / л либо число незрелых форм > 10%;

El diagnóstico de SRIS se realiza sólo en los casos en que se identifica un foco de infección y dos o más de los dos criterios (signos) anteriores;

Se ha determinado la diferencia entre SRIS y sepsis: en las etapas iniciales del proceso inflamatorio en el SRIS, el componente infeccioso puede estar ausente, pero en la sepsis debe haber una infección intravascular generalizada, que se caracteriza por bacteriemia.

En las etapas iniciales de una forma generalizada de inflamación, el SIRS se forma debido a una activación excesiva de los polipéptidos y otros mediadores, así como de sus células, que forman una red de citoquinas.

Posteriormente, la inflamación generalizada progresa, se pierde la función protectora del foco inflamatorio local y al mismo tiempo entran en juego los mecanismos de alteración sistémica.

La red de citocinas es un complejo de células funcionalmente conectadas que consta de leucocitos polimorfonucleares, monocitos, macrófagos y linfocitos que secretan citocinas y otros mediadores inflamatorios (mediadores inflamatorios tisulares, linfocinas del sistema inmunológico y otras sustancias biológicamente activas), así como de células. (en Este grupo incluye células endoteliales) de cualquier especialización funcional que responden a las acciones de agentes activadores.

En relación con la aparición de trabajos científicos en 1991-2001. , dedicado al problema del SIRS, las recomendaciones de la conferencia de consenso de Chicago (1991) se consideraron demasiado amplias y poco específicas. En la última conferencia celebrada en 2001 (Washington), dedicada al desarrollo de un nuevo enfoque para la definición de sepsis, se reconoció la falta de identidad completa entre SRIS y sepsis. Y también, para la medicina práctica, se propuso utilizar criterios ampliados adicionales (en relación con el SRIS) para el diagnóstico de sepsis; estos últimos consisten en cambios clave e inflamatorios, cambios en la hemodinámica, manifestaciones de disfunción orgánica e indicadores de hipoperfusión tisular. Antes de la aparición de criterios ampliados para el diagnóstico de sepsis (hasta 2001), el diagnóstico de sepsis era válido en presencia de un foco de infección y dos criterios. Según la decisión de la conferencia de 2001 (Washington) y en la actualidad, el diagnóstico de sepsis se realiza en presencia de un foco de infección y en presencia de signos de disfunción orgánica que ocurren en al menos un sistema de órganos en combinación con un Se identificó una disminución en la perfusión tisular.

- implicación generalizada de mecanismos básicos, que en la inflamación clásica se localizan en el lugar de la inflamación;

- el papel principal de la reacción microvascular en todos los órganos y tejidos vitales;

- falta de viabilidad biológica para el organismo en su conjunto;

- La inflamación sistémica tiene mecanismos de autodesarrollo y es la principal fuerza impulsora en la patogénesis de las complicaciones críticas, es decir, las condiciones de shock. de diversos orígenes y el síndrome de insuficiencia orgánica múltiple, las principales causas de muerte.

XVIII. FISIOPATOLOGÍA DEL CRECIMIENTO TUMOR

En toda ciencia hay un pequeño número de tareas y problemas de este tipo que potencialmente podrían resolverse, pero esta solución o no se encuentra o, debido a una combinación fatal de circunstancias, se pierde. Durante muchos siglos, estos problemas han atraído el interés de los científicos. Al intentar solucionarlos, se hacen descubrimientos destacados, nacen nuevas ciencias, se revisan viejas ideas, aparecen y mueren nuevas teorías. Ejemplos de tales tareas y problemas incluyen: en matemáticas – el famoso teorema de Fermat, en física – el problema de la búsqueda de la estructura elemental de la materia, en medicina – el problema del crecimiento de tumores. Esta sección está dedicada a este problema.

Es más correcto hablar no del problema del crecimiento tumoral, sino de los problemas del crecimiento tumoral, ya que aquí nos enfrentamos a varios problemas.

En primer lugar, un tumor es un problema biológico, ya que es la única enfermedad que conocemos que está tan extendida en la naturaleza y se presenta casi de la misma forma en todas las especies de animales, aves e insectos, independientemente de su nivel de organización y hábitat. . Ya se han descubierto tumores (osteomas) en dinosaurios fósiles que vivieron hace 50 millones de años. Las neoplasias también se encuentran en las plantas, en forma de agallas en la corona de los árboles, "cáncer" de la papa, etc. Pero hay otra cara: un tumor está formado por células del propio cuerpo, por lo tanto, al comprender las leyes de aparición y desarrollo de un tumor, podemos entender muchas leyes biológicas de crecimiento, división, reproducción y diferenciación de las células. Finalmente, hay un tercer lado: el tumor.

representa la proliferación autónoma de células, por lo que al estudiar la aparición de tumores, es imposible ignorar las leyes de integración biológica de las células.

En segundo lugar, un tumor es un problema social, aunque sólo sea porque es una enfermedad propia de la edad madura y de la vejez: los tumores malignos aparecen con mayor frecuencia entre los 45 y 55 años. En otras palabras, desde neoplasmas malignos Mueren los trabajadores altamente calificados que aún se encuentran en el período de actividad creativa activa.

En tercer lugar, un tumor representa un problema económico, ya que la muerte de los pacientes con cáncer suele ir precedida de un largo y enfermedad dolorosa Por lo tanto, existe la necesidad de instituciones médicas especializadas para un gran número de pacientes, la formación de personal médico especializado, la creación de equipos complejos y costosos, el mantenimiento de institutos de investigación y el mantenimiento de pacientes intratables.

En cuarto lugar, un tumor representa un problema psicológico: la aparición de un paciente con cáncer cambia significativamente el clima psicológico en la familia y en el equipo en el que trabaja.

El tumor, finalmente, también representa un problema político, ya que al derrotar enfermedades oncológicas, así como en preservar la paz, la exploración espacial, resolver el problema de la protección del medio ambiente y el problema de las materias primas, todas las personas en la Tierra están interesadas, independientemente de su raza, color de piel, sistema social y político de sus países. No es de extrañar que casi todos los países, al establecer contactos políticos y científicos entre sí, siempre creen programas bilaterales y multilaterales para combatir el cáncer.

Para designar cualquier tumor se utiliza alguno de los siguientes términos griegos o latinos: tumor, blastoma, neo plasma, oncos. Cuando es necesario enfatizar que estamos hablando de crecimiento de tumores malignos, entonces a uno de los términos enumerados se agrega la palabra malignus, para crecimiento benigno, se agrega la palabra benignus.

En 1853 se publicó el primer trabajo de Virchow (R. Vir chow), en el que se exponen sus puntos de vista sobre la etiología y patogénesis de los tumores. A partir de ese momento, la dirección celular en oncología tomó una posición dominante. "Omnis cellula ex cellula". Una célula tumoral, como cualquier célula del cuerpo, se forma únicamente a partir de células. Con su declaración, R. Virchow puso fin a todas las teorías sobre la aparición de tumores a partir de fluidos, linfa, sangre, blastomas, de todas las variedades.

Vínculos de las teorías humorales. Ahora la atención se centra en la célula tumoral y la tarea principal es estudiar las causas que provocan la transformación de una célula normal en una célula tumoral y las vías por las que se produce esta transformación.

El segundo acontecimiento importante en oncología fue la publicación de la disertación de maestría en 1877. Novinsky para obtener una maestría en ciencias veterinarias con una descripción de sus experiencias al injertar tres microsarcomas de perros en otros perros. El autor utilizó animales jóvenes para estos experimentos y los inoculó con pequeños trozos, no de animales en descomposición (como se hacía antes), sino de partes vivas de tumores caninos. Este trabajo marcó, por un lado, el surgimiento de la oncología experimental y, por otro, el surgimiento de un método de trasplante de tumores, es decir. Injerto de tumores espontáneos e inducidos. La mejora de este método permitió determinar las principales condiciones para un injerto exitoso.

1. Para la vacunación, es necesario tomar células vivas.

2. El número de celdas puede variar. Hay informes de injertos exitosos de incluso una célula, pero aún así, cuantas más células introducimos, mayor será la probabilidad de que el injerto tumoral tenga éxito.

3. Las vacunaciones repetidas tienen éxito más rápido y los tumores alcanzan tallas grandes, es decir. Si le crece un tumor a un animal, le quita células y las inocula en otro animal de la misma especie, entonces sobrevivirán mejor que en el primer animal (primer dueño).

4. Lo mejor es realizar un autotrasplante, es decir Trasplante de un tumor al mismo huésped, pero en una nueva ubicación. El trasplante singénico también es eficaz, es decir. Injerto de un tumor en animales de la misma línea endogámica a la que pertenece el animal original. Es menos probable que los tumores se injerten en animales de la misma especie, pero de una cepa diferente (trasplante alogénico), y las células tumorales se injertan muy mal cuando se trasplantan a un animal de una especie diferente (trasplante xenogénico).

Junto con el trasplante de tumores. gran importancia Para comprender las características del crecimiento maligno, también se utiliza el método de explantación, es decir, cultivar células tumorales fuera del cuerpo. En 1907, R. G. Harrison demostró la posibilidad de cultivar células en medios nutritivos artificiales y pronto, en 1910, A. Carrel y M. Burrows publicaron datos sobre la posibilidad de cultivar tejidos malignos in vitro. Este método permitió estudiar células tumorales de varios animales.

Y incluso una persona. Estos últimos incluyen la cepa Hela (de epi

cáncer dermoide del cuello uterino), Hep-1 (también obtenido del cuello uterino), Hep-2 (cáncer de laringe), etc.

Ambos métodos no están exentos de inconvenientes, entre los cuales los más importantes son los siguientes:

con vacunaciones repetidas y siembra en cultivo, las propiedades de las células cambian;

se altera la relación e interacción de las células tumorales con elementos estromales y vasculares, que también forman parte del tumor que crece en el cuerpo;

Se elimina la influencia reguladora del cuerpo sobre el tumor (cuando se cultiva tejido tumoral in vitro).

Utilizando los métodos descritos, todavía podemos estudiar las propiedades de las células tumorales, las características del metabolismo en ellas y la influencia de diversas sustancias químicas y fármacos sobre ellas.

La aparición de tumores está asociada con la influencia de diversos factores en el cuerpo.

1. Radiaciones ionizantes. En 1902, A. Frieben en Hamburgo describió cáncer de piel en el dorso de la mano de un empleado de una fábrica que fabrica tubos de rayos X. Este trabajador pasó cuatro años comprobando la calidad de las tuberías mediante radiografías de su propia mano.

2. Virus. En los experimentos de Ellerman y Bang (C. Ellerman, O. Bang)

V 1908 y P. Rous en 1911, se estableció la etiología viral de la leucemia y el sarcoma. Sin embargo, en aquella época la leucemia no estaba clasificada como enfermedad neoplásica. Y aunque estos científicos crearon algo nuevo, muy dirección prometedora En la investigación del cáncer, su trabajo fue ignorado durante mucho tiempo y no muy apreciado. Sólo en 1966, 50 años después del descubrimiento, P. Rous recibió el Premio Nobel.

Junto a numerosos virus que provocan tumores en animales, se han aislado virus que actúan como factor etiológico para la inducción de tumores en humanos. Entre los retrovirus que contienen ARN se encuentra el virus HTLV-I (virus linfotrópico de células T humanas tipo I), que provoca el desarrollo de uno de los tipos de leucemia de células T humanas. En varias de sus propiedades, es similar al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), que provoca el desarrollo del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Los virus que contienen ADN, cuya participación en el desarrollo de tumores humanos ha sido probada, incluyen el virus del papiloma humano (cáncer de cuello uterino), los virus de la hepatitis B y C (cáncer de hígado), el virus de Epstein-Barr (además de la mononucleosis infecciosa, es un factor etiológico para linfoma de Burkitt y carcinoma nasofaríngeo).

3. Productos químicos. En 1915 se publicó el trabajo de Yamagiwa e Ichikawa (K. Yamagiwa y K. Ichikawa) "Un estudio experimental sobre la proliferación epitelial atípica", que describía el desarrollo de un tumor maligno en conejos bajo la influencia de la lubricación prolongada del piel de la superficie interna del oído con alquitrán de hulla. Posteriormente se obtuvo un efecto similar untando el lomo de ratones con esta resina. Por supuesto, esta observación supuso una revolución en la oncología experimental, ya que el tumor fue inducido en el cuerpo de un animal de experimentación. Así apareció el método de inducción de tumores. Pero al mismo tiempo surgió la pregunta: ¿cuál es el principio activo, cuál de las muchas sustancias que componen la resina es cancerígena?

Los años posteriores de desarrollo de la oncología clínica y experimental se caracterizan por la acumulación de datos fácticos, que desde principios de los años 60. Siglo XX comenzó a generalizarse en teorías más o menos coherentes. Sin embargo, todavía hoy podemos decir que sabemos mucho sobre el crecimiento de los tumores, pero todavía no lo entendemos todo y todavía estamos lejos de una solución definitiva a los problemas oncológicos. Pero ¿qué sabemos hoy?

Tumor, neoplasia– proliferación celular patológica no controlada por el organismo con relativa autonomía del metabolismo y diferencias significativas en estructura y propiedades.

Un tumor es un clon de células que se formaron a partir de una célula madre y que tienen propiedades iguales o similares. Académico R.E. Kavetsky propuso distinguir tres etapas en el desarrollo de un tumor: iniciación, estimulación y progresión.

Etapa de iniciación

La transformación de una célula normal en una célula tumoral se caracteriza por adquirir nuevas propiedades. Estas “nuevas” propiedades de la célula tumoral deberían correlacionarse con cambios en el aparato genético de la célula, que son desencadenantes de la carcinogénesis.

Carcinogénesis física. Los cambios en la estructura del ADN que conducen al desarrollo de un tumor pueden deberse a diversos factores físicos, y en este caso la radiación ionizante debe ocupar el primer lugar. Bajo la influencia de sustancias radiactivas, se producen mutaciones genéticas, algunas de las cuales pueden conducir al desarrollo de un tumor. En cuanto a otros factores físicos, como irritación mecánica, efectos térmicos (quemaduras crónicas), sustancias poliméricas (lámina metálica, lámina sintética), entonces

estimulan (o activan) el crecimiento de uno ya inducido, es decir tumor ya existente.

Carcinogénesis química. Los cambios en la estructura del ADN también pueden ser causados ​​por diversas sustancias químicas, que sirvieron de base para la creación de teorías sobre la carcinogénesis química. Primera vez para un posible papel. sustancias químicas indicado en la inducción de tumores en 1775. medico ingles Percival Pott, quien describió el cáncer de escroto en deshollinadores y asoció la aparición de este tumor con la exposición al hollín de las chimeneas de las casas inglesas. Pero no fue hasta 1915 que esta suposición recibió confirmación experimental en los trabajos de los investigadores japoneses Yamagiwa e Ichikawa (K. Yamagiwa y K. Ichikawa), quienes provocaron un tumor maligno en conejos con alquitrán de hulla.

A petición del investigador inglés J.W. Cook, en 1930, se sometieron 2 toneladas de resina a destilación fraccionada en una planta de gas. Después de repetidas destilaciones, cristalizaciones y preparación de derivados característicos, fue posible aislar 50 g de algún compuesto desconocido. Se trataba del 3,4-benzopireno que, según han demostrado las pruebas biológicas, resultó ser un carcinógeno muy adecuado para la investigación. Pero el 3,4-benzopireno no es uno de los primeros carcinógenos puros. Incluso antes (1929), Cook ya había sintetizado 1,2,5,6-dibenzotraceno, que también resultó ser un carcinógeno activo. Ambos compuestos (3,4-benzopireno y 1,2,5,6 dibenzotraceno) pertenecen a la clase de hidrocarburos policíclicos. Los representantes de esta clase contienen como componente principal anillos de benceno, que pueden combinarse en numerosos sistemas de anillos en varias combinaciones. Posteriormente, se identificaron otros grupos de sustancias cancerígenas, como las aminas y amidas aromáticas, tintes químicos muy utilizados en la industria de muchos países; los compuestos nitrosos son compuestos cíclicos alifáticos que necesariamente tienen un grupo amino en su estructura (dimetilnitrosamina, dietilnitrosamina, nitrosometilurea, etc.); aflatoxinas y otros productos de la actividad vital de plantas y hongos (cicasina, safrol, alcaloides de la hierba cana, etc.); hidrocarburos aromáticos heterocíclicos (1,2,5,6-dibenzacridina, 1,2,5,6 y 3,4,5,6-dibenzocarbazol, etc.). En consecuencia, las sustancias cancerígenas se diferencian entre sí en su estructura química, pero, sin embargo, todas tienen una serie de propiedades comunes.

1. Desde el momento de la acción de una sustancia cancerígena hasta la aparición de un tumor, pasa un cierto período de latencia.

2. La acción de un carcinógeno químico se caracteriza por un efecto sumatorio.

3. El efecto de los carcinógenos sobre la célula es irreversible.

4. No existen dosis por debajo del umbral para sustancias cancerígenas, es decir, Cualquiera, incluso una dosis muy pequeña de un carcinógeno causa un tumor. Sin embargo, con dosis muy pequeñas de un carcinógeno, el período de latencia puede superar la esperanza de vida de una persona o animal y el organismo muere por una causa distinta al tumor. Esto también puede explicar la alta frecuencia de enfermedades tumorales en las personas mayores (una persona está expuesta a bajas concentraciones de carcinógenos, por lo que el período de latencia es largo y el tumor se desarrolla solo en la vejez).

5. La carcinogénesis es un proceso acelerado, es decir, una vez que comienza bajo la influencia de un carcinógeno, no se detiene y el cese del efecto del carcinógeno en el cuerpo no detiene el desarrollo del tumor.

6. Básicamente, todos los carcinógenos son tóxicos, es decir. capaz de matar una célula. Esto significa que con dosis diarias particularmente altas de carcinógenos, las células mueren. En otras palabras, el carcinógeno interfiere consigo mismo: con dosis diarias altas, se necesita una cantidad mayor de sustancia para producir un tumor que con dosis bajas.

7. El efecto tóxico de un carcinógeno se dirige principalmente contra las células normales, por lo que las células tumorales "resistentes" reciben ventajas de selección cuando se exponen a un carcinógeno.

8. Las sustancias cancerígenas pueden reemplazarse entre sí (el fenómeno de la sincarcinogénesis).

Hay dos opciones posibles para la aparición de sustancias cancerígenas en el organismo: entrada desde el exterior (carcinógenos exógenos) y formación en el propio organismo (carcinógenos endógenos).

Carcinógenos exógenos. Sólo unos pocos de los carcinógenos exógenos conocidos sin cambiar su Estructura química capaz de provocar la formación de tumores, es decir son inicialmente cancerígenos. Entre los hidrocarburos policíclicos, el propio benceno, la naftaleno, el antraceno y el fenantraceno no son cancerígenos. Quizás los más cancerígenos sean el 3,4-benzopireno y el 1,2,5,6-dibenzantraceno, mientras que el 3,4-benzopireno desempeña un papel especial en rodeando a una persona ambiente. Los residuos de la combustión del petróleo, los gases de escape, el polvo de las calles, la tierra fresca de los campos, el humo de los cigarrillos e incluso los productos ahumados contienen en algunos casos cantidades importantes de este hidrocarburo cancerígeno. Las aminas aromáticas por sí solas no son cancerígenas, como lo han demostrado experimentos directos (Georgiana

Bonser). En consecuencia, la mayor parte de las sustancias cancerígenas deben formarse en el organismo de los animales y de las personas a partir de sustancias procedentes del exterior. Existen varios mecanismos para la formación de sustancias cancerígenas en el organismo.

En primer lugar, sustancias inactivas desde el punto de vista cancerígeno pueden activarse en el organismo durante transformaciones químicas. Al mismo tiempo, algunas células son capaces de activar sustancias cancerígenas, mientras que otras no. Los carcinógenos que pueden evitar la activación y que no tienen que pasar por procesos metabólicos en la célula para exhibir sus propiedades destructivas deben considerarse una excepción. A veces, las reacciones activadoras se denominan proceso de toxicidad, ya que en el cuerpo se forman auténticas toxinas.

En segundo lugar, la interrupción de las reacciones de desintoxicación, durante las cuales se neutralizan las toxinas, incluidas las sustancias cancerígenas, también contribuirá a la carcinogénesis. Pero incluso si no se alteran, estas reacciones pueden contribuir a la carcinogénesis. Por ejemplo, los carcinógenos (en particular, las aminas aromáticas) se convierten en ésteres de ácido glucurónico (glucósidos) y luego se excretan por los riñones a través del uréter hasta la vejiga. Y la orina contiene glucuronidasa que, al destruir el ácido glucurónico, ayuda a liberar carcinógenos. Este mecanismo parece desempeñar un papel importante en el desarrollo del cáncer. Vejiga bajo la influencia de aminas aromáticas. Se ha encontrado glucuronidasa en la orina de humanos y perros, pero no se encuentra en ratones y ratas y, como consecuencia, los humanos y los perros son susceptibles al cáncer de vejiga, y los ratones y las ratas.

Carcinógenos endógenos. En el cuerpo humano y animal existen muchas "materias primas" diferentes para la formación de sustancias que pueden tener actividad cancerígena: estos son los ácidos biliares, la vitamina D, el colesterol y varias hormonas esteroides, en particular las hormonas sexuales. Todos estos son componentes ordinarios del organismo animal, en el que se sintetizan, sufren importantes cambios químicos y son utilizados por los tejidos, lo que va acompañado de cambios en su Estructura química y eliminar los restos de su metabolismo del cuerpo. Al mismo tiempo, como resultado de uno u otro trastorno metabólico, en lugar de un producto fisiológico normal, digamos, una estructura esteroide, aparece algún producto muy similar, pero aún diferente, con un efecto diferente en los tejidos: así es como endógeno surgen sustancias cancerígenas. Como usted sabe, las personas contraen cáncer con mayor frecuencia entre los 40 y los 60 años. Esta edad tiene

Las características biológicas son la edad de la menopausia en el sentido amplio de este concepto. Durante este período, no se produce tanto el cese de la función de las gónadas, sino más bien su disfunción, lo que conduce al desarrollo de tumores hormonodependientes. Merecen una atención especial medidas terapéuticas con el uso de hormonas. Se han descrito casos de desarrollo de tumores malignos de mama con administración excesiva de estrógenos naturales y sintéticos no solo en mujeres (con infantilismo), sino también en hombres. De esto no se sigue en absoluto que no se deban prescribir estrógenos en absoluto, sin embargo, las indicaciones para su uso en casos necesarios y especialmente las dosis de los medicamentos administrados deben estar bien pensadas.

Mecanismo de acción de sustancias cancerígenas. . Ahora se ha demostrado que a temperaturas de alrededor de 37 °C (es decir, la temperatura corporal), se producen constantemente roturas en el ADN. Estos procesos ocurren a una velocidad bastante alta. En consecuencia, la existencia de una célula, incluso en condiciones favorables, sólo es posible porque el sistema de reparación del ADN suele “lograr” eliminar dicho daño. Sin embargo, bajo ciertas condiciones de la célula, y principalmente durante su envejecimiento, se altera el equilibrio entre los procesos de daño y reparación del ADN, que es la base genética molecular para el aumento de la incidencia de enfermedades tumorales con la edad. Los carcinógenos químicos pueden acelerar el desarrollo del proceso de daño espontáneo del ADN debido a un aumento en la tasa de formación de roturas del ADN y suprimir la actividad de los mecanismos que lo restauran. estructura normal ADN, además de cambiar la estructura secundaria del ADN y la naturaleza de su empaquetamiento en el núcleo.

Hay dos mecanismos de carcinogénesis viral.

El primero es la carcinogénesis viral inducida. La esencia de este mecanismo es que un virus que existía fuera del cuerpo ingresa a la célula y provoca la transformación del tumor.

El segundo es la carcinogénesis viral “natural”. El virus que provoca la transformación del tumor no ingresa a la célula desde el exterior, sino que es un producto de la propia célula.

Carcinogénesis viral inducida. Actualmente se conocen más de 150 virus oncogénicos, que se dividen en dos grandes grupos: ADN y Que contiene ARN. Su principal propiedad común es la capacidad de transformar células normales en células tumorales. que contiene ARN Los oncovirus (oncornavirus) representan un grupo único más grande.

Cuando un virus ingresa a una célula, son posibles diferentes opciones para su interacción y relaciones entre ellos.

1. Destrucción completa del virus en la célula; en este caso no habrá infección.

2. Reproducción completa de partículas virales en la célula, es decir. veces el virus se multiplica en una célula. Este fenómeno se llama infección productiva y es lo que más a menudo encuentran los especialistas en enfermedades infecciosas. El tipo de animal en el que condiciones normales El virus circula, se transmite de un animal a otro y se denomina huésped natural. Las células de un huésped natural que están infectadas con un virus y los sintetizan productivamente se denominan células permisivas.

3. Como resultado de la acción de los mecanismos celulares protectores sobre el virus, este no se reproduce por completo, es decir, la célula no puede destruir completamente el virus y el virus no puede asegurar completamente la reproducción de partículas virales y destruir la célula. Esto ocurre a menudo cuando el virus ingresa a las células de un animal de otra especie en lugar de a su huésped natural. Estas células se denominan no permisivas. En consecuencia, el genoma celular y parte del genoma viral existen e interactúan simultáneamente en la célula, lo que conduce a un cambio en las propiedades de la célula y puede conducir a su transformación tumoral. Se ha establecido que la infección productiva y la transformación celular bajo la influencia de Los oncovirus que contienen ADN suelen ser mutuamente excluyentes: las células del huésped natural se infectan principalmente de forma productiva (células permisivas), mientras que las células de otra especie se transforman con mayor frecuencia (células no permisivas).

EN Actualmente se acepta generalmente que la infección abortiva, es decir, interrumpir Ciclo completo La reproducción del oncovirus en cualquier etapa es un factor obligatorio que causa el tumor.

y transformación de la célula. Tal interrupción del ciclo puede ocurrir durante la infección de células genéticamente resistentes con un virus infeccioso completo, durante la infección de células permisivas con un virus defectuoso y, finalmente, durante la infección de células susceptibles con un virus completo en condiciones inusuales (no permisivas), por ejemplo. por ejemplo, a alta temperatura (42° C).

Las células transformadas con ADN que contiene oncovirus, por regla general, no replican (no reproducen) el virus infeccioso, pero en tales células alteradas neoplásicamente se realiza constantemente una determinada función del genoma viral. Resultó que es precisamente esta forma abortiva de relación entre el virus y la célula la que crea las condiciones favorables para la integración e inclusión del genoma viral en el celular. Para resolver la pregunta sobre la naturaleza de la inclusión del genoma del virus en el ADN de la célula, es necesario responder a las preguntas: ¿cuándo, dónde y cómo se produce esta integración?

La primera pregunta es ¿cuándo? – se refiere a la fase del ciclo celular durante la cual es posible el proceso de integración. Esto es posible en la fase S del ciclo celular, porque durante este período se sintetizan fragmentos individuales de ADN, que luego se unen en una sola cadena mediante la enzima ADN ligasa. Si entre esos fragmentos de ADN celular también hay fragmentos de un oncovirus que contiene ADN, entonces también pueden incluirse en la molécula de ADN recién sintetizada y tendrá nuevas propiedades que cambiarán las propiedades de la célula y conducirán a su transformación tumoral. Es posible que el ADN del oncovirus, después de haber penetrado en una célula normal que no está en la fase S, se encuentre primero en un estado de "reposo", esperando la fase S, cuando se mezcla con fragmentos de ADN celular sintetizado, para poder Luego se incorpora al ADN celular con la ayuda de ADN-ligasas.

La segunda pregunta es ¿dónde? – se refiere al lugar donde se inserta el ADN de un virus oncogénico en el genoma celular. Como han demostrado los experimentos, ocurre en genes reguladores. La inclusión del genoma del oncovirus en genes estructurales es poco probable.

La tercera pregunta es ¿cómo se produce la integración?

se desprende lógicamente del anterior. La unidad estructural mínima del ADN a partir de la cual se lee la información (la transcripción) está representada por zonas regulatorias y estructurales. La lectura de información por parte de la ARN polimerasa dependiente de ADN comienza desde la zona reguladora y avanza hacia la estructural. El punto en el que comienza el proceso se llama promotor. Si se incluye un virus de ADN en la transcripción, contiene dos pro

el motor es celular y viral, y la lectura de la información comienza desde el promotor viral.

EN caso de integración del ADN oncoviral entre reguladores

Y zonas estructurales La ARN polimerasa comienza la transcripción desde el promotor viral, sin pasar por el promotor celular. Como resultado, se forma un ARN mensajero quimérico heterogéneo, una parte del cual corresponde a los genes del virus (a partir del promotor viral) y la otra al gen estructural de la célula. En consecuencia, el gen estructural de la célula escapa completamente al control de sus genes reguladores; Se pierde la regulación. Si se incluye un virus ADN oncogénico en la zona regulatoria, parte de la zona regulatoria aún se trasladará y entonces la pérdida de regulación será parcial. Pero en cualquier caso, la formación de ARN quimérico, que sirve de base para la síntesis de proteínas enzimáticas, conduce a un cambio en las propiedades de las células. Según los datos disponibles, se pueden integrar hasta 6 a 7 genomas virales con el ADN celular. Todo lo anterior se aplica a los virus oncogénicos que contienen ADN, cuyos genes se incorporan directamente al ADN de la célula. Pero causan una pequeña cantidad de tumores. Muchos más tumores son causados ​​por virus que contienen ARN y su número es mayor que el de los que contienen ADN. Al mismo tiempo, es bien sabido que el ARN por sí solo no puede incorporarse al ADN, por lo que la carcinogénesis causada por virus que contienen ARN debe tener una serie de características. Partiendo de la imposibilidad desde un punto de vista químico de incluir el ARN viral de los oncornavirus en el ADN celular, el investigador estadounidense Temin (Premio Nobel 1975), basándose en sus datos experimentales, sugirió que los oncornavirus sintetizan su propio ADN viral, que se incorpora en el ADN celular del mismo modo que en el caso de los virus que contienen ADN. Temin llamó provirus a esta forma de ADN, sintetizada en ARN viral. Probablemente sea apropiado recordar aquí que la hipótesis proviral de Temin apareció en 1964, cuando la posición central de la biología molecular de que la transmisión de genes

la información va de acuerdo con el esquema de proteínas del ADN y el ARN. La hipótesis de Temin introdujo una etapa fundamentalmente nueva en este esquema: el ARN-ADN. Esta teoría, recibida por la mayoría de los investigadores con evidente desconfianza e ironía, sin embargo coincidía bien con la posición principal de la teoría virogenética sobre la integración de los genomas celulares y virales y, lo más importante, la explicaba.

Fueron necesarios seis años para que la hipótesis de Temin recibiera confirmación experimental, gracias al descubrimiento de

mento que sintetiza el ADN en ARN - la transcriptasa inversa. Esta enzima se ha encontrado en muchas células y también en virus de ARN. Se descubrió que la transcriptasa inversa de los virus tumorales que contienen ARN es diferente de las ADN polimerasas convencionales; la información sobre su síntesis está codificada en el genoma viral; está presente sólo en células infectadas por virus; la transcriptasa inversa se encuentra en células tumorales humanas; es necesario sólo para la transformación tumoral de la célula y no es necesario para mantener el crecimiento del tumor. Cuando un virus ingresa a una célula, su transcriptasa inversa comienza a funcionar y se sintetiza una copia completa del genoma viral: una copia de ADN, que es un provirus. A continuación, el provirus sintetizado se incorpora al genoma de la célula huésped y el proceso se desarrolla del mismo modo que en el caso de los virus que contienen ADN. En este caso, el provirus puede incluirse completamente en un lugar del ADN o, habiéndose dividido en varios fragmentos, puede incluirse en diferentes partes del ADN celular. Ahora bien, cuando se active la síntesis de ADN celular, siempre estará activada la síntesis de virus.

En el cuerpo de un huésped natural, se produce una copia completa del genoma viral y la síntesis del virus completo a partir del provirus. En un organismo no natural, se produce una pérdida parcial del provirus y solo se transcribe entre el 30 y el 50% del genoma viral completo, lo que contribuye a la transformación tumoral de las células. En consecuencia, en el caso de los virus que contienen ARN, la transformación tumoral se asocia con una infección abortiva (interrumpida).

Hasta ahora hemos considerado la carcinogénesis viral desde el punto de vista de la virología clásica, es decir, desde el punto de vista de la virología clásica. Partimos del hecho de que el virus no es un componente normal de la célula, sino que ingresa desde el exterior y provoca su transformación tumoral, es decir, induce la formación de tumores, por lo que esta carcinogénesis se denomina carcinogénesis viral inducida.

productos de células normales (o, como se les llama, virus endógenos). Estas partículas virales tienen todas las características características de los oncornavirus. Al mismo tiempo, estos virus endógenos, por regla general, son apatógenos para el cuerpo y, a menudo, incluso no infecciosos (es decir, no se transmiten a otros animales); sólo algunos de ellos tienen propiedades oncogénicas débiles.

Hasta la fecha, se han aislado virus endógenos de células normales de casi todas las especies de aves y de todas las cepas de ratones, así como de ratas, hámsteres, cobayas, gatos, cerdos y monos. Se ha establecido que cualquier célula puede prácticamente ser productora de un virus, es decir. dicha célula contiene la información necesaria para la síntesis del virus endógeno. La parte del genoma celular normal que codifica los componentes estructurales del virus se llama virógeno(s).

Dos propiedades principales de los virógenos son inherentes a todos los virus endógenos: 1) distribución generalizada; además, una célula normal puede contener información para la producción de dos o más virus endógenos que se diferencian entre sí; 2) transmisión hereditaria vertical, es decir de madre a descendencia. El virógeno puede incluirse en el genoma celular no solo en forma de un solo bloque, sino que también los genes individuales o sus grupos, que en su conjunto forman el virógeno, pueden incluirse en diferentes cromosomas. No es difícil imaginar (dado que no existe una estructura única que funcione) que en la mayoría de los casos las células normales que contienen un virógeno no forman un virus endógeno completo, aunque pueden sintetizar sus componentes individuales en varias cantidades. Aún no se han dilucidado por completo todas las funciones de los virus endógenos en condiciones fisiológicas, pero se sabe que ayudan a transmitir información de una célula a otra.

La participación de virus endógenos en la carcinogénesis está mediada. varios mecanismos. De acuerdo con el concepto de R.J. Huebner y Y.J. Todaro (Hübner - Todaro) virogen contiene un gen (o genes) responsable de la transformación tumoral de la célula. Este gen se llama oncogén. EN condiciones normales El oncogén se encuentra en un estado inactivo (reprimido), ya que su actividad está bloqueada por proteínas represoras. Los agentes cancerígenos (compuestos químicos, radiación, etc.) provocan la desrepresión (activación) de la información genética correspondiente, lo que da lugar a la formación de viriones a partir del precursor del virus contenido en el cromosoma, que pueden provocar la transformación de una célula normal en una célula tumoral. . S.M. basado en temin estudios detallados tumor

cómo las células son transformadas por el virus del sarcoma de Rous postuló que el virógeno no contiene oncogenes, es decir, genes que determinan la transformación de una célula normal en una célula tumoral. Estos genes surgen como resultado de mutaciones de determinadas secciones del ADN celular (protovirus) y la posterior transferencia de información genética a lo largo de una ruta que incluye la transcripción inversa (ADN, ARN, ADN). Procedente de ideas modernas En cuanto a los mecanismos moleculares de la carcinogénesis, se puede argumentar que la mutación de un prooncogén no es la única forma de transformarlo en un oncogén. El mismo efecto puede ser causado por la inclusión (inserción) de un promotor (una sección de ADN a la que se une la ARN polimerasa, iniciando la transcripción genética) cerca del protooncogén. En este caso, el papel de promotor lo desempeñan copias de ADN de determinadas secciones de oncornovirus, estructuras genéticas móviles o genes "saltadores", es decir, Segmentos de ADN que pueden moverse e integrarse en Diferentes areas genoma celular. La transformación de un protooncogén en un oncogén también puede ser causada por amplificación (en latín amplificación - distribución, aumento

– se trata de un aumento en el número de protooncogenes, que normalmente tienen poca actividad traza, como resultado de lo cual la actividad total de los protooncogenes aumenta significativamente) o por translocación (movimiento) de un protooncogen a un locus con un promotor en funcionamiento. Para estudiar estos mecanismos. premio Nobel en 1989

recibió J.M. Obispo y S.E. Varmus.

Así, la teoría de la oncogénesis natural considera los oncogenes virales como genes de una célula normal. En este sentido, el pegadizo aforismo de C.D. Darlington “Un virus es un gen enloquecido” refleja con mayor precisión la esencia de la oncogénesis natural.

Resultó que los oncogenes virales, cuya existencia señaló L.A. Zilber, codifica proteínas que regulan el ciclo celular, los procesos de proliferación y diferenciación celular y la apoptosis. Actualmente, se conocen más de cien oncogenes que codifican componentes de las vías de señalización intracelular: tirosina y serina/treonina proteínas quinasas, proteínas de unión a GTP de la vía de señalización Ras-MAPK, proteínas nucleares reguladoras de la transcripción, así como factores de crecimiento y sus receptores.

El producto proteico del gen v-src del virus del sarcoma de Rous funciona como una tirosina proteína quinasa, cuya actividad enzimática determina las propiedades oncogénicas de v-src. Los productos proteicos de otros cinco oncogenes virales (fes/fpc, yes, ros, abl, fgr) también resultaron ser tirosina proteína quinasas. Las tirosina proteína quinasas son enzimas que fosforilan diversas proteínas (enzimas, reguladoras).

proteínas cromosómicas, proteínas de membrana, etc.) basadas en residuos de tirosina. Las tirosina proteína quinasas se consideran actualmente como las moléculas más importantes que proporcionan la transducción (transmisión) de una señal reguladora externa al metabolismo intracelular; en particular, el importante papel de estas enzimas en la activación y posterior desencadenamiento de la proliferación y diferenciación de T y B Se ha demostrado que los linfocitos a través de sus receptores de reconocimiento de antígenos. Parece que estas enzimas y las cascadas de señalización que desencadenan están íntimamente implicadas en la regulación del ciclo celular, los procesos de proliferación y diferenciación de cualquier célula.

Resultó que las células normales no infectadas con retrovirus contienen genes de células normales relacionados con oncogenes virales. Esta relación se estableció inicialmente como resultado del descubrimiento de homología en las secuencias de nucleótidos del oncogén transformante del virus del sarcoma de Rous v-src (src viral) y el gen normal del pollo c-src (src celular). Aparentemente, el virus del sarcoma de Rous fue el resultado de recombinaciones entre c-src y el antiguo retrovirus aviar estándar. Este mecanismo (recombinación entre el gen viral y el gen del huésped) proporciona una explicación obvia para la formación de virus transformadores. Por esta razón, las funciones de los genes normales y su papel en las neoplasias no virales son de creciente interés para los investigadores. En la naturaleza, las formas normales de oncogenes están muy conservadas. Para cada uno de ellos existen homólogos humanos, algunos de ellos están presentes en todos los organismos eucariotas, incluidos los invertebrados y las levaduras. Tal conservadurismo indica que estos genes desempeñan funciones vitales en las células normales, y el potencial oncogénico de los genes se adquiere sólo después de la función funcional. cambios significativos(como, por ejemplo, lo que ocurre durante la recombinación con un retrovirus). Estos genes se denominan protooncogenes.

Algunos de estos genes, agrupados en la familia ras de oncogenes celulares, se descubrieron transfectando células con ADN extraído de células tumorales humanas. La activación de los genes ras es común en algunos carcinomas epiteliales inducidos químicamente en roedores, lo que sugiere la activación de estos genes por carcinógenos químicos. Se ha demostrado el importante papel de los genes ras en la regulación de la activación, proliferación y diferenciación de células normales no tumorales, en particular de los linfocitos T. También se han identificado otros protooncogenes humanos que realizan funciones esenciales en células normales no tumorales. Estudio de proteínas codificadas por el virus.

oncogenes y sus homólogos celulares normales, aclara los mecanismos de funcionamiento de estos genes. Las proteínas codificadas por el protooncogén ras están asociadas con la superficie interna de la membrana celular. Su actividad funcional, que consiste en la unión de GTP, es una manifestación de la actividad funcional de las proteínas de unión a GTP o G. Los genes ras son filogenéticamente antiguos, están presentes no sólo en las células de los mamíferos y otros animales, sino también en las levaduras. La función principal de sus productos es desencadenar la vía de señalización activada por mitógenos, que está directamente implicada en la regulación de la proliferación celular e incluye la activación secuencial en cascada de MAPKKK (MAPKK quinasa fosforilante; en vertebrados, serina-treonina proteína quinasa Raf), MAPKK (MAPK quinasa fosforilante; en vertebrados, en vertebrados - proteína quinasa MEK; de la quinasa activada por mitógenos y extracelularmente activada en inglés) y MAPK (de la proteína quinasa activada por mitógenos en inglés; en vertebrados - proteína quinasa ERK; del inglés extracelular quinasa regulada por señales) proteínas quinasas. Por lo tanto, puede resultar que las proteínas transformadoras Ras pertenezcan a la clase de proteínas G alteradas que transmiten una señal de crecimiento constitutiva.

Las proteínas codificadas por otros tres oncogenes (myb, myc y fos) se encuentran en el núcleo celular. En algunas células, pero no en todas, el homólogo de myb normal se expresa en la fase Gl del ciclo celular. El funcionamiento de los otros dos genes parece estar estrechamente relacionado con los mecanismos de acción del factor de crecimiento. Cuando los fibroblastos con crecimiento detenido se exponen al factor de crecimiento derivado de plaquetas, un conjunto específico de genes (estimado entre 10 y 30), incluidos los protooncogenes c-fos y c-myc, comienzan a expresarse, y los niveles de ARNm celular de estos genes aumentan. La expresión de c-myc también se estimula en los linfocitos T y B en reposo después de la exposición a mitógenos apropiados. Una vez que la célula entra en el ciclo de crecimiento, la expresión de c-myc permanece casi constante. Una vez que una célula pierde su capacidad de dividirse (por ejemplo, en el caso de células diferenciadas posmitóticas), cesa la expresión de c-myc.

Un ejemplo de protooncogenes que funcionan como receptores del factor de crecimiento son los genes que codifican los receptores del factor de crecimiento epidérmico. En los humanos, estos receptores están representados por 4 proteínas, denominadas HER1, HER2, HER3 y HER4 (del inglés human crecimiento epidérmico receptor de factor). Todas las variantes del receptor tienen una estructura similar y constan de tres dominios: de unión a ligando extracelular, lipófilo transmembrana e intracelular.

Tiene actividad tirosina proteína quinasa y participa en la transmisión de señales al interior de la célula. En el cáncer de mama se detectó un fuerte aumento de la expresión de HER2. Los factores de crecimiento epidérmico estimulan la proliferación, previenen el desarrollo de la apoptosis, estimulan la angiogénesis y la metástasis tumoral. Se ha demostrado la alta eficacia terapéutica de los anticuerpos monoclonales contra el dominio extracelular de HER2 ( producto medicinal trastuzumab, que ha sido sometido a ensayos clínicos en los Estados Unidos) para el tratamiento del cáncer de mama.

En consecuencia, los protooncogenes pueden funcionar normalmente como reguladores de la "activación" del crecimiento y diferenciación celular y servir como objetivos nucleares para señales generadas por factores de crecimiento. Cuando se alteran o desregulan, pueden proporcionar el estímulo definitorio para el crecimiento celular no regulado y la diferenciación anormal que caracteriza las condiciones neoplásicas. Los datos discutidos anteriormente indican el papel más importante de los cogenes protoon en el funcionamiento de las células normales, la regulación de su proliferación y diferenciación. La “rotura” de estos mecanismos de regulación celular (como resultado de la acción de retrovirus, carcinógenos químicos, radiación, etc.) puede provocar una transformación maligna de la célula.

Además de los protooncogenes que controlan la proliferación celular, el daño a los genes supresores de tumores que inhiben el crecimiento desempeña un papel importante en la transformación de los tumores.

(Inglés: genes supresores del cáncer que inhiben el crecimiento), realizando la función de antioncogenes. En particular, en muchos tumores se encuentran mutaciones en el gen que codifica la síntesis de la proteína p53 (proteína supresora de tumores p53), que activa vías de señalización en las células normales que participan en la regulación del ciclo celular (deteniendo la transición del G1 fase a la fase S del ciclo celular), inducción de procesos de apoptosis, inhibición de la angiogénesis. En células tumorales de retinoblastoma, osteosarcoma, de células pequeñas. cáncer de pulmón no hay síntesis de la proteína del retinoblastoma (proteína pRB) debido a una mutación en el gen RB que codifica esta proteína. Esta proteína interviene en la regulación de la fase G1 del ciclo celular. La mutación de los genes bcl-2 (proteína antiapoptótica del linfoma de células B 2) también juega un papel importante en el desarrollo de tumores.

lo que lleva a la inhibición de la apoptosis.

Para la aparición de un tumor, no menos importante que los factores que lo provocan es la sensibilidad selectiva de las células a estos factores. Se ha establecido que un requisito previo indispensable para la aparición de un tumor es la presencia de una población en división en el tejido original.

células en movimiento. Probablemente esta sea la razón por la que las neuronas maduras del cerebro adulto, que han perdido por completo la capacidad de dividirse, nunca forman un tumor, a diferencia de los elementos gliales del cerebro. Por tanto, está claro que todos los factores que favorecen la proliferación tisular también contribuyen a la formación de neoplasias. La primera generación de células en división de tejidos altamente diferenciados no es una copia exacta de las células parentales altamente especializadas, pero resulta ser un "paso atrás" en el sentido de que se caracteriza por un menor nivel de diferenciación y algunas características embrionarias. . Posteriormente, durante el proceso de división, se diferencian en una dirección estrictamente determinada, “madurando” al fenotipo inherente a un tejido determinado. Estas células tienen un programa de comportamiento menos rígido que las células con un fenotipo completo; además, pueden ser incompetentes ante ciertas influencias reguladoras. Naturalmente, el aparato genético de estas células cambia más fácilmente al camino de la transformación tumoral,

Y sirven como objetivos directos para factores oncogénicos. Habiéndose transformado en elementos de neoplasia, conservan algunos rasgos que caracterizan la etapa de desarrollo ontogenético en la que quedaron atrapados en la transición a un nuevo estado. De estas posiciones queda claro mayor sensibilidad a factores oncogénicos del tejido embrionario, que consiste enteramente en inmaduros, en división

Y elementos diferenciadores. Esto también determina en gran medida el fenómeno.Blastomogénesis transplacentaria: dosis de compuestos químicos blastomogénicos, inofensivos para la mujer embarazada, actúan sobre el embrión, lo que provoca la aparición de tumores en el bebé después del nacimiento.

Etapa de estimulación del crecimiento tumoral.

Después de la etapa de iniciación viene la etapa de estimulación del crecimiento tumoral. En la etapa inicial, una célula degenera en una célula tumoral, pero se requiere toda una serie de divisiones celulares para continuar con el crecimiento del tumor. Durante estas divisiones repetidas, se forman células con diferentes capacidades de crecimiento autónomo. Las células que obedecen a las influencias reguladoras del cuerpo se destruyen y las células que son más propensas al crecimiento autónomo obtienen ventajas de crecimiento. Se produce la selección, o selección de las células más autónomas, y por tanto las más malignas. El crecimiento y desarrollo de estas células está influenciado por varios factores: algunos aceleran el proceso, mientras que otros, por el contrario, lo inhiben, impidiendo así el desarrollo del tumor. Factores que por sí mismos

no son capaces de iniciar un tumor, no son capaces de provocar la transformación del tumor, pero estimulan el crecimiento de células tumorales ya existentes; se denominan cocarcinógenos. Estos incluyen principalmente factores que causan proliferación, regeneración o inflamación. Estos son fenol, éter carbólico, hormonas, trementina, cicatrización de heridas, factores mecánicos, mitógenos, regeneración celular, etc. Estos factores provocan el crecimiento tumoral sólo después o en combinación con un carcinógeno, por ejemplo, el cáncer de la mucosa labial en fumadores de pipa ( factor mecánico cocarcinogénico), cáncer de esófago y estómago (factores mecánicos y térmicos), cáncer de vejiga (resultado de infección e irritación), carcinoma primario de hígado (con mayor frecuencia basado en cirrosis hepática), cáncer de pulmón (en el humo del cigarrillo, excepto en carcinógenos (benzopireno y nitrosamina, contienen fenoles que actúan como cocarcinógenos). Concepto cocarcinogénesis No debe confundirse con el concepto. sincarcinogénesis, del que hablamos antes. Se entiende por sincarcinogénesis el efecto sinérgico de carcinógenos, es decir, Sustancias capaces de causar o inducir tumores. Estas sustancias pueden reemplazarse entre sí en la inducción de tumores. La cocarcinogénesis se refiere a factores que contribuyen a la carcinogénesis, pero que no son cancerígenos en sí mismos.

Etapa de progresión del tumor.

Tras el inicio y la estimulación, comienza la etapa de progresión del tumor. La progresión es un aumento constante de las propiedades malignas de un tumor durante su crecimiento en el cuerpo huésped. Dado que un tumor es un clon de células que se originan a partir de una célula madre, tanto el crecimiento como la progresión del tumor obedecen a las leyes biológicas generales del crecimiento clonal. En primer lugar, en un tumor se pueden distinguir varios conjuntos de células, o varios grupos de células: un conjunto de células madre, un conjunto de células en proliferación, un conjunto de células no proliferativas y un conjunto de células perdedoras.

Conjunto de células madre. Esta población de células tumorales tiene tres propiedades: 1) la capacidad de automantenerse, es decir. la capacidad de persistir indefinidamente en ausencia de suministro de células: 2) la capacidad de producir células diferenciadas; 3) la capacidad de restaurar la cantidad normal de células después del daño. Sólo las células madre tienen un potencial proliferativo ilimitado, mientras que las células no proliferativas mueren inevitablemente después de una serie de divisiones. Próximo

En consecuencia, las células madre en tumores pueden definirse como células capaces de proliferar ilimitadamente y reanudar el crecimiento tumoral después de daño, metástasis e inoculación en otros animales.

Conjunto de células en proliferación. El conjunto proliferativo (o fracción de crecimiento) es la proporción de células actualmente involucradas en la proliferación, es decir. en el ciclo mitótico. El concepto de grupo proliferativo en los tumores se ha generalizado en los últimos años. Es de gran importancia en relación con el problema del tratamiento de tumores. Esto se debe al hecho de que muchos agentes antitumorales activos actúan principalmente sobre las células en división, y el tamaño del conjunto proliferativo puede ser uno de los factores que determinan el desarrollo de regímenes de tratamiento tumoral. Al estudiar la actividad proliferativa de las células tumorales, resultó que la duración del ciclo de dichas células es más corta y el grupo proliferativo de células es mayor que en el tejido normal, pero al mismo tiempo, ambos indicadores nunca alcanzan los valores. ​característica del tejido normal regenerado o estimulado. No tenemos derecho a hablar de un fuerte aumento de la actividad proliferativa de las células tumorales, ya que el tejido normal puede proliferar, y de hecho lo hace, durante la regeneración con mayor intensidad que el crecimiento del tumor.

Conjunto de células no proliferantes. . Presentado por dos tipos de células. Por un lado, se trata de células capaces de dividirse, pero que han abandonado el ciclo celular y han entrado en la fase G. 0 , o la fase posnatal. El principal factor que determina la aparición de estas células en los tumores es el suministro insuficiente de sangre, lo que provoca hipoxia. El estroma tumoral crece más lentamente que el parénquima. A medida que los tumores crecen, superan su propio suministro de sangre, lo que conduce a una disminución del conjunto proliferativo. Por otro lado, el conjunto de células que no proliferan está representado por células en maduración, es decir, Algunas células tumorales son capaces de madurar y madurar hasta formas celulares maduras. Sin embargo, durante la proliferación normal en un organismo adulto en ausencia de regeneración, existe un equilibrio entre las células en división y maduración. En este estado, el 50% de las células formadas durante la división se diferencian, lo que significa que pierden la capacidad de reproducirse. En los tumores, el conjunto de células en maduración disminuye, es decir. Menos del 50% de las células se diferencian, lo cual es un requisito previo para el crecimiento progresivo. El mecanismo de este trastorno aún no está claro.

Piscina de células perdidas. El fenómeno de la pérdida celular en los tumores se conoce desde hace mucho tiempo y está determinado por tres procesos diferentes: muerte celular, metástasis, maduración y descamación de las células (más típica de los tumores del tracto gastrointestinal y de la piel). Está claro que para la mayoría de los tumores el principal mecanismo de pérdida celular es la muerte celular. En los tumores puede ocurrir de dos maneras: 1) en presencia de una zona de necrosis, las células mueren continuamente en el borde de esta zona, lo que conduce a un aumento en la cantidad de material necrótico; 2) muerte de células aisladas alejadas de la zona de necrosis. Cuatro mecanismos principales pueden provocar la muerte celular:

1) Defectos internos de las células tumorales, es decir. defectos del ADN celular;

2) maduración de células como resultado de la conservación en tumores de un proceso característico de los tejidos normales; 3) insuficiencia del suministro de sangre, que se produce como resultado de un crecimiento vascular rezagado con respecto al crecimiento tumoral (el mecanismo más importante de muerte celular en los tumores); 4) destrucción inmune de células tumorales.

El estado de los grupos de células anteriores que forman el tumor determina la progresión del tumor. Las leyes de esta progresión tumoral fueron formuladas en 1949 por L. Foulds en forma de seis reglas para el desarrollo de cambios cualitativos irreversibles en el tumor, que conducen a la acumulación de malignidad (malignidad).

Regla 1. Los tumores surgen independientemente unos de otros (los procesos malignos ocurren de forma independiente en diferentes tumores en un mismo animal).

Regla 2. La progresión de un tumor determinado no depende de la dinámica del proceso en otros tumores del mismo organismo.

Regla 3. Los procesos de malignidad no dependen del crecimiento de los tumores.

Notas:

a) durante la manifestación inicial, el tumor puede encontrarse en varios estadios de malignidad; b) cambios cualitativos irreversibles que ocurren en

tumores, no dependen del tamaño del tumor.

Regla 4. La progresión del tumor puede ocurrir de forma gradual o intermitente, repentina.

Regla 5. La progresión del tumor (o cambios en las propiedades del tumor) ocurre en una dirección (alternativa).

Regla 6. La progresión del tumor no siempre llega a su punto final durante la vida del huésped.

De todo lo anterior se desprende que la progresión tumoral está asociada a la división continua de las células tumorales, en el proceso de

Esto da como resultado la aparición de células que difieren en sus propiedades de las células tumorales originales. En primer lugar, se trata de cambios bioquímicos en la célula tumoral: no surgen nuevas reacciones o procesos bioquímicos en el tumor, sino más bien un cambio en la proporción entre los procesos que ocurren en las células del tejido normal y sin cambios.

En las células tumorales, se observa una disminución de los procesos respiratorios (según Otto Warburg, 1955, la respiración alterada es la base de la transformación tumoral de la célula). El déficit de energía resultante de la disminución de la respiración obliga a la célula a reponer de alguna manera las pérdidas de energía. Esto conduce a la activación de la glucólisis aeróbica y anaeróbica. Las razones del aumento de la intensidad de la glucólisis son un aumento de la actividad de la hexoquinasa y la ausencia de glicerofosfato deshidrogenasa citoplasmática. Se cree que aproximadamente el 50% de las necesidades energéticas de las células tumorales se satisfacen mediante la glucólisis. La formación de productos de glucólisis (ácido láctico) en el tejido tumoral provoca acidosis. La degradación de la glucosa en la célula también se produce a lo largo de la vía de las pentosas fosfato. A partir de reacciones oxidativas en la célula, se produce la degradación. ácidos grasos y aminoácidos. En el tumor, la actividad de las enzimas anabólicas del metabolismo de los ácidos nucleicos aumenta considerablemente, lo que indica un aumento en su síntesis.

La mayoría de las células tumorales proliferan. Debido al aumento de la proliferación celular, aumenta la síntesis de proteínas. Sin embargo, en la célula tumoral, además de las proteínas celulares habituales, se empiezan a sintetizar nuevas proteínas que están ausentes en el tejido original normal; esto es una consecuencia desdiferenciación El tumor deja las células, en sus propiedades comienzan a acercarse a las células embrionarias y a las células precursoras. Las proteínas específicas de tumores son similares a las proteínas embrionarias. Su determinación es importante para el diagnóstico precoz de neoplasias malignas. Como ejemplo, podemos citar al destacado Yu.S. Tatarinov y G.I. Abelev es una fetoproteína que no se detecta en el suero sanguíneo de adultos sanos, pero se encuentra con gran consistencia en algunas formas de cáncer de hígado, así como en la regeneración excesiva del hígado en condiciones de daño. La eficacia de la reacción propuesta fue confirmada mediante pruebas realizadas por la OMS. Otra proteína aislada por Yu.S. Tatarin, es una 1-glicoproteína trofoblástica, cuyo aumento se observa en tumores y embarazo. La determinación de blancos carcinoembrionarios es de gran importancia diagnóstica.

kovs con diferentes pesos moleculares, antígeno carcinoembrionario, etc.

Al mismo tiempo, una violación de la estructura del ADN conduce al hecho de que la célula pierde la capacidad de sintetizar algunas proteínas que sintetizaba en condiciones normales. Y dado que las enzimas son proteínas, la célula pierde varias enzimas específicas y, como consecuencia, varias funciones específicas. A su vez, esto conduce a la alineación o nivelación del espectro enzimático de varias células que forman el tumor. Las células tumorales tienen un espectro enzimático relativamente uniforme, lo que es un reflejo de su desdiferenciación.

Es posible identificar una serie de propiedades específicas de los tumores y sus células constituyentes.

1. Proliferación celular descontrolada. Esta propiedad es una característica integral de cualquier tumor. El tumor se desarrolla a expensas de los recursos del organismo y con la participación directa de factores humorales. organismo huésped, pero este crecimiento no está causado ni condicionado por sus necesidades; por el contrario, el desarrollo de un tumor no sólo no mantiene la homeostasis del organismo, sino que también tiene una tendencia constante a alterarla. Esto quiere decir que por crecimiento descontrolado se entiende un crecimiento que no está determinado por las necesidades del cuerpo. Al mismo tiempo, los factores limitantes locales y sistémicos pueden afectar el tumor en su conjunto, ralentizar la tasa de crecimiento y determinar la cantidad de células que proliferan en él. La desaceleración del crecimiento tumoral también puede ocurrir en el camino de una mayor destrucción de las células tumorales (como, por ejemplo, en los hepatomas de ratones y ratas, que pierden hasta el 90% de las células divididas durante cada ciclo mitótico). Hoy ya no tenemos derecho a hablar, como lo tenían nuestros predecesores. 10–20 hace años que las células tumorales no son en absoluto sensibles a estímulos e influencias reguladoras. Así, hasta hace poco se creía que las células tumorales pierden por completo la capacidad de sufrir inhibición por contacto, es decir, no responden a la influencia que restringe la división de las células vecinas (una célula en división, al entrar en contacto con una célula vecina, en condiciones normales deja de dividirse). Resultó que la célula tumoral aún conserva la capacidad de sufrir inhibición por contacto, sólo que el efecto se produce cuando la concentración de células es mayor de lo normal y cuando la célula tumoral entra en contacto con células normales.

La célula tumoral también obedece a la acción inhibidora de la proliferación de inhibidores de la proliferación formados por células maduras (por ejemplo, citocinas y reguladores de bajo peso molecular). Afecta el crecimiento tumoral y AMPc, GMPc, prostaglandinas: GMPc

estimula la proliferación celular y el AMPc la inhibe. En el tumor, el equilibrio se inclina hacia el GMPc. Las prostaglandinas influyen en la proliferación de células tumorales al cambiar la concentración de nucleótidos cíclicos en la célula. Finalmente, el crecimiento de un tumor puede verse influenciado por factores de crecimiento séricos, que se denominan poetinas. varios metabolitos, entregado al tumor por sangre.

La proliferación de células tumorales está muy influenciada por las células y la sustancia intercelular que forman la base del “microambiente” tumoral. Así, un tumor que crece lentamente en un lugar del cuerpo, cuando se trasplanta a otro lugar, comienza a crecer rápidamente. Por ejemplo, el papiloma benigno de Shoup de un conejo, cuando se trasplanta al mismo animal, pero a otras partes del cuerpo (músculos, hígado, bazo, estómago, debajo de la piel), se convierte en un tumor altamente maligno que, al infiltrarse y La destrucción de los tejidos adyacentes conduce en poco tiempo a la muerte del cuerpo.

En patología humana, hay etapas en las que las células de la membrana mucosa ingresan al esófago y echan raíces en él. Este tejido “distópico” tiende a formar tumores.

Las células tumorales, sin embargo, pierden el “límite” superior en el número de sus divisiones (el llamado límite Highflick). Las células normales se dividen hasta un cierto límite máximo (en mamíferos en condiciones de cultivo celular, hasta 30 a 50 divisiones), después del cual mueren. Las células tumorales adquieren la capacidad de dividirse sin cesar. El resultado de este fenómeno es la inmortalización (“inmortalidad”) de un clon celular determinado (con una vida útil limitada de cada célula individual que lo compone).

Por lo tanto, el crecimiento desregulado debe considerarse una característica fundamental de cualquier tumor, mientras que todos siguientes señales, que se discutirá, son secundarios: el resultado de la progresión del tumor.

2. Anaplasia (del griego ana - reverso, opuesto y plasis - formación), cataplasia. Muchos autores creen que la anaplasia, o una disminución en el nivel de diferenciación tisular (características morfológicas y bioquímicas) después de su transformación neoplásica, es un rasgo característico de un tumor maligno. Las células tumorales pierden la capacidad, característica de las células normales, de formar estructuras tisulares específicas y producir sustancias específicas. La cataplasia es un fenómeno complejo y no puede explicarse únicamente por la conservación de rasgos de inmadurez correspondientes a la etapa de la ontogénesis celular en la que fue superada por una transformación no plástica. Este proceso afecta al tumor.

las células no en la misma medida, lo que a menudo da como resultado células que no tienen contrapartes en el tejido normal. En tales células hay un mosaico de características conservadas y perdidas de células de un determinado nivel de madurez.

3. Atipia. La anaplasia se asocia con el atipismo (del griego a - negación y errores tipográficos - ejemplar, típico) de las células tumorales. Hay varios tipos de atipia.

Reproducción atípica, provocada por el crecimiento celular desregulado antes mencionado y la pérdida del límite superior o “límite” en el número de sus divisiones.

Atipia de diferenciación, que se manifiesta en la inhibición parcial o completa de la maduración celular.

Atipia morfológica, que se divide en celular y tisular. En las células malignas, existe una variabilidad significativa en el tamaño y la forma de las células, el tamaño y el número de orgánulos celulares individuales, el contenido de ADN en las células, la forma.

Y número de cromosomas. En los tumores malignos, junto con la atipia celular, se produce atipismo tisular, que se expresa en el hecho de que, en comparación con los tejidos normales, los tumores malignos tienen una forma y tamaño diferentes. estructuras tisulares. Por ejemplo, el tamaño y la forma de las células glandulares en los tumores de adenocarcinomas de tejido glandular difieren marcadamente de los tejidos normales originales. El atipismo tisular sin atipismo celular es característico sólo de los tumores benignos.

Atipia metabólica y energética, que incluye: síntesis intensa de oncoproteínas (proteínas “productoras de tumores” o “tumorales”); disminución de la síntesis y contenido de histonas (proteínas supresoras de la transcripción); educación no característica de la madurez

células de proteínas embrionarias (incluida la fetoproteína); cambiar el método de resíntesis de ATP; la aparición de “trampas” de sustrato, que se manifiestan por una mayor absorción y consumo de glucosa para la producción de energía, aminoácidos para la construcción del citoplasma, colesterol para la construcción de las membranas celulares, así como -tocoferol y otros antioxidantes para la protección contra radicales libres y estabilización de membranas; una disminución en la concentración del mensajero intracelular cAMP en la célula.

Atipia fisicoquímica, que se reduce a un aumento en el contenido de agua y iones de potasio en las células tumorales en el contexto de una disminución en la concentración de iones de calcio y magnesio. Al mismo tiempo, un aumento del contenido de agua facilita la difusión de sustratos metabólicos.

dentro de las células y sus productos fuera; una disminución en el contenido de Ca2+ reduce adhesión intercelular, y un aumento en la concentración de K+ previene el desarrollo de acidosis intracelular causada por un aumento de la glucólisis y la acumulación de ácido láctico en la zona periférica en crecimiento del tumor, ya que hay una liberación intensiva de K+ y proteínas de las estructuras en descomposición.

Atipia funcional, caracterizada por la pérdida total o parcial de la capacidad de las células tumorales para producir productos específicos (hormonas, secreciones, fibras); o un aumento inadecuado e inapropiado de esta producción (por ejemplo, un aumento en la síntesis de insulina por el insulinoma, un tumor de las células de los islotes pancreáticos de Langerhans); o "perversión" de la función observada (síntesis por células tumorales de cáncer de mama de la hormona tiroidea - calciotonina o síntesis por células tumorales de cáncer de pulmón de hormonas del lóbulo anterior de la glándula pituitaria - hormona adrenocorticotrópica, hormona antidiurética, etc.) . El atipismo funcional suele estar asociado con el atipismo bioquímico.

Atipismo antigénico, que se manifiesta en una simplificación antigénica o, por el contrario, en la aparición de nuevos antígenos. En el primer caso, las células tumorales pierden los antígenos presentes en las células normales originales (por ejemplo, la pérdida del antígeno h hepático específico de un órgano por los hepatocitos tumorales), y en

el segundo es la aparición de nuevos antígenos (por ejemplo, fetoproteína).

"Interacción" atípica de las células tumorales con el cuerpo, que consiste en el hecho de que las células no participan en la actividad interconectada coordinada de los órganos y tejidos del cuerpo, sino que, por el contrario, violan esta armonía. Por ejemplo, una combinación de inmunosupresión, una disminución de la resistencia antitumoral y la potenciación del crecimiento tumoral por parte del sistema inmunológico conduce al "escape" de las células tumorales del sistema de vigilancia inmunológica. Secreción de hormonas y otras sustancias biológicamente activas por las células tumorales, privación del organismo de aminoácidos esenciales, antioxidantes, efecto de estrés del tumor, etc. agravar la situación.

4. Invasividad y crecimiento destructivo. La capacidad de las células tumorales de crecer (invasividad) en los tejidos sanos circundantes (crecimiento destructivo) y destruirlos es una propiedad característica de todos los tumores. El tumor induce el crecimiento. tejido conectivo, y esto conduce a la formación del estroma tumoral subyacente, como una "matriz", sin la cual el desarrollo del tumor es imposible. Nuevas celdas

El baño de tejido conectivo, a su vez, estimula la proliferación de células tumorales, que crecen en él y liberan algunas sustancias biológicamente activas. Las propiedades de invasividad, estrictamente hablando, no son específicas de los tumores malignos. Se pueden observar procesos similares durante las reacciones inflamatorias normales.

El crecimiento tumoral infiltrante conduce a la destrucción del tejido normal adyacente al tumor. Su mecanismo está asociado con la liberación de enzimas proteolíticas (colagenasa, catepsina B, etc.), la liberación de sustancias tóxicas y la competencia con las células normales por energía y material plástico (en particular, glucosa).

5. Anomalías cromosómicas. A menudo se encuentran en las células tumorales y pueden ser uno de los mecanismos de progresión tumoral.

6. Metástasis(del griego meta - medio, statis - posición). La propagación de las células tumorales por separación del foco principal es la característica principal de los tumores malignos. Normalmente, la actividad de una célula tumoral no termina en el tumor primario; tarde o temprano, las células tumorales migran de la masa compacta del tumor primario, son transportadas por la sangre o la linfa y se asientan en algún lugar de un ganglio linfático u otro tejido. Hay varias razones para la migración.

Una razón importante para el asentamiento es la simple falta de espacio (la superpoblación conduce a la migración): presión interna en el tumor primario continúa aumentando hasta que las células comienzan a ser expulsadas de él.

Las células que entran en la mitosis se redondean y pierden en gran medida sus conexiones con las células circundantes, en parte debido a la alteración de la expresión normal de las moléculas de adhesión celular. Dado que en un tumor un número significativo de células se dividen simultáneamente, sus contactos en un área pequeña determinada se debilitan y dichas células pueden desprenderse de la masa total más fácilmente que las normales.

A medida que las células tumorales progresan, adquieren cada vez más la capacidad de crecer de forma autónoma, lo que hace que se desprendan del tumor.

Se distinguen las siguientes vías de metástasis: linfógena, hematógena, hematolinfógena, "cavitaria" (transferencia de células tumorales por fluidos en las cavidades corporales, por ejemplo, líquido cefalorraquídeo), implantación (transición directa de células tumorales desde la superficie del tumor a la superficie de un tejido u órgano).

Si el tumor hará metástasis y, de ser así, cuándo, está determinado por las propiedades de las células tumorales y su entorno inmediato. Sin embargo, el organismo huésped desempeña un papel importante a la hora de determinar dónde migrará la célula liberada, dónde se asentará y cuándo formará un tumor maduro. Los médicos y experimentadores han observado desde hace mucho tiempo que las metástasis en el cuerpo se propagan de manera desigual, aparentemente dando preferencia a ciertos tejidos. Así, el bazo casi siempre evita este destino, mientras que el hígado, los pulmones y los ganglios linfáticos son los lugares favoritos para que se asienten las células metastásicas. La predilección de algunas células tumorales por determinados órganos alcanza en ocasiones una expresión extrema. Por ejemplo, se ha descrito que el melanoma de ratón tiene una afinidad especial por el tejido pulmonar. Al trasplantar un melanoma de este tipo a un ratón en cuya pata se había implantado previamente Tejido pulmonar, el melanoma creció sólo en el tejido pulmonar, tanto en la zona implantada como en el pulmón normal del animal.

En algunos casos, la metástasis del tumor comienza tan temprano y con un tumor tan primario que adelanta su crecimiento y todos los síntomas de la enfermedad son causados ​​por metástasis. Incluso en la autopsia, a veces es imposible detectar la fuente primaria de metástasis entre muchos focos tumorales.

El mero hecho de la presencia de células tumorales en los vasos linfáticos y sanguíneos no predetermina el desarrollo de metástasis. Hay numerosos casos en los que en una determinada etapa de la enfermedad, la mayoría de las veces bajo la influencia del tratamiento, desaparecen de la sangre y no se desarrollan metástasis. La mayoría de las células tumorales que circulan en lecho vascular, después de un cierto período de tiempo muere. Otra parte de las células muere bajo la influencia de anticuerpos, linfocitos y macrófagos. Y sólo una pequeña parte de ellos encuentra condiciones favorables para su existencia y reproducción.

Las metástasis se distinguen entre intraorgánicas, regionales y a distancia. Las metástasis intraorgánicas son células tumorales que se han desprendido, se han establecido en los tejidos del mismo órgano en el que creció el tumor y han tenido un crecimiento secundario. Muy a menudo, estas metástasis se producen por vía linfógena. Las metástasis regionales son aquellas que se localizan en los ganglios linfáticos cercanos al órgano en el que ha crecido el tumor. En las etapas iniciales del crecimiento del tumor, los ganglios linfáticos reaccionan con una hiperplasia creciente del tejido linfoide y elementos de células reticulares. Células linfoides sensibilizadas durante el desarrollo. proceso tumoral migran desde el ganglio linfático regional a otros más distantes.

Con el desarrollo de metástasis en los ganglios linfáticos, los procesos proliferativos e hiperplásicos en ellos disminuyen, se produce la degeneración de los elementos celulares del ganglio linfático y la proliferación de células tumorales. Los ganglios linfáticos se agrandan. Las metástasis a distancia marcan la diseminación o generalización del proceso tumoral y están más allá del alcance de una acción terapéutica radical.

7. Reaparición(del latín recedivas - regreso; nuevo desarrollo de la enfermedad). Se basa en: a) eliminación incompleta de células tumorales durante el tratamiento, b) implantación de células tumorales en el tejido normal circundante, c) transferencia de oncogenes a células normales.

Las propiedades enumeradas de los tumores determinan las características del crecimiento tumoral y el curso de la enfermedad tumoral. En la clínica se acostumbra distinguir dos tipos de crecimiento tumoral: benignos y malignos, que tienen las siguientes propiedades.

Para crecimiento benigno Normalmente se caracteriza por un lento crecimiento tumoral con expansión tisular, ausencia de metástasis, preservación de la estructura del tejido original, baja actividad mitótica de las células y predominio de atipia tisular.

Para crecimiento maligno Normalmente se caracteriza por un crecimiento rápido con destrucción del tejido original y penetración profunda en los tejidos circundantes, metástasis frecuentes, pérdida significativa de la estructura del tejido original, alta actividad mitótica y amitótica de las células y predominio de atipia celular.

Una simple lista de las características del crecimiento benigno y maligno indica la convencionalidad de tal división de los tumores. Un tumor caracterizado por un crecimiento benigno, localizado en órganos vitales, representa un peligro para el cuerpo no menor, si no mayor, que un tumor maligno localizado lejos de los órganos vitales. órganos importantes. Además, los tumores benignos, especialmente los de origen epitelial, pueden volverse malignos. A menudo es posible rastrear la malignización de crecimientos benignos en humanos.

Desde la perspectiva de los mecanismos de progresión tumoral, el crecimiento benigno (es decir, un tumor benigno) es una etapa de esta progresión. No se puede argumentar que un tumor benigno en todos los casos sirve como etapa obligatoria en el desarrollo de un tumor maligno, pero el hecho indudable de que esto sucede a menudo justifica la idea de tumor benigno como una de las fases iniciales de progresión. Se sabe que los tumores

a lo largo de la vida del cuerpo no se vuelven malignos. Se trata, por regla general, de tumores de crecimiento muy lento y es posible que su malignidad requiera un tiempo superior a la esperanza de vida del organismo.

Principios de clasificación de tumores.

Según el curso clínico, todos los tumores se dividen en benignos y malignos.

Según el principio histogenético, que se basa en determinar si un tumor pertenece a un tejido específico fuente de desarrollo, los tumores se distinguen:

tejido epitelial;

tejido conectivo;

Tejido muscular;

tejido formador de melanina;

sistema nervioso y meninges;

sistemas sanguíneos;

teratomas.

Según el principio histológico, que se basa en la gravedad de la atipia, se distinguen los tumores maduros (con predominio de atipia tisular) y los inmaduros (con predominio de atipia celular).

Basándose en el principio oncológico, los tumores se caracterizan según la Clasificación Internacional de Enfermedades.

Según la prevalencia del proceso, se tienen en cuenta las características de la lesión primaria, las metástasis a los ganglios linfáticos y las metástasis a distancia. Se utiliza el sistema internacional TNM, donde T (tumor)

– características del tumor, N (nódus) – presencia de metástasis en los ganglios linfáticos, M (metástasis) – presencia de metástasis a distancia.

Sistema inmunológico y crecimiento tumoral.

Las células tumorales cambian su composición antigénica, como se ha demostrado repetidamente (en particular, en los trabajos del académico L.A. Zilber, quien fundó el primer laboratorio científico de inmunología tumoral en nuestro país en los años 50 del siglo XX). En consecuencia, el proceso debe involucrar inevitablemente al sistema inmunológico, una de cuyas funciones más importantes es la censura, es decir. identificación y destrucción de “extraños” en el cuerpo. Las células tumorales que han cambiado su composición antigénica representan ese “extraño” que debe ser destruido

nú. La transformación del tumor ocurre de manera constante y relativamente frecuente a lo largo de la vida, pero mecanismos inmunes eliminar o suprimir la proliferación de células tumorales.

El análisis inmunohistoquímico de secciones de tejido de diversos tumores humanos y animales muestra que a menudo están infiltrados por células del sistema inmunológico. Se ha establecido que en presencia de linfocitos T, células NK o células dendríticas mieloides en el tumor, el pronóstico es significativamente mejor. Por ejemplo, la tasa de supervivencia a cinco años en pacientes con cáncer de ovario en el caso de la detección de linfocitos T en un tumor extirpado durante la cirugía es del 38%, y en ausencia de infiltración de linfocitos T en el tumor es de solo el 4,5%. En pacientes con cáncer gástrico, el mismo indicador de infiltración tumoral por células NK o células dendríticas es del 75% y 78%, respectivamente, y con baja infiltración de estas células, del 50% y 43%, respectivamente.

Convencionalmente, existen dos grupos de mecanismos de inmunidad antitumoral: la resistencia natural y el desarrollo de una respuesta inmune.

El papel principal en los mecanismos de resistencia natural pertenece a las células NK, así como a los macrófagos y granulocitos activados. Estas células tienen citotoxicidad celular natural y dependiente de anticuerpos hacia las células tumorales. Debido a que la manifestación de este efecto no requiere una diferenciación a largo plazo y una proliferación dependiente de antígenos de las células correspondientes, los mecanismos de resistencia natural forman el primer escalón de la defensa antitumoral del organismo, ya que siempre se incluyen en él de inmediato. .

El papel principal en la eliminación de células tumorales durante el desarrollo de la respuesta inmune lo desempeñan los linfocitos T efectores, que forman el segundo escalón de defensa. Cabe destacar que para el desarrollo de una respuesta inmune que resulta en un aumento en el número de linfocitos T citotóxicos (sinónimo: linfocitos T asesinos) y efectores T de hipersensibilidad de tipo retardado (sinónimo: Th1 proinflamatorio activado linfocitos), tarda de 4 a 12 días. Esto se debe a los procesos de activación, proliferación y diferenciación de células de los correspondientes clones de linfocitos T. A pesar de la duración del desarrollo de la respuesta inmune, es precisamente esta respuesta la que proporciona el segundo escalón de defensa del cuerpo. Este último, debido a la alta especificidad de los receptores de reconocimiento de antígenos de los linfocitos T, se produce un aumento significativo (de miles a cientos de miles de veces) en el número de células de los clones correspondientes como resultado de la proliferación y diferenciación.

citas de predecesores, mucho más selectivas y efectivas. Por analogía con los sistemas de armas actualmente en funcionamiento de los ejércitos de varios países, los mecanismos de resistencia natural se pueden comparar con los ejércitos de tanques, y los linfocitos T efectores se pueden comparar con las armas espaciales de alta precisión.

Junto con un aumento en el número de linfocitos T efectores y su activación durante el desarrollo de una respuesta inmune a antígenos tumorales, como resultado de la interacción de los linfocitos T y B, la activación clonal, la proliferación y diferenciación de los linfocitos B en células plasmáticas productoras. se producen anticuerpos. Estos últimos, en la mayoría de los casos, no inhiben el crecimiento de los tumores; por el contrario, pueden potenciarlo (el fenómeno de mejora inmunológica asociado con el "blindaje" de los antígenos tumorales). Al mismo tiempo, los anticuerpos pueden participar en la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Las células tumorales con anticuerpos IgG fijados son reconocidas por las células NK a través del receptor del fragmento Fc de IgG (Fc RIII, CD16). En ausencia de una señal del receptor inhibidor asesino (en el caso de una disminución simultánea en la expresión de las moléculas de histocompatibilidad de clase I por parte de las células tumorales como resultado de su transformación), las células NK lisan la célula diana recubierta con anticuerpos. La citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos también puede implicar anticuerpos naturales que están presentes en el cuerpo en títulos bajos antes del contacto con el antígeno correspondiente, es decir, antes del desarrollo de una respuesta inmune. La formación de anticuerpos naturales es consecuencia de la diferenciación espontánea de los clones correspondientes de linfocitos B.

Para el desarrollo de una respuesta inmune mediada por células, se requiere una presentación completa de péptidos antigénicos en complejo con moléculas del complejo principal de histocompatibilidad I (para linfocitos T citotóxicos) y clase II (para linfocitos Th1) y señales coestimuladoras adicionales (en particular, señales que involucran CD80/CD86). Los linfocitos T reciben este conjunto de señales mediante la interacción con células presentadoras de antígenos profesionales (células dendríticas y macrófagos). Por lo tanto, para el desarrollo de una respuesta inmune, la infiltración tumoral es necesaria no solo con linfocitos T, sino también con células dendríticas y NK. Las células NK activadas lisan células tumorales que expresan ligandos para receptores activadores de asesinos y tienen una expresión reducida de moléculas del complejo principal de histocompatibilidad de clase I (estas últimas actúan como ligando para receptores inhibidores de asesinos). La activación de las células NK también conduce a la secreción de IFN-, TNF-,

factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF), quimiocinas. A su vez, estas citoquinas activan las células dendríticas, que migran a los ganglios linfáticos regionales y desencadenan el desarrollo de una respuesta inmune.

En funcionamiento normal sistema inmunológico, la probabilidad de supervivencia de células individuales transformadas en el cuerpo es muy baja. Aumenta en algunas enfermedades de inmunodeficiencia congénita asociadas con la disfunción de los efectores de resistencia naturales, la exposición a medicamentos inmunosupresores, con el envejecimiento. Las exposiciones que inhiben el sistema inmunológico promueven el desarrollo de tumores y viceversa. El tumor en sí tiene un efecto inmunosupresor pronunciado e inhibe drásticamente la inmunogénesis. Esta acción se realiza mediante la síntesis de citoquinas (IL-10, factor de crecimiento transformante), mediadores de bajo peso molecular (prostaglandinas), activación de linfocitos T reguladores CD4+ CD25+ FOXP3+. Se ha demostrado experimentalmente la posibilidad de un efecto citotóxico directo de las células tumorales sobre las células del sistema inmunológico. Teniendo en cuenta lo anterior, la normalización de las funciones del sistema inmunológico en los tumores es un componente necesario en el tratamiento patogénico complejo.

El tratamiento, según el tipo de tumor, su tamaño, extensión y presencia o ausencia de metástasis, incluye cirugía, quimioterapia y radioterapia, que por sí mismas pueden tener un efecto inmunosupresor. La corrección de las funciones del sistema inmunológico con inmunomoduladores debe llevarse a cabo sólo después de finalizar la radioterapia y/o quimioterapia (existe el peligro de desarrollar tolerancia inmunológica inducida por fármacos a los antígenos tumorales como resultado de la destrucción de clones antitumorales de T- linfocitos cuando se activa su proliferación antes de la administración de citostáticos). En ausencia de quimioterapia o radioterapia posterior, el uso de inmunomoduladores en el período postoperatorio temprano (por ejemplo, linfotrópico mielopido, imunofan, polioxidonio) puede reducir significativamente el número de complicaciones postoperatorias.

Actualmente, se están desarrollando intensamente enfoques para la inmunoterapia de neoplasias. Se están ensayando métodos de inmunoterapia activa específica (administración de vacunas a partir de células tumorales, sus extractos, antígenos tumorales purificados o recombinantes); inmunoterapia activa inespecífica (administración de vacuna BCG, vacuna a base de Corynebacterium parvum y otros microorganismos para obtener un efecto adyuvante y cambiar

La determinación y evaluación de la gravedad del tratamiento de esta enfermedad está disponible para cualquier institución médica. El concepto de “síndrome de respuesta inflamatoria sistémica” ha sido aceptado como término por la comunidad internacional de médicos de diversas especialidades en la mayoría de los países del mundo.

Síntomas del desarrollo del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.

Según las estadísticas, la incidencia de la enfermedad en los pacientes alcanza el 50%. Al mismo tiempo, en pacientes con alta temperaturaórganos (este es uno de los síntomas del síndrome) ubicados en la unidad de cuidados intensivos, el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica se observa en el 95% de los pacientes.

El síndrome puede durar sólo unos días, pero puede existir por más tiempo, hasta que los niveles de citocinas y monóxido de nitrógeno (NO) en la sangre disminuyan, hasta que se restablezca el equilibrio entre las citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias, y Se restablece la función del sistema inmunológico para controlar la producción de citocinas.

Con una disminución de la hipercitoquinemia, los síntomas de la respuesta inflamatoria sistémica pueden disminuir gradualmente, en estos casos el riesgo de desarrollar complicaciones disminuye drásticamente y se puede esperar la recuperación en los próximos días.

Síntomas del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica grave

En las formas graves de la enfermedad, existe una correlación directa entre el contenido de citocinas en la sangre y la gravedad del estado del paciente. Los mediadores pro y antiinflamatorios pueden, en última instancia, mejorar mutuamente sus efectos fisiopatológicos, creando una creciente disonancia inmunológica. Es en estas condiciones que los mediadores inflamatorios comienzan a tener un efecto dañino sobre las células y tejidos del cuerpo.

La compleja interacción de citocinas y moléculas neutralizadoras de citocinas en el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica probablemente determina las manifestaciones clínicas y el curso de la sepsis. Incluso una respuesta sistémica grave al síndrome de inflamación no debe considerarse sepsis a menos que el paciente tenga una fuente primaria de infección. portón de entrada), bacteriemia, confirmada mediante el aislamiento de bacterias de la sangre durante múltiples cultivos.

Sepsis como signo de respuesta sistémica al síndrome de inflamación.

Sepsis como síntoma clínico El síndrome es difícil de definir. El Panel de Consenso de Médicos Estadounidenses define la sepsis como una enfermedad muy forma severa síndrome de respuesta sistémica a la inflamación en pacientes con un foco primario de infección confirmado por hemocultivo, en presencia de signos de depresión de la función del sistema nervioso central e insuficiencia multiorgánica.

No debemos olvidarnos de la posibilidad de desarrollar sepsis incluso en ausencia de una fuente primaria de infección. En tales casos, pueden aparecer microorganismos y endotoxinas en la sangre debido a la translocación. bacterias intestinales y endotoxinas en la sangre.

Entonces el intestino se convierte en una fuente de infección, que no se tuvo en cuenta al buscar las causas de la bacteriemia. La translocación de bacterias y endotoxinas del intestino al torrente sanguíneo se hace posible cuando la función de barrera de la mucosa intestinal se altera debido a la isquemia de las paredes durante

• peritonitis,
• agudo obstrucción intestinal,
• y otros factores.

En estas condiciones, el intestino con síndrome de respuesta inflamatoria sistémica se vuelve similar a una "cavidad purulenta sin drenaje".

Complicaciones del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.

Un estudio cooperativo en el que participaron varios centros médicos de Estados Unidos demostró que del número total de pacientes con síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, sólo el 26% desarrolló sepsis y el 4% - shock séptico. La mortalidad aumentó según la gravedad del síndrome. En el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica grave fue del 7%, en la sepsis, del 16% y en el shock séptico, del 46%.

Características del tratamiento del síndrome de respuesta sistémica a la inflamación.

El conocimiento de la patogénesis del síndrome nos permite desarrollar terapia anticitoquinas, prevención y tratamiento de complicaciones. Para estos fines, se utiliza lo siguiente en el tratamiento de la enfermedad:

anticuerpos monoclonales contra citocinas,

anticuerpos contra las citocinas proinflamatorias más activas (IL-1, IL-6, factor de necrosis tumoral).

Existen informes sobre una buena eficacia de la filtración de plasma a través de columnas especiales que permiten eliminar el exceso de citocinas de la sangre. Para inhibir la función productora de citocinas de los leucocitos y reducir la concentración de citocinas en la sangre en el tratamiento del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, se utilizan (aunque no siempre con éxito) grandes dosis hormonas esteroides. El papel más importante en el tratamiento de pacientes con síntomas del síndrome corresponde al tratamiento oportuno y adecuado de la enfermedad subyacente, la prevención integral y el tratamiento de la disfunción de órganos vitales.

Entre las enfermedades quirúrgicas, las enfermedades inflamatorias agudas del abdomen y cavidad torácica, tejidos blandos del cuerpo. Los avances en biología molecular han proporcionado la base para revisar ideas previas sobre la esencia de la inflamación y la regulación de la respuesta inmune a ella. Se ha establecido que el mecanismo universal que determina los procesos fisiológicos y patológicos en el organismo son las relaciones intercelulares.

El papel principal en la regulación de las relaciones intercelulares lo desempeña un grupo de moléculas de proteínas llamado sistema de citoquinas. En este sentido, hemos considerado oportuno, antes de presentar temas específicos de enfermedades inflamatorias, dar Breve información sobre ideas modernas sobre la esencia de la inflamación y la regulación de la respuesta inmune a ella.

La respuesta del cuerpo a la inflamación, independientemente de la ubicación del proceso inflamatorio, se desarrolla de acuerdo con los patrones generales característicos de cualquier inflamación aguda. El proceso inflamatorio y su respuesta se desarrollan con la participación de numerosos mediadores inflamatorios, incluido el sistema de citoquinas, según los mismos patrones, tanto durante la introducción de la infección como bajo la influencia de traumatismos, focos de necrosis tisular, quemaduras y algunos otros factores.

Las manifestaciones clínicas de las enfermedades inflamatorias agudas, junto con los síntomas comunes a la inflamación, tienen síntomas específicos causados ​​por el daño a uno u otro órgano, su localización: por ejemplo, en la apendicitis aguda y la colecistitis aguda, los síntomas comunes característicos de la inflamación son dolor, aumento del cuerpo. temperatura, leucocitosis y aumento del pulso. Un examen físico revela síntomas específicos de cada enfermedad, lo que permite diferenciar una enfermedad de otra. La respuesta del cuerpo a la inflamación, en la que las funciones de los sistemas vitales del cuerpo no se ven alteradas, llamado local.

Con flemón o gangrena del órgano afectado, los síntomas característicos de la inflamación se vuelven más pronunciados y generalmente comienzan a aparecer. signos de disfunción de los sistemas vitales del cuerpo en forma de taquicardia significativa, taquipnea, hipertermia, leucocitosis alta. La respuesta a la inflamación grave es sistémica y Se desarrolla como una enfermedad general grave. naturaleza inflamatoria, involucrando a casi todos los sistemas del cuerpo en la respuesta. Este tipo de reacción, propuesta por la comisión de conciliación de cirujanos estadounidenses (1992), se denomina síndrome de la respuesta sistémica del cuerpo a la inflamación (sistema­ actual Inflamatorio Respuesta Síndrome - SEÑORES).

La inflamación es una respuesta adaptativa del cuerpo destinada a destruir el agente que provocó el proceso inflamatorio y restaurar el tejido dañado.

El proceso inflamatorio, que se desarrolla con la participación obligatoria de mediadores inflamatorios, puede ir acompañado predominantemente de una reacción local con manifestaciones locales típicas de la enfermedad y una reacción general moderada e imperceptible de los órganos y sistemas del cuerpo. La reacción local protege al cuerpo, lo libera de factores patógenos, distingue lo "extraño" de lo "propio", lo que contribuye a la recuperación.

Mediadores de la inflamación. EN este grupo incluye muchos compuestos químicos activos: 1) citoquinas (proinflamatorias y antiinflamatorias); 2) interferones; 3) eicosanoides; 4) radicales de oxígeno activos; 5) complemento plasmático sanguíneo; 6) sustancias biológicamente activas y hormonas del estrés (histamina, serotonina, catecolaminas, cortisol, vasopresina, prostaglandinas, hormona del crecimiento); 7) factor de activación plaquetaria; 8) monóxido de nitrógeno (N0), etc.

La inflamación y la inmunidad funcionan en estrecha interacción; limpian el ambiente interno del cuerpo tanto de elementos extraños como de tejidos dañados y alterados, seguido de su rechazo. Y eliminando las consecuencias del daño. Los mecanismos de control del sistema inmunológico que funcionan normalmente previenen la liberación incontrolada de citocinas y otros mediadores inflamatorios y garantizan una respuesta local adecuada al proceso (ver diagrama).

Reacción local del cuerpo a la inflamación. La penetración de una infección y la exposición a otros factores dañinos provocan la activación del complemento, que a su vez promueve la síntesis de proteínas C reactivas (C-3, C-5), estimula la producción del factor activador de plaquetas, la formación de opsoninas implicadas en la Proceso de fagocitosis y quimiotaxis. La principal tarea de la respuesta fagocítica inflamatoria es eliminar los microorganismos y limitar la inflamación. Durante este período puede aparecer una bacteriemia transitoria. Los microorganismos que han entrado en la sangre son destruidos por leucocitos neutrófilos, macrófagos que circulan libremente en la sangre y células de Kupffer que actúan como macrófagos. El papel más importante en la eliminación de microorganismos y otras sustancias extrañas, así como en la producción de citoquinas y diversos mediadores inflamatorios, corresponde a los macrófagos activados, tanto los que circulan libremente en la sangre como los residentes, fijados en el hígado, el bazo, los pulmones y otros órganos. Cabe destacar que las células de Kupffer, que pertenecen a los macrófagos residentes, constituyen más del 70% de todos los macrófagos del cuerpo. Desempeñan el papel principal en la eliminación de microorganismos en caso de bacteriemia transitoria o persistente, productos de degradación de proteínas, sustancias xenogénicas y neutralización de endotoxinas.

Simultáneamente con la activación del complemento, se produce la activación de neutrófilos y macrófagos. Los neutrófilos son las primeras células fagocíticas que aparecen en el lugar de la inflamación, liberando radicales reactivos de oxígeno, que provocan daño y, al mismo tiempo, activación de las células endoteliales. Los neutrófilos comienzan a secretar interleucinas (IL) proinflamatorias y antiinflamatorias, relacionadas con el sistema de citocinas. Al mismo tiempo, los fármacos antiinflamatorios pueden debilitar el efecto de las interleucinas proinflamatorias. Gracias a ello se consigue su equilibrio y reducción de la gravedad de la inflamación.

Activación de macrófagos. Los macrófagos aparecen en el lugar de la lesión dentro de las 24 horas posteriores al inicio de la reacción inflamatoria. Los macrófagos activados transcriben antígenos (bacterias, endotoxinas, etc.). Mediante este mecanismo presentan antígenos a los linfocitos y promueven su activación y proliferación. Los linfocitos T activados adquieren propiedades citotóxicas y citolíticas significativamente mayores y aumentan drásticamente la producción de citoquinas. Los linfocitos B comienzan a producir anticuerpos específicos. Debido a la activación de los linfocitos, la producción de citocinas y otros mediadores inflamatorios aumenta drásticamente y se produce hipercitoquinemia. La participación de los macrófagos activados en el desarrollo de la inflamación es el límite entre las respuestas locales y sistémicas a la inflamación.

La interacción de los macrófagos con los linfocitos T y las células asesinas naturales mediante la mediación de citocinas proporciona las condiciones necesarias para la destrucción de bacterias y la neutralización de endotoxinas, la localización de la inflamación y la prevención de la generalización de la infección. Las células asesinas naturales (células NK) desempeñan un papel importante en la protección del cuerpo contra infecciones. Se originan en la médula ósea y representan una subpoblación de linfocitos granulares grandes que, a diferencia de las células T asesinas, son capaces de lisar bacterias y células diana sin sensibilizarlas primero. Estas células, al igual que los macrófagos, eliminan de la sangre partículas y microorganismos extraños al cuerpo, aseguran una producción adecuada de mediadores inflamatorios y protección local contra infecciones y mantienen un equilibrio entre mediadores inflamatorios proinflamatorios y antiinflamatorios. Por lo tanto, previenen la alteración de la microcirculación y el daño a los órganos parenquimatosos por cantidades excesivas de citocinas producidas, localizan la inflamación, previenen el desarrollo de una reacción general (sistémica) grave de los órganos vitales en respuesta a la inflamación y previenen el desarrollo de disfunción de los órganos parenquimatosos. .

Gran valor para la regulación Inflamación aguda a través del factor de necrosis tumoral, poseen moléculas proteicas conocidas como factor nuclear kappa B, que juegan un papel importante en el desarrollo de la respuesta sistémica al síndrome de inflamación y al síndrome de disfunción multiorgánica. Con fines terapéuticos, es posible limitar la activación de este factor, lo que conducirá a una disminución en la producción de mediadores inflamatorios y puede tener un efecto beneficioso al reducir el daño tisular por mediadores inflamatorios y reducir el riesgo de desarrollar disfunción orgánica.

El papel de las células endoteliales en el desarrollo de la inflamación. Las células endoteliales son el vínculo entre las células de los órganos parenquimatosos y las plaquetas, macrófagos, neutrófilos, citocinas y sus receptores solubles que circulan en el torrente sanguíneo, por lo que el endotelio de la microvasculatura responde sutilmente tanto a los cambios en la concentración de mediadores inflamatorios en la sangre como a su contenido fuera del lecho vascular.

En respuesta a una lesión, las células endoteliales producen monóxido nítrico (NO), endotelio, factor activador de plaquetas, citoquinas y otros mediadores. Las células endoteliales están en el centro de todas las reacciones que se desarrollan durante la inflamación. Son estas células, después de la estimulación con citocinas, las que adquieren la capacidad de "dirigir" los leucocitos al lugar del daño.

Los leucocitos activados ubicados en el lecho vascular realizan movimientos de rotación a lo largo de la superficie del endotelio de la microvasculatura; Se produce una situación marginal de leucocitos. Las moléculas adhesivas se forman en la superficie de leucocitos, plaquetas y células endoteliales. Las células sanguíneas comienzan a adherirse a las paredes de las vénulas y su movimiento se detiene. En los capilares se forman microtrombos, compuestos por plaquetas, neutrófilos y fibrina. Como resultado, primero en el área de la inflamación, se altera la circulación sanguínea en la microvasculatura, la permeabilidad de los capilares aumenta bruscamente, aparece hinchazón, se facilita la migración de leucocitos fuera de los capilares y aparecen signos típicos de inflamación local.

En caso de agresión grave, se produce una hiperactivación de las células que producen citocinas y otros mediadores inflamatorios. La cantidad de citocinas y monóxido de nitrógeno aumenta no sólo en el lugar de la inflamación, sino también más allá en la sangre circulante. Debido a un exceso de citocinas y otros mediadores en la sangre, el sistema microcirculatorio de órganos y tejidos fuera del foco primario de inflamación se daña hasta cierto punto. La función vital está alterada. sistemas importantes y órganos, el síndrome comienza a desarrollarse respuesta sistémica a la inflamación (SEÑORES).

En este caso, en el contexto de signos locales pronunciados de inflamación, disfunción del sistema respiratorio y sistemas cardiovasculares, riñones, hígado y la inflamación se produce como una enfermedad general grave que afecta a todos los sistemas funcionales del cuerpo.

Citoquinas Son moléculas de proteínas relativamente grandes con un peso molecular de 10.000 a 45.000 Dalton. Tienen una estructura química similar entre sí, pero tienen propiedades funcionales diferentes. Proporcionan interacción entre células involucradas activamente en el desarrollo de respuestas locales y sistémicas a la inflamación al mejorar o inhibir la capacidad de las células para producir citoquinas y otros mediadores inflamatorios.

Las citocinas pueden influir en las células diana: efectos endocrinos, paracrinos, autocrinos e intercrinos. El factor endocrino es secretado por la célula y afecta a la célula diana ubicada a una distancia considerable de ella. Se entrega a la célula diana mediante el flujo sanguíneo. El factor paracrino es secretado por la célula y afecta sólo a las células cercanas. Una célula libera un factor autocrino que afecta a la misma célula. El factor intercrino actúa dentro de la célula sin salir de sus límites. Muchos autores ven esta relación como "sistema microendocrino".

Las citocinas son producidas por neutrófilos, linfocitos, células endoteliales, fibroblastos y otras células.

sistema de citocinas Incluye cinco clases amplias de compuestos, agrupados según su efecto dominante sobre otras células.

1. Las citocinas producidas por leucocitos y linfocitos se denominan interleucinas (IL, IL) porque, por un lado, son producidas por leucocitos y, por otro lado, los leucocitos son células diana de IL y otras citocinas.

Las interleucinas se dividen en p roinflamatorio(IL-1,6,8,12); antiinflamatorio (IL-4,10,11,13, etc.).

Factor de necrosis tumoral [TNF].

Factores de crecimiento y diferenciación de linfocitos.

Factores que estimulan el crecimiento de poblaciones de macrófagos y granulocitos.

5. Factores que provocan el crecimiento de células mesenquimales. La mayoría de las citoquinas pertenecen a IL (ver tabla).

Mesa

	Lugar de síntesis	Células objetivo
GM-CSF (idéntico en efecto a IL-3) Interferones: alfa, beta, gamma	fibroblastos, monocitos endotelio, fibroblastos, Médula ósea, linfocitos T Células epiteliales, fibroblastos, linfocitos, macrófagos, neutrófilos. Células endoteliales, ovocitos de queratina, linfocitos, macrófagos.	Predecesor de CFU-G Precursores de granulocitos, eritrocitos y monocitos CFU-GEMM, MEG, GM Linfocitos, macrófagos, células infectadas y cancerosas. Monocitos, macrófagos, células T y B.	Apoya la producción de neutrófilos. Apoya la proliferación de macrófagos, neutrófilos, eosinófilos y colonias que contienen monocitos, apoya la estimulación de la médula ósea a largo plazo. Inhibe la proliferación de virus. Activa los fagocitos defectuosos, inhibe la proliferación de células cancerosas, activa los T-killers, inhibe la síntesis de colagenasa. Estimula las células T, B, NK y LAK. Estimula la actividad y producción de citocinas que pueden destruir el tumor, estimula la producción de pirógenos endógenos (mediante la liberación de prostaglandina PGE 2). Induce la liberación de esteroides, proteínas de la fase temprana de la inflamación, hipotensión y quimiotaxis de neutrófilos. Estimula el estallido respiratorio.
	monocitos	Bloquea los receptores de IL-1 en las células T fibroblastos, condrocitos, células endoteliales	Bloquea los receptores de tipo IL-1 en células T, fibroblastos, condrocitos y células endoteliales. Mejora el modelo experimental de shock séptico, artritis e inflamación intestinal
	Linfocitos	Monocitos activados por T, NK, B	Estimula el crecimiento de células T, B y NK.
	Células T, NK	Todas las células hematopoyéticas y muchas otras expresan receptores.	Estimula el crecimiento de las células T y B, la producción de moléculas HLA clase 11.
	células endo telia, fibro- explosiones, lim- Focitos, algunos otros tumores	T-, B- y plasmático células, queratinocitos, hepatocitos, células madre	Diferenciación de células B, estimulación del crecimiento de células T y células madre hematopoyéticas. Estimula la producción de proteínas en la fase temprana de la inflamación, el crecimiento de los queratinocitos.
	células endo telia, fibro- explosiones, lim- focitos, mono-	basófilos, neutrófilos,	Induce la expresión de los receptores LECAM-1 por células endoteliales, integrinas beta-2 y transmigración de neutrófilos. Estimula el estallido respiratorio.
	células endo telia, fibro- explosiones, mono-	Precursor de monocitos CFU-M monocitos	Apoya la proliferación de colonias formadoras de monocitos. Activa los macrófagos
	Monocitos. Alguno los tumores secretan péptidos similares Macrófagos	Monocitos no activados	Sólo se conocen quimioatrayentes específicos de monocitos.
	NK-, células T- ki, células B	Células endoteliales, monocitos, neutrófilos.	Estimula el crecimiento de los linfocitos T. Dirige la citocina a determinadas células tumorales. Un efecto proinflamatorio pronunciado al estimular la IL-1 y la prostaglandina E-2. Cuando se administra a animales de forma experimental, provoca numerosos síntomas de sepsis. Estimula el estallido respiratorio y la fagocitosis.

Lista de abreviaturas de términos en la tabla.

Inglés			Inglés
	Unidad de formación de Colonia			Quimiotaxis de monocitos y factor activador.
	Factor estimulante de colonias de granulocitos			Factor estimulante de colonias de macrófagos
	Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos			monocítico péptido de quimiotaxis-1
	Interferón			Asesino natural
	interleucina
	Antagonista del receptor toro IL-1			Transformar- factor de crecimiento beta
	lipopolisacáridos			Transformar- factor de crecimiento alfa
	linfotoxina

Normalmente, la producción de citocinas es insignificante y tiene como objetivo mantener la interacción entre las células que producen citocinas y las células que secretan otros mediadores inflamatorios. Pero aumenta drásticamente durante la inflamación debido a la activación de las células que los producen.

En la etapa inicial de la inflamación, se liberan simultáneamente interleucinas proinflamatorias y antiinflamatorias. El efecto dañino de las interleucinas proinflamatorias es neutralizado en gran medida por las antiinflamatorias y se mantiene un equilibrio en su producción. Las citocinas antiinflamatorias tienen un efecto beneficioso: ayudan a limitar la inflamación, reducir la respuesta general a la inflamación y la cicatrización de heridas.

La mayoría de las reacciones durante el desarrollo de la inflamación se llevan a cabo mediante la mediación de citocinas. Por ejemplo, la IL-1 activa los linfocitos T y B, estimula la formación de proteínas C reactivas en la fase temprana de la inflamación, la producción de mediadores proinflamatorios (IL-6, IL-8, TNF) y factor activador de plaquetas. Aumenta la actividad procoagulante del endotelio y la actividad de las moléculas adhesivas en la superficie de las células endoteliales, leucocitos y plaquetas, provoca la formación de microtrombos en la microvasculatura y provoca un aumento de la temperatura corporal.

La IL-2 estimula los linfocitos T y B, el crecimiento de las células NK, la producción de TNF e interferón y aumenta la proliferación y las propiedades citotóxicas de los linfocitos T.

El TNF tiene el efecto proinflamatorio más potente: estimula la secreción de interleucinas proinflamatorias (IL-1, IL-6), la liberación de prostaglandinas, mejora la activación de neutrófilos, eosinófilos y monocitos; activa el complemento y la coagulación, aumenta la adhesión molecular del endotelio de leucocitos y plaquetas, como resultado de lo cual se forman microtrombos en los vasos de la microvasculatura. Esto aumenta la permeabilidad pared vascular, se interrumpe el suministro de sangre a los órganos vitales, en los que surgen focos de isquemia, que se manifiesta por diversos signos de disfunción de los órganos internos.

La producción excesiva de citocinas y otros mediadores inflamatorios provoca una alteración de la función reguladora del sistema inmunológico, conduce a su liberación incontrolada y a un desequilibrio entre las citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias a favor de las proinflamatorias. En este sentido, los mediadores inflamatorios de los factores que protegen al organismo se vuelven dañinos.

Monóxido de nitrógeno (norte0) - gas potencialmente tóxico. Se sintetiza a partir de α-arginina y actúa principalmente como neurotransmisor inhibidor. El óxido nítrico es sintetizado no solo por los leucocitos, sino también por el endotelio vascular.

El pequeño tamaño de esta partícula, la ausencia de carga eléctrica y su lipofilicidad le permiten penetrar fácilmente las membranas celulares, participar en muchas reacciones y cambiar las propiedades de algunas moléculas de proteínas. El NO es el más activo de los mediadores inflamatorios.

Es necesario un nivel óptimo de NO en la sangre para mantener el tono venoso normal y la permeabilidad de la pared vascular. En el lecho microcirculatorio. El NO protege el endotelio vascular (incluido el hígado) de los efectos dañinos de las endotoxinas y el factor de necrosis tumoral.

El monóxido nítrico inhibe la activación excesiva de los macrófagos, ayudando así a limitar la síntesis de exceso de citoquinas. Esto debilita el grado de alteración del papel regulador del sistema inmunológico en la producción de citocinas, ayuda a mantener el equilibrio entre las citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias, limita la capacidad de los mediadores inflamatorios para provocar la disfunción de los órganos parenquimatosos y el desarrollo de Síndrome de respuesta sistémica a la inflamación.

El monóxido de nitrógeno relaja las células musculares de las paredes de los vasos sanguíneos, participa en la regulación del tono vascular, la relajación de los esfínteres y la permeabilidad de la pared vascular.

La producción excesiva de NO bajo la influencia de citocinas contribuye a una disminución del tono venoso, alteración de la perfusión tisular y la aparición de focos de isquemia en varios órganos, lo que favorece una mayor activación de las células productoras de citoquinas y otros mediadores inflamatorios. Esto aumenta la gravedad de la disfunción del sistema inmunológico, altera su capacidad para regular la producción de mediadores inflamatorios, conduce a un aumento de su contenido en la sangre, progresión de la respuesta sistémica al síndrome de inflamación, disminución del tono venoso, disminución en la resistencia vascular periférica, el desarrollo de hipotensión, depósito de sangre y desarrollo de edema, la aparición de disfunción orgánica múltiple, que a menudo termina en insuficiencia orgánica múltiple irreversible.

Por tanto, el efecto del NO puede ser tanto dañino como protector en relación con los tejidos y órganos.

Manifestaciones clínicassíndrome de reacción sistémica La inflamación incluye sus signos característicos: 1) un aumento de la temperatura corporal por encima de 38°C o una disminución por debajo de 36°C con anergia; 2) taquicardia: un aumento en el número de latidos del corazón de más de 90 por minuto; 3) taquipnea: un aumento de la frecuencia respiratoria de más de 20 por 1 min o una disminución de la PaCO 2 de menos de 32 mm Hg; 4) leucocitosis superior a 12 · 10 3 por 1 mm 3, o una disminución en el número de leucocitos por debajo de 4 · 10 3 por 1 mm 3, o un cambio de banda de más del 10%

La gravedad del síndrome está determinada por la cantidad de signos existentes de disfunción orgánica en un paciente determinado. Si están presentes dos de los cuatro signos descritos anteriormente, el síndrome se evalúa como de gravedad moderada (leve), con tres signos, como de gravedad moderada y con cuatro, como grave. Cuando se identifican tres o cuatro signos de respuesta sistémica al síndrome de inflamación, aumenta drásticamente el riesgo de progresión de la enfermedad y el desarrollo de insuficiencia orgánica múltiple, que requiere medidas especiales de corrección.

Los microorganismos, endotoxinas y mediadores locales de la inflamación aséptica suelen proceder del sitio primario de infección o de focos de inflamación aséptica.

En ausencia de un foco primario de infección, los microorganismos y endotoxinas pueden ingresar al torrente sanguíneo desde el intestino debido a la translocación a través de la pared intestinal hacia la sangre o desde focos primarios estériles de necrosis en la pancreatitis aguda. Esto generalmente se observa en caso de obstrucción intestinal dinámica o mecánica grave causada por enfermedades inflamatorias agudas de los órganos abdominales.

El síndrome de respuesta inflamatoria sistémica leve es principalmente una señal de producción excesiva de citocinas por parte de macrófagos sobreactivados y otras células productoras de citocinas.

Si no se toman a tiempo medidas para prevenir y tratar la enfermedad subyacente, la respuesta sistémica al síndrome de inflamación progresará continuamente y la incipiente disfunción orgánica múltiple puede convertirse en insuficiencia orgánica múltiple, que, por regla general, es una manifestación de una enfermedad generalizada. infección - sepsis.

Por lo tanto, la respuesta sistémica al síndrome de inflamación es el comienzo de un proceso patológico en continuo desarrollo, que es un reflejo de una secreción excesiva, insuficientemente controlada por el sistema inmunológico, de citoquinas y otros mediadores inflamatorios, debido a la alteración de las relaciones intercelulares en respuesta a graves. estímulos antigénicos de naturaleza tanto bacteriana como no bacteriana.

El síndrome de respuesta sistémica a la inflamación que se produce como resultado de una infección grave es indistinguible de la reacción que se produce en respuesta a la inflamación aséptica durante un traumatismo masivo, pancreatitis aguda, intervenciones quirúrgicas traumáticas, trasplantes de órganos y quemaduras extensas. Esto se debe a que en el desarrollo de este síndrome intervienen los mismos mecanismos fisiopatológicos y mediadores inflamatorios.

Diagnostico y tratamiento. La determinación y evaluación de la gravedad del síndrome de respuesta sistémica a la inflamación están disponibles para cualquier institución médica. Este término es aceptado por la comunidad internacional de médicos de diversas especialidades en la mayoría de los países del mundo.

El conocimiento de la patogénesis de la respuesta sistémica al síndrome de inflamación nos permite desarrollar terapia anticitoquinas, prevención y tratamiento de complicaciones. Para estos fines se utilizan anticuerpos monoclonales contra citocinas, anticuerpos contra las citocinas proinflamatorias más activas (IL-1, IL-6, factor de necrosis tumoral). Existen informes sobre una buena eficacia de la filtración de plasma a través de columnas especiales que permiten eliminar el exceso de citocinas de la sangre. Para inhibir la función productora de citocinas de los leucocitos y reducir la concentración de citocinas en la sangre, se utilizan grandes dosis de hormonas esteroides (aunque no siempre con éxito). El papel más importante en el tratamiento de los pacientes corresponde al tratamiento oportuno y adecuado de la enfermedad subyacente, la prevención integral y el tratamiento de la disfunción de los órganos vitales.

La frecuencia del síndrome de respuesta sistémica a la inflamación en pacientes en unidades de cuidados intensivos en clínicas quirúrgicas alcanza el 50%. Además, en pacientes con temperatura corporal elevada (este es uno de los signos del síndrome) que se encuentran en la unidad de cuidados intensivos, se observa una respuesta sistémica al síndrome de inflamación en el 95% de los pacientes. Un estudio cooperativo en el que participaron varios centros médicos de Estados Unidos demostró que del número total de pacientes con síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, sólo el 26% desarrolló sepsis y el 4% - shock séptico. La mortalidad aumentó según la gravedad del síndrome. En la respuesta sistémica grave al síndrome de inflamación, fue del 7%, en la sepsis, del 16% y en el shock séptico, del 46%.

El síndrome de respuesta inflamatoria sistémica puede durar sólo unos pocos días, pero puede existir por un período más largo hasta que los niveles de citocinas y monóxido nítrico (NO) en la sangre disminuyan, hasta que se restablezca el equilibrio entre las citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias. Se restaura y se restablece la función del sistema inmunológico para controlar la producción de citoquinas.

Con una disminución de la hipercitocinemia, los síntomas pueden desaparecer gradualmente, en estos casos el riesgo de desarrollar complicaciones disminuye drásticamente y en los próximos días se puede contar con la recuperación.

En las formas graves del síndrome, existe una correlación directa entre el contenido de citocinas en la sangre y la gravedad del estado del paciente. Los mediadores pro y antiinflamatorios pueden, en última instancia, mejorar mutuamente sus efectos fisiopatológicos, creando una creciente disonancia inmunológica. Es en estas condiciones que los mediadores inflamatorios comienzan a tener un efecto dañino sobre las células y tejidos del cuerpo.

La compleja interacción de las citocinas y las moléculas neutralizadoras de citocinas probablemente determina las manifestaciones clínicas y el curso de la sepsis. Incluso una respuesta sistémica grave al síndrome de inflamación no puede considerarse sepsis a menos que el paciente tenga una fuente primaria de infección (puerta de entrada), bacteriemia, confirmada mediante el aislamiento de bacterias de la sangre mediante múltiples cultivos.

Septicemia como síndrome clínico es difícil de definir. El Comité de Consenso de Médicos Estadounidenses define la sepsis como una forma muy grave de respuesta sistémica al síndrome de inflamación en pacientes con un sitio primario de infección confirmado por hemocultivo, en presencia de signos de depresión de la función del sistema nervioso central e insuficiencia multiorgánica.

No debemos olvidarnos de la posibilidad de desarrollar sepsis en ausencia de una fuente primaria de infección. En tales casos, pueden aparecer microorganismos y endotoxinas en la sangre debido a la translocación de bacterias intestinales y endotoxinas a la sangre.

Entonces el intestino se convierte en una fuente de infección, que no se tuvo en cuenta al buscar las causas de la bacteriemia. La translocación de bacterias y endotoxinas del intestino al torrente sanguíneo es posible cuando la función de barrera de la mucosa intestinal se altera debido a la isquemia de sus paredes durante la peritonitis, la obstrucción intestinal aguda, el shock y otros factores. En estas condiciones, el intestino se vuelve como una “cavidad purulenta sin drenaje”.

SEÑORES

Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica
(SRIS) es una respuesta inflamatoria sistémica en
respuesta a diversos daños graves
exposición a agentes infecciosos y no infecciosos.
naturaleza.

SEÑORES

SRIS - síndrome de respuesta inflamatoria sistémica
– SRIS (Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica) –
respuesta sistémica no sólo a la infección, sino también a
varios impactos extremos.

Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS)

Criterios:
Taquicardia > 90 latidos por minuto
Taquipnea > 20 por minuto o PaCO2< 32 мм рт. ст. на
fondo IV L
Temperatura > 38,0 °C o< 36,0 °С
Recuento de leucocitos en sangre periférica.
>12 x 109 /lo< 4 х 109 /л
o el número de formas inmaduras > 10%
Presencia de al menos 2 de estos síntomas.
confirmar la posible presencia de sepsis

Criterios de clasificación de la sepsis (Vincent J.-L. et al., 2001)

Sepsis – SRIS y foco de infección
Sepsis grave – sepsis + signos
Falla de organo
Choque séptico – sepsis severa +
signos de hipotensión arterial
(ADsr es inferior a 90, a pesar de suficiente
suministro de infusión)
Síndrome de múltiples órganos
insuficiencia – insuficiencia 2 y
más órganos

Criterios de insuficiencia orgánica.

Cardiovascular
sistema
Presión arterial sistólica inferior a 90 mm Hg, en 1 hora, no
dependiendo del suministro de fluido adecuado
riñones
Diuresis inferior a 0,5 ml/kg de peso corporal/hora o nivel de creatinina
más de 0,21 µmol/l
Aliento
Índice respiratorio inferior a 300, infiltración bilateral.
según radiografía del OGK
Hígado
Hiperbilirrubinemia superior a 30 µmol/l, aumento de Ast/AlT en
dos veces más alto de lo normal
Metabolismo
Acidosis descompensada, lactato superior a 2,5 mmol/l
Coagulograma
Recuento de plaquetas inferior a 100, disminución del 50 % respecto al valor inicial
en dos días
SNC
GCS menos de 15 puntos

Teorías de la sepsis

Teoría bacteriológica (I.V. Davydovsky, 1928). Todo
Los cambios que ocurren en el cuerpo son el resultado.
desarrollo de un foco purulento.
Teoría tóxica (V.S. Savelyev et al., 1976).
Los defensores de esta teoría conceden gran importancia no a la
microorganismo y los productos de su actividad vital – exo y
endotoxinas.
Teoría alérgica (I.G. Royx, 1983). Residencia en
datos según los cuales las toxinas bacterianas causan
el cuerpo del paciente tiene una reacción alérgica.
Teoría neurotrófica. Construido sobre la base de obras.
IP Pavlova sobre el papel del sistema nervioso en la regulación.
reacciones neurovasculares del cuerpo.
Teoría de las citocinas (W. Ertel, 1991) Actualmente ocupada
el tiempo es primordial. Ella fue nominada para
basado en estudios experimentales y clínicos.
El agente infeccioso por sí mismo o a través de
la endotoxina induce la entrada en la sangre de una cantidad significativa
el número de citocinas.

Naturaleza del agente infeccioso.

Gramo (-) – 25-30%
Escherichia coli – 9-27%
Pseudomonas aeruginosa – 8-15
Neumonía por Klebsiella – 2-7%
Otras enterobacterias – 6-16%
Haemophilus infl. – 2-10%
Gramo (+) – 30-50%
Estafilococo aureus – 19-36%
Otros estafilococos – 1-3%
Estreptococo neumonía – 9-12%
Otros estreptococos – 6-11%
Flora bacteriana mixta – 25%
Hongos (Candida, etc.) – 1-5%

Clasificación de la sepsis

Primario (criptogénico) ocurre relativamente
casi nunca. Su origen no está claro. Conexión esperada con
autoinfección (amigdalitis crónica, dientes cariados).
La sepsis secundaria se desarrolla en el contexto de la existencia en
cuerpo de un foco purulento:
-otogénico
-oral
-sinusogénico
-amigdalógeno
-broncopulmonar
-enterógeno
-colangetico
- herido
-quemar
-urológico
-ginecológico
-quirúrgico

2% Rayo (1-3 días)
40% Agudo (5-7 días)
50% Subagudo (7-14 días)
10-15 Crónico (meses)
Por origen:
Herida (después de una herida purulenta).
Postoperatorio (violación de la asepsia).
Inflamatorio (después de una infección quirúrgica aguda).
Por patógeno:
Estafilococo.
Estreptococos, etc.
Por momento de ocurrencia:
Temprano (hasta 14 días desde la aparición de la lesión primaria).
Tardía (después de 14 días desde la aparición de la lesión primaria).
Según características clínicas y anatómicas:
Septicopyemia: sepsis con “metástasis”, es decir, con formación en
órganos y tejidos de focos purulentos.
Septicemia: sepsis sin “metástasis”, sin formación de purulentos.
focos (clínicamente más graves).

Concepto PIRO (Predisposición, Infección, Respuesta, Disfunción de órganos)

Concepto PIRO
(Predisposición, Infección, Respuesta,
disfunción orgánica)
Predisposición:
Factores genéticos
desequilibrio inmunológico, patología concomitante,
género edad,
factores socioeconómicos
Infección
Reacción inflamatoria
Disfunción de órganos

Patogenia de la sepsis.

El enlace central es parte de la capa de bacterias gram (-)
(endotoxina o lipopolisacárido). La fuente de la cual
es una flora saprofita gramnegativa del tracto gastrointestinal. Durante la vida del macroorganismo.
alguna endotoxina intestinal es constante
penetra en sistema linfático y sangre del portal
venas, a pesar de que la mucosa gastrointestinal
El tracto representa una barrera poderosa. Ausencia
reacciones tóxicas a la presencia en la circulación sistémica (SC)
El LPS se explica por la presencia en el cuerpo de sustancias naturales.
sistemas antiendotóxicos humorales y celulares,
capaz de conectar y conectar con bastante eficacia
desintoxicar el LPS.
Con el desarrollo de diversos procesos infecciosos, estrés,
así como las enfermedades de origen no infeccioso están aumentando
penetración del LPS intestinal en el SC, lo que conduce a
agotamiento de los factores de inmunidad antiendotoxina,
Disminución del título de anticuerpos antiendotoxina.

endotoxemia

Aumento de la concentración de catecolaminas.
Espasmo de arteriolas.
Disminución del flujo sanguíneo.
Síndrome de lodo.
Mayor concentración de ácido
metabolitos.
Alteración de la microcirculación.

El LPS que circula en el SC interactúa con
unión a lipopolisacáridos plasmáticos
proteína (LBP), formando el complejo LBP-LPS. Receptor para
Complejo LBP-LPS y LPS es un grupo de diferenciación
(CD). La CD se expresa en diversos grados en la membrana.
todas las células del macroorganismo, especialmente abundantemente en la membrana
monocitos, macrófagos, neutrófilos. La tarea del CD es
presentación de LPS y LBP-LPS al siguiente receptor
complemento (CR), que proporciona transmembrana
transmisión de una señal al interior de la célula.
Dado que el CD es capaz de formar complejos con LPS y con
HSP, con razón se considera la molécula de lanzamiento central.
reacción inflamatoria.
Las citocinas afectan indirectamente la función.
actividad y supervivencia de las células, así como la estimulación o
inhibición de su crecimiento. Proporcionan consistencia
acciones de los sistemas inmunológico, endocrino y nervioso en
en condiciones normales y en respuesta a influencias patológicas, y sus
Muchos científicos consideran que la acumulación en la sangre es SRIS.

El sistema de citocinas incluye 5 amplios.
clases unidas por su dominante
acción en las células:
1. Interleucinas (IL).
2. Interferones.
3. Factores de necrosis tumoral (TNF).
4. Quimiocinas.
5. Factor estimulante de colonias.
Las citocinas inducen la migración.
células inmunocompetentes al sitio de la inflamación. En
En este caso, las citoquinas activan el endotelio vascular.
Activación endotelial generalizada
es un patogeno clave
factor en el desarrollo del SRIS.

Sustancias secretadas por el endotelio.
controlar el tono vascular
(moduladores endoteliales del tono vascular),
se dividen en 2 grupos:
1) vasodilatadores (óxido nítrico (NO)),
prostaciclina, indiferenciada
factor hiperpolarizante);
2) vasoconstrictores (endotelina-1, endotelina2, endotelina-3).

El óxido nítrico y la patogénesis de la sepsis.

Mediadores
inflamación
iNOS
Radicales libres
Cambio de actividad
enzimas
(GC, COX, etc.)
Óxido nítrico
Celular
señales
Otros efectos
citotóxico
efectos
Rechazar
adhesión
leucocitos
Opresión
funciones
mitocondrias
Sistema
vasodilatación y
depresión miocárdica
Inhibición de la adhesión y
la agregación plaquetaria
Disfunción multiorgánica y
shock séptico
Feihl F et al.
Pharmacol Ther 2001;91:179-213

Desarrollo del síndrome DIC

Agregados de glóbulos rojos + fibrina;
Activación del sistema fibrinolítico;
Liberación de sustancias vasoactivas de los coágulos sanguíneos.
dañar las paredes de los vasos sanguíneos;
Agotamiento de las proteínas de la coagulación.

Celular
enlace
endotoxina
emía
Sistema
coagulación
Sistema
cumplido
Citoquinas
(TNF, IL-1,
NO)
Daño
células
Violación
perfusión

El diagnóstico de sepsis está fuera de toda duda si están presentes 3 criterios:
Foco infeccioso que determina la naturaleza de la patología.
proceso; SIRS (un criterio para la penetración de mediadores inflamatorios en
Circulación sistemica); signos de disfunción del sistema de órganos
(criterio para la propagación de una reacción inflamatoria infecciosa
fuera del foco primario).

Diagnóstico de laboratorio de sepsis.

UAC
Análisis de sangre para detectar esterilidad (2 días, 3
valla por día)
Cultivo de pus y otras secreciones.
Trombocitopenia, factores disminuidos.
coagulación
Aumento de la PCR
Determinación de la concentración de procalcitonina.

Diagnóstico diferencial entre
etiología infecciosa y no infecciosa
proceso patológico que se acompaña
El desarrollo de SIRS le permite realizar una prueba para determinar
niveles de procalcitonina (PCT). Procalcitonina
caracterizado por un corto período de latencia (3 horas
después de la infección), durante un largo período
vida media (25 - 30 horas) y es estable
proteína in vitro incluso a temperatura ambiente.
Rostros sanos 0,5
Procesos inflamatorios crónicos y enfermedades autoinmunes.
enfermedades 0.5
Infecciones virales 0,5
Infecciones locales pequeñas y moderadas 0,5
SRIS, politraumatismo, quemaduras0,5-2,0
Sepsis, insuficiencia orgánica múltiple 2 (normalmente 10-100)

Dinámica de las concentraciones plasmáticas de varios marcadores de sepsis.

0
1
2
6
12
24
48
72
PCT, proteína C reactiva, TNF, IL-6 e IL-8

Tratamiento

Las medidas terapéuticas consisten en medidas generales.
tratamiento (antibacteriano, inmunoterapia,
mantener el sistema de homeostasis) y
tratamiento quirúrgico de lesiones
infecciones.
Tratamiento de pacientes con sepsis y shock séptico.
debe realizarse en condiciones
salas o bloques especializados
cuidados intensivos usando
vigilancia moderna.

Tratamiento temprano y eficaz del foco de infección.

Todo paciente con sepsis grave debe ser evaluado para
la presencia de un foco de infección, con una evaluación de la posible conexión
sepsis con un objeto potencialmente infectado (vascular
catéter, catéter uretral, tubo endotraqueal,
dispositivo intrauterino).
Al elegir métodos para el saneamiento de la lesión, es necesario evaluar el riesgo.
complicaciones, como sangrado, formación de fístulas, etc.
Simultáneamente con la búsqueda de la fuente, surge un complejo
Terapia inicial dirigida a la estabilización.
hemodinámica. Una vez que se ha identificado la fuente de la sepsis grave o
shock séptico, son necesarias medidas para sanear el brote
debe completarse lo más rápido posible.
Después del saneamiento de la lesión primaria, el médico debe recordar y recordar constantemente
realizar una búsqueda diagnóstica sobre secundaria
focos, principalmente neumonía, infección angiogénica,
infección urinaria.

Terapia antibacteriana

Como regla general, en la etapa inicial del tratamiento de un paciente con sepsis,
en ausencia de diagnóstico bacteriológico, se prescribe
empírico terapia antibacteriana, cual
depende de:
espectro de patógenos sospechosos dependiendo de
localización del foco primario;
características farmacocinéticas
medicamentos antibacterianos que proporcionan
penetración y actividad en el sitio de la infección;
terapia antibacteriana previa;
nivel de resistencia de patógenos nosocomiales según
datos de seguimiento microbiológico hospitalario;
condiciones para la aparición de sepsis: adquirida en la comunidad o
nosocomial;
gravedad de la afección, evaluada mediante la escala APACHE II, según la presencia
insuficiencia orgánica múltiple - escala SOFA.

La terapia antibacteriana (ABT) debe ser
iniciado dentro de la primera hora, en caso
diagnóstico de sepsis grave.
Se prescriben medicamentos antibacterianos.
por vía intravenosa.
Todos los pacientes deben recibir una dosis adecuada.
antibiótico, teniendo en cuenta posibles daños a órganos
disfunción. Presencia de enfermedad renal o hepática.
la falla generalmente requiere modificación
dosis y régimen posológico.
La terapia antibacteriana siempre debe
reevaluado en 48-72 horas, basado en
obtenidos microbiológicos y clínicos.
datos con el fin de prescribir un antibiótico limitado
espectro de acción.

Terapia antibacteriana para la sepsis.
llevado a cabo hasta un establo
dinámica positiva
la condición del paciente.
Criterios de suficiencia
La terapia antibacteriana puede ser
presentado de la siguiente manera:
normalización estable de la temperatura corporal;
dinámica positiva de los principales síntomas de infección;
sin signos de inflamación sistémica
reacciones;
normalización de la función del tracto gastrointestinal;
normalización del número de leucocitos en la sangre y
fórmula de leucocitos;
Hemocultivo negativo.

Terapia de infusión

Durante las primeras 6 horas de tratamiento para sepsis grave y shock séptico, debe haber
Se han alcanzado los siguientes indicadores:
Presión venosa central (PVC) 8-12 mmHg. (columna de agua de 108,8 a 163,2 mm)
(en pacientes con ventilación mecánica, se permite una PVC de hasta 15 mm Hg (204 mm H2O))
La presión arterial media es mayor o igual a 65 mmHg.
La diuresis es mayor o igual a 0,5 ml/kg/hora.
Saturación de oxígeno de la hemoglobina (saturación, SatO2) en la vena cava superior
o mixto sangre venosa > 70%
La terapia de infusión puede consistir en coloides naturales o artificiales.
o cristaloides. Recomendaciones indicativas para la composición de calidad.
programa de infusión en pacientes con sepsis grave - coloides/cristaloides
– 1:3, con shock séptico – 1:2 y puede variar según el cuadro clínico
situaciones. Las preparaciones coloidales de elección son soluciones de modificado.
Preparaciones de gelatina (Gelofusin) y hidroxietilalmidón (HES).
La tasa de terapia de infusión en pacientes con sospecha de hipovolemia es
500-1000 ml de cristaloides o 300-500 ml de coloides en 30 minutos y tal vez
repetido después de evaluar la respuesta (aumento de la presión arterial, tasa de diuresis) y la tolerabilidad
(sin signos de sobrecarga de volumen de líquido intravascular).
En ausencia de insuficiencia circulatoria coronaria, pérdida aguda de sangre,
La corrección de la anemia se recomienda sólo cuando el nivel de hemoglobina disminuye a menos de 70.
g/l.
Uso de plasma fresco congelado para la corrección de anomalías de laboratorio.
en el sistema hemostático en ausencia de sangrado o procedimientos planificados con
No se recomienda riesgo de sangrado. No se recomienda sobrellenar
plasma fresco congelado para llenar el volumen de líquido circulante.
En pacientes con sepsis grave, se deben transfundir plaquetas cuando
su nivel es inferior a 5*109/l, independientemente de la presencia de síntomas hemorrágicos. Si
nivel de plaquetas 5-30*109/l, se transfunde masa de plaquetas si hay
riesgo de sangrado.

Vasopresores

La terapia vasopresora debe ser
iniciado si en el contexto de una adecuada
Se mantiene la terapia de infusión.
hipotensión e hipoperfusión.
Es importante lograr una perfusión adecuada.
prescribiendo vasopresores y
alcanzando una PAS de 70 mmHg.
La dopamina se utiliza en ausencia.
contraindicaciones (principalmente
alteraciones del ritmo cardíaco) a una dosis de hasta
10 mcg/kg/min, la hipotensión persiste o
aparecieron alteraciones del ritmo cardíaco,
entonces la droga de elección es la adrenalina.
El uso de vasopresina puede
ser considerado en pacientes con
Choque refractario.

corticosteroides

Intravenoso
corticosteroides –
hidrocortisona - 200-300
miligramos/día dividido por
3-4 inyecciones o como
infusión continua para
7 días, recomendado para pacientes.
con shock séptico, en el cual,
a pesar de ser adecuado
terapia de infusión,
sigue siendo una necesidad de
administración de vasopresores para
contenido adecuado
presión arterial.

Proteína C activada humana recombinante.

Proteína C activada, drotrecogina-alfa.
Indicación: sepsis grave con MODS (APACHE-II
>25).
Efecto farmacológico:
1. anticoagulante indirecto
2. efecto profibrinolítico
3. efecto antiinflamatorio
La droga es Zigris.
Administración de Sigris 24 mcg/kg/hora.

Soporte respiratorio

Objetivo:
SpO2 > 90%, PaO2 > 60 Hg, FiO2< 0,6
Cabecera elevada 45° (prevención
neumonía)
IVL:
con RR > 40/min, encefalopatía, SpO2< 90% на фоне
O2
Protección pulmonar:
Vt(VT – volumen corriente) 6-7 ml/kg, Ppico (presión máxima
inhalación)<30 cм H2O, РЕЕР (положительное давление
final de la exhalación) - 10-15 cm. agua Arte.
si la necesidad de FiO2 > 0,6 - posición boca abajo,

Soporte nutricional

Se puede proporcionar apoyo nutricional.
enteral, parenteral o combinada
manera, dependiendo de la situación clínica.
Se calcula el volumen de soporte nutricional.
teniendo en cuenta los indicadores de masa ideales (calculados)
cuerpo:
Proteína 1,5-2,5 g/kg/día
Grasas 0,5-1,5 g/kg/día
Glucosa 2-6 g/kg/día
Energía 30-35 kcal/kg/día (b:f:y=20%:30%:50%)
Para controlar el estado nutricional es necesario evaluar
dinámica del nivel de proteína total, urea en sangre y
excreción diaria de urea en la orina (en pacientes sin
señales insuficiencia renal).

Sepsis: prevenir la infección

Uso
alta calidad
consumibles desechables
materiales en la UCI
(filtros de respiración,
circuitos endotraqueales y
tubos de traqueotomía).
Máximo
advertencia de transmisión
infección nosocomial
al paciente
Saneamiento de la tráquea sin
interrupción de la ventilación

Prevención
trombosis venosa profunda:
pacientes con severa
se debe realizar sepsis
prevención de la trombosis
venas profundas
bajo peso molecular
heparinas o bajo
dosis
no fraccionado
heparina; mostrado
uso de mecánica
medios de prevención
(especial
graduado
medias de compresión,
dispositivos intermitentes
compresión),
sirve como contraindicación
presencia de enfermedades
vasos periféricos.
Prevención del estrés
úlceras:
prevención de úlceras por estrés
debe realizarse para todos
pacientes con severa
septicemia. Mayoría
Los hisaminobloqueantes H2 son eficaces.