Sëmundjet trashëgimore të metabolizmit të aminoacideve.

(Yu.I. Barashnev, Yu.E. Veltishchev, 1978)

1. Çrregullime trashëgimore të metabolizmit të aminoacideve, të shoqëruara me rritje të përqendrimit të tyre në gjak dhe në urinë: fenilketonuria, histidinemia, triptofanuria, sëmundja e shurupit të panjës, ornitinemia, citrulinemia etj. Trashëgimia është kryesisht e tipit autosomik recesiv. Zhvillimi i sëmundjeve bazohet në një shkelje të sintezës ose strukturës së enzimave të caktuara.

2. Çrregullime trashëgimore të metabolizmit të aminoacideve, të shoqëruara me rritje të ekskretimit të tyre në urinë pa ndryshuar nivelin në gjak: homocistinuria, hipofosfatasia, aciduria arginosuccinate etj. Me këto enzimopati dëmtohet riabsorbimi në veshka, gjë që çon në një rritje në përmbajtjen e tyre në urinë.

3. Çrregullime trashëgimore të sistemeve të transportit të aminoacideve: cistinuria, triptofanuria, sëmundja e Hartnepit etj. Në këtë grup bëjnë pjesë enzimopatitë, zhvillimi i të cilave shkaktohet nga pakësimi i riabsorbimit të aminoacideve në veshka dhe në zorrë.

4. Hiperaminociduria dytësore: sindroma Fanconi, fruktosemia, galaktosemia, sëmundja Wilson-Konovalov etj. Në këto gjendje shfaqet hiperaminoaciduria dytësore e gjeneralizuar si pasojë e çrregullimeve dytësore tubulare.

Fenilketonuria (PKU)

Përshkruar për herë të parë në 1934 nga Folling me emrin "imbecility fenilpiruvik". Lloji i trashëgimisë është autosomale recesive. Incidenca e sëmundjes është 1:10,000-1:20,000 të sapolindur. Diagnoza prenatale është e mundur duke përdorur sonda gjenetike dhe kampionim të vileve korionike.

Zhvillimi i kuadrit klasik klinik në PKU shkaktohet nga mungesa e fenilalaninës hidroksilazës dhe mungesa e dihidropterinës reduktazës, enzimës së dytë që siguron hidroksilimin e fenilalaninës. Mungesa e tyre çon në akumulimin e fenilalaninës (PA) në lëngjet e trupit (Skema 1). Siç e dini, FA është një aminoacid thelbësor. Kur furnizohet me ushqim dhe nuk përdoret për sintezën e proteinave, ajo shpërbëhet përgjatë rrugës së tirozinës. Në PKU, ka një kufizim në shndërrimin e FA në tirozinë dhe, në përputhje me rrethanat, një përshpejtim i shndërrimit të tij në acid fenilpiruvik dhe acide të tjera ketonike.

Skema 1. Variantet e çrregullimeve të metabolizmit të fenilalaninës.

Ekzistenca e varianteve të ndryshme klinike dhe biokimike të PKU shpjegohet me faktin se phenylalanine hydroxylase është pjesë e një sistemi multienzimë.

Dallohen format e mëposhtme të PKU:

1. Klasik

2. I fshehur.

3. Atipike.

Zhvillimi i formave atipike dhe latente të PKU shoqërohet me mungesë të transaminazave të fenilalaninës, tirozinës transaminazës dhe oksidazës së acidit parahidroksifenilpiruvik. PKU atipike zakonisht nuk përfshin lezione sistemi nervor si rezultat i zhvillimit të vonshëm të një defekti enzimatik.

Gratë me fenilketonuri mund të lindin fëmijë me mikrocefali, me prapambetje mendore dhe me çrregullime të zhvillimit të sistemit urinar, ndaj është e nevojshme të përshkruhet terapi diete gjatë shtatzënisë.

Simptomat klinike në pacientët me PKU

Në lindje, një fëmijë me fenilketonuri duket i shëndetshëm. Sëmundja tek këta fëmijë shfaqet që në vitin e parë të jetës.

1. Defekt intelektual. Një fëmijë i patrajtuar humbet rreth 50 pikë IQ deri në fund të vitit të parë të jetës. Tek pacientët nuk ka asnjë lidhje ndërmjet nivelit të aktivitetit fizik dhe shkallës së defektit intelektual.

2. Sindroma konvulsive(4 50%), ekzemë, hipopigmentim.

3. Dëmtimi i koordinimit të lëvizjeve.

4. Zhvillimi i vonuar i funksioneve statike dhe motorike.

5. Dëmtimi i rrugëve piramidale dhe sistemit striopallidal. Manifestimet klinike të PKU klasike janë të rralla në vendet që kanë një program shqyrtimi neonatal për sëmundjen.

Fëmijët me fenilketonuri kanë nivele të rritura urinare të metabolitëve FA. Rritja e përmbajtjes së FA dhe produkteve të nënoksiduara të metabolizmit të tij në lëngjet fiziologjike çon në dëmtim të sistemit nervor. Një rol të caktuar në këto çrregullime i përket një çekuilibri të aminoacideve (mungesa e tirozinës, e cila normalisht është e përfshirë në mënyrë aktive në ndërtimin komponent proteinik mielinë). Demielinimi është një shenjë karakteristike patologjike e fenilketonurisë. Shkelja e raportit të aminoacideve në

gjaku çon në ndërprerje të nivelit të aminoacideve të lira në tru, gjë që shkakton demencë, hiperkinezë dhe simptoma të tjera neurologjike.

Simptomat piramidale shkaktohen nga proceset e dëmtuara të mielinimit. Natyra selektive e dëmtimit të sistemit nervor shpjegohet me veçoritë e mielinimit; preken pjesët filogjenetikisht më të reja që kryejnë funksione komplekse dhe të diferencuara. Formimi i pamjaftueshëm i melaninës nga tirozina shoqërohet me ngjyrën e syve blu dhe lëkurën e hapur. Era e "mykut" ("miu", "ujku") shpjegohet me praninë e acidit fenilacetik në urinë. Manifestimet e lëkurës(diateza eksudative, ekzema) shoqërohen me çlirimin e metabolitëve jonormalë. Formimi i pamjaftueshëm i hormoneve adrenergjike nga tirozina çon në hipotension arterial.

Duhet theksuar se me PKU në procesi patologjik mëlçia është e përfshirë, por natyra e çrregullimeve morfologjike nuk është specifike: zbulohen shenja të hipoksisë së indeve, çrregullime të funksioneve oksiduese dhe sintetizuese të proteinave dhe mbingarkesë me lipide. Së bashku me këtë, vërehen ndryshime kompensuese dhe adaptive: përmbajtje e lartë e glikogjenit, hiperplazi mitokondriale. Hiperaminoacidemia e gjeneralizuar në PKU mund të shpjegohet me një çrregullim dytësor të metabolizmit të aminoacideve për shkak të dëmtimit të hepatociteve, sepse shumë enzima të përfshira në metabolizmin e aminoacideve lokalizohen në mëlçi.

Në pacientët e patrajtuar me PKU klasike, ka një rënie të konsiderueshme të përqendrimit të katekolaminave, serotoninës dhe derivateve të tyre në urinë, gjak dhe lëngun cerebrospinal. Prandaj në trajtim kompleks PKU kërkon korrigjim ndërmjetësues, pasi një defekt i pjesshëm intelektual mund të shoqërohet me çrregullime të neurotransmetuesve.

Kriteret diagnostike formë klasike fenilketonuria:

1. Niveli i FA në plazmë është mbi 240 mmol/l.

2. Mungesa dytësore e tirozinës.

3. Niveli i rritur në urinë e metabolitëve FA.

4. Toleranca e reduktuar ndaj PA të gëlltitur.

Metodat për diagnostikimin e fenilketonurisë:

1. Testi i Felling me FeCl 3 - me një test pozitiv shfaqet një ngjyrë blu-jeshile e urinës.

2. Zbulimi i fenilalaninës së tepërt në gjak është i mundur duke përdorur testin ekspres bakterial Goldfarb ose testin Guthrie (pasi që në ditët e para të jetës, acidi fenilpiruvik mund të mungojë në urinë).

Në rastin e PKU, trajtimi kryhet me një dietë me një përmbajtje të kufizuar të PA (kryesisht përshkruhen enët me perime, mjaltë dhe fruta). Produkte të tilla si qumështi, produktet e qumështit, vezët, peshku duhet të përjashtohen plotësisht gjatë qëndrimit të pacientëve me PKU në. dietë akute. I emëruar droga të veçanta(cymogran, lofenalac) dhe vitamina.

Koha optimale për ekzaminimin e të porsalindurve është 6-14 ditë të jetës, fillimi i terapisë është jo më vonë se 21 ditë të jetës. Duhet mbajtur mend se kryerja e studimit në ditën e parë nuk përjashton rezultatet false-pozitive ose false-negative (studimet e përsëritura kryhen deri në 21 ditë të jetës). Efektiviteti i trajtimit vlerësohet nga niveli intelektual i zhvillimit të pacientit. Duhet të theksohet se trajtimi i filluar pas një viti nuk e normalizon plotësisht inteligjencën (kjo mund të jetë për shkak të zhvillimit ndryshime të pakthyeshme në tru).

Leon E. Rosenberg ( Leon E. Rosenberg)

Të gjitha polipeptidet dhe proteinat janë polimere të 20 aminoacideve të ndryshme. Tetë prej tyre, të quajtura thelbësore, nuk sintetizohen në trupin e njeriut, ndaj duhet të administrohen me ushqim. Pjesa tjetër formohet në mënyrë endogjene. Përkundër faktit se shumica e aminoacideve që përmbahen në trup janë të lidhura në proteina, grupe të vogla aminoacidesh të lira gjenden ende brenda qelizës, të cilat janë në ekuilibër me rezervuarët e tyre jashtëqelizor në plazmë. lëngu cerebrospinal dhe lumenet e zorrëve dhe tubulave renale. Nga pikëpamja fiziologjike, aminoacidet janë më shumë se thjesht "blloqe ndërtimi". Disa prej tyre (glicina, acidi γ-aminobutirik) funksionojnë si neurotransmetues, të tjerët (fenilalanina, tirozina, triptofani, glicina) shërbejnë si pararendës të hormoneve, koenzimave, pigmenteve, purinave dhe pirimidinave. Çdo aminoacid ndahet në mënyrën e vet, duke rezultuar në përbërësit e tij azotikë dhe karboni që përdoren për sintezën e aminoacideve të tjera, karbohidrateve dhe lipideve.

Idetë moderne për sëmundjet e lindura metabolike bazohen kryesisht në rezultatet e studimit të çrregullimeve të metabolizmit të aminoacideve. Aktualisht, janë të njohura më shumë se 70 aminoacidopati kongjenitale; numri i çrregullimeve të katabolizmit të aminoacideve (afërsisht 60) e kalon shumë numrin e çrregullimeve të transportit të tyre (afërsisht 10). Secili prej këtyre çrregullimeve është i rrallë; frekuenca e tyre varion nga 1:10.000 për fenilketonurinë deri në 1:200.000 për alkaptonurinë. Megjithatë, incidenca e tyre e kombinuar është ndoshta 1:500-1:1000 lindje të gjalla.

Si rregull, këto çrregullime emërtohen sipas substancës që grumbullohet në përqendrime më të larta në gjak (-emia) ose në urinë (-uria). Në shumë kushte, përcaktohet një tepricë e aminoacidit pararendës; në të tjera, produktet e tij të ndarjes grumbullohen. Natyrisht, natyra e çrregullimit varet nga vendndodhja e bllokut enzimatik, kthyeshmëria e reaksioneve që ndodhin mbi lidhjen e dëmtuar dhe ekzistenca e rrugëve alternative për "rrjedhjen" e metabolitëve. Për disa aminoacide, si aminoacidet që përmbajnë squfur ose me zinxhir të degëzuar, dihen shqetësime në pothuajse çdo hap të katabolizmit, por për të tjerët ka ende shumë boshllëqe në njohuritë tona. Aminoacidopatitë karakterizohen nga heterogjeniteti biokimik dhe gjenetik. Kështu, ekzistojnë katër forma të hiperfenilalaninemisë, tre lloje të homocistinurisë dhe pesë lloje të acidemisë metil-malonike. Të gjitha këto opsione janë me interes jo vetëm kimik, por edhe klinik.

Manifestimet e aminoacidopative ndryshojnë shumë. Disa prej tyre, si sarkozina ose hiperprolinemia, duket se nuk kanë fare pasoja klinike. Në anën e kundërt të spektrit janë gjendjet (mungesa e plotë e ornitin transkarbamilazës ose dehidrogjenazës me zinxhir të degëzuar) që, nëse nuk trajtohen, çojnë në vdekje neonatale. Në më shumë se gjysmën e rasteve preket funksioni i sistemit nervor qendror, i cili manifestohet me vonesa në zhvillim, kriza, çrregullime shqisore ose ndryshime në sjellje. Me shumë anomali të ciklit të uresë, të vjellat shfaqen pas ngrënies së ushqimeve proteinike, çrregullime neurologjike dhe hiperammonemia. Ketoacidoza metabolike, shpesh e shoqëruar me hiperammonemi, zbulohet zakonisht në çrregullimet e metabolizmit të aminoacideve me zinxhir të degëzuar. Disa çrregullime çojnë në dëmtime lokale të indeve dhe organeve, të tilla si mëlçia, veshkat (dështimi), lëkura ose sytë.

Manifestimet klinike të shumë gjendjeve mund të parandalohen ose zvogëlohen me diagnozën e hershme dhe fillimin në kohë të trajtimit adekuat (kufizimi i proteinave dhe aminoacideve në dietë ose suplementet e vitaminave). Kjo është arsyeja pse popullatat e mëdha të të porsalindurve kontrollohen për aminoacidopati duke përdorur një sërë metodash kimike dhe mikrobiologjike të analizës së gjakut ose urinës. Një diagnozë e supozuar mund të konfirmohet drejtpërdrejt Metoda e enzimës duke përdorur ekstrakte të leukociteve, eritrociteve, kulturës fibroblaste ose indeve të mëlçisë, si dhe studime të hibridizimit ADN-ADN. Qasja e fundit është aplikuar në diagnostikimin dhe karakterizimin e fenilketonurisë, mungesës së ornitinë transkarbamilazës, citrulinemisë dhe acidemisë propionike. Ndërsa bëhen përparime në klonimin e gjeneve të tjera, analiza e bazuar në ADN do të duhet të përdoret më shpesh. Disa çrregullime (cistinoza, ketoaciduria me zinxhir të degëzuar, acidemia propionike, acidemia metilmalonike, fenilketonuria, mungesa e ornitinë transkarbamilazës, citrulinemia dhe arginina succinic

Hiperfenilalaninemia

Përkufizimi. Hiperfenilalaninemia shkaktohet nga konvertimi i dëmtuar i fenilalaninës në tirozinë. Më e rëndësishmja prej tyre është fenilketonuria, e karakterizuar nga një përqendrim i shtuar i fenilalaninës në gjak, si dhe nënproduktet(veçanërisht fenilpiruvat, fenilacetat, fenillaktat dhe fenilacetilglutamine) në urinë dhe vonesa të rënda zhvillimin mendor.

Etiologjia dhe patogjeneza. Secila prej hiperfenilalaninemisë shkaktohet nga një rënie në aktivitetin e një kompleksi enzimë të quajtur phenylalanine hydroxylase. Ky kompleks gjendet në sasi të dukshme vetëm në mëlçi dhe veshka. Substratet e enzimës janë fenilalanina dhe oksigjeni molekular, dhe kofaktori është pteridina e reduktuar (tetrahidrobiopterina). Produktet e reaksionit enzimatik janë tirozina dhe dihidrobiopterina. Kjo e fundit shndërrohet sërish në tetrahidrobiopterinë nën veprimin e një enzime tjetër, dihidropteridin reduktazës. Në fenilketonurinë klasike, aktiviteti i apoenzimës hidroksilazë reduktohet pothuajse në zero, por gjeni i hidroksilazës është ende i pranishëm dhe nuk ka pësuar rirregullim ose fshirje të madhe. Hiperfenilalaninemia beninje shoqërohet me një mangësi më pak të rëndë të enzimës dhe hiperfenilalaninemia kalimtare (nganjëherë quhet fenilketonuria kalimtare) shkaktohet nga maturimi i vonuar i apoenzimës hidroksilazë. Sidoqoftë, në dy variante të fenilketonurisë, një shkelje e vazhdueshme e aktivitetit të hidroksilimit përcaktohet jo nga një defekt në apohidroksilazën, por nga mungesa e tetrahidrobiopterinës. Mungesa e tetrahidrobiopterinës mund të shkaktohet nga dy arsye: bllokimi i sintezës së biopterinës nga prekursorët e saj dhe mungesa e reduktazës së dihidropteridinës, e cila redukton tetrahidrobiopterinën nga dihidrobiopterina.

Të gjitha variantet e hiperfenilalaninemisë zakonisht ndodhin me një frekuencë prej afërsisht 1:10,000 të porsalindurve. Fenilketonuria klasike, e cila përbën pothuajse gjysmën e të gjitha rasteve, është një tipar autosomik recesiv dhe është i përhapur në mesin e kaukazianëve dhe orientalëve. Është e rrallë në mesin e përfaqësuesve të popullsisë negroid. Aktiviteti i fenilalaninës hidroksilazës në heterozigotët e detyrueshëm është më i ulët se normali, por më i lartë se tek homozigotët. Transportuesit heterozigotë janë klinikisht të shëndetshëm, megjithëse përqendrimet e tyre të fenilalaninës në plazmë janë zakonisht pak të ngritura. Hiperfenilalaninemi të tjera gjithashtu duket se trashëgohen si një tipar autosomik recesiv.

Një pasojë e drejtpërdrejtë e hidroksilimit të dëmtuar është akumulimi i fenilalaninës në gjak dhe urinë dhe një rënie në formimin e tirozinës. Në individët e patrajtuar me fenilketonuri dhe variantet e saj për shkak të mungesës së tetrahidrobiopterinës, përqendrimet plazmatike të fenilalaninës arrijnë nivele mjaft të larta (më shumë se 200 mg/L) për të aktivizuar rrugë alternative metabolike për të formuar fenilpiruvat, fenilacetat, fenillaktat dhe derivate të tjerë të pastër dhe rerapide. ekskretohet në urinë. Niveli i aminoacideve të tjera në plazmë zvogëlohet mesatarisht, gjë që ndoshta shpjegohet me frenimin e përthithjes së tyre në traktin gastrointestinal ose me reabsorbimin e dëmtuar nga tubulat renale në kushte të tepërt të fenilalaninës në lëngjet e trupit. Dëmtimi i rëndë i trurit mund të jetë për shkak të një sërë efektesh të tepërt të fenilalaninës: privimi i trurit nga aminoacidet e tjera të nevojshme për sintezën e proteinave, dëmtimi i formimit ose stabilizimit të poliribozomeve, ulja e sintezës së mielinës dhe sinteza e pamjaftueshme e norepinefrinës dhe serotoninës. Fenilalanina është një frenues konkurrues i tirozinazës, një enzimë kyçe në rrugën e sintezës së melaninës. Bllokimi i kësaj rruge, së bashku me uljen e disponueshmërisë së pararendësit të melaninës (tirozinës), shkakton pigmentim të pamjaftueshëm të flokëve dhe lëkurës.

Manifestimet klinike. Tek të porsalindurit, nuk vërehen devijime nga norma. Megjithatë, nëse nuk trajtohet, fëmijët me fenilketonuri klasike vonohen në zhvillim dhe zhvillojnë mosfunksionim progresiv të trurit. Shumica e tyre, për shkak të hiperaktivitetit dhe krizave që shoqërojnë vonesën e rëndë mendore, kërkojnë shtrimin në spital në vitet e para të jetës. Shenjat klinike përfshijnë ndryshime në elektrokardiogramë, një erë të ngjashme me miun e lëkurës, flokëve dhe urinës (për shkak të akumulimit të fenilalaninës) dhe një tendencë drejt hipopigmentimit dhe ekzemës. Në të kundërt, fëmijët që diagnostikohen menjëherë pas lindjes dhe trajtohen menjëherë nuk i kanë të gjitha këto shenja. Fëmijët me hiperfenilalaninemi kalimtare ose variantin e saj beninj nuk përballen me asnjë nga pasojat klinike të atyre të vërejtura me fenilketonuri klasike në pacientët e patrajtuar. Nga ana tjetër, fëmijët me mungesë tetrahidrobiopterine janë në kushtet më të pafavorshme. Ata kanë fillim të hershëm të krizave dhe më pas zhvillojnë mosfunksionim progresiv të trurit dhe ganglioneve bazale (ngurtësi muskulore, korea, spazma, hipotension). Pavarësisht diagnozës së hershme dhe trajtim standard, të gjithë vdesin në vitet e para të jetës nga një infeksion dytësor.

Ndonjëherë gratë e patrajtuara me PKU arrijnë moshën madhore dhe lindin. Më shumë se 90% e fëmijëve në këtë rast janë të prapambetur në zhvillimin mendor, shumë prej tyre diagnostikohen me anomali të tjera kongjenitale, si mikrocefalia, vonesa në rritje dhe defekte në zemër. Për shkak se këta fëmijë janë heterozigotë dhe jo homozigotë për mutacionin që shkakton fenilketonurinë, manifestimet e tyre klinike duhet t'i atribuohen dëmtimit të shoqëruar me përqendrime të larta të fenilalaninës së nënës dhe ekspozimit ndaj fenilalaninës së tepërt gjatë periudhës prenatale.

Diagnostifikimi. Në një të porsalindur, përqendrimi i fenilalaninës në plazmën e gjakut mund të jetë brenda intervalit normal për të gjitha llojet e hiperfenilalaninemisë, por pas fillimit të ushqyerjes me proteina rritet me shpejtësi dhe zakonisht tejkalon normën tashmë në ditën e 4-të. Meqenëse diagnoza dhe fillimi i ndërhyrjeve dietike duhet të kryhen përpara se fëmija të arrijë një muajshe(nëse nënkuptojmë parandalimin e prapambetjes mendore), atëherë në Amerika e Veriut dhe në Evropë, shumica e të porsalindurve kontrollohen me përcaktimin e përqendrimeve të fenilalaninës në gjak duke përdorur metodën Guthrie (frenimi i rritjes së baktereve). Fëmijët, nivelet e fenilalaninës së të cilëve janë të ngritura, vlerësohen më tej duke përdorur metoda më të ndjeshme sasiore fluorometrike ose kromatografike. Në mungesën e fenilketonurisë klasike dhe tetrahidrobiopterisë, përqendrimi i fenilalaninës është zakonisht më i lartë. 200 mg/l. Me hiperfenilalaninemi kalimtare ose beninje, zakonisht është më e ulët, megjithëse më e lartë se shifrat në kontroll (më pak se 10 mg/l). Përcaktimet serike vijuese të përqendrimeve të fenilalaninës në plazmë si funksion i moshës dhe kufizimeve dietike ndihmojnë në dallimin e fenilketonurisë klasike nga variantet e saj beninje. Me hiperfenilalaninemi kalimtare, niveli i këtij aminoacidi normalizohet brenda 3-4 muajve. Në Hiperfenilalanineminë beninje, kufizimet dietike shoqërohen me më shumë ulje e dukshme nivelet e fenilalaninës plazmatike sesa në fenilketonurinë klasike. Çdo fëmijë me hiperfenilalaninemi, i cili, pavarësisht diagnostikimit të hershëm dhe trajtimit dietik, përparon shenjat neurologjike, duhet të dyshohet për mungesë tetrahidrobiopterine. Konfirmimi i diagnozës së këtyre varianteve, që përbëjnë 1-5% të të gjitha rasteve të fenilketonurisë, mund të arrihet duke përdorur një metodë enzimatike duke përdorur kulturën e fibroblasteve. Megjithatë, nga pikëpamja terapeutike, më i rëndësishëm është fakti se administrimi oral i tetrahidrobiopterinës bën të mundur dallimin e fëmijëve me fenilketonuri klasike (në të cilët nivelet e fenilalaninës nuk ulen) nga pacientët me mungesë tetrahidrobiopterine (në të cilët përqendrimet plazmatike të fenilalaninës ulen ndjeshëm. ). Aktualisht, fenilketonuria klasike mund të diagnostikohet prenatalisht nga polimorfizmat e gjatësisë së fragmenteve të kufizuara të identifikuara nga hibridizimi i blotit të ADN-ADN-së.

Mjekimi. Ishte në fenilketonurinë klasike që u zbulua për herë të parë se reduktimi i akumulimit të metabolitit "fajtor" parandalon zhvillimin e simptomave klinike. Ky reduktim arrihet përmes një diete të veçantë në të cilën pjesa më e madhe e proteinave zëvendësohet nga një përzierje artificiale e aminoacideve që përmban vetëm një sasi të vogël të fenilalaninës. Duke pasuruar këtë dietë me një sasi të caktuar produktesh natyrale, ju mund të zgjidhni sasinë e fenilalaninës në të që do të jetë e mjaftueshme për. lartësi normale, por jo të mjaftueshme për të rritur ndjeshëm nivelin e fenilalaninës në gjak. Në mënyrë tipike, përqendrimi i fenilalaninës mbahet në një nivel midis 30-120 mg/L.

Derisa të ketë besim në sigurinë e ndërprerjes së trajtimit dietik në çdo moshë, kufizimet dietike duhet të vazhdojnë. Me format kalimtare dhe beninje të hiperfenilalaninemisë, nuk kërkohen kufizime afatgjata dietike. Nga ana tjetër, siç është vërejtur tashmë, gjendja e fëmijëve me mungesë tetrahidrobiopterine përkeqësohet, pavarësisht kufizimeve të fenilalaninës në dietë. Efektiviteti i zëvendësimit të kofaktorit të pteridinës është në studim.

Homocistinuria

Homocistinuria i referohet tre çrregullimeve biokimike dhe klinike të ndryshme, por secila prej tyre karakterizohet nga një rritje e përqendrimit të aminoacidit homocistin që përmban squfur në gjak dhe urinë. Shumica formë e përbashkët sëmundja shkaktohet nga ulja e aktivitetit të cistationit-R-sintaza, një enzimë e përfshirë në transsulfurimin e metioninës në cisteinë. Dy format e tjera shkaktohen nga një shkelje e shndërrimit të homocisteinës në metioninë. Ky reaksion katalizohet nga homocisteina metiltetrahidrofolat metiltransferaza dhe kërkon dy kofaktorë, metiltetrahidrofolat dhe metilkobalaminë (metilvitamina B12). Shkaku i homocistinurisë në disa pacientë përcakton gjendjen biokimike dhe në disa raste klinike pas pasurimit të dietës me një vitaminë të caktuar (piridoksinë, folat ose kobalaminë).

Mungesa e cistationinës-P-sintaza

Përkufizimi. Mungesa e kësaj enzime rezulton në rritje të niveleve të metioninës dhe homocistinës në lëngjet e trupit dhe ulje të niveleve të cisteinës dhe cistinës. Shenja kryesore klinike është dislokimi thjerrëzat e syve. Prapambetja mendore, osteoporoza dhe tromboza vaskulare shpesh shoqërohen.

Etiologjia dhe patogjeneza. Atomi i squfurit i aminoacidit thelbësor metioninë transferohet përfundimisht në një molekulë cisteine. Kjo ndodh përmes një reaksioni transsulfurimi, në të cilin homocisteina kondensohet me serinë për të formuar një cistation. Ky reaksion katalizohet nga enzima cistatione e varur nga piridoksal fosfat.-R-sintaza. Janë raportuar më shumë se 600 pacientë me mungesë të kësaj enzime. Sëmundja është e zakonshme në Irlandë (1:40,000 lindje), por është e rrallë në rajone të tjera (më pak se 1:200,000 lindje).

Homocisteina dhe metionina grumbullohen në qeliza dhe lëngje trupore; Sinteza e cisteinës është ndërprerë, gjë që çon në një ulje të nivelit të saj dhe formës disulfide të cisteinës. Në afërsisht gjysmën e pacientëve, aktiviteti i sintazës nuk mund të përcaktohet në mëlçi, tru, leukocite dhe fibroblaste të kultivuara. Në pacientë të tjerë, aktiviteti i enzimës në inde nuk kalon 1-5% të normales dhe ky aktivitet i mbetur shpesh mund të rritet duke shtuar piridoksinë. Bartësit heterozigotë të këtij tipari autosomik recesiv nuk shfaqin ndryshime të përhershme kimike në lëngjet e trupit, megjithëse aktiviteti i tyre i sintazës është i reduktuar.

Homocisteina prish ndërlidhjen normale të kolagjenit, i cili duket se luan një rol të rëndësishëm në zhvillimin e syrit, kockave dhe komplikime vaskulare. Kolagjeni jonormal në ligamentin pezullues të thjerrëzës së syrit dhe matricës së kockave mund të përcaktojë dislokimin e thjerrëzave dhe osteoporozën. Në të njëjtën mënyrë, shqetësimet në metabolizmin e substancave bazale në murin vaskular mund të predispozojnë për diatezë trombotike arteriale dhe venoze. Prapambetja mendore mund të bazohet në goditje të përsëritura të shkaktuara nga tromboza, megjithëse nuk mund të përjashtohen efektet e drejtpërdrejta kimike në metabolizmin e qelizave të trurit.

Manifestimet klinike. Më shumë se 80% e homozigotëve me mungesë absolute të sintazës vuajnë nga zhvendosja e lenteve të syrit. Kjo patologji zakonisht shfaqet në vitin 3-4 të jetës dhe shpesh çon në glaukoma akute dhe ulje të mprehtësisë së shikimit. Përafërsisht gjysma e pacientëve kanë prapambetje mendore me ndryshime të paqarta në reagimet e sjelljes. Rrezet X zakonisht zbulojnë osteoporozën (në 64% të pacientëve deri në moshën 15 vjeç), por rrallë shfaqet klinikisht. Komplikimet vaskulare kërcënuese për jetën, të mundshme për shkak të dëmtimit të endotelit vaskular, janë shkaku kryesor i sëmundshmërisë dhe vdekshmërisë. Tromboza koronare, renale dhe arteriet cerebrale me infarkt shoqërues mund të ndodhë tashmë në 10 vitet e para të jetës. Pothuajse 25% e pacientëve vdesin para moshës 30 vjeç si pasojë e patologjisë vaskulare, e cila ndoshta është provokuar nga procedurat angiografike. Është e rëndësishme të theksohet se te pacientët që mund të trajtohen me piridoksinë, të gjitha manifestimet klinike të sëmundjes janë më pak të theksuara. Bartësit heterozigotë të mungesës së sintazës (afërsisht 1:70 në popullatë) mund të jenë në rrezik për zhvillimin e parakohshëm të obstruksionit vaskular periferik dhe cerebral.

Diagnostifikimi.Një metodë e thjeshtë për zbulimin e rritjes së sekretimit të komponimeve sulfhidrile në urinë është testi i nitroprusidit të cianidit. Meqenëse rezultatet e saj pozitive mund të përcaktohen edhe nga prania e cistinës dhe S -sulfocisteina, është e nevojshme të përjashtohen çrregullimet e tjera të metabolizmit të squfurit, të cilat zakonisht mund të bëhen në bazë të shenjave klinike. Dalloni mungesën R-sintaza nga shkaqe të tjera të homocistinurisë zakonisht është e mundur duke përcaktuar nivelin e metioninës në plazmë, i cili tenton të rritet në pacientët me mungesë sintaze dhe mbetet brenda kufijve normalë ose zvogëlohet kur formimi i metioninës është i dëmtuar. Për të konfirmuar diagnozën, kërkohet përcaktimi i aktivitetit të sintazës në ekstraktet e indeve. Heterozigotet mund të identifikohen nga nivelet maksimale të homocistinës pas ngarkimit oral të metioninës dhe duke përcaktuar aktivitetin e sintezës së indeve.

Mjekimi. Ashtu si me fenilketonurinë klasike, efektiviteti i trajtimit përcaktohet nga diagnoza e hershme. Në disa fëmijë të diagnostikuar në periudhën neonatale, efekti u shoqërua me një dietë të pasuruar me cistinë e shoqëruar me kufizim të metioninës. Deri më tani, sëmundja e tyre ka qenë beninje në krahasim me vëllezërit e motrat e sëmurë të patrajtuar. Në afërsisht gjysmën e pacientëve, marrja e piridoksinës (25-500 mg/ditë) shoqërohet me një ulje të nivelit të metioninës dhe homocistinës në plazmë dhe urinë dhe një rritje të nivelit të cistinës në lëngjet e trupit. Ky efekt ndoshta shoqërohet me një rritje të moderuar të aktivitetit të sintazës në qelizat e pacientëve në të cilët çrregullimi enzimatik karakterizohet ose nga një ulje e afinitetit për kofaktorin ose nga një përshpejtim i zbërthimit të enzimës mutant. Për shkak se ky suplement vitaminë është i thjeshtë dhe në dukje i sigurt, ai duhet t'u përshkruhet të gjithë pacientëve. Nuk ka ende të dhëna për efektivitetin e trajtimit me suplemente piridoksinë të filluar menjëherë pas lindjes. Në mënyrë të ngjashme, nuk ka informacion mbi efektivitetin e plotësimit të piridoksinës në bartësit heterozigotë të sëmundjes.

5, mungesa e 10-metilentetrahidrofolat reduktazës

Përkufizimi. Në këtë formë të homocistinurisë, përqendrimi i metioninës në lëngjet e trupit është brenda kufijve normalë ose i reduktuar, pasi mungesa e 5,10-metilentetrahidrofolat reduktazës shkakton një ndërprerje në sintezën e 5-metiltetrahidrofolatit, një kofaktor për formimin e metioninës nga homocisteina. Shumica e pacientëve përjetojnë mosfunksionim të sistemit nervor qendror.

Etiologjia dhe patogjeneza. Enzima 5-metiltetrahidrofolat homocisteinë metiltransferaza katalizon shndërrimin e homocisteinës në metioninë. Dhuruesi i grupit metil të transferuar në këtë reaksion është 5-metiltetrahidrofolat, i cili nga ana e tij sintetizohet nga 5, 10-metilentetrahidrofolat nën veprimin e enzimës 5, 10-metilentetrahidrofolat reduktaza. Kështu, aktiviteti i reduktazës kontrollon sintezën e metioninës ashtu edhe formimin e tetrahidrofolatit. Kjo sekuencë reaksionesh luan një rol kyç në sintezën normale të ADN-së dhe ARN-së. Një rënie parësore në aktivitetin e reduktazës çon në mënyrë dytësore në një ulje të aktivitetit të metiltransferazës dhe një ndërprerje në shndërrimin e homocisteinës në metioninë. Mungesa e metioninës dhe sinteza e dëmtuar e acidit nukleik mund të përcaktojë mosfunksionimin e sistemit nervor qendror. Kjo patologji me sa duket është e trashëguar si një tipar autosomik recesiv.

Manifestimet klinike. Deri më sot, informacioni për homocistinurinë e shkaktuar nga mungesa e reduktazës është marrë nga ekzaminimet e më pak se 10 fëmijëve. Në rastet më të rënda, një vonesë e mprehtë e zhvillimit dhe atrofi e trurit ishin të dukshme tek fëmija në moshë të re. Pacientët e mbetur pas moshës 10 vjeçare kishin çrregullime mendore (catatonia) ose disa vonesa në zhvillim. Manifestimet klinike ndoshta varen nga shkalla e mungesës së reduktazës.

Diagnoza dhe trajtimi. Baza për diagnozën duhet të jetë kombinimi i një përqendrimi të rritur të homocistinës në lëngjet e trupit me një nivel normal ose të reduktuar të metioninës. Disa pacientë kanë ulur nivelet e folatit në serum. Për të konfirmuar diagnozën, është i nevojshëm përcaktimi i drejtpërdrejtë i aktivitetit të reduktazës në ekstraktet e indeve (kultura e trurit, mëlçisë, fibroblasteve). Pavarësisht se përvoja e trajtimit me këtë gjendje është e vogël, një vajzë adoleshente me psikozë katatonike tregoi një përmirësim të dukshëm të gjendjes dhe normalizim të parametrave biokimikë pas administrimit të folatit (5-10 mg/ditë). Kur u ndërpre, çrregullimet mendore u bënë më të rënda. Ky vëzhgim jep shpresë se diagnoza e hershme e ndjekur nga terapia me folate mund të parandalojë manifestimet neurologjike dhe psikiatrike.

Pamjaftueshmëria e sintezës së koenzimave të kobalaminës (vitamina B 12).

Përkufizimi. Kjo formë e homocistinurisë shkaktohet gjithashtu nga një shkelje e shndërrimit të homocisteinës në metioninë. Defekti parësor lokalizohet në fazën e sintezës së metilkobalaminës, një koenzimë kobalamine (vitaminë B 12) e nevojshme për funksionimin e metiltetrahidrofolatit homocisteinë metiltransferazë. Në të njëjtën kohë, acidi metilmalonik grumbullohet në lëngjet e trupit, pasi sinteza e koenzimës së dytë, adenozilkobalaminës, e nevojshme për izomerizimin e enzimës metilmalonil A (CoA) në succinyl-CoA, është ndërprerë.

Etiologjia dhe patogjeneza. Ashtu si mungesa e 5,10-metilentetrahidrofolat reduktazës, ky defekt rezulton në remetilim të dëmtuar të homocisteinës. Bazohet në sintezën e pamjaftueshme të koenzimave të kobalaminës. Meqenëse metilkobalamina kërkohet për të transferuar grupin metil nga metiltetrahidrofolati në homocisteinë, metabolizmi i dëmtuar i vitaminës B12 shkakton një ulje të aktivitetit të metiltransferazës. Sinteza e metilkobalaminës ndërpritet në një moment faza fillestare aktivizimi i një pararendësi të vitaminës në lizozome ose citosol. Studimet gjenetike mbi qelizat somatike tregojnë mundësinë e ekzistencës së tre mekanizmave për prishjen e formimit të koenzimave, secila prej të cilave trashëgohet në mënyrë autosomale recesive.

Manifestimet klinike. Pacienti i parë vdiq nga infeksioni në moshën 6 javëshe. Ai u vu re se kishte një vonesë të rëndë zhvillimore. Tek fëmijët e tjerë, manifestimet klinike varionin: dy kishin anemi megaloblastike dhe pancitopeni, tre kishin mosfunksionim të rëndë të palcës kurrizore dhe trurit, dhe një simptomat klinike ishte shumë i pakët.

Diagnoza dhe trajtimi. Shenjat biokimike të sëmundjes janë homocistinuria, hipometioninemia dhe aciduria metilmalonike. Këto ndryshime mund të zbulohen edhe në anemi pernicioze të tipit juvenil ose adult, në të cilën përthithja e kobalaminës në zorrë është e dëmtuar. Diagnoza diferenciale ndihmon në përcaktimin e përqendrimit në serum të kobalaminës: i ulët kur anemi e demshme dhe normale në pacientët me shndërrim të dëmtuar të kobalaminës në koenzima. Diagnoza përfundimtare kërkon dëshmi të sintezës së dëmtuar të koenzimës në kulturën e qelizave. Trajtimi i fëmijëve të sëmurë me suplemente kobalamine (1-2 mg/ditë) është mjaft premtues: ekskretimi i homocistinës dhe metil malonatit pothuajse arrin në normalitet; Shenjat hematologjike dhe neurologjike janë gjithashtu të niveluara në shkallë të ndryshme.

T.P. Harrison. Parimet e mjekësisë së brendshme.Përkthim nga Doktor i Shkencave Mjekësore A. V. Suchkova, Dr. N. N. Zavadenko, Ph.D. D. G. Katkovsky

Vendin qendror në metabolizmin intersticial të proteinave e zë reaksioni transaminimi, si burimi kryesor i formimit të aminoacideve të reja. Një shkelje e transaminimit mund të ndodhë si rezultat i mungesës së vitaminës B 6 në trup. Kjo shpjegohet me faktin se forma e fosforiluar e vitaminës B 6 - fosfopirodoksal - është një grup aktiv i transaminazave - enzima specifike transaminuese midis aminoacideve dhe keto acideve. Shtatzënia, përdorim afatgjatë sulfonamidet pengojnë sintezën e vitaminës B 6 dhe mund të shërbejnë si bazë për çrregullimet e metabolizmit të aminoacideve. Së fundi, arsyeja e uljes së aktivitetit të transaminimit mund të jetë frenimi i aktivitetit të transaminazave për shkak të ndërprerjes së sintezës së këtyre enzimave (gjatë urisë së proteinave), ose prishja e rregullimit të aktivitetit të tyre nga një sërë hormonesh.

Proceset e transaminimit të aminoacideve janë të lidhura ngushtë me proceset deaminimi oksidativ, gjatë së cilës kryhet heqja enzimatike e amoniakut nga aminoacidet. Deaminimi përcakton si formimin e produkteve përfundimtare të metabolizmit të proteinave ashtu edhe hyrjen e aminoacideve në metabolizmin e energjisë. Dobësimi i deaminimit mund të ndodhë për shkak të një shkeljeje proceset oksiduese në inde (hipoksi, hipovitaminozë C, PP, B 2). Megjithatë, më së shumti shkelje e mprehtë deaminimi ndodh kur aktiviteti i aminooksidazave zvogëlohet, ose për shkak të një dobësimi të sintezës së tyre ( lezione difuze mëlçisë, mungesa e proteinave), ose si rezultat i një pamjaftueshmërie relative të aktivitetit të tyre (rritje e përmbajtjes së aminoacideve të lira në gjak). Pasoja e shkeljes së deaminimit oksidativ të aminoacideve do të jetë një dobësim i formimit të uresë, një rritje në përqendrimin e aminoacideve dhe një rritje në ekskretimin e tyre në urinë - aminoaciduria.

Shkëmbimi i ndërmjetëm i një numri aminoacidesh ndodh jo vetëm në formën e transaminimit dhe deaminimit oksidativ, por edhe nëpërmjet tyre. dekarboksilimi(humbja e CO 2 nga grupi karboksil) me formimin e amineve përkatëse, të quajtura "amina biogjene". Kështu, kur histidina dekarboksilohet, formohet histamina, tirozina - tiraminë, 5-hidroksitriptofani - serotina etj. Të gjitha këto amina janë biologjikisht aktive dhe kanë një të theksuar efekt farmakologjik mbi anijet.

përdhes -forma standarde patologjitë e metabolizmit të purinës, të karakterizuara nga një rritje kronike e niveleve të gjakut acidi urik, depozitimi i kripërave të tepërta në organe, inde, nyje, nefropati urate, nefro- dhe urolithiasis.

Manifestimet e përdhes: Rritje e vazhdueshme e përqendrimit të acidit urik në plazmën e gjakut dhe në urinë; Inflamacion nyje të ndryshme(më shpesh monoartriti); Ethe; Dhimbje të forta në zonën e akumulimit të uratit (mund të ketë karakter të episodeve afatgjata: deri në 2-3 ditë); Rishfaqja e tofit; Shenjat e dështimit të veshkave; Nefro- dhe urolithiasis, pielonefriti i përsëritur; Ndryshimet në veshka kulmojnë me nefrosklerozë, insuficiencë renale dhe uremi.

Patogjeneza.

Shkeljet metabolizmin e karbohidrateve, hipo- dhe hiperglicemia, shkaqet dhe llojet e tyre. Modelet eksperimentale të mungesës së insulinës.

1. Hipoglicemia - ulje e nivelit të glukozës në gjak më pak se 3,5 mmol/l:

1. Ushqyese (3-5 orë pas konsumimit të një sasie të madhe karbohidratesh, insuline).

2. Punë e vështirë fizike.

3. Në gratë infermierore.

4. Neurogjenike (me eksitim - hiperinsulinemia).

5. Për sëmundjet:

a) shoqëruar me rritje të funksionit të pankreasit (insuloma, adenoma, kanceri);

b) mbidoza e insulinës në trajtimin e diabetit mellitus;

c) dëmtimi i mëlçisë;

d) ulje e shtimit të hormoneve kundër-insulare - glukagon, kortizon, adrenalinë, somatotropinë (hipofunksioni i korteksit adrenal; gjëndra e hipofizës së përparme, gjëndra tiroide);

e) dëmtimi i traktit gastrointestinal;

e) agjërimi.

6. Për tumoret e hipotalamusit, hipofunksionin e gjëndrrës së hipofizës, sëmundjen e Addison-it.

Sindroma hipoglikemike(glukoza në gjak më pak se 3.3 mmol/l):

uria

Përgjumje, dobësi

Shqetësim afatshkurtër, agresivitet

Takikardi

Djersitje, dridhje, ngërçe

Amnezi, afazi

Humbje e vetëdijes (komë hipoglikemike, glukozë në gjak më pak se 2.5 mmol/l)

Rritja e frymëmarrjes dhe rrahjeve të zemrës

Pupilat e zgjeruara

E tensionuar kokërdhokët e syve

Urinim i pavullnetshëm dhe jashtëqitjes.

Ndihma e parë:

IV 60-80 ml glukozë 40%.

Çaj i ëmbël pas kthimit të vetëdijes

Kur nivelet e glukozës në gjak bien nën 2.5 mmol/l, mund të zhvillohet koma hipoglikemike.

Hiperglicemia - rritje e glukozës në gjak me më shumë se 5.7 mmol/l:

1. Ushqyese – 1-1,5 orë pas marrjes së një sasie të madhe karbohidratesh.

2. Eksitim neurogjenik – emocional (kalon me shpejtësi).

3. Hormonale:

a) me pamjaftueshmëri absolute ose relative të aparatit ishullor të pankreasit:

Absolute - për shkak të uljes së prodhimit të insulinës

Relative - për shkak të një rënie të numrit të receptorëve të insulinës në qeliza

b) për sëmundjet e gjëndrrës së hipofizës (rritje e hormonit të rritjes dhe ACTH)

c) tumori i medullës mbiveshkore (feokromocitoma) - çlirimi i adrenalinës

d) nivele të tepërta të glukagonit, tiroidinës, glukokortikoideve, somotropinës dhe kortikotropinës në gjak.

Glikotrikoidet janë të përfshirë në mekanizmin e hiperglicemisë në diabetin mellitus dhe sëmundjen Itsenko-Cushing.

4. Ekskretues - nëse glukoza është më shumë se 8 mmol/l, ajo shfaqet në urinë:

Me funksion të pamjaftueshëm të pankreasit

Me mungesë të enzimave të fosforilimit dhe defosforilimit në veshka

Për sëmundjet infektive dhe nervore.

5. Irritimi i tuberkulës gri të hipotalamusit, bërthamës thjerrëzore dhe striatumit të bërthamave bazale të trurit.

6. Kur dhimbje; gjatë sulmeve të epilepsisë.

Ngadalësimi i shpejtësisë së reaksionit të heksokinazës, rritja e glikonogjenezës dhe rritja e aktivitetit të glukozës-6-fosfatazës janë arsyet kryesore hiperglicemia diabetike.

Manifestimet:

Lëkura e thatë dhe mukoza

Lëkura e kruar

Polyuria.

Kuptimi:

Hiperglicemia afatshkurtër ka një rëndësi adaptive.

Konstante - humbje e karbohidrateve dhe pasoja të dëmshme.

2. Informacioni bazë për etiologjinë dhe patogjenezën e diabetit mellitus u bë i njohur përmes eksperimenteve me kafshë. Së pari eksperimentale modeli i tij u mor nga Mehring dhe Minkowski (1889) duke hequr të gjithë ose shumicën (9/10) të pankreasit nga qentë.

Kjo formë e diabetit eksperimental karakterizohej nga të gjitha shenjat e vërejtura tek njerëzit, por ishte më e rëndë; gjithmonë i ndërlikuar nga ketonemia e lartë, infiltrimi yndyror i mëlçisë dhe zhvillimi i komës diabetike. Si rezultat i heqjes së të gjithë pankreasit, trupi vuajti jo vetëm nga mungesa e insulinës, por edhe nga një mangësi. enzimat e tretjes Modeli i diabetit alloxan, i cili shfaqet kur aloksani u jepet kafshëve, është bërë i përhapur. Kjo substancë dëmton në mënyrë selektive qelizat I3 të ishujve të pankreasit, duke rezultuar në mungesë të insulinës me ashpërsi të ndryshme. Tek të tjerët kimike, i cili shkakton diabetin mellitus, është dithizoni, i cili lidh zinkun, i cili është i përfshirë në depozitimin dhe sekretimin e insulinës. Antibiotiku streptozotocin dëmton ishujt e pankreasit. Diabeti mellitus tek kafshët mund të prodhohet duke përdorur antitrupa ndaj insulinës. Diabeti i tillë shfaqet si me imunizimin aktiv ashtu edhe me atë pasiv.

Diabeti eksperimental zhvillohet edhe me futjen e hormoneve kontrainsulare. Kështu, pas administrimit të zgjatur të hormoneve të lobit të përparmë të gjëndrrës së hipofizës (somatotropin, kortikotropin), siç u përmend më lart, mund të zhvillohet diabeti i hipofizës. Futja e glikokortikoideve mund të shkaktojë zhvillimin e diabetit steroid.

Diabeti mellitus, llojet e tij. Çrregullime të karbohidrateve dhe llojeve të tjera të metabolizmit dhe funksionet fiziologjike me diabet mellitus. Komat diabetike (ketoacidotike, hiperosmolare), veçoritë e tyre patogjenetike.

DIABETIT- një sëmundje që karakterizohet nga një shkelje e të gjitha llojeve të metabolizmit dhe një çrregullim i funksioneve jetësore të trupit; zhvillohet si rezultat i hipoinsulinizmit (d.m.th. mungesa absolute ose relative e insulinës).

Format primare të diabetit mellitus. Format primare të diabetit karakterizohen nga mungesa tek pacienti i ndonjë sëmundjeje specifike që në mënyrë dytësore çon në zhvillimin e diabetit. Ekzistojnë dy lloje të diabetit primar:

Diabeti mellitus i varur nga insulina (IDDM);

Diabeti mellitus jo i varur nga insulina (NIDDM).

Format dytësore të diabetit mellitus. Format dytësore të diabetit karakterizohen nga prania tek pacienti i ndonjë sëmundjeje ose gjendjeje patologjike që dëmton pankreasin, si dhe nga efekti fizik ose faktorët kimikë. Kjo çon në shfaqjen e diabetit. Sëmundje, gjendje dhe faktorë të tillë patologjikë përfshijnë:

Sëmundjet që prekin indet e pankreasit (për shembull, pankreatiti).

Sëmundje të tjera të sistemit endokrin (për shembull, adenomatoza poliendokrine familjare).

Ekspozimi i pankreasit ndaj agjentëve kimikë ose fizikë.

Diabeti mellitus i tipit I dhe II. Në më shumë klasifikimet e hershme U dalluan tipet I dhe II të DM. Këto emërtime fillimisht u përdorën si sinonime për IDDM dhe NIDDM, përkatësisht.

Mungesa e insulinës shoqërohet me një shkelje të të gjitha llojeve të metabolizmit në trup, kryesisht karbohidratet, manifestimi i të cilave është hiperglicemia dhe glikozuria.

Arsyet kryesore hiperglicemia janë: ngadalësimi i reaksionit të heksokinazës (→ ngadalësimi i formimit të glukozës-6-fosfatit → ngadalësimi i sintezës së glikogjenit, rrugës së pentozofosfatit dhe glikolizës), rritja e glikoneogjenezës (mungesa e G-6-P kompensohet nga reaksioni i glikonogjenezës) dhe rritja e aktivitetit të G-6-P (→ rritja e formimit të glukozës në mëlçi dhe ulja e formimit të glikogjenit).

Hiperglicemia dhe ndërprerja e proceseve të fosforilimit dhe defosforilimit të glukozës në tubulat e nefronit çojnë në glikosuria. Promovimi presioni osmotik urina çon në poliuria gjë që çon në dehidrim dhe rritje të etjes (polidipsia).

Shkeljet metabolizmin e yndyrës: mëlçia e yndyrshme (për shkak të rritjes së lipolizës dhe marrjes Acidet yndyrore në mëlçi, rritje e formimit trupat ketonikë)

Shkelje metabolizmin e proteinave: frenimi i proceseve anabolike, rritja e katabolizmit të proteinave duke përdorur aminoacide të deaminuara për glikonogjenezë → bilanc negativ i azotit.

Komplikimet: Koma diabetike = hiperketonemike = hiperglicemike. (ndodh për shkak të dehjes së trupit me trupa ketone.) Karakterizohet nga humbja e vetëdijes, frymëmarrje e tipit Kussmaul dhe ulje e presionit të gjakut. Koma mund të zhvillohet në mungesë të trupave ketonikë, por me hiperglicemi prej 50 mmol/l e lart.

Ketoacidoza diabetike. Ketoacidoza diabetike është karakteristikë e IDDM. Ketoacidoza dhe koma ketoacidotike janë ndër shkaqet kryesore të vdekjes tek pacientët me diabet.

Shkaqet: Nivelet e pamjaftueshme të insulinës dhe/ose efektet e saj në gjak dhe Rritja e përqendrimit dhe/ose ashpërsia e efekteve të hormoneve kundërinsulare (glukagon, katekolamina, hormoni i rritjes, kortizoli, hormonet e tiroides).

Mekanizmi i zhvillimit përfshin disa lidhje: aktivizimi i rëndësishëm i glukoneogjenezës, që ndodh në sfondin e stimulimit të glikogjenolizës, proteolizës dhe lipolizës; ndërprerja e transportit të glukozës në qeliza, duke çuar në një rritje të hiperglicemisë; stimulimi i ketogjenezës me zhvillimin e acidozës.

Koma hiperosmolar. Koma hiperosmolare jo-ketoacidotike (hiperglicemike) është më e zakonshme tek pacientët e moshuar me NIDDM. Koma hiperosmolare zhvillohet shumë më ngadalë se koma ketoacidotike. Megjithatë, shkalla e vdekshmërisë është më e lartë.

Transaminimi i dëmtuar dhe deaminimi oksidativ. Proceset e transaminimit dhe deaminimit janë të një rëndësie universale për të gjithë organizmat e gjallë: transaminimi nxit sintezën e aminoacideve, deaminimi nxit shkatërrimin e tyre.

Thelbi i reaksionit të transaminimit është transferimi i kundërt i grupit amino nga një aminoacid në një acid α-keto pa formimin e ndërmjetëm të një joni të lirë të amonit. Reaksioni katalizohet nga enzimat specifike të aminotransferazës (transaminazave), kofaktorët e të cilave janë forma të fosforiluara të piridoksinës (piridoksal fosfat dhe piridoksaminë fosfat).

Çrregullimet në reaksionet e transaminimit mund të ndodhin për disa arsye, kryesisht si rezultat i mungesës së piridoksinës (shtatzënia, frenimi nga barnat sulfonamide mikroflora e zorrëve, frenimi i sintezës së piridoksal fosfatit gjatë trajtimit me ftivazid). Një rënie në aktivitetin e aminotransferazës ndodh gjithashtu në rastin e frenimit të sintezës së proteinave (agjërimi, patologji e rëndë e mëlçisë). Nëse ndodh nekroza në disa organe (infarkti i miokardit ose pulmonar, pankreatiti, hepatiti, etj.), Atëherë për shkak të shkatërrimit të qelizave, aminotransferazat e indeve hyjnë në gjak dhe një rritje e aktivitetit të tyre në gjak me një patologji të tillë është një nga metodat diagnostikuese. kriteret. Në ndryshimin e shkallës së transaminimit, një rol të rëndësishëm luan çekuilibri në raportin e substrateve të reaksionit, si dhe ndikimi i hormoneve, veçanërisht glukokortikoideve dhe hormoneve tiroide, të cilat stimulojnë këtë proces.

Frenimi i procesit të deaminimit oksidativ, si rezultat i të cilit prishen aminoacidet e papërdorura, shkakton rritjen e përqendrimit të tyre në gjak - hiperaminoacidemia. Pasojat e kësaj janë rritja e sekretimit të aminoacideve nga veshkat ( aminoaciduria) dhe një ndryshim në raportin e aminoacideve individuale në gjak, gjë që krijon kushte të pafavorshme për sintezën e molekulave të proteinave. Deaminimi ndërpritet nga mungesa e komponentëve që marrin pjesë drejtpërdrejt ose indirekt në këtë reaksion (piridoksinë, riboflavin, acid nikotinik), si dhe nga hipoksia dhe uria (mungesa e proteinave).

Dekarboksilimi i dëmtuar. Ky proces është një drejtim i rëndësishëm, megjithëse jo universal, i metabolizmit të proteinave dhe ndodh me formimin dioksid karboni dhe aminat biogjene. Vetëm disa aminoacide i nënshtrohen dekarboksilimit: histidina shndërrohet në histaminë, tirozina në tiraminë, acidi γ-glugamik në acid γ-aminobutirik (GABA), 5-hidroksitriptofani në serotonin, derivatet e tirozinës (3,4-dioksifenilalanina (L-) dhe cys acid cisteinë - në 3,4-dioksifeniletilaminë (dopaminë) dhe taurinë, përkatësisht.

Aminet biogjene dihet se kanë specifike aktiviteti biologjik, dhe një rritje në numrin e tyre mund të shkaktojë disa ndryshime patologjike në trup. Një sasi e madhe e aminave biogjene mund të jetë rezultat jo vetëm i rritjes së dekarboksilimit të aminoacideve përkatëse, por edhe i frenimit të oksidimit të aminës dhe lidhjes së dëmtuar nga proteinat. Për shembull, gjatë hipoksisë, ishemisë dhe shkatërrimit të indeve (trauma, rrezatim, etj.), proceset oksiduese ngadalësohen, duke nxitur kështu rritjen e dekarboksilimit. Teprica e amineve biogjenike (veçanërisht histamina dhe serotonina) në inde mund të shkaktojë dëme të konsiderueshme qarkullimi lokal, rritje e përshkueshmërisë muri vaskular dhe dëmtimi i sistemit nervor.

Çrregullime trashëgimore të metabolizmit të aminoacideve të caktuara

Metabolizmi i aminoacideve përcaktohet nga një sasi dhe aktivitet i caktuar i enzimave përkatëse. Çrregullimet trashëgimore të sintezës së enzimës çojnë në faktin se aminoacidi i nevojshëm nuk përfshihet në metabolizëm, por grumbullohet në mediat biologjike të trupit: gjak, urinë, feces, djersë, lëng cerebrospinal. Kuadri klinike në raste të tilla i detyrohet, së pari, pranisë së një sasie mjaft të madhe të një substance që duhet të metabolizohej duke përdorur një enzimë të bllokuar; së dyti, një mungesë e substancës që duhej të ishte formuar.

Janë të njohura mjaft çrregullime të përcaktuara gjenetikisht të metabolizmit të aminoacideve, të gjitha ato trashëgohen në një mënyrë autosomale recesive. Disa prej tyre janë dhënë në tabelë. 2.

Çrregullimi i metabolizmit të fenilalaninës. Normalisht, fenilalanina shndërrohet në tirozinë. Nëse sinteza e enzimës phenylalanine hydroxylase e nevojshme për këtë është ndërprerë në mëlçi (Skema 4), atëherë oksidimi i fenilalaninës ndodh përmes formimit të acideve fenilpiruvik dhe fenilaktik - zhvillohet fenilketonuria. Megjithatë, kjo rrugë ka një kapacitet të ulët "përdorues", kështu që një sasi e madhe e fenilalaninës grumbullohet në gjak, inde dhe lëng cerebrospinal, i cili në muajt e parë të jetës së të porsalindurit manifestohet në dëmtime të rënda të sistemit nervor qendror dhe demencë të pashërueshme. . Për shkak të sintezës së pamjaftueshme të tirozinës, frenohet formimi i melaninës, e cila shkakton ndriçimin e lëkurës dhe flokëve. Për më tepër, si rezultat arsim të avancuar Acidi fenilpiruvik pengon aktivitetin e enzimës dopamine hidroksilazë, e cila është e nevojshme për sintezën e katekolaminave (adrenalinë, norepinefrinë). Ashpërsia e patologjisë trashëgimore përcaktohet nga kompleksi i të gjitha këtyre çrregullimeve. Pacientët vdesin në fëmijëri nëse nuk kryhen trajtim të veçantë, i përbërë nga konstante, por e kujdesshme (kontrol përbërja e aminoacideve gjaku) duke kufizuar marrjen e fenilalaninës nga ushqimi. Diagnoza e hershme sëmundjet duhet të kryhen menjëherë pas lindjes së fëmijës. Për këtë qëllim përdoren sisteme të ndryshme të testimit biokimik.

Çrregullimi i metabolizmit të tirozinës. Shkëmbimi i tirozinës ndodh në disa mënyra. Në rast të konvertimit të pamjaftueshëm të tirozinës në acid homogjentisik (shih diagramin 4), i cili mund të jetë për shkak të një defekti në enzima të ndryshme, tirozina grumbullohet në gjak dhe ekskretohet në urinë. Ky çrregullim quhet tirozinozë dhe shoqërohet me hepatike dhe insuficienca renale Dhe vdekje e hershme fëmijë ose vetëm zhvillim psikomotor i vonuar. Nëse ndodh një shqetësim në metabolizmin e tirozinës në kohën e oksidimit të acidit homogjentisik (shih Diagramin 4), zhvillohet alkaptonuria. Enzima që oksidon acidin homogjentisik (homogjentisin oksidaza) prodhohet në mëlçi. Normalisht, ai thyen unazën e tij të hidrokinonit aq shpejt sa acidi "nuk ka kohë" të hyjë në gjak dhe nëse e bën, ai ekskretohet shpejt nga veshkat. Në rastin e një defekti trashëgues të kësaj enzime, acidi homogjentizik në sasi të mëdha grumbullohet në gjak dhe urinë. Urina e pacientëve me alkaptonuria bëhet e zezë në ajër ose pas shtimit të alkalit. Kjo shpjegohet me oksidimin e acidit homogjentisik me oksigjen atmosferik dhe formimin e alkaptonit në të (nga latinishtja alcapton - kapja e alkalit). Acidi homogjentisik hyn në inde përmes qarkullimit të gjakut - kërc, tendinat, ligamentet, shtresa e brendshme e murit të aortës, si rezultat i së cilës formohen njolla të errëta në veshë, hundë, faqe dhe në sklera. Alcapton i bën kërc dhe tendinat të brishtë, duke çuar ndonjëherë në ndryshime të rënda të kyçeve.

Tirosina është gjithashtu produkti fillestar për formimin e pigmentit të melaninës që gjendet në lëkurë dhe flokë. Nëse shndërrimi i tirozinës në melaninë është i ngadalshëm për shkak të mungesës së trashëguar të tirozinazës (shih diagramin 4), albinizmi, e cila shoqërohet me rritjen e ndjeshmërisë së lëkurës ndaj rrezet e diellit dhe dëmtim të shikimit.

Së fundi, tirozina është një pararendës i tiroksinës. Në rast të sintezës së pamjaftueshme të enzimës që katalizon ndërveprimin e tirozinës me jodin e lirë, formimi i hormoneve tiroide prishet.

Shkelja e metabolizmit të triptofanit. Rruga kryesore metabolike e triptofanit, si acidi nikotinik, siguron sintezën e nikotinamidit adenine dinukleotidit (NAD) dhe NADP, të cilat luajnë një rol të rëndësishëm në jetën e trupit, duke qenë koenzima të shumë reaksioneve metabolike dhe një mungesë e konsiderueshme e këtyre substancave. shkakton zhvillimin pelagra. Një shqetësim në metabolizmin e triptofanit mund të shoqërohet gjithashtu me një ndryshim në sasinë e serotoninës së prodhuar prej tij.

Sigurimi i trupit me proteina nga disa burime përcakton etiologji të ndryshmeçrregullime të metabolizmit të proteinave. Kjo e fundit mund të jetë parësore ose dytësore në natyrë.

Një nga më arsye të përbashkëtaçrregullime të përgjithshme të metabolizmit të proteinave është mungesa sasiore ose cilësore e proteinavefillore (ekzogjene) origjinën. Defektet që lidhen me këtë shkaktohen nga marrja e kufizuar e proteinave ekzogjene gjatë urisë së plotë ose të pjesshme, vlera e ulët biologjike e proteinave ushqimore dhe mungesa e aminoacideve thelbësore (valinë, izoleucinë, leucinë, lizin, metioninë, treonin, triptofan, fenilalaninë, histidinë, arginina).

Në disa sëmundje, çrregullimet në metabolizmin e proteinave mund të zhvillohen si rezultat i çrregullimeve të tretjes dhe përthithjes së produkteve proteinike (me gastroenterit, kolit ulceroz), rritje të ndarjes së proteinave në inde (me stres, sëmundje infektive), rritje të humbjes së proteinave endogjene ( me humbje gjaku, nefrozë, lëndime), çrregullime të sintezës së proteinave (me hepatit). Pasoja e këtyre shkeljeve është shpeshdytësore (endogjen) mungesa e proteinave me një bilanc karakteristik negativ të azotit.

Me mungesë të zgjatur të proteinave, biosinteza e proteinave në organe të ndryshme prishet ndjeshëm, gjë që çon në ndryshimet patologjike metabolizmin në përgjithësi.

Mungesa e proteinave mund të zhvillohet edhe nëse ka marrje të mjaftueshme të proteinave nga ushqimi, por nëse metabolizmi i proteinave është i ndërprerë.

Mund të jetë për shkak të:

• shkelje e ndarjes dhe përthithjes së proteinave në traktin gastrointestinal;
• ngadalësimi i rrjedhës së aminoacideve në organe dhe inde;
• prishja e biosintezës së proteinave; shkelje e metabolizmit të ndërmjetëm të aminoacideve;
• ndryshimi i shkallës së ndarjes së proteinave;
• Patologjia e formimit të produkteve përfundimtare të metabolizmit të proteinave.

Çrregullime në zbërthimin dhe përthithjen e proteinave.

NË traktit tretës proteinat zbërthehen nën ndikimin e enzimave proteolitike. Në të njëjtën kohë, nga njëra anë, substancat proteinike dhe komponimet e tjera azotike që përbëjnë ushqimin humbasin veçori specifike, nga ana tjetër, aminoacidet formohen nga proteinat, nukleotidet nga acidet nukleike etj. Substancat që përmbajnë azot me një peshë të vogël molekulare të formuara gjatë tretjes së ushqimit ose të përfshira në të absorbohen.

Ka primare (me forma të ndryshme patologjitë e stomakut dhe zorrëve - gastrit kronik, ulçera peptike, kancer) dhe çrregullime dytësore (funksionale) të funksioneve sekretuese dhe absorbuese të epitelit si rezultat i ënjtjes së mukozës së stomakut dhe zorrëve, tretjes së dëmtuar të proteinave dhe përthithjes së aminoacideve në traktin gastrointestinal.

Shkaqet kryesore të ndarjes së pamjaftueshme të proteinave konsistojnë në një ulje sasiore të sekretimit të acidit klorhidrik dhe enzimave, një rënie në aktivitetin e enzimeve proteolitike (pepsina, tripsina, kimotripsina) dhe formimi i pamjaftueshëm i aminoacideve, një rënie në kohën e veprimit të tyre (përshpejtimi i peristaltikës). Kështu, kur sekretimi i acidit klorhidrik dobësohet, aciditeti i lëngut gastrik zvogëlohet, gjë që çon në një ulje të ënjtjes së proteinave ushqimore në stomak dhe një dobësim të shndërrimit të pepsinogjenit në formë aktive- pepsinë. Në këto kushte, një pjesë e strukturave proteinike kalon nga stomaku në duodenum në gjendje të pandryshuar, gjë që pengon veprimin e tripsinës, kimotripsinës dhe enzimave të tjera proteolitike të zorrëve. Mungesa e enzimave që shpërbëjnë proteinat origjinë bimore, çon në intolerancë ndaj proteinave të drithërave (oriz, grurë, etj.) dhe zhvillimin e sëmundjes celiac.

Formimi i pamjaftueshëm i aminoacideve të lira nga proteinat ushqimore mund të ndodhë nëse rrjedhja e lëngut pankreatik në zorrë është e kufizuar (me pankreatit, ngjeshje, bllokim të kanalit). Pamjaftueshmëria e funksionit të pankreasit çon në një mungesë të tripsinës, kimotripsinës, anhidrazës karbonike A, B dhe proteazave të tjera që veprojnë në zinxhirë të gjatë polipeptidikë ose çajnë oligopeptide të shkurtra, gjë që zvogëlon intensitetin e tretjes së kavitetit ose parietal.

Veprimi i pamjaftueshëm i enzimave të tretjes në proteina mund të ndodhë për shkak të udhë e shpejtë masat ushqimore nëpër zorrët me peristaltikë të rritur (me enterokolitin) ose me ulje të zonës së përthithjes (me heqje e menjëhershme zona të rëndësishme zorra e holle). Kjo çon në një reduktim të mprehtë të kohës së kontaktit të përmbajtjes së kimës me sipërfaqen apikale të enterociteve, paplotësimin e proceseve të prishjes enzimatike, si dhe në thithjen aktive dhe pasive.

Shkaqet e keqpërthithjes së aminoacideve janë dëmtim i murit të zorrës së hollë (ënjtje të mukozës, inflamacion) ose përthithje e pabarabartë e aminoacideve individuale me kalimin e kohës. Kjo çon në një prishje (çekuilibër) të raportit të aminoacideve në gjak dhe në sintezën e proteinave në përgjithësi, pasi aminoacidet thelbësore duhet të hyjnë në trup në sasi dhe raporte të caktuara. Më shpesh ka mungesë të metioninës, triptofanit, lizinës dhe aminoacideve të tjera.

Përveç kësaj manifestime të përbashkëta mund të jenë çrregullime të metabolizmit të aminoacideveçrregullime specifike lidhur me mungesën e një aminoacidi specifik. Kështu, mungesa e lizinës (veçanërisht në organizmi në zhvillim) pengon rritjen dhe zhvillimin e përgjithshëm, ul përmbajtjen e hemoglobinës dhe rruazave të kuqe të gjakut në gjak. Me mungesë të triptofanit në trup, shfaqet anemia hipokromike. Mungesa e argininës çon në dëmtim të spermatogjenezës, dhe mungesa e histidinës çon në zhvillimin e ekzemës, ngadalësimin e rritjes dhe frenimin e sintezës së hemoglobinës.

Përveç kësaj, tretja e pamjaftueshme e proteinave në seksionet e sipërme trakti gastrointestinal shoqërohet me një rritje të transferimit të produkteve të prishjes së tij jo të plotë në zorrën e trashë dhe një përshpejtim të procesit të ndarjes bakteriale të aminoacideve. Si rezultat, formimi i përbërjeve aromatike toksike (indol, skatol, fenol, kresol) rritet dhe zhvillohet dehja e përgjithshme e trupit me këto produkte të kalbjes.

Ngadalësimi i rrjedhës së aminoacideve në organe dhe inde.

Aminoacidet e absorbuara nga zorrët hyjnë direkt në gjak dhe pjesërisht sistemi limfatik, që përfaqëson një rezervë substancash të ndryshme azotike, të cilat më pas marrin pjesë në të gjitha llojet e metabolizmit. Normalisht, aminoacidet e absorbuara në gjak nga zorrët qarkullojnë në gjak për 5-10 minuta dhe absorbohen shumë shpejt nga mëlçia dhe pjesërisht nga organet e tjera (veshkat, zemra, muskujt). Një rritje në kohën e këtij qarkullimi tregon një shkelje të aftësisë së indeve dhe organeve (kryesisht mëlçisë) për të thithur aminoacide.

Meqenëse një numër aminoacidesh janë materiali fillestar për formimin e amineve biogjene, mbajtja e tyre në gjak krijon kushte për akumulimin e amineve proteinogjene përkatëse në inde dhe gjak dhe manifestimin e tyre. veprim patogjen në organe dhe sisteme të ndryshme. Përmbajtje e shtuar Në gjak, tirozina nxit akumulimin e tiraminës, e cila është e përfshirë në patogjenezën e hipertensionit malinj. Një rritje e zgjatur e përmbajtjes së histidinës çon në një rritje të përqendrimit të histaminës, e cila kontribuon në qarkullimin e gjakut të dëmtuar dhe përshkueshmërinë kapilar. Për më tepër, një rritje në përmbajtjen e aminoacideve në gjak manifestohet me një rritje të sekretimit të tyre në urinë dhe formimin e një forme të veçantë të çrregullimeve metabolike - aminoaciduria. Kjo e fundit mund të jetë e përgjithshme, e shoqëruar me një rritje të përqendrimit të disa aminoacideve në gjak, ose selektive - me një rritje të përmbajtjes së çdo aminoacidi në gjak.

Shkelja e sintezës së proteinave.

Sinteza e strukturave proteinike në trup është lidhja qendrore në metabolizmin e proteinave. Edhe shqetësimet e vogla në specifikën e biosintezës së proteinave mund të çojnë në ndryshime të thella patologjike në trup.

Ndër arsyet që shkaktojnë shqetësime në sintezën e proteinave, një vend të rëndësishëm zënë llojet e ndryshme të mungesës ushqyese (agjërimi i plotë, jo i plotë, mungesa e aminoacideve thelbësore në ushqim, shkelje marrëdhëniet sasiore ndërmjet aminoacideve esenciale që hyjnë në trup). Nëse, për shembull, triptofani, lizina dhe valina përmbahen në proteinat e indeve në raporte të barabarta (1:1:1), dhe këto aminoacide furnizohen me proteina ushqimore në raport (1:1:0.5), atëherë proteina e indeve sinteza do të sigurohet në këtë është vetëm gjysma e saj. Nëse të paktën një nga 20 aminoacidet thelbësore mungon në qeliza, sinteza e proteinave në tërësi ndalon.

Një dëmtim në shkallën e sintezës së proteinave mund të jetë për shkak të një çrregullimi në funksionin e strukturave gjenetike përkatëse në të cilat ndodh kjo sintezë (transkriptimi i ADN-së, përkthimi, replikimi). Dëmtimi i aparatit gjenetik mund të jetë ose i trashëguar ose i fituar, i cili lind nën ndikimin e faktorëve të ndryshëm mutagjenë (rrezatimi jonizues, rrezatimi ultravjollcë dhe etj.). Disa antibiotikë mund të prishin sintezën e proteinave. Kështu, gabimet në leximin e kodit gjenetik mund të ndodhin nën ndikimin e streptomicinës, neomicinës dhe disa antibiotikëve të tjerë. Tetraciklinat pengojnë shtimin e aminoacideve të reja në zinxhirin polipeptid në rritje. Mitomycin pengon sintezën e proteinave për shkak të alkilimit të ADN-së (formimi i lidhjeve të forta kovalente midis zinxhirëve të saj), duke parandaluar ndarjen e vargjeve të ADN-së.

Nje nga arsye të rëndësishme, duke shkaktuar përçarje sinteza e proteinave, mund të ndodhë disrregullim i këtij procesi. Intensiteti dhe drejtimi i metabolizmit të proteinave rregullohen nga sistemet nervore dhe endokrine, veprimi i të cilave është ndoshta ndikimi i tyre në sisteme të ndryshme enzimatike. Përvoja klinike dhe eksperimentale tregon se shkëputja e organeve dhe indeve nga sistemi nervor qendror çon në ndërprerje lokale të proceseve metabolike në indet e denervuara dhe dëmtimi i sistemit nervor qendror shkakton çrregullime të metabolizmit të proteinave. Heqja e korteksit cerebral te kafshët çon në një ulje të sintezës së proteinave.

Hormoni i rritjes së gjëndrrës së hipofizës, hormonet seksuale dhe insulina kanë një efekt stimulues në sintezën e proteinave. Së fundi, shkaku i patologjisë së sintezës së proteinave mund të jetë një ndryshim në aktivitetin e sistemeve të enzimës qelizore të përfshira në biosintezën e proteinave. Në raste ekstreme ne po flasim për për një bllok metabolik, i cili është një lloj çrregullimi molekular që përbën bazën e disa sëmundjeve trashëgimore.

Rezultati i veprimit të të gjithë këtyre faktorëve është një ndërprerje ose ulje e shkallës së sintezës së proteinave individuale dhe proteinave në tërësi.

Ka çrregullime cilësore dhe sasiore të biosintezës së proteinave. Rreth. çfarë rëndësie mund të kenë ndryshimet cilësore në biosintezën e proteinave në patogjenezë? sëmundje të ndryshme, mund të gjykohet nga shembulli i disa llojeve të anemisë me shfaqjen e hemoglobinave patologjike. Zëvendësimi i vetëm një mbetjeje aminoacidi (glutamine) në molekulën e hemoglobinës me valinë çon në një sëmundje serioze - anemi drapërqelizore.

Me interes të veçantë janë ndryshimet sasiore në biosintezën e proteinave në organe dhe gjak, duke çuar në një zhvendosje në raportet e fraksioneve individuale të proteinave në serumin e gjakut - dysproteinemia. Ekzistojnë dy forma të disproteinemisë: hiperproteinemia (përmbajtja e shtuar e të gjitha ose llojeve individuale të proteinave) dhe hipoproteinemia (ulja e përmbajtjes së të gjitha proteinave ose individuale). Kështu, një sërë sëmundjesh të mëlçisë (cirroza, hepatiti), sëmundjet e veshkave (nefriti, nefroza) shoqërohen me një rënie të theksuar të përmbajtjes së albuminës. Një sërë sëmundjesh infektive të shoqëruara nga procese inflamatore të gjera çojnë në një rritje të përmbajtjes së γ-globulinave.

Zhvillimi i disproteinemisë zakonisht shoqërohet me ndryshime serioze në homeostazën e trupit (presion onkotik i dëmtuar, metabolizmi i ujit). Një rënie e konsiderueshme në sintezën e proteinave, veçanërisht albuminave dhe γ-globulinave, çon në një rënie të mprehtë të rezistencës së trupit ndaj infeksionit dhe një ulje të rezistencës imunologjike. Rëndësia e hipoproteinemisë në formën e hipoalbuminemisë përcaktohet edhe nga fakti se albumina formon komplekse pak a shumë të forta me substancave të ndryshme, duke siguruar transportin e tyre ndërmjet organe të ndryshme dhe transportin nëpër membranat qelizore me pjesëmarrjen e receptorëve të veçantë. Dihet se kripërat e hekurit dhe të bakrit (jashtëzakonisht toksike për trupin) janë pak të tretshme në pH të serumit të gjakut dhe transporti i tyre është i mundur vetëm në formën e komplekseve me proteina specifike të serumit (transferinë dhe ceruloplazmin), gjë që parandalon intoksikimin me këto kripëra. Rreth gjysma e kalciumit mbahet në gjak në një formë të lidhur me albuminën e serumit. Në këtë rast, në gjak vendoset një ekuilibër i caktuar dinamik midis formës së lidhur të kalciumit dhe përbërjeve të tij të jonizuara.

Në të gjitha sëmundjet e shoqëruara me ulje të përmbajtjes së albuminës (sëmundja e veshkave), dobësohet edhe aftësia për të rregulluar përqendrimin. kalcium i jonizuar në gjak. Përveç kësaj, albuminat janë bartës të disa komponentëve të metabolizmit të karbohidrateve (glikoproteinat) dhe bartësit kryesorë të acideve yndyrore të lira (jo esterifikuara) dhe një sërë hormonesh.

Për dëmtime të mëlçisë dhe veshkave, disa akute dhe kronike proceset inflamatore(reumatizma, miokarditi infektiv, pneumoni) trupi fillon të sintetizojë proteina të veçanta me veti të ndryshuara ose të pazakonta. Një shembull klasik i sëmundjeve të shkaktuara nga prania e proteinave patologjike janë sëmundjet që lidhen me praninë e hemoglobina patologjike(hemoglobinoza), çrregullime të koagulimit të gjakut me shfaqjen e fibrinogjeneve patologjike. Proteinat e pazakonta të gjakut përfshijnë krioglobulinat, të cilat mund të precipitojnë në temperatura nën 37 °C, duke çuar në formimin e trombit. Shfaqja e tyre shoqërohet me nefrozë, cirrozë të mëlçisë dhe sëmundje të tjera.

Patologjia e metabolizmit të ndërmjetëm të proteinave (çrregullim i metabolizmit të aminoacideve).

Rrugët kryesore të metabolizmit të ndërmjetëm të proteinave janë reaksionet e transaminimit, deaminimit, amidimit, dekarboksilimit, rimetilimit dhe transsulfurizimit.

Vendin qendror në metabolizmin e ndërmjetëm të proteinave e zë reaksioni i transaminimit, si burimi kryesor i formimit të aminoacideve të reja.

Çrregullimi i transaminimit mund të rezultojë nga mungesa e vitaminës B6 në trup. Kjo shpjegohet me faktin se forma e fosforiluar e vitaminës B 6 - fosfopiridoksal - është një grup aktiv i transaminazave - enzima specifike transaminuese midis aminoacideve dhe keto acideve. Shtatzënia dhe përdorimi afatgjatë i sulfonamideve pengojnë sintezën e vitaminës B6 dhe mund të shkaktojnë shqetësime në metabolizmin e aminoacideve.

Përmirësimi patologjik reaksionet e transaminimit janë të mundshme në kushtet e dëmtimit të mëlçisë dhe mungesës së insulinës, kur përmbajtja e aminoacideve të lira rritet ndjeshëm. Së fundi, një ulje e aktivitetit të transaminimit mund të ndodhë si rezultat i frenimit të aktivitetit të transaminazave për shkak të sintezës së dëmtuar të këtyre enzimave (gjatë urisë së proteinave) ose rregullimit të dëmtuar të aktivitetit të tyre nga disa hormone. Kështu, tirozina (një aminoacid thelbësor), i furnizuar me proteina ushqimore dhe i formuar nga fenilalanina, oksidohet pjesërisht në mëlçi në acide fumarik dhe acetoacetik. Megjithatë, ky oksidim i tirozinës ndodh vetëm pas ripërforcimit të saj me acid α-ketoglutarik. Me varfërimin e proteinave, transaminimi i tirozinës dobësohet dukshëm, si rezultat i së cilës oksidimi i saj është i dëmtuar, gjë që çon në një rritje të përmbajtjes së tirozinës në gjak. Akumulimi i tirozinës në gjak dhe ekskretimi i saj në urinë mund të shoqërohet gjithashtu me një defekt të trashëguar në aminotransferazën e tirozinës. Gjendja klinike Sëmundja që zhvillohet si pasojë e këtyre çrregullimeve njihet si tirozinoza. Sëmundja karakterizohet nga cirroza e mëlçisë, ndryshime të kockave të ngjashme me rakitin, hemorragji dhe dëmtime të tubulave të veshkave.

Proceset e transaminimit të aminoacideve janë të lidhura ngushtë me procesetdeaminimi oksidativ . gjatë së cilës ndodh ndarja enzimatike e amoniakut nga aminoacidet. Deaminimi përcakton formimin e produkteve përfundimtare të metabolizmit të proteinave dhe hyrjen e aminoacideve në metabolizmin e energjisë. Dobësimi i deaminimit mund të ndodhë për shkak të ndërprerjes së proceseve oksiduese në inde (hipoksi, hipovitaminozë C, PP, B2). Megjithatë, ndërprerja më e rëndë e deaminimit ndodh kur aktiviteti i aminooksidazave zvogëlohet, qoftë për shkak të një dobësimi të sintezës së tyre (dëmtimi difuz i mëlçisë, mungesa e proteinave), ose si rezultat i një pamjaftueshmërie relative të aktivitetit të tyre (rritje e përmbajtjes së lirë aminoacide në gjak). Për shkak të shkeljes së deaminimit oksidativ të aminoacideve, formimi i uresë dobësohet, përqendrimi i aminoacideve rritet dhe sekretimi i tyre në urinë rritet (aminoaciduria).

Shkëmbimi i ndërmjetëm i një numri aminoacidesh ndodh jo vetëm në formën e transaminimit dhe deaminimit oksidativ, por edhe nëpërmjet tyre.dekarboksilimi (humbja e CO 2 nga grupi karboksil) me formimin e amineve përkatëse, të quajtura "amina biogjene". Kështu, kur histidina dekarboksilohet, formohet histamina, tirozina - tiraminë, 5-hidroksitriptofan - serotonina etj. Të gjitha këto amina janë biologjikisht aktive dhe kanë një efekt të theksuar farmakologjik në enët e gjakut. Nëse normalisht ato formohen në sasi të vogla dhe shkatërrohen mjaft shpejt, atëherë nëse dekarboksilimi prishet, krijohen kushte për grumbullimin e amineve përkatëse në inde dhe gjak dhe shfaqjen e efektit toksik të tyre. Arsyet për ndërprerjen e procesit të dekarboksilimit mund të jenë rritja e aktivitetit të dekarboksilazave, frenimi i aktivitetit të aminooksidazave dhe lidhja e dëmtuar e amineve me proteinat.

Ndryshimi i shkallës së ndarjes së proteinave.

Proteinat e trupit janë vazhdimisht në një gjendje dinamike: në proces të zbërthimit dhe biosintezës së vazhdueshme. Shkelja e kushteve të nevojshme për zbatimin e këtij ekuilibri dinamik mund të çojë gjithashtu në zhvillimin e mungesës së përgjithshme të proteinave.

Në mënyrë tipike, gjysma e jetës së proteinave të ndryshme varion nga disa orë në shumë ditë. Kështu që, koha biologjike Reduktimi i albuminës së serumit të njeriut përgjysmë është rreth 15 ditë. Madhësia e kësaj periudhe varet kryesisht nga sasia e proteinave në ushqim: me një rënie në mbajtja e proteinave rritet dhe me rritjen zvogëlohet.

Një rritje e konsiderueshme e shkallës së zbërthimit të indeve dhe proteinave të gjakut vërehet me një rritje të temperaturës së trupit, procese inflamatore të gjera, lëndime të rënda, hipoksi, tumore malinje, e cila shoqërohet ose me veprimin e toksinave bakteriale (në rast infeksioni). ose me një rritje të konsiderueshme të aktivitetit të enzimave proteolitike në gjak (në rast të hipoksisë), ose efekt toksik produkte të prishjes së indeve (në rast lëndimesh). Në shumicën e rasteve, përshpejtimi i zbërthimit të proteinave shoqërohet me zhvillimin e një ekuilibri negativ të azotit në trup për shkak të mbizotërimit të proceseve të ndarjes së proteinave mbi biosintezën e tyre.

Patologjia e fazës përfundimtare të metabolizmit të proteinave.

Produktet kryesore përfundimtare të metabolizmit të proteinave janë amoniaku dhe ureja. Patologjia e fazës përfundimtare të metabolizmit të proteinave mund të shfaqet si një shkelje e formimit të produkteve përfundimtare ose një shkelje e sekretimit të tyre.

Oriz. 9.3. Diagrami i çrregullimit të sintezës së uresë

Lidhja e amoniakut në indet e trupit ka një rëndësi të madhe fiziologjike, pasi amoniaku ka efekt toksik kryesisht në lidhje me sistemin nervor qendror, duke shkaktuar ngacmimin e tij të mprehtë. Në gjakun e një personi të shëndetshëm, përqendrimi i tij nuk kalon 517 μmol/l. Lidhja dhe neutralizimi i amoniakut kryhet duke përdorur dy mekanizma: në mëlçi ngaformimi i uresë, dhe në indet e tjera - duke shtuar amoniak në acidin glutamik (nëpërmjet aminimit) meformimi i glutaminës .

Mekanizmi kryesor për lidhjen e amoniakut është procesi i formimit të uresë në ciklin citruline-argininornithine (Fig. 9.3).

Çrregullimet në formimin e uresë mund të ndodhin si rezultat i një rënie në aktivitetin e sistemeve enzimë të përfshirë në këtë proces (me hepatit, cirrozë të mëlçisë) dhe mungesë të përgjithshme të proteinave. Kur formimi i uresë është i dëmtuar, amoniaku grumbullohet në gjak dhe inde dhe rritet përqendrimi i aminoacideve të lira, gjë që shoqërohet me zhvilliminhiperazotemia . Në format e rënda të hepatitit dhe cirrozës së mëlçisë, kur funksioni i saj ure-formues është i dëmtuar ndjeshëm, njëintoksikimi me amoniak (mosfunksionimi i sistemit nervor qendror me zhvillimin e komës).

Formimi i dëmtuar i uresë mund të shkaktohet nga defektet trashëgimore në aktivitetin e enzimës. Kështu, një rritje në përqendrimin e amoniakut (amonemia) në gjak mund të shoqërohet me bllokimin e karbamil-fosfat sintetazës dhe ornitin karbamoiltransferazës. duke katalizuar lidhjen e amoniakut dhe formimin e ornitinës. Me një defekt të trashëguar të sintetazës së argininës suksinat, përqendrimi i citrulinës në gjak rritet ndjeshëm, si rezultat i së cilës citrulina ekskretohet në urinë (deri në 15 g në ditë), d.m.th. zhvillohetcitrullinuria .

Në organe dhe inde të tjera (muskuj, ind nervor) amoniaku është i lidhur në reaksionamidimi me shtimin e aminoacideve të lira dikarboksilike në grupin karboksilik. Substrati kryesor është acid glutamik. Ndërprerja e procesit të amidimit mund të ndodhë kur aktiviteti i sistemeve enzimë që ofrojnë reaksionin (glutaminaza) zvogëlohet, ose si rezultat edukim intensiv amoniaku në sasi që tejkalojnë kapacitetin e tij lidhës.

Një tjetër produkt përfundimtar i metabolizmit të proteinave i formuar gjatë oksidimit të kreatinës (substanca azotike e muskujve) ështëkreatininës . Normale shtesa ditore kreatinina në urinë është rreth 1-2 g.

Kreatinuria - nivele të rritura të kreatininës në urinë - vërejtur tek gratë shtatzëna dhe fëmijët gjatë periudhave të rritjes intensive.

Në rast të agjërimit, mungesës së vitaminës E, sëmundjeve infektive febrile, tirotoksikozës dhe sëmundjeve të tjera në të cilat vërehen çrregullime metabolike në muskuj, kreatinuria tregon një shkelje të metabolizmit të kreatinës.

Ndodh një formë tjetër e zakonshme e ndërprerjes së fazës përfundimtare të metabolizmit të proteinavenë rast të ekskretimit të dëmtuarProduktet përfundimtare të metabolizmit të proteinave në patologjinë e veshkave. Me nefrit, ureja dhe produktet e tjera azotike mbahen në gjak, azoti i mbetur rritet dhe zhvillohet.hiperazotemia. Shkallë ekstreme shqetësimet në ekskretimin e metabolitëve azotikë janëuremia.

Me dëmtim të njëkohshëm të mëlçisë dhe veshkave, ndodh një shkelje e formimit dhe lëshimit të produkteve përfundimtare të metabolizmit të proteinave.

Së bashku me çrregullimet e përgjithshme të metabolizmit të proteinave, mungesa e proteinave gjithashtu mund të shkaktojëçrregullime specifike në metabolizmin e aminoacideve individuale. Për shembull, me mungesë proteinash, funksioni i enzimave të përfshira në oksidimin e histidinës dobësohet ndjeshëm, dhe funksioni i histidinës dekarboksilazës, si rezultat i së cilës histamina formohet nga histidina, jo vetëm që nuk vuan, por, përkundrazi. , rritet. Kjo nënkupton një rritje të konsiderueshme në formimin dhe akumulimin e histaminës në trup. Gjendja karakterizohet nga lezione të lëkurës, mosfunksionim kardiak dhe funksion të traktit gastrointestinal.

Rëndësi të veçantë për praktikën mjekësore janëaminoacidopatitë trashëgimore , numri i të cilave sot është rreth 60 forma të ndryshme nozologjike. Sipas llojit të trashëgimisë, pothuajse të gjitha janë autosomale recesive. Patogjeneza shkaktohet nga mungesa e një ose një tjetër enzime që kryen katabolizmin dhe anabolizmin e aminoacideve. Një shenjë e zakonshme biokimike e aminoaidopative është acidoza e indeve dhe aminoaciduria. Defektet metabolike trashëgimore më të zakonshme janë katër lloje të enzimopatisë, të cilat janë të ndërlidhura nga një rrugë e zakonshme e metabolizmit të aminoacideve: fenilketonuria, tirozinemia, albinizmi, alkaptonuria.