Liečivo je induktorom mikrozomálnych pečeňových enzýmov. Chemické premeny liečiv v organizme, úloha mikrozomálnych pečeňových enzýmov
Aktivita mikrozomálnych monooxygenáz, katalyzujúci biotransformáciu xenobiotík v prvej fáze detoxikácie, ako aj aktivita enzýmov zapojených do konjugačných reakcií, ktoré tvoria druhú fázu detoxikácie, závisí od mnohých faktorov. Napríklad v závislosti od funkčného stavu tela, od veku a pohlavia, od stravy, sezónne a denné výkyvy v aktivite atď.
Najvýraznejší vplyv však na fungovanie biochemických systémov, zodpovedné za detoxikačné procesy, majú chemikálie súvisiace s induktormi a inhibítormi mikrozomálnych monooxygenáz. Kombinovaný účinok xenobiotík je často presne určený indukčnými alebo inhibičnými vlastnosťami zlúčenín zahrnutých v kombináciách. Induktory alebo inhibítory mikrozomálnej oxidácie môžu slúžiť ako základ pre prevenciu a liečbu intoxikácie.
V súčasnosti je známych asi 300 chemických zlúčenín. zlúčeniny, spôsobujúce zvýšenie aktivity mikrozomálnych enzýmov, t.j. induktory. Sú to napríklad barbituráty, bifenyly, alkoholy a ketóny, polycyklické a halogénované uhľovodíky, niektoré steroidy a mnohé ďalšie. Patria do rôznych tried chemických zlúčenín, ale majú niektoré spoločné znaky. Všetky induktory sú teda látky rozpustné v tukoch a vyznačujú sa tropizmom vo vzťahu k membránam endoplazmatického retikula.
Induktory sú substráty mikrozomálne enzýmy. Existuje priama súvislosť medzi výkonom induktorov a ich polčasom rozpadu v tele. Induktory môžu mať tiež určitú špecifickosť vzhľadom na cudzorodé látky alebo môžu mať široké spektrum účinku. Viac podrobností o tom všetkom a ešte oveľa viac nájdete v nasledujúcich knihách a monografiách.
Platí veľa z toho, čo bolo povedané vyššie inhibítory mikrozomálnej monooxygenázy Inhibítory zahŕňajú látky z rôznych tried chemických zlúčenín. Na jednej strane to môžu byť veľmi zložité organické zlúčeniny a na druhej strane jednoduché anorganické zlúčeniny, ako sú ióny ťažkých kovov. Predovšetkým sme za účelom zvýšenia protinádorovej aktivity známych protinádorových liečiv opísali a zaviedli do praxe inhibítor metabolizmu xenobiotík hydrazínsulfát.
Použitie inhibítorov na zvýšenie aktivity sa považuje za sľubné. pesticídy. V oboch prípadoch je modifikačný účinok inhibítorov založený na oddialení alebo zabránení metabolizmu materských zlúčenín, čo pri voľbe vhodnej dávky a režimu použitia inhibítorov umožňuje zmeniť silu a kvalitu účinok.
Podľa mechanizmu účinku metabolické inhibítory rozdelené do 4 skupín. Do prvej z nich patria reverzibilné priamo pôsobiace inhibítory: sú to estery, alkoholy, laktóny, fenoly, antioxidanty atď. Druhú skupinu tvoria reverzibilné inhibítory nepriameho účinku, ktoré ovplyvňujú mikrozomálne enzýmy prostredníctvom medziproduktov ich metabolizmu tvorbou komplexov s cytochrómom. P-450. Do tejto skupiny patria deriváty benzénu, alkylamíny, aromatické amíny, hydrazíny atď.. Do tretej skupiny patria ireverzibilné inhibítory, ktoré ničia cytochróm P-450 – sú to polyhalogénované alkány, deriváty olefínov, deriváty acetylénu, zlúčeniny obsahujúce síru atď.
Nakoniec štvrtá skupina zahŕňa inhibítory inhibíciu syntézy a/alebo urýchlenie rozpadu cytochrómu P-450. Typickými predstaviteľmi skupiny sú ióny kovov, inhibítory syntézy bielkovín a látky ovplyvňujúce syntézu hemu.
Doteraz to bolo len tak o mikrozomálnych mechanizmoch metabolizmu xenobiotiká. Existujú však aj iné nemikrozomálne mechanizmy Ide o druhý typ metabolických premien, zahŕňa reakcie nemikrozomálnej oxidácie alkoholov, aldehydov, karboxylových kyselín, alkylamínov, anorganických sulfátov, 1,4-naftochinónov, sulfoxidov, organických disulfidy, niektoré estery, hydrolýza esterových a amidových väzieb, ako aj hydrolytická dehalogenácia. Nasledujú niektoré z enzýmov, ktoré sa podieľajú na extramikrozomálnom metabolizme xenobiotík: monoaminooxidáza, diaminooxidáza, alkoholdehydrogenáza, aldehyddehydrogenáza, aldehydoxidáza, xantínoxidáza esterázy, amidázy, peroxidázy, katalázy atď. Týmto spôsobom prevažne vo vode rozpustné xenobiotiká Nižšie je uvedených niekoľko príkladov.
Alifatické alkoholy a aldehydy sa metabolizujú hlavne v pečeni cicavcov, takže 90 – 98 % etanolu, ktorý sa dostane do tela, sa metabolizuje v pečeňových bunkách a iba 2 – 10 % v obličkách a pľúcach. V tomto prípade časť etanolu vstupuje do glukuronidových konjugačných reakcií a vylučuje sa z tela; druhá časť podlieha oxidačným premenám. Pomer týchto procesov závisí od druhu zvieraťa, od chemickej štruktúry alkoholu a od jeho koncentrácie. Pri pôsobení nízkych koncentrácií alifatických alkoholov je hlavnou cestou ich biotransformácie v organizme oxidačná cesta pomocou alkoholdehydrogenázy.
Väčšinou extramikrozomálny mechanizmus metabolizmu používa sa na detoxikáciu kyanidov. V tomto prípade je hlavnou reakciou vytesnenie sulfitovej skupiny z molekuly tiosíranu kyanoskupinou. Výsledný tiokyanát je prakticky netoxický.
Rozdelenie detoxikačných mechanizmov na mikrozomálne a extramikrozomálne trochu podmienečne. Metabolizmus viacerých skupín chemických zlúčenín môže byť zmiešaný, ako vyplýva z príkladu s alkoholmi. Ako už bolo stručne opísané vyššie, monooxygenázový systém obsahujúci cytochróm P-450 vo forme jeho rôznych izoforiem chráni vnútorné prostredie tela pred akumuláciou toxických zlúčenín v ňom. Účasť na prvej fáze metabolizmu xenobiotík – premene nízkomolekulárnych xenobiotík s nízkou rozpustnosťou vo vode na rozpustnejšie zlúčeniny – uľahčuje ich vylučovanie z tela. Táto ich funkcia však môže pre organizmus predstavovať aj vážne nebezpečenstvo, ktoré nie je až také zriedkavé.
Faktom je, že mechanizmus oxidačných reakcií zabezpečuje tvorbu intermediárnych reaktívnych metabolitov v tele dvoch typov. V prvom rade sú to produkty čiastočnej redukcie kyslíka: peroxid vodíka a superoxidové radikály, ktoré sú zdrojom najreaktívnejších hydrofilných radikálov. Posledne menované sú schopné oxidovať širokú škálu molekúl v bunke. Ďalším typom sú reaktívne metabolity oxidovateľných látok. Už v malých množstvách môžu mať tieto metabolity určité vedľajšie účinky: karcinogénne, mutagénne, alergénne a iné, ktoré sú založené na ich schopnosti kovalentne sa viazať na biologické makromolekuly – proteíny, nukleové kyseliny, lipidy biomembrán. Pozornosť tu naznačeným okolnostiam bola venovaná nie tak dávno a hlavne vďaka rozvoju predstáv o molekulárnych mechanizmoch detoxikačných procesov. Ale práve tieto myšlienky umožnili vysvetliť mnohé skutočnosti, ktoré sa predtým zdali nepochopiteľné o vysokej toxicite určitých zlúčenín za určitých podmienok.
Na 16. európskom workshope o metabolizme xenobiotík (jún 1998) prezentovali početné príklady modifikácie xenobiotickej toxicity. Najmä 2,6-dichlórmetylsulfonylbenzén (2,6-DCB) tvorí toxické metabolity v čuchovom systéme myší, zatiaľ čo 2,5-DCB nie. Metabolizmus benzénu v pečeni niektorých línií myší vedie k tvorbe toxických metabolitov, zatiaľ čo iné nie, a to závisí od aktivity cytochrómu P-450. Metabolická aktivácia protirakovinových zlúčenín je u rôznych druhov odlišná; rozdiel sa môže týkať rôznych jednotlivcov. Izozýmy cytochrómu P-450 určujú rozdiel v kinetike metabolizmu xenobiotík. Na základe vyvinutých koncepcií bol navrhnutý in vitro testovací systém na stanovenie metabolizmu a toxicity xenobiotík vo vzťahu k pečeni, pľúcam, črevám a obličkám rôznych ľudských jedincov. Uvádza sa, že terapeutické monitorovanie je povinné pri liečbe alkoholizmu disulfiramom: je potrebné predpísať terapeutickú dávku lieku v závislosti od charakteristík jeho metabolizmu u rôznych jedincov a nie v závislosti od telesnej hmotnosti pacienta, ako je obvyklé. . Príklady možno vidieť v trojzväzkovej Encyclopedia of Toxicol.
Biotransformácia (metabolizmus) je zmena chemickej štruktúry liečiv a ich fyzikálno-chemických vlastností pod vplyvom rôznych enzýmov.
V dôsledku toho sa štruktúra lieku spravidla mení a prechádza do vhodnejšej formy na vylučovanie - vody.
Napríklad: etnolaprín (liečiť hypertenziu) - ACE inhibítor, až po biotransformácii sa stáva aktívnym etnolaprilátom, aktívnejšou formou.
Najčastejšie sa to všetko deje v pečeni. Tiež v črevnej stene, pľúcach, svalovom tkanive, krvnej plazme.
Etapy biotransformácie:
1. Metabolická premena – vznikajú metabolity. nesyntetické reakcie. Napríklad: oxidácia (Aminazín, Kodeín, Warforín), redukcia (Nitrosipam, Levomycetin), hydrolýza (Novokaín, Lidokaín, Aspirín).
„Smrteľná syntéza“ – tvoria sa metabolity, ktoré sú toxickejšie (Amidopyrín, viedol k rakovine; Paracetamol, pri zvýšenej dávke).
2. Konjugácia - syntetické reakcie. Niečo sa spája, buď s drogou alebo s metabolitmi. Reakcie ako: acetylácia (Sulfadimezin); metylácia (histamín, katecholamíny); glukuronidácia (Morphine, Paracetamol - dospelí); sulfatácia (Paracetamol - deti).
Mikrozomálne pečeňové enzýmy- lokalizovaný v sarkoplazmatickom retikule pečeňových buniek.
Induktory mikrozomálnych enzýmov: fenobarbital, griseofulvín, rifampicín atď. Účinok induktorov je nejednoznačný, pretože so zvýšením metabolizmu vitamínov sa vyvíja hypervitaminóza - to je mínus. A plus - fenobarbital indukuje mikrozomálne enzýmy, a tým pomáha pri hyperbilirubinémii.
Inhibítory: Cimetidín, Erytromycín, Levomycetin atď.
3. Vylučovanie (vylučovanie):
obličky (diuretiká);
Gastrointestinálny trakt (so žlčou), môžu sa reabsorbovať a znovu vylučovať do čreva – enterodipatická cirkulácia. Napríklad: Tetracyklín, Difinín.
· S tajomstvami potných žliaz (Bromidy, ich predávkovanie - akné), slinných (Jodidy), prieduškových, slzných (Rifampicín), mlieka (lieky na spanie, analgetiká - pre dojčiace matky) a iné.
Eliminácia – biotransformácia a vylučovanie.
Kvantitatívne charakteristiky eliminačných procesov:
· Eliminačná konštanta – aká časť látky v percentách z injekčného množstva sa vylúči za jednotku času. Potrebné na výpočet udržiavacej dávky.
Eliminačný polčas (T ½) - čas, počas ktorého sa koncentrácia látky v krvnej plazme zníži na polovicu.
Systémový (celkový) klírens - objem krvi, ktorý sa uvoľní z látky za jednotku času (ml / min).
Nenarkotické analgetiká
Rozdiel od narkotík - pre každého!
Neexistujú žiadne nenarkotické lieky: psychotropné, hypnotické, antitusické pôsobenie, eufória nespôsobuje a LZ. Netlmí dýchacie centrum. Podľa indikácií zastavujú najmä bolesti zápalového charakteru.
Napríklad: bolesti zubov, hlavy, kĺbov, svalov, bolesti spojené so zápalovými ochoreniami panvových orgánov.
Hlavné efekty
Analgetický účinok
protizápalový
Antipyretikum
Klasifikácia
1. Neselektívne inhibítory COX (cyklooxygenáza)
Deriváty kyseliny salicylovej- salicyláty: kyselina acetylsalicylová (Aspirín), Aspirin Caardio, Thrombo ASS (aspirín v zníženom dávkovaní, na liečbu ischemickej choroby srdca), Salicylamid, Metylsalicylát, Acelisin, Otinum (obsahuje cholínsalicylát).
V kombinácii s Citramonom: Citramon P, Citrapar, Citrapak, Askofen, Alka-Seltzer, Alka-prim, Aspirín UPSA s vitamínom C.
Deriváty pyrozolonu: 1. Matamizol (Analgin), kombinovaný (analgin + spazmolytiká) - Baralgin, Spazgan, Trigan; 2. Butadion - výraznejší protizápalový = zápalový účinok, možno použiť pri dne (zvyšuje vylučovanie).
Anilínové deriváty(para-aminofenol, paracetamol): paracetamol; kombinované - Coldrex, Ferveks, Solpadein, Panadol extra, Citramon, Askofen.
NSAID - deriváty kyseliny octovej: kyselina indoloctová - Indometacin (Metindol); kyselina fenyloctová - Diklofenak - sodný (Voltaren, Ortofen).
Deriváty kyseliny propiónovej: fenylpropiónová - Ibuprofen (Brufen, Nurofen); Naftylpropiónová - naproxén (Naprosin).
Oxycams: Piroxikam: deriváty kyseliny antranilovej - kyselina mefenamová; deriváty kyseliny pyrolyzín-karboxylovej - Ketorolac (Ketaov, Ketorol).
2. Selektívne inhibítory COX-2: Meloxicam (Movalis), Celecoxib (Celebrex), Nimesulid (Nise).
Výrazná analgetická aktivita:
Ketorolac
Ibuprofen
naproxén
paracetamol
Analgin
Mechanizmus protizápalového účinku
Všetky inhibítory cyklooxygenázy (COX) à narúšajú tvorbu prostaglandínov E2, I2 (hromadia sa v ohnisku zápalu) a zosilňujú pôsobenie iných mediátorov zápalu.
COX vzal:
Fosfolipidy + fosfolipáza A2, inhibovaná HA à kyselina arachidónová + COX-1,2 (inhibovaná NSAID) = prostaglandíny - I2 a iné, tvoria sa tromboxany.
Kyselina arachidónová + lipooxygenáza = leukotriény.
*NSAID sú nesteroidné protizápalové lieky.
COX existuje vo forme niekoľkých izoenzýmov:
COX-1 - enzým krvných ciev, žalúdočnej sliznice, obličiek. Podieľa sa na tvorbe Pg (prostaglandínov), ktoré regulujú fyziologické procesy v tele.
COX-2 – sa aktivuje pri zápale.
· COX-3 – podieľa sa na syntéze Pg CNS.
Vplyv na fázy zápalu
o Zmena:
Stabilizuje lyzozómy a zabraňuje uvoľňovaniu hydrolytických enzýmov - proteázy, lipázy, fosfatázy
Inhibovať (znížiť) LPO (peroxidáciu) v lyzozomálnej membráne.
o Exsudácia:
Znižuje sa aktivita mediátorov zápalu (histamín, serotonín, bradykinín), hyaluronidázy.
Klesá priepustnosť cievnej steny à klesá edém, zlepšuje sa mikrocirkulácia, t.j. pohlcujúce pôsobenie.
o Šírenie:
Obmedzujú aktivitu stimulátorov delenia fibroblastov (serotonín, bradykinín), t.j. znížená tvorba spojivového tkaniva.
Narúšajú produkciu energie, ktorá zabezpečuje proliferáciu (obmedzujú bioenergetiku zápalu, znižujú syntézu ATP).
Znížená tvorba spojivového tkaniva a syntéza kolagénu.
Mechanizmus analgetického účinku
Periférne (hlavné) - vďaka protizápalovej zložke: znižuje opuch a znižuje podráždenie receptorov bolesti.
Centrálne (nie vedúce a menej výrazné) - obmedzuje hromadenie Pg v mozgu - inhibuje COX-3 (paracetamol); znižuje vedenie bolestivých impulzov pozdĺž vzostupných vlákien; znižuje prenos bolestivých impulzov v talame.
Mechanizmus antipyretického účinku
Horúčka je ochranná.
Pg E1 a E2 preoptickej oblasti hypotalamu - akumulácia cAMP - porušenie pomeru Na a Ca - úzke cievy - prevláda tvorba tepla.
COX blok à zníženie syntézy Pg a à obnovenie rovnováhy medzi tvorbou tepla a prenosom tepla.
Indikácie na použitie:
Reumatoidná artritída, nereumatoidná artritída, ankylozujúca spondylitída, myalgia, neuralgia, bolesť zubov, bolesť hlavy, algodismenória, pooperačná bolesť.
Salicyláty:
Kyselina salicylová: antiseptická, rušivá, dráždivá, keratolytická (proti mozolom).
Kyselina acetylsalicylová:
Okrem 3 účinkov - inhibícia tvorby tromboxánov - antiagregačné pôsobenie. Na prevenciu trombózy pri IHD (malé dávky).
Vedľajšie účinky salicylátov
o Ulcerogénne pôsobenie - schopnosť ulcerovať sliznice, tk. nerozlišujúce konanie.
o Krvácanie (žalúdočné, nazálne, maternicové, črevné)
o bronchospazmus (viac pre astmatikov)
o Reyov syndróm (do 12 rokov) - encefalopatia, nekróza pečene na pozadí vírusových ochorení
o Neurologické a psychiatrické poruchy
o Teratogénny účinok
pyrazolóny
Vedľajšie účinky:
Inhibícia hematopoézy
alergické reakcie
Ulcerogénne pôsobenie
Nefrotoxicita, hepatotoxicita - hlavne pre butadión
Derivát analgínu - paracetamol - považovaný za najbezpečnejšie analgetikum
· Žiadne protizápalové pôsobenie, tk. inhibuje COX-3 v centrálnom nervovom systéme, v periférnych tkanivách nie je narušená syntéza prostaglandínov.
Dobrá znášanlivosť
Malá terapeutická šírka
Vlastnosti biotransformácie ( dospelých):
~ 80% konjugácia glukuronidu
~ 17 % hydroxylu (cytochróm P-450)
è V dôsledku toho vzniká aktívny metabolit - N-acetyl-benzochinónimín (toxický!) à konjuguje sa aj s glutatiónom (terapeutické dávky)
Toxické dávky - N-acetyl-benzochinónimín je čiastočne inaktivovaný
Predávkovanie:
o Akumulácia N-acetyl-benzochinoneimínu - nekróza buniek (hepato- a nefrotoxicita)
Ošetrenie: (v prvých 12 hodinách!)
§ Acetylcysteín – podporuje tvorbu glutatiónu
§ Metionín – aktivuje konjugáciu – pridávanie látok, ktoré tvoria metabolity
Deti do 12 rokov:
Nedostatok cyt R-450
Síranová cesta biotransformácie
Žiadne toxické metabolity
Indometacín - vnútri, do svalu, rektálne a lokálne
Jeden z najúčinnejších protizápalových, podporuje vylučovanie kyseliny močovej (pri dne).
Vysoká toxicita:
§ Ulcerogénne pôsobenie
§ Inhibícia krvotvorby
§ Edém, zvýšený krvný tlak
§ Neurologické a duševné poruchy
§ Môže brzdiť pôrodnú aktivitu
Je kontraindikovaný u detí do 14 rokov, ale predpisuje sa už aj novorodencom - 1x, maximálne 1-2x pri otvorenom artériovom vývode, urýchľuje rozvoj uzáveru tepenného - botálneho vývodu.
Ide o látky, ktoré selektívne eliminujú negatívne emócie – strach, úzkosť, napätie, agresivitu.
Synonymá:
Klasifikácia:
deriváty benzodiazepínov
Diazepam (Relanium, Seduxen, Sibazon)
fenazepam
Oxazepam (Nozepam, Tazepam)
Alprazolam (Alzolam, Zoldak)
Lorazepam
Tofisopam (Grandaxin)
Medazepam (Mezapam, Rudotel)
Deriváty rôznych chemických skupín
Mechanizmus akcie:
Anatomický substrát – limbický systém, hypotalamus, mozgový kmeň RF, talamické jadrá
GABAergická inhibícia – „benzodizepínové“ receptory + GABA receptory
GABA - implementuje funkcie otvorením kanálov pre chloridové ióny v neurónovej membráne
Obrázok pohľad na prášky na spanie
Farmakologické účinky
Anxiolytikum - zníženie strachu, úzkosti, napätia
Sedatívum - upokojujúce (nie hlavné, lieky so sedatívnym účinkom)
Spacie pilulky - najmä v rozpore s procesom zaspávania
Antikonvulzívum
Antiepileptikum
Myasthenia gravis (test: prečo sú trankvilizéry kontraindikované pri myasthenia gravis. Myasthenia gravis je svalová slabosť majú myorelaxačný účinok, centrálnou zložkou je myasthenia gravis)
Potencovanie
Amnestické - vo vysokých dávkach
Vegetotropný - zníženie aktivity sympaticko-nadobličkového systému
Aplikácia
Hlavným využitím na rozdiel od neuroleptík (s psychózou) je neuróza (neadekvátna reakcia na neštandardnú situáciu)
Nespavosť
Psychosomatické poruchy (HA, angina pectoris, arytmie, GU, BA atď.)
Premedikácia a ataralgézia (druh zosilnenia anestézie)
Záchvaty, epilepsia
Spastické stavy (s mozgovými léziami), hyperkinéza
Odvykanie od alkoholizmu a drogovej závislosti
Vedľajšie účinky
Porušenie pozornosti, pamäti
Ospalosť, svalová slabosť, nekoordinovanosť
návykový
drogová závislosť
Impotencia
Nie je kompatibilný s alkoholom (zosilňuje ich účinok)
"Denné" trankvilizéry
Afobazol nie je benzidiazepín. Membránový modulátor komplexu GABA-receptor - prináša do fyziologickej normy - maximálny fyziologický mechanizmus. Má membránotvorné vlastnosti. Nespôsobuje závislosť, letargiu ani ospalosť.
Mezapam (Rudotel)
Grandaxin (Tofisopam)
Kontraindikácie
myasthenia gravis
Choroby pečene a obličiek
Vodiči a osoby vykonávajúce presné činnosti
zdieľaný alkohol
Tehotenstvo - I trimester
3. Pôvod inzulínových prípravkov:
Rekombinantný ľudský inzulín (INS) (metóda genetického inžinierstva) – NM
Z pankreasu (pankreasu) prasaťa (Suinsulin) - C
Od stupňa čistenia - MP (monopig, monokomponent) alebo MK (MS)
Inzulín sa podáva len parenterálne - injekčné striekačky, injekčné pero s náplňou (Penfill).
Klasifikácia
Krátka akcia 30 min (začiatok účinku) - 2-4 hodiny. (po akom čase musí vrchol účinku nevyhnutne pripadnúť na jedlo) - 6-8 hodín (celkové trvanie účinku) - s / c, / m, / v.
Stredne trvanie (+ protamín, Zn) - 2h - 6-12h - 20-24h - s.c.
Protafan MS
Monotrad čs
Dlhodobé pôsobenie - 4 hodiny - 8-18 hodín - 28 hodín - p \ c.
Ultratard NM
Dlhodobo pôsobiaci (24h) inzulín bez špičky - Inzulín glargín (Lantus) - znižuje riziko nočnej hypoglykémie
Indikácie na použitie:
diabetes typu I (IDDM - inzulín dependentný diabetes mellitus);
Hypotrofia, anorexia, furunkulóza, dlhodobá IZ (infekčné choroby), zle sa hojace rany;
Ako súčasť polarizačnej zmesi (K, Cl, glukóza, inzulín);
Niekedy liečba duševne chorých;
Princípy inzulínovej terapie:
Kombinácia KD (krátkodobo pôsobiaca) + DD (bazálna a stimulovaná sekrécia);
Primárne - v nemocnici individuálne! (výber, dávka - glykémia, glukozúria). 1 jednotka spotrebuje 4-5 g cukru, pol jednotky na kg;
Výber dávky pri kóme a predkóme – len krátkodobo pôsobiaci!
Maximálna hypoglykémia = príjem potravy;
Dvojfázové lieky (2 v 1, KD + DD):
Vedľajšie účinky:
Lipodymtrofia v mieste vpichu, takže miesta sa menia;
alergické reakcie;
Predávkovanie - hypoglykémia;
Syntetické perorálne antidiabetiká:
Používa sa pri cukrovke typu II (InezDM).
Klesá sekrécia inzulínu a znižuje sa aktivita β-buniek.
odolnosť tkaniva voči inzulínu. Zníženie počtu receptorov alebo ich citlivosti na inzulín.
Klasifikácia:
Deriváty sulfonylmočoviny:
Bucarban Chlorpropamid. Používajú sa zriedkavo, vo veľkých dávkach, krátkodobo pôsobiace.
Glibenklamid (Maninil), Glipizid (Minidiab), Gliquidon (Glurenorm), Gliklazid (Diabeton) + AAG
Glimepirid (Amaryl) - predĺžený účinok.
Mechanizmus účinku: stimulácia sekrécie endogénneho inzulínu pri súčasnom znížení K atf β-buniek depolarizácia otvorenie vápnikových kanálov zvýšenie vápnika v bunke degranulácia so zvýšenou sekréciou inzulínu.
Vedľajšie účinky: hypoglykémia, leukopénia a agranulocytóza, porucha funkcie pečene, štítnej žľazy, dyspepsia, poruchy chuti, alergie.
Biguanidy - Metmorfín (Gliformín), známy ako Siofor 500. Stimuluje vychytávanie glukózy periférnymi tkanivami (PT) a inhibuje glukoneogenézu (GNG) v pečeni a absorpciu glukózy v čreve. Chuť do jedla klesá, aktivuje sa lipolýza a inhibuje sa lipogenéza.
Vedľajšie účinky: kovová chuť v ústach, dyspepsia, malabsorpcia vitamínov (B12).
Glibomet = glibenklamid + metmorfín.
Inhibítory a-glukozidázy:
Znížená absorpcia uhľohydrátov v čreve.
Vedľajšie účinky: plynatosť, hnačka.
Prandiálne glykemické regulátory - glymidy:
Nateglinid (Starlix) - derivát AK FA
Рpeaglinid (Novonorm) - derivát kyseliny benzoovej
Blokovať KATP-dependentné β-bunky. Konajú rýchlo a krátko.
Senzibilizátory inzulínu (tiazolidíndióny):
Používa sa pri neznášanlivosti konvenčnej liečby.
Zvýšte citlivosť tkanív na inzulín. Inhibujte GNG v pečeni. Aplikujte 1 krát denne.
Inkretíny (inkrécia - vstup produktu produkovaného žľazami s vnútornou sekréciou priamo do krvného obehu):
Hormóny, ktoré zvyšujú sekréciu inzulínu v reakcii na príjem potravy, sú produkované v čreve (až 70 % postprandiálnej sekrécie inzulínu u zdravých ľudí).
Významne znižuje u pacientov s DM II a s poruchou glukózovej tolerancie (IGT).
Účinky GLP-1:
Stimulácia glukagón-dependentnej sekrécie INS (inkretínový efekt) - účinok závisí od koncentrácie glukózy a SC a zastaví sa pri jej poklese pod 3,0 mmol/l - nemôže spôsobiť rozvoj ťažkej hypoglykémie
Whitoprotektívne - zvýšenie hmoty β-buniek, stimulácia neogenézy.
Apoptóza β-buniek je blokovaná
Mitotický účinok na β-bunky – zvýšenie diferenciácie nových β-buniek z buniek – prekurzorov epitelu vývodu pankreasu.
Inhibuje sekréciu glukagónu.
Vyprázdňovanie žalúdka je zablokované - pocit plnosti - anorexigénny účinok
Inaktivácia GLP-1:
GLP-1 agonisty:
Liraglutid (Victoza) je ľudský analóg GLP-1 s polčasom približne 13 hodín. 1 krát denne s/c (+ úbytok hmotnosti, zníženie krvného tlaku)
exenatid
Inhibítor DPP-4 - Sitagliptín (Januvia) - zabraňuje hydrolýze inkretínov aktivuje plazmatické koncentrácie aktívnych foriem GLP-1 a GIP. 1 tableta 1 krát denne.
1. Biotransformácia liečivých látok. Reakcie I. a II. štádia metabolizmu. Induktory a inhibítory mikrozomálnych enzýmov (príklady).
Biotransformácia (metabolizmus) - zmena chemickej štruktúry liečivých látok a ich fyzikálno-chemických vlastností pôsobením telesných enzýmov. Hlavným zameraním tohto procesu je premena lipofilných látok, ktoré sa ľahko reabsorbujú v obličkových tubuloch, na hydrofilné polárne zlúčeniny, ktoré sa rýchlo vylučujú obličkami (nie sú reabsorbované v obličkových tubuloch). V procese biotransformácie spravidla dochádza k poklesu aktivity (toxicity) východiskových látok. Biotransformácia lipofilných liečiv prebieha hlavne pod vplyvom pečeňových enzýmov lokalizovaných v membráne endoplazmatického retikula hepatocytov. Tieto enzýmy sa nazývajú mikrozomálne, pretože sú spojené s malými subcelulárnymi fragmentmi hladkého endoplazmatického retikula (mikrozómami), ktoré vznikajú pri homogenizácii pečeňového tkaniva alebo tkanív iných orgánov a možno ich izolovať centrifugáciou (vyzrážať sa v tzv. mikrozomálna frakcia). V krvnej plazme, ako aj v pečeni, črevách, pľúcach, koži, slizniciach a iných tkanivách sa nachádzajú nemikrozomálne enzýmy lokalizované v cytosóle alebo mitochondriách. Tieto enzýmy sa môžu podieľať na metabolizme hydrofilných látok. Existujú dva hlavné typy metabolizmu liečiv (štádiá): nesyntetické reakcie (metabolická transformácia); syntetické reakcie (konjugácia).
biotransformácia (metabolické reakcie 1. fázy), prebieha pôsobením enzýmov – oxidácia, redukcia, hydrolýza.
konjugácia (metabolické reakcie 2. fázy), pri ktorej sú na molekulu látky naviazané zvyšky iných molekúl (kyseliny glukurónové, sírové, alkylové radikály), pričom vzniká inaktívny komplex, ktorý sa z tela ľahko vylučuje močom. alebo výkalmi.
Liečivé látky môžu prechádzať buď metabolickou biotransformáciou (kde sa tvoria látky nazývané metabolity) alebo konjugáciou (tvoria sa konjugáty). Väčšina liekov sa však najskôr metabolizuje za účasti nesyntetických reakcií s tvorbou reaktívnych metabolitov, ktoré potom vstupujú do konjugačných reakcií. Metabolická transformácia zahŕňa nasledujúce reakcie: oxidáciu, redukciu, hydrolýzu. Mnohé lipofilné zlúčeniny sú oxidované v pečeni mikrozomálnym systémom enzýmov známymi ako oxidázy so zmiešanou funkciou alebo monooxygenázy. Hlavnými zložkami tohto systému sú cytochróm P450 reduktáza a cytochróm P450 hemoproteín, ktorý viaže molekuly liečiva a kyslík vo svojom aktívnom centre. Reakcia prebieha za účasti NADPH. Výsledkom je, že jeden atóm kyslíka je naviazaný na substrát (liečivo) s tvorbou hydroxylovej skupiny (hydroxylačná reakcia).
Pod vplyvom určitých liekov (fenobarbital, rifampicín, karbamazepín, griseofulvín) môže dôjsť k indukcii (zvýšenie rýchlosti syntézy) mikrozomálnych pečeňových enzýmov. Výsledkom je, že pri predpisovaní iných liekov (napríklad glukokortikoidov, perorálnych kontraceptív) s induktormi mikrozomálnych enzýmov sa rýchlosť metabolizmu mikrozomálnych enzýmov zvyšuje a ich účinok sa znižuje. V niektorých prípadoch sa môže zvýšiť rýchlosť metabolizmu samotného induktora, v dôsledku čoho sa znížia jeho farmakologické účinky (karbamazepín). Niektoré liečivé látky (cimetidín, chloramfenikol, ketokonazol, etanol) znižujú aktivitu (inhibítory) metabolizujúcich enzýmov. Cimetidín je napríklad inhibítor mikrozomálnej oxidácie a spomalením metabolizmu warfarínu môže zvýšiť jeho antikoagulačný účinok a vyvolať krvácanie. Známe látky (furanokumaríny) obsiahnuté v grapefruitovej šťave, ktoré inhibujú metabolizmus liečiv, ako sú cyklosporín, midazolam, alprazolam, a tým zvyšujú ich účinok. Pri súčasnom užívaní liečivých látok s induktormi alebo inhibítormi metabolizmu je potrebné upraviť predpísané dávky týchto látok.
Zdroj: StudFiles.netV.G. Kukes, D.A. Sychev, G.V. Ramenskaya, I.V. Ignatiev
Človek je denne vystavený rôznym cudzorodým chemikáliám nazývaným „xenobiotiká“. Xenobiotiká vstupujú do ľudského tela cez pľúca, kožu a z tráviaceho traktu ako súčasť vzduchu, potravy, nápojov a liekov. Niektoré xenobiotiká nemajú žiadny vplyv na ľudský organizmus. Väčšina xenobiotík však môže vyvolať biologické reakcie. Telo reaguje na drogy rovnako ako na akékoľvek iné xenobiotikum. V tomto prípade sa drogy stávajú objektmi rôznych mechanizmov vplyvu na časť tela. To spravidla vedie k neutralizácii a eliminácii (odstráneniu) liekov. Niektoré, vo vode ľahko rozpustné, lieky sa vylučujú obličkami nezmenené, iné látky sú predtým vystavené pôsobeniu enzýmov, ktoré menia ich chemickú štruktúru. Biotransformácia je teda všeobecný pojem, ktorý zahŕňa všetky chemické zmeny, ku ktorým dochádza pri užívaní liekov v tele. Výsledok biologickej premeny liečiv: na jednej strane klesá rozpustnosť látok v tukoch (lipofilita) a zvyšuje sa ich rozpustnosť vo vode (hydrofilita) a na druhej strane sa mení farmakologická aktivita liečiva.
Znížená lipofilita a zvýšená hydrofilnosť liečiv
Malý počet liekov sa môže vylučovať obličkami v nezmenenej forme. Najčastejšie sú tieto lieky „malé molekuly“ alebo sú schopné byť v ionizovanom stave pri fyziologických hodnotách pH. Väčšina liekov nemá také fyzikálne a chemické vlastnosti. Farmakologicky aktívne organické molekuly sú často lipofilné a pri fyziologických hodnotách pH zostávajú neionizované. Tieto lieky sú zvyčajne spojené s plazmatickými proteínmi, sú slabo filtrované v obličkových glomerulách a súčasne sa ľahko reabsorbujú v obličkových tubuloch. Biotransformácia (alebo biotransformačný systém) je zameraná na zvýšenie rozpustnosti molekuly liečiva (zvýšenie hydrofilnosti), čo prispieva k jej vylučovaniu z tela močom. Inými slovami, lipofilné liečivá sa premieňajú na hydrofilné, a preto sa ľahšie vylučujú.
Zmeny vo farmakologickej aktivite liekov
Smery zmien vo farmakologickej aktivite liečiv v dôsledku biotransformácie.
Farmakologicky aktívna látka sa mení na farmakologicky neaktívnu (to je typické pre väčšinu liekov).
Farmakologicky účinná látka sa najskôr premení na inú farmakologicky účinnú látku (tabuľka 5-1).
Neaktívne farmakologické liečivo sa v tele premieňa na farmakologicky účinnú látku; takéto lieky sa nazývajú "proliečivá" (tabuľka 5-2).
Tabuľka 5-1. Lieky, ktorých metabolity si zachovávajú farmakologickú aktivitu
Koniec tabuľky 5-1
Tabuľka 5-2. Proliečivá
Koniec tabuľky 5-2
* Podávanie fenacetínu bolo prerušené z dôvodu závažných vedľajších účinkov, najmä nefrotoxicity („fenacetínová nefritída“).
Je potrebné poznamenať, že účinnosť a bezpečnosť užívania liekov (uvedených v tabuľke 5-1) s aktívnymi metabolitmi závisí nielen od farmakokinetiky samotných liekov, ale aj od farmakokinetiky ich aktívnych metabolitov.
5.1. PRODROGY
Jedným z cieľov vytvárania proliečiv je zlepšenie farmakokinetických vlastností; tým sa urýchľuje a zvyšuje vstrebávanie látok. Tak boli vyvinuté estery ampicilínu (pivampicín p, talampicín p a bicampicín p), na rozdiel od ampicilínu sa pri perorálnom podaní takmer úplne absorbujú (98 – 99 %). V pečeni sú tieto lieky hydrolyzované karboxyesterázami na ampicilín, ktorý má antibakteriálnu aktivitu.
Biologická dostupnosť antivírusového lieku valaciklovir je 54%, v pečeni sa mení na acyklovir. Treba poznamenať, že biologická dostupnosť samotného acykloviru nepresahuje 20%. Vysoká biologická dostupnosť valacikloviru je spôsobená prítomnosťou valínového aminokyselinového zvyšku v jeho molekule. Preto sa valaciklovir absorbuje v čreve aktívnym transportom pomocou oligopeptidového transportéra PEPT 1.
Ďalší príklad: inhibítory enzýmu konvertujúceho adenozín obsahujúce karboxylovú skupinu (enalapril, perindopril, trandolapril, quinapril, spirapril, ramipril atď.). Enalapril sa teda pri perorálnom podaní absorbuje zo 60 %, hydrolyzuje sa v pečeni pod vplyvom karboxyesteráz na aktívny enalapril. Je potrebné poznamenať, že pri perorálnom podaní sa enalaprilát absorbuje len z 10 %.
Ďalším cieľom vývoja proliečiv je zlepšiť bezpečnosť liekov. Vedci napríklad vytvorili sulindak p - NSAID. Tento liek spočiatku neblokuje syntézu prostaglandínov. Iba v pečeni sa sulindac p hydrolyzuje za vzniku aktívneho sulfidu sulindacu p (práve táto látka má protizápalovú aktivitu). Predpokladalo sa, že sulindac p nebude mať ulcerogénny účinok. Avšak ulcerogenita NSAID nie je spôsobená lokálnym, ale „systémovým“ účinkom, preto štúdie ukázali, že výskyt erozívnych a ulceróznych lézií tráviacich orgánov pri užívaní sulindacu p a iných NSAID je približne rovnaký.
Ďalším cieľom tvorby proliečiv je zvýšiť selektivitu účinku liečiv; tým sa zvyšuje účinnosť a bezpečnosť liekov. Dopamín sa používa na zvýšenie prietoku krvi obličkami pri akútnom zlyhaní obličiek, ale liek ovplyvňuje myokard a krvné cievy. Zaznamenáva sa zvýšenie krvného tlaku, rozvoj tachykardie a arytmií. Pridanie zvyšku kyseliny glutámovej k dopamínu umožnilo vytvorenie nového lieku, glutamyl-dopa p. Glutamyl-dopa p sa hydrolyzuje na dopamín iba v obličkách vplyvom glutamyltranspeptidázy a dekarboxylázy L-aromatických aminokyselín a nemá tak prakticky žiadny nežiaduci účinok na centrálnu hemodynamiku.
Ryža. 5-1. Fázy biotransformácie liečiva (Katzung V., 1998)
5.2. FÁZY BIOTRANSFORMÁCIE LIEKOV
Procesy biotransformácie väčšiny liekov sa vyskytujú v pečeni. Biotransformácia liečiv však môže prebiehať aj v iných orgánoch, napríklad v tráviacom trakte, pľúcach a obličkách.
Vo všeobecnosti možno všetky biotransformačné reakcie liečiva klasifikovať do jednej z dvoch kategórií, ktoré sa označujú ako biotransformačná fáza I a biotransformačná fáza II.
Reakcie fázy I (nesyntetické reakcie)
V procese nesyntetických reakcií sa liečivá premieňajú na polárnejšie a lepšie vo vode rozpustné (hydrofilné) zlúčeniny ako východisková látka. Zmeny počiatočných fyzikálno-chemických vlastností liečiv sú spôsobené pridaním alebo uvoľnením aktívnych funkčných skupín: napríklad hydroxylových (-OH), sulfhydrylových (-SH), aminoskupín (-NH 2). Hlavnými reakciami fázy I sú oxidačné reakcie. Hydroxylácia je najčastejšou oxidačnou reakciou – adícia hydroxylového radikálu (-OH). Možno teda uvažovať, že v prvej fáze biotransformácie je molekula liečiva „hacknutá“ (tabuľka 5-3). Katalyzátory týchto reakcií sú enzýmy nazývané "oxidázy so zmiešanou funkciou". Vo všeobecnosti je substrátová špecifickosť týchto enzýmov veľmi nízka, takže oxidujú rôzne liečivá. Iné, menej časté reakcie fázy I zahŕňajú procesy redukcie a hydrolýzy.
Reakcie fázy II (syntetické reakcie)
Reakcie II fázy biotransformácie alebo syntetické reakcie predstavujú spojenie (konjugáciu) liečiva a/alebo jeho metabolitov s endogénnymi látkami, výsledkom čoho je tvorba polárnych, vo vode vysoko rozpustných konjugátov, ktoré sa ľahko vylučujú obličkami alebo žlč. Aby mohla molekula vstúpiť do reakcie fázy II, musí mať chemicky aktívny radikál (skupinu), ku ktorému sa môže pripojiť konjugujúca molekula. Ak sú v molekule liečiva na začiatku prítomné aktívne radikály, potom konjugačná reakcia pokračuje a obchádza reakcie fázy I. Niekedy molekula liečiva získava aktívne radikály počas reakcií fázy I (tabuľky 5-4).
Tabuľka 5-3. Reakcie fázy I (Katzung 1998; s dodatkami)
Tabuľka 5-4. Reakcie fázy II (Katzung 1998; s dodatkami)
Je potrebné poznamenať, že liečivo v procese biotransformácie sa môže premeniť iba v dôsledku reakcií fázy I alebo výlučne v dôsledku reakcií fázy II. Niekedy sa časť liečiva metabolizuje prostredníctvom reakcií fázy I a časť - prostredníctvom reakcií fázy II. Okrem toho existuje možnosť postupných reakcií fáz I a II (obr. 5-2).
Ryža. 5-2. Fungovanie oxidázového systému so zmiešanou funkciou
Efekt prvého prechodu pečeňou
Biotransformácia väčšiny liekov sa uskutočňuje v pečeni. Lieky metabolizované v pečeni sa delia na dve podskupiny: látky s vysokým hepatálnym klírensom a látky s nízkym hepatálnym klírensom.
Pre lieky s vysokým hepatálnym klírensom je charakteristický vysoký stupeň extrakcie (extrakcie) z krvi, čo je spôsobené významnou aktivitou (kapacitou) enzýmových systémov, ktoré ich metabolizujú (tabuľky 5-5). Keďže takéto liečivá sa rýchlo a ľahko metabolizujú v pečeni, ich klírens závisí od veľkosti a rýchlosti prietoku krvi pečeňou.
lieky s nízkym hepatálnym klírensom. Hepatálny klírens nezávisí od rýchlosti prietoku krvi pečeňou, ale od aktivity enzýmov a od stupňa väzby liečiva na krvné bielkoviny.
Tabuľka 5-5. Lieky s vysokým hepatálnym klírensom
Pri rovnakej kapacite enzýmových systémov budú mať lieky, ktoré sú z veľkej časti spojené s proteínmi (difenín, chinidín, tolbutamid), nízky klírens v porovnaní s liekmi, ktoré sú slabo spojené s proteínmi (teofylín, paracetamol). Kapacita enzýmových systémov nie je konštantná hodnota. Napríklad zníženie kapacity enzýmových systémov je zaznamenané so zvýšením dávky liekov (v dôsledku nasýtenia enzýmov); to môže viesť k zvýšeniu biologickej dostupnosti liekov.
Keď sa lieky s vysokým hepatálnym klírensom užívajú perorálne, absorbujú sa v tenkom čreve a cez systém portálnej žily sa dostávajú do pečene, kde sa aktívne metabolizujú (o 50 – 80 %) ešte predtým, ako vstúpia do systémového obehu. Tento proces je známy ako presystémová eliminácia alebo efekt „prvého prechodu“. ("efekt prvého prechodu"). Výsledkom je, že takéto lieky majú nízku perorálnu biologickú dostupnosť, pričom ich absorpcia môže byť takmer 100 %. Efekt prvého prechodu je charakteristický pre lieky ako chlórpromazín, kyselina acetylsalicylová, vera-
pamil, hydralazín, izoprenalín, imipramín, kortizón, labetolol, lidokaín, morfín. Metoprolol, metyltestosterón, metoklopramid, nortriptylín p, oxprenolol p, organické nitráty, propranolol, rezerpín, salicylamid, moracizín (etmozín) a niektoré ďalšie lieky tiež podliehajú eliminácii pri prvom prechode. Treba si uvedomiť, že mierna biotransformácia liečiv môže prebiehať aj v iných orgánoch (lúmen a stena čreva, pľúca, krvná plazma, obličky a iné orgány).
Ako ukázali štúdie posledných rokov, účinok prvého prechodu pečeňou závisí nielen od procesov biotransformácie liečiva, ale aj od fungovania transportérov liečiv, a to predovšetkým glykoproteínu-P a transportérov organických aniónov a katiónov (pozri „Úloha transportérov liečiv vo farmakokinetických procesoch“).
5.3. ENZÝMY I. FÁZY BIOTRANSFORMÁCIE LIEKOV
mikrozomálny systém
Mnoho enzýmov, ktoré metabolizujú lieky, sa nachádza na membránach endoplazmatického retikula (EPR) pečene a iných tkanív. Pri izolácii membrán ER homogenizáciou a frakcionáciou bunky sa membrány premenia na vezikuly nazývané "mikrozómy". Mikrozómy si zachovávajú väčšinu morfologických a funkčných charakteristík intaktných ER membrán, vrátane vlastnosti drsnosti alebo hladkosti povrchu, respektíve drsného (ribozomálneho) a hladkého (neribozomálneho) ER. Zatiaľ čo drsné mikrozómy sú spojené hlavne so syntézou proteínov, hladké mikrozómy sú relatívne bohaté na enzýmy zodpovedné za oxidačný metabolizmus liečiv. Hladké mikrozómy obsahujú najmä enzýmy známe ako oxidázy so zmiešanou funkciou alebo monooxygenázy. Aktivita týchto enzýmov vyžaduje prítomnosť redukčného činidla, nikotínamidadeníndinukleotidfosfátu (NADP-H), ako aj molekulárneho kyslíka. Pri typickej reakcii sa jedna molekula kyslíka spotrebuje (redukuje) na molekulu substrátu, zatiaľ čo jeden atóm kyslíka je zahrnutý v reakčnom produkte a druhý tvorí molekulu vody.
V tomto redoxnom procese hrajú kľúčovú úlohu dva mikrozomálne enzýmy.
Flavoproteín NADP-N-cytochróm P-450-reduktáza. Jeden mól tohto enzýmu obsahuje jeden mól flavínmononukleotidu a jeden mól flavínadeníndinukleotidu. Keďže cytochróm C môže slúžiť ako akceptor elektrónov, tento enzým sa často označuje ako NADP-cytochróm C reduktáza.
hemoproteín, alebo cytochróm P-450 plní funkciu konečnej oxidázy. V skutočnosti mikrozomálna membrána obsahuje mnoho foriem tohto hemoproteínu a táto multiplicita sa zvyšuje s opakovaným podávaním xenobiotík. Relatívna hojnosť cytochrómu P-450 v porovnaní s pečeňovou reduktázou robí proces redukcie hemu cytochrómu P-450 limitujúcim krokom v procese oxidácie liečiva v pečeni.
Proces mikrozomálnej oxidácie liečiv vyžaduje účasť cytochrómu P-450, cytochróm P-450 reduktázy, NADP-H a molekulárneho kyslíka. Zjednodušený diagram oxidačného cyklu je na obrázku (obr. 5-3). Oxidovaný (Fe3+) cytochróm P-450 sa spája s liečivým substrátom a vytvára binárny komplex. NADP-H je donor elektrónov pre flavoproteínovú reduktázu, ktorá naopak redukuje oxidovaný komplex cytochróm P-450-liečivo. Druhý elektrón prechádza z NADP-H cez rovnakú flavoproteínovú reduktázu, ktorá redukuje molekulárny kyslík a vytvára komplex "aktivovaný kyslík"-cytochróm P-450-substrát. Tento komplex prenáša "aktivovaný kyslík" na liečivý substrát za vzniku oxidovaného produktu.
Cytochróm P-450
Cytochróm P-450, v literatúre často označovaný ako CYP, je skupina enzýmov, ktoré nielen metabolizujú liečivá a iné xenobiotiká, ale podieľajú sa aj na syntéze glukokortikoidných hormónov, žlčových kyselín, prostanoidov (tromboxán A2, prostacyklín I2), a cholesterol. Prvýkrát bol identifikovaný cytochróm P-450 Klingenberg A Garfincell v mikrozómoch pečene potkanov v roku 1958. Fylogenetické štúdie ukázali, že cytochrómy P-450 sa objavili v živých organizmoch asi pred 3,5 miliardami rokov. Cytochróm P-450 je hemoproteín: obsahuje hém. Názov cytochrómu P-450 je spojený so špeciálnymi vlastnosťami tohto hemoproteínu. V obnovenom -
V tejto forme cytochróm P-450 viaže oxid uhoľnatý za vzniku komplexu s maximálnou absorpciou svetla pri vlnovej dĺžke 450 nm. Táto vlastnosť sa vysvetľuje tým, že v heme cytochrómu P-450 je železo viazané nielen na atómy dusíka štyroch ligandov (pri vytváraní porfyrínového kruhu). Existujú aj piaty a šiesty ligand (nad a pod hemovým kruhom) – atóm dusíka histidínu a atóm síry cysteínu, ktoré sú súčasťou polypeptidového reťazca proteínovej časti cytochrómu P-450. Najväčšie množstvo cytochrómu P-450 sa nachádza v hepatocytoch. Cytochróm P-450 sa však nachádza aj v iných orgánoch: v črevách, obličkách, pľúcach, nadobličkách, mozgu, koži, placente a myokarde. Najdôležitejšou vlastnosťou cytochrómu P-450 je schopnosť metabolizovať takmer všetky známe chemické zlúčeniny. Najdôležitejšou reakciou je hydroxylácia. Ako už bolo uvedené, cytochrómy P-450 sa tiež nazývajú monooxygenázy, pretože obsahujú jeden atóm kyslíka v substráte, ktorý ho oxiduje, a jeden vo vode, na rozdiel od dioxygenáz, ktoré obsahujú oba atómy kyslíka v substráte.
Cytochróm P-450 má veľa izoforiem – izoenzýmov. V súčasnosti bolo izolovaných viac ako 1000 izoenzýmov cytochrómu P-450. Izoenzýmy cytochrómu P-450 podľa klasifikácie Nebert(1987), je obvyklé rozdeliť blízkosť (homológiu) nukleotidovej/aminokyselinovej sekvencie do rodín. Rodiny sa ďalej delia na podrodiny. Izoenzýmy cytochrómu P-450 s identitou zloženia aminokyselín viac ako 40 % sú zoskupené do rodín (bolo identifikovaných 36 rodín, 12 z nich bolo nájdených u cicavcov). Izoenzýmy cytochrómu P-450 s identitou zloženia aminokyselín viac ako 55 % sú zoskupené do podrodín (bolo identifikovaných 39 podrodín). Cytochrómové rodiny P-450 sa zvyčajne označujú rímskymi číslicami, podrodiny - rímskymi číslicami a latinským písmenom.
Schéma na označenie jednotlivých izoenzýmov.
Prvý znak (na začiatku) je arabská číslica pre rodinu.
Druhý znak je latinské písmeno označujúce podrodinu.
Na konci (tretí znak) uveďte arabskú číslicu zodpovedajúcu izoenzýmu.
Napríklad izoenzým cytochrómu P-450 označený ako CYP3A4 patrí do rodiny 3, podrodiny IIIA. Izoenzýmy cytochrómu P-450 - zástupcovia rôznych rodín podrodín -
sa líšia v regulátoroch aktivity (inhibítory a induktory) a substrátovej špecifickosti 1 . Napríklad CYP2C9 metabolizuje výlučne S-warfarín, zatiaľ čo R-warfarín metabolizuje izoenzýmy CYP1A2 a CYP3A4.
Avšak členovia jednotlivých rodín, podrodín a jednotlivých izoenzýmov cytochrómu P-450 môžu mať skríženú substrátovú špecifickosť, ako aj skrížené inhibítory a induktory. Napríklad ritonavir (antivírusový liek) je metabolizovaný 7 izoenzýmami patriacimi do rôznych rodín a podrodín (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4). Cimetidín súčasne inhibuje 4 izoenzýmy: CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 a CYP3A4. Na metabolizme liečiv sa podieľajú izoenzýmy rodín cytochrómu P-450 I, II a III. CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2C9, CYP209, CYP2E1, CYP3A4 sú najdôležitejšie a dobre preštudované izoenzýmy cytochrómu P-450 pre metabolizmus liečiv. Obsah rôznych izoenzýmov cytochrómu P-450 v ľudskej pečeni, ako aj ich podiel na oxidácii liečiv, sú rôzne (tabuľky 5-6). Liečivé látky - substráty, inhibítory a induktory izoenzýmov cytochrómu P-450 sú prezentované v prihláška 1.
Tabuľka 5-6. Obsah izoenzýmov cytochrómu P-450 v ľudskej pečeni a ich podiel na oxidácii liečiv (Lewis et al., 1999)
1 Niektoré izoenzýmy cytochrómu P-450 majú nielen substrátovú špecifickosť, ale aj stereošpecifickosť.
Doteraz nie sú známe endogénne substráty pre izoenzýmy rodiny CYPI. Tieto izoenzýmy metabolizujú xenobiotiká: niektoré lieky a PAH sú hlavnými zložkami tabakového dymu a produktov spaľovania fosílnych palív. Charakteristickým znakom izoenzýmov skupiny CYPI je ich schopnosť indukovať pôsobením PAH, vrátane dioxínu a 2,3,7,8-tetrachlórdibenzo-p-dioxínu (TCDD). Preto sa rodina CYPI v literatúre nazýva „cytochróm, indukovateľná PAH“; „dioxínom indukovateľný cytochróm“ alebo „TCDD-indukovateľný cytochróm“. U ľudí je rodina CYPI reprezentovaná dvoma podrodinami: IA a IB. Podrodina IA zahŕňa izoenzýmy 1A1 a 1A2. Podrodina IB zahŕňa izoenzým 1B1.
Cytochróm P-450 izoenzým 1A1 (CYP1A1) sa nachádza najmä v pľúcach, v menšej miere v lymfocytoch a placente. CYP1A1 sa nezúčastňuje na metabolizme liečiv, ale tento izoenzým aktívne metabolizuje PAH v pľúcach. Súčasne sa niektoré PAH, napríklad benzopyrén a nitrozamíny, premieňajú na karcinogénne zlúčeniny, ktoré môžu vyvolať rozvoj malígnych novotvarov, predovšetkým rakoviny pľúc. Tento proces sa nazýva „biologická aktivácia karcinogénov“. Podobne ako iné cytochrómy z rodiny CYPI, CYP1A1 je indukovaný PAH. Zároveň sa študoval mechanizmus indukcie CYP1A1 pod vplyvom PAH. Po vstupe do bunky sa PAH viažu na Ah receptor (proteín z triedy regulátorov transkripcie); výsledný komplex PAH-An-receptor preniká do jadra pomocou ďalšieho proteínu ARNT a následne stimuluje expresiu génu CYP1A1 väzbou na špecifické miesto (miesto) génu citlivé na dioxín. U fajčiarov teda procesy indukcie CYP1A1 prebiehajú najintenzívnejšie; to vedie k biologickej aktivácii karcinogénov. To vysvetľuje vysoké riziko rakoviny pľúc u fajčiarov.
Cytochróm P-450 izoenzým 1A2 (CYP1A2) sa nachádza hlavne v pečeni. Na rozdiel od cytochrómu CYP1A1, CYP1A2 metabolizuje nielen PAH, ale aj množstvo liekov (teofylín, kofeín a iné lieky). Fenacetín, kofeín a antipyrín sa používajú ako markerové substráty pre fenotypizáciu CYP1A2. Zatiaľ čo fenacetín podlieha O-demetylácii, kofeínu - 3-demetylácii a antipyrínu - 4-hydroxylácii. stupňa
klírens kofeínu je dôležitým diagnostickým testom na určenie funkčného stavu pečene. Vzhľadom na to, že CYP1A2 je hlavným metabolizujúcim enzýmom kofeínu, v skutočnosti tento test určuje aktivitu tohto izoenzýmu. Pacientovi sa ponúkne požitie kofeínu označeného izotopom rádioaktívneho uhlíka C 13 (C 13 - kofeín), potom sa vzduch vydychovaný pacientom zbiera do špeciálneho zásobníka na hodinu a analyzuje sa. Pacientom vydýchnutý vzduch zároveň obsahuje rádioaktívny oxid uhličitý (C 13 O 2 - tvorený rádioaktívnym uhlíkom) a obyčajný oxid uhličitý (C 12 O 2). Pomer vo vydychovanom vzduchu C 13 O 2 k C 12 O 2 (meraný hmotnostnou spektroskopiou) určuje klírens kofeínu. Existuje modifikácia tohto testu: koncentrácia kofeínu a jeho metabolitov v krvnej plazme, moči a slinách odobratých nalačno sa zisťuje vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou. V tomto prípade cytochrómy CYP3A4 a CYP2D6 určitým spôsobom prispievajú k metabolizmu kofeínu. Hodnotenie klírensu kofeínu je spoľahlivý test, ktorý umožňuje posúdiť funkčný stav pečene v prípade ťažkého poškodenia pečene (napríklad s cirhózou pečene) a určiť stupeň poškodenia. Nevýhody testu zahŕňajú jeho nedostatočnú citlivosť so stredným poškodením pečene. Výsledok testu ovplyvňuje fajčenie (indukcia CYP1A2), vek, kombinované užívanie liekov, ktoré menia aktivitu izoenzýmov cytochrómu P-450 (inhibítory alebo induktory).
Cytochróm P-450 podrodina CYPIIA
Z izoenzýmov podrodiny CYPIIA zohráva v metabolizme liečiv najdôležitejšiu úlohu izoenzým cytochrómu P-450 2A6 (CYP2A6). Spoločnou vlastnosťou izoenzýmov podrodiny CYPIIA je schopnosť indukovať pod vplyvom fenobarbitalu, preto sa podrodina CYPIIA nazýva fenobarbitalom indukovateľné cytochrómy.
Cytochróm P-450 izoenzým 2A6 (CYP2A6) sa nachádza hlavne v pečeni. CYP2A6 metabolizuje malý počet liekov. Pomocou tohto izoenzýmu sa nikotín premieňa na kotinín, ako aj kotinín na 3-hydroxykotinín; 7-hydroxylácia kumarínu; 7-hydroxylácia cyklofosfamidu. CYP2A6 prispieva k metabolizmu ritonaviru, paracetamolu a kyseliny valproovej. CYP2A6 sa podieľa na biologickej aktivácii zložiek tabakového dymu nitrozamínov, karcinogénov, ktoré spôsobujú rakovinu pľúc. CYP2A6 podporuje bioaktiváciu
silné mutagény: 6-amino-(x)-rizena a 2-amino-3-metylmidazo-(4,5-f)-quanolín.
Cytochróm P450 podrodina CYPIIB
Z izoenzýmov podrodiny CYPIIB hrá v metabolizme liečiv najdôležitejšiu úlohu izoenzým CYP2B6. Spoločnou vlastnosťou izoenzýmov podrodiny CYPIIB je schopnosť indukovať pod vplyvom fenobarbitalu.
Izoenzým cytochrómu P-450 2B6 (CYP2B6) sa podieľa na metabolizme malého počtu liečiv (cyklofosfamid, tamoxifén, S-metadón p, bupropión p, efavirenz). CYP2B6 metabolizuje hlavne xenobiotiká. Markerový substrát pre CYP2B6 je antikonvulzívum.
S-mefenytoín p, zatiaľ čo CYP2B6 podlieha N-demetylácii S-mefenytoínu p (stanovený metabolit - N-demetylmefenytoín). CYP2B6 sa podieľa na metabolizme endogénnych steroidov: katalyzuje 16α-16β-hydroxyláciu testosterónu.
Cytochróm P-450 podrodina CYPIIU
Zo všetkých izoenzýmov podrodiny cytochrómov CYPIIC zohrávajú najdôležitejšiu úlohu v metabolizme liečiv izoenzýmy 2C8, 2C9, 2C19 cytochrómu P-450. Spoločnou vlastnosťou cytochrómov podskupiny CYPIIC je aktivita 4-hydroxylázy vo vzťahu k mefenytoínu p (antikonvulzívum). Mefenytoín p je markerovým substrátom izoenzýmov podrodiny CYPIIC. Preto sa izoenzýmy podrodiny CYPIIC nazývajú aj mefenytoín-4-hydroxylázy.
Izoenzým cytochrómu P-450 2C8 (CYP2C8) sa podieľa na metabolizme mnohých liekov (NSAID, statíny a iné lieky). Pre mnohé lieky je CYP2C8 „alternatívnou“ cestou biotransformácie. Avšak pre lieky ako repaglinid (hypoglykemický liek užívaný ústami) a taxol (cytostatikum) je hlavným metabolickým enzýmom CYP2C8. CYP2C8 katalyzuje 6a-hydroxyláciu taxolu. Markerovým substrátom pre CYP2C8 je paklitaxel (cytotoxické liečivo). Počas interakcie paklitaxelu s CYP2C8 dochádza k 6-hydroxylácii cytostatika.
Cytochróm P-450 izoenzým 2C9 (CYP2C9) sa nachádza hlavne v pečeni. CYP2C9 chýba v pečeni plodu a deteguje sa až mesiac po narodení. Aktivita CYP2C9 sa počas života nemení. CYP2C9 metabolizuje rôzne lieky. CYP2C9 je hlavný metabolický enzým
mnohé NSAID, vrátane selektívnych inhibítorov cyklooxygenázy-2, inhibítorov receptora angiotenzínu (losartan a irbesartan), hypoglykemických liekov (deriváty sulfonylmočoviny), fenytoínu (difenín ♠), nepriamych antikoagulancií (warfarín 1, acenokumarol 2), fluvastatínu 3.
Treba poznamenať, že CYP2C9 má „stereoselektivitu“ a metabolizuje najmä S-warfarín a S-acenokumarol, zatiaľ čo k biotransformácii R-warfarínu a R-acenokumarolu dochádza pomocou iných izoenzýmov cytochrómu P-450: CYP1A2, CYP3A4. Induktory CYP2C9 sú rifampicín a barbituráty. Treba poznamenať, že takmer všetky sulfónamidové antibakteriálne lieky inhibujú CYP2C9. Avšak špecifický inhibítor CYP2C9, sulfafenazol r. V štúdiách sa ukázalo, že extrakt z Echinacea purpurea inhibuje CYP2C9 in vitro A in vivo, a hydrolyzovaný sójový extrakt (kvôli izoflavónom v ňom obsiahnutým) inhibuje tento izoenzým in vitro. Kombinované použitie LS-substrátov CYP2C9 s jeho inhibítormi vedie k inhibícii metabolizmu substrátov. V dôsledku toho sa môžu vyskytnúť nežiaduce liekové reakcie substrátov CYP2C9 (až intoxikácie). Napríklad kombinované použitie warfarínu (substrát CYP2C9) so sulfátovými liekmi (inhibítory CYP2C9) vedie k zvýšeniu antikoagulačného účinku warfarínu. Preto sa pri kombinovaní warfarínu so sulfónamidmi odporúča vykonávať prísnu (aspoň 1-2x týždenne) kontrolu medzinárodného normalizovaného pomeru. CYP2C9 má genetický polymorfizmus. "Pomalé" alelické varianty CYP2C9*2 a CYP2C9*3 sú jednonukleotidové polymorfizmy génu CYP2C9, ktoré sú v súčasnosti najviac študované. Nosiči alelických variantov CYP2C9*2 a CYP2C9*3 majú zníženú aktivitu CYP2C9; to vedie k zníženiu rýchlosti biotransformácie liečiv metabolizovaných týmto izoenzýmom a k zvýšeniu ich plazmatickej koncentrácie
1 Warfarín je racemická zmes izomérov: S-warfarín a R-vafrarín. Treba poznamenať, že S-warfarín má väčšiu antikoagulačnú aktivitu.
2 Acenokumarol je racematická zmes izomérov: S-acenokumarol a R-acenokumarol. Na rozdiel od warfarínu však tieto dva izoméry majú rovnakú antikoagulačnú aktivitu.
3 Fluvastatín je jediným liekom zo skupiny liekov znižujúcich lipidy, inhibítorov HMG-CoA reduktázy, ktorých metabolizmus prebieha za účasti CYP2C9, a nie CYP3A4. Súčasne CYP2C9 metabolizuje oba izoméry fluvastatínu: aktívny (+)-3R,5S enantiomér a inaktívny (-)-3S,5R enantiomér.
krvi. Preto sú heterozygoti (CYP2C9*1/*2, CYP2C9*1/*3) a homozygoti (CYP2C9*2/*2, CYP2C9*3/*3, CYP2C9*2/*3) „pomalí“ metabolizátori CYP2C9. Takže práve u tejto kategórie pacientov (nositelia uvedených alelických variantov génu CYP2C9) sa najčastejšie pozorujú nežiaduce liekové reakcie pri užívaní liekov, ktoré sa metabolizujú pod vplyvom CYP2C9 (nepriame antikoagulanciá, NSAID, perorálne hypoglykemické lieky - deriváty sulfonylmočoviny).
Cytochróm P-450 izoenzým 2C18 (CYP2C18) sa nachádza hlavne v pečeni. CYP2Cl8 chýba v pečeni plodu a deteguje sa až mesiac po narodení. Aktivita CYP2Cl8 sa počas života nemení. CYP2Cl8 určitým spôsobom prispieva k metabolizmu liečiv, ako naproxén, omeprazol, piroxikam, propranolol, izotretinoín (kyselina retinová) a warfarín.
Cytochróm P-450 izoenzým 2C19 (CYP2C19) je hlavným enzýmom v metabolizme inhibítorov protónovej pumpy. Metabolizmus jednotlivých liečiv zo skupiny inhibítorov protónovej pumpy má zároveň svoje charakteristiky. Zistilo sa teda, že omeprazol má dve metabolické dráhy.
Pôsobením CYP2C19 sa omeprazol premieňa na hydroxyomeprazol. Pôsobením CYP3A4 sa hydroxyomeprazol premieňa na omeprazol hydroxysulfón.
Pôsobením CYP3A4 sa omeprazol premieňa na sulfid omeprazolu a sulfón omeprazolu. Pod vplyvom CYP2C19 sa sulfid omeprazolu a sulfón omeprazolu konvertujú na hydroxysulfón omeprazolu.
Bez ohľadu na dráhu biologickej transformácie je teda konečným metabolitom omeprazolu omeprazol hydroxysulfón. Treba však poznamenať, že tieto metabolické dráhy sú primárne charakteristické pre R-izomér omeprazolu (S-izomér podlieha biotransformácii v oveľa menšom rozsahu). Pochopenie tohto fenoménu umožnilo vznik ezoprazolu p - lieku reprezentujúceho S-izomér omeprazolu (inhibítory a induktory CYP2C19, ako aj genetický polymorfizmus tohto izoenzýmu v menšej miere ovplyvňujú farmakokinetiku ezoprazolu p).
Metabolizmus lansoprazolu je rovnaký ako metabolizmus omeprazolu. Rabeprazol sa metabolizuje prostredníctvom CYP2C19 a CYP3A4 na dimetylrabeprazol a rabeprazol sulfón.
CYP2C19 sa podieľa na metabolizme tamoxifénu, fenytoínu, tiklopidínu, psychotropných liekov, ako sú tricyklické antidepresíva, diazepam a niektoré barbituráty.
CYP2C19 je charakterizovaný genetickým polymorfizmom. Pomalé metabolizátory CYP2Cl9 sú nosičmi „pomalých“ alelických variantov. Užívanie liekov, ktoré sú substrátmi tohto izoenzýmu u pomalých metabolizátorov CYP2CL9, vedie k častejšiemu výskytu nežiaducich účinkov liekov, najmä pri užívaní liekov s úzkou terapeutickou šírkou: tricyklické antidepresíva, diazepam, niektoré barbituráty (mefobarbital, hexobarbital). Najväčší počet štúdií je však venovaný účinku polymorfizmu génu CYP2C19 na farmakokinetiku a farmakodynamiku blokátorov inhibítorov protónovej pumpy. Ako ukázali farmakokinetické štúdie uskutočnené za účasti zdravých dobrovoľníkov, plocha pod farmakokinetickou krivkou, hodnoty maximálnej koncentrácie omeprazolu, lansoprazolu a rabeprazolu sú výrazne vyššie u heterozygotov a najmä u homozygotov pre „pomalú“ alelickú varianty génu CYP2C19. Okrem toho sa u pacientov (heterozygoti a homozygoti pre „pomalé“ alelické varianty CYP2C19) trpiacich peptickým vredom a refluxnou ezofagitídou pozorovalo výraznejšie potlačenie sekrécie žalúdka pri použití omeprazolu, lansoprazolu, rabeprazolu. Frekvencia nežiaducich reakcií na liek s inhibítormi protónovej pumpy však nezávisí od genotypu CYP2C19. Existujúce údaje naznačujú, že na dosiahnutie „cielenej“ supresie žalúdočnej sekrécie u heterozygotov a homozygotov pre „pomalé“ alelické varianty génu CYP2C19 sú potrebné nižšie dávky inhibítorov protónovej pumpy.
Cytochróm P-450 podrodina CYPIID
Cytochróm P-450 CYPIID podrodina zahŕňa jediný izoenzým, 2D6 (CYP2D6).
Izoenzým cytochrómu P-450 2D6 (CYP2D6) sa nachádza najmä v pečeni. CYP2D6 metabolizuje asi 20 % všetkých známych liekov, vrátane antipsychotík, antidepresív, trankvilizérov a β-blokátorov. Overené: CYP2D6 je hlavný enzým biotransformácie a tricyklické antidepresívum amitriptylín. Štúdie však ukázali, že malá časť amitriptylínu je metabolizovaná aj inými izoenzýmami cytochrómu P-450 (CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4) na neaktívne metabolity. Debrisochín p, dextrometorfán a sparteín sú markerové substráty používané na fenotypizáciu izoenzýmu 2D6. CYP2D6 na rozdiel od iných izoenzýmov cytochrómu P-450 nemá induktory.
Gén CYP2D6 má polymorfizmus. Už v roku 1977 Iddle a Mahgoub upozornili na rozdiel v hypotenznom účinku u pacientov s arteriálnou hypertenziou, ktorí užívali debrisochín p (liek zo skupiny α-blokátorov). Zároveň bol formulovaný predpoklad o rozdiele v rýchlosti metabolizmu (hydroxylácie) debrizochínu p u rôznych jedincov. U „pomalých“ metabolizérov debrizochínu p bola zaznamenaná najväčšia závažnosť hypotenzného účinku tohto liečiva. Neskôr sa ukázalo, že u „pomalých“ metabolizérov debrizochínu p je spomalený aj metabolizmus niektorých iných liečiv, vrátane fenacetínu, nortriptylínu p, fenformínu p, sparteínu, enkainidu p, propranololu, guanoxánu p a amitriptylínu. Ako ukázali ďalšie štúdie, „pomalí“ metabolizéri CYP2D6 sú nosičmi (homozygoti aj heterozygoti) funkčne defektných alelických variantov génu CYP2D6. Результат этих вариантов - отсутствие синтеза CYP2D6 (аллельный вариант CYP2D6x5), синтез неактивного белка (аллельные варианты CYP2D6x3, CYP2D6x4, CYP2D6x6, CYP2D6x7, CYP2D6x8, CYP2D6x11, CYP2D6x12, CYP2D6x14, CYP2D6x15, CYP2D6x19, CYP2D6x20), синтез дефектного белка со сниженной активностью (варианты CYP2D6x9, CYP2D6x10, CYP2D6x17,
CYP2D6x18, CYP2D6x36). Každým rokom narastá počet nájdených alelických variantov génu CYP2D6 (ich prenášanie vedie k zmene aktivity CYP2D6). Avšak aj Saxena (1994) poukázal na to, že 95 % všetkých „pomalých“ metabolizátorov pre CYP2D6 sú nosičmi variantov CYP2D6x3, CYP2D6x4, CYP2D6x5, iné varianty sa nachádzajú oveľa menej často. Podľa Rau a kol. (2004), frekvencia alelického variantu CYP2D6x4 u pacientov, u ktorých sa vyskytli nežiaduce liekové reakcie pri užívaní tricyklických antidepresív (arteriálna hypotenzia, sedácia, tremor, kardiotoxicita) je takmer 3-krát (20 %) vyššia ako u pacientov liečených bez komplikácií. zaznamenané pri týchto liekoch (7 %). Podobný účinok genetického polymorfizmu CYP2D6 sa zistil na farmakokinetiku a farmakodynamiku antipsychotík, v dôsledku čoho sa preukázali súvislosti medzi prenášaním niektorých alelických variantov génu CYP2D6 a rozvojom extrapyramídových porúch vyvolaných antipsychotikami.
Nosenie „pomalých“ alelických variantov génu CYP2D6 môže byť sprevádzané nielen zvýšením rizika vzniku nežiaducich reakcií na liek pri užívaní lieku.
potkany metabolizované týmto izoenzýmom. Ak je liek proliečivo a aktívny metabolit sa tvorí práve pod vplyvom CYP2D6, potom nositelia „pomalých“ alelických variantov zaznamenávajú nízku účinnosť lieku. Takže u nosičov "pomalých" alelických variantov génu CYP2D6 je zaznamenaný menej výrazný analgetický účinok kodeínu. Tento jav sa vysvetľuje poklesom O-demetylácie kodeínu (pri tomto procese vzniká morfín). Analgetický účinok tramadolu je tiež spôsobený aktívnym metabolitom O-demetyltramadolom (vytvoreným pôsobením CYP2D6). Nositelia „pomalých“ alelických variantov génu CYP2D6 majú výrazný pokles syntézy O-demetyltramadolu; to môže viesť k nedostatočnému analgetickému účinku (podobne ako pri použití kodeínu). Napríklad Stamer a kol. (2003), ktorí študovali analgetický účinok tramadolu u 300 pacientov, ktorí podstúpili operáciu brucha, zistili, že homozygoti pre „pomalé“ alelické varianty génu CYP2D6 „neodpovedali“ na liečbu tramadolom 2-krát častejšie ako pacienti, ktorí nemali tieto alely (46,7 % oproti 21,6 %, v uvedenom poradí, p=0,005).
V súčasnosti sa uskutočnilo mnoho štúdií o vplyve genetického polymorfizmu CYP2D6 na farmakokinetiku a farmakodynamiku β-blokátorov. Výsledky týchto štúdií majú klinický význam pre individualizáciu farmakoterapie tejto skupiny liekov.
Cytochróm P-450 podrodina CYPIIB
Z izoenzýmov podrodiny cytochrómu IIE zohráva v metabolizme liečiv najdôležitejšiu úlohu izoenzým cytochrómu P-450 2E1. Spoločnou vlastnosťou izoenzýmov podrodiny CYPIIE je schopnosť indukovať pod vplyvom etanolu. To je dôvod, prečo sú druhým názvom podrodiny CYPIIE cytochrómy indukovateľné etanolom.
Izoenzým cytochrómu P-450 2E1 (CYP2E1) sa nachádza v pečeni dospelých. CYP2E1 predstavuje asi 7 % všetkých izoenzýmov cytochrómu P-450. Substráty CYP2E1 – malé množstvo liečiv, ako aj niektoré ďalšie xenobiotiká: etanol, nitrozamíny, „malé“ aromatické uhľovodíky ako benzén a anilín, alifatické chlórované uhľovodíky. CYP2E1 katalyzuje konverziu dapsónu na hydroxylamindapzón, n1-demetyláciu a N7-demetyláciu kofeínu, dehalogenáciu chlórfluórovaných uhľovodíkov a inhalačných anestetík (halotanu) a niektoré ďalšie reakcie.
CYP2E1 spolu s CYP1A2 katalyzuje dôležitú premenu paracetamolu (acetaminofénu) na N-acetylbenzochinónimín, ktorý má silný hepatotoxický účinok. Existujú dôkazy o zapojení cytochrómu CYP2E1 do vodnej genézy. Napríklad je známe, že CYP2E1 je najdôležitejším izoenzýmom cytochrómu P-450, ktorý oxiduje cholesterol lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL). Na procese oxidácie LDL sa podieľajú aj cytochrómy a ďalšie izoenzýmy cytochrómu P-450, ako aj 15-lipoxygenáza a NADP-H-oxidáza. Produkty oxidácie: 7a-hydroxycholesterol, 7β-hydroxycholesterol, 5β-6β-epoxycholesterol, 5α-6β-epoxycholesterol, 7-ketocholesterol, 26-hydroxycholesterol. Proces oxidácie LDL prebieha v endoteliocytoch, hladkých svaloch krvných ciev, makrofágoch. Oxidovaný LDL stimuluje tvorbu penových buniek a tým prispieva k tvorbe aterosklerotických plátov.
Cytochróm P-450 podrodina CYPIIIA
Cytochróm P-450 podrodina CYPIIIA zahŕňa štyri izoenzýmy: 3A3, 3A4, 3A5 a 3A7. Cytochrómy podskupiny IIIA tvoria 30 % všetkých izoenzýmov cytochrómu P-450 v pečeni a 70 % všetkých izoenzýmov steny tráviaceho traktu. Súčasne je izoenzým 3A4 (CYP3A4) lokalizovaný prevažne v pečeni a izoenzýmy 3A3 (CYP3A3) a 3A5 (CYP3A5) sa nachádzajú v stenách žalúdka a čriev. Izoenzým 3A7 (CYP3A7) sa nachádza iba v pečeni plodu. Z izoenzýmov podskupiny IIIA hrá najdôležitejšiu úlohu v metabolizme liečiv CYP3A4.
Izoenzým cytochrómu P-450 3A4 (CYP3A4) metabolizuje asi 60 % všetkých známych liečiv, vrátane pomalých blokátorov vápnikových kanálov, makrolidových antibiotík, niektorých antiarytmík, statínov (lovastatín, simvastatín, atorvastatín), klopidogrelu 1 a iných liečiv.
CYP3A4 katalyzuje 6β-hydroxyláciu endogénnych steroidov, vrátane testosterónu, progesterónu a kortizolu p. Markerovými substrátmi na stanovenie aktivity CYP3A4 sú dapzón, erytromycín, nifedipín, lidokaín, testosterón a kortizol p.
Metabolizmus lidokaínu prebieha v hepatocytoch, kde sa oxidatívnou N-deetyláciou CYP3A4 tvorí monoetylglycín xylidid (MEGX).
1 Klopidogrel je proliečivo, pôsobením CYP3A4 sa mení na aktívny metabolit s protidoštičkovým účinkom.
Stanovenie aktivity CYP3A4 pomocou MEGX (metabolit lidokaínu) je najcitlivejším a najšpecifickejším testom na posúdenie funkčného stavu pečene pri akútnych a chronických ochoreniach pečene, ako aj pri syndróme systémovej zápalovej odpovede (sepsa). Pri cirhóze pečene koncentrácia MEGX koreluje s prognózou ochorenia.
V literatúre sú údaje o vnútrodruhovej variabilite metabolizmu liečiv pod vplyvom CYP3A4. Molekulárny dôkaz genetického polymorfizmu CYP3A4 sa však objavil len nedávno. Takže A. Lemoin a kol. (1996) opísali prípad intoxikácie takrolimom (substrát CYP3A4) u pacienta po transplantácii pečene (aktivitu CYP3A4 nebolo možné zistiť v pečeňových bunkách). Aktivitu CYP3A4 možno stanoviť až po liečbe transplantovaných pečeňových buniek glukokortikoidmi (induktory CYP3A4). Existuje predpoklad, že narušenie expresie transkripčných faktorov génu kódujúceho CYP3A4 je príčinou variability metabolizmu tohto cytochrómu.
Izoenzým cytochrómu P-450 3A5 (CYP3A5) môže podľa najnovších údajov zohrávať významnú úlohu v metabolizme niektorých liečiv. Treba poznamenať, že CYP3A5 je exprimovaný v pečeni 10-30 % dospelých. U týchto jedincov sa podiel CYP3A5 na aktivite všetkých izoenzýmov podrodiny IIIA pohybuje od 33 (u Európanov) do 60 % (u Afroameričanov). Štúdie ukázali, že pod vplyvom CYP3A5 prebiehajú procesy biotransformácie tých liekov, ktoré sa tradične považujú za substráty CYP3A4. Treba poznamenať, že induktory a inhibítory CYP3A4 majú podobný účinok na CYP3A5. Aktivita CYP3A5 sa u rôznych jedincov líši viac ako 30-krát. Rozdiely v aktivite CYP3A5 prvýkrát opísali Paulussen et al. (2000): pozerali sa in vitro významné rozdiely v rýchlosti metabolizmu midazolamu pod vplyvom CYP3A5.
Dihydropyrimidíndehydrogenáza
Fyziologická funkcia dihydropyrimidíndehydrogenázy (DPDH) – redukcia uracilu a tymidínu – je prvou reakciou trojstupňového metabolizmu týchto zlúčenín na β-alanín. Okrem toho je DPDH hlavným enzýmom, ktorý metabolizuje 5-fluóruracil. Tento liek sa používa ako súčasť kombinovanej chemoterapie pri rakovine prsníka, vaječníkov, pažeráka, žalúdka, hrubého čreva a konečníka, pečene, krčka maternice, vulvy. Tiež
5-fluóruracil sa používa pri liečbe rakoviny močového mechúra, prostaty, nádorov hlavy, krku, slinných žliaz, nadobličiek, pankreasu. V súčasnosti je známa aminokyselinová sekvencia a počet aminokyselinových zvyškov (celkovo 1025), ktoré tvoria DPDH; molekulová hmotnosť enzýmu je 111 kD. Identifikoval sa gén DPDH lokalizovaný na chromozóme 1 (lokus 1p22). Cytoplazma buniek rôznych tkanív a orgánov obsahuje DPDH, najmä veľké množstvo enzýmu sa nachádza v pečeňových bunkách, monocytoch, lymfocytoch, granulocytoch a krvných doštičkách. Aktivita DPDH však nebola pozorovaná v erytrocytoch (Van Kuilenburg et al., 1999). Od polovice 80. rokov sa objavujú správy o závažných komplikáciách vyplývajúcich z užívania 5-fluóruracilu (príčinou komplikácií je dedične nízka aktivita DPDH). Ako ukázali Diasio et al. (1988), nízka aktivita DPDH sa dedí autozomálne recesívnym spôsobom. DPDH je teda enzým s genetickým polymorfizmom. V budúcnosti sa zrejme do onkologickej praxe zavedú metódy fenotypizácie a genotypizácie DPDH na zabezpečenie bezpečnosti chemoterapie 5-fluóruracilom.
5.4. ENZÝMY II. FÁZY BIOTRANSFORMÁCIE LIEKOV
Glukuronyltransferáza
Glukuronidácia je najdôležitejšou reakciou II. fázy metabolizmu liečiva. Glukuronácia je pridanie (konjugácia) uridíndifosfát-kyselina glukurónová (UDP-kyselina glukurónová) na substrát. Táto reakcia je katalyzovaná superrodinou enzýmov nazývaných "UDP-glukuronyltransferázy" a označovaných ako UGT. Superrodina UDP-glukuronyltransferáz zahŕňa dve rodiny a viac ako dvadsať izoenzýmov lokalizovaných v endoplazmatickom systéme buniek. Katalyzujú glukuronidáciu veľkého počtu xenobiotík, vrátane liekov a ich metabolitov, pesticídov a karcinogénov. Zlúčeniny podliehajúce glukuronidácii zahŕňajú étery a estery; zlúčeniny obsahujúce karboxylové, karbomoylové, tiolové a karbonylové skupiny, ako aj nitroskupiny. Glukuronidácia
vedie k zvýšeniu polarity chemických zlúčenín, čo uľahčuje ich rozpustnosť vo vode a elimináciu. UDP-glukuronyltransferázy sa nachádzajú u všetkých stavovcov, od rýb až po ľudí. V tele novorodencov je zaznamenaná nízka aktivita UDP-glukuronyltransferáz, avšak po 1-3 mesiacoch života je aktivita týchto enzýmov porovnateľná s aktivitou u dospelých. UDP-glukuronyltransferázy sa nachádzajú v pečeni, črevách, pľúcach, mozgu, čuchovom epiteli, obličkách, ale pečeň je hlavným orgánom, v ktorom dochádza ku glukuronidácii. Stupeň expresie rôznych izoenzýmov UDP-glukuronyltransferázy v orgánoch nie je rovnaký. Izoenzým UDP-glukuronyltransferázy UGT1A1, ktorý katalyzuje reakciu glukuronidácie bilirubínu, je teda exprimovaný hlavne v pečeni, ale nie v obličkách. Izoenzýmy UDP-glukuronyltransferázy UGT1A6 a UGT1A9 zodpovedné za fenolglukuronidáciu sú exprimované rovnakým spôsobom v pečeni a obličkách. Ako je uvedené vyššie, podľa identity zloženia aminokyselín je superrodina UDP-glukuronyltransferáz rozdelená do dvoch rodín: UGT1 a UGT2. Izoenzýmy rodiny UGT1 sú podobné v zložení aminokyselín o 62-80% a izoenzýmy rodiny UGT2 - o 57-93%. Izoenzýmy, ktoré sú súčasťou rodín ľudských UDP-glukuronyltransferáz, ako aj génová lokalizácia a markerové substráty izoenzýmov na fenotypizáciu, sú uvedené v tabuľke (tabuľky 5-7).
Fyziologická funkcia UDP-glukuronyltransferáz je glukuronidácia endogénnych zlúčenín. Produkt katabolizmu hemu, bilirubín, je najlepšie študovaný endogénny substrát pre UDP-glukuronyltransferázu. Glukuronidácia bilirubínu zabraňuje akumulácii toxického voľného bilirubínu. V tomto prípade sa bilirubín vylučuje žlčou vo forme monoglukuronidov a diglukuronidov. Ďalšou fyziologickou funkciou UDP-glukuronyltransferázy je účasť na metabolizme hormónov. Tyroxín a trijódtyronín teda podliehajú glukuronidácii v pečeni a vylučujú sa vo forme glukuronidov žlčou. UDP-glukuronyltransferázy sa tiež podieľajú na metabolizme steroidných hormónov, žlčových kyselín a retinoidov, ale tieto reakcie v súčasnosti nie sú dobre známe.
Lieky rôznych tried podliehajú glukuronidácii, mnohé z nich majú úzku terapeutickú šírku, napríklad morfín a chloramfenikol (tabuľky 5-8).
Tabuľka 5-7. Zloženie rodín ľudských UDP-glukuronyltransferáz, lokalizácia génov a markerové substráty izoenzýmov
Tabuľka 5-8. Lieky, metabolity a xenobiotiká podliehajúce glukuronidácii rôznymi izoenzýmami UDP-glukuronyltransferázy
Koniec tabuľky 5-8
Lieky (zástupcovia rôznych chemických skupín) podstupujúce glukuronidáciu
Fenoly: propofol, acetaminofén, naloxón.
Alkoholy: chloramfenikol, kodeín, oxazepam.
Alifatické amíny: ciklopiroxolamín p, lamotrigín, amitriptylín.
Karboxylové kyseliny: ferpazón p, fenylbutazón, sulfinpyrazón.
Karboxylové kyseliny: naproxén, somepiral p, ketoprofén. Zlúčeniny teda podliehajú glukuronidácii
obsahujúce rôzne funkčné skupiny, ktoré pôsobia ako akceptory pre kyselinu UDP-glukurónovú. Ako bolo uvedené vyššie, v dôsledku glukuronidácie vznikajú polárne neaktívne metabolity, ktoré sa ľahko vylučujú z tela. Existuje však príklad, keď sa aktívny metabolit tvorí v dôsledku glukuronidácie. Glukuronidácia morfínu vedie k tvorbe morfín-6-glukuronidu, ktorý má výrazný analgetický účinok a je menej pravdepodobné, že ako morfín spôsobí nevoľnosť a zvracanie. Glukuronidácia môže tiež prispieť k biologickej aktivácii karcinogénov. Karcinogénne glukuronidy zahŕňajú 4-aminobifenyl-N-glukuronid, N-acetylbenzidín-N-glukuronid, 4-((hydroxymetyl)-nitrózoamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanón-O-glukuronid.
Existencia dedičných porúch glukuronidácie bilirubínu je už dlho známa. Patria sem Gilbertov syndróm a Criglerov-Najjarov syndróm. Gilbertov syndróm je dedičné ochorenie, ktoré sa dedí autozomálne recesívnym spôsobom. Prevalencia Gilbertovho syndrómu medzi populáciou je 1-5%. Príčinou rozvoja tohto ochorenia sú bodové mutácie (zvyčajne substitúcie v nukleotidovej sekvencii) v géne UGT1. V tomto prípade sa tvorí UDP-glukuronyltransferáza, ktorá sa vyznačuje nízkou aktivitou (25-30% normálnej hladiny). Zmeny v glukuronidácii liekov u pacientov s Gilbertovým syndrómom boli málo študované. Existujú dôkazy o znížení klírensu tolbutamidu, paracetamolu (acetaminofénu ♠) a rifampínu p u pacientov s Gilbertovým syndrómom. Študovali sme výskyt nežiaducich účinkov nového cytotoxického lieku irinotekanu u pacientov trpiacich kolorektálnym karcinómom aj Gilbertovým syndrómom a u pacientov s kolorektálnym karcinómom. Irinotekan (STR-11) je nový vysoko účinný liek s cytostatickým účinkom, inhibujúcim topoizomerázu I a používaný pri kolorektálnom karcinóme v prítomnosti rezistencie na fluorouracil. Irinotekan sa v pečeni pôsobením karboxyesteráz konvertuje
Xia v aktívnom metabolite 7-etyl-10-hydroxykamptotekíne (SN-38). Hlavnou cestou metabolizmu SN-38 je glukuronidácia prostredníctvom UGT1A1. V priebehu štúdií boli vedľajšie účinky irinotekánu (najmä hnačka) významne častejšie zaznamenané u pacientov s Gilbertovým syndrómom. Vedci dokázali, že nosičstvo alelických variantov UGT1A1x1B, UGT1A1x26, UGT1A1x60 je spojené s častejším rozvojom hyperbilirubinémie pri užívaní irinotekanu, pričom zaznamenávajú nízke hodnoty plochy pod farmakokinetickou krivkou glukuronidu SN-38. V súčasnosti americký Úrad pre potraviny a liečivá (Úrad pre potraviny a liečivá- FDA) schválila stanovenie alelických variantov génu UGT1A1 pre výber dávkovacieho režimu irinotekanu. Existujú údaje o vplyve prenášania alelických variantov génov kódujúcich iné izoformy UGT na farmakokinetiku a farmakodynamiku rôznych liečiv.
Acetyltransferázy
Acetylácia evolučne predstavuje jeden z prvých adaptačných mechanizmov. Acetylačná reakcia je nevyhnutná pre syntézu mastných kyselín, steroidov a fungovanie Krebsovho cyklu. Dôležitou funkciou acetylácie je metabolizmus (biotransformácia) xenobiotík: liečiv, domácich a priemyselných jedov. Acetylačné procesy ovplyvňuje N-acetyltransferáza, ako aj koenzým A. Kontrola intenzity acetylácie v ľudskom organizme prebieha za účasti β 2 -adrenergných receptorov a závisí od metabolických rezerv (kyselina pantoténová, pyridoxín, tiamín, lipoová kyselina *) a genotyp. Okrem toho intenzita acetylácie závisí od funkčného stavu pečene a iných orgánov obsahujúcich N-acetyltransferázu (hoci acetylácia, podobne ako iné reakcie fázy II, sa pri ochoreniach pečene mení len málo). Medzitým sa acetylácia liekov a iných xenobiotík vyskytuje hlavne v pečeni. Boli izolované dva izoenzýmy N-acetyltransferázy: N-acetyltransferáza 1 (NAT1) a N-acetyltransferáza 2 (NAT2). NAT1 acetyluje malý počet arylamínov a nemá genetický polymorfizmus. Hlavným acetylačným enzýmom je teda NAT2. Gén NAT2 sa nachádza na chromozóme 8 (lokusy 8p23.1, 8p23.2 a 8p23.3). NAT2 acetyluje rôzne liečivá, vrátane izoniazidu a sulfónamidov (tabuľky 5-9).
Tabuľka 5-9. Acetylované lieky
Najdôležitejšou vlastnosťou NAT2 je genetický polymorfizmus. Acetylačný polymorfizmus bol prvýkrát opísaný Evansom v 60. rokoch; izoloval pomalé a rýchle acetylátory izoniazidu. Tiež sa zistilo, že v „pomalých“ acetylátoroch sa v dôsledku akumulácie (kumulácie) izoniazidu častejšie vyskytuje polyneuritída. Takže v "pomalých" acetylátoroch je polčas rozpadu izoniazidu 3 hodiny, zatiaľ čo v "rýchlych" acetylátoroch je to 1,5 hodiny pre syntézu myelínu. Predpokladalo sa, že u „rýchlych“ acetylátorov povedie použitie izoniazidu s väčšou pravdepodobnosťou k rozvoju hepatotoxického účinku v dôsledku intenzívnejšej tvorby acetylhydrazínu, ale tento predpoklad sa prakticky nepotvrdil. Individuálna rýchlosť acetylácie významne neovplyvňuje denný dávkovací režim, ale môže znížiť účinnosť terapie pri prerušovanom používaní izoniazidu. Po analýze výsledkov liečby izoniazidom u 744 pacientov s tuberkulózou sa zistilo, že „pomalé“ acetylátory rýchlejšie uzatvárajú dutiny v pľúcach. Ako ukázala štúdia, ktorú vykonal Sunahara v roku 1963, „pomalé“ acetylátory sú homozygoti pre „pomalú“ alelu NAT2 a „rýchli“ metabolizátori sú homozygoti alebo heterozygoti pre „rýchlu“ alelu NAT2. V roku 1964 Evans publikoval dôkaz, že acetylačný polymorfizmus je charakteristický nielen pre izoniazid, ale aj pre hydralazín a sulfónamidy. Potom prítomnosť acetyl-
štúdie boli dokázané aj pri iných liekoch. Použitie prokaínamidu a hydralazínu v „pomalých“ acetylátoroch spôsobuje poškodenie pečene (hepatotoxicitu) oveľa častejšie, preto sa tieto lieky vyznačujú aj acetylačným polymorfizmom. V prípade dapsónu (ktorý tiež podlieha acetylácii) sa však nezistili rozdiely vo výskyte syndrómu podobného lupusu pri použití tohto lieku s „pomalými“ a „rýchlymi“ acetylátormi. Prevalencia "pomalých" acetylátorov sa pohybuje od 10-15% medzi Japoncami a Číňanmi do 50% medzi belochmi. Až koncom 80. rokov začali identifikovať alelické varianty génu NAT2, ktorých prenášanie spôsobuje pomalú acetyláciu. V súčasnosti je známych asi 20 mutantných alel génu NAT2. Všetky tieto alelické varianty sa dedia autozomálne recesívnym spôsobom.
Typ acetylácie sa určuje pomocou metód fenotypizácie a genotypizácie NAT2. Dapson, izoniazid a sulfadimín (sulfadimezín *) sa používajú ako markerové substráty pre acetyláciu. Pomer koncentrácie monoacetyldapsónu ku koncentrácii dapsónu menej ako 0,35 v krvnej plazme 6 hodín po podaní lieku je typický pre "pomalé" acetylátory a viac ako 0,35 - pre "rýchle" acetylátory. Ak sa ako markerový substrát použije sulfadimín, potom prítomnosť menej ako 25 % sulfadimínu v krvnej plazme (analýza sa vykonáva po 6 hodinách) a menej ako 70 % v moči (zachytené 5-6 hodín po podaní lieku) naznačuje „pomalý „acetylačný fenotyp.
Tiopurín S-metyltransferáza
Tiopurín S-metyltransferáza (TPMT) je enzým, ktorý katalyzuje reakciu S-metylácie derivátov tiopurínu - hlavnej cesty metabolizmu cytostatických látok zo skupiny purínových antagonistov: 6-merkaptopurín, 6-tioguanín, azatioprín. 6-merkaptopurín sa používa ako súčasť kombinovanej chemoterapie pri myeloidnej a lymfoblastickej leukémii, chronickej myeloidnej leukémii, lymfosarkóme a sarkóme mäkkých tkanív. Pri akútnej leukémii sa zvyčajne používa 6-tioguanín. V súčasnosti je známa sekvencia aminokyselín a počet aminokyselinových zvyškov, ktoré tvoria TPMT - 245. Molekulová hmotnosť TPMT je 28 kDa. Identifikoval sa aj gén TPMT lokalizovaný na chromozóme 6 (lokus 6q22.3). TPMT sa nachádza v cytoplazme hematopoetických buniek.
V roku 1980 Weinshiboum študoval aktivitu TPMT u 298 zdravých dobrovoľníkov a zistil významné rozdiely v aktivite TPMT u ľudí: 88,6 % skúmaných malo vysokú aktivitu TPMT, 11,1 % strednú. Nízka aktivita TPMT (alebo úplná absencia aktivity enzýmu) bola zaznamenaná u 0,3 % skúmaných dobrovoľníkov. Prvýkrát bol teda opísaný genetický polymorfizmus TPMT. Ako ukázali neskoršie štúdie, ľudia s nízkou aktivitou TPMT sa vyznačujú zvýšenou citlivosťou na 6-merkaptopurín, 6-tioguanín a azatioprín; súčasne vznikajú život ohrozujúce hematotoxické (leukopénia, trombocytopénia, anémia) a hepatotoxické komplikácie. V podmienkach nízkej aktivity TPMT sa metabolizmus 6-merkaptopurínu uberá alternatívnou cestou – k vysoko toxickej zlúčenine 6-tioguanín nukleotidu. Lennard a spol. (1990) študovali plazmatickú koncentráciu 6-tioguanín nukleotidu a aktivitu TPMT v erytrocytoch 95 detí liečených 6-merkaptopurínom na akútnu lymfoblastickú leukémiu. Autori zistili, že čím nižšia je aktivita TPMT, tým vyššia je koncentrácia 6-TGN v krvnej plazme a tým výraznejšie sú vedľajšie účinky 6-merkaptopurínu. Teraz sa dokázalo, že nízka aktivita TPMT sa dedí autozomálne recesívnym spôsobom, pričom nízka aktivita TPMT je zaznamenaná u homozygotov a stredná u heterozygotov. Genetické štúdie v posledných rokoch realizované metódou polymerázovej reťazovej reakcie umožnili odhaliť mutácie v géne TPMT, ktoré podmieňujú nízku aktivitu tohto enzýmu. Bezpečné dávky 6-merkaptopurínu: pri vysokej aktivite TPMT (normálny genotyp) sa predpisuje 500 mg/(m 2 × deň), pri strednej aktivite TPMT (heterozygoti) - 400 mg/(m 2 × deň), pri pomalej aktivite TRMT (homozygoti) - 50 mg / (m 2 × deň).
Sulfotransferázy
Sulfácia je reakcia adície (konjugácie) zvyšku kyseliny sírovej k substrátu za vzniku esterov alebo sulfomátov kyseliny sírovej. Exogénne zlúčeniny (hlavne fenoly) a endogénne zlúčeniny (hormóny štítnej žľazy, katecholamíny, niektoré steroidné hormóny) podliehajú v ľudskom tele sulfatácii. 3"-fosfoadenylsulfát pôsobí ako koenzým pri sulfatačnej reakcii. Potom sa 3"-fosfoadenylsulfát premení na adenozín-3",5"-bisfosfonát. Sulfatačná reakcia je katalyzovaná nadmerným
skupina enzýmov nazývaných "sulfotransferázy" (SULT). Sulfotransferázy sa nachádzajú v cytosóle. V ľudskom tele sa našli tri rodiny. V súčasnosti bolo identifikovaných asi 40 izoenzýmov sulfotransferázy. Izoenzýmy sulfotransferázy v ľudskom tele sú kódované najmenej 10 génmi. Najväčšiu úlohu pri sulfatácii liečiv a ich metabolitov majú izoenzýmy sulfotransferázovej rodiny 1 (SULT1). SULT1A1 a SULT1A3 sú najdôležitejšie izoenzýmy tejto rodiny. Izoenzýmy SULT1 sú lokalizované hlavne v pečeni, ako aj v hrubom a tenkom čreve, pľúcach, mozgu, slezine, placente a leukocytoch. Izoenzýmy SULT1 majú molekulovú hmotnosť približne 34 kDa a pozostávajú z 295 aminokyselinových zvyškov; gén pre izoenzým SULT1 je lokalizovaný na chromozóme 16 (lokus 16p11.2). SULT1A1 (termostabilná sulfotransferáza) katalyzuje sulfatáciu „jednoduchých fenolov“ vrátane fenolových liečiv (minoxidil r, acetaminofén, morfín, salicylamid, izoprenalín a niektoré ďalšie). Treba poznamenať, že sulfatácia minoxidilu p vedie k tvorbe jeho aktívneho metabolitu, minoxidilsulfátu. SULT1A1 sulfátuje metabolity lidokaínu: 4-hydroxy-2,6-xylidín(4-hydroxyl) a ropivakaín: 3-hydroxyropivakaín, 4-hydroxyropivakaín, 2-hydroxymetylropivakaín. Okrem toho SULT1A1 sulfátuje 17β-estradiol. Markerovým substrátom SULT1A1 je 4-nitrofenol. SULT1A3 (termolabilná sulfotransferáza) katalyzuje sulfatačné reakcie fenolových monoamínov: dopamín, norepinefrín, serotonín. Markerovým substrátom pre SULT1A3 je dopamín. Izoenzýmy sulfotransferázovej rodiny 2 (SULT2) poskytujú sulfatáciu dihydroepiandrosterónu, epiandrosterónu a androsterónu. Izoenzýmy SULT2 sa podieľajú na biologickej aktivácii karcinogénov, napríklad PAH (5-hydroxymetylchryzén, 7,12-dihydroxymetylbenz[a]antracén), N-hydroxy-2-acetylaminofluorén. Izoenzýmy sulfotransferázovej rodiny 3 (SULT3) katalyzujú N-sulfatáciu acyklických arylamínov.
Epoxidová hydroláza
Konjugácia vody hrá dôležitú úlohu pri detoxikácii a biologickej aktivácii veľkého množstva xenobiotík, ako sú arény, alifatické epoxidy, PAH, aflotoxín B1. Reakcie konjugácie vody sú katalyzované špeciálnym enzýmom - epoxid hydrolázou
(ERNH). Najväčšie množstvo tohto enzýmu sa nachádza v pečeni. Vedci izolovali dve izoformy epoxidovej hydrolázy: EPHX1 a EPHX2. EPNH2 pozostáva z 534 aminokyselinových zvyškov, má molekulovú hmotnosť 62 kDa; gén EPNH2 sa nachádza na chromozóme 8 (lokus 8p21-p12). EPNH2 je lokalizovaný v cytoplazme a peroxizómoch; táto izoforma epoxidhydrolázy hrá menšiu úlohu v metabolizme xenobiotík. Väčšina reakcií konjugácie vody je katalyzovaná EPPH1. EPNH1 pozostáva zo 455 aminokyselinových zvyškov a má molekulovú hmotnosť 52 kDa. Gén EPRNX1 sa nachádza na chromozóme 1 (lokus 1q42.1). Význam EPNH1 pri vodnej konjugácii toxických metabolitov liečivých látok je veľký. Antikonvulzívny fenytoín sa oxiduje cytochrómom P-450 na dva metabolity: parahydroxylovaný a dihydrodiol. Tieto metabolity sú aktívne elektrofilné zlúčeniny schopné kovalentnej väzby na bunkové makromolekuly; to vedie k bunkovej smrti, tvorbe mutácií, malignancii a mitotickým defektom. Okrem toho parahydroxylovaný a dihydrodiol pôsobiaci ako haptény môžu tiež spôsobiť imunologické reakcie. Hyperplázia ďasien, ako aj teratogénne účinky – toxické reakcie fenytoínu boli zaznamenané u zvierat. Bolo dokázané, že tieto účinky sú spôsobené pôsobením metabolitov fenytoínu: parahydroxylovaného a dihydrodiolu. Ako ukázali Buecher a kol. (1990), nízka aktivita EPNH1 (menej ako 30 % normy) v amniocytoch je vážnym rizikovým faktorom pre rozvoj vrodených fetálnych anomálií u žien užívajúcich fenytoín počas tehotenstva. Bolo tiež dokázané, že hlavným dôvodom poklesu aktivity EPNH1 je bodová mutácia v exóne 3 génu EPNH1; v dôsledku toho sa syntetizuje defektný enzým (tyrozín v polohe 113 je nahradený histidínom). Mutácia sa dedí autozomálne recesívnym spôsobom. Pokles aktivity EPNH1 sa pozoruje iba u homozygotov pre túto mutantnú alelu. Údaje o prevalencii homozygotov a heterozygotov pre túto mutáciu nie sú dostupné.
Glutatión transferáza
Xenobiotiká s rôznymi chemickými štruktúrami podliehajú konjugácii s glutatiónom: epoxidy, arénoxidy, hydroxylamíny (niektoré z nich majú karcinogénny účinok). Z liečivých látok sú kyselina etakrynová (uregit ♠) a hepatotoxický metabolit paracetamolu (acetaminofén ♠) - N-acetylbenzochinónimín, konjugované s glutatiónom, pričom
výsledkom je netoxická zlúčenina. V dôsledku konjugačnej reakcie s glutatiónom sa vytvárajú cysteínové konjugáty, nazývané "tioestery". Glutatiónová konjugácia je katalyzovaná enzýmami glutatión SH-S-transferázy (GST). Táto skupina enzýmov je lokalizovaná v cytosóle, hoci bol opísaný aj mikrozomálny GST (jeho úloha v metabolizme xenobiotík je však málo preskúmaná). Aktivita GST v ľudských erytrocytoch u rôznych jedincov sa líši 6-krát, neexistuje však závislosť aktivity enzýmu od pohlavia). Štúdie však ukázali, že existuje jasná korelácia medzi aktivitou GST u detí a ich rodičov. Podľa identity zloženia aminokyselín u cicavcov sa rozlišuje 6 tried GST: α- (alfa-), μ- (mu-), κ- (kappa-), θ- (theta-), π- (pi -) a σ- (sigma -) GST. V ľudskom tele sa prejavujú najmä GST triedy μ (GSTM), θ (GSTT a π (GSTP), z ktorých najväčší význam v metabolizme xenobiotík majú GST triedy μ, označované ako GSTM. V súčasnosti bolo izolovaných 5 izoenzýmov GSTM: GSTM1, GSTM2, GSTM3, GSTM4 a GSTM5 Gén GSTM je lokalizovaný na chromozóme 1 (lokus 1p13.3) GSTM1 je exprimovaný v pečeni, obličkách, nadobličkách, žalúdku, slabá expresia tohto izoenzým sa nachádza v kostrovom svale, myokard GSTM1 nie je exprimovaný vo fetálnej pečeni, fibroblastoch, erytrocytoch, lymfocytoch a krvných doštičkách.GSTM2 ("sval" GSTM) je exprimovaný vo všetkých vyššie uvedených tkanivách (najmä vo svaloch), okrem fibroblastov, erytrocytov , lymfocyty, krvné doštičky a pečeň plodu. Expresia GSTM3 ("mozgová" GSTM) sa uskutočňuje vo všetkých tkanivách tela, najmä v CNS. Dôležitú úlohu pri inaktivácii karcinogénov má GSTM1. Za nepriame potvrdenie sa považuje výrazný nárast výskytu malígnych ochorení medzi nosičmi nulové alely génu GSTM1, ktorým chýba expresia GSTM1. Harada a spol. (1987), ktorí študovali vzorky pečene odobraté zo 168 tiel, zistili, že nulová alela génu GSTM1 je výrazne častejšia u pacientov s hepatokarcinómom. Board a spol. (1987) prvýkrát predložili hypotézu: v tele nosičov nulových alel GSTM1 nedochádza k inaktivácii niektorých elektrofilných karcinogénov. Podľa Board et al. (1990) je prevalencia nulovej alely GSTM1 medzi európskou populáciou 40-45%, zatiaľ čo medzi zástupcami negroidnej rasy je to 60%. Existujú dôkazy o vyššom výskyte rakoviny pľúc u nosičov nulovej alely GSTM1. Ako ukázali Zhong a kol. (1993)
70 % pacientov s rakovinou hrubého čreva je nosičmi nulovej alely GSTM1. Ďalší izoenzým GST patriaci do triedy π, GSTP1 (nachádza sa hlavne v pečeňových a hematoencefalických bariérových štruktúrach), sa podieľa na inaktivácii pesticídov a herbicídov široko používaných v poľnohospodárstve.
5.5. FAKTORY OVPLYVŇUJÚCE BIOTRANSFORMÁCIU LIEKOV
Genetické faktory ovplyvňujúce biotransformačný systém a transportéry liekov
Genetické faktory reprezentujúce jednonukleotidové polymorfizmy génov kódujúcich biotransformačné enzýmy a transportéry liečiv môžu významne ovplyvniť farmakokinetiku liečiv. Interindividuálne rozdiely v rýchlosti metabolizmu liečiva, ktoré možno hodnotiť pomerom koncentrácie substrátu liečiva ku koncentrácii jeho metabolitu v plazme alebo moči (metabolický pomer), umožňujú rozlíšiť skupiny jedincov, ktoré sa líšia v aktivita jedného alebo druhého metabolického izoenzýmu.
"Extenzívne" metabolizátory (rozsiahly metabolizmus, EM) - osoby s "normálnou" rýchlosťou metabolizmu určitých liekov, spravidla homozygoti pre "divokú" alelu génu zodpovedajúceho enzýmu. Väčšina populácie patrí do skupiny „extenzívnych“ metabolizátorov.
"Pomalí" metabolizátori (slabý metabolizmus, RM) - osoby so zníženou rýchlosťou metabolizmu určitých liekov, spravidla homozygoti (s autozomálne recesívnym typom dedičnosti) alebo heterozygoti (s autozomálne dominantným typom dedičnosti) pre "pomalú" alelu génu zodpovedajúceho enzým. U týchto jedincov dochádza k syntéze „chybného“ enzýmu alebo k syntéze metabolického enzýmu vôbec nedochádza. Výsledkom je zníženie enzymatickej aktivity. Pomerne často nájdete úplnú absenciu enzymatickej aktivity. V tejto kategórii osôb sú zaznamenané vysoké miery pomeru koncentrácie liečiva ku koncentrácii jeho metabolitu. V dôsledku toho sa u „pomalých“ metabolizérov lieky hromadia v tele vo vysokých koncentráciách; to vedie k rozvoju
Tyu vyjadril nežiaduce reakcie na liek až po intoxikáciu. Preto si títo pacienti (pomalí metabolizéri) musia starostlivo vyberať dávku liekov. „Pomalým“ metabolizérom sa predpisujú nižšie dávky liekov ako „aktívnym“. „Nadmerne aktívni“ alebo „rýchli“ metabolizátori (ultraextenzívny metabolizmus, UM) - osoby so zvýšenou rýchlosťou metabolizmu určitých liekov, spravidla homozygoti (s autozomálne recesívnym typom dedičnosti) alebo heterozygoti (s autozomálne dominantným typom dedičnosti) pre "rýchlu" alelu génu zodpovedajúceho enzým alebo, čo je častejšie pozorované, nesúce kópie funkčných alel. V tejto kategórii osôb sú zaznamenané nízke hodnoty pomeru koncentrácie liečiva ku koncentrácii jeho metabolitu. V dôsledku toho je koncentrácia liečiv v krvnej plazme nedostatočná na dosiahnutie terapeutického účinku. Takýmto pacientom („nadmerne aktívni“ metabolizéri) sa predpisujú vyššie dávky liekov ako „aktívnym“ metabolizátorom. Ak existuje genetický polymorfizmus jedného alebo druhého biotransformačného enzýmu, potom rozdelenie jedincov podľa rýchlosti metabolizmu liekových substrátov tohto enzýmu nadobúda bimodálne (ak existujú 2 typy metabolizátorov) alebo trimodálne (ak existujú 3 typy metabolizérov) charakter.
Polymorfizmus je charakteristický aj pre gény kódujúce transportéry liečiv, pričom farmakokinetika liečiv sa môže meniť v závislosti od funkcie tohto transportéra. Klinický význam najdôležitejších biotransformačných enzýmov a transportérov je diskutovaný nižšie.
Indukcia a inhibícia biotransformačného systému a transportérov
Indukcia biotransformačného enzýmu alebo transportéra sa chápe ako absolútne zvýšenie jeho množstva a (alebo) aktivity v dôsledku pôsobenia určitého chemického činidla, najmä liečiva. V prípade biotransformačných enzýmov je to sprevádzané hypertrofiou ER. Indukciu môžu podstúpiť tak enzýmy fázy I (izoenzýmy cytochrómu P-450) a fázy II biotransformácie (UDP-glukuronyltransferáza atď.), ako aj transportéry liečiv (glykoproteín-P, transportéry organických aniónov a katiónov). Lieky, ktoré indukujú biotransformačné enzýmy a transportéry nemajú zjavnú štrukturálnu podobnosť, ale vyznačujú sa
tŕne sú niektoré spoločné znaky. Takéto látky sú rozpustné v tukoch (lipofilné); slúžia ako substráty pre enzýmy (ktoré indukujú) a majú najčastejšie dlhý polčas. Indukcia biotransformačných enzýmov vedie k zrýchleniu biotransformácie a spravidla k zníženiu farmakologickej aktivity a následne k účinnosti liečiv používaných spolu s induktorom. Indukcia transportérov liečiv môže viesť k rôznym zmenám koncentrácie liečiv v krvnej plazme v závislosti od funkcií tohto transportéra. Rôzne substráty sú schopné indukovať enzýmy biotransformácie liečiv a transportéry liečiv s rôznou molekulovou hmotnosťou, substrátovou špecifickosťou, imunochemickými a spektrálnymi charakteristikami. Okrem toho existujú významné interindividuálne rozdiely v intenzite indukcie biotransformačných enzýmov a transportérov liečiv. Ten istý induktor môže zvýšiť aktivitu enzýmu alebo transportéra u rôznych jedincov 15-100-krát.
Hlavné typy indukcie
"Fenobarbitalový" typ indukcie - priamy účinok molekuly induktora na regulačnú oblasť génu; to vedie k indukcii biotransformačného enzýmu alebo transportéra liečiva. Tento mechanizmus je najcharakteristickejší pre autoindukciu. Autoindukcia sa chápe ako zvýšenie aktivity enzýmu, ktorý metabolizuje xenobiotikum pod vplyvom samotného xenobiotika. Autoindukcia sa považuje za adaptačný mechanizmus vyvinutý v priebehu evolúcie na inaktiváciu xenobiotík, vrátane tých, ktoré sú rastlinného pôvodu. Takže autoindukciu vo vzťahu k cytochrómom podrodiny IIB má cesnakový fytoncid - dialylsulfid. Typickými autoinduktormi (medzi liečivými látkami) sú barbituráty (induktory izoenzýmov cytochrómu P-450 3A4, 2C9, podskupina IIB). Preto sa tento typ indukcie nazýva „fenobarbital“.
Typ "Rifampicín-dexametazón" - indukcia izoenzýmov 1A1, 3A4, 2B6 a glykoproteínu-P cytochrómu P-450 je sprostredkovaná interakciou molekuly induktora so špecifickými receptormi, receptor, CAR receptor. Spojením s týmito receptormi tvoria LS-induktory komplex, ktorý po preniknutí do bunkového jadra ovplyvňuje
Regulačná oblasť génu. V dôsledku toho dochádza k indukcii biotransformačného enzýmu alebo transportéra liečiva. Podľa tohto mechanizmu rifampíny, glukokortikoidy, ľubovník bodkovaný a niektoré ďalšie látky indukujú izoenzýmy cytochrómu P-450 a glykoproteín-P. Typ "etanol" - stabilizácia molekuly biotransformačného enzýmu liečiva v dôsledku tvorby komplexu s niektorými xenobiotikami (etanol, acetón). Napríklad etanol indukuje izoenzým 2E1 cytochrómu P-450 vo všetkých štádiách jeho tvorby: od transkripcie po transláciu. Predpokladá sa, že stabilizačný účinok etanolu je spojený s jeho schopnosťou aktivovať fosforylačný systém v hepatocytoch prostredníctvom cyklického AMP. Podľa tohto mechanizmu izoniazid indukuje izoenzým 2E1 cytochrómu P-450. Proces indukcie izoenzýmu 2E1 cytochrómu P-450 počas hladovania a diabetes mellitus je spojený s mechanizmom „etanolu“, v tomto prípade ketolátky pôsobia ako induktory izoenzýmu 2E1 cytochrómu P-450. Indukcia vedie k zrýchleniu biotransformácie liekových substrátov zodpovedajúcich enzýmov a spravidla k zníženiu ich farmakologickej aktivity. Z induktorov rifampicín (induktor izoenzýmov 1A2, 2C9, 2C19, 3A4, 3A5, 3A6, 3A7 cytochrómu P-450; glykoproteín-P) a barbituráty (induktory izoenzýmov 1A2, 2C8,324A2) sa v klinickej praxi najčastejšie používajú. , 3A5, 3A6, 3A7 cytochróm P-450). Trvá niekoľko týždňov, kým sa vyvinie indukčný účinok barbiturátov. Na rozdiel od barbiturátov pôsobí rifampicín ako induktor rýchlo. Účinok rifampicínu možno zistiť po 2-4 dňoch. Maximálny účinok lieku sa zaznamená po 6-10 dňoch. Indukcia enzýmov alebo transportérov liekov spôsobená rifampicínom a barbiturátmi niekedy vedie k zníženiu farmakologickej účinnosti nepriamych antikoagulancií (warfarín, acenokumarol), cyklosporínu, glukokortikoidov, ketokonazolu, teofylínu, chinidínu, vyžaduje korekciu digoxínu, ferapamifenadínu (tetis dávkovací režim týchto liekov t. e. zvýšenie dávky). Je potrebné zdôrazniť, že keď sa zruší induktor enzýmov biotransformácie liečiva, dávka kombinovaného liečiva by sa mala znížiť, pretože jeho koncentrácia v krvnej plazme sa zvyšuje. Za príklad takejto interakcie možno považovať kombináciu nepriamych antikoagulancií a fenobarbitalu. Štúdie ukázali, že v 14% prípadov krvácania počas liečby
nepriame antikoagulanciá sa vyvíjajú v dôsledku zrušenia liekov, ktoré indukujú biotransformačné enzýmy.
Niektoré zlúčeniny môžu inhibovať aktivitu biotransformačných enzýmov a transportérov liečiv. Okrem toho so znížením aktivity enzýmov, ktoré metabolizujú lieky, je možný vývoj vedľajších účinkov spojených s dlhodobou cirkuláciou týchto zlúčenín v tele. Inhibícia transportérov liečiv môže viesť k rôznym zmenám koncentrácie liečiv v krvnej plazme v závislosti od funkcií tohto transportéra. Niektoré liečivé látky sú schopné inhibovať tak enzýmy prvej fázy biotransformácie (izoenzýmy cytochrómu P-450) a druhej fázy biotransformácie (N-acetyltransferáza a pod.), ako aj transportéry liečiv.
Hlavné mechanizmy inhibície
Väzba na regulačnú oblasť génu biotransformačného enzýmu alebo transportéra liečiva. Podľa tohto mechanizmu sú enzýmy biotransformácie liečiva inhibované pôsobením veľkého množstva liečiva (cimetidín, fluoxetín, omeprazol, fluorochinolóny, makrolidy, sulfónamidy atď.).
Niektoré lieky s vysokou afinitou (afinitou) k určitým izoenzýmom cytochrómu P-450 (verapamil, nifedipín, isradipín, chinidín) inhibujú biotransformáciu liekov s nižšou afinitou k týmto izoenzýmom. Tento mechanizmus sa nazýva kompetitívna metabolická interakcia.
Priama inaktivácia izoenzýmov cytochrómu P-450 (gastoden r). Inhibícia interakcie cytochrómu P-450 s NADP-N-cytochróm P-450 reduktázou (fumarokumaríny z grapefruitu a limetkovej šťavy).
Zníženie aktivity enzýmov biotransformácie liečiv pôsobením vhodných inhibítorov vedie k zvýšeniu plazmatickej koncentrácie týchto liečiv (substráty pre enzýmy). V tomto prípade sa polčas rozpadu liekov predlžuje. To všetko spôsobuje vývoj vedľajších účinkov. Niektoré inhibítory ovplyvňujú niekoľko biotransformačných izoenzýmov súčasne. Na inhibíciu viacerých izoforiem enzýmu môžu byť potrebné veľké koncentrácie inhibítora. Flukonazol (antimykotikum) v dávke 100 mg denne teda inhibuje aktivitu izoenzýmu 2C9 cytochrómu P-450. So zvýšením dávky tohto lieku na 400 mg je tiež zaznamenaná inhibícia.
aktivita izoenzýmu 3A4. Navyše, čím vyššia je dávka inhibítora, tým rýchlejšie (a vyšší) sa vyvíja jeho účinok. Inhibícia sa vo všeobecnosti rozvíja rýchlejšie ako indukcia, zvyčajne ju možno zaregistrovať už 24 hodín po podaní inhibítorov. Rýchlosť inhibície aktivity enzýmu je ovplyvnená aj cestou podávania inhibítora liečiva: ak sa inhibítor podáva intravenózne, proces interakcie prebehne rýchlejšie.
Inhibítory a induktory biotransformačných enzýmov a transportérov liekov môžu slúžiť nielen liečivám, ale aj ovocným šťavám (tabuľky 5-10) a bylinným liečivám (príloha 2)- to všetko má klinický význam pri použití liekov, ktoré pôsobia ako substráty pre tieto enzýmy a transportéry.
Tabuľka 5-10. Vplyv ovocných štiav na aktivitu biotransformačného systému a transportérov liečiv
5.6. EXTRAHEPATICKÁ BIOTRANSFORMÁCIA
Úloha čreva pri biotransformácii liečiva
Črevo sa považuje za druhý najdôležitejší orgán (po pečeni), ktorý vykonáva biotransformáciu liečiv. V črevnej stene sa uskutočňujú reakcie fázy I a reakcie fázy II biotransformácie. Biotransformácia liečiv v črevnej stene má veľký význam v efekte prvého prechodu (presystémová biotransformácia). Podstatná úloha biotransformácie v črevnej stene pri účinku prvej pasáže liečiv ako cyklosporín A, nifedipín, midazolam, verapamil už bola preukázaná.
Enzýmy fázy I biotransformácie liečiva v črevnej stene
Z enzýmov fázy I biotransformácie liečiva sú izoenzýmy cytochrómu P-450 lokalizované hlavne v črevnej stene. Priemerný obsah izoenzýmov cytochrómu P-450 v ľudskej črevnej stene je 20 pmol/mg mikrozomálneho proteínu (v pečeni - 300 pmol/mg mikrozomálneho proteínu). Bol stanovený jasný vzorec: obsah izoenzýmov cytochrómu P-450 klesá od proximálneho k distálnemu črevu (tabuľky 5-11). Okrem toho je obsah izoenzýmov cytochrómu P-450 maximálny v hornej časti črevných klkov a minimálny v kryptách. Prevládajúci izoenzým črevného cytochrómu P-450, CYP3A4, predstavuje 70 % všetkých izoenzýmov črevného cytochrómu P-450. Podľa rôznych autorov sa obsah CYP3A4 v črevnej stene mení, čo sa vysvetľuje interindividuálnymi rozdielmi v cytochróme P-450. Dôležité sú aj metódy čistenia enterocytov.
Tabuľka 5-11. Obsah izoenzýmu 3A4 cytochrómu P-450 v črevnej stene a ľudskej pečeni
V črevnej stene boli identifikované aj ďalšie izoenzýmy: CYP2C9 a CYP2D6. Avšak v porovnaní s pečeňou je obsah týchto enzýmov v črevnej stene nevýznamný (100-200 krát menej). Vykonané štúdie preukázali v porovnaní s pečeňou nevýznamnú metabolickú aktivitu izoenzýmov cytochrómu P-450 črevnej steny (tabuľky 5-12). Ako ukazujú štúdie venované štúdiu indukcie izoenzýmov cytochrómu P-450 v črevnej stene, indukovateľnosť izoenzýmov črevnej steny je nižšia ako u izoenzýmov cytochrómu P-450 pečene.
Tabuľka 5-12. Metabolická aktivita izoenzýmov cytochrómu P-450 v črevnej stene a pečeni
Enzýmy fázy II biotransformácie liečiva v črevnej stene
UDP-glukuronyltransferáza a sulfotransferáza sú najlepšie študované enzýmy fázy II biotransformácie liečiv umiestnené v črevnej stene. Distribúcia týchto enzýmov v čreve je podobná izoenzýmom cytochrómu P-450. Cappiello a kol. (1991) študovali aktivitu UDP-glukuronyltransferázy v ľudskej črevnej stene a pečeni metabolickým klírensom 1-naftolu, morfínu a etinylestradiolu (tabuľky 5-13). Štúdie ukázali, že metabolická aktivita UDP-glukuronyltransferázy v črevnej stene je nižšia ako metabolická aktivita UDP-glukuronyltransferázy pečene. Podobný vzorec je charakteristický aj pre glukuronidáciu bilirubínu.
Tabuľka 5-13. Metabolická aktivita UDP-glukuronyltransferázy v črevnej stene a v pečeni
Cappiello a kol. (1987) tiež študoval aktivitu sulfotransferázy v črevnej stene a pečeni metabolickým klírensom 2-naftolu. Získané údaje naznačujú prítomnosť rozdielov v ukazovateľoch metabolického klírensu (navyše klírens 2-naftolu v črevnej stene je nižší ako v pečeni). V ileu je hodnota tohto ukazovateľa 0,64 nmol / (minhmg), v sigmoidnom hrubom čreve - 0,4 nmol / (minhmg), v pečeni - 1,82 nmol / (minhmg). Existujú však lieky, ktorých sulfatácia prebieha najmä v črevnej stene. Patria sem napríklad β2-agonisty: terbutalín a izoprenalín (tabuľka 5-14).
Aj napriek určitému príspevku k biotransformácii liečivých látok je teda črevná stena z hľadiska svojej metabolickej kapacity výrazne horšia ako pečeň.
Tabuľka 5-14. Metabolický klírens terbutalínu a izoprenalínu v črevnej stene a pečeni
Úloha pľúc pri biotransformácii liečiva
Ľudské pľúca obsahujú enzýmy biotransformácie fázy I (izoenzýmy cytochrómu P-450) a enzýmy fázy II.
(epoxidová hydroláza, UDP-glukuronyltransferáza atď.). V ľudskom pľúcnom tkanive bolo možné identifikovať rôzne izoenzýmy cytochrómu P-450: CYP1A1, CYP1B1, CYP2A, CYP2A10, CYP2A11, CYP2B, CYP2E1, CYP2F1, CYP2F3. Celkový obsah cytochrómu P-450 v ľudských pľúcach je 0,01 nmol/mg mikrozomálneho proteínu (to je 10-krát menej ako v pečeni). Existujú izoenzýmy cytochrómu P-450, ktoré sú prevažne exprimované v pľúcach. Patria sem CYP1A1 (nachádza sa u ľudí), CYP2B (u myší), CYP4B1 (u potkanov) a CYP4B2 (u hovädzieho dobytka). Tieto izoenzýmy majú veľký význam pri biologickej aktivácii mnohých karcinogénov a pulmonotoxických zlúčenín. Informácie o zapojení CYP1A1 do biologickej aktivácie PAH sú uvedené vyššie. U myší vedie oxidácia butylovaného hydroxytoluénu izoenzýmom CYP2B k vytvoreniu pneumotoxického elektrofilného metabolitu. Izoenzýmy CYP4B1 potkanov a CYP4B2 hovädzieho dobytka podporujú biologickú aktiváciu 4-ipomenolu (4-ipomenol je silný pneumotoxický furanoterpenoid huby surovej zemiakovej). Práve 4-impomenol spôsobil masový úhyn dobytka v 70. rokoch v USA a Anglicku. Súčasne 4-ipomenol, oxidovaný izoenzýmom CYP4B2, spôsobil intersticiálnu pneumóniu, ktorá viedla k smrti.
Expresia špecifických izoenzýmov v pľúcach teda vysvetľuje selektívnu pulmonotoxicitu niektorých xenobiotík. Napriek prítomnosti enzýmov v pľúcach a iných častiach dýchacieho traktu je ich úloha v biotransformácii liečivých látok zanedbateľná. V tabuľke sú uvedené biotransformačné enzýmy liečiv nachádzajúce sa v ľudskom dýchacom trakte (tabuľky 5-15). Stanovenie lokalizácie biotransformačných enzýmov v dýchacom trakte je ťažké kvôli použitiu pľúcneho homogenizátu v štúdiách.
Tabuľka 5-15. Biotransformačné enzýmy nachádzajúce sa v ľudskom dýchacom trakte
Úloha obličiek v biotransformácii liečiva
Štúdie uskutočnené za posledných 20 rokov ukázali, že obličky sa podieľajú na metabolizme xenobiotík a liekov. V tomto prípade spravidla dochádza k zníženiu biologickej a farmakologickej aktivity, v niektorých prípadoch je však možný aj proces biologickej aktivácie (najmä bioaktivácia karcinogénov).
V obličkách sa našli enzýmy prvej fázy biotransformácie a enzýmy druhej fázy. Okrem toho sú biotransformačné enzýmy lokalizované v kôre aj v dreni obličiek (tabuľky 5-16). Ako však ukázali štúdie, väčší počet izoenzýmov cytochrómu P-450 obsahuje presne kortikálnu vrstvu obličiek a nie dreň. Maximálny obsah izoenzýmov cytochrómu P-450 bol zistený v proximálnych renálnych tubuloch. Obličky teda obsahujú izoenzým CYP1A1, ktorý sa predtým považoval za špecifický pre pľúca, a CYP1A2. Okrem toho tieto izoenzýmy v obličkách podliehajú indukcii PAH (napríklad β-naftovlavónom, 2-acetylaminoflurínom) rovnakým spôsobom ako v pečeni. Aktivita CYP2B1 bola zistená v obličkách, konkrétne bola opísaná oxidácia paracetamolu (acetaminofénu ♠) v obličkách pôsobením tohto izoenzýmu. Neskôr sa ukázalo, že hlavnou príčinou nefrotoxického účinku tohto lieku je tvorba toxického metabolitu N-acetibenzachinoneimínu v obličkách pod vplyvom CYP2E1 (podobne ako v pečeni). Pri kombinovanom užívaní paracetamolu s induktormi CYP2E1 (etanol, testosterón atď.) sa riziko poškodenia obličiek niekoľkonásobne zvyšuje. Aktivita CYP3A4 v obličkách nie je vždy zaznamenaná (iba v 80% prípadov). Treba poznamenať, že podiel izoenzýmov obličkového cytochrómu P-450 na biotransformácii liečivých látok je mierny a zjavne vo väčšine prípadov nemá klinický význam. Pri niektorých liekoch je však hlavnou cestou biotransformácie biochemická transformácia v obličkách. Štúdie ukázali, že tropisetron p (antiemetikum) sa oxiduje hlavne v obličkách pôsobením izoenzýmov CYP1A2 a CYP2E1.
Z enzýmov II fázy biotransformácie v obličkách sa najčastejšie stanovujú UDP-glukuronyltransferáza a β-lyáza. Je potrebné poznamenať, že aktivita β-lyázy v obličkách je vyššia ako v pečeni. Objav tejto vlastnosti umožnil vyvinúť niektoré „proliečivá“, ktorých aktiváciou vznikajú aktívne meta-
bolesť, selektívne pôsobiaca na obličky. Tak vytvorili cytostatikum na liečbu chronickej glomerulonefritídy - S-(6-purinyl)-L-cysteín. Táto zlúčenina, pôvodne neaktívna, sa v obličkách premieňa pôsobením β-lyázy na aktívny 6-merkaptopurín. 6-merkuptopurín teda pôsobí výlučne v obličkách; tým sa výrazne znižuje frekvencia a závažnosť nežiaducich účinkov lieku.
Lieky ako paracetamol (acetaminofén ♠), zidovudín (azidotymidín ♠), morfín, sulfametazón p, furosemid (lasix ♠) a chloramfenikol (levomycetín ♠) podliehajú glukuronidácii v obličkách.
Tabuľka 5-16. Distribúcia enzýmov biotransformácie liečiv v obličkách (Lohr a kol., 1998)
* - obsah enzýmu je výrazne vyšší.
Literatúra
Kukes V.G. Metabolizmus liečiva: klinické a farmakologické aspekty. - M.: Reafarm, 2004. - S. 113-120.
Seredenin S.B. Prednášky z farmakogenetiky. - M.: MIA, 2004. -
Diasio R.B., Beavers T.L., Carpenter J.T. Familiárny deficit dihydropyrimidíndehydrogenázy: biochemický základ pre familiárnu pyrimidinémiu a závažnú toxicitu vyvolanú 5-fluóruracilom // J. Clin. investovať. - 1988. - Sv. 81,-
Lemoine A., Daniel A., Dennison A., Kiffel L. a kol. Renálna toxicita FK 506 a nedostatok detegovateľného cytochrómu P-450 3A v pečeňovom štepe pacienta podstupujúceho transplantáciu pečene // Hepatológia. - 1994. - Zv. 20. - S. 1472-1477.
Lewis D.F.V., Dickins M., Eddershaw P.J. a kol.Špecifiká substrátu cytochrómu-P450, štrukturálne šablóny substrátu a geometrie aktívneho miesta enzýmu // Metabolizmus liečiv. lieková interakcia. - 1999. - Zv. 15. - S. 1-51.
Interakciu množstva liečivých látok v procese ich distribúcie v organizme možno považovať za jedno z dôležitých farmakokinetických štádií, ktoré charakterizuje ich biotransformáciu vedúcu vo väčšine prípadov k tvorbe metabolitov.
Metabolizmus (biotransformácia) - proces chemickej modifikácie liečivých látok v organizme.
Metabolické reakcie sa delia na nesyntetické(keď liečivé látky prechádzajú chemickými premenami, oxidáciou, redukciou a hydrolytickým štiepením alebo niekoľkými z týchto premien) - I. fáza metabolizmu a syntetický(konjugačná reakcia a pod.) - II fáza. Nesyntetické reakcie sú zvyčajne len počiatočnými štádiami biotransformácie a výsledné produkty sa môžu zúčastniť syntetických reakcií a potom sa eliminovať.
Produkty nesyntetických reakcií môžu mať farmakologickú aktivitu. Ak aktivitu nevykazuje samotná látka zavedená do tela, ale nejaký metabolit, potom sa nazýva proliečivo.
|
Niektoré liečivé látky, ktorých metabolické produkty majú terapeuticky významnú aktivitu |
|
|
liečivá látka |
Aktívny metabolit |
|
alopurinol |
Alloxantín |
|
amitriptylín |
nortriptylín |
|
kyselina acetylsalicylová* |
Kyselina salicylová |
|
Acetohexamid |
Hydroxyhexamid |
|
Glutetimid |
4-hydroxyglutetimid |
|
Diazelam |
desmetyldiazepam |
|
digitoxín |
digoxín |
|
imipramín |
desipramín |
|
kortizón |
Hydrokortizón |
|
lidokaín |
Desetyllidokaín |
|
metyldopa |
metylnorepinefrín |
|
Prednison* |
Prednizolón |
|
propranolol |
4-hydroxyprolranolol |
|
Spironolaktón |
canrenon |
|
trimeperidín |
Normeperidín |
|
fenacetín* |
acetaminofén |
|
fenylbutazón |
Oxyfenbutazón |
|
Flurazepam |
desetylflurazepam |
|
Chloral Hydrate* |
trichlóretanol |
|
Chlordiazepoxid |
Desmetylchlórdiazepoxid |
|
* proliečivá, liečebný účinok majú najmä produkty ich metabolizmu. |
|
Nesyntetické metabolické reakcie liečivých látok sú katalyzované mikrozomálnymi enzýmovými systémami endoplazmatického retikula pečene alebo nemikrozomálnymi enzýmovými systémami. Medzi tieto látky patria: amfetamín, warfarín, imipramín, meprobamát, prokaínamid, fenacetín, fenytoín, fenobarbital, chinidín.
Pri syntetických reakciách (konjugačných reakciách) je liek alebo metabolit produktom nesyntetickej reakcie, pričom sa spája s endogénnym substrátom (glukurónová, kyseliny sírové, glycín, glutamín) za vzniku konjugátov. Spravidla nemajú biologickú aktivitu a keďže ide o vysoko polárne zlúčeniny, sú dobre filtrované, ale zle sa reabsorbujú v obličkách, čo prispieva k ich rýchlemu vylučovaniu z tela.
Najbežnejšie konjugačné reakcie sú: acetylácia(hlavná cesta metabolizmu sulfónamidov, ako aj hydralazínu, izoniazidu a prokaínamidu); sulfatácia(reakcia medzi látkami s fenolovými alebo alkoholovými skupinami a anorganickým sulfátom. Zdrojom síranu môžu byť kyseliny obsahujúce síru, napr. cysteín); metylácia(niektoré katecholamíny, niacínamid, tiouracil sú inaktivované). Príklady rôznych typov reakcií metabolitov liečivých látok sú uvedené v tabuľke.
|
Typy reakcií metabolizmu liekov |
|
|
Typ reakcie |
liečivá látka |
|
I. NESYNTETICKÉ REAKCIE (katalyzované endoplazmatickým retikulom alebo nemikrozomálnymi enzýmami) |
|
|
Oxidácia |
|
|
Alifatická hydroxylácia alebo oxidácia bočného reťazca molekuly |
Tiolenthal, metohexital, pentazocín |
|
Aromatická hydroxylácia alebo hydroxylácia aromatického kruhu |
Amfetamín, lidokaín, kyselina salicylová, fenacetín, fenylbutazón, chlórpromazín |
|
O-dealkylácia |
fenacetín, kodeín |
|
N-dealkylácia |
Morfín, kodeín, atropín, imipramín, izoprenalín, ketamín, fentanyl |
|
S-dealkylácia |
Deriváty kyseliny barbiturovej |
|
N-oxidácia |
Aminazín, imipramín, morfín |
|
S-oxidácia |
Aminazin |
|
Deaminácia |
Fenamín, hisgamín |
|
Odsírenie |
tiobarbituráty, tioridazín |
|
Dehalogenácia |
Halotan, metoxyfluran, enfluran |
|
zotavenie |
|
|
Obnova azoskupiny |
Sulfanilamid |
|
Obnova nitroskupiny |
Nitrazepam, chloramfenikol |
|
Regenerácia karboxylových kyselín |
Prednizolón |
|
Redukcia katalyzovaná alkoholdehydrogenázou |
Etanol, chloralhydrát |
|
Hydrolýza éteru |
Kyselina acetylsalicylová, norzpinefrín, kokaín, prokaínamid |
|
Hydrolýza amidu |
Lidokaín, pilokarpín, izoniazid novokaínamid fentanyl |
|
II. SYNTETICKÉ REAKCIE |
|
|
Konjugácia s kyselinou glukurónovou |
Kyselina salicylová, morfín, paracetamol, nalorfín, sulfónamidy |
|
konjugácia so síranmi |
Izoprenalín, morfín, paracetamol, salicylamid |
|
Konjugácia s aminokyselinami: |
|
|
kyselina salicylová, kyselina nikotínová |
|
Kyselina izonikotínová |
|
paracetamol |
|
Acetylácia |
Novokaínamid, sulfónamidy |
|
Metylácia |
Norepinefrín, histamín, tiouracil, kyselina nikotínová |
Premena niektorých liečivých látok užívaných perorálne výrazne závisí od aktivity enzýmov produkovaných črevnou mikroflórou, kde dochádza k hydrolýze nestabilných srdcových glykozidov, čo výrazne znižuje ich srdcový účinok. Enzýmy produkované rezistentnými mikroorganizmami katalyzujú reakcie hydrolýzy a acetylácie, v dôsledku ktorých antimikrobiálne látky strácajú svoju aktivitu.
Existujú príklady, keď enzymatická aktivita mikroflóry prispieva k tvorbe liečivých látok, ktoré prejavujú svoju aktivitu. Ftalazol (ftalylsulfatiazol) teda mimo tela prakticky nevykazuje antimikrobiálnu aktivitu, ale vplyvom enzýmov črevnej mikroflóry sa hydrolyzuje za tvorby norsulfazolu a kyseliny ftalovej, ktoré majú antimikrobiálny účinok. Za účasti enzýmov črevnej sliznice sa hydrolyzuje rezerpín a kyselina acetylsalicylová.
Hlavným orgánom, kde prebieha biotransformácia liečivých látok, je však pečeň. Po vstrebaní v čreve sa cez vrátnicu dostávajú do pečene, kde prechádzajú chemickými premenami.
Lieky a ich metabolity vstupujú do systémového obehu cez pečeňovú žilu. Kombinácia týchto procesov sa nazýva "first pass effect" alebo presystémová eliminácia, v dôsledku čoho sa môže meniť množstvo a účinnosť látky vstupujúcej do celkového obehu.
|
Liečivé látky s "first pass effect" cez pečeň |
||
|
Alprenolol |
kortizón |
oxprenolol |
|
aldosterón |
Labetalol |
organické dusičnany |
|
Kyselina acetylsalicylová |
lidokaín |
pentazocín |
|
verapamil |
metoprolol |
Prolranolol |
|
Hydralazín |
Moracizin |
Reserpine |
|
izoprenalín |
fenacetín |
|
|
imipramín |
metoklopamid |
fluorouracil |
|
izoprenalín |
metyltestosterón |
|
Treba mať na pamäti, že keď sa lieky užívajú perorálne, ich biologická dostupnosť je u každého pacienta individuálna a u každého lieku sa líši. Látky, ktoré prechádzajú významnými metabolickými premenami počas prvého prechodu pečeňou, nemusia mať farmakologický účinok, napríklad lidokaín, nitroglycerín. Okrem toho sa metabolizmus prvého prechodu môže uskutočňovať nielen v pečeni, ale aj v iných vnútorných orgánoch. Napríklad chlórpromazín sa metabolizuje vo väčšej miere v čreve ako v pečeni.
Priebeh presystémovej eliminácie jednej látky je často ovplyvnený inými liečivými látkami. Napríklad chlórpromazín znižuje „efekt prvého prechodu“ propranololu, v dôsledku čoho sa zvyšuje koncentrácia β-blokátora v krvi.
Absorpcia a presystémová eliminácia určujú biologickú dostupnosť a do značnej miery aj účinnosť liečiv.
Vedúcu úlohu v biotransformácii liečivých látok zohrávajú enzýmy endoplazmatického retikula pečeňových buniek, ktoré sú často tzv. mikrozomálne enzýmy. Je známych viac ako 300 liekov, ktoré dokážu zmeniť aktivitu mikrozomálnych enzýmov.. Látky, ktoré zvyšujú ich aktivitu, sú tzv induktory.
Induktory pečeňových enzýmov sú: tabletky na spanie(barbituráty, chloralhydrát), trankvilizéry(diazepam, chlórdiazepoxid, meprobamát), antipsychotiká(chlórpromazín, trifluoperazín), antikonvulzíva(fenytoín) protizápalový(fenylbutazón), niektoré antibiotiká(rifampicín), diuretiká(spironolaktón) atď.
Potravinové prísady, malé dávky alkoholu, káva, chlórované insekticídy (dichlórdifenyltrichlóretán (DDT), hexachlóran) sa tiež považujú za aktívne induktory systémov pečeňových enzýmov. V malých dávkach môžu niektoré lieky, ako napríklad fenobarbital, fenylbutazón, nitráty, stimulovať vlastný metabolizmus (autoindukciu).
Pri spoločnom vymenovaní dvoch liečivých látok, z ktorých jedna indukuje pečeňové enzýmy a druhá sa metabolizuje v pečeni, sa musí dávka druhej zvýšiť a keď sa induktor zruší, znížiť. Klasickým príkladom takejto interakcie je kombinácia nepriamych antikoagulancií a fenobarbitalu. Špeciálne štúdie ukázali, že v 14% prípadov je príčinou krvácania pri liečbe antikoagulanciami zrušenie liekov, ktoré indukujú mikrozomálne pečeňové enzýmy.
Antibiotikum rifampicín má veľmi vysokú indukčnú aktivitu mikrozomálnych pečeňových enzýmov a o niečo menšiu - fenytoín a meprobamát.
Fenobarbital a iné induktory pečeňových enzýmov sa neodporúčajú používať v kombinácii s paracetamolom a inými liekmi, ktorých produkty biotransformácie sú toxickejšie ako pôvodné zlúčeniny. Niekedy sa induktory pečeňových enzýmov používajú na urýchlenie biotransformácie zlúčenín (metabolitov), ktoré sú pre telo cudzie. Takže fenobarbital, ktorý podporuje tvorbu glukuronidov, sa môže použiť na liečbu žltačky so zhoršenou konjugáciou bilirubínu s kyselinou glukurónovou.
Indukcia mikrozomálnych enzýmov sa často musí považovať za nežiaduci jav, pretože zrýchlenie biotransformácie liečiva vedie k tvorbe neaktívnych alebo menej aktívnych zlúčenín a zníženiu terapeutického účinku. Napríklad rifampicín môže znížiť účinnosť liečby glukokortikosteroidmi, čo vedie k zvýšeniu dávky hormonálneho lieku.
Oveľa menej často sa v dôsledku biotransformácie liečivej látky tvorí viac účinných látok. Najmä pri liečbe furazolidónom sa v tele 4-5 dní hromadí dihydroxyetylhydrazín, ktorý blokuje monoaminooxidázu (MAO) a aldehyddehydrogenázu. , ktorý katalyzuje oxidáciu aldehydov na kyseliny. Pacienti užívajúci furazolidón by preto nemali piť alkohol, pretože koncentrácia acetaldehydu, ktorý sa tvorí z etylalkoholu, v krvi môže dosiahnuť úroveň, pri ktorej sa vyvíja výrazný toxický účinok tohto metabolitu (acetaldehydový syndróm).
Liečivé látky, ktoré znižujú alebo úplne blokujú aktivitu pečeňových enzýmov, sa nazývajú inhibítory.
Medzi lieky, ktoré inhibujú aktivitu pečeňových enzýmov patria narkotické analgetiká, niektoré antibiotiká (aktinomycín), antidepresíva, cimetidín atď. spomalený, jeho krv a riziko nežiaducich účinkov. Antagonista histamínového H 2 receptora cimetidín teda v závislosti od dávky inhibuje aktivitu pečeňových enzýmov a spomaľuje metabolizmus nepriamych antikoagulancií, čím sa zvyšuje pravdepodobnosť krvácania, ako aj β-blokátorov, čo vedie k závažnej bradykardii a arteriálnej hypotenzii. Možná inhibícia metabolizmu antikoagulancií nepriameho účinku chinidínom. Vedľajšie účinky, ktoré sa vyvinú pri tejto interakcii, môžu byť závažné. Chloramfenikol inhibuje metabolizmus tolbutamidu, difenylhydantoínu a neodikumarínu (etylbiscumacetát). Bol opísaný vývoj hypoglykemickej kómy pri kombinovanej liečbe chloramfenikolom a tolbutamidom. Sú známe smrteľné prípady pri súčasnom vymenovaní pacientov s azatioprínom alebo merkaptopurínom a alopurinolom, ktorý inhibuje xantínoxidázu a spomaľuje metabolizmus imunosupresívnych liekov.
V lekárskej praxi sa niekedy špeciálne využíva schopnosť niektorých látok narúšať metabolizmus iných. Napríklad disulfiram sa používa pri liečbe alkoholizmu. Tento liek blokuje metabolizmus etylalkoholu v štádiu acetaldehydu, ktorého akumulácia spôsobuje nepohodlie. Podobne pôsobí aj metronidazol a antidiabetiká zo skupiny derivátov sulfonylmočoviny.
Pri otravách metylalkoholom sa používa akási blokáda enzýmovej aktivity, ktorej toxicitu určuje formaldehyd vznikajúci v organizme pod vplyvom enzýmu alkoholdehydrogenázy. Tiež katalyzuje premenu etylalkoholu na acetaldehyd a afinita enzýmu k etylalkoholu je vyššia ako k metylalkoholu. Ak sú teda v médiu oba alkoholy, enzým katalyzuje najmä biotransformáciu etanolu a formaldehyd, ktorý má oveľa vyššiu toxicitu ako acetaldehyd, vzniká v menšom množstve. Etylalkohol sa teda môže použiť ako protijed (protijed) pri otravách metylalkoholom.
Etylalkohol mení biotransformáciu mnohých liečivých látok. Jeho jednorazové použitie blokuje inaktiváciu rôznych liekov a môže zvýšiť ich účinok. V počiatočnom štádiu alkoholizmu sa môže zvýšiť aktivita mikrozomálnych pečeňových enzýmov, čo vedie k oslabeniu účinku liekov v dôsledku zrýchlenia ich biotransformácie. Naopak, v neskorších štádiách alkoholizmu, keď sú mnohé funkcie pečene narušené, treba mať na pamäti, že účinok liekov, ktorých biotransformácia je v pečeni narušená, sa môže citeľne zvýšiť.
Interakcia liečiv na úrovni metabolizmu sa môže realizovať prostredníctvom zmeny prietoku krvi pečeňou. Je známe, že faktormi limitujúcimi metabolizmus liečiv s výrazným účinkom primárnej eliminácie (propranolol, verapamil atď.) je množstvo prekrvenia pečene a v oveľa menšej miere aktivita hepatocytov. V tomto ohľade akékoľvek liečivé látky, ktoré znižujú regionálnu hepatálnu cirkuláciu, znižujú intenzitu metabolizmu tejto skupiny liekov a zvyšujú ich obsah v krvnej plazme.
