Objektivat e drogës. Marrëdhënia midis aktivitetit biologjik të barnave dhe strukturës së tyre Objektivat kryesore të strukturës molekulare gjatë ekspozimit

Farmakodinamika është një degë e farmakologjisë klinike që studion mekanizmat e veprimit, natyrën, forcën dhe kohëzgjatjen e efekteve farmakologjike të barnave të përdorura në praktikën klinike.

Mënyrat e ndikimit të barnave në trupin e njeriut

Shumica e barnave, kur lidhen me receptorët ose molekulat e tjera të synuara, formojnë një kompleks "receptor ilaçesh", i cili shkakton disa procese fiziologjike ose biokimike (ose ndryshimet e tyre sasiore) në trupin e njeriut. Në këtë rast, ata flasin për veprimin e drejtpërdrejtë të drogës. Struktura e një ilaçi me veprim të drejtpërdrejtë është, si rregull, i ngjashëm me strukturën e një ndërmjetësi endogjen (megjithatë, kur një ilaç dhe një ndërmjetës ndërveprojnë me një receptor, shpesh regjistrohen efekte të ndryshme).

Grupet e barnave

Për lehtësi, supozojmë se madhësia e efektit të lidhjes së ndërmjetësit endogjen me receptorin është e barabartë me një. Ekziston një klasifikim i barnave i krijuar në bazë të këtij supozimi.

Agonistët janë barna që lidhen me të njëjtët receptorë si ndërmjetësit endogjenë. Agonistët prodhojnë një efekt të barabartë me një (ose më të madh se një).

Antagonistët janë barna që lidhen me të njëjtët receptorë si ndërmjetësit endogjenë; nuk kanë asnjë efekt (në këtë rast flasin për "efekt zero").

Agonistët e pjesshëm ose agonist-antagonistët janë barna që lidhen me të njëjtët receptorë si ndërmjetësit endogjenë. Efekti i regjistruar kur një agonist i pjesshëm ndërvepron me një receptor është gjithmonë më i madh se zero, por më i vogël se një.

Të gjithë ndërmjetësit natyrorë janë agonistë të receptorëve të tyre.

Shpesh vërehet një efekt indirekt, i cili konsiston në ndryshimin e aktivitetit të molekulave të synuara nën ndikimin e barnave (duke ndikuar kështu në procese të ndryshme metabolike).

Molekulat e synuara të drogës

Ilaçi, duke u lidhur me një molekulë të synuar që i përket qelizës (ose e vendosur jashtëqelizore), modifikon statusin e saj funksional, duke çuar në forcimin, dobësimin ose stabilizimin e reaksioneve të përcaktuara filogjenetikisht të trupit.

Receptorët.

- Membrana (receptorët e tipit I, II dhe III).

- Brendaqelizore (receptorët e tipit IV).

Molekulat e synuara jo receptore të membranës citoplazmike.

- Kanalet jonike citoplazmike.

- Proteinat dhe lipidet jospecifike të membranës citoplazmike.

Molekulat e synuara të imunoglobulinës.

Enzimat.

Komponimet inorganike (për shembull, acidi klorhidrik dhe metalet).

Molekulat e synuara kanë komplementaritet ndaj ndërmjetësve endogjenë dhe barnave përkatëse, e cila konsiston në një rregullim të caktuar hapësinor të grupeve funksionale jonike, hidrofobike, nukleofile ose elektrofile. Shumë barna (antihistaminet e gjeneratës së parë, antidepresantët triciklikë dhe disa të tjerë) mund të lidhen me molekula të synuara morfologjikisht të ngjashme, por funksionalisht të ndryshme.

Llojet e lidhjeve midis barnave dhe molekulave të synuara

Lidhjet më të dobëta midis ilaçit dhe molekulës së synuar janë lidhjet van der Waals të shkaktuara nga ndërveprimet dipole; më së shpeshti përcaktojnë specifikën e ndërveprimit ndërmjet barit dhe molekulës së synuar. Lidhjet hidrofobike, karakteristike për barnat me strukturë steroide, janë më të forta. Vetitë hidrofobike të hormoneve glukokortikosteroide dhe shtresa e dyfishtë lipidike e membranës plazmatike lejojnë që ilaçet e tilla të depërtojnë lehtësisht përmes membranave citoplazmike dhe ndërqelizore në qelizë dhe bërthama deri te receptorët e tyre. Lidhje hidrogjeni edhe më të forta formohen midis atomeve të hidrogjenit dhe oksigjenit të molekulave fqinje. Lidhjet e hidrogjenit dhe van der Waals ndodhin kur ka komplementaritet midis ilaçit dhe molekulave të synuara (për shembull, midis një agonisti ose antagonisti dhe një receptori). Forca e tyre është e mjaftueshme për formimin e një kompleksi ilaç-receptor.

Lidhjet më të forta janë jonike dhe kovalente. Lidhjet jonike formohen, si rregull, midis joneve metalike dhe mbetjeve të forta acidike (antacidet) gjatë polarizimit. Kur një ilaç dhe një receptor kombinohen, ndodhin lidhje kovalente të pakthyeshme. Antagonis-

Ju keni një efekt të pakthyeshëm dhe lidheni me receptorët në mënyrë kovalente. Formimi i lidhjeve kovalente koordinuese është i një rëndësie të madhe. Komplekset e qëndrueshme kelate (për shembull, një kombinim i një ilaçi dhe antidotit të tij - unithiol* me digoksinë) janë një model i thjeshtë i një lidhjeje kovalente koordinuese. Kur formohet një lidhje kovalente, molekula e synuar zakonisht "fiket". Kjo shpjegon formimin e një efekti farmakologjik të vazhdueshëm (efekti antitrombocitar i acidit acetilsalicilik është rezultat i ndërveprimit të tij të pakthyeshëm me ciklooksigjenazën e trombociteve), si dhe zhvillimin e disa efekteve anësore (efekti ulcerogjen i acidit acetilsalicilik është pasojë e formimit të një lidhjeje të pazgjidhshme ndërmjet kësaj lënde medicinale dhe ciklooksigjenazës së qelizave të mukozës gastrike).

Molekulat e synuara të membranës plazmatike jo-receptore

Barnat e përdorura për anestezi inhaluese janë një shembull i barnave që lidhen me molekulat e synuara jo-receptore të membranës plazmatike. Anestetikët inhalatorë (halothani, enflurane*) lidhen në mënyrë jo specifike me proteinat (kanalet jonike) dhe lipidet e membranës plazmatike të neuroneve qendrore. Ekziston një mendim se, si rezultat i një lidhjeje të tillë, ilaçet prishin përçueshmërinë e kanaleve jonike (përfshirë natriumin), duke çuar në një rritje të pragut të potencialit të veprimit dhe një ulje të frekuencës së shfaqjes së tij. Agjentët anestetikë inhalatorë, të kombinuar me elementë të membranave të neuroneve qendrore, shkaktojnë një ndryshim të kthyeshëm në strukturën e tyre të renditur. Ky fakt konfirmohet nga studimet eksperimentale: kafshët e anestezuara shërohen shpejt nga gjendja e anestezisë së përgjithshme kur vendosen në një dhomë hiperbarike, ku restaurohen çrregullimet e membranës.

Strukturat plazmatike jo-receptore (kanalet e natriumit të varura nga tensioni) gjithashtu funksionojnë si molekula të synuara për anestetikët lokalë. Ilaçet, duke u lidhur me kanalet e natriumit me tension të aksoneve dhe neuroneve qendrore, bllokojnë kanalet dhe kështu prishin përçueshmërinë e tyre për jonet e natriumit. Si rezultat, depolarizimi i qelizave është ndërprerë. Dozat terapeutike të anestetikëve lokal bllokojnë përcjelljen e nervave periferikë dhe sasitë toksike gjithashtu pengojnë neuronet qendrore.

Disa ilaçe nuk kanë molekulat e tyre të synuara. Sidoqoftë, ilaçe të tilla veprojnë si substrate për shumë reaksione metabolike. Ekziston një koncept i "veprimit substrat" ​​të barnave:

ato përdoren për të kompensuar mungesën e substrateve të ndryshme të nevojshme për trupin (për shembull, aminoacide, vitamina, komplekse vitaminash-minerale dhe glukozë).

Receptorët

Receptorët janë makromolekula ose polipeptide proteinike, shpesh të lidhura me degët e polisaharideve dhe mbetjet e acideve yndyrore (glikoproteinat, lipoproteinat). Çdo ilaç mund të krahasohet me një çelës që i përshtatet bllokimit të tij - një receptor specifik për një substancë të caktuar. Megjithatë, vetëm një pjesë e molekulës së receptorit, e quajtur vendi i lidhjes, përfaqëson vrimën e çelësit. Ilaçi, duke u lidhur me receptorin, fuqizon formimin e ndryshimeve konformacionale në të, duke çuar në ndryshime funksionale në pjesë të tjera të molekulës së receptorit.

Një skemë tipike e funksionimit të receptorit përfshin katër faza.

Lidhja e një ilaçi me një receptor të vendosur në sipërfaqen e qelizës (ose brendaqelizore).

Formimi i një kompleksi ilaç-receptor dhe, rrjedhimisht, një ndryshim në konformitetin e receptorit.

Transmetimi i një sinjali nga kompleksi medikament-receptor në qelizë nëpërmjet sistemeve të ndryshme efektore që e përforcojnë dhe interpretojnë vazhdimisht këtë sinjal.

Përgjigja qelizore (e shpejtë dhe e vonuar).

Ekzistojnë katër lloje të receptorëve farmakologjikisht të rëndësishëm

Receptorët janë kanale jonike.

Receptorët e lidhur me proteinën G.

Receptorët me aktivitet të tirozinës kinazës.

Receptorët brendaqelizorë. Receptorët e membranës

Receptorët e tipit I, II dhe III janë të ngulitur në membranën plazmatike - proteinat transmembranore në raport me membranën qelizore. Receptorët e tipit IV janë të vendosur në mënyrë ndërqelizore - në bërthamë dhe struktura të tjera nënqelizore. Përveç kësaj, receptorët e imunoglobulinës, të cilët janë makromolekula glikoproteinike, janë të izoluar.

Receptorët e tipit I kanë pamjen dhe strukturën e kanaleve jonike dhe kanë vende lidhëse për një ilaç ose ndërmjetës specifik që nxit hapjen e kanalit jonik të formuar nga receptori. Një nga përfaqësuesit e receptorëve të tipit I është receptori N-kolinergjik, një glikoproteinë e përbërë nga pesë nën-njësi polipeptide transmembranore. Ekzistojnë katër lloje të nënnjësive - α, β, γ dhe δ. Glikoproteina përbëhet nga një nënnjësi secila prej llojeve β, γ dhe δ dhe

dy α nënnjësi. Nën-njësitë polipeptide transmembranore kanë formën e cilindrave që depërtojnë në membranë dhe rrethojnë një kanal të ngushtë. Çdo lloj nën-njësi kodon gjenin e vet (megjithatë, gjenet kanë homologji domethënëse). Vendet e lidhjes së acetilkolinës ndodhen në "skajet jashtëqelizore" të nënnjësive α. Kur medikamenti lidhet me këto vende, vërehen ndryshime konformacionale, të cilat çojnë në zgjerimin e kanalit dhe lehtësimin e përcjelljes së joneve të natriumit dhe, për rrjedhojë, në depolarizimin e qelizës.

Receptorët e tipit I, përveç receptorit N-kolinergjik, përfshijnë edhe receptorët GABA A, receptorët e glicinës dhe glutamatit.

Receptorët e lidhur me proteinën G (tipi II) janë grupi më i madh i receptorëve që gjenden në trupin e njeriut; kryejnë funksione të rëndësishme. Shumica e neurotransmetuesve, hormoneve dhe barnave lidhen me receptorët e tipit II. Receptorët qelizorë më të zakonshëm të këtij lloji përfshijnë vazopresinën dhe angiotensinën, receptorët α-adrenergjikë, receptorët β-adrenergjikë dhe receptorët m-kolinergjikë, opiumet dhe dopaminën, adenozinën, histaminën dhe shumë receptorë të tjerë. Të gjithë receptorët e mësipërm janë objektiva të barnave që përbëjnë grupe të gjera farmakologjike.

Secili receptor i tipit të dytë përfaqëson një zinxhir polipeptid me një N-terminus (i vendosur në mjedisin jashtëqelizor) dhe një C-terminus (i lokalizuar në citoplazmë). Në këtë rast, zinxhiri polipeptid i receptorit depërton shtatë herë në membranën plazmatike të qelizës (ka shtatë segmente transmembranore). Kështu, struktura e receptorit të tipit II mund të krahasohet me një fije që qep në mënyrë alternative pëlhurën nga të dyja anët shtatë herë. Specifikimi i receptorëve të ndryshëm të tipit 2 varet jo vetëm nga sekuenca e aminoacideve, por edhe nga gjatësia dhe raporti i "latheve" që dalin jashtë dhe brenda qelizës.

Receptorët e tipit të dytë formojnë komplekse me proteinat e membranës G. Proteinat G përbëhen nga tre nënnjësi: α, β dhe γ. Pasi receptori lidhet me ilaçin, formohet një kompleks ilaç-receptor. Pastaj ndodhin ndryshime konformacionale në receptor. Proteina G, duke lidhur një ose dy nënnjësi me "objektivat" e saj, i aktivizon ose i pengon ato. Adenilate ciklaza, fosfolipaza C, kanalet jonike, fosfodiesteraza ciklike e guanozinës monofosfat (cGMP) janë objektivat e proteinës G. Në mënyrë tipike, enzimat e aktivizuara transmetojnë dhe përforcojnë "sinjalin" përmes sistemeve të mesazhit të dytë.

Receptorët me aktivitet të tirozinës kinazës

Receptorët me aktivitet të tirozinës kinazës (tipi III) - receptorë për hormonet peptide që rregullojnë rritjen, diferencimin dhe

zhvillimin. Hormonet peptide përfshijnë, për shembull, insulinën, faktorin e rritjes së epidermës, faktorin e rritjes së trombociteve. Në mënyrë tipike, lidhja e receptorit me një hormon aktivizon protein kinazën e tirozinës, e cila përfaqëson pjesën (domeni) citoplazmike të receptorit. Objektivi i protein kinazës është një receptor që ka aftësinë të autofosforilojë. Çdo receptor polipeptid ka një segment transmembranor (domain).

Megjithatë, siç kanë treguar studimet, nuk është proteina tirozine kinaza, por guanilate ciklaza, e cila katalizon formimin e mesazherit të dytë cGMP, që funksionon si domeni citoplazmatik i receptorit peptid natriuretik atrial.

Receptorët brendaqelizorë

Receptorët ndërqelizor (lloji IV) përfshijnë receptorët për hormonet glukokortikosteroide dhe tiroide, si dhe receptorët për retinoidet dhe vitaminën D. Grupi i receptorëve ndërqelizor përfshin receptorët që nuk lidhen me membranën plazmatike, të lokalizuar brenda bërthamës qelizore (ky është ndryshimi kryesor) .

Receptorët ndërqelizor janë proteina të tretshme që lidhin ADN-në që rregullojnë transkriptimin e gjeneve të caktuara. Çdo receptor i tipit IV përbëhet nga tre fusha - lidhëse hormonale, qendrore dhe terminale N (domeni N-terminal i molekulës së receptorit). Këta receptorë rregullojnë në mënyrë cilësore dhe sasiore nivelin e transkriptimit të një "grupi" të caktuar gjenesh specifike për secilin receptor, dhe gjithashtu shkaktojnë modifikim të statusit biokimik dhe funksional të qelizës dhe proceseve metabolike të saj.

Sistemet e receptorëve efektorë

Ka mënyra të ndryshme për të transmetuar sinjalet e krijuara gjatë funksionimit të receptorëve në qelizë. Rruga e transmetimit të sinjalit varet nga lloji i receptorit (Tabela 2-1).

Lajmëtarët kryesorë të dytë janë monofosfati ciklik i adenozinës (cAMP), jonet e kalciumit, trifosfati inozitol dhe diacilgliceroli.

Imunoglobulinat (receptorët e imunoglobulinave)

Me ndihmën e receptorëve të imunoglobulinës, qelizat janë në gjendje të "njohin" njëra-tjetrën ose antigjenet. Si rezultat i ndërveprimit të receptorëve, ndodh ngjitja qelizë-qelizë ose ngjitja qelizë-antigjen. Receptorët e këtij lloji përfshijnë gjithashtu antitrupa që qarkullojnë lirshëm në lëngjet jashtëqelizore dhe që nuk lidhen me strukturat qelizore. Antitrupat, të cilët "shënojnë" antigjenet për fagocitozën e mëvonshme, janë përgjegjës për zhvillimin e imunitetit humoral.

Tabela 2-1. Sistemet e receptorëve efektorë

Lloji i receptorit Shembull receptor Metodat e transmetimit të sinjalit

Lloji i imunoglobulinave përfshin receptorët që kryejnë një funksion "sinjalues" gjatë formimit të llojeve dhe fazave të ndryshme të përgjigjes imune dhe kujtesës imune.

Përfaqësuesit kryesorë të receptorëve të tipit imunoglobulin (superfamilja).

Antitrupat - imunoglobulinat (Ig).

Receptorët e qelizave T.

Glikoproteinat MHC I dhe MHC II (Kompleksi kryesor i histokompatibilitetit- kompleksi kryesor i histokompatibilitetit).

Glikoproteinat e ngjitjes së qelizave (p.sh. CD2, CD4 dhe CD8).

Disa zinxhirë polipeptidikë të kompleksit CD3 të lidhur me receptorët e qelizave T.

Receptorët Fc të vendosura në lloje të ndryshme leukocitesh (limfocitet, makrofagë, neutrofile).

Izolimi funksional dhe morfologjik i receptorëve të imunoglobulinës na lejon t'i dallojmë ato në një lloj të veçantë.

Enzimat

Shumë barna, kur lidhen me enzimat, në mënyrë të kthyeshme ose të pakthyeshme i frenojnë ose aktivizojnë ato. Kështu, barnat antikolinesterazë rrisin efektin e acetilkolinës duke bllokuar enzimën që e zbërthen atë, acetilkolinesterazën. Frenuesit e anhidrazës karbonike janë një grup diuretikësh që në mënyrë indirekte (nën ndikimin e anhidrazës karbonike) reduktojnë rithithjen e joneve të natriumit në tubulat proksimale. NSAID-të janë frenues të ciklooksigjenazës. Megjithatë, acidi acetilsalicilik, ndryshe nga NSAID-të e tjera, bllokon në mënyrë të pakthyeshme ciklooksigjenazën duke acetiluar mbetjet e serinës (aminoacideve) në molekulën e enzimës. Ekzistojnë dy gjenerata të inhibitorëve të monoamine oksidazës (MAOI). Frenuesit MAO janë barna që i përkasin grupit të antidepresantëve. Frenuesit e gjeneratës së parë MAO (për shembull, fenelzina dhe izokarboksazidi) bllokojnë në mënyrë të pakthyeshme enzimën që oksidon monoaminat si norepinefrina* dhe serotoninën (mungesa e tyre gjendet në depresion). Gjeneratat më të reja të inhibitorëve MAO (p.sh., moclobemide) frenojnë në mënyrë të kthyeshme enzimën; në të njëjtën kohë, vërehet më pak ashpërsi e efekteve anësore (në veçanti, sindroma "tiramine").

Komponimet inorganike

Ka barna që neutralizojnë ose lidhin në mënyrë specifike format aktive të përbërjeve të ndryshme inorganike. Kështu, antacidet neutralizojnë acidin klorhidrik të tepërt në lëngun e stomakut, duke reduktuar

Kjo shkakton efektin e saj të dëmshëm në mukozën e stomakut dhe duodenit.

Substancat kelate (komplekset), kur kombinohen me disa metale, formojnë komponime komplekse kimikisht inerte. Ky efekt përdoret në trajtimin e helmimeve të shkaktuara nga gëlltitja (ose thithja) e substancave që përmbajnë metale të ndryshme (arseniku, plumbi, hekuri, bakri).

Molekulat e synuara të vendosura në organizma të huaj

Mekanizmat e veprimit të barnave antibakteriale, antiprotozoale, anthelmintike, antifungale dhe antivirale janë shumë të ndryshme. Marrja e barnave antibakteriale, si rregull, çon në një ndërprerje të fazave të ndryshme të sintezës së murit qelizor bakterial (për shembull, në sintezën e proteinave të dëmtuara ose ARN në një qelizë bakteriale) ose një ndryshim në mekanizmat e tjerë për ruajtjen e aktivitetit jetësor të mikroorganizëm. Shtypja ose çrrënjosja e agjentit infektiv është qëllimi kryesor i trajtimit.

Mekanizmi i veprimit baktericid të antibiotikëve β-laktam, glikopeptideve dhe izoniazidit është bllokimi i fazave të ndryshme të sintezës së murit qelizor mikrobik. Të gjithë antibiotikët β-laktam (penicilinat, cefalosporinat, karbapenemet dhe monobactamët) kanë një parim të ngjashëm veprimi. Penicilina prodhon një efekt baktericid duke u lidhur me proteinat e baktereve që lidhin penicilinë (ato veprojnë si enzima në fazën përfundimtare të sintezës së përbërësit kryesor të murit qelizor bakterial - peptidoglikanit). Mekanizmi i zakonshëm i veprimit të antibiotikëve β-laktam është krijimi i pengesave për formimin e lidhjeve midis zinxhirëve polimerë të peptidoglikaneve duke përdorur ura pentaglicine (një pjesë e strukturës së barnave antibakteriale i ngjan zinxhirit D-alanil-D-alanine-peptid të muri qelizor bakterial). Glikopeptidet (vankomicina dhe teikoplanina*) prishin sintezën e murit qelizor në një mënyrë tjetër. Kështu, vankomicina ka një efekt baktericid duke u kombinuar me grupin e lirë karboksil të pentapeptidit; kështu, lind një pengesë hapësinore

vie zgjatja (zgjatja) e bishtit të peptidoglikanit. Isoniazidi (ilaç kundër tuberkulozit) pengon sintezën e acideve mikolike, një komponent strukturor i murit qelizor të mykobakterialit.

Mekanizmi i veprimit baktericid të polimiksinave është të prishë integritetin e membranës citoplazmike të baktereve.

Aminoglikozidet, tetraciklinat, makrolidet dhe kloramfenikoli* pengojnë sintezën e proteinave në qelizat bakteriale. Ribozomet bakteriale (nënnjësitë 50S dhe nënnjësitë 30S) dhe ribozomet njerëzore (nënnjësitë 6OS dhe nënnjësitë 40S) kanë struktura të ndryshme. Kjo shpjegon ndikimin selektiv të këtyre grupeve të substancave medicinale mbi mikroorganizmat. Aminoglikozidet dhe tetraciklinat lidhen me nënnjësinë ribozomale 30S dhe pengojnë lidhjen e aminoacil tARN-së në vendin A të kësaj tARN. Përveç kësaj, aminoglikozidet prishin proceset e leximit të mARN-së, duke bllokuar sintezën e proteinave. Levomicetina * ndryshon procesin e transpeptidimit (transferimi i zinxhirit në rritje të aminoacideve në ribozom nga P-site në A-site tek aminoacidet e sapo sjellë nga tARN). Makrolidet lidhen me nënnjësinë 50S të ribozomit dhe pengojnë procesin e translokimit (transferimi i një zinxhiri aminoacid nga vendi A në vendin P).

Kinolonet dhe fluorokinolonet pengojnë gyrazat e ADN-së (topoizomeraza II dhe topoizomeraza IV), enzima që nxisin përdredhjen e ADN-së bakteriale në një spirale, e cila është e nevojshme për funksionimin normal të saj.

Sulfonamidet frenojnë sintetazën dihidropteroate, duke bllokuar kështu sintezën e prekursorëve të purinës dhe pirimidinës (acidet dihidropterike dhe dihidrofolike), të nevojshme për ndërtimin e ADN-së dhe ARN-së. Trimetoprim frenon reduktazën dihidrofolat (afiniteti për enzimën bakteriale është shumë i lartë), duke ndërprerë formimin e acidit tetrahidrofolik (një pararendës i purinave dhe pirimidinave) nga acidi dihidrofolik. Pra, sulfonamidet dhe trimetoprimi veprojnë në sinergji, duke bllokuar faza të ndryshme të një procesi - sintezën e purinave dhe pirimidinave.

5-Nitroimidazolet (metronidazol, tinidazol) kanë një efekt baktericid selektiv kundër baktereve, sistemet enzimë të të cilave janë në gjendje të reduktojnë grupin nitro. Format aktive të reduktuara të këtyre barnave, duke ndërprerë replikimin e ADN-së dhe sintezën e proteinave, pengojnë frymëmarrjen e indeve.

Rifampicina (një ilaç kundër tuberkulozit) frenon në mënyrë specifike sintezën e ARN-së.

Agjentët antifungal dhe antiviralë kanë disa ngjashmëri në mekanizmat e tyre të veprimit. Imidazoli dhe derivatet e triazolit pengojnë sintezën e ergosterolit, përbërësi kryesor strukturor

në murin qelizor të kërpudhave, dhe barnat antibakteriale të polienit (amfotericina, nistatina) lidhen me të. Flucitozina (një ilaç antifungal) bllokon sintezën e ADN-së së kërpudhave. Shumë ilaçe antivirale (për shembull, acyclovir, idoxuridine, zidovudine - analoge nukleozide) gjithashtu pengojnë sintezën e ADN-së virale dhe

Receptorët N-kolinergjikë në sinapset neuromuskulare të helminthëve janë molekulat e synuara të barnave të tilla antihelmintike si pirantel dhe levamisole. Stimulimi i këtyre receptorëve shkakton paralizë spastike totale.

Natyra, forca dhe kohëzgjatja e veprimit të barit

Kohëzgjatja, forca dhe metoda e ndërveprimit midis ilaçit dhe molekulës së synuar karakterizojnë përgjigjen farmakologjike (si rregull, ajo shkaktohet nga veprimi i drejtpërdrejtë i barit, më rrallë nga një ndryshim në sistemin shoqërues, dhe vetëm në raste të izoluara është një përgjigje farmakologjike reflekse e regjistruar).

Efekti kryesor i një ilaçi konsiderohet të jetë efekti i substancës së përdorur në trajtimin e një pacienti të caktuar. Efektet e tjera farmakologjike të barit në fjalë quhen dytësore (ose të vogla). Çrregullimet funksionale të shkaktuara nga marrja e barit konsiderohen si reaksione anësore (shih Kapitullin 4 “Efektet anësore të barnave”). Një dhe i njëjti efekt mund të jetë parësor në një rast dhe dytësor në një tjetër.

Ka veprime të përgjithësuara ose lokale (lokale) të barnave. Efektet lokale vërehen kur përdoren pomada, pluhura ose ilaçe të marra nga goja, të cilat nuk përthithen në traktin gastrointestinal, ose, anasjelltas, absorbohen mirë, por të përqendruara në një organ. Në shumicën e rasteve, kur një ilaç depërton në lëngjet biologjike të trupit, efekti i tij farmakologjik mund të ndodhë kudo në trup.

Aftësia e shumë barnave për të vepruar gjatë monoterapisë në nivele të ndryshme të rregullimit dhe proceseve të metabolizmit qelizor në të njëjtën kohë në disa sisteme ose organe funksionale dëshmon polimorfizmin e efektit të tyre farmakologjik. Nga ana tjetër, një shumëllojshmëri kaq e gjerë objektivash në të gjitha nivelet e rregullimit shpjegon efektin identik farmakologjik të barnave me struktura të ndryshme kimike.

Lëvizja kaotike e molekulave lejon që ilaçi të jetë afër një zone të caktuar (me afinitet të lartë për receptorët); në këtë rast, efekti i kërkuar arrihet edhe kur përshkruhen përqendrime të ulëta të barnave. Me rritjen e përqendrimit të molekulave të barit,

reagojnë me qendrat aktive të receptorëve të tjerë (për të cilët kanë më pak afinitet); si rezultat, numri i efekteve farmakologjike rritet dhe selektiviteti i tyre zhduket. Për shembull, β1-bllokuesit në doza të vogla frenojnë vetëm receptorët β1-adrenergjikë. Sidoqoftë, me një rritje të dozës së bllokuesve β 1-adrenergjikë, selektiviteti i tyre zhduket dhe vërehet bllokimi i të gjithë receptorëve β-adrenergjikë. Një pamje e ngjashme vërehet kur përshkruhen agonistët β-adrenergjikë. Kështu, me një rritje të dozës së një ilaçi, së bashku me një rritje të caktuar të efektit klinik, gjithmonë regjistrohet një rritje e numrit të efekteve anësore dhe në mënyrë të konsiderueshme.

Gjendja e molekulës së synuar (si në sistemin kryesor ashtu edhe në atë të konjuguar) duhet të merret parasysh kur parashikohet dhe vlerësohet efektiviteti i ilaçit. Shpesh, mbizotërimi i efekteve anësore mbi efektin kryesor është për shkak të një çekuilibri në ekuilibrin fiziologjik për shkak të natyrës së sëmundjes ose karakteristikave individuale të pacientit.

Për më tepër, vetë ilaçet mund të ndryshojnë ndjeshmërinë e molekulave të synuara duke ndryshuar shkallën e sintezës ose degradimit të tyre ose duke nxitur formimin e modifikimeve të ndryshme të objektivave nën ndikimin e faktorëve ndërqelizor - e gjithë kjo çon në një ndryshim në përgjigjen farmakologjike.

Bazuar në efektet e tyre farmakologjike, barnat mund të ndahen në dy grupe - substanca me efekte specifike dhe jo specifike. Barnat jo specifike përfshijnë barnat që shkaktojnë zhvillimin e një game të gjerë efektesh farmakologjike duke ndikuar në sisteme të ndryshme të mbështetjes biologjike. Ky grup i barnave përfshin, para së gjithash, substanca substrate: komplekse vitaminash, glukozë dhe aminoacide, makroelemente dhe mikroelemente, si dhe adaptogjenë bimorë (për shembull, xhensen dhe Eleutherococcus). Për shkak të mungesës së kufijve të qartë që përcaktojnë efektin kryesor farmakologjik të këtyre barnave, ato u përshkruhen një numri të madh pacientësh për sëmundje të ndryshme.

Nëse një ilaç vepron (si një agonist ose antagonist) në aparatin receptor të sistemeve të caktuara, efekti i tij konsiderohet specifik. Ky grup barnash përfshin antagonistë dhe agonistë të nëntipave të ndryshëm të receptorëve adrenergjikë, receptorëve kolinergjikë, etj. Vendndodhja e organeve të receptorëve nuk ndikon në efektin e prodhuar nga barnat me veprim specifik. Prandaj, pavarësisht nga specifika e veprimit të këtyre barnave, janë regjistruar përgjigje të ndryshme farmakologjike. Kështu, acetilkolina shkakton tkurrje të muskujve të lëmuar të bronkeve dhe traktit tretës, dhe rrit sekretimin e gjëndrave të pështymës. Atropina prodhon efektin e kundërt. Votues-

Specifikimi ose selektiviteti i veprimit të një ilaçi vihet re vetëm kur aktiviteti i sistemit ndryshon vetëm në një pjesë të caktuar të tij ose në një organ. Për shembull, propranololi bllokon të gjithë receptorët β-adrenergjikë të sistemit simpatoadrenal. Atenololi është një bllokues selektiv β 1-adrenergjik - bllokon vetëm receptorët β 1-adrenergjikë të zemrës dhe nuk ndikon në receptorët β2-adrenergjikë të bronkeve (kur përdoren doza të vogla). Salbutamoli stimulon në mënyrë selektive receptorët β2-adrenergjikë të bronkeve, duke pasur një efekt të lehtë në receptorët β1-adrenergjikë të zemrës.

Selektiviteti i veprimit të një ilaçi është aftësia e një substance për t'u grumbulluar në inde (në varësi të vetive fiziko-kimike të ilaçit) dhe të prodhojë efektin e dëshiruar. Selektiviteti përcaktohet edhe nga afiniteti për njësinë morfologjike në shqyrtim (duke marrë parasysh strukturën e membranës qelizore, karakteristikat e metabolizmit qelizor, etj.). Doza të mëdha të barnave me veprim selektiv më së shpeshti prekin të gjithë sistemin, por shkaktojnë një përgjigje farmakologjike që korrespondon me veprimin specifik të barit.

Nëse pjesa më e madhe e receptorëve ndërveprojnë me ilaçin, atëherë vërehet një fillim i shpejtë i efektit farmakologjik dhe ashpërsia e tij më e madhe. Procesi ndodh vetëm me afinitet të lartë të barit (molekula e tij mund të ketë një strukturë të ngjashme me strukturën e një agonisti natyror). Aktiviteti i një ilaçi dhe kohëzgjatja e veprimit të tij në shumicën e rasteve janë në proporcion me shkallën e formimit dhe ndarjes së kompleksit me receptorin. Me administrimin e përsëritur të barnave, ndonjëherë regjistrohet një ulje e efektit (takifilaksi), sepse jo të gjithë receptorët u çliruan nga doza e mëparshme e barit. Një rënie në ashpërsinë e efektit ndodh edhe në rastin e varfërimit të receptorëve.

Reagimet e regjistruara gjatë administrimit të barnave

Përgjigja e pritshme farmakologjike.

Hiperreaktiviteti është rritja e ndjeshmërisë së trupit ndaj ilaçit të përdorur. Për shembull, nëse trupi sensibilizohet nga penicilinat, administrimi i përsëritur i tyre mund të çojë në një reagim të menjëhershëm të mbindjeshmërisë ose edhe në zhvillimin e shokut anafilaktik.

Toleranca është një ulje e ndjeshmërisë ndaj ilaçit të përdorur. Për shembull, me përdorim të pakontrolluar dhe afatgjatë të agonistëve β2-adrenergjikë, toleranca ndaj tyre rritet dhe efekti farmakologjik zvogëlohet.

Idiosinkrazia është ndjeshmëria e tepërt individuale (intoleranca) ndaj një ilaçi të caktuar. Për shembull, shkaku i idiosinkrazisë mund të jetë mungesa e përcaktuar gjenetikisht e

ndryshimet në enzimat që metabolizojnë këtë substancë (shih Kapitullin 7 “Farmakogjenetika Klinike”).

Takifilaksi është një tolerancë që zhvillohet me shpejtësi. Për disa barna, për shembull ndaj nitrateve (me përdorim të vazhdueshëm dhe afatgjatë), toleranca zhvillohet veçanërisht shpejt; në këtë rast, ilaçi zëvendësohet ose rritet doza e tij.

Kur vlerësohet kohëzgjatja e veprimit të një medikamenti, është e nevojshme të dallohet periudha latente, efekti maksimal, koha e mbajtjes së efektit dhe koha e efektit pasardhës.

Periudha latente e barnave, veçanërisht në situata urgjente, përcakton zgjedhjen e tyre. Kështu, në disa raste periudha latente është sekonda (formë nëngjuhësore e nitroglicerinës), në të tjera - ditë dhe javë (aminoquinoline). Kohëzgjatja e periudhës latente mund të jetë për shkak të akumulimit të vazhdueshëm të barit (aminoquinoline) në vendin e ndikimit të tij. Shpesh, kohëzgjatja e periudhës latente varet nga mekanizmi indirekt i veprimit (efekti hipotensiv i β-bllokuesve).

Koha e mbajtjes së efektit është një faktor objektiv që përcakton shpeshtësinë e administrimit dhe kohëzgjatjen e përdorimit të drogës.

Kur ndani barnat sipas efekteve farmakologjike, është e nevojshme të merret parasysh se e njëjta simptomë bazohet në mekanizma të ndryshëm të veprimit. Një shembull është efekti hipotensiv i barnave të tilla si diuretikët, β-bllokuesit, bllokuesit e ngadalshëm të kanaleve të kalciumit (mekanizma të ndryshëm veprimi prodhojnë të njëjtin efekt klinik). Ky fakt merret parasysh gjatë zgjedhjes së barnave ose kombinimit të tyre gjatë kryerjes së farmakoterapisë individuale.

Ka faktorë që ndikojnë në shpejtësinë e fillimit të efektit, forcën dhe kohëzgjatjen e tij gjatë përdorimit të substancave medicinale.

Shpejtësia, mënyra e administrimit dhe doza e barit që ndërvepron me receptorin. Për shembull, administrimi intravenoz bolus i 40 mg furosemide prodhon një efekt diuretik më të shpejtë dhe më të theksuar se 20 mg të barit të administruar në mënyrë intravenoze ose 40 mg të një diuretiku të marrë nga goja.

Ecuria e rëndë e sëmundjes dhe dëmtimi organik i lidhur me organet dhe sistemet. Aspektet e lidhura me moshën kanë gjithashtu një ndikim të madh në gjendjen funksionale të sistemeve kryesore.

Ndërveprimet e barnave të përdorura (shih Kapitullin 5 “Ndërveprimet e barnave”).

Është e rëndësishme të dini se përdorimi i disa barnave justifikohet vetëm nëse ka një ndryshim fillestar patologjik në sistem ose në pranuesit e synuar. Kështu, barnat antipiretike (antipiretikët) ulin temperaturën vetëm gjatë temperaturës.

2. Efektet lokale dhe resorbuese të barnave

Veprimi i një substance që ndodh në vendin e aplikimit të saj quhet lokal. Për shembull, agjentët mbështjellës mbulojnë membranën mukoze, duke parandaluar acarimin e mbaresave nervore aferente. Sidoqoftë, një efekt vërtet lokal vërehet shumë rrallë, pasi substancat ose mund të absorbohen pjesërisht ose të kenë një efekt refleks.

Veprimi i një lënde që zhvillohet pas përthithjes dhe hyrjes së saj në qarkullimin e përgjithshëm të gjakut, e më pas në inde, quhet resorbues. Efekti resorbues varet nga mënyra e administrimit të barit dhe aftësia e tij për të depërtuar në barrierat biologjike.

Me veprim lokal dhe resorbues, ilaçet kanë një efekt të drejtpërdrejtë ose refleks. Efekti i drejtpërdrejtë realizohet në vendin e kontaktit të drejtpërdrejtë të substancës me indin. Gjatë veprimit refleks, substancat ndikojnë në eksterore- ose ndërreceptorët, kështu që efekti manifestohet nga një ndryshim në gjendjen e qendrave nervore përkatëse ose të organeve ekzekutive. Kështu, përdorimi i suvave të mustardës për patologjitë e organeve të frymëmarrjes përmirëson në mënyrë refleksive trofizmin e tyre (nëpërmjet eksterceptorëve të lëkurës).

Leksioni 6. Çështjet themelore të farmakodinamikës (pjesa 1)

Detyra kryesore e farmakodinamikës është të zbulojë se ku dhe si veprojnë barnat, duke shkaktuar efekte të caktuara, domethënë të përcaktojë objektiva me të cilat barnat ndërveprojnë.

1. Objektivat e drogës

Objektivat e barnave përfshijnë receptorët, kanalet jonike, enzimat, sistemet e transportit dhe gjenet. Receptorët janë grupe aktive të makromolekulave të substrateve me të cilat një substancë ndërvepron. Receptorët që sigurojnë shfaqjen e veprimit të një substance quhen specifike.

Ekzistojnë 4 lloje të receptorëve:

receptorët që kontrollojnë drejtpërdrejt funksionin e kanaleve jonike (receptorët H-kolinergjikë, receptorët GAMK A);

receptorët e bashkuar me efektorin nëpërmjet sistemit "G-proteina-transmetues sekondar" ose "G-proteina-kanalet jonike". Receptorë të tillë janë të disponueshëm për shumë hormone dhe ndërmjetësues (receptorë M-kolinergjikë, receptorë adrenergjikë);

receptorët që kontrollojnë drejtpërdrejt funksionin e enzimës efektore. Ato lidhen drejtpërdrejt me tirozin kinazën dhe rregullojnë fosforilimin e proteinave (receptorët e insulinës);

receptorët që kryejnë transkriptimin e ADN-së. Këta janë receptorë ndërqelizor. Hormonet steroide dhe tiroide ndërveprojnë me to.

Afiniteti i një substance për një receptor, duke çuar në formimin e një kompleksi "substancë-receptor" me të, përcaktohet me termin "afinitet". Aftësia e një substance, kur ndërvepron me një receptor specifik, për ta stimuluar atë dhe për të shkaktuar një ose një efekt tjetër quhet aktivitet i brendshëm.

2. Koncepti i substancave agoniste dhe antagoniste

Substancat që, kur ndërveprojnë me receptorë të veçantë, shkaktojnë ndryshime në to që çojnë në një efekt biologjik quhen agonistë. Efekti stimulues i një agonisti mbi receptorët mund të çojë në aktivizimin ose frenimin e funksionit të qelizave. Nëse një agonist, duke ndërvepruar me receptorët, shkakton efektin maksimal, atëherë ai është një agonist i plotë. Në ndryshim nga këta të fundit, agonistët e pjesshëm, kur ndërveprojnë me të njëjtët receptorë, nuk shkaktojnë efektin maksimal.

Substancat që lidhen me receptorët, por nuk i stimulojnë ata quhen antagonistë. Aktiviteti i tyre i brendshëm është zero. Efektet e tyre farmakologjike janë për shkak të antagonizmit me ligandët endogjenë (ndërmjetësuesit, hormonet), si dhe me substancat agoniste ekzogjene. Nëse ata zënë të njëjtët receptorë me të cilët agonistët ndërveprojnë, atëherë flasim për antagonistë konkurrues; nëse pjesët e tjera të makromolekulës nuk janë të lidhura me një receptor specifik, por janë të ndërlidhura me të, atëherë ato flasin për antagonistë jo konkurrues.

Nëse një substancë vepron si një agonist në një nëntip të receptorit dhe si një antagonist në një tjetër, ajo përcaktohet si një agonist-antagonist.

Ekzistojnë gjithashtu të ashtuquajtur receptorë jospecifik, kur kontaktohen me të cilët substancat nuk shkaktojnë efekt (proteinat e plazmës së gjakut, mukopolisakaridet e indit lidhor); quhen edhe vende të lidhjes jospecifike të substancave.

Ndërveprimi "substancë-receptor" ndodh përmes lidhjeve ndërmolekulare. Një nga llojet më të forta të lidhjeve është një lidhje kovalente. Njihet për një numër të vogël barnash (disa substanca antiblastoma). Më pak e qëndrueshme është lidhja jonike më e zakonshme, tipike e bllokuesve të ganglioneve dhe acetilkolinës. Forcat Van der Waals (baza e ndërveprimeve hidrofobike) dhe lidhjet hidrogjenore luajnë një rol të rëndësishëm.

Në varësi të fuqisë së lidhjes "substancë-receptor", bëhet dallimi midis një efekti të kthyeshëm, i cili është karakteristik për shumicën e substancave, dhe një efekti të pakthyeshëm (në rastin e një lidhjeje kovalente).

Nëse një substancë ndërvepron vetëm me receptorët funksionalisht të paqartë të një lokacioni të caktuar dhe nuk ndikon në receptorët e tjerë, atëherë veprimi i një substance të tillë konsiderohet selektiv. Baza e selektivitetit të veprimit është afiniteti (afiniteti) i substancës ndaj receptorit.

Një objektiv tjetër i rëndësishëm i drogës janë kanalet jonike. Me interes të veçantë është kërkimi i bllokuesve dhe aktivizuesve të kanaleve Ca 2 + me një efekt mbizotërues në zemër dhe enët e gjakut. Vitet e fundit, substancat që rregullojnë funksionin e kanaleve K+ kanë tërhequr shumë vëmendje.

Enzimat janë objektiva të rëndësishëm për shumë barna. Për shembull, mekanizmi i veprimit të barnave anti-inflamatore jo-steroide është për shkak të frenimit të ciklooksigjenazës dhe një rënie në biosintezën e prostaglandinave. Ilaçi kundër blastomës metotreksat bllokon dihidrofolat reduktazën, duke parandaluar formimin e tetrahidrofolatit, i cili është i nevojshëm për sintezën e timidilatit të nukleotideve purine. Acyclovir pengon polimerazën e ADN-së virale.

Një objektiv tjetër i mundshëm i drogës janë sistemet e transportit për molekulat polare, jonet dhe molekulat e vogla hidrofile. Një nga arritjet më të fundit në këtë drejtim është krijimi i inhibitorëve të pompës propionike në mukozën e stomakut (omeprazol).

Gjenet konsiderohen si një objektiv i rëndësishëm i shumë ilaçeve. Kërkimet në fushën e farmakologjisë së gjeneve po bëhen gjithnjë e më të përhapura.

Leksioni 7. Varësia e efektit farmakoterapeutik nga vetitë e barnave dhe kushtet e përdorimit të tyre

1. Struktura kimike

I. Struktura kimike, vetitë fiziko-kimike dhe fizike të barnave. Për ndërveprim efektiv të një substance me një receptor, është e nevojshme një strukturë e barit që siguron kontaktin më të afërt me receptorin. Forca e lidhjeve ndërmolekulare varet nga shkalla e afërsisë së substancës me receptorin. Për ndërveprimin e një substance me një receptor, korrespondenca e tyre hapësinore, d.m.th., komplementariteti, është veçanërisht e rëndësishme. Kjo konfirmohet nga ndryshimet në aktivitetin e stereoizomerëve. Nëse një substancë ka disa grupe funksionalisht aktive, atëherë distanca midis tyre duhet të merret parasysh.

Shumë karakteristika sasiore dhe cilësore të veprimit të një substance varen gjithashtu nga vetitë fizike dhe fiziko-kimike si tretshmëria në ujë dhe lipide; për përbërjet pluhur shkalla e bluarjes së tyre është shumë e rëndësishme, për substancat e paqëndrueshme - shkalla e paqëndrueshmërisë, etj.

2. Dozat dhe përqendrimet

II. Në varësi të dozës(përqendrimet) ndryshojnë shpejtësinë e zhvillimit të efektit, ashpërsinë e tij, kohëzgjatjen dhe nganjëherë natyrën e veprimit. Në mënyrë tipike, me rritjen e dozës, periudha latente zvogëlohet dhe ashpërsia dhe kohëzgjatja e efektit rritet.

Doza Ata e quajnë sasinë e një substance për dozë (dozë e vetme). Doza tregohet në gram ose fraksione të një gram. Dozat minimale në të cilat barnat shkaktojnë një efekt fillestar biologjik quhen pragu ose doza minimale efektive. Në mjekësinë praktike, më shpesh përdoren doza mesatare terapeutike, në të cilat barnat kanë efektin e nevojshëm farmakoterapeutik në shumicën dërrmuese të pacientëve. Nëse efekti nuk është mjaft i theksuar gjatë përshkrimit të tyre, doza rritet në dozën më të lartë terapeutike. Përveç kësaj, dallohen doza toksike, në të cilat substancat shkaktojnë efekte toksike të rrezikshme për trupin dhe doza vdekjeprurëse. Në disa raste, tregohet doza e barit për kurs trajtimi (doza e kursit). Nëse ekziston nevoja për të krijuar shpejt një përqendrim të lartë të një ilaçi në trup, atëherë doza e parë (shoku) tejkalon ato të mëvonshme.

3. Ripërdorimi i barnave Struktura kimike

III. Rritja e efektit të një sërë substancash lidhur me aftësinë e tyre për të grumbulluar. Me grumbullim material nënkuptojmë grumbullimin e një lënde farmakologjike në organizëm. Kjo është tipike për barnat me veprim të gjatë që eliminohen ngadalë ose lidhen fort në trup (për shembull, disa glikozide kardiake nga grupi digitalis). Akumulimi i një substance pas përdorimit të përsëritur mund të shkaktojë efekte toksike. Në këtë drejtim, barna të tilla duhet të dozohen duke marrë parasysh akumulimin, duke ulur gradualisht dozën ose duke rritur intervalet midis dozave të barit.

Ka shembuj të njohur të akumulimit funksional, në të cilin akumulohet efekti, jo substanca. Kështu, me alkoolizmin, ndryshimet në rritje në sistemin nervor qendror çojnë në delirium tremens. Në këtë rast, substanca (alkooli etilik) oksidohet shpejt dhe nuk mbetet në inde. Në këtë rast, përmblidhen vetëm efektet neurotropike.

Efikasiteti i zvogëluar i substancave me përdorim të përsëritur - varësia (toleranca)– vërehet gjatë përdorimit të barnave të ndryshme (analgjezikë, antihipertensivë dhe laksativë). Mund të shoqërohet me një ulje të përthithjes së substancës, një rritje në shkallën e inaktivizimit të saj dhe (ose) një rritje të sekretimit, një ulje të ndjeshmërisë së receptorëve ndaj tij ose një ulje të densitetit të tyre në inde. Në rast të varësisë, për të marrë efektin fillestar, duhet të rritet doza e barit ose të zëvendësohet një substancë me një tjetër. Me opsionin e fundit, duhet të merret parasysh se ka një varësi të kryqëzuar ndaj substancave që ndërveprojnë me të njëjtët receptorë. Një lloj i veçantë i varësisë është takifilaksia - varësia që ndodh shumë shpejt, ndonjëherë pas një doze të vetme të drogës.

Në lidhje me disa substanca (zakonisht neurotropike), varësia e drogës zhvillohet me administrim të përsëritur. Shfaqet me një dëshirë të parezistueshme për të marrë një substancë, zakonisht me qëllim rritjen e humorit, përmirësimin e mirëqenies, eliminimin e përvojave dhe ndjesive të pakëndshme, përfshirë ato që lindin gjatë tërheqjes nga substancat që shkaktojnë varësinë ndaj drogës. Në rastin e varësisë mendore, ndërprerja e administrimit të drogës (kokainë, halucinogjene) shkakton vetëm shqetësim emocional. Me marrjen e substancave të caktuara (morfinë, heroinë), zhvillohet varësia fizike. Tërheqja e barit në këtë rast shkakton një gjendje të rëndë, e cila, përveç ndryshimeve të papritura mendore, manifestohet nga një sërë çrregullimesh somatike, shpesh të rënda, të shoqëruara me mosfunksionim të shumë sistemeve të trupit, përfshirë vdekjen. Kjo është e ashtuquajtura sindroma e tërheqjes.

Leksioni 8. Ndërveprimet e drogës (pjesa 1)

1. Llojet kryesore të ndërveprimeve të drogës

Kur disa ilaçe përshkruhen njëkohësisht, ato mund të ndërveprojnë me njëri-tjetrin, duke çuar në një ndryshim në ashpërsinë dhe natyrën e efektit kryesor, kohëzgjatjen e tij, si dhe një rritje ose ulje të efekteve anësore dhe toksike. Ndërveprimet e drogës zakonisht ndahen në farmakologjike Dhe farmaceutike.

Ndërveprimi farmakologjik bazuar në ndryshimet në farmakokinetikën dhe farmakodinamikën e barnave, ndërveprimet kimike dhe fiziko-kimike të barnave në mjediset e trupit.

Ndërveprimet farmaceutike të lidhura me kombinime të barnave të ndryshme, të përdorura shpesh për të rritur ose kombinuar efekte të dobishme në praktikën mjekësore. Megjithatë, gjatë kombinimit të substancave, mund të ndodhë një ndërveprim negativ, i cili quhet papajtueshmëri e drogës. Papajtueshmëria manifestohet me një dobësim, humbje të plotë ose ndryshim në natyrën e efektit farmakoterapeutik ose një rritje të efekteve anësore ose toksike. Kjo ndodh kur dy ose më shumë barna përshkruhen në të njëjtën kohë (papajtueshmëri farmakologjike). Papajtueshmëria është gjithashtu e mundur gjatë prodhimit dhe ruajtjes së barnave të kombinuara (papajtueshmëri farmaceutike).

2. Ndërveprimi farmakologjik

I. Lloji farmakokinetik i ndërveprimit mund të shfaqet tashmë në fazën e përthithjes së substancës, e cila mund të ndryshojë për arsye të ndryshme. Kështu, në traktin tretës, substancat mund të lidhen me adsorbentë (karboni i aktivizuar, argjila e bardhë) ose rrëshirat e shkëmbimit të anionit (kolestiramina), dhe formimi i komponimeve kelate joaktive ose komplekseve (antibiotikët e grupit tetraciklin ndërveprojnë me jonet e hekurit, kalciumit dhe magnezit. sipas këtij parimi). Të gjitha këto ndërveprime ndërhyjnë në përthithjen e barnave dhe zvogëlojnë efektet e tyre farmakoterapeutike. Për thithjen e një sërë substancash nga trakti tretës, vlera e pH e mjedisit është e rëndësishme. Kështu, duke ndryshuar reagimin e lëngjeve tretëse, mund të ndikoni ndjeshëm në shpejtësinë dhe plotësinë e përthithjes së komponimeve të dobëta acidike dhe të dobëta alkaline.

Ndryshimet në peristaltikën e aparatit tretës ndikojnë edhe në përthithjen e substancave. Për shembull, një rritje në lëvizshmërinë e zorrëve nga kolinomimetikët redukton përthithjen e digoksinës. Për më tepër, ekzistojnë shembuj të ndërveprimit të substancave në nivelin e transportit të tyre përmes mukozës së zorrëve (barbituratet zvogëlojnë përthithjen e griseofulvinës.

Frenimi i aktivitetit të enzimës mund të ndikojë gjithashtu në përthithjen. Kështu, difenina pengon dekonjugazën e folatit dhe ndërhyn në përthithjen e acidit folik nga ushqimet. Si rezultat, zhvillohet mungesa e acidit folik. Disa substanca (almagel, vazelinë) formojnë shtresa në sipërfaqen e mukozës së traktit tretës, të cilat mund të komplikojnë disi thithjen e barnave.

Ndërveprimi i substancave është i mundur në fazën e transportit të tyre me proteinat e gjakut. Në këtë rast, një substancë mund të zhvendosë një tjetër nga kompleksi me proteinat e plazmës së gjakut. Kështu, indometacina dhe butadion lëshojnë antikoagulantë indirekt nga kompleksi me proteinat plazmatike, gjë që rrit përqendrimin e antikoagulantëve të lirë dhe mund të çojë në gjakderdhje.

Disa substanca medicinale janë të afta të ndërveprojnë në nivelin e biotransformimit të substancave. Ka barna që rrisin (induktojnë) aktivitetin e enzimave mikrosomale të mëlçisë (fenobarbital, difeninë, etj.). Në sfondin e veprimit të tyre, biotransformimi i shumë substancave ndodh më intensivisht.

Kjo zvogëlon ashpërsinë dhe kohëzgjatjen e efektit të tyre. Ndërveprimet e barnave për shkak të efekteve frenuese në enzimat mikrosomale dhe jo-mikrozomale janë gjithashtu të mundshme. Kështu, medikamenti kundër përdhes allopurinol rrit toksicitetin e ilaçit antitumor mercaptopurine.

Eliminimi i barnave gjithashtu mund të ndryshojë ndjeshëm kur substancat përdoren në kombinim. Riabsorbimi i komponimeve të dobëta acidike dhe të dobëta alkaline në tubulat renale varet nga vlera e pH e urinës primare. Duke ndryshuar reagimin e tij, ju mund të rrisni ose ulni shkallën e jonizimit të një substance. Sa më e ulët të jetë shkalla e jonizimit të një substance, aq më i lartë është lipofiliteti i saj dhe aq më intensiv është riabsorbimi në tubulat renale. Më shumë substanca të jonizuara riabsorbohen dobët dhe ekskretohen në një masë më të madhe në urinë. Bikarbonati i natriumit përdoret për alkalizimin e urinës, dhe kloruri i amonit përdoret për acidifikimin e urinës.

Duhet të kihet parasysh se kur substancat ndërveprojnë, farmakokinetika e tyre mund të ndryshojë në disa faza njëkohësisht.

II. Lloji farmakodinamik i ndërveprimit. Nëse ndërveprimi ndodh në nivelin e receptorit, atëherë ka të bëjë kryesisht me agonistët dhe antagonistët e llojeve të ndryshme të receptorëve.

Në rastin e sinergjisë, ndërveprimi i substancave shoqërohet me një rritje të efektit përfundimtar. Sinergizmi i barnave mund të shfaqet me një përmbledhje të thjeshtë ose me fuqizim të efektit përfundimtar. Efekti i përmbledhur (aditiv) vërehet thjesht duke shtuar efektet e secilit komponent. Nëse, kur administrohen dy substanca, efekti total tejkalon shumën e efekteve të të dy substancave, atëherë kjo tregon fuqizim.

Sinergizmi mund të jetë i drejtpërdrejtë (nëse të dy përbërësit veprojnë në të njëjtin substrat) ose indirekt (nëse lokalizimi i veprimit të tyre është i ndryshëm).

Aftësia e një substance për të zvogëluar efektin e një tjetre në një shkallë ose në një tjetër quhet antagonizëm. Në analogji me sinergjinë, ajo mund të jetë e drejtpërdrejtë dhe e tërthortë.

Përveç kësaj, identifikohet antagonizmi sinergjik, në të cilin disa efekte të substancave të kombinuara rriten, ndërsa të tjerat dobësohen.

III. Ndërveprimi kimik ose fiziko-kimik i substancave në mjediset e trupit përdoret më shpesh në rastet e mbidozimit ose helmimit akut me ilaçe. Në rast të mbidozimit të heparinës antikoagulante, përshkruhet antidoti i tij - sulfati i protaminës, i cili çaktivizon heparinën për shkak të ndërveprimit elektrostatik me të (ndërveprim fiziko-kimik). Një shembull i një ndërveprimi kimik është formimi i komplekseve. Kështu, jonet e bakrit, merkurit, plumbit, hekurit dhe kalciumit lidhin penicilaminën.

Leksioni 9. Ndërveprimet e drogës (pjesa 2)

1. Ndërveprimet farmaceutike

Mund të ketë raste të papajtueshmërisë farmaceutike, në të cilat gjatë procesit të prodhimit të barnave dhe (ose) ruajtjes së tyre, si dhe kur përzihen në një shiringë, përbërësit e përzierjes ndërveprojnë dhe ndodhin ndryshime të tilla si rezultat i të cilave ilaçi bëhet i papërshtatshëm për përdorim praktik. Në disa raste shfaqen veti të reja, ndonjëherë të pafavorshme (toksike). Papajtueshmëria mund të jetë për shkak të tretshmërisë së pamjaftueshme ose pazgjidhshmërisë së plotë të substancave në tretës, koagulimit të formave të dozimit, shtresimit të emulsionit, njomjes dhe shkrirjes së pluhurave për shkak të higroskopisë së tyre dhe është i mundur thithja e padëshiruar e substancave aktive. Në recetat e pasakta, si rezultat i ndërveprimit kimik të substancave, ndonjëherë formohet një sediment ose ndryshon ngjyra, shija, aroma dhe konsistenca e formës së dozimit.

2. Rëndësia e karakteristikave individuale të organizmit dhe gjendja e tij për manifestimin e efektit të barnave

I. Mosha. Ndjeshmëria ndaj ilaçeve ndryshon me moshën. Në këtë drejtim, farmakologjia perinatale është shfaqur si një disiplinë e pavarur, duke studiuar veçoritë e efektit të barnave në fetus (24 javë para lindjes dhe deri në 4 javë pas lindjes). Dega e farmakologjisë që studion karakteristikat e efekteve të barnave në trupin e fëmijëve quhet farmakologji pediatrike.

Për substancat medicinale (përveç atyre helmuese dhe të fuqishme), ekziston një rregull i thjeshtuar për llogaritjen e substancave për fëmijët e moshave të ndryshme, bazuar në faktin se për çdo vit të fëmijës kërkohet 1/20 e dozës së të rriturve.

Në moshën e vjetër dhe në pleqëri, përthithja e barnave ngadalësohet, metabolizmi i tyre është më pak efikas dhe shkalla e ekskretimit të ilaçit nga veshkat zvogëlohet. Farmakologjia geriatrike është e përfshirë në sqarimin e karakteristikave të veprimit dhe përdorimit të barnave tek të moshuarit dhe njerëzit e moshuar.

II. Kati. Meshkujt janë më pak të ndjeshëm ndaj një numri substancash (nikotinë, strikininë) sesa femrat.

III. Faktorët gjenetikë. Ndjeshmëria ndaj barnave mund të jetë gjenetike. Për shembull, me mungesë gjenetike të kolinesterazës së plazmës së gjakut, kohëzgjatja e veprimit të ditilinës relaksuese të muskujve rritet ndjeshëm dhe mund të arrijë 6-8 orë (në kushte normale - 5-7 minuta).

Ka shembuj të njohur të reaksioneve atipike ndaj substancave (idiosinkrazi). Për shembull, antimalarikët nga grupi 8-aminoquinoline (primaquine) mund të shkaktojnë hemolizë tek individët me enzimopati gjenetike. Njihen edhe substanca të tjera me efekt hemolitik të mundshëm: sulfonamidet (streptocidi, sulfacil natriumi), nitrofuranet (furazolidone, furadonin), analgjezikët jo-narkotikë (aspirina, fenacetina).

IV. Gjendja e trupit. Antipiretikët veprojnë vetëm gjatë etheve (janë joefektive gjatë normotermisë), dhe glikozidet kardiake vetëm në sfondin e dështimit të zemrës. Sëmundjet e shoqëruara me funksionin e dëmtuar të mëlçisë dhe veshkave ndryshojnë biotransformimin dhe ekskretimin e substancave. Farmakokinetika e barnave gjithashtu ndryshon gjatë shtatzënisë dhe obezitetit.

V. Kuptimi i ritmeve cirkadiane. Studimi i varësisë së efektit farmakologjik të barnave nga periodiciteti ditor është një nga detyrat kryesore të kronofarmakologjisë. Në shumicën e rasteve, efekti më i theksuar i substancave vërehet gjatë periudhës së aktivitetit maksimal. Kështu, tek njerëzit, efekti i morfinës është më i theksuar në orët e para të pasdites sesa në mëngjes ose në mbrëmje.

Parametrat farmakokinetikë varen gjithashtu nga ritmet cirkadiane. Thithja më e madhe e griseofulvinës ndodh afërsisht në orën 12 të mesditës. Gjatë ditës ndryshon ndjeshëm intensiteti i metabolizmit të substancave, funksioni i veshkave dhe aftësia e tyre për të nxjerrë substanca farmakologjike.