Tiež známy ako SIRS, syndróm systémovej zápalovej odpovede (SIRS) je patologický stav spojený s zvýšené nebezpečenstvá závažné následky pre pacienta. SIRS je možný na pozadí chirurgických zákrokov, ktoré sú v súčasnosti mimoriadne rozšírené, najmä ak rozprávame sa o malígnych patológiách. V opačnom prípade, s výnimkou operácie, pacient nemôže byť vyliečený, ale intervencia môže vyvolať SIRS.

Vlastnosti otázky

Keďže syndróm systémovej zápalovej odpovede v chirurgii sa vyskytuje častejšie u pacientov, ktorým bola predpísaná liečba na pozadí celkovej slabosti, choroby, pravdepodobnosti ťažký priebeh v dôsledku vedľajších účinkov iných terapeutických metód používaných v konkrétnom prípade. Bez ohľadu na to, kde sa zranenie spôsobené operáciou nachádza, včasná rehabilitácia je spojená so zvýšeným rizikom sekundárneho poškodenia.

Ako je známe z patologickej anatómie, syndróm systémovej zápalovej odpovede je tiež spôsobený tým, že akákoľvek operácia vyvoláva zápal v akútnej forme. Závažnosť takejto reakcie je určená závažnosťou udalosti, množstvom pomocných javov. Čím nepriaznivejšie bude pozadie prevádzky, tým ťažšie bude VSSO.

čo a ako?

Syndróm systémovej zápalovej odpovede je patologický stav, ktorý sám o sebe naznačuje tachypnoe, horúčku, poruchy srdcového rytmu. Analýzy ukazujú leukocytózu. V mnohých ohľadoch je táto reakcia tela spôsobená zvláštnosťou aktivity cytokínov. Prozápalové bunkové štruktúry, ktoré vysvetľujú SIRS a sepsu, tvoria takzvanú sekundárnu vlnu mediátorov, vďaka ktorej neustupuje systémový zápal. To je spojené s nebezpečenstvom hypercytokinémie, patologického stavu, pri ktorom dochádza k poškodeniu tkanív a orgánov vlastného tela.

Problém určenia a predpovedania pravdepodobnosti syndrómu systémovej zápalovej odpovede v ICD-10 zašifrovanom kódom R65 v neprítomnosti vhodná metóda hodnotenie počiatočného stavu pacienta. Existuje niekoľko možností a stupňov, ktoré umožňujú určiť, aký zlý je zdravotný stav pacienta, ale žiadna z nich nie je spojená s rizikami SIRS. Berie sa do úvahy, že v prvých 24 hodinách po zásahu sa SIRS objavuje bez problémov, ale intenzita stavu je rôzna - je to dané komplexom faktorov. Ak je jav ťažký, predĺžený, zvyšuje sa pravdepodobnosť komplikácií, zápalu pľúc.

O pojmoch a teórii

Syndróm systémovej zápalovej odpovede, kódovaný ako R65 v ICD-10, bol zvažovaný v roku 1991 na konferencii, na ktorej sa zišli poprední odborníci v oblasti intenzívnej starostlivosti a pulmonológie. Bolo rozhodnuté uznať SIRS ako kľúčový aspekt, ktorý odráža akýkoľvek zápalový proces infekčnej povahy. Takáto systémová reakcia je spojená s aktívnou distribúciou cytokínov a nie je možné dostať tento proces pod kontrolu silami tela. V primárnom ohnisku sa vytvárajú zápalové mediátory infekcia, odkiaľ sa presúvajú do tkanív okolo, čím sa dostávajú do obehový systém. Procesy prebiehajú so zapojením makrofágov, aktivátorov. Iné tkanivá tela, vzdialené od primárneho zamerania, sa stávajú oblasťou tvorby podobných látok.

Podľa patofyziológie syndrómu systémovej zápalovej odpovede sa najčastejšie používa histamín. Podobné účinky majú faktory, ktoré aktivujú krvné doštičky, ako aj faktory spojené s nekrotickými nádorovými procesmi. Možno účasť adhezívnych molekulárnych štruktúr bunky, častí komplementu, oxidov dusíka. SIRS možno vysvetliť aktivitou toxických produktov transformácie kyslíka a peroxidácie lipidov.

Patogenéza

Syndróm systémovej zápalovej odpovede, stanovený kódom R65 v ICD-10, sa pozoruje, keď imunita človeka nemôže prevziať kontrolu a uhasiť aktívne systémové šírenie faktorov, ktoré iniciujú zápalové procesy. Dochádza k zvýšeniu obsahu mediátorov v obehovom systéme, čo vedie k zlyhaniu mikrocirkulácie tekutín. Endotel kapilár sa stáva priepustnejším, jedovaté zložky z lôžka prenikajú cez trhliny tohto tkaniva do buniek obklopujúcich cievy. V priebehu času sa zapálené ohniská objavujú vzdialené od primárnej oblasti, pozoruje sa postupne progresívna nedostatočnosť práce rôznych vnútorných štruktúr. V dôsledku takéhoto procesu - syndróm DIC, paralýza imunity, nedostatočná funkcia vo viacorgánovej forme.

Ako ukazujú početné štúdie o výskyte syndrómu systémovej zápalovej reakcie v pôrodníctve, chirurgii, onkológii, takáto reakcia sa objavuje tak, keď infekčné činidlo vstúpi do tela, ako aj ako reakcia na určitý stresový faktor. SIRS môže byť spustený alebo zranením osoby. V niektorých prípadoch je hlavnou príčinou alergická reakcia na liek, ischémia určitých častí tela. SIRS je do určitej miery taká univerzálna reakcia ľudského tela na nezdravé procesy, ktoré sa v ňom vyskytujú.

Jemnosť otázky

Vedci, ktorí študovali syndróm systémovej zápalovej reakcie v pôrodníctve, chirurgii a iných odvetviach medicíny, venovali osobitnú pozornosť pravidlám určovania takéhoto stavu, ako aj zložitosti používania rôznych terminológií. Najmä má zmysel hovoriť o sepse, ak sa infekčné zameranie stane príčinou zápalu v systémovej forme. Okrem toho sa pozoruje sepsa, ak dôjde k narušeniu fungovania niektorých častí tela. Sepsa môže byť diagnostikovaná iba s povinným výberom oboch znakov: SSVR, infekcia tela.

Ak sa pozorujú prejavy, ktoré umožňujú podozrenie na dysfunkciu vnútorných orgánov a systémov, to znamená, že reakcia sa rozšírila širšie ako primárne zameranie, zistí sa závažný variant priebehu sepsy. Pri výbere liečby je dôležité pamätať na možnosť prechodnej bakteriémie, ktorá nevedie k zovšeobecneniu infekčného procesu. Ak sa to stalo príčinou SIRS, dysfunkcie orgánov, je potrebné zvoliť terapeutický kurz indikovaný na sepsu.

Kategórie a závažnosť

So zameraním na diagnostické kritériá pre syndróm systémovej zápalovej odpovede je obvyklé rozlišovať štyri formy stavu. Kľúčové znaky, ktoré vám umožňujú hovoriť o SIRS:

• horúčka nad 38 stupňov alebo teplota nižšia ako 36 stupňov;
• srdce je znížené s frekvenciou viac ako 90 aktov za minútu;
• frekvencia dýchania presahuje 20 aktov za minútu;
• s IVL RCO2 menej ako 32 jednotiek;
• leukocyty v analýze sú definované ako 12 * 10 ^ 9 jednotiek;
• leukopénia 4*10^9 jednotiek;
• nové leukocyty tvoria viac ako 10 % z celkového počtu.

Ak chcete diagnostikovať SIRS, pacient musí mať dva alebo viac z týchto príznakov.

O možnostiach

Ak má pacient dva alebo viac príznakov vyššie uvedených prejavov syndrómu systémovej zápalovej odpovede a štúdie ukazujú zameranie infekcie, analýza vzoriek krvi poskytuje predstavu o patogéne, ktorý spôsobil stav, je diagnostikovaná sepsa.

V prípade insuficiencie, ktorá sa vyvíja podľa multiorgánového scenára, s akútnymi poruchami duševného stavu pacienta, laktátovou acidózou, oligúriou, patologicky výrazne zníženým krvným tlakom v tepnách, je diagnostikovaná ťažká forma sepsy. Stav sa dá udržať intenzívnymi terapeutickými prístupmi.

Septický šok sa zistí, ak sa sepsa vyvinie v ťažkej forme, nízky krvný tlak sa pozoruje v stabilnom variante, poruchy perfúzie sú stabilné a nedajú sa kontrolovať klasickými metódami. Pri SIRS sa hypotenzia považuje za stav, pri ktorom je tlak nižší ako 90 jednotiek alebo nižší ako 40 jednotiek v porovnaní s počiatočným stavom pacienta, keď neexistujú žiadne iné faktory, ktoré môžu vyvolať pokles parametra. Je potrebné vziať do úvahy, že príjem určitých liekov môže byť sprevádzaný prejavmi naznačujúcimi dysfunkciu orgánov, problém s perfúziou, pričom tlak je udržiavaný primerane.

Mohlo to byť horšie?

Najzávažnejší variant priebehu syndrómu systémovej zápalovej odpovede sa pozoruje, ak má pacient narušenú funkčnosť páru alebo viacerých orgánov potrebných na udržanie životaschopnosti. Tento stav sa nazýva syndróm zlyhania viacerých orgánov. To je možné, ak je SIRS veľmi ťažké, zatiaľ čo liekové a inštrumentálne metódy neumožňujú kontrolovať a stabilizovať homeostázu, s výnimkou metód a metód intenzívnej liečby.

Koncepcia rozvoja

V súčasnosti je v medicíne známy dvojfázový koncept, ktorý popisuje vývoj SIRS. Cytokínová kaskáda sa stáva základom patologického procesu. Súčasne sa aktivujú cytokíny iniciujúce zápalové procesy a s nimi aj mediátory, ktoré inhibujú aktivitu zápalového procesu. V mnohých ohľadoch je to, ako bude syndróm systémovej zápalovej reakcie prebiehať a rozvíjať, presne určené rovnováhou týchto dvoch zložiek procesu.

SIRS postupuje v etapách. Prvý vo vede sa nazýva indukcia. Toto je obdobie, počas ktorého je ohnisko zápalu lokálne, v dôsledku normálnej organickej reakcie na vplyv nejakého agresívneho faktora. Druhou fázou je kaskáda, v ktorej sa v tele vytvára príliš veľa zápalových mediátorov, ktoré môžu preniknúť do obehového systému. V treťom štádiu dochádza k sekundárnej agresii zameranej na vlastné bunky. To vysvetľuje typický obrazec priebehu syndrómu systémovej zápalovej odpovede, skoré prejavy nedostatočnej funkčnosti orgánov.

Štvrtým stupňom je imunologická paralýza. V tomto štádiu vývoja sa pozoruje hlboko depresívny stav imunity, práca orgánov je veľmi narušená. Piata a posledná fáza je konečná.

Môže niečo pomôcť?

Ak je potrebné zmierniť priebeh syndrómu systémovej zápalovej odpovede, klinické odporúčanie je sledovať stav pacienta pravidelným snímaním vitálnych funkcií. dôležité orgány a užívanie liekov. V prípade potreby je pacient pripojený k špeciálnemu zariadeniu. V poslednej dobe vyzerajú obzvlášť sľubne lieky určené špeciálne na zmiernenie SIRS v jeho rôznych prejavoch.

Lieky účinné pri SIRS sú založené na difosfopyridínnukleotide a zahŕňajú aj inozín. Niektoré verzie uvoľnenia obsahujú digoxín, lisinopril. Kombinované lieky, zvolené podľa uváženia ošetrujúceho lekára, inhibujú SIRS bez ohľadu na to, čo spôsobilo patologický proces. Výrobcovia zaručujú, že výrazný účinok možno dosiahnuť v čo najkratšom čase.

Je nutná operácia?

Pri SIRS môže byť predpísaný ďalší chirurgický zákrok. Jeho nevyhnutnosť je daná závažnosťou stavu, jeho priebehom a prognózami vývoja. Spravidla je možné vykonať orgánovokonzervačný zásah, pri ktorom je oblasť hnisania odvodnená.

Viac o liekoch

Odhalenie liečivé vlastnosti difosfopyridínnukleotid v kombinácii s inozínom dal lekárom nové možnosti. Takýto liek, ako ukázala prax, je použiteľný v práci kardiológov a nefrológov, chirurgov a pulmonológov. Prípravky s týmto zložením používajú anesteziológovia, gynekológovia, endokrinológovia. V súčasnosti sa drogy používajú v chirurgické operácie na srdce a cievy, ak je to potrebné, aby pomohli pacientovi na jednotke intenzívnej starostlivosti.

Takáto široká oblasť použitia je spojená s celkovými príznakmi sepsy, následkami popálenín, prejavmi cukrovky vyskytujúcimi sa pri dekompenzovanom handicape, šokom na pozadí traumy, DFS, nekrotickými procesmi v pankrease a mnohými ďalšími závažnými patologickými stavmi. povstania. Komplex symptómov vlastný SIRS a účinne zastavený difosfopyridínnukleotidom v kombinácii s inozínom zahŕňa slabosť, bolesť a poruchy spánku. Liek zmierňuje stav pacienta, ktorý má bolesti hlavy a závraty, objavujú sa príznaky encefalopatie, koža bledne alebo žltne, je narušený rytmus a frekvencia srdcových kontrakcií, zlyháva prietok krvi.

Relevantnosť problému

Ako je znázornené štatistické štúdie, SIRS je v súčasnosti jednou z najčastejších možností rozvoja ťažkej hypoxie, silnej deštruktívnej aktivity buniek v jednotlivých tkanivách. Okrem toho sa takýto syndróm s vysokým stupňom pravdepodobnosti vyvíja na pozadí chronickej intoxikácie. Patogenéza a etiológia stavov vedúcich k SIRS sa značne líšia.

Pri akomkoľvek šoku sa vždy pozoruje SIRS. Reakcia sa stáva jedným z aspektov sepsy, patologického stavu spôsobeného traumou alebo popáleninami. Nedá sa tomu vyhnúť, ak osoba podstúpila TBI alebo operáciu. Ako ukázali pozorovania, SIRS je diagnostikovaný u pacientov s ochoreniami priedušiek, pľúc, urémie, onkológie a chirurgických patologických stavov. Nie je možné vylúčiť SIRS, ak sa v pankrease, brušnej dutine vyvinie zápalový alebo nekrotický proces.

Ako ukázali špecifické štúdie, SIRS sa pozoruje aj pri množstve priaznivejšie sa vyvíjajúcich chorôb. U nich tento stav spravidla neohrozuje život pacienta, ale znižuje jeho kvalitu. Hovoríme o infarkte, ischémii, hypertenzii, preeklampsii, popáleninách, artróze.

- generalizovaná aktivácia základných mechanizmov, ktoré sú pri klasickom zápale lokalizované v ohnisku zápalu;

- vedúca úloha reakcie mikrociev vo všetkých životne dôležitých orgánoch a tkanivách;

- nedostatok biologickej vhodnosti pre organizmus ako celok;

- systémový zápal má samovývojové mechanizmy a je hlavným hnacia sila patogenéza kritických komplikácií, a to: šokové stavy rôznej genézy a syndrómu zlyhania viacerých orgánov, ktoré sú hlavnými príčinami smrteľných následkov.

XVIII. PATOFYZIOLÓGIA RASTU NÁDORU

V každej vede existuje malý počet takýchto úloh a problémov, ktoré možno potenciálne vyriešiť, ale toto riešenie sa buď nenašlo, alebo sa v dôsledku fatálnych okolností stratilo. Po mnoho storočí tieto problémy priťahovali záujem vedcov. Pri pokuse o ich vyriešenie sa robia vynikajúce objavy, rodia sa nové vedy, revidujú sa staré myšlienky, objavujú sa a zomierajú nové teórie. Príklady takýchto úloh a problémov sú: v matematike - známa Fermatova veta, vo fyzike - problém hľadania elementárnej štruktúry hmoty, v medicíne - problém rastu nádorov. Táto časť je venovaná tomuto problému.

Správnejšie je hovoriť nie o probléme rastu nádorov, ale o problémoch rastu nádorov, pretože tu čelíme viacerým problémom.

Po prvé, nádor je biologický problém, pretože je to jediné známe ochorenie, ktoré je v prírode také rozšírené a vyskytuje sa takmer v rovnakej forme u všetkých druhov zvierat, vtákov a hmyzu, bez ohľadu na úroveň ich organizácie a biotopu. . Nádory (osteómy) sa našli už u fosílnych dinosaurov, ktorí žili pred 50 miliónmi rokov. Novotvary sa nachádzajú aj v rastlinách - vo forme korunových hálok na stromoch, zemiakovej "rakoviny" atď. Ale je tu aj iná stránka: nádor pozostáva z buniek samotného tela, teda po pochopení zákonitostí vzniku a vývoj nádoru, budeme schopní pochopiť mnohé biologické zákony rastu, delenia, reprodukcie a diferenciácie buniek. Nakoniec je tu aj tretia strana: nádor

je autonómna proliferácia buniek, preto pri štúdiu výskytu nádorov nie je možné obísť zákony biologickej integrácie buniek.

Po druhé, nádor je sociálnym problémom, už len preto, že ide o ochorenie zrelého a vysokého veku: zhubné nádory sa vyskytujú najčastejšie vo veku 45–55 rokov. Inými slovami, na zhubné nádory zomierajú vysokokvalifikovaní pracovníci, ktorí sú ešte v období aktívnej tvorivej činnosti.

Po tretie, nádor je ekonomický problém, keďže úmrtiu onkologických pacientov zvyčajne predchádza dlhá a bolestivá choroba, preto sú pre veľký počet pacientov potrebné špecializované zdravotnícke zariadenia, školenie špecializovaného zdravotníckeho personálu, vytvorenie zložitého a drahého vybavenia, údržba výskumných inštitúcií, údržba ťažko zvládnuteľných pacientov.

Po štvrté, nádor je psychický problém: vzhľad onkologického pacienta výrazne mení psychickú klímu v rodine a v kolektíve, kde pracuje.

Nádor je napokon aj politickým problémom, keďže všetci ľudia na Zemi, bez ohľadu na ich rasu, farbu pleti, sociálnu a politickú štruktúru v ich krajinách. Nie nadarmo prakticky všetky krajiny, ktoré medzi sebou nadväzujú politické a vedecké kontakty, vždy vytvárajú bilaterálne a multilaterálne programy boja proti rakovine.

Pre akýkoľvek nádor sa používa jeden z nasledujúcich gréckych alebo latinských výrazov: nádor, blastóm, novotvar, onkos. Keď je potrebné zdôrazniť, že hovoríme o zhubnom bujnení nádoru, tak k jednému z vymenovaných pojmov sa pridáva slovo malignus, s nezhubným rastom - slovo benígny.

V roku 1853 vyšla prvá práca R. Virchowa, ktorá načrtla jeho názory na etiológiu a patogenézu nádorov. Od tohto momentu má bunkový smer v onkológii dominantné postavenie. "Omnis cellula ex cellula". Nádorová bunka, ako každá bunka v tele, je tvorená len z buniek. R. Virchow svojím výrokom ukončil všetky teórie o vzniku nádorov z tekutín, lymfy, krvi, výbuchov, všelijakých

vtipné humoristické teórie. Teraz sa pozornosť sústreďuje na nádorovú bunku a hlavnou úlohou je študovať príčiny, ktoré spôsobujú premenu normálnej bunky na nádorovú, a spôsoby, akými k tejto premene dochádza.

Druhou významnou udalosťou v onkológii bola v roku 1877 publikácia M.A. Novinského na magisterské štúdium veterinárnych vied s popisom jeho experimentov na transplantácii troch mikrosarkómov psov do iných psov. Autor na tieto pokusy použil mladé zvieratá a navrúbľoval do nich malé kúsky nie z rozpadajúcich sa (ako sa to bežne robilo predtým), ale zo živých častí psích nádorov. Táto práca znamenala na jednej strane vznik experimentálnej onkológie, na druhej strane vznik metódy transplantácie nádoru, t.j. transplantácia spontánne sa vyskytujúcich a indukovaných nádorov. Zlepšenie tejto metódy umožnilo určiť hlavné podmienky úspešného očkovania.

1. Na očkovanie je potrebné odobrať živé bunky.

2. Počet buniek sa môže líšiť. Existujú správy o úspešnej inokulácii čo i len jednej bunky, ale stále platí, že čím viac buniek vstrekneme, tým viac skôrúspešná inokulácia nádoru.

3. Opakované očkovanie uspeje skôr a nádory dosahujú veľké veľkosti, t.j. ak na zvierati vypestujete nador, odoberiete z neho bunky a naockujete ich inemu zvieraťu toho istého druhu, potom sa zakorenia lepšie ako u prvého zvieraťa (prvého majiteľa).

4. Najlepšie je vykonať autológnu transplantáciu, t.j. transplantáciu nádoru rovnakému hostiteľovi, ale na nové miesto. Účinná je aj syngénna transplantácia; štepenie nádoru na zvieratá tej istej inbrednej línie, ku ktorej patrí pôvodné zviera. Nádory sa horšie zakoreňujú u zvierat rovnakého druhu, ale inej línie (alogénna transplantácia) a pri transplantácii do zvieraťa iného druhu sa nádorové bunky veľmi zle zakoreňujú (xenogénna transplantácia).

Spolu s transplantáciou nádoru má pre pochopenie charakteristík malígneho rastu veľký význam aj spôsob explantácie; kultivácia nádorových buniek mimo tela. Už v roku 1907 R.G.Harrison ukázal možnosť pestovania buniek na umelých živných médiách a čoskoro, v roku 1910, A. Carrel a M. Burrows publikovali údaje o možnosti in vitro kultivácie malígnych tkanív. Táto metóda umožnila študovať nádorové bunky rôznych zvierat.

a dokonca aj človek. Medzi posledné patria kmeň Hela (z epic

dermoidná rakovina krčka maternice), Hep-1 (tiež získaný z krčka maternice), Hep-2 (rakovina hrtana) atď.

Obidve metódy nie sú bez nevýhod, z ktorých najvýznamnejšie sú tieto:

s opakovanými vakcináciami a plodinami v kultúre sa vlastnosti buniek menia;

je narušený pomer a interakcia nádorových buniek so stromálnymi a cievnymi elementami, ktoré sú tiež súčasťou nádoru rastúceho v tele;

odstráni sa regulačný vplyv organizmu na nádor (pri kultivácii nádorového tkaniva in vitro).

Pomocou opísaných metód môžeme dodnes študovať vlastnosti nádorových buniek, charakteristiky ich metabolizmu, vplyv rôznych chemických a liečivých látok na ne.

Výskyt nádorov je spojený s pôsobením rôznych faktorov na telo.

1. Ionizujúce žiarenie. V roku 1902 opísal A. Frieben v Hamburgu rakovinu kože na chrbte ruky zamestnanca v továrni na röntgenové trubice. Tento pracovník štyri roky kontroloval kvalitu fajok pohľadom cez vlastnú ruku.

2. Vírusy. V experimentoch Ellermana a Banga (C. Ellerman, O. Bang)

v 1908 a P. Rous v roku 1911 stanovili vírusovú etiológiu leukémie a sarkómu. V tom čase sa však leukémia nepovažovala za neoplastické ochorenie. A hoci títo vedci vytvorili nový, veľmi sľubný smer v štúdiu rakoviny, ich práca na dlhú dobu boli ignorované a podceňované. Až v roku 1966, 50 rokov po objave, bola P. Rausovi udelená Nobelova cena.

Spolu s mnohými vírusmi, ktoré spôsobujú nádory u zvierat, boli izolované vírusy, ktoré pôsobia ako etiologický faktor na vyvolanie nádorov u ľudí. Z retrovírusov obsahujúcich RNA medzi ne patrí vírus HTLV-I (angl. ľudský T-bunkový lymfotropný vírus typu I), vývojový typ ľudskej T-bunkovej leukémie. V mnohých svojich vlastnostiach je podobný vírusu ľudskej imunodeficiencie (HIV), ktorý spôsobuje rozvoj syndrómu získanej imunodeficiencie (AIDS). Vírusy obsahujúce DNA, ktorých účasť na vzniku ľudských nádorov bola preukázaná, zahŕňajú ľudský papilomavírus (rakovina krčka maternice), vírusy hepatitídy B a C (rakovina pečene), vírus Epstein-Barrovej (okrem infekčnej mononukleózy je etiologickým faktorom lymfómu Burkittov a nazofaryngeálny karcinóm).

3. Chemikálie. V roku 1915 vyšlo dielo Yama Giwa a Ichikawa (K. Yamagiwa a K. Ichikawa). Pilotná štúdia atypická epiteliálna proliferácia“, ktorá opísala vznik malígneho nádoru u králikov pod vplyvom dlhodobého premazávania kože vnútorného povrchu ucha uhoľným dechtom. Neskôr sa podobný efekt dosiahol potieraním chrbtov myší touto živicou. Toto pozorovanie bolo nepochybne revolúciou v experimentálnej onkológii, keďže nádor bol vyvolaný v tele pokusného zvieraťa. Takto sa objavila metóda indukcie nádoru. Zároveň však vyvstala otázka: aká je účinná látka, ktorá z množstva látok, ktoré tvoria živicu, slúži ako karcinogén?

Nasledujúce roky rozvoja experimentálnej a klinickej onkológie sú charakteristické hromadením faktografických údajov, ktoré od začiatku 60. rokov. 20. storočie sa začali zovšeobecňovať do viac-menej koherentných teórií. Napriek tomu aj dnes môžeme povedať, že o nádorovom raste vieme pomerne veľa, no stále o ňom všetko nerozumieme a máme ešte ďaleko od konečného riešenia onkologických problémov. Čo však vieme dnes?

Nádor, novotvar– patologické množenie buniek nekontrolované telom s relatívnou autonómiou metabolizmu a výraznými rozdielmi v štruktúre a vlastnostiach.

Nádor je klon buniek, ktoré vznikli z rovnakej rodičovskej bunky a majú rovnaké alebo podobné vlastnosti. Akademik R.E. Kavetsky navrhol rozlíšiť tri štádiá vývoja nádoru: iniciáciu, stimuláciu a progresiu.

Iniciačná fáza

Premena normálnej bunky na nádorovú sa vyznačuje tým, že získava nové vlastnosti. Tieto „nové“ vlastnosti nádorovej bunky by mali korelovať so zmenami v genetickom aparáte bunky, ktoré sú spúšťačmi karcinogenézy.

Fyzikálna karcinogenéza. Zmeny v štruktúre DNA vedúce k rozvoju nádoru môžu byť spôsobené rôznymi fyzikálnymi faktormi a tu treba dať na prvé miesto ionizujúce žiarenie. Pod vplyvom rádioaktívnych látok dochádza k génovým mutáciám, z ktorých niektoré môžu viesť až k vzniku nádoru. Čo sa týka iných fyzikálnych faktorov, ako sú mechanické podráždenie, tepelné účinky (chronické popáleniny), polymérne látky (kovová fólia, syntetická fólia),

stimulujú (alebo aktivujú) rast už vyvolaného, ​​t.j. už existujúci nádor.

chemická karcinogenéza. Zmeny v štruktúre DNA môžu byť spôsobené aj rôznymi chemikáliami, ktoré slúžili ako základ pre vznik teórií chemickej karcinogenézy. Prvýkrát na možnú úlohu chemikálií pri indukcii nádorov poukázal v roku 1775 Dr. anglický lekár Percivall Pott, ktorý opísal rakovinu miešku u kominárov a spojil výskyt tohto nádoru s vystavením sadzám z komínov anglických domov. Ale až v roku 1915 bol tento predpoklad experimentálne potvrdený v prácach japonských výskumníkov Yamagiwa a Ichikawa (K. Yamagiwa a K. Ichikawa), ktorí uhoľným dechtom spôsobili zhubný nádor u králikov.

Na žiadosť anglického výskumníka J.W. Cooka boli v roku 1930 2 tony živice podrobené frakčnej destilácii v plynárni. Po opakovanej destilácii, kryštalizácii a príprave charakteristických derivátov sa izolovalo 50 g neznámej zlúčeniny. Išlo o 3,4-benzpyrén, ktorý, ako sa zistilo biologickými testami, sa ukázal ako karcinogén celkom vhodný na výskum. Ale 3,4-benzpyrén nepatrí medzi úplne prvé čisté karcinogény. Ešte skôr (1929) už Cooke syntetizoval 1,2,5,6-dibenzatracén, ktorý sa tiež ukázal ako aktívny karcinogén. Obidve zlúčeniny, 3,4-benzpyrén a 1,2,5,6-dibenzoatracén, patria do triedy polycyklických uhľovodíkov. Zástupcovia tejto triedy obsahujú ako hlavný stavebný prvok benzénové kruhy, ktoré je možné kombinovať do mnohých kruhových systémov v rôznych kombináciách. Neskôr boli identifikované ďalšie skupiny karcinogénnych látok, ako sú aromatické amíny a amidy, chemické farbivá široko používané v priemysle v mnohých krajinách; nitrózozlúčeniny sú alifatické cyklické zlúčeniny, ktoré nevyhnutne majú vo svojej štruktúre aminoskupinu (dimetylnitrózamín, dietylnitrózamín, nitrózometylmočovina atď.); aflatoxíny a iné produkty životne dôležitej aktivity rastlín a húb (cikazín, safrol, alkaloidy z ragwortu atď.); heterocyklické aromatické uhľovodíky (1,2,5,6-dibenzakridín, 1,2,5,6 a 3,4,5,6-dibenzkarbazol atď.). V dôsledku toho sa karcinogény navzájom líšia chemickou štruktúrou, no napriek tomu majú všetky množstvo spoločných vlastností.

1. Od momentu pôsobenia karcinogénnej látky až po objavenie sa nádoru uplynie určitá latentná doba.

2. Pôsobenie chemického karcinogénu je charakterizované sumačným účinkom.

3. Vplyv karcinogénov na bunku je nezvratný.

4. Pre karcinogény neexistujú podprahové dávky, t.j. akákoľvek, aj veľmi malá dávka karcinogénu spôsobuje nádor. Pri veľmi nízkych dávkach karcinogénu však môže latentné obdobie presiahnuť dĺžku života človeka alebo zvieraťa a organizmus zomrie z inej príčiny ako je nádor. Tým sa dá vysvetliť aj vysoká frekvencia nádorových ochorení u starších ľudí (človek je vystavený nízkym koncentráciám karcinogénov, preto je latentné obdobie dlhé a nádor vzniká až v starobe).

5. Karcinogenéza je zrýchlený proces, t. j. keď sa začal pod vplyvom karcinogénu, nezastaví sa a zastavenie pôsobenia karcinogénu na telo nezastaví vývoj nádoru.

6. V podstate všetky karcinogény sú toxické; schopný zabiť bunku. To znamená, že pri obzvlášť vysokých denných dávkach karcinogénov bunky odumierajú. Inými slovami, karcinogén zasahuje sám do seba: pri vysokých denných dávkach je na vznik nádoru potrebné väčšie množstvo látky ako pri nízkych.

7. Toxický účinok karcinogénu je namierený predovšetkým proti normálnym bunkám, v dôsledku čoho „odolné“ nádorové bunky získavajú výhody pri selekcii, keď sú vystavené karcinogénu.

8. Karcinogénne látky sa môžu navzájom nahrádzať (fenomén synkarcinogenézy).

Existujú dve možnosti výskytu karcinogénov v tele: príjem zvonku (exogénne karcinogény) a tvorba v tele samotnom (endogénne karcinogény).

Exogénne karcinogény. Len niekoľko známych exogénnych karcinogénov bez zmeny ich chemická štruktúra schopné vyvolať tvorbu nádoru, t.j. sú spočiatku karcinogénne. Spomedzi polycyklických uhľovodíkov je nekarcinogénny benzén, naftalén, antracén a fenantracén. Snáď najviac karcinogénne sú 3,4-benzpyrén a 1,2,5,6-dibenzantracén, pričom 3,4-benzpyrén hrá v životnom prostredí človeka osobitnú úlohu. Zvyšky ropy, výfukové plyny, prach na uliciach, čerstvá zem na poli, cigaretový dym a dokonca aj údené produkty obsahujú v niektorých prípadoch značné množstvo tohto karcinogénneho uhľovodíka. Samotné aromatické amíny nie sú vôbec karcinogénne, čo dokázali priame experimenty (Georgiana

Bonser). V dôsledku toho by sa väčšina karcinogénnych látok mala tvoriť v tele zvieraťa a človeka z látok prichádzajúcich zvonku. Existuje niekoľko mechanizmov tvorby karcinogénov v tele.

Po prvé, látky, ktoré sú z hľadiska karcinogenity neaktívne, sa môžu v tele aktivovať počas chemických premien. Niektoré bunky sú zároveň schopné aktivovať karcinogénne látky, iné nie. Za výnimku treba považovať karcinogény, ktoré sa zaobídu bez aktivácie a ktoré nemusia prejsť metabolickými procesmi v bunke, aby sa prejavili ich deštruktívne vlastnosti. Niekedy sa aktivačné reakcie označujú ako proces toxikácie, pretože v tele dochádza k tvorbe skutočných toxínov.

Po druhé, ku karcinogenéze prispeje aj porušenie detoxikačných reakcií, počas ktorých sa toxíny neutralizujú, vrátane karcinogénov. Ale aj keď nie sú narušené, tieto reakcie môžu prispieť ku karcinogenéze. Napríklad karcinogény (najmä aromatické amíny) sa premieňajú na estery (glykozidy) kyseliny glukurónovej a potom sa vylučujú obličkami cez močovod do močového mechúra. A moč obsahuje glukuronidázu, ktorá tým, že ničí kyselinu glukurónovú, podporuje uvoľňovanie karcinogénov. Tento mechanizmus hrá zrejme dôležitú úlohu pri výskyte rakoviny močového mechúra vplyvom aromatických amínov. Glukuronidáza sa našla v moči ľudí a psov, ale nenachádza sa u myší a potkanov, v dôsledku čoho sú ľudia a psy náchylní na rakovinu močového mechúra a myši a potkany

Endogénne karcinogény. V ľudskom a zvieracom tele sa nachádza množstvo rôznych „surovín“ pre vznik látok, ktoré môžu mať karcinogénnu aktivitu – sú to žlčové kyseliny a vitamín D, cholesterol a množstvo steroidných hormónov, najmä pohlavných. hormóny. Všetko sú to bežné zložky živočíšneho organizmu, v ktorých sa syntetizujú, prechádzajú výraznými chemickými zmenami a sú využívané tkanivami, čo je sprevádzané zmenou ich chemickej štruktúry a vylučovaním zvyškov ich metabolizmu z tela. Zároveň v dôsledku tej či onej metabolickej poruchy vzniká namiesto normálneho, fyziologického produktu, povedzme steroidnej štruktúry, nejaký veľmi blízky, no predsa iný produkt s rôznym účinkom na tkanivá - takto endogénny vznikajú karcinogénne látky. Ako viete, ľudia dostanú rakovinu najčastejšie vo veku 40-60 rokov. Tento vek má

biologické znaky - ide o vek menopauzy v najširšom zmysle slova. V tomto období nedochádza ani tak k zániku funkcie pohlavných žliaz, ako skôr k ich dysfunkcii, čo vedie k rozvoju hormonálne závislých nádorov. osobitnú pozornosť zasluhujú terapeutické opatrenia s použitím hormónov. Prípady vývoja zhubné nádory mliečnej žľazy s nemiernym vymenovaním prírodných a syntetických estrogénov nielen u žien (s infantilizmom), ale aj u mužov. Z toho vôbec nevyplýva, že by sa estrogény nemali predpisovať vôbec, avšak indikácie na ich použitie v nevyhnutné prípady a hlavne si treba dobre premysliet davky podanych liekov.

Mechanizmus účinku karcinogénov . Teraz sa zistilo, že pri teplote okolo 37 °C (t. j. telesnej teplote) neustále dochádza k zlomom DNA. Tieto procesy prebiehajú pomerne vysokou rýchlosťou. V dôsledku toho je existencia bunky aj za priaznivých podmienok možná len preto, že systém opravy (opravy) DNA má zvyčajne čas takéto poškodenie odstrániť. Za určitých podmienok bunky a predovšetkým pri jej starnutí je však narušená rovnováha medzi procesmi poškodzovania a opravy DNA, čo je molekulárno-genetický základ pre zvyšovanie frekvencie nádorových ochorení s vekom. Chemické karcinogény môžu urýchliť vývoj procesu spontánneho (spontánneho) poškodenia DNA v dôsledku zvýšenia rýchlosti tvorby zlomov DNA, potlačiť aktivitu mechanizmov, ktoré obnovujú normálna štruktúra DNA, ako aj zmeniť sekundárnu štruktúru DNA a povahu jej balenia v jadre.

Existujú dva mechanizmy vírusovej karcinogenézy.

Prvým je indukovaná vírusová karcinogenéza. Podstatou tohto mechanizmu je, že vírus, ktorý existoval mimo tela, vstúpi do bunky a spôsobí nádorovú transformáciu.

Druhým je „prirodzená“ vírusová karcinogenéza. Vírus, ktorý spôsobuje nádorovú transformáciu, nevstupuje do bunky zvonku, ale je produktom bunky samotnej.

indukovaná vírusová karcinogenéza. V súčasnosti je známych viac ako 150 onkogénnych vírusov, ktoré sú rozdelené do dvoch veľkých skupín: DNA a obsahujúca RNA. Ich hlavnou spoločnou vlastnosťou je schopnosť transformovať normálne bunky na nádorové bunky. obsahujúca RNA onkovírusy (onkornavírusy) predstavujú väčšiu unikátnu skupinu.

Keď vírus vstúpi do bunky, sú možné rôzne varianty ich interakcie a vzťahov medzi nimi.

1. Úplné zničenie vírusu v bunke - v tomto prípade nedôjde k infekcii.

2. Kompletná reprodukcia vírusových častíc v bunke, t.j. replikáciu vírusu v bunke. Tento jav sa nazýva produktívna infekcia a najčastejšie sa s ním stretávajú špecialisti na infekčné choroby. Živočíšny druh, v ktorom vírus cirkuluje za normálnych podmienok a prenáša sa z jedného zvieraťa na druhé, sa nazýva prirodzený hostiteľ. Prirodzené hostiteľské bunky infikované vírusom a produktívne syntetizujúce vírusy sa nazývajú permisívne bunky.

3. V dôsledku pôsobenia ochranných bunkových mechanizmov na vírus nie je plne reprodukovaný; bunka nie je schopná úplne zničiť vírus a vírus nedokáže plne zabezpečiť reprodukciu vírusových častíc a zničiť bunku. K tomu často dochádza, keď sa vírus dostane do buniek neprirodzeného hostiteľa, ale zvieraťa iného druhu. Takéto bunky sa nazývajú nepermisívne. V dôsledku toho bunkový genóm a časť vírusového genómu súčasne existujú a interagujú v bunke, čo vedie k zmene vlastností bunky a môže viesť k jej nádorovej transformácii. Zistilo sa, že produktívna infekcia a transformácia buniek pri pôsobení Onkovírusy obsahujúce DNA sa zvyčajne navzájom vylučujú: bunky prirodzeného hostiteľa sú infikované prevažne produktívne (permisívne bunky), zatiaľ čo bunky iného druhu sú častejšie transformované (nepermisívne bunky).

AT v súčasnosti sa všeobecne uznáva, že abortívna infekcia, t.j. prerušenie celého cyklu reprodukcie onkovírusu v ktorejkoľvek fáze je povinným faktorom spôsobujúcim nádor

bunková transformácia. K takémuto prerušeniu cyklu môže dôjsť, keď úplný infekčný vírus infikuje geneticky rezistentné bunky, keď defektný vírus infikuje permisívne bunky a nakoniec, keď úplný vírus infikuje citlivé bunky za neobvyklých (nepermisívnych) podmienok, napr. teplota (42 °C).

Bunky transformované onkovírusmi obsahujúcimi DNA spravidla nereplikujú (reprodukujú) infekčný vírus, ale v takýchto neoplasticky zmenených bunkách sa neustále realizuje určitá funkcia vírusového genómu. Ukázalo sa, že práve táto abortívna forma vzťahu medzi vírusom a bunkou vytvára priaznivé podmienky pre zabudovanie, vrátane vírusového genómu v bunke. Na vyriešenie otázky povahy inkorporácie vírusového genómu do DNA bunky je potrebné zodpovedať nasledujúce otázky: kedy, kde a ako k tejto integrácii dochádza?

Prvá otázka je kedy? – označuje fázu bunkového cyklu, počas ktorej je možný proces integrácie. Je to možné v S fáze bunkového cyklu, pretože počas tohto obdobia sa syntetizujú jednotlivé fragmenty DNA, ktoré sa potom pomocou enzýmu DNA ligázy spoja do jedného vlákna. Ak medzi takýmito fragmentmi bunkovej DNA sú aj fragmenty DNA obsahujúce onkovírus, potom môžu byť zahrnuté do novosyntetizovanej molekuly DNA a tá bude mať nové vlastnosti, ktoré menia vlastnosti bunky a vedú k jej nádorovej transformácii. Je možné, že DNA onkovírusu, ktorá prenikla do normálnej bunky, ktorá nie je v S-fáze, je najskôr v stave „odpočinku“ v očakávaní S-fázy, keď sa zmieša s fragmentmi syntetizovanej bunkovej DNA. aby sa potom začlenili do bunkovej DNA pomocou DNA-ligáz.

Druhá otázka je kde? – označuje miesto inkorporácie DNA onkogénneho vírusu do bunkového genómu. Experimenty ukázali, že sa vyskytuje v regulačných génoch. Zahrnutie genómu onkovírusu do štruktúrnych génov je nepravdepodobné.

Tretia otázka je, ako prebieha integrácia?

logicky vyplýva z predchádzajúceho. Minimálna štrukturálna jednotka DNA, z ktorej sa načítava informácia, transkripcia, je reprezentovaná regulačnými a štrukturálnymi zónami. Čítanie informácií pomocou DNA-dependentnej RNA polymerázy začína od regulačnej zóny a pokračuje smerom k štruktúrnej zóne. Bod, z ktorého proces začína, sa nazýva promótor. Ak je v transkripcii zahrnutý DNA vírus, obsahuje dva

motory sú bunkové a vírusové a čítanie informácií začína od vírusového promótora.

AT prípad integrácie onkovírusovej DNA medzi regul

a štrukturálne zóny RNA polymeráza začína transkripciu z vírusového promótora, pričom obchádza bunkový promótor. Výsledkom je vytvorenie heterogénnej chimérickej messengerovej RNA, ktorej časť zodpovedá vírusovým génom (počnúc vírusovým promótorom) a druhá časť zodpovedá štrukturálnemu génu bunky. V dôsledku toho je štrukturálny gén bunky úplne mimo kontroly jej regulačných génov; regulácia sa stráca. Ak je onkogénny DNA vírus zaradený do regulačnej zóny, tak sa časť regulačnej zóny predsa len preloží a potom bude strata regulácie čiastočná. Ale v každom prípade tvorba chimérickej RNA, ktorá slúži ako základ pre syntézu enzýmových proteínov, vedie k zmene vlastností buniek. Podľa dostupných údajov sa s bunkovou DNA môže integrovať až 6–7 vírusových genómov. Všetky vyššie uvedené sa týkajú onkogénnych vírusov obsahujúcich DNA, ktorých gény sú priamo začlenené do DNA bunky. Ale spôsobujú malý počet nádorov. Oveľa viac nádorov spôsobujú vírusy obsahujúce RNA a ich počet je väčší ako počet tých, ktoré obsahujú DNA. Zároveň je dobre známe, že RNA nemôže byť inkorporovaná do DNA sama, a preto karcinogenéza spôsobená vírusmi obsahujúcimi RNA musí mať množstvo znakov. Vychádzajúc z chemickej nemožnosti začlenenia vírusovej RNA onkornavírusov do bunkovej DNA, americký výskumník H. M. Temin, nositeľ Nobelovej ceny v roku 1975, na základe svojich experimentálnych údajov navrhol, aby onkornavírusy syntetizovali svoju vlastnú vírusovú DNA, ktorá je zahrnutá v bunkovej DNA rovnakým spôsobom ako v prípade vírusov obsahujúcich DNA. Temin nazval túto formu DNA syntetizovanú z vírusovej RNA provírus. Na tomto mieste je zrejme vhodné pripomenúť, že Teminova provirálna hypotéza sa objavila v roku 1964, keď ústredné postavenie molekulárnej biológie spočívalo v prenose genetických

informácie idú podľa schémy DNA RNA proteín. Teminova hypotéza vniesla do tejto schémy zásadne novú etapu – DNA RNA. Táto teória, s ktorou sa väčšina výskumníkov stretla so zjavnou nedôverou a iróniou, sa však dobre zhodovala s hlavným stanoviskom virogenetickej teórie o integrácii bunkového a vírusového genómu, a čo je najdôležitejšie, vysvetlila ju.

Trvalo šesť rokov, kým Teminova hypotéza získala experimentálne potvrdenie, vďaka objavu

ment, ktorý vykonáva syntézu DNA na RNA, - reverznej transkriptázy. Tento enzým bol nájdený v mnohých bunkách a bol nájdený aj v RNA vírusoch. Zistilo sa, že reverzná transkriptáza RNA obsahujúca nádorové vírusy sa líši od konvenčných DNA polymeráz; informácia o jeho syntéze je zakódovaná vo vírusovom genóme; je prítomný iba v bunkách infikovaných vírusom; reverzná transkriptáza bola nájdená v ľudských nádorových bunkách; je nevyhnutný len pre nádorovú transformáciu bunky a nie je potrebný na udržanie rastu nádoru. Keď vírus vstúpi do bunky, začne pôsobiť jeho reverzná transkriptáza a dôjde k syntéze kompletnej kópie vírusového genómu – kópie DNA, čo je provírus. Syntetizovaný provírus je potom začlenený do genómu hostiteľskej bunky a potom sa proces vyvíja rovnakým spôsobom ako v prípade vírusov obsahujúcich DNA. V tomto prípade môže byť provírus zahrnutý celý na jednom mieste v DNA, alebo po rozklade na niekoľko fragmentov môže byť zahrnutý do rôzne sekcie bunkovej DNA. Teraz, keď je aktivovaná syntéza bunkovej DNA, syntéza vírusov bude vždy aktivovaná.

V tele prirodzeného hostiteľa dochádza k úplnému skopírovaniu vírusového genómu a syntéze kompletného vírusu z provírusu. V neprirodzenom organizme sa provírus čiastočne stratí a prepíše sa len 30–50 % kompletného vírusového genómu, čo prispieva k transformácii nádorových buniek. V dôsledku toho je v prípade vírusov obsahujúcich RNA transformácia nádoru spojená s abortívnou (prerušenou) infekciou.

Doteraz sme o vírusovej karcinogenéze uvažovali z pohľadu klasickej virológie, t.j. vychádzali z toho, že vírus nie je normálnou súčasťou bunky, ale vstupuje do nej zvonka a spôsobuje jej nádorovú premenu, t.j. indukuje tvorbu nádorov, preto sa takáto karcinogenéza nazýva indukovaná vírusová karcinogenéza.

produkty normálnej bunky (alebo, ako sa nazývajú, endogénne vírusy). Tieto vírusové častice majú všetky vlastnosti charakteristické pre onkornavírusy. Tieto endogénne vírusy sú zároveň pre organizmus spravidla apatogénne a často nie sú ani infekčné (teda neprenášajú sa na iné živočíchy), len niektoré majú slabé onkogénne vlastnosti.

Doteraz boli endogénne vírusy izolované z normálnych buniek takmer všetkých druhov vtákov a všetkých kmeňov myší, ako aj potkanov, škrečkov, morčiat, mačiek, ošípaných a opíc. Zistilo sa, že každá bunka môže byť prakticky producentom vírusu; takáto bunka obsahuje potrebné informácie na syntézu endogénneho vírusu. Časť normálneho bunkového genómu kódujúca štrukturálne zložky vírusu sa nazýva virogén (virogény).

Dve hlavné vlastnosti virogénov sú vlastné všetkým endogénnym vírusom: 1) všadeprítomná distribúcia – navyše jedna normálna bunka môže obsahovať informáciu na produkciu dvoch alebo viacerých endogénnych vírusov, ktoré sa navzájom líšia; 2) vertikálny dedičný prenos, t.j. z matky na potomka. Virogén môže byť zahrnutý do bunkového genómu nielen ako jeden blok, ale aj jednotlivé gény alebo ich skupiny, ktoré tvoria virogén ako celok, môžu byť zahrnuté v rôznych chromozómoch. Je ľahké si predstaviť (keďže neexistuje jediná fungujúca štruktúra), že vo väčšine prípadov normálne bunky obsahujúce vo svojom zložení virogén netvoria úplný endogénny vírus, hoci môžu syntetizovať jeho jednotlivé zložky v rôznych množstvách. Všetky funkcie endogénnych vírusov za fyziologických podmienok ešte nie sú úplne objasnené, ale je známe, že slúžia na prenos informácií z bunky do bunky.

Účasť endogénnych vírusov na karcinogenéze je sprostredkovaná rôznymi mechanizmami. V súlade s koncepciou R.J. Huebner a Y.J. Todaro (Hubner - Todaro) virogén obsahuje gén (alebo gény) zodpovedné za nádorovú premenu bunky. Tento gén sa nazýva onkogén. Za normálnych podmienok je onkogén v neaktívnom (potlačenom) stave, pretože jeho aktivita je blokovaná represorovými proteínmi. Karcinogénne látky (chemické zlúčeniny, žiarenie atď.) vedú k derepresii (aktivácii) príslušnej genetickej informácie, čo vedie k vytvoreniu viriónov z prekurzora vírusu obsiahnutého v chromozóme, čo môže spôsobiť premenu normálnej bunky na nádor bunka. H.M. Temin na základe podrobných štúdií nádorov

Štúdia bunkovej transformácie vírusom Rousovho sarkómu predpokladala, že virogén neobsahuje onkogény; gény, ktoré určujú premenu normálnej bunky na nádorovú. Tieto gény vznikajú v dôsledku mutácií v určitých oblastiach bunkovej DNA (protovírusy) a následného prenosu genetickej informácie cestou, ktorá zahŕňa reverznú transkripciu (DNA RNA DNA). mimo súčasné myšlienky o molekulárnych mechanizmoch karcinogenézy možno tvrdiť, že mutácia proonkogénu nie je jediným spôsobom jeho premeny na onkogén. Inklúzia (vloženie) promótora (oblasť DNA, ktorú viaže RNA polymeráza, aby iniciovala transkripciu génu) v blízkosti protoonkogénu môže viesť k rovnakému účinku. V tomto prípade zohrávajú úlohu promótora buď kópie DNA určitých úsekov onkornovírusov, alebo mobilné genetické štruktúry či „skákacie“ gény, t.j. Segmenty DNA, ktoré sa môžu pohybovať a integrovať do rôznych častí bunkového genómu. Premena protoonkogénu na onkogén môže byť spôsobená aj amplifikáciou (lat.amplificatio - distribúcia, prírastok

- ide o zvýšenie počtu protoonkogénov, ktoré majú za normálnych okolností malú stopovú aktivitu, v dôsledku čoho sa výrazne zvýši celková aktivita protoonkogénov) alebo translokácia (presun) protoonkogénu na lokus s funkčným promótorom. Za štúdium týchto mechanizmov bola v roku 1989 udelená Nobelova cena.

dostal J.M. Biskup a H.E. Varmus.

Teória prirodzenej onkogenézy teda považuje vírusové onkogény za gény normálnej bunky. V tomto zmysle Darlingtonov chytľavý aforizmus (C.D. Darlington) „Vírus je vyšinutý gén“ najpresnejšie odráža podstatu prirodzenej onkogenézy.

Ukázalo sa, že vírusové onkogény, na existenciu ktorých upozornil L.A. Silber, kódujú proteíny, ktoré sú regulátormi bunkového cyklu, procesov bunkovej proliferácie a diferenciácie a apoptózy. V súčasnosti je známych viac ako sto onkogénov, ktoré kódujú zložky vnútrobunkových signálnych dráh: tyrozín a serín/treonín proteínkinázy, GTP-viažuce proteíny signálnej dráhy Ras-MAPK, nukleárne transkripčné regulačné proteíny, ako aj rastové faktory a ich receptory. .

Proteínový produkt génu v-src vírusu Rousovho sarkómu funguje ako tyrozín proteínkináza, ktorej enzymatická aktivita určuje onkogénne vlastnosti v-src. Proteínové produkty päť ďalších vírusových onkogénov (fes/fpc, yes, ros, abl, fgr) sa tiež ukázalo byť tyrozínovými novými proteínkinázami. Tyrozín proteínkinázy sú enzýmy, ktoré fosforylujú rôzne proteíny (enzýmy, regulačné

chromozómové proteíny, membránové proteíny atď.) tyrozínovými zvyškami. Tyrozínové proteínkinázy sa v súčasnosti považujú za najdôležitejšie molekuly, ktoré zabezpečujú transdukciu (prenos) vonkajšieho regulačného signálu do vnútrobunkového metabolizmu; najmä dôležitá úloha týchto enzýmov pri aktivácii a ďalšom spúšťaní proliferácie a diferenciácie T- a B-lymfocytov prostredníctvom ich receptorov rozpoznávajúcich antigén. Človek má dojem, že tieto enzýmy a nimi spúšťané signálne kaskády sú úzko zapojené do regulácie bunkového cyklu, procesov proliferácie a diferenciácie akýchkoľvek buniek.

Ukázalo sa, že normálne bunky neinfikované retrovírusom obsahujú normálne bunkové gény súvisiace s vírusovými onkogénmi. Tento vzťah bol pôvodne stanovený ako výsledok objavu homológie v nukleotidových sekvenciách transformujúceho sa onkogénu vírusu Rousovho sarkómu v-src (vírusový src) a normálneho kuracieho c-src génu (bunkový src). Vírus Rousovho sarkómu bol zjavne výsledkom rekombinácií medzi c-src a starým štandardným vtáčím retrovírusom. Tento mechanizmus, rekombinácia medzi vírusovým génom a hostiteľským génom, je zjavným vysvetlením tvorby transformujúcich sa vírusov. Z tohto dôvodu sú funkcie normálnych génov a ich úloha v nevírusových novotvaroch predmetom veľkého záujmu výskumníkov. V prírode normálne formy onkogény sú veľmi konzervatívne. Pre každý z nich existujú ľudské homológy, niektoré z nich sú prítomné vo všetkých eukaryotických organizmoch až po bezstavovce a kvasinky vrátane. Takýto konzervativizmus naznačuje, že tieto gény vykonávajú vitálne funkcie v normálnych bunkách a onkogénny potenciál gény získavajú až po funkčne významných zmenách (ako sú tie, ku ktorým dochádza pri rekombinácii s retrovírusom). Tieto gény sa označujú ako protoonkogény.

Niektoré z týchto génov, zoskupených do ras rodiny bunkových onkogénov, boli objavené bunkovou transfekciou DNA získanou z ľudských nádorových buniek. Aktivácia génov ras je bežná v niektorých chemicky indukovaných epiteliálnych karcinómoch hlodavcov, čo naznačuje aktiváciu týchto génov chemickými karcinogénmi. Dokázala sa dôležitá úloha génov ras pri regulácii aktivácie, proliferácie a diferenciácie normálnych nenádorových buniek, najmä T-lymfocytov. Boli tiež identifikované ďalšie ľudské protoonkogény, ktoré vykonávajú najdôležitejšie funkcie v normálnych nenádorových bunkách. Štúdium proteínov kódovaných vírusom

onkogény a ich normálne bunkové homológy, objasňuje mechanizmy fungovania týchto génov. Proteíny kódované protoonkogénom ras sú spojené s vnútorným povrchom bunkovej membrány. Ich funkčná aktivita, ktorá spočíva vo väzbe GTP, je prejavom o funkčná činnosť GTP-viažuce alebo G-proteíny. Gény ras sú fylogeneticky staré, nachádzajú sa nielen v bunkách cicavcov a iných živočíchov, ale aj v kvasinkách. Hlavnou funkciou ich produktov je spustenie mitogénom aktivovanej signálnej dráhy, ktorá sa priamo podieľa na regulácii bunkovej proliferácie a zahŕňa sekvenčnú kaskádovú aktiváciu MAPKKK (kináza, ktorá fosforyluje MAPKK; u stavovcov serín-treonín proteínkináza Raf), MAPKK (kináza, ktorá fosforyluje MAPK; u stavovcov - proteín kináza MEK; z angl. mitogen-activated and extracelulárne aktivovaná kináza) a MAPK (z angl. mitogen-activated protein kinase; u stavovcov - proteín kináza ERK; z angl. extracellular signal-regulated kináza) proteínkinázy. Preto sa môže ukázať, že transformujúce proteíny Ras patria do triedy zmenených proteínov G, ktoré prenášajú konštitutívny rastový signál.

Proteíny kódované tromi ďalšími onkogénmi – myb, myc, fos – sa nachádzajú v bunkovom jadre. V niektorých, ale nie vo všetkých bunkách, sa normálny homológ myb exprimuje počas Gl fázy bunkového cyklu. Zdá sa, že fungovanie ďalších dvoch génov úzko súvisí s mechanizmami pôsobenia rastového faktora. Keď sú zakrpatené fibroblasty vystavené rastovému faktoru odvodenému z krvných doštičiek, začne sa prejavovať expresia špecifického súboru génov (odhaduje sa 10 až 30), vrátane protoonkogénov c-fos a c-myc a hladiny bunkovej mRNA tieto gény sa zvyšujú. Expresia c-myc je tiež stimulovaná v pokojových T- a B-lymfocytoch po expozícii zodpovedajúcim mitogénom. Keď bunka vstúpi do rastového cyklu, expresia c-myc zostáva takmer konštantná. Potom, čo bunka stratí schopnosť deliť sa (napríklad v prípade postmitoticky diferencovaných buniek), expresia c-myc ustane.

Príkladom protoonkogénov, ktoré fungujú ako receptory rastového faktora, sú gény kódujúce receptory epidermálneho rastového faktora. U ľudí sú tieto receptory reprezentované 4 proteínmi, označenými ako HER1, HER2, HER3 a HER4 (z anglického human epidermal growth factor receptor). Všetky varianty receptora majú podobnú štruktúru a skladajú sa z troch domén: extracelulárnej domény viažucej ligand, transmembránovej lipofilnej a intracelulárnej

th, ktorý má aktivitu tyrozín proteínkinázy a podieľa sa na prenose signálu do bunky. Prudko zvýšená expresia HER2 bola zistená pri rakovine prsníka. Epidermálne rastové faktory stimulujú proliferáciu, zabraňujú rozvoju apoptózy a stimulujú angiogenézu a metastázy nádorov. Je dokázaná vysoká terapeutická účinnosť monoklonálnych protilátok proti extracelulárnej doméne HER2 (liek trastuzumab, ktorý prešiel klinickými skúškami v USA) v liečbe rakoviny prsníka.

Protoonkogény môžu normálne fungovať ako regulátory „aktivácie“ bunkového rastu a diferenciácie a slúžiť ako jadrové ciele pre signály generované rastovými faktormi. Keď sú zmenené alebo deregulované, môžu poskytnúť určujúci stimul pre neregulovaný rast buniek a abnormálnu diferenciáciu, ktorá je charakteristická pre neoplastické stavy. Údaje diskutované vyššie naznačujú najdôležitejšiu úlohu protoonkogénov vo fungovaní normálnych buniek a pri regulácii ich proliferácie a diferenciácie. „Rozpad“ týchto mechanizmov vnútrobunkovej regulácie (v dôsledku pôsobenia retrovírusov, chemických karcinogénov, žiarenia a pod.) môže viesť k malígnej transformácii bunky.

Okrem protoonkogénov, ktoré kontrolujú bunkovú proliferáciu, hrá dôležitú úlohu v nádorovej transformácii poškodenie rast inhibujúcich tumor supresorových génov.

(angl. growth-inhibitory cancer-supressor genes), plniacich funkciu antionkogénov. Mnohé nádory majú najmä mutácie v géne kódujúcom syntézu proteínu p53 (p53 tumor supresorový proteín), ktorý spúšťa signálne dráhy v normálnych bunkách, ktoré sa podieľajú na regulácii bunkového cyklu (zastavenie prechodu z G1 fázy do S fáza bunkového cyklu), indukcia procesov apoptózy, inhibícia angiogenézy. V nádorových bunkách retinoblastómu, osteosarkómov a malobunkovej rakoviny pľúc nedochádza k syntéze proteínu retinoblastómu (proteínu pRB) v dôsledku mutácie génu RB kódujúceho tento proteín. Tento proteín sa podieľa na regulácii G1 fázy bunkového cyklu. Významnú úlohu pri vzniku nádorov zohráva aj mutácia génov bcl-2 (anglický anti-apoptotický proteín B-cell lymfoma 2),

čo vedie k inhibícii apoptózy.

Pre výskyt nádoru nie menej dôležité ako faktory, ktoré ho spôsobujú, je selektívna citlivosť buniek na tieto faktory. Zistilo sa, že nevyhnutným predpokladom pre vznik nádoru je prítomnosť deliacej sa populácie v počiatočnom tkanive.

pohyblivé bunky. Zrejme preto zrelé mozgové neuróny dospelého organizmu, ktoré úplne stratili schopnosť deliť sa, nikdy nevytvoria nádor, na rozdiel od gliových elementov mozgu. Preto je zrejmé, že k vzniku novotvarov prispievajú aj všetky faktory, ktoré podporujú proliferáciu tkaniva. Prvá generácia deliacich sa buniek vysoko diferencovaných tkanív nie je presnou kópiou rodičovských, vysoko špecializovaných buniek, ale ukazuje sa ako „krok späť“ v tom zmysle, že sa vyznačuje nižšou úrovňou diferenciácie a niektorými embryonálnymi znakmi. . Neskôr, v procese delenia, sa diferencujú v presne určenom smere a „dozrievajú“ na fenotyp vlastný danému tkanivu. Tieto bunky majú menej rigidný program správania ako bunky s úplným fenotypom, navyše môžu byť nekompetentné voči niektorým regulačným vplyvom. Prirodzene, genetický aparát týchto buniek ľahšie prechádza na cestu nádorovej transformácie,

a slúžia ako priame ciele pre onkogénne faktory. Po premene na prvky novotvaru si zachovávajú niektoré znaky, ktoré charakterizujú štádium ontogenetického vývoja, v ktorom boli zachytené prechodom do nového stavu. Z týchto pozícií je to jasné precitlivenosť na onkogénne faktory embryonálneho tkaniva, pozostávajúce výlučne z nezrelých, deliacich sa

a rozlišovacie prvky. To tiež do značnej miery určuje javtransplacentárna blastomogenéza: dávky blastomogénnych chemických zlúčenín, neškodných pre gravidnú samicu, pôsobia na embryo, čo vedie k vzniku nádorov u mláďaťa po narodení.

Štádium stimulácie rastu nádoru

Po štádiu iniciácie nasleduje štádium stimulácie rastu nádoru. V iniciačnom štádiu jedna bunka degeneruje do nádorovej bunky, ale na pokračovanie rastu nádoru je stále potrebná celá séria bunkových delení. Pri týchto opakovaných deleniach vznikajú bunky s rôznymi schopnosťami autonómneho rastu. Bunky, ktoré sa riadia regulačnými vplyvmi tela, sú zničené a bunky, ktoré sú najviac náchylné na autonómny rast, získavajú rastové výhody. Existuje selekcia alebo selekcia najautonómnejších buniek, a teda najzhubnejších. Rast a vývoj týchto buniek ovplyvňujú rôzne faktory – niektoré proces urýchľujú, iné ho naopak brzdia, čím bránia vzniku nádoru. Faktory, ktoré samy o sebe

nie sú schopné iniciovať nádor, nie sú schopné spôsobiť nádorovú transformáciu, ale stimulujú rast už vzniknutých nádorových buniek, sa nazývajú kokarcinogény. Patria sem predovšetkým faktory, ktoré spôsobujú proliferáciu, regeneráciu alebo zápal. Ide o fenol, karbolický éter, hormóny, terpentín, hojenie rán, mechanické faktory, mitogény, regeneráciu buniek atď. Tieto faktory spôsobujú rast nádoru až po alebo v kombinácii s karcinogénom, napr. rakovina sliznice pier u fajčiarov fajky ( kokarcinogénny mechanický faktor), rakovina pažeráka a žalúdka (mechanické a tepelné faktory), rakovina močového mechúra (následok infekcie a podráždenia), primárny karcinóm pečene (najčastejšie na podklade cirhózy pečene), rakovina pľúc (v cigaretovom dyme, okrem napr. karcinogény – benzpyrén a nitrozamín, obsahujú fenoly pôsobiace ako kokarcinogény). koncepcie ko karcinogenéza nemal by sa zamieňať s pojmom synkarcinogenéza, o ktorom sme hovorili skôr. Synergické pôsobenie karcinogénov sa chápe ako synkarcinogenéza, t.j. látky, ktoré môžu spôsobiť, vyvolať nádor. Tieto látky sú schopné vzájomne sa nahradiť pri indukcii nádoru. Kokarcinogenéza sa týka faktorov, ktoré prispievajú ku karcinogenéze, ale samy osebe nie sú karcinogénne.

Štádium progresie nádoru

Po iniciácii a stimulácii začína štádium progresie nádoru. Progresia je stály nárast malígnych vlastností nádoru počas jeho rastu v hostiteľskom organizme. Pretože nádor je klon buniek pochádzajúcich z jedinej rodičovskej bunky, rast aj progresia nádoru sa teda riadia všeobecnými biologickými vzormi klonálneho rastu. V prvom rade je možné v nádore rozlíšiť niekoľko bunkových poolov alebo niekoľko skupín buniek: pool kmeňových buniek, pool proliferujúcich buniek, pool neproliferujúcich buniek a pool stratených buniek.

Bazén kmeňových buniek. Táto populácia nádorových buniek má tri vlastnosti: 1) schopnosť samoudržiavania, t.j. schopnosť neobmedzene pretrvávať v neprítomnosti bunkovej zásoby: 2) schopnosť produkovať diferencované bunky; 3) schopnosť obnoviť normálny počet buniek po poškodení. Iba kmeňové bunky majú neobmedzený proliferatívny potenciál, zatiaľ čo nekmeňové proliferujúce bunky po sérii delení nevyhnutne odumierajú. Sle

V dôsledku toho možno kmeňové bunky v nádoroch definovať ako bunky schopné neobmedzenej proliferácie a obnovenia rastu nádoru po poranení, metastáze a inokulácii iným zvieratám.

Zásobník proliferujúcich buniek. Proliferatívny pool (alebo rastová frakcia) je podiel buniek, ktoré sa v súčasnosti podieľajú na proliferácii, t.j. v mitotickom cykle. Koncept proliferatívneho poolu v nádoroch sa v posledných rokoch rozšíril. Má veľký význam v súvislosti s problémom liečby nádorov. Je to spôsobené tým, že mnohé aktívne protinádorové látky pôsobia hlavne na deliace sa bunky a veľkosť proliferatívneho poolu môže byť jedným z faktorov určujúcich vývoj liečebných režimov nádorov. Pri štúdiu proliferačnej aktivity nádorových buniek sa ukázalo, že trvanie cyklu v takýchto bunkách je kratšie a proliferatívny fond buniek je väčší ako v normálnom tkanive, ale zároveň oba tieto ukazovatele nikdy nedosiahnu hodnoty charakteristické pre regeneráciu alebo stimuláciu normálneho tkaniva. Nemáme právo hovoriť o prudkom zvýšení proliferačnej aktivity nádorových buniek, pretože normálne tkanivo môže počas regenerácie proliferovať a proliferovať intenzívnejšie, ako rastie nádor.

Zásobník neproliferujúcich buniek . Zastúpené dvoma typmi buniek. Na jednej strane sú to bunky, ktoré sú schopné deliť sa, ale opustili bunkový cyklus a dostali sa do štádia G. 0 , alebo fáza, v ktorej. Hlavným faktorom určujúcim vzhľad týchto buniek v nádoroch je nedostatočné prekrvenie, čo vedie k hypoxii. Stróma nádorov rastie pomalšie ako parenchým. Keď nádory rastú, prerastú svoje vlastné krvné zásobenie, čo vedie k zníženiu proliferačného fondu. Na druhej strane zásobu neproliferujúcich buniek predstavujú zrejúce bunky; niektoré z nádorových buniek sú schopné dozrieť a dozrieť na zrelé bunkové formy. Avšak počas normálnej proliferácie v dospelom organizme bez regenerácie existuje rovnováha medzi deliacimi sa a dozrievajúcimi bunkami. V tomto stave je 50% buniek vytvorených pri delení diferencovaných, čo znamená, že strácajú schopnosť rozmnožovania. V nádoroch sa množstvo zrejúcich buniek znižuje; diferencuje sa menej ako 50 % buniek, čo je predpokladom progresívneho rastu. Mechanizmus tohto narušenia zostáva nejasný.

Bazén stratených buniek. Fenomén straty buniek v nádoroch je známy už dlho, je podmienený tromi rôznymi procesmi: bunková smrť, metastáza, dozrievanie a odlupovanie buniek (typickejšie pre nádory gastrointestinálneho traktu a kože). Je zrejmé, že pre väčšinu nádorov je hlavným mechanizmom straty buniek bunková smrť. V nádoroch môže prebiehať dvoma spôsobmi: 1) v prítomnosti zóny nekrózy bunky na hranici tejto zóny nepretržite odumierajú, čo vedie k zvýšeniu množstva nekrotického materiálu; 2) smrť izolovaných buniek mimo zóny nekrózy. K bunkovej smrti môžu viesť štyri hlavné mechanizmy:

1) vnútorné defekty nádorových buniek, t.j. defekty bunkovej DNA;

2) dozrievanie buniek v dôsledku zachovania procesu charakteristického pre normálne tkanivá v nádoroch; 3) nedostatočné zásobovanie krvou v dôsledku oneskorenia vaskulárneho rastu z rastu nádoru (najdôležitejší mechanizmus bunkovej smrti v nádoroch); 4) imunitná deštrukcia nádorových buniek.

Stav vyššie uvedených skupín buniek, ktoré tvoria nádor, určuje progresiu nádoru. Zákonitosti tejto progresie nádoru sformuloval v roku 1949 L. Foulds ako šesť pravidiel pre vznik ireverzibilných kvalitatívnych zmien v nádore, vedúcich k akumulácii malignity (malignity).

Pravidlo 1. Nádory vznikajú nezávisle na sebe (procesy malignity prebiehajú nezávisle od seba v rôznych nádoroch u toho istého zvieraťa).

Pravidlo 2. Progresia v tomto nádore nezávisí od dynamiky procesu v iných nádoroch toho istého organizmu.

Pravidlo 3. Procesy malignity nezávisia od rastu nádoru.

Poznámky:

a) počas primárnej manifestácie môže byť nádor v inom štádiu malignity; b) nezvratné kvalitatívne zmeny, ku ktorým dochádza v

nádory sú nezávislé od veľkosti nádoru.

Pravidlo 4. Progresia nádoru sa môže uskutočňovať buď postupne, alebo náhle, náhle.

Pravidlo 5. Progresia nádoru (alebo zmena vlastností nádoru) ide jedným (alternatívnym) smerom.

Pravidlo 6. Progresia nádoru nie vždy dosiahne svoj konečný bod vývoja počas života hostiteľa.

Z vyššie uvedeného vyplýva, že progresia nádoru je spojená s kontinuálnym delením nádorových buniek, v procese

Potom sa objavia bunky, ktoré sa svojimi vlastnosťami líšia od pôvodných nádorových buniek. V prvom rade ide o biochemické posuny v nádorovej bunke: v nádore sa nevyskytujú ani tak nové biochemické reakcie alebo procesy, ale dochádza k zmene pomeru medzi procesmi prebiehajúcimi v bunkách normálneho, nezmeneného tkaniva.

V nádorových bunkách sa pozoruje pokles procesov dýchania (podľa Otta Warburga, 1955, respiračné zlyhanie je základom transformácie nádorových buniek). Nedostatok energie v dôsledku zníženia dýchania núti bunku nejakým spôsobom kompenzovať straty energie. To vedie k aktivácii aeróbnej a anaeróbnej glykolýzy. Dôvodom zvýšenia intenzity glykolýzy je zvýšenie aktivity hexokinázy a absencia cytoplazmatickej glycerofosfátdehydrogenázy. Predpokladá sa, že asi 50 % energetických potrieb nádorových buniek je pokrytých glykolýzou. Tvorba produktov glykolýzy (kyseliny mliečnej) v nádorovom tkanive spôsobuje acidózu. Rozklad glukózy v bunke tiež prebieha pozdĺž pentózofosfátovej dráhy. Z oxidačných reakcií v bunke sa uskutočňuje rozklad mastných kyselín a aminokyselín. V nádore je prudko zvýšená aktivita anabolických enzýmov metabolizmu nukleových kyselín, čo naznačuje zvýšenie ich syntézy.

Väčšina nádorových buniek proliferuje. V dôsledku zvýšenej proliferácie buniek sa zvyšuje syntéza bielkovín. V nádorovej bunke sa však okrem bežných bunkových proteínov začínajú syntetizovať nové proteíny, ktoré v normálnom pôvodnom tkanive chýbajú, je to dôsledok tzv. dediferenciácia nádorové bunky, sa svojimi vlastnosťami začínajú približovať embryonálnym bunkám a progenitorovým bunkám. Nádorovo špecifické proteíny sú podobné embryonálnym proteínom. Ich stanovenie je dôležité pre včasnú diagnostiku malígnych novotvarov. Ako príklad možno uviesť Yu.S. Tatarinov a G.I. Abelev je fetoproteín, ktorý nie je detekovaný v krvnom sére zdravých dospelých, ale nachádza sa s veľkou stálosťou pri niektorých formách rakoviny pečene, ako aj pri nadmernej regenerácii pečene v podmienkach poškodenia. Účinnosť ich navrhovanej reakcie potvrdilo overenie WHO. Ďalší proteín izolovaný Yu.S. Tatarinov, je trofoblastický 1-glykoproteín, ktorého zvýšenie syntézy sa pozoruje pri nádoroch a tehotenstve. Dôležitou diagnostickou hodnotou je stanovenie karcinoembryonálnych proteínov.

kov s rôznou molekulovou hmotnosťou, rakovinový embryonálny antigén a pod.

Poškodenie štruktúry DNA zároveň vedie k tomu, že bunka stráca schopnosť syntetizovať niektoré proteíny, ktoré si syntetizovala za normálnych podmienok. A keďže enzýmy sú bielkoviny, bunka stráca množstvo špecifických enzýmov a v dôsledku toho aj množstvo špecifických funkcií. To zase vedie k vyrovnaniu alebo vyrovnaniu enzymatického spektra rôznych buniek, ktoré tvoria nádor. Nádorové bunky majú relatívne jednotné enzýmové spektrum, čo odráža ich dediferenciáciu.

Je možné identifikovať množstvo vlastností špecifických pre nádory a ich základné bunky.

1. Nekontrolovaná bunková proliferácia. Táto vlastnosť je podstatnou črtou každého nádoru. Nádor sa vyvíja na úkor zdrojov tela a za priamej účasti humorálnych faktorov. hostiteľský organizmus, ale tento rast nie je spôsobený ani podmienený jeho potrebami; naopak, vznik nádoru nielenže neudržiava homeostázu organizmu, ale má aj neustálu tendenciu ju narúšať. To znamená, že pod nekontrolovaným rastom myslia rast, ktorý nie je spôsobený potrebami tela. Súčasne lokálne a systémové limitujúce faktory môžu ovplyvniť nádor ako celok, spomaliť rýchlosť rastu a určiť počet buniek, ktoré v ňom proliferujú. Spomalenie rastu nádoru môže prebiehať aj cestou zvýšenej deštrukcie nádorových buniek (ako napr. u myších a potkaních hepatómov, ktoré strácajú až 90 % rozdelených buniek počas každého mitotického cyklu). Dnes už nemáme právo hovoriť, ako to mali naši predchodcovia 10–20 rokmi, že nádorové bunky vo všeobecnosti nie sú citlivé na regulačné podnety a vplyvy. Až donedávna sa teda verilo, že nádorové bunky úplne strácajú svoju schopnosť kontaktnej inhibície; nie sú prístupné inhibícii delenia vplyvom susedných buniek (deliaca sa bunka sa po kontakte so susednou bunkou za normálnych podmienok prestane deliť). Ukázalo sa, že nádorová bunka si stále zachováva schopnosť kontaktnej inhibície, len účinok nastáva pri vyššej koncentrácii buniek ako normálne a pri kontakte nádorovej bunky s normálnymi bunkami.

Nádorová bunka sa tiež riadi proliferačným inhibičným účinkom inhibítorov proliferácie tvorených zrelými bunkami (napríklad cytokíny a regulátory s nízkou molekulovou hmotnosťou). Ovplyvňujú rast nádoru a cAMP, cGMP, prostaglandíny: cGMP

stimuluje bunkovú proliferáciu, zatiaľ čo cAMP ju inhibuje. V nádore je rovnováha posunutá smerom k cGMP. Prostaglandíny ovplyvňujú proliferáciu nádorových buniek prostredníctvom zmeny koncentrácie cyklických nukleotidov v bunke. Napokon rast nádoru môžu ovplyvniť sérové ​​rastové faktory, ktoré sa nazývajú poetíny. rôzne metabolity dodávané do nádoru krvou.

Veľký vplyv na proliferáciu nádorových buniek majú bunky a medzibunková látka, ktoré tvoria základ nádorového mikroprostredia. Takže nádor, ktorý pomaly rastie na jednom mieste tela, je transplantovaný na iné miesto, začína rýchlo rásť. Napríklad benígny papilóm králika Shoup sa po transplantácii do rovnakého zvieraťa, ale do iných častí tela (svaly, pečeň, slezina, žalúdok, pod kožou), zmení na vysoko malígny nádor, ktorý infiltráciou a zničenie susedných tkanív, rýchlo vedie k smrti organizmu.

V ľudskej patológii existujú štádiá, keď bunky sliznice vstupujú do pažeráka a zakoreňujú sa v ňom. Takéto „dystopické“ tkanivo má tendenciu vytvárať nádory.

Nádorové bunky však strácajú horný „limit“ počtu svojich delení (tzv. Hayflickov limit). Normálne bunky sa delia až do určitej maximálnej hranice (u cicavcov v podmienkach bunkovej kultúry až 30–50 delení), po ktorých odumierajú. Nádorové bunky získavajú schopnosť nekonečného delenia. Výsledkom tohto javu je imortalizácia („nesmrteľnosť“) daného bunkového klonu (s obmedzenou životnosťou každej jednotlivej bunky, jej zložky).

Neregulovaný rast by sa preto mal považovať za základný znak každého nádoru, pričom všetky nasledujúce znaky, o ktorých sa bude diskutovať, sú sekundárne – výsledok progresie nádoru.

2. Anaplázia (z gréc. ana - opak, opak a plasis - tvorba), kataplázia. Mnohí autori sa domnievajú, že anaplázia alebo zníženie úrovne diferenciácie tkaniva (morfologické a biochemické charakteristiky) po jeho neoplastickej transformácii je charakteristickým znakom malígneho nádoru. Nádorové bunky strácajú schopnosť, ktorá je charakteristická pre normálne bunky, vytvárať špecifické tkanivové štruktúry a produkovať špecifické látky. Kataplázia je komplexný jav a nedá sa vysvetliť len zachovaním znakov nezrelosti zodpovedajúcich štádiu bunkovej ontogenézy, v ktorej bola prekonaná neplastickou transformáciou. Tento proces zahŕňa nádor

bunky nie sú v rovnakom rozsahu, čo často vedie k tvorbe buniek, ktoré nemajú v normálnom tkanive analógy. V takýchto bunkách je mozaika zachovaných a stratených znakov buniek daného stupňa zrelosti.

3. Atypizmus. Anaplázia je spojená s atypizmom (z gréčtiny a – negácia a typicos – príkladný, typický) nádorových buniek. Existuje niekoľko typov atypií.

Atypizmus reprodukcie v dôsledku vyššie uvedeného neregulovaného rastu buniek a straty hornej hranice alebo "limitu" počtu ich delení.

Atypizmus diferenciácie, prejavujúci sa čiastočnou alebo úplnou inhibíciou dozrievania buniek.

Morfologický atypizmus, ktorý je rozdelený na bunkové a tkanivové. V malígnych bunkách je výrazná variabilita veľkosti a tvaru buniek, veľkosti a počtu jednotlivých bunkových organel, obsahu DNA v bunkách, tvaru

a počet chromozómov. V malígnych nádoroch spolu s atypizmom buniek existuje atypizmus tkaniva, ktorý sa prejavuje v tom, že v porovnaní s normálnymi tkanivami majú zhubné nádory iný tvar a veľkosť tkanivových štruktúr. Napríklad veľkosť a tvar žľazových buniek v nádoroch z žľazové tkanivo adenokarcinómy sa výrazne líšia od pôvodných normálnych tkanív. Tkanivový atypizmus bez bunkového atypizmu je typický len pre benígne nádory.

Metabolický a energetický atypizmus, ktorý zahŕňa: intenzívnu syntézu onkoproteínov („nádorové“ alebo „nádorové“ proteíny); zníženie syntézy a obsahu histónov (transkripčné supresorové proteíny); vzdelanie nie je charakteristické pre zrelé

bunky embryonálnych proteínov (vrátane -fetoproteínu); zmena spôsobu resyntézy ATP; vznikom substrátových „pascí“, ktoré sa prejavujú zvýšeným príjmom a spotrebou glukózy na výrobu energie, aminokyselín na stavbu cytoplazmy, cholesterolu na stavbu bunkových membrán, ako aj β-tokoferolu a iných antioxidantov na ochranu proti voľné radikály a stabilizácia membrán; zníženie koncentrácie intracelulárneho mediátora cAMP v bunke.

Fyzikálnochemický atypizmus, ktorý sa znižuje na zvýšenie obsahu vody a iónov draslíka v nádorových bunkách na pozadí poklesu koncentrácie iónov vápnika a horčíka. Zvýšenie obsahu vody zároveň uľahčuje difúziu metabolických substrátov

vnútri buniek a jej produktov von; zníženie obsahu Ca2+ znižuje medzibunkovú adhéziu a zvýšenie koncentrácie K+ bráni rozvoju intracelulárnej acidózy spôsobenej zvýšenou glykolýzou a akumuláciou kyseliny mliečnej v rastúcej periférnej zóne nádoru, pretože dochádza k intenzívnemu odchodu z rozkladu štruktúry K+ a bielkovín.

Funkčný atypizmus, charakterizovaný úplnou alebo čiastočnou stratou schopnosti nádorových buniek produkovať špecifické produkty (hormóny, sekréty, vlákna); alebo neadekvátne, neprimerané zvýšenie tejto produkcie (napríklad zvýšenie syntézy inzulínu insulómom, nádorom z buniek Langerhansových ostrovčekov pankreasu); alebo "perverzia" uvedenej funkcie (syntéza hormónu nádorovými bunkami pri rakovine prsníka štítna žľaza– kalciotonín alebo syntéza hormónov predného laloku hypofýzy nádorovými bunkami rakoviny pľúc – adrenokortikotropný hormón, antidiuretický hormón atď.). Funkčný atypizmus je zvyčajne spojený s biochemickým atypizmom.

Antigénny atypizmus, ktorý sa prejavuje antigénnym zjednodušením alebo naopak objavením sa nových antigénov. V prvom prípade nádorové bunky strácajú antigény, ktoré boli prítomné v pôvodných normálnych bunkách (napríklad strata orgánovo špecifického pečeňového h-antigénu nádorovými hepatocytmi) a v r.

druhým je vznik nových antigénov (napríklad -fetoproteínu).

Atypizmus „interakcie“ nádorových buniek s telom, ktorý spočíva v tom, že bunky sa nezúčastňujú na koordinovanej prepojenej činnosti orgánov a tkanív tela, ale naopak túto harmóniu narúšajú. Napríklad kombinácia imunosupresie, zníženia protinádorovej rezistencie a zosilnenia rastu nádoru imunitným systémom vedie k úniku nádorových buniek zo systému imunitného dohľadu. Sekrécia hormónov a iných biologicky aktívnych látok nádorovými bunkami, zbavenie organizmu esenciálnych aminokyselín a antioxidantov, vplyv nádorového stresu atď. zhoršiť situáciu.

4. Invazívnosť a deštruktívny rast. Schopnosť nádorových buniek prerastať (invazívnosť) do okolitých zdravých tkanív (deštruktívny rast) a ničiť ich sú charakteristické vlastnosti všetkých nádorov. Nádor vyvoláva rast spojivového tkaniva, čo vedie k vytvoreniu základnej nádorovej strómy, akoby „matrice“, bez ktorej nie je možný vývoj nádoru. Novotvarové bunky

Kúpeľ spojivového tkaniva zase stimuluje rozmnožovanie nádorových buniek, ktoré do neho vrastajú, pričom sa uvoľňujú niektoré biologicky aktívne látky. Vlastnosti invazívnosti sú, prísne vzaté, nešpecifické pre zhubné nádory. Podobné procesy možno pozorovať pri bežných zápalových reakciách.

Infiltrácia rastu nádoru vedie k deštrukcii normálnych tkanív susediacich s nádorom. Jeho mechanizmus je spojený s uvoľňovaním proteolytických enzýmov (kolagenáza, katepsín B atď.), toxické látky súťaž s normálnymi bunkami o energiu a plastové materiály (najmä o glukózu).

5. Chromozomálne abnormality. Často sa nachádzajú v nádorových bunkách a môžu byť jedným z mechanizmov progresie nádoru.

6. Metastáza(z gréčtiny meta - stred, statis - poloha). Šírenie nádorových buniek oddelením od hlavného ohniska je hlavným znakom malígnych nádorov. Aktivita nádorovej bunky zvyčajne nekončí primárnym nádorom, skôr či neskôr nádorové bunky migrujú z kompaktnej hmoty primárneho nádoru, sú unášané krvou alebo lymfou a usadia sa niekde v lymfatickej uzline alebo v inej tkaniva. Existuje niekoľko dôvodov na migráciu.

Dôležitým dôvodom usadzovania je jednoduchý nedostatok miesta (preľudnenie vedie k migrácii): vnútorný tlak v primárnom nádore sa stále zvyšuje, až kým sa z neho nezačnú vytláčať bunky.

Bunky vstupujúce do mitózy sa zaokrúhľujú a do značnej miery strácajú svoje spojenie s okolitými bunkami, čiastočne v dôsledku narušenia normálnej expresie molekúl bunkovej adhézie. Keďže sa v nádore súčasne delí značné množstvo buniek, ich kontakty v tejto malej oblasti sú oslabené a takéto bunky môžu ľahšie vypadnúť z celkovej hmoty ako normálne.

Nádorové bunky v priebehu progresie čoraz viac získavajú schopnosť autonómneho rastu, v dôsledku čoho sa od nádoru oddeľujú.

Existujú tieto spôsoby metastázovania: lymfogénne, hematogénne, hematolymfogénne, „kavitárne“ (prenos nádorových buniek tekutinami v telesných dutinách, napr. likvor), implantácia (priamy prechod nádorových buniek z povrchu nádoru na povrch tkanivo alebo orgán).

Či nádor bude metastázovať, a ak áno, kedy, je určené vlastnosťami nádorových buniek a ich bezprostredného prostredia. Kde však bude uvoľnená bunka migrovať, kde sa usadí a keď sa z nej vytvorí zrelý nádor, má významnú úlohu hostiteľský organizmus. Lekári a experimentátori už dlho poznamenali, že metastázy sa v tele šíria nerovnomerne, pričom zjavne uprednostňujú určité tkanivá. Slezina teda takmer vždy unikne tomuto osudu, zatiaľ čo pečeň, pľúca a lymfatické uzliny sú obľúbenými miestami na usadzovanie metastázujúcich buniek. Závislosť niektorých nádorových buniek na určitých orgánoch niekedy dosahuje extrémnu expresiu. Napríklad bol opísaný myší melanóm s konkrétnou afinitou k pľúcnemu tkanivu. Počas transplantácie takého myšacieho melanómu, do ktorého labky bolo predtým implantované pľúcne tkanivo, rástol melanóm iba v pľúcnom tkanive, a to ako v implantovanej oblasti, tak aj v normálnych pľúcach zvieraťa.

V niektorých prípadoch začína metastáza nádoru tak skoro a s takým primárnym nádorom, že predbehne svoj rast a všetky príznaky ochorenia sú spôsobené metastázami. Dokonca aj pri pitve je niekedy nemožné nájsť primárny zdroj metastáz medzi mnohými nádorovými ložiskami.

Samotný fakt prítomnosti nádorových buniek v lymfatických a krvných cievach nepredurčuje vznik metastáz. Sú známe početné prípady, keď v určitom štádiu priebehu ochorenia, najčastejšie pod vplyvom liečby, z krvi vymiznú a nevzniknú metastázy. Väčšina nádorových buniek cirkulujúcich v cievnom riečisku po určitom čase odumiera. Ďalšia časť buniek odumiera pôsobením protilátok, lymfocytov a makrofágov. A len najmenšia časť z nich nachádza priaznivé podmienky pre svoju existenciu a rozmnožovanie.

Rozlišujte intraorganické, regionálne a vzdialené metastázy. Intraorganické metastázy sú oddelené nádorové bunky, ktoré sú fixované v tkanivách toho istého orgánu, v ktorom nádor rástol, a spôsobili sekundárny rast. Najčastejšie sa takáto metastáza vyskytuje lymfogénnou cestou. Nazývajú sa regionálne metastázy, ktoré sa nachádzajú v lymfatických uzlinách susediacich s orgánom, v ktorom nádor vyrástol. V počiatočných štádiách rastu nádoru lymfatické uzliny reagujú so zvyšujúcou sa hyperpláziou lymfoidného tkaniva a retikulárneho tkaniva bunkové prvky. Ako nádor postupuje, senzibilizované lymfoidné bunky migrujú z regionálnej lymfatickej uzliny do vzdialenejších.

S rozvojom metastáz v lymfatických uzlinách sa v nich znižujú proliferatívne a hyperplastické procesy, dochádza k dystrofii bunkových elementov lymfatických uzlín a k reprodukcii nádorových buniek. Lymfatické uzliny sú zväčšené. Vzdialené metastázy označujú disemináciu alebo generalizáciu nádorového procesu a sú mimo rámca radikálneho terapeutického pôsobenia.

7. Opakovanie(z lat. recedivas - návrat; opätovný rozvoj choroba). Je založená na: a) neúplnom odstránení nádorových buniek počas liečby, b) implantácii nádorových buniek do okolitého normálneho tkaniva, c) prenose onkogénov do normálnych buniek.

Uvedené vlastnosti nádorov určujú znaky rastu nádoru, znaky priebehu nádorového ochorenia. Na klinike je zvykom rozlišovať dva typy nádorového rastu: benígne a malígne, ktoré majú nasledujúce vlastnosti.

Pre benígny rast typický je spravidla pomalý rast nádoru s expanziou tkaniva, absencia metastáz, zachovanie štruktúry pôvodného tkaniva, nízka mitotická aktivita buniek a prevalencia tkanivového atypizmu.

Pre malígny rast typicky charakterizovaný rýchlym rastom s deštrukciou pôvodného tkaniva a hlbokou penetráciou do okolitých tkanív, častými metastázami, výraznou stratou štruktúry pôvodného tkaniva, vysokou mitotickou a amitotickou bunkovou aktivitou a prevahou bunkových atypií.

Jednoduchý výpočet znakov benígneho a malígneho rastu naznačuje konvenčnosť takéhoto rozdelenia nádorov. Nádor, ktorý je iný benígny rast, lokalizovaný v životne dôležitých orgánoch, nie je pre telo o nič menší, ak nie nebezpečnejší, ako zhubný nádor lokalizovaný ďaleko od životne dôležitých orgánov. Okrem toho sa benígne nádory, najmä tie epitelového pôvodu, môžu stať malígnymi. Často je možné vysledovať malignitu benígnych výrastkov u ľudí.

Z hľadiska mechanizmov progresie nádoru je štádiom tejto progresie nezhubný rast (t.j. nezhubný nádor). Nemožno tvrdiť, že benígny nádor je vo všetkých prípadoch povinným štádiom vývoja malígneho nádoru, ale nepochybná skutočnosť, že to tak často je, ospravedlňuje myšlienku benígneho nádoru ako jednej z počiatočných fáz progresie. . Nádory sú známe

počas celého života organizmu nezhubnú. Ide spravidla o veľmi pomaly rastúce nádory a je možné, že ich malignita trvá dlhšie, ako je životnosť organizmu.

Princípy klasifikácie nádorov

Podľa klinického priebehu sú všetky nádory rozdelené na benígne a malígne.

Podľa histogenetického princípu, ktorý je založený na určení, či nádor patrí do špecifického tkanivového zdroja vývoja, sa nádory rozlišujú:

epitelové tkanivá;

spojivové tkanivo;

svalové tkanivo;

tkanivo tvoriace melanín;

nervový systém a membrány mozgu;

krvné systémy;

teratóm.

Podľa histologického princípu, ktorý vychádza zo závažnosti atypií, sa rozlišujú zrelé nádory (s prevahou tkanivových atypií) a nezrelé (s prevahou bunkového atypizmu).

Podľa onkologického princípu sa nádory charakterizujú podľa Medzinárodnej klasifikácie chorôb.

Podľa prevalencie procesu sa berú do úvahy charakteristiky primárneho zamerania, metastázy do lymfatických uzlín a vzdialené metastázy. Používa sa medzinárodný systém TNM, kde T (nádor)

– charakteristika nádoru, N (nodus) – prítomnosť metastáz v lymfatických uzlinách, M (metastáza) – prítomnosť vzdialených metastáz.

Imunitný systém a rast nádorov

Nádorové bunky menia svoje antigénne zloženie, čo bolo opakovane preukázané (najmä v prácach akademika L. A. Zilbera, ktorý v 50. rokoch minulého storočia založil prvé vedecké laboratórium nádorovej imunológie u nás). V dôsledku toho musí proces nevyhnutne zahŕňať imunitný systém, ktorého jednou z najdôležitejších funkcií je cenzúra, t.j. detekcia a zničenie „cudzieho“ v tele. Nádorové bunky, ktoré zmenili svoje antigénne zloženie, predstavujú tento „cudzí“ predmet deštrukcie.

niyu. Nádorová transformácia prebieha počas života neustále a relatívne často, ale imunitné mechanizmy eliminujú alebo potláčajú reprodukciu nádorových buniek.

Imunohistochemická analýza tkanivových rezov rôznych ľudských a zvieracích nádorov ukazuje, že sú často infiltrované bunkami imunitného systému. Zistilo sa, že v prítomnosti T-lymfocytov, NK-buniek alebo myeloidných dendritických buniek v nádore je prognóza oveľa lepšia. Napríklad frekvencia päťročného prežitia u pacientov s rakovinou vaječníkov v prípade detekcie T lymfocytov v nádore odstránenom počas operácie je 38 % a pri absencii infiltrácie nádoru T-lymfocytmi iba 4,5 %. U pacientov s rakovinou žalúdka je rovnaký ukazovateľ s infiltráciou nádoru NK bunkami alebo dendritickými bunkami 75 % a 78 % a pri nízkej infiltrácii týmito bunkami 50 % a 43 %, v tomto poradí.

Bežne sa rozlišujú dve skupiny mechanizmov protinádorovej imunity: prirodzená rezistencia a rozvoj imunitnej odpovede.

Vedúcu úlohu v mechanizmoch prirodzenej rezistencie majú NK bunky, ako aj aktivované makrofágy a granulocyty. Tieto bunky majú prirodzenú a na protilátkach závislú bunkovú cytotoxicitu voči nádorovým bunkám. Vzhľadom na to, že prejav tohto pôsobenia nevyžaduje dlhodobú diferenciáciu a antigénovo závislú proliferáciu zodpovedajúcich buniek, tvoria mechanizmy prirodzenej rezistencie prvú vrstvu protinádorovej obrany organizmu, pretože sú vždy zahrnuté v to okamžite.

Hlavnú úlohu pri likvidácii nádorových buniek pri rozvoji imunitnej odpovede zohrávajú efektorové T-lymfocyty, ktoré tvoria druhú obrannú vrstvu. Je potrebné zdôrazniť, že rozvoj imunitnej odpovede končiacej zvýšením počtu cytotoxických T-lymfocytov (synonymum: T-killers) a hypersenzitívnych T-efektorov oneskoreného typu (synonymum: aktivované prozápalové Th1-lymfocyty) si vyžaduje od 4 do 12 dní. Je to spôsobené procesmi aktivácie, proliferácie a diferenciácie buniek zodpovedajúcich klonov T-lymfocytov. Napriek trvaniu vývoja imunitnej odpovede je to on, kto poskytuje druhú vrstvu obranyschopnosti tela. Posledne menované v dôsledku vysokej špecifickosti receptorov T-lymfocytov rozpoznávajúcich antigén, významné zvýšenie (tisíc alebo stotisíckrát) počtu buniek zodpovedajúcich klonov v dôsledku proliferácie a diferenciácie

predchodcov, je oveľa selektívnejší a efektívnejší. Analogicky so súčasnými zbraňovými systémami armád rôznych krajín možno mechanizmy prirodzeného odporu porovnávať s tankovými armádami a efektorovými T-lymfocytmi s vysoko presnými vesmírnymi zbraňami.

Spolu so zvýšením počtu efektorových T lymfocytov a ich aktiváciou vedie rozvoj imunitnej odpovede na nádorové antigény v dôsledku interakcie T a B lymfocytov ku klonálnej aktivácii, proliferácii a diferenciácii B lymfocytov na plazmatické bunky. produkujúce protilátky. Tie vo väčšine prípadov neinhibujú rast nádorov, naopak, môžu ich rast posilniť (fenomén imunologického zosilnenia spojený s „tienením“ nádorových antigénov). Súčasne sa protilátky môžu podieľať na bunkovej cytotoxicite závislej od protilátky. Nádorové bunky s fixovanými IgG protilátkami sú rozpoznávané NK bunkami cez receptor pre IgG Fc fragment (Fc RIII, CD16). V neprítomnosti signálu zo zabíjačského inhibičného receptora (v prípade súčasného zníženia expresie molekúl histokompatibility I. triedy nádorovými bunkami v dôsledku ich transformácie) NK bunky lyzujú cieľovú bunku pokrytú protilátkami. Bunková cytotoxicita závislá od protilátky môže tiež zahŕňať prirodzené protilátky, ktoré sú v tele prítomné v nízkom titri pred kontaktom so zodpovedajúcim antigénom, t.j. pred rozvojom imunitnej odpovede. Tvorba prirodzených protilátok je dôsledkom spontánnej diferenciácie zodpovedajúcich klonov B-lymfocytov.

Vývoj bunkami sprostredkovanej imunitnej odpovede vyžaduje úplnú prezentáciu antigénnych peptidov v kombinácii s molekulami hlavného histokompatibilného komplexu I (napr. cytotoxické T-lymfocyty) a trieda II (pre Th1 lymfocyty) a ďalšie kostimulačné signály (najmä signály zahŕňajúce CD80/CD86). Tento súbor signálov prijímajú T-lymfocyty pri interakcii s profesionálnymi bunkami prezentujúcimi antigén (dendritické bunky a makrofágy). Preto vývoj imunitnej odpovede vyžaduje infiltráciu nádoru nielen T lymfocytmi, ale aj dendritickými a NK bunkami. Aktivované NK bunky lyzujú nádorové bunky, ktoré exprimujú ligandy pre receptory aktivujúce zabíjačské bunky a majú zníženú expresiu molekúl hlavného histokompatibilného komplexu I. triedy (posledné pôsobia ako ligand pre receptory inhibujúce zabíjačov). Aktivácia NK buniek vedie aj k sekrécii IFN-, TNF-,

faktor stimulujúci kolónie granulocytov a monocytov (GM-CSF), chemokíny. Tieto cytokíny zase aktivujú dendritické bunky, ktoré migrujú do regionálnych lymfatických uzlín a spúšťajú vývoj imunitnej odpovede.

O normálne fungovanie imunitného systému je pravdepodobnosť prežitia jednotlivých transformovaných buniek v tele veľmi nízka. Zvyšuje sa pri niektorých vrodených imunodeficitných ochoreniach spojených so zhoršenou funkciou efektorov prirodzenej rezistencie, expozíciou imunosupresívnym látkam a starnutím. Vplyvy potláčajúce imunitný systém prispievajú k vzniku nádorov a naopak. Samotný nádor má výrazný imunosupresívny účinok, prudko inhibuje imunogenézu. Toto pôsobenie sa realizuje prostredníctvom syntézy cytokínov (IL-10, transformujúci rastový faktor-), nízkomolekulárnych mediátorov (prostaglandínov), aktiváciou CD4+ CD25+ FOXP3+ regulačných T-lymfocytov. Experimentálne bola dokázaná možnosť priameho cytotoxického účinku nádorových buniek na bunky imunitného systému. Vzhľadom na vyššie uvedené je normalizácia funkcií imunitného systému pri nádoroch nevyhnutnou súčasťou komplexnej patogenetickej liečby.

Liečba v závislosti od typu nádoru, jeho veľkosti, šírenia, prítomnosti alebo neprítomnosti metastáz zahŕňa chirurgický zákrok, chemoterapiu a rádioterapiu, ktoré samotné môžu mať imunosupresívny účinok. Korekcia funkcií imunitného systému imunomodulátormi by sa mala vykonať až po ukončení radiačnej terapie a/alebo chemoterapie (riziko vzniku liekmi indukovanej imunologickej tolerancie voči nádorovým antigénom v dôsledku deštrukcie protinádorových klonov T- lymfocyty, keď je ich proliferácia aktivovaná pred vymenovaním cytostatík). Pri absencii následnej chemoterapie alebo rádioterapie môže použitie imunomodulátorov v skorom pooperačnom období (napríklad myelopid lymfotropný, imunofan, polyoxidonium) výrazne znížiť počet pooperačných komplikácií.

V súčasnosti sa intenzívne rozvíjajú prístupy k imunoterapii novotvarov. Testujú sa metódy aktívnej špecifickej imunoterapie (zavedenie vakcín z nádorových buniek, ich extraktov, purifikovaných alebo rekombinantných nádorových antigénov); aktívna nešpecifická imunoterapia (podanie BCG vakcíny, vakcín na báze Corynebacterium parvum a iných mikroorganizmov na dosiahnutie adjuvantného účinku a prechodu

Stanovenie a posúdenie závažnosti liečby tohto ochorenia sú k dispozícii každej lekárskej inštitúcii. Pojem „syndróm systémovej zápalovej odpovede“ ako termín je akceptovaný medzinárodnou komunitou lekárov rôznych špecializácií vo väčšine krajín sveta.

Symptómy vývoja syndrómu systémovej zápalovej odpovede

Frekvencia ochorenia u pacientov dosahuje podľa štatistík 50%. Avšak u pacientov s vysoká teplota tela (to je jeden z príznakov syndrómu) nachádzajúceho sa na jednotke intenzívnej starostlivosti, syndróm systémovej zápalovej odpovede sa pozoruje u 95 % pacientov.

Syndróm môže trvať len niekoľko dní, ale môže existovať aj dlhšie, kým sa nezníži obsah cytokínov a oxidu dusnatého (NO) v krvi, kým sa obnoví rovnováha medzi prozápalovými a protizápalovými cytokínmi. a imunitný systém funguje na kontrolu produkcie cytokínov.

S poklesom hypercytokinémie môžu postupne ustupovať príznaky systémovej zápalovej odpovede, v týchto prípadoch prudko klesá riziko vzniku komplikácií a v najbližších dňoch možno očakávať zotavenie.

Symptómy syndrómu ťažkej systémovej zápalovej odpovede

Pri ťažkej forme ochorenia existuje priama korelácia medzi obsahom cytokínov v krvi a závažnosťou stavu pacienta. Prozápalové a protizápalové mediátory môžu prípadne vzájomne zosilňovať svoje patofyziologické účinky, čím vzniká rastúca imunologická disonancia. Práve za týchto podmienok začínajú mať zápalové mediátory škodlivý účinok na bunky a tkanivá tela.

Komplexná komplexná interakcia cytokínov a molekúl neutralizujúcich cytokíny pri syndróme systémovej zápalovej odpovede pravdepodobne určuje klinické prejavy a priebeh sepsy. Ani syndróm ťažkej systémovej odpovede na zápal nemožno považovať za sepsu, ak pacient nemá primárne ohnisko infekcie (brána vstupu), bakteriémiu, potvrdenú izoláciou baktérií z krvi počas viacerých kultivácií.

Sepsa ako príznak syndrómu systémovej odpovede na zápal

Sepsa ako klinický príznak syndrómu je ťažké definovať. Zmierovacia komisia amerických lekárov definuje sepsu ako veľmi závažnú formu syndrómu systémovej zápalovej odpovede u pacientov s primárnym ohniskom infekcie potvrdeným hemokultúrami, so známkami útlmu CNS a zlyhaním viacerých orgánov.

Nemali by sme zabúdať na možnosť vzniku sepsy aj pri absencii primárneho zamerania infekcie. V takýchto prípadoch sa v dôsledku translokácie môžu objaviť mikroorganizmy a endotoxíny v krvi črevné baktérie a endotoxíny v krvi.

Vtedy sa črevo stáva zdrojom infekcie, s čím sa pri hľadaní príčin bakteriémie nepočítalo. Translokácia baktérií a endotoxínov z čreva do krvného obehu je možná vtedy, keď je narušená bariérová funkcia črevnej sliznice v dôsledku ischémie stien počas

• zápal pobrušnice,
• akútna črevná obštrukcia,
• a ďalšie faktory.

Za týchto podmienok sa črevo pri syndróme systémovej zápalovej reakcie stáva podobným "neodvodnenej hnisavej dutine".

Komplikácie syndrómu systémovej zápalovej odpovede

Spoločná štúdia zahŕňajúca niekoľko lekárskych centier v Spojených štátoch ukázala, že z celkového počtu pacientov so syndrómom systémovej zápalovej odpovede sa len u 26 % vyvinula sepsa a u 4 % - septický šok. Úmrtnosť sa zvýšila v závislosti od závažnosti syndrómu. Bolo to 7 % pri syndróme ťažkej systémovej zápalovej odpovede, 16 % pri sepse a 46 % pri septickom šoku.

Vlastnosti liečby syndrómu systémovej odpovede na zápal

Znalosť patogenézy syndrómu umožňuje rozvoj anticytokínovej terapie, prevenciu a liečbu komplikácií. Na tieto účely pri liečbe choroby používajú:

monoklonálne protilátky proti cytokínom,

protilátky proti najaktívnejším prozápalovým cytokínom (IL-1, IL-6, tumor necrosis factor).

Existujú správy o dobrej účinnosti filtrácie plazmy cez špeciálne kolóny, ktoré umožňujú odstránenie nadbytočných cytokínov z krvi. Na inhibíciu funkcie leukocytov produkujúcich cytokíny a zníženie koncentrácie cytokínov v krvi pri liečbe syndrómu systémovej zápalovej odpovede sa používajú (aj keď nie vždy úspešne) veľké dávky steroidné hormóny. Najdôležitejšia úloha v liečbe pacientov s príznakmi syndrómu patrí včasnej a adekvátnej liečbe základného ochorenia, komplexnej prevencii a liečbe dysfunkcie životne dôležitých orgánov.

Odoslanie dobrej práce do databázy znalostí je jednoduché. Použite nižšie uvedený formulár

Študenti, postgraduálni študenti, mladí vedci, ktorí pri štúdiu a práci využívajú vedomostnú základňu, vám budú veľmi vďační.

Hostené na http://www.allbest.ru/

abstraktné

ODsystémová zápalová odpoveď.Sepsa

Úvod

Termín „sepsa“ vo význame blízkom súčasnému chápaniu prvýkrát použil Hippoktas pred viac ako dvetisíc rokmi. Tento termín pôvodne znamenal proces rozpadu tkaniva, ktorý nevyhnutne sprevádzal rozklad, choroby a smrť.

Objavy Louisa Pasteura, jedného zo zakladateľov mikrobiológie a imunológie, zohrali rozhodujúcu úlohu pri prechode od empirických skúseností k vedeckému prístupu pri štúdiu chirurgických infekcií. Odvtedy sa problém etiológie a patogenézy chirurgických infekcií a sepsy zvažuje z hľadiska vzťahu medzi makro- a mikroorganizmami.

V dielach vynikajúceho ruského patológa I.V. Davydovského bola jasne formulovaná myšlienka vedúcej úlohy reaktivity makroorganizmov v patogenéze sepsy. Bol to určite pokrokový krok, ktorý nasmeroval lekárov na racionálnu terapiu, zameranú na jednej strane na eradikáciu patogénu a na druhej strane na nápravu dysfunkcie orgánov a systémov makroorganizmu.

1. ModernéTieto predstavy o zápale

Zápal treba chápať ako univerzálnu, fylogeneticky podmienenú reakciu organizmu na poškodenie.

Zápal má adaptačný charakter, v dôsledku reakcie obranných mechanizmov organizmu na lokálne poškodenie. Klasické príznaky lokálneho zápalu - hyperémia, lokálne zvýšenie teploty, opuch, bolesť - sú spojené s:

morfologické a funkčné preskupenie endoteliocytov postkapilárnych venul,

koagulácia krvi v postkapilárnych venulách,

adhézia a transendotelová migrácia leukocytov,

aktivácia komplementu,

kininogenéza,

expanzia arteriol

Degranulácia žírnych buniek.

Cytokínová sieť zaujíma osobitné miesto medzi zápalovými mediátormi.

Riadenie procesov implementácie imunitnej a zápalovej reaktivity

Hlavnými producentmi cytokínov sú T bunky a aktivované makrofágy, ako aj v rôznej miere iné typy leukocytov, endotelové bunky postkapilárnych venul, krvné doštičky a rôzne typy stromálnych buniek. Cytokíny pôsobia predovšetkým v ohnisku zápalu a v reagujúcich lymfoidných orgánoch, pričom v konečnom dôsledku vykonávajú množstvo ochranných funkcií.

Mediátory v malom množstve sú schopné aktivovať makrofágy a krvné doštičky, stimulovať uvoľňovanie adhéznych molekúl z endotelu a produkciu rastového hormónu.

Rozvíjajúca sa reakcia akútnej fázy je riadená prozápalovými mediátormi interleukínmi IL-1, IL-6, IL-8, TNF, ako aj ich endogénnymi antagonistami, ako sú IL-4, IL-10, IL-13, rozpustný TNF receptory, nazývané protizápalové mediátory. Za normálnych podmienok sa udržiavaním rovnováhy vzťahov medzi pro- a protizápalovými mediátormi vytvárajú predpoklady pre hojenie rán, ničenie patogénnych mikroorganizmov a udržiavanie homeostázy. Systémové adaptívne zmeny pri akútnom zápale zahŕňajú:

stresová reaktivita neuroendokrinného systému,

horúčka

Uvoľňovanie neutrofilov z cievnej a kostnej drene do obehového lôžka

zvýšená leukocytopoéza v kostnej dreni,

hyperprodukcia proteínov akútnej fázy v pečeni,

rozvoj generalizovaných foriem imunitnej odpovede.

Keď regulačné systémy nedokážu udržať homeostázu, začnú dominovať deštruktívne účinky cytokínov a iných mediátorov, čo vedie k narušeniu kapilárnej permeability a endotelovej funkcie, spúšťaniu DIC, tvorbe vzdialených ložísk systémového zápalu a rozvoju orgánovej dysfunkcie. . Kumulatívne účinky mediátorov tvoria syndróm systémovej zápalovej odpovede (SIR).

Ako kritériá pre systémovú zápalovú reakciu, ktorá charakterizuje reakciu organizmu na lokálnu deštrukciu tkaniva, sa používajú: ESR, C-reaktívny proteín, systémová teplota, leukocytový index intoxikácie a ďalšie indikátory, ktoré majú rôznu citlivosť a špecifickosť.

Na konsenzuálnej konferencii American College of Pulmonologists and Society for Critical Care Medicine, ktorá sa konala v roku 1991 v Chicagu pod vedením Rogera Bona (R. Bone), bolo navrhnuté považovať aspoň tri zo štyroch zjednotených znakov za Kritériá pre systémovú zápalovú odpoveď tela:

* srdcová frekvencia nad 90 za minútu;

* frekvencia dýchacích pohybov je viac ako 20 za 1 minútu;

* telesná teplota vyššia ako 38 °C alebo nižšia ako 36 °C;

* počet leukocytov v periférna krv viac ako 12x106 alebo menej

4x106 alebo počet nezrelých foriem je viac ako 10%.

Prístup navrhnutý R. Bonom na určenie systémovej zápalovej odpovede spôsobil medzi klinickými lekármi nejednoznačné odpovede – od úplného schválenia až po kategorické odmietnutie. Roky, ktoré uplynuli od zverejnenia rozhodnutí zmierovacej konferencie, ukázali, že napriek početným kritikám tohto prístupu ku konceptu systémového zápalu je dnes jediným všeobecne uznávaným a bežne používaným.

2. Kožušinaaniizmus a štruktúra zápalu

sepsa pasteur zápalový chirurgický

Zápal si možno predstaviť pomocou základného modelu, v ktorom možno rozlíšiť päť hlavných väzieb podieľajúcich sa na rozvoji zápalovej odpovede:

· Aktivácia systému zrážanlivosti- podľa niektorých názorov vedúci článok pri zápaloch. Pri nej sa dosiahne lokálna hemostáza a v jej procese aktivovaný Hegemanov faktor (faktor 12) sa stáva centrálnym článkom v následnom rozvoji zápalovej odpovede.

· Spojenie krvných doštičiek hemostázy- plní rovnakú biologickú funkciu ako faktory zrážanlivosti - zastavuje krvácanie. Avšak produkty uvoľňované pri aktivácii krvných doštičiek, ako je tromboxán A2, prostaglandíny, majú vďaka svojim vazoaktívnym vlastnostiam rozhodujúcu úlohu pri následnom rozvoji zápalu.

· žírne bunky aktivovaný faktorom XII a produkty aktivácie krvných doštičiek stimulujú uvoľňovanie histamínu a iných vazoaktívnych prvkov. Histamín, ktorý priamo pôsobí na hladké svalstvo, uvoľňuje hladké svalstvo a zabezpečuje vazodilatáciu mikrovaskulárneho riečiska, čo vedie k zvýšeniu priepustnosti cievnej steny, zvýšeniu celkového prietoku krvi cez túto zónu a zároveň k zníženiu rýchlosti prietoku krvi.

· Aktivácia kalikreínu-kinínu Systém sa stáva možným aj vďaka faktoru XII, ktorý zabezpečuje premenu prekalikreínu na kalikrenín, katalyzátor syntézy bradykinínu, ktorého pôsobenie je tiež sprevádzané vazodilatáciou a zvýšením permeability cievnej steny.

· Aktivácia komplementového systému postupuje klasickou aj alternatívnou cestou. To vedie k vytvoreniu podmienok pre lýzu bunkových štruktúr mikroorganizmov, navyše aktivované prvky komplementu majú dôležité vazoaktívne a chemoatraktantné vlastnosti.

Najdôležitejšie spoločný majetok týchto piatich rôznych induktorov zápalovej reakcie – ich interaktivita a vzájomné posilnenie účinku. To znamená, že keď sa ktorýkoľvek z nich objaví v zóne poškodenia, aktivujú sa všetky ostatné.

Fázy zápalu.

Prvá fáza zápalu je indukčná fáza. Biologický význam pôsobenia aktivátorov zápalu v tomto štádiu je pripraviť prechod do druhej fázy zápalu – fázy aktívnej fagocytózy. Na tento účel sa v medzibunkovom priestore lézie hromadia leukocyty, monocyty a makrofágy. Najdôležitejšiu úlohu v tomto procese zohrávajú endotelové bunky.

Pri poškodení endotelu dochádza k aktivácii endotelových buniek a maximálnej syntéze NO-syntetázy, čo vedie k produkcii oxidu dusnatého a maximálnej dilatácii intaktných ciev a rýchlemu pohybu leukocytov a krvných doštičiek do poškodená oblasť.

Druhá fáza zápalu (fáza fagocytózy) začína od okamihu, keď koncentrácia chemokínov dosiahne kritickú úroveň potrebnú na vytvorenie vhodnej koncentrácie leukocytov. keď koncentrácia chemokínov (proteín, ktorý podporuje selektívnu akumuláciu leukocytov v ohnisku) dosiahne kritickú úroveň potrebnú na vytvorenie vhodnej koncentrácie leukocytov.

Podstatou tejto fázy je migrácia leukocytov do miesta poranenia, ako aj monocytov. monocyty dosiahnu miesto poranenia, kde sa diferencujú na dve odlišné subpopulácie, z ktorých jedna je určená na zabíjanie mikroorganizmov a druhá na fagocytózu nekrotického tkaniva. Tkanivové makrofágy spracovávajú antigény a dodávajú ich do T a B buniek, ktoré sa podieľajú na ničení mikroorganizmov.

Spolu s tým sa súčasne s nástupom zápalu spúšťajú protizápalové mechanizmy. Zahŕňajú cytokíny s priamym protizápalovým účinkom: IL-4, IL-10 a IL-13. Existuje tiež expresia antagonistov receptora, ako je antagonista receptora IL-1. Mechanizmy ukončenia zápalovej odpovede však stále nie sú úplne pochopené. Existuje názor, že s najväčšou pravdepodobnosťou zohráva kľúčovú úlohu pri zastavení zápalovej reakcie zníženie aktivity procesov, ktoré to spôsobili.

3. Syndróm systémovej zápalovej odpovede (SIRS)

Po zavedení pojmov a konceptov navrhnutých na Konciliačnej konferencii R. Bonomom a spol. v roku 1991 do klinickej praxe sa začala nová etapa v štúdiu sepsy, jej patogenézy, princípov diagnostiky a liečby. Zameriava sa na jeden súbor výrazov a konceptov Klinické príznaky. Na ich základe v súčasnosti existujú celkom jasné predstavy o patogenéze generalizovaných zápalových reakcií. Vedúcimi pojmami boli "zápal", "infekcia", "sepsa".

Rozvoj syndrómu systémovej zápalovej odpovede je spojený s porušením (prelomom) reštrikčnej funkcie lokálneho zápalu a vstupom prozápalových cytokínov a zápalových mediátorov do systémového obehu.

Doposiaľ sú známe pomerne početné skupiny mediátorov, ktoré pôsobia ako stimulátory zápalového procesu a protizápalovej ochrany. V tabuľke sú uvedené niektoré z nich.

Hypotéza R. Bona a kol. (1997) o zákonitostiach vývoja septického procesu, ktorý je v súčasnosti uznávaný ako vedúci, vychádza z výsledkov štúdií, ktoré potvrdzujú, že aktivácia chemoatraktantov a prozápalových cytokínov ako induktorov zápalu stimuluje uvoľňovanie kontraktorov - protizápalové cytokíny, ktorých hlavnou funkciou je zníženie závažnosti zápalovej reakcie.

Tento proces, ktorý bezprostredne nasleduje po aktivácii zápalových induktorov, sa nazýva „protizápalová kompenzačná odpoveď“, v originálnom prepise – „syndróm kompenzačnej protizápalovej odpovede (CARS)“. Protizápalová kompenzačná reakcia môže z hľadiska závažnosti nielen dosiahnuť stupeň prozápalovej reakcie, ale ho aj prekročiť.

Je známe, že pri určovaní voľne cirkulujúcich cytokínov je pravdepodobnosť chyby taká významná (bez zohľadnenia cytokínov na bunkovom povrchu-2), že toto kritérium nemožno použiť ako diagnostické kritérium.

°~ pre syndróm protizápalovej kompenzačnej reakcie.

Pri posudzovaní možností klinického priebehu septického procesu možno rozlíšiť štyri skupiny pacientov:

1. Pacienti s ťažkými poraneniami, popáleninami, hnisavými ochoreniami, ktorí nemajú klinické príznaky syndrómu systémovej zápalovej odpovede a závažnosť základnej patológie určuje priebeh ochorenia a prognózu.

2. Pacienti so sepsou alebo ťažkým ochorením (traumou), u ktorých sa rozvinie stredne závažný syndróm systémovej zápalovej odpovede, vyskytuje sa dysfunkcia jedného alebo dvoch orgánov, ktorá sa dostatočne rýchlo zotaví adekvátnou liečbou.

3. Pacienti, u ktorých sa rýchlo rozvinie ťažká forma syndrómu systémovej zápalovej odpovede, ktorým je ťažká sepsa alebo septický šok. Úmrtnosť v tejto skupine pacientov je maximálna.

4. Pacienti, u ktorých nie je zápalová odpoveď na primárne poranenie taká výrazná, ale už niekoľko dní po nástupe príznakov infekčného procesu progreduje orgánové zlyhanie (taká dynamika zápalového procesu, ktorá má podobu dvoch vrcholov , sa nazýva „dvojhrbová krivka“). Úmrtnosť v tejto skupine pacientov je tiež pomerne vysoká.

Dajú sa však takéto výrazné rozdiely vo variantoch klinického priebehu sepsy vysvetliť aktivitou prozápalových mediátorov? Odpoveď na túto otázku dáva hypotéza o patogenéze septického procesu, ktorú navrhli R. Bon et al. V súlade s tým sa rozlišuje päť fáz sepsy:

1. Lokálna reakcia na poranenie alebo infekciu. Primárne mechanické poškodenie vedie k aktivácii prozápalových mediátorov, ktoré sa vyznačujú viacerými prekrývajúcimi sa účinkami vzájomnej interakcie. Hlavným biologickým významom takejto odpovede je objektívne určiť objem lézie, jej lokálne obmedzenie a vytvoriť podmienky pre následný priaznivý výsledok. Zloženie protizápalových mediátorov zahŕňa: IL-4,10,11,13, antagonistu IL-1 receptora.

Znižujú expresiu monocytového histokompatibilného komplexu a znižujú schopnosť buniek produkovať protizápalové cytokíny.

2. Primárna systémová reakcia. Pri ťažkom stupni primárneho poškodenia sa do systémového obehu dostávajú prozápalové, neskôr protizápalové mediátory. Poruchy orgánov, ktoré sa vyskytli počas tohto obdobia v dôsledku vstupu prozápalových mediátorov do systémového obehu, sú spravidla prechodné a rýchlo sa vyrovnávajú.

3. Masívny systémový zápal. Zníženie účinnosti regulácie prozápalovej odpovede vedie k výraznej systémovej reakcii, ktorá sa klinicky prejavuje príznakmi syndrómu systémovej zápalovej odpovede. Základom týchto prejavov môžu byť nasledujúce patofyziologické zmeny:

* progresívna dysfunkcia endotelu, čo vedie k zvýšeniu mikrovaskulárnej permeability;

* stáza a agregácia krvných doštičiek, čo vedie k zablokovaniu mikrovaskulatúry, redistribúcii prietoku krvi a po ischémii k poruchám po perfúzii;

* aktivácia koagulačného systému;

* hlboká vazodilatácia, extravazácia tekutiny do medzibunkového priestoru, sprevádzaná redistribúciou prietoku krvi a rozvojom šoku. Počiatočným dôsledkom toho je orgánová dysfunkcia, ktorá sa vyvinie do zlyhania orgánu.

4. Nadmerná imunosupresia. Nadmerná aktivácia protizápalového systému nie je nezvyčajná. V domácich publikáciách je známy ako hypoergia alebo anergia. V zahraničnej literatúre sa tento stav nazýva imunoparalýza alebo „okno do imunodeficiencie“. R. Bon so spoluautormi navrhli nazvať tento stav syndrómom protizápalovej kompenzačnej reakcie, pričom do jeho významu investovali širší význam ako imunoparalýza. Prevaha protizápalových cytokínov neumožňuje rozvoj nadmerného, ​​patologického zápalu, ako aj normálneho zápalového procesu, ktorý je nevyhnutný na dokončenie procesu rany. Práve táto reakcia organizmu je príčinou dlhodobo sa nehojacich rán s veľkým počtom patologických granulácií. V tomto prípade sa zdá, že proces reparačnej regenerácie sa zastavil.

5. Imunologická disonancia. Konečné štádium zlyhania viacerých orgánov sa nazýva „fáza imunologickej disonancie“. V tomto období môže nastať progresívny zápal aj jeho opačný stav, hlboký syndróm protizápalovej kompenzačnej reakcie. Chýbajúca stabilná rovnováha je najviac vlastnosť túto fázu.

Podľa akad. RAS a RAMS V.S. Saveliev a člen korešpondent. RAMS A.I. Kirijenkova hypotéza uvedená vyššie, rovnováha medzi prozápalovými a protizápalovými systémami môže byť narušená v jednom z troch prípadov:

*pri infekcii, ťažkom poranení, krvácaní atď. také silné, že to stačí na masívne zovšeobecnenie procesu, syndróm systémovej zápalovej odpovede, zlyhanie viacerých orgánov;

* keď sú pacienti v dôsledku predchádzajúceho závažného ochorenia alebo úrazu už „pripravení“ na rozvoj syndrómu systémovej zápalovej odpovede a zlyhania viacerých orgánov;

* keď už existujúci (základný) stav pacienta úzko súvisí práve s patologickou hladinou cytokínov.

Podľa koncepcie akad. RAS a RAMS V.S. Saveliev a člen korešpondent. RAMS A.I. Kirienko, patogenéza klinických prejavov závisí od pomeru kaskády prozápalových (pre systémovú zápalovú odpoveď) a protizápalových mediátorov (pre protizápalovú kompenzačnú odpoveď). Formou klinického prejavu tejto multifaktoriálnej interakcie je závažnosť multiorgánového zlyhania, stanovená na základe jednej z medzinárodne dohodnutých škál (APACHE, SOFA a pod.). V súlade s tým sa rozlišujú tri stupne závažnosti sepsy: sepsa, ťažká sepsa, septický šok.

Diagnostika

Podľa rozhodnutí Zmierovacej konferencie sa závažnosť systémových porušení určuje na základe nasledujúcich nastavení.

Diagnóza "sepsa" sa navrhuje stanoviť v prítomnosti dvoch alebo viacerých symptómov systémovej zápalovej reakcie s dokázaným infekčným procesom (sem patrí aj overená bakteriémia).

Diagnóza "ťažkej sepsy" sa navrhuje stanoviť v prítomnosti orgánového zlyhania u pacienta so sepsou.

Diagnóza zlyhania orgánov sa robí na základe dohodnutých kritérií, ktoré tvorili základ škály SOFA (hodnotenie zlyhania orientovaného na sepsu).

Liečba

Rozhodujúci posun v metodológii liečby nastal po prijatí dohodnutých definícií sepsy, ťažkej sepsy a septického šoku.

To umožnilo rôznym výskumníkom hovoriť rovnakým jazykom pomocou rovnakých pojmov a výrazov. Druhým najdôležitejším faktorom bolo zavedenie princípov medicíny založenej na dôkazoch do klinickej praxe. Tieto dve okolnosti viedli k vypracovaniu odporúčaní na liečbu sepsy založených na dôkazoch, publikovaných v roku 2003 a nazvaných „Barcelonská deklarácia“. Oznámila vytvorenie medzinárodného programu známeho ako „Hnutie za účinnú liečbu sepsy“ (Kampaň Prežitie sepsy).

Opatrenia primárnej intenzívnej starostlivosti. Sú zamerané na dosiahnutie nasledujúcich hodnôt parametrov počas prvých 6 hodín intenzívnej starostlivosti (činnosti začínajú ihneď po diagnostikovaní):

* CVP 8-12 mm Hg. čl.;

* Priemerný TK >65 mmHg čl.;

* množstvo vylúčeného moču > 0,5 mlDkghh);

* saturácia zmiešanej venóznej krvi >70 %.

Ak sa transfúziou rôznych infúznych médií nepodarí dosiahnuť zvýšenie CVP a úroveň saturácie zmiešanej venóznej krvi na uvedené hodnoty, potom sa odporúča:

* transfúzia erytromasy na dosiahnutie hladiny hematokritu 30 %;

* infúzia dobutamínu v dávke 20 mcg/kg za minútu.

Uskutočnenie stanoveného komplexu opatrení umožňuje znížiť úmrtnosť zo 49,2 na 33,3 %.

Antibiotická terapia

* Všetky vzorky na mikrobiologické štúdie sa odoberajú ihneď po prijatí pacienta, pred začiatkom antibiotickej liečby.

*Liečba širokospektrálnymi antibiotikami sa začína počas prvej hodiny od stanovenia diagnózy.

* V závislosti od výsledkov mikrobiologických štúdií sa po 48-72 hodinách prehodnotí schéma použitých antibakteriálnych liekov, aby sa vybrala užšia a cielená terapia.

Kontrola zdroja infekčného procesu. Každý pacient s príznakmi závažnej sepsy by mal byť starostlivo vyšetrený, aby sa identifikoval zdroj infekčného procesu a mali by sa vykonať vhodné opatrenia na kontrolu zdroja, ktoré zahŕňajú tri skupiny chirurgických zákrokov:

1. Drenáž dutiny abscesu. Absces sa tvorí ako výsledok spustenia zápalovej kaskády a tvorby fibrínovej kapsuly obklopujúcej tekutý substrát pozostávajúci z nekrotického tkaniva, polymorfonukleárnych leukocytov a mikroorganizmov, ktoré sú lekárom dobre známe ako hnis.

Odvodnenie abscesu je povinný postup.

2. Sekundárna chirurgická liečba (nekrektómia). Odstránenie nekrotických tkanív zapojených do infekčného procesu je jednou z hlavných úloh pri dosahovaní kontroly zdroja.

3. Odstránenie cudzích telies, ktoré podporujú (iniciujú) infekčný proces.

Medzi hlavné oblasti terapie ťažkej sepsy a septického šoku, ktoré získali dôkazovú základňu a ktoré sa odrážajú v dokumentoch „Hnutia za účinnú liečbu sepsy“, patria:

Algoritmus infúznej terapie;

Použitie vazopresorov;

Algoritmus inotropnej terapie;

Použitie nízkych dávok steroidov;

Použitie rekombinantného aktivovaného proteínu C;

Algoritmus transfúznej terapie;

Algoritmus ALV pre syndróm akútneho poškodenia pľúc / syndróm respiračnej tiesne dospelých (ADS / ARDS);

Protokol pre sedáciu a analgéziu u pacientov s ťažkou sepsou;

Protokol kontroly glykémie;

Protokol na liečbu akútneho zlyhania obličiek;

Bikarbonátový protokol;

Prevencia hlbokej žilovej trombózy;

Prevencia stresových vredov.

Záver

Zápal je nevyhnutnou súčasťou reparačnej regenerácie, bez ktorej je proces hojenia nemožný. Podľa všetkých kánonov modernej interpretácie sepsy sa však musí považovať za patologický proces, s ktorým treba bojovať. Tejto kolízii dobre rozumejú všetci poprední odborníci na sepsu, preto sa v roku 2001 pokúsil vyvinúť nový prístup k sepse, ktorý v podstate pokračuje a rozvíja teóriu R. Bohna. Tento prístup sa nazýva koncept PIRO (PIRO – predisposition theory response result). Písmeno P znamená predispozíciu ( genetické faktory, predchádzajúce chronické ochorenia a pod.), I - infekcia (typ mikroorganizmov, lokalizácia procesu a pod.), P - výsledok (výsledok procesu) a O - reakcia (povaha reakcie rôznych systémov tela na infekcia). Takáto interpretácia sa javí ako veľmi sľubná, avšak komplexnosť, heterogenita procesu a extrémna šírka klinických prejavov zatiaľ neumožňujú zjednotiť a formalizovať tieto znaky. Pochopenie obmedzení interpretácie, ktorú navrhol R. Bon, sa široko používa na základe dvoch myšlienok.

Po prvé, niet pochýb o tom, že ťažká sepsa je výsledkom interakcie mikroorganizmov a makroorganizmu, ktorá mala za následok narušenie funkcií jedného alebo viacerých vedúcich systémov na podporu života, čo uznávajú všetci vedci, ktorí sa zaoberajú týmto problémom.

Po druhé, jednoduchosť a pohodlnosť prístupu používaného pri diagnostike ťažkej sepsy (kritériá pre systémovú zápalovú odpoveď, infekčný proces, kritériá na diagnostiku orgánových porúch) umožňujú vyčleniť viac-menej homogénne skupiny pacientov. Použitie tohto prístupu dnes umožnilo zbaviť sa tak nejednoznačne definovaných pojmov ako "septikémia", "septikopyémia", "chroniosepsa", "refraktérny septický šok".

Hostené na Allbest.ru

Podobné dokumenty

Najbežnejší pôvodcovia sepsy. Etiologická štruktúra nozokomiálnych infekcií krvi. Patofyziologické zmeny v sepse a súvisiace farmakokinetické účinky. Klinický obraz, príznaky, priebeh a komplikácie ochorenia.

prezentácia, pridané 16.10.2014


Mechanizmus vývoja a mikrokauzálnych činiteľov sepsy je ťažký patologický stav, ktorý sa vyznačuje rovnakým typom reakcie tela a klinickým obrazom. Základné princípy liečby sepsy. ošetrovateľskej starostlivosti so sepsou. Vlastnosti diagnostiky.

abstrakt, pridaný 25.03.2017


Systémová zápalová odpoveď a sepsa u pacientov s ťažkou mechanickou traumou. Systém funkčného počítačového monitorovania v nekomplikovanom priebehu raného pošokového obdobia. Intenzívna starostlivosť a posúdenie stavu pred operáciou.

abstrakt, pridaný 09.03.2009


Oboznámenie sa s kritériami diagnostiky sepsy. Stanovenie pôvodcov sepsy: baktérie, huby, prvoky. Klinické charakteristiky septického šoku. Výskum a analýza vlastností infúznej terapie. Štúdium patogenézy septického šoku.

prezentácia, pridané 12.11.2017


Diagnostické kritériá a príznaky sepsy, štádiá jej vývoja a postup na stanovenie presnej diagnózy. Kritériá orgánovej dysfunkcie pri ťažkej sepse a jej klasifikácia. Terapeutická a chirurgická liečba sepsy, prevencia komplikácií.

abstrakt, pridaný 29.10.2009


Úmrtnosť pri pôrodnícko-gynekologickej sepse. Pojmy sepsa a jej klasifikácia. Fázy priebehu purulentnej infekcie. Pôvodcovia septických stavov. Vnútorný mechanizmus zrážania krvi aktiváciou Hagemanovho faktora a kolagénových štruktúr.

abstrakt, pridaný 25.12.2012


Hnisavá mediastinitída ako komplikácia infekčných a zápalových procesov v maxilofaciálnej oblasti, jej príčiny, klinický obraz, symptómy. Otvorenie hnisavého ohniska - mediastinotómia. Tromboflebitída tvárových žíl. Odontogénna sepsa: diagnostika a liečba.

prezentácia, pridané 25.05.2012


Charakteristika troch období otogénnej sepsy: konzervatívno-terapeutické, chirurgické, profylaktické. Etiológia, patogenéza, klinický obraz, príznaky sepsy. Diagnostika a liečba sepsy u pacienta s chronickým hnisavým zápalom stredného ucha.

ročníková práca, pridaná 21.10.2014


Klasifikácia generalizovaných zápalových procesov. Nevyhnutné podmienky pre odber krvi na sterilitu a vznik bakteriémie. Nový marker sepsy. Sanitácia ohniska infekcie. Klinika, diagnostika, liečebný režim. Obnovenie perfúzie tkaniva.

prednáška, pridané 10.09.2014


Príčinné faktory zápalových ochorení parodontu, ich rozdelenie na primárne a sekundárne. Pojem patogenéza parodontitídy. Vývoj periodontálnej lézie z klinicky zdravého ďasna do 2-4 dní po nahromadení plaku. Hlavné typy ochrany.