5505 0

Farmakodynamika

Farmakodynamika študuje biochemické a fyziologické účinky liečiv na ľudský organizmus, mechanizmus ich účinku a vzťah medzi koncentráciou liečiva a jeho účinkom.

Aktivita väčšiny kardiovaskulárnych liekov je spôsobená najmä interakciami s enzýmami, štrukturálnymi alebo transportnými proteínmi, iónovými kanálmi, ligandami hormonálnych receptorov, neuromodulátormi a neurotransmitermi, ako aj prasknutím bunkovej membrány (celkové anestetiká) alebo chemickými reakciami (cholestyramín, cholesterol- väzbové látky pôsobiace ako cheláty). Väzbou enzýmov sa mení tvorba alebo metabolizmus kľúčových endogénnych látok: kyselina acetylsalicylová ireverzibilne inhibuje enzým prostaglandínsyntázu (cyklooxygenázu), čím bráni rozvoju zápalovej odpovede; ACE inhibítory zabraňujú tvorbe angiotenzínu II a zároveň potláčajú degradáciu bradykinínu, v súvislosti s čím sa zvyšuje jeho koncentrácia a zvyšuje sa vazodilatačný účinok; srdcové glykozidy inhibujú aktivitu H+, K+-ATPázy.

Agonizmus a antagonizmus

Väčšina liekov pôsobí ako ligandy, ktoré sa viažu na receptory zodpovedné za bunkové účinky. Väzba na receptor môže spôsobiť jeho normálnu aktiváciu (agonista, čiastočný agonista), blokádu (antagonista) alebo dokonca opačný efekt (inverzný alebo reverzný agonista). Väzba ligandu (LS) na receptor prebieha podľa zákona o pôsobení hmoty a pomer väzby a disociácie sa môže použiť na stanovenie rovnovážnej koncentrácie naviazaných receptorov. Reakcia na použitie lieku závisí od počtu naviazaných receptorov (obsadenia). Vzťah medzi počtom obsadených receptorov a farmakologickým účinkom je zvyčajne nelineárny.

Základné princípy interakcie liek-receptor sú založené na predpoklade, že agonista interaguje reverzibilne s receptorom, a preto vyvoláva jeho účinok. Antagonisty sa viažu na rovnaké receptory ako agonisty, ale zvyčajne nemajú iné účinky ako zabránenie naviazaniu agonistických molekúl na receptor, a teda potlačenie účinkov sprostredkovaných receptorom. Kompetitívne antagonisty sa reverzibilne viažu na receptory. Ak sú antagonisty schopné zoslabiť maximálne účinky agonistov, potom sa antagonizmus považuje za nekompetitívny alebo ireverzibilný. Podľa experimentálnej farmakológie niektoré blokátory receptorov angiotenzínu II (ARB) typu 1 vykazujú nezvratné účinky, avšak klinický význam tohto zistenia je diskutabilný, keďže v rozmedzí dávok odporúčaných na klinické použitie je ireverzibilita účinkov ARB malá, resp. bezvýznamný. Koncentrácie agonistov a antagonistov u ľudí nie sú nikdy také vysoké ako v experimente a účinky všetkých antagonistov sú prevažne konkurenčného charakteru, t.j. reverzibilné.

Špecifickosť (selektivita) kardiovaskulárnych liečiv

Špecifickosť molekuly je určená jej aktivitou pre jeden receptor, podtyp receptora alebo enzým. V závislosti od terapeutického cieľa možno dosiahnuť špecifickosť účinku liečiva v rámci kardiovaskulárneho systému. Napríklad, pretože napäťovo riadené vápnikové kanály len okrajovo ovplyvňujú tonus hladkého svalstva žíl, pomalé blokátory vápnikových kanálov slúžia ako selektívne arteriálne dilatátory.

Podobne agonisty vazopresínu majú vazokonstrikčný účinok prevažne na cievy vnútorných orgánov, preto sa používajú pri liečbe portálnej hypertenzie. Sildenafil (inhibítor fosfodiesterázy typu V) má dilatačný účinok na cievne riečisko penisu a pľúc, čo môže odrážať expresiu tohto enzýmu v týchto cievnych riečiskách. Spolu s prítomnosťou v cieľových orgánoch sa receptory podobnej štruktúry našli aj v iných bunkách a tkanivách.

Po aktivácii vedú k rozvoju známych nežiaducich účinkov: agonisty 5-HT1 receptorov a vazopresín spôsobujú koronárny spazmus, inhibítory fosfodiesterázy typu V - systémová hypotenzia. Okrem toho, keď sa dávka zvyšuje, zvyčajne dochádza k strate špecifickosti. Na obr. 1 je znázornená krivka dávka-odozva pre liečivo pôsobiace na dva receptory, ale s rôznou silou. Pod vplyvom nízkych dávok liekov sa špecificky aktivuje receptor A, ale na pozadí použitia vysokých dávok (miesto, kde sa krivky zbiehajú), sa receptory A a B aktivujú rovnako. Selektivita liekov je relatívna, nie absolútna.

Predpokladá sa, že kardioselektívne β-adrenergné antagonisty (β-blokátory) ovplyvňujú iba β1-adrenergné receptory v srdci, ale vo vysokých dávkach môžu ovplyvňovať aj β2-adrenergné receptory v prieduškách a krvných cievach, čím stimulujú bronchokonstrikciu a vazokonstrikciu. Selektivita liečiva môže byť vyjadrená ako pomer relatívnej väzbovej sily rôznych antagonistov. Je zrejmé, že na riadenú (cielenú) terapiu sú potrebné lieky s vysokým stupňom selektivity.

Pri interakcii liekov sa môžu vyvinúť tieto stavy: a) zosilnenie účinkov kombinácie liekov b) oslabenie účinkov kombinácie liekov c) inkompatibilita liekov

Posilnenie účinkov kombinácie liekov sa realizuje tromi spôsobmi:

1) súhrn účinkov alebo aditívnej interakcie- druh liekovej interakcie, pri ktorej sa účinok kombinácie rovná jednoduchému súčtu účinkov každého z liekov užívaných samostatne. Tie. 1+1=2 . Je typický pre lieky z rovnakej farmakologickej skupiny, ktoré majú spoločný cieľ účinku (kyselinoneutralizačná aktivita kombinácie hydroxidu hlinitého a horečnatého sa rovná súčtu ich kyselinoneutralizačných schopností samostatne)

2) synergizmus – typ interakcie, pri ktorom účinok kombinácie prevyšuje súčet účinkov každej z látok užívaných samostatne. Tie. 1+1=3 . Synergizmus sa môže týkať požadovaných (terapeutických) aj nežiaducich účinkov liekov. Kombinované podávanie tiazidového diuretika dichlórtiazidu a ACE inhibítora enalaprilu vedie k zvýšeniu hypotenzného účinku každého z liečiv, ktoré sa používa pri liečbe hypertenzie. Súčasné podávanie aminoglykozidových antibiotík (gentamicín) a slučkového diuretika furosemidu však spôsobuje prudké zvýšenie rizika ototoxicity a rozvoja hluchoty.

3) potenciácia – druh liekovej interakcie, pri ktorej jedno z liekov, ktoré samo o sebe nemá tento účinok, môže viesť k prudkému zvýšeniu účinku iného lieku. Tie. 1+0=3 (kyselina klavulanová nemá antimikrobiálny účinok, ale je schopná zosilniť účinok -laktámového antibiotika amoxicilínu vďaka tomu, že blokuje -laktamázu; adrenalín nemá lokálny anestetický účinok, ale po pridaní do roztoku ultrakaínu , výrazne predlžuje svoj anestetický účinok spomalením absorpcie anestetika z miesta vpichu).

Oslabujúce účinky Lieky, keď sa užívajú spolu, sa nazývajú antagonizmus:

1) chemický antagonizmus alebo antidotizmus- chemická interakcia látok medzi sebou za vzniku neaktívnych produktov (chemický antagonista iónov železa deferoxamín, ktorý ich viaže do neaktívnych komplexov; protamín sulfát, ktorého molekula má nadbytok kladného náboja - chemický antagonista heparínu, mol. ktorý má nadmerný záporný náboj). Chemický antagonizmus je základom pôsobenia antidot (protijedov).

2) farmakologický (priamy) antagonizmus- antagonizmus spôsobený viacsmerným pôsobením 2 liečiv na rovnaké receptory v tkanivách. Farmakologický antagonizmus môže byť kompetitívny (reverzibilný) a nekompetitívny (ireverzibilný):

a) kompetitívny antagonizmus: kompetitívny antagonista sa reverzibilne viaže na aktívne miesto receptora, t.j. chráni ho pred pôsobením agonistu. Pretože stupeň väzby látky na receptor je úmerný koncentrácii tejto látky, potom je možné prekonať účinok kompetitívneho antagonistu, ak sa zvýši koncentrácia agonistu. Vytlačí antagonistu z aktívneho centra receptora a spôsobí úplnú odpoveď tkaniva. To. kompetitívny antagonista nemení maximálny účinok agonistu, ale na interakciu agonistu s receptorom je potrebná vyššia koncentrácia. Konkurenčný antagonista posúva krivku dávka-odozva pre agonistu doprava od základnej línie a zvyšuje EC 50 pre agonistu bez ovplyvnenia hodnoty E max .

V lekárskej praxi sa často využíva konkurenčný antagonizmus. Pretože účinok kompetitívneho antagonistu môže byť prekonaný, ak jeho koncentrácia klesne pod hladinu agonistu, je potrebné počas liečby kompetitívnymi antagonistami neustále udržiavať hladinu dostatočne vysokú. Inými slovami, klinický účinok kompetitívneho antagonistu bude závisieť od jeho polčasu eliminácie a koncentrácie úplného agonistu.

b) nekompetitívny antagonizmus: nekompetitívny antagonista sa viaže takmer ireverzibilne na aktívne centrum receptora alebo interaguje vo všeobecnosti s jeho alosterickým centrom. Preto bez ohľadu na to, ako sa koncentrácia agonistu zvyšuje, nie je schopný vytesniť antagonistu z jeho spojenia s receptorom. Pretože časť receptorov, ktorá je spojená s nekompetitívnym antagonistom, už nie je možné aktivovať , E hodnota max klesá, pričom afinita receptora k agonistovi sa nemení, teda hodnota EC 50 zostáva rovnaký. Na krivke dávka-odozva sa pôsobenie nekompetitívneho antagonistu javí ako stlačenie krivky okolo vertikálnej osi bez jej posunutia doprava.

Schéma 9. Typy antagonizmu.

A - kompetitívny antagonista posúva krivku dávka-účinok doprava, t.j. znižuje citlivosť tkaniva na agonistu bez zmeny jeho účinku B - nekompetitívny antagonista znižuje veľkosť odpovede tkaniva (účinok), ale neovplyvňuje jeho citlivosť na agonistu. C - možnosť použitia čiastočného agonistu na pozadí plného agonistu. Keď sa koncentrácia zvyšuje, čiastočný agonista vytesňuje úplného agonistu z receptorov a v dôsledku toho sa tkanivová odozva znižuje z maximálnej odozvy na plného agonistu na maximálnu odozvu na čiastočného agonistu.

Nekompetitívne antagonisty sa v lekárskej praxi používajú len zriedka. Na jednej strane majú nepopierateľnú výhodu, pretože. ich pôsobenie nie je možné prekonať po naviazaní na receptor, a preto nezávisí ani od polčasu antagonistu, ani od hladiny agonistu v tele. Účinok nekompetitívneho antagonistu bude určený iba rýchlosťou syntézy nových receptorov. Ale na druhej strane, ak dôjde k predávkovaniu týmto liekom, bude mimoriadne ťažké odstrániť jeho účinok.

Losartan je kompetitívny antagonista receptorov angiotenzínu AT 1, narúša interakciu angiotenzínu II s receptormi a pomáha znižovať krvný tlak. Účinok losartanu možno prekonať podaním vysokej dávky angiotenzínu II. Valsartan je nekompetitívny antagonista rovnakých AT 1 receptorov. Jeho pôsobenie nemožno prekonať ani zavedením vysokých dávok angiotenzínu II.

Zaujímavá je interakcia, ktorá prebieha medzi úplnými a čiastočnými agonistami receptora. Ak koncentrácia plného agonistu prekročí hladinu čiastočného agonistu, potom sa v tkanive pozoruje maximálna odpoveď. Ak hladina čiastočného agonistu začne stúpať, vytlačí plného agonistu z jeho väzby na receptor a odozva tkaniva začne klesať z maxima pre plného agonistu na maximum pre čiastočného agonistu (t.j. hladina pri ktoré obsadí všetky receptory).

3) fyziologický (nepriamy) antagonizmus- antagonizmus spojený s vplyvom 2 liečivých látok na rôzne receptory (ciele) v tkanivách, čo vedie k vzájomnému oslabeniu ich účinku. Napríklad sa pozoruje fyziologický antagonizmus medzi inzulínom a adrenalínom. Inzulín aktivuje inzulínové receptory, čo zvyšuje transport glukózy do bunky a znižuje hladinu glykémie. Adrenalín aktivuje  2 -adrenergné receptory pečene a kostrového svalstva a stimuluje rozklad glykogénu, čo v konečnom dôsledku vedie k zvýšeniu hladiny glukózy. Tento typ antagonizmu sa často používa v núdzovej starostlivosti o pacientov s predávkovaním inzulínom, ktoré viedlo k hypoglykemickej kóme.