Autoprotilátky proti Harmoninu a Villinu sú diagnostickými markermi u detí so syndrómom IPEX. Imunodeficiencie spôsobené poruchou bunkovej imunity

X-spojený syndróm imunitnej dysregulácie, polyendokrinopatia a enteropatia (Imunodysregiliation, Polyendokrinopathy, and Enteropathy, X-Linked – IPEX) je zriedkavé, závažné ochorenie. Prvýkrát bol popísaný pred viac ako 20 rokmi vo veľkej rodine, kde sa identifikovala dedičnosť viazaná na pohlavie.

Patogenéza syndrómu X-viazanej imunitnej dysregulácie, polyendokrinopatie a enteropatie

Ukázalo sa, že IPEX sa vyvíja v dôsledku dysregulácie funkcie CD4+ buniek vo forme zvýšenej aktivity T buniek a nadprodukcie cytokinónov. Model IPEX je myš "Scurfy" (sf). Ich ochorenie je viazané na X a je charakterizované kožnými léziami, oneskorením vývoja, progresívnou anémiou, trombocytopéniou, leukocytózou, lymfadenopatiou, hypogonadizmom, infekciami, hnačkami, črevným krvácaním, kachexiou a predčasným úmrtím. O imunologický výskum bola zistená zvýšená aktivita CD4+ buniek a hyperprodukcia cytokínov (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-Y a TNF-a). V roku 2001 bola u myší identifikovaná mutácia v géne f0xp3. Tento gén kóduje proteín, scurfín, ktorý sa podieľa na regulácii génovej transkripcie.

Gén f0xp3, zodpovedný za vývoj IPEX, je mapovaný na Xp11.23-Xq13.3 v blízkosti génu WASP. Špecificky je exprimovaný CD4+CD25+ regulačnými T bunkami. Mutácie tohto génu boli identifikované u pacientov s IPEX.

Normálne autoreaktívne T a B bunky podliehajú rýchlej eliminácii počas dozrievania. Spolu s pasívnymi mechanizmami autotolerancie sú do tohto procesu zapojené regulačné CD4+ T bunky (T bunky), ktoré udržujú periférnu autotoleranciu potlačením aktivácie a expanzie autoreaktívnych T lymfocytov. Väčšina CD4+ Tr buniek konštitutívne exprimuje CD25.

Gén f0xp3 kódujúci proteín scurfin, ktorý inhibuje transkripciu, je špecificky exprimovaný na CD25+ CD4+ r-bunkách v týmusu a na periférii. CD25+ CD4+ Tr bunky sú populáciou funkčne zrelých lymfocytov, ktoré rozpoznávajú veľký rozsah„vlastné“ a „cudzie“ antigény. Neprítomnosť Tr v týmuse vedie k rozvoju autoimunitné ochorenia. Ukázalo sa, že CD25+ CD4+ T bunky periférnej krvi exprimujú f0xp3 a sú schopné potlačiť aktiváciu a expanziu iných T buniek. Aktivácia CD25-CD4+ T buniek stimuláciou TCR indukuje expresiu f0xp3 a f0xp3+ CD25- CD4+ T bunky majú rovnakú supresívnu aktivitu ako CD25+ CD4+ Tr CD25-Tr bunky sa môžu stať CD25+ po stimulácii antigénom.

Symptómy syndrómu X-viazanej imunitnej dysregulácie, polyendokrinopatie a enteropatie

Hlavnými príznakmi syndrómu X-viazanej imunitnej dysregulácie, polyendokrinopatie a enteropatie sú edokrinopatie, celiakia-negatívna enteropatia, ekzémy, autoimunitná hemolytická anémia. Klinické prejavy sa zvyčajne vyvíjajú v perinatálne obdobie alebo prvé mesiace života. Boli opísané ojedinelé prípady „neskorého nástupu“ IPEX (po prvom roku života a dokonca aj u dospelých).

Typicky sú prvými príznakmi syndrómu X-viazanej imunitnej dysregulácie, polyendokrinopatie a enteropatie diabetes mellitus 1. typu a enteropatia reprezentovaná sekrečnou hnačkou alebo ileom. U pacientov s cukrovkou je ťažké dosiahnuť stav euglykémie napriek použitiu inzulínu. Príčinou cukrovky v IPEX je deštrukcia buniek ostrovčekov v dôsledku zápalu, a nie ich agenéza, ako sa doteraz predpokladalo. Hnačka sa niekedy rozvinie pred začiatkom kŕmenia a vždy sa zhoršuje počas kŕmenia, čo často vedie k nemožnosti použiť enterálnu výživu. Použitie agliadínovej diéty je vo väčšine prípadov neúčinné. Hnačka je často sprevádzaná črevným krvácaním.

Iné klinické príznaky Syndróm X-viazanej imunitnej dysregulácie, polyendokrinopatia a enteropatia sa vyskytujú prevažne u pacientov starších ako tri roky. Ako je uvedené vyššie, zahŕňajú ekzém (exfoliatívna alebo atonická dermatitída), trombocytopéniu, Coombsovu pozitívnu hemolytickú anémiu, autoimunitnú neutropéniu, lymfadenopatiu, hypotyreózu. U pacientov, ktorí nemajú diabetes mellitus, sa často vyvinie polyartritída, astma, ulcerózna kolitída, membranózna glomerulonefropatia a intersticiálna nefritída, sarkoid, periférna polyneuropatia.

Infekčné prejavy (sepsa, vrátane sepsy spojenej s katétrom, peritonitída, pneumónia, septická artritída) nie sú vždy komplikáciou imunosupresívnej liečby. Hlavnými pôvodcami infekcií sú Enterococcus a Staphylococcus aureus. Zvýšená náchylnosť na infekcie môže byť spôsobená imunitnou dysreguláciou a/alebo neutropéniou. Prítomnosť enteropatie a kožných lézií prispieva k infekcii.

Zlyhanie rastu môže začať pred pôrodom a kachexia je bežný príznak IPEX syndróm. Oka sa vyvíja z niekoľkých dôvodov: enteropatia, zle kontrolovaný diabetes mellitus, zvýšené uvoľňovanie cytokínov.

Väčšina bežné dôvodyÚmrtia pacientov sú krvácanie, sepsa, nekontrolované hnačky a komplikácie cukrovky. Smrteľné následky sú často spojené s očkovaním, vírusovými infekciami a inými exogénnymi imunostimulačnými účinkami.

Laboratórne ukazovatele syndrómu X-viazanej imunitnej dysregulácie, polyendokrinopatie a enteropatie

Pomer CD4+/CD8+ podskupín T-lymfocytov periférnej krvi je u väčšiny pacientov normálny. Počet HLA-DR+ a CD 25+ T buniek je zvýšený. Proliferatívna odpoveď lymfocytov na mitogény je mierne znížená alebo normálna. Stimulácia lymfocytov mitogénmi in vitro vedie k zvýšenej expresii IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 a zníženej expresii INF-y. U väčšiny pacientov sérové ​​koncentrácie imunoglobulíny IgA, IgG a IgM sú v norme, len v ojedinelé prípady Bola identifikovaná hypogamaglobulinémia, znížená tvorba špecifických protilátok po očkovaní a zníženie proliferačnej aktivity T buniek. Koncentrácia IgE je zvýšená. Často sa zistí einofília. U väčšiny pacientov sa nachádzajú autoprotilátky; sú to protilátky proti bunkám ostrovčekov pankreasu, inzulín, dekarboxylová kyselina kyselina glutámová(dekarboxyláza kyseliny glutámovej - GAD), hladké svalstvo, erytrocyty, črevný epitel, gliadín, obličkové antigény, hormóny štítnej žľazy, keratinocyty.

Histologickým vyšetrením sa zistí atrofia sliznice čreva, infiltrácia lamina propria a submukóznej vrstvy zápalovými bunkami. Zápalová infiltrácia je prítomná v mnohých orgánoch. V pankrease sú ohniská zápalu a zníženie počtu alebo neprítomnosti buniek ostrovčekov; v pečeni - cholestáza a tuková degenerácia; v koži - infiltrácia imunitnými bunkami a zmeny charakteristické pre psoriatickú dyspláziu; v obličkách - tubulointersticiálna nefritída, fokálna tubulárna aplázia, membranózna glomerulopatia a granulárne imunitné depozity bazálne membrány glomerulov a tubulov.

Liečba syndrómu X-viazanej imunitnej dysregulácie, polyendokrinopatie a enteropatie

Chronická imunosupresívna liečba vrátane cyklosporínu A, takrolimu, kortikosteroidov, infliximabu a rituximabu pozitívny efekt u niektorých pacientov. Dlhodobé užívanie takrolimus je obmedzený z dôvodu toxicity. Vo väčšine prípadov, napriek liečbe, choroba neustále postupuje.

Transplantácia kmeňových buniek bola vykonaná len u niekoľkých pacientov a dostupné výsledky nám neumožňujú posúdiť jej účinnosť pri IPEX syndróme.

IPEX syndróm je syndróm imunitnej dysregulácie, polyendokrinopatie a enteropatie s X-viazaným recesívnym typom dedičnosti (imunodysregiliácia, polyendokrinopatia a enteropatia, X-viazaná).

Symptómy: Polyendokrinopatia (porucha v Endokrinné žľazy), ktorý sa prejavuje rozvojom diabetes mellitus 1. typu. Pri tomto type cukrovky imunitné bunky napádajú a ničia bunky pankreasu, ktoré produkujú inzulín, hormón, ktorý sa podieľa na metabolizme glukózy (cukru) v tele. Pacienti s IPEX neprodukujú inzulín a vzniká u nich stav hyperglykémie – vysoká hladina cukru v krvi. Dá sa aj rozvíjať autoimunitná tyroiditída- zápal štítnej žľazy spôsobený jej vlastným záchvatom imunitný systém, štítna žľaza už nemôže správne vykonávať svoje funkcie (napríklad je narušený metabolizmus vápnika v tele). Enteropatia (porážka gastrointestinálny trakt) sa prejavuje pretrvávajúcou hnačkou, ktorá začína pred jedlom alebo počas jedla, je to možné črevné krvácanie. Hemolytická anémia - hemolýza (deštrukcia) červených krviniek a zníženie množstva hemoglobínu. Kožné vyrážky podľa typu ekzému (kožná vyrážka sprevádzaná svrbením a olupovaním). Artritída (zápal kĺbov), lymfadenopatia (zväčšené a bolestivé lymfatické uzliny), poškodenie obličiek. kachexia ( extrémny stupeň vyčerpanie). Zvýšená náchylnosť na infekcie v dôsledku prítomnosti imunitnej dysregulácie (zhoršená interakcia buniek imunitného systému medzi sebou navzájom a s inými bunkami) a/alebo neutropénie (zníženie počtu neutrofilov – buniek imunitného systému, ktorých hlavnou funkciou je ochrana pred infekciami: pneumónia (zápal pľúc), peritonitída (hnisavý zápal pobrušnice), sepsa (otrava krvi), septická artritída(hnisavý zápal kĺbov).

IPEX syndróm je spojený s mutáciami v géne FOXP3

Metóda výskumu: sekvenovanie génu FOXP3

Autoimunitná enteropatia je ochorenie spôsobené imunitným poškodením čriev. Klinicky sa prejavuje dlhodobá hnačka, ktorá začína v priebehu 1. roku života. Je charakterizovaná atrofiou klkov a penetráciou aktivovaných T-lymfocytov do lamina propria sliznice. Dojčatá s autoimunitnou enteropatiou majú cirkuláciu systémové protilátky proti enterocytom. Na rozdiel od dojčiat s inklúznym ochorením mikroklkov a všívanou enteropatiou majú deti s autoimunitnou enteropatiou často extraintestinálne prejavy autoimunizácia. Navyše deti s autoimunitnou enteropatiou majú zriedkavo v rodinnej anamnéze ťažkú ​​detskú hnačku. Hnačka často začína po prvých ôsmich týždňoch života a má zjavnú klinickú odpoveď na závažnú imunosupresiu.

Morfologicky je autoimunitná enteropatia charakterizovaná nápadným prienikom aktivovaných T-lymfocytov do lamina propria tenkého a hrubého čreva. Histopatológia je podobná celiakii, s výnimkou relatívneho nedostatku intraepiteliálnych lymfocytov. Navyše väčšina pacientov neužíva lepok pred nástupom hnačky. Pri typickej autoimunitnej enteropatii materiál z duodenálnej biopsie vykazuje celkovú atrofiu klkov, hyperpláziu krýpt a hustý infiltrát lymfocytov a plazmatických buniek v lamina propria sliznice. Intraepiteliálne lymfocyty sú prítomné v povrchových epitelových bunkách aj v epiteli krypty. V závažných prípadoch sa nachádzajú kryptové abscesy. Poškodenie sa neobmedzuje len na tenké črevo; u niektorých detí možno podobné zmeny nájsť v žalúdku a hrubého čreva. Imunohistochémia odhaľuje až desaťnásobný nárast počtu CD3-pozitívnych lymfocytov v epiteli a v lamina propria. Atrofia klkov a hyperplázia krýpt sú sekundárnymi znakmi autoimunitne indukovaného poškodenia čreva.

Pri podozrení na autoimunitnú enteropatiu sa musí vylúčiť primárna imunodeficiencia. Napríklad mutácie v géne kódujúcom CD3 gama podjednotku T buniek boli opísané u detí s dlhotrvajúcou hnačkou v detstve a rysmi autoimunity.

IPEX syndróm

IPEX syndróm (imunitná dysregulácia, polyendokrinopatia, enteropatia, X-viazaná dedičnosť) má mnoho črevných prejavov podobných autoimunitnej enteropatii, vrátane vilóznej atrofie s výraznou inváziou aktivovaných T buniek do lamina propria.

Hlavným genetickým základom syndrómu IPEX je mutácia v géne FOXP3. FOXP3, tiež nazývaný scurfin, je transkripčný faktor zapojený do proliferácie CD4+ T buniek. Deti, ktoré majú autoimunitnú enteropatiu, inzulín-dependentný diabetes, ochorenie štítnej žľazy, ekzematóznu ichtyózu alebo hemolytickú anémiu, alebo ktoré majú súrodenca s podobnými prejavmi, by mali byť starostlivo vyšetrené na mutáciu FOXP3.

Mekónium a súvisiace poruchy

Mekónium – obsah hrubého čreva a distálnych častí tenké črevo novorodenec. Má slizkú konzistenciu a farbu od tmavozelenej po čiernu. V zložení mekónia dominuje voda (75%), ku ktorej sú primiešané slizničné glykoproteíny, prehltnuté rohovinové šupiny, gastrointestinálny sekrét, žlč, pankreatické enzýmy, plazmatické bielkoviny, minerály a lipidy. Viac ako 90 % zdravých donosených novorodencov prejde mekóniom počas prvých 24 hodín po pôrode v priemernom množstve 200 ml a takmer všetci do 48 hodín.Poruchy v pasáži mekónia sú spôsobené jeho neobvyklým zložením (napr. pacienti s cystickou fibrózou) alebo poruchami intestinálnej motility (napríklad Hirschsprungova choroba).

Mekoneálny ileus

Mekoneálny ileus je obštrukcia veľmi viskózneho a zhrubnutého mekónia u novorodencov. Takmer všetky prípady sú počiatočný prejav cystická fibróza (10 % pacientov s cystickou fibrózou sa s ňou narodí). Zriedkavo meconeal črevná obštrukcia mať deti s vrodené chyby pankreasu alebo vývodu pankreasu bez cystickej fibrózy, ale tieto predstavujú menej ako 5 % prípadov. Diagnóza cystickej fibrózy by sa mala stanoviť na základe sériových testov potu u každého dojčaťa s mekoneálnym ileom. IN klasický prípad Distálna tretina ilea má takmer normálny priemer, ale lúmen je vyplnený hustým sivým pevným mekóniom. Prostredná jedna tretina ilea, proximálne od obštrukcie mekónia, je rozšírená a vyplnená tmavým želatínovým alebo dechtovitým mekóniom. Hrubé črevo s mekoneálnou črevnou obštrukciou je počas embryonálneho života prázdne, takže jeho priemer je menší ako normálne.

Mikroskopicky: distálny lúmen je vyplnený hypereozinofilným, fokálne kalcifikovaným mekóniom. Črevné žľazy sú rozšírené a naplnené hypereozinofilným sekrétom, ktorý je spojený s mekóniom nachádzajúcim sa v lúmene. Ak dôjde k perforácii čreva in utero, dieťa bude mať aj mekoneálnu peritonitídu. Asi u polovice pacientov s mekoneálnym ileom sa vyvinie peritonitída alebo jedna z iných komplikácií, medzi ktoré patrí atrézia čriev a membrány.

Mekoneálna peritonitída

Perforácia čreva, ku ktorej dochádza in utero, vedie k uvoľneniu mekónia do brušnej dutiny s rozvojom chemicky vyvolanej peritonitídy so sterilným zápalom, fibrózou a charakteristickou kalcifikáciou. 33 až 50 % pacientov s mekoneálnou peritonitídou má mekoneálny ileus a cystickú fibrózu. U polovice pacientok je vznikajúca perforácia sekundárna v dôsledku vnútromaternicovej črevnej obštrukcie spôsobenej atréziou, poruchou rotácie čreva s membránami a mezenterickými herniami. U iných sa predpokladá, že príčinou perforácie čreva je vnútromaternicová vaskulárna nedostatočnosť. Makroskopicky je peritonitída zvyčajne organizovaná s kalcifikáciou a často hustými črevnými adhéziami. Niekedy sa vyskytuje mekoneálna pseudocysta - nahromadenie mäkkého mekónia ohraničeného peritoneálnou fibrózou. Mikroskopicky: prítomnosť žlčového pigmentu v peritoneálnom priestore, farebná fibróza a kalcifikácia. Zápal je zvyčajne chronický vo forme produktívnej reakcie na cudzie telo a kalcifikáciu. Keďže hrubé črevo plodu je sterilné, stupeň zápalu je oveľa menší ako v prípade popôrodnej peritonitídy.

Meconeal zátka

Mekoneálna zátka je syndróm novorodeneckej obštrukcie hrubého čreva v dôsledku prítomnosti indurovaného mekónia, zvyčajne v ľavom hrubom čreve, alebo sa vyskytuje u dojčiat s veľmi nízkou pôrodnou hmotnosťou, v ileum alebo proximálneho hrubého čreva. Je to oveľa menej závažný stav ako mekoneálny ileus, ale môže mať podobný klinický obraz Zátka sa zvyčajne uvoľní po klystíre. U pacientov s cystickou fibrózou sa môže príležitostne vyskytnúť syndróm mekoneálnej zátky. Je dôležité, aby bola vylúčená aj Hirschsprungova choroba. Väčšina detí s impakciou mekonea však nemá ani jeden z týchto stavov.

Všívaná enteropatia

Vlnitá enteropatia (črevná epiteliálna dysplázia) sa prejavuje v prvých mesiacoch života chronickou vodnatou hnačkou a retardáciou fyzického vývoja.

Niektorí pacienti majú príznaky dysmorfie tváre. Príčina ochorenia nie je známa. Môže ísť o genetickú poruchu.

Pri svetelnej mikroskopii typické nálezy v biopsiách jejuna u dojčiat s všívanou enteropatiou zahŕňajú celkovú alebo čiastočnú atrofiu klkov, hyperpláziu krýpt a normálne alebo mierne zvýšené zápalové bunky v lamina propria sliznice. Na rozdiel od celiakie alebo autoimunitnej enteropatie nie je počet intraepiteliálnych lymfocytov pri tuftovanej enteropatii výrazne zvýšený. Charakteristickou črtou je prítomnosť fokálnych epiteliálnych „zväzkov“ zložených z tesne zbalených enterocytov so zaoblením apikálnej cytoplazmatickej membrány, čo vedie k kvapkovitej konfigurácii postihnutého epiteliálna bunka. Tieto morfologické zmeny môžu pretrvávať mnoho rokov, pričom v priebehu času dochádza k určitej zmene v architektúre klkov. Na rozdiel od inklúzneho ochorenia mikroklkov, PHI reakcia v prípadoch tufted enteropathy ukazuje jemné lineárne farbenie apikálneho membránového povrchu bez farbenia v cytoplazme enterocytov. Podľa elektrónovej mikroskopie sú cytoplazmatické organely neporušené. Mikroklky kefkového lemu môžu byť skrátené, ale nie sú tam žiadne inklúzie mikroklkov alebo vezikulárnych teliesok. Bolo hlásené zvýšenie počtu a dĺžky desmozómov medzi všívanými enterocytmi.

Dlhodobá prognóza ochorenia je variabilná. V najťažších prípadoch pacienti vyžadujú parenterálnu výživu, aby sa zabezpečilo, že dostanú dostatok kalórií na prežitie. normálna výška a rozvoj.

Stavy spôsobené poruchou bunkovej imunity(defekt T buniek) sú ťažké syndrómy kombinovaného imunodeficitu. U niektorých pacientov môžu tieto formy imunodeficiencie spôsobiť vážne nebezpečných chorôb(aj život ohrozujúce), kým iní majú len menšie zdravotné problémy. Pozrime sa podrobnejšie na choroby, ktoré sa vyvíjajú pri poruche bunkovej imunity.

Chronická kandidóza kože a slizníc

Kandidóza (drozd) sa vyvíja, keď je koža a sliznice poškodené plesňovou infekciou. Infekcia v v ojedinelých prípadoch sa môže rozšíriť do vnútorných orgánov.

Predispozícia k rozvoju kandidózy existuje so selektívnym deficitom T-buniek. Liečba kandidózy si vyžaduje použitie špeciálnych antimykotík (niektorí pacienti musia počas života podstupovať udržiavaciu liečbu).

Metafyzárna chondrodysplázia

Toto ochorenie je autozomálne recesívne imunodeficitné ochorenie. Bežné v príbuzenských manželstvách. Pacienti trpiaci metafyzárnou chondrodyspláziou majú jemné, krehké vlasy a sú vysoko náchylní na vírusové infekcie. V niektorých prípadoch môže byť choroba vyliečená transplantáciou kostnej drene.

X-viazaný lymfoproliferatívny syndróm

X-viazaný lymfoproliferatívny syndróm je charakterizovaný zvýšenou zraniteľnosťou voči vírusu Epstein-Barrovej. Vírus Epstein-Barrovej môže spôsobiť rozvoj nebezpečných chorôb (infekčná mononukleóza, aplastická anémia, rakovina lymfatických uzlín, ovčie kiahne, vaskulitída, herpes).

Stojí za zmienku, že túto chorobu dedia iba muži.

IPEX syndróm

IPEX syndróm (X-linked immunodysregulation) môže spôsobiť rozvoj rôznych autoimunitných ochorení (najmä cukrovky), ako aj chronickej hnačky a ekzému. IPEX syndróm postihuje iba mužov. Liečba syndrómu IPEX pozostáva z kúry imunosupresív, po ktorej nasleduje transplantácia kostnej drene. Výsledky liečby sú zvyčajne priaznivé.

Veno-okluzívne ochorenie pečene

Venookluzívne ochorenie pečene je extrémne zriedkavá forma imunodeficiencie, ktorá sa dedí autozomálne recesívnym spôsobom s poškodením T buniek aj B buniek. Pacienti trpiaci touto imunodeficienciou sú predisponovaní k rozvoju plesňových infekcií. Môžu mať tiež nedostatočné množstvo krvných doštičiek a zväčšenej pečene. Liečba spočíva v transplantácii pečene.

Vrodená dyskeratóza

Tento syndróm spôsobuje rozvoj mikrocefálie a pancytopénie. Bohužiaľ, terapia tohto ochorenia je mimoriadne zložitá a pacientovi často nepomôže k vyliečeniu.

ICF syndróm

ICF syndróm (syndróm imunodeficiencie, nestabilita centroméry a anomálie tváre) sa dedí od oboch rodičov v dôsledku defektov v DNA. Pacienti majú abnormálne črty tváre (makroglosie) a zvýšenú náchylnosť na bakteriálne ochorenia. Možnou liečbou je alogénna transplantácia kmeňových buniek.

Nethertonov syndróm

Nethertonov syndróm je veľmi zriedkavé ochorenie s autozomálne recesívnou dedičnosťou. Pacienti majú normálny počet T buniek, ale ich počet B buniek je znížený. Pacienti sú náchylní na ochorenie

proteínový syndróm), hranie dôležitá úloha vo fungovaní cytoskeletu. Reguluje polymerizáciu aktínu. Normálna funkcia tohto proteínu je nevyhnutná pre plnú pohyblivosť buniek, ich polarizáciu, tvorbu filopódií pri chemotaxii, bunkovú adhéziu a tvorbu imunitnej synapsie pri interakcii buniek imunitného systému.

V závislosti od umiestnenia mutácií a dĺžky postihnutej génovej oblasti sa vyvinú tri typy: klinický variant choroby: plne rozvinutý Wiskott-Aldrichov syndróm (dôsledok delécií) a varianty s izolovaným prejavom trombocytopénie alebo neutropénie. Klasický prejav Wiskott-Aldrichovho syndrómu je charakterizovaný trombocytopéniou s malými krvnými doštičkami, ekzémom a opakujúcimi sa infekciami.

Wiskott-Aldrichov syndróm je charakterizovaný viacerými poruchami imunitného systému, ktoré ovplyvňujú predovšetkým fagocytárnu a cytolytickú aktivitu buniek vrodená imunita, t.j. funkcie najviac závislé od pohybu buniek a aktívna účasť cytoskelet. Narušenie tvorby imunitnej synapsie medzi T lymfocytmi a APC ovplyvňuje všetky prejavy adaptívnej imunity.

Ataxia-telangiektázia (Louis-Bar syndróm)

Dedičná choroba spôsobená defektom v géne ATM (zmutovaná Ataxia telangiectasia). Vzťahuje sa na choroby založené na syndróme chromozomálnych porúch. Choroba sa vyvíja v dôsledku mutácií, ktoré sa vyskytujú v ktorejkoľvek časti génu ATM. Výsledkom mutácií môže byť úplná absencia alebo oslabenie syntézy proteínov ATM, ako aj syntéza funkčne defektného proteínu.

ATM proteín je serín-treonín proteínkináza. Jeho hlavnou funkciou je iniciovať opravné signály pre zlomy dvojvláknovej DNA, ktoré sa vyskytujú za fyziologických podmienok (počas meiózy, preskupenie V-génov receptorov rozpoznávajúcich antigén atď.), ako aj vyvolané vonkajšími faktormi (napríklad ionizujúcim žiarením). Keď dôjde k zlomu DNA, ATM kináza autofosforyluje a zmení sa z dimérnej na monomérnu formu. ATM kináza zabezpečuje fosforyláciu proteínov komplexu MRN a súvisiacich faktorov, ktoré priamo vykonávajú opravu DNA. V prípade malého počtu ruptúr túto funkciu úspešne plnia. Ak je úspešná oprava nemožná, rozvinie sa apoptóza, ktorú spúšťa faktor p53. Nedostatok kompletnej opravy DNA spôsobuje nestabilitu genómu, čo vedie k zvýšeniu rádiosenzitivity buniek a frekvencie vývoja. zhubné nádory najmä lymfómy a leukémie.

Najcharakteristickejšie klinický príznak ataxia-telangiektázia - rastúca ataxia, prejavujúca sa zmenami chôdze. Je to spôsobené neurodegeneráciou s cerebelárnou atrofiou. Rozvoj neurodegeneratívnych procesov je spojený so skutočnosťou, že počas dozrievania mozgových neurónov dochádza k procesom rekombinácie DNA sprevádzaných dvojitými prestávkami. Ďalším príznakom, ktorý dáva tomuto ochoreniu názov, telangiektázia, je pretrvávajúca dilatácia očných a tvárových ciev.

Zhoršená oprava zlomov DNA, ku ktorým dochádza počas dozrievania T a B lymfocytov, je tiež základom imunodeficiencie pozorovanej pri ataxii-telangiektázii. Imunodeficiencia sa prejavuje chronickými recidivujúcimi bakteriálnymi a vírusovými ochoreniami infekčné choroby bronchopulmonálny aparát, ktorý zvyčajne spôsobí smrť pacienta.

Nijmegen syndróm

Nijmegen je mesto v Holandsku, kde bol syndróm prvýkrát popísaný. Toto dedičné ochorenie je klasifikované ako syndróm chromozomálnych porúch sprevádzaných tvorbou nestability genómu. Vznik tohto ochorenia je spojený s mutáciou génu NBS1, ktorého produkt nibrín sa podieľa na oprave DNA ako súčasť komplexu MRN, ktorý je substrátom pre fosforyláciu proteínkinázou ATM. V tomto ohľade sa patogenéza aj klinické prejavy syndrómu Nijmegen prakticky zhodujú s prejavmi ataxie-telangiektázie. V oboch prípadoch dochádza k rozvoju neurodegeneratívnych zmien, pri Nijmegenovom syndróme však dominujú fenomény mikrocefalie, keďže procesy rekombinácie DNA sa vyskytujú aj pri dozrievaní mozgových neurónov.

Autoimunitný lymfoproliferatívny syndróm

Ochorenie je charakterizované poruchou apoptózy a s ňou spojenou nemalígnou lymfoproliferáciou, hyperimunoglobulinémiou, autoimunitnými procesmi a zvýšením obsahu CD3+ CD4- CD8- buniek v krvi. Mutácie, ktoré sú základom syndrómu, sú najčastejšie lokalizované v géne TFRRSF6, ktorý kóduje Fas receptor (CD95). Ku klinickým prejavom vedú len mutácie, ktoré spôsobujú zmeny v intracelulárnej oblasti molekuly CD95. Menej často mutácie ovplyvňujú gény pre ligand Fas a kaspázu 8 a 10 (pozri časť 3.4.1.5). Mutácie sa prejavujú oslabenou expresiou molekúl kódovaných zodpovedajúcim génom a oslabením alebo úplnou absenciou prenosu apoptotického signálu.

X-viazaný lymfoproliferatívny syndróm

Zriedkavá imunodeficiencia charakterizovaná zvrátenou antivírusovou, protinádorovou a imunitnou odpoveďou. Pôvodcom X-viazaného lymfoproliferatívneho syndrómu je vírus Epstein-Barrovej. Vírus vstupuje do B buniek prostredníctvom interakcie molekuly gp150 vírusového obalu s receptorom CD21 na bunková membrána. U pacientov s X-viazaným lymfoproliferatívnym syndrómom dochádza k polyklonálnej aktivácii B buniek a dochádza k nerušenej replikácii vírusu.

Infekcia vírusom Epstein-Barr pri lymfoproliferatívnom syndróme viazanom na X je výsledkom mutácie génu SH2D1A, kódujúceho adaptorový proteín SAP [ Proteín asociovaný s molekulou signálnej aktivácie lymfocytov (SLAM).]. Doména SH2 proteínu SAP rozpoznáva tyrozínový motív v cytoplazmatickej časti SLAM a množstvo ďalších molekúl. Procesy, ktoré sa vyvíjajú v bunkách imunitného systému po aktivácii sprostredkovanej cez SLAM receptor, hrajú vedúcu úlohu v antivírusovej imunite. Receptor SLAM je exprimovaný na tymocytoch, T-, B-dendritických bunkách a makrofágoch. Expresia sa zvyšuje, keď sú bunky aktivované. Regulačný účinok proteínu SAP je spojený s potlačením aktivity tyrozínfosfatáz v

4.7. Imunodeficiencie

ohľadom SLAMu. V neprítomnosti SAP sa SH-2 fosfatáza voľne viaže na SLAM receptor, defosforyluje ho a inhibuje prenos signálu. Hlavné efektory antivírusovej obrany, T a NK bunky, nie sú aktivované, čo vedie k nekontrolovanej proliferácii vírusu Epstein-Barr. Okrem toho SAP uľahčuje interakciu Fyn tyrozínkinázy s receptorom SLAM, čo podporuje prenos aktivačného signálu.

V rôznych klinických prejavoch X-viazaného lymfoproliferatívneho syndrómu je najkonzistentnejší fulminantný Infekčná mononukleóza, benígne a malígne lymfoproliferatívne poruchy, ako aj dysgamaglobulinémia alebo hypogamaglobulinémia. Medzi lokálnymi léziami prevláda poškodenie pečene spôsobené infiltráciou B buniek infikovaných vírusom Epstein-Barrovej a aktivovaných T buniek, čo vedie k nekróze pečeňového tkaniva. Zlyhanie pečene- jedna z hlavných príčin smrti u pacientov s X-viazaným lymfoproliferatívnym syndrómom.

IPEX syndróm

X-viazaný syndróm imunitnej dysregulácie, polyendokrinopatia a enteropatia ( Imunitná dysregulácia, polyendokrinopatia, enteropatia X-viazaný syndróm) sa vyvíja ako dôsledok mutácií v géne FOXP3, ktorý sa nachádza na X chromozóme. FOXP3 je „hlavný gén“ zodpovedný za vývoj regulačných T buniek fenotypu CD4+ CD25+. Tieto bunky hrajú ústrednú úlohu pri obmedzovaní aktivity autošpecifických klonov T-lymfocytov na periférii. Defekt v géne FOXP3 je spojený s absenciou alebo nedostatkom týchto buniek a dezinhibíciou rôznych autoimunitných a alergických procesov.

IPEX syndróm sa prejavuje vo vývoji mnohopočetných autoimunitných lézií endokrinných orgánov, tráviaceho traktu a reprodukčného systému. Toto ochorenie začína v nízky vek a je charakterizovaná poškodením viacerých endokrinných orgánov (diabetes mellitus I. typu, tyreoiditída) s vysokou hladinou autoprotilátok, ťažká enteropatia, kachexia, nízky vzrast, alergické prejavy(ekzémy, potravinové alergie, eozinofília, zvýšená hladina IgE), ako aj hematologické zmeny (hemolytická anémia, trombocytopénia). Choré deti (chlapci) zomierajú v prvom roku života na opakované ťažké infekčné ochorenia.

APECED syndróm

Autoimunitná polyendokrinopatia, kandidóza, ektodermálna dystrofia ( Autoimunitná polyendokrinopatia, kandidóza, ektodermálna dystrofia) je autoimunitný syndróm spôsobený poruchou negatívnej selekcie tymocytov. Jeho príčinou sú mutácie génu AIRE, zodpovedného za ektopickú expresiu orgánovo špecifických proteínov v epitelových a dendritických bunkách drene týmusu, zodpovedných za negatívnu selekciu (pozri časť 3.2.3.4). Autoimunitný proces primárne ovplyvňuje prištítnych teliesok a nadobličky, ako aj ostrovčeky pankreasu (vzniká cukrovka I. typu), štítna žľaza, pohlavné orgány.

Často sprevádzané rozvojom kandidózy. Identifikujú sa aj defekty v morfogenéze ektodermových derivátov.

Pri zvažovaní spektra primárne imunodeficiencie Pozoruhodná je absencia nozologických jednotiek spojených s patológiou NK buniek. K dnešnému dňu bolo opísaných niečo viac ako tucet mutácií ovplyvňujúcich funkciu týchto buniek u jednotlivcov, čo naznačuje, že imunodeficiencie selektívne ovplyvňujúce NK bunky sú extrémne zriedkavé.

4.7.2. Infekcia HIV a syndróm získanej imunodeficiencie

Okrem primárnych imunodeficiencií je jediným ochorením, pri ktorom je poškodenie imunitného systému základom patogenézy a určuje symptómy, syndróm získanej imunodeficiencie (AIDS; Syndróm získanej imunitnej nedostatočnosti- AIDS). Iba to môže byť uznané ako nezávislé ochorenie získanej imunodeficiencie.

História objavenia AIDS siaha do roku 1981, kedy Centrum pre kontrolu chorôb (USA, Atlanta) zverejnilo správu skupín lekárov z New Yorku a Los Angeles o nezvyčajné ochorenie, registrovaný medzi homosexuálnymi mužmi. Charakterizovala ho ťažká forma zápalu pľúc spôsobená oportúnnou hubou Pneumocystis carinii. Následné správy poskytli údaje o rozšírení skupiny pacientov a poskytli údaje o prítomnosti imunodeficiencie spojenej s prudký pokles obsahu v obehu CD4+ T-lymfocytov, sprevádzaný voj infekčné procesy, ktoré môžu byť spôsobené okrem Pneumocystis aj inými fakultatívnymi patogénmi. U niektorých pacientov sa vyvinul Kaposiho sarkóm, ktorý sa vyznačoval agresívnym priebehom, ktorý bol preň nezvyčajný. V čase zverejnenia týchto materiálov zomrelo 40 % identifikovaných pacientov. Neskôr sa ukázalo, že epidémia choroby zachytila ​​už aj rovníkovú Afriku, kde sa choroba šíri najmä heterosexuálnym sexuálnym kontaktom. Medzinárodná lekárska komunita nielenže uznala existenciu novej nozologickej formy – „syndróm získanej imunodeficiencie“ ( Syndróm získanej imunodeficiencie), Ale

A oznámili začiatok pandémie tohto ochorenia. Takýto dramatický debut AIDS pritiahol všeobecnú pozornosť, ďaleko presahujúcu profesionálne prostredie. IN medicínska veda, najmä v imunológii problém AIDS výrazne ovplyvnil rozloženie úsilia a financií vo vývoji vedecký výskum. Bolo to prvýkrát, čo sa choroba spojená s prevládajúcou léziou imunitného systému ukázala ako taká významná z vedeckého a spoločenského hľadiska.

TO dátum začiatku roku 2007 Infikovaných HIV bolo 43 miliónov ľudí, z toho 25 miliónov zomrelo, ročný nárast tohto počtu je 5 miliónov a ročná úmrtnosť je 3 milióny.60 % nakazených žije v subsaharskej Afrike.

V roku 1983 takmer súčasne vo Francúzsku [L. Montagnier (L. Montagnier)]

A Spojené štáty americké [R.S. Gallo ( R.C. Gallo)]

4.7. Imunodeficiencie

vírusová povaha AIDS a jeho pôvodca, HIV (vírus ľudskej imunodeficiencie, Ľudský vírus nedostatočnej imunity - HIV). Patrí medzi retrovírusy, t.j. vírusy, v ktorých RNA slúži ako nosič dedičnej informácie, a tá sa číta za účasti reverznej transkriptázy. Tento vírus patrí do podrodiny lentivírusov – pomaly pôsobiacich vírusov spôsobujúce choroby s dlhým inkubačná doba. Rod HIV zahŕňa druh HIV-1, ktorý je pôvodcom typickej formy AIDS, a HIV-2, ktorý sa od HIV-1 líši v štrukturálnych detailoch a patogénne pôsobenie, ale v všeobecný prehľad jemu podobný. HIV-2 spôsobuje miernejší variant ochorenia, ktorý sa vyskytuje najmä v Afrike. Nižšie uvedené informácie sa týkajú predovšetkým HIV-1 (ak nie je uvedené inak). Existujú 3 skupiny HIV - M, O a N, rozdelené do 34 podtypov.

Súčasný uznávaný názor je, že HIV-1 pochádza zo šimpanzieho vírusu v západnej Afrike (najpravdepodobnejšie v Kamerune, krajine s endemickým výskytom HIV) okolo 30. rokov 20. storočia. HIV-2 pochádza z opičieho vírusu SIVsm. Varianty HIV-1 sú nerovnomerne distribuované po celom svete. Vo vyspelých západných krajinách prevláda podtyp B, v strednej Európy a Rusko - podtypy A, B a ich rekombinanty. Iné varianty prevládajú v Afrike a Ázii, pričom všetky známe podtypy HIV sú prítomné v Kamerune.

Morfológia, gény a proteíny vírusu ľudskej imunodeficiencie

Štruktúra HIV je znázornená na obr. 4.46. Vírus má priemer približne 100 nm. Je obklopený škrupinou, z ktorej je hríbovitý

Shell

Nukleokapsidové proteíny a enzýmy

Nukleokapsid

Ryža. 4.46. Schéma štruktúry vírusu ľudskej imunodeficiencie 1 (HIV-1)

Kapitola 4. Imunita pri ochrane a poškodzovaní tela...

Ryža. 4.47. Štruktúra genómu vírusu ľudskej imunodeficiencie 1 (HIV-1). Označuje sa umiestnenie génov na dvoch molekulách RNA vírusu

tŕne, ktorých vonkajšiu časť tvorí obalový proteín gp120 a s membránou susediace a transmembránové časti tvorí proteín gp41. Hroty predstavujú triméry týchto molekúl. Tieto proteíny sa podieľajú na interakcii medzi vírusom a hostiteľskou bunkou a imunitná odpoveď hostiteľskej bunky je namierená hlavne proti nim. Hlbšia je matricová vrstva, ktorá funguje ako rám. Stredná časť vírusu je tvorená kapsidou v tvare kužeľa, ktorá obsahuje genómovú RNA. Sú tu lokalizované aj nukleoproteíny a enzýmy: reverzná transkriptáza (p66/p51), integráza (p31–32), proteáza (p10) a RNáza (p15).

Genetická štruktúra HIV a proteíny kódované jeho génmi sú uvedené na obr. 4.47. V dvoch molekulách jednovláknovej RNA s celkovou dĺžkou 9,2 kb je lokalizovaných 9 génov kódujúcich 15 HIV proteínov. Sekvencie kódujúce vírusové štruktúry sú obmedzené na 5' a 3' koncoch dlhými terminálnymi opakovaniami (LTR - Long terminal repeats), ktoré vykonávajú regulačné funkcie. Štrukturálne a regulačné gény sa čiastočne prekrývajú. Hlavné štruktúrne gény sú 3 - gag, pol a env. Gén gag určuje tvorbu skupinovo špecifických antigénov jadra – nukleoidu a matrixu. Gén pol kóduje DNA polymerázu (reverznú transkriptázu) a ďalšie nukleotidové proteíny. Gén env kóduje tvorbu obalových proteínov uvedených vyššie. Vo všetkých prípadoch sa spracováva primárny génový produkt, t.j. rozkladá sa na menšie bielkoviny. Regulačné gény sa nachádzajú medzi génmi pol a env (gény vif, vpr, vpu, vpx, rev, tat) a navyše zaberajú 3'-terminálnu časť genómu (fragmenty génov tat a rev, gén nef ). Proteíny kódované regulačnými génmi sú dôležité pre tvorbu viriónu a jeho vzťah s bunkou. Z nich sú najdôležitejšie proteíny tat, transkripčný transaktivátor, a nef (27 kDa), jeho negatívny regulátor. Defektný nef proteín sa zisťuje u HIV-infikovaných „dlhovekých pečene“, u ktorých nedochádza k progresii ochorenia.

Najdôležitejšie pre imunológiu infekcie HIV, diagnostiku a vývoj prístupov k imunoterapii AIDS sú obalové proteíny gp120 a gp41. Gén env je spojený s extrémne vysokou variabilitou HIV. Gén obsahuje 5 konštantných (C) a päť variabilných (V) oblastí; v druhom prípade sa sekvencia aminokyselín líši od jedného izolátu vírusu k druhému o 30–90 %. Variabilná slučka V3 je obzvlášť dôležitá pre imunogenicitu. Frekvencia mutácií v géne env je 10-4–10-5 udalostí na genóm za cyklus, t.j. o 2–3 rády vyššia ako bežná frekvencia génových mutácií. Významnú časť molekuly zaberajú sacharidové zvyšky.

4.7. Imunodeficiencie

Infekcia buniek vírusom ľudskej imunodeficiencie

Proces infekcie ľudských buniek vírusom HIV a jeho následná replikácia zahŕňa niekoľko fáz. V počiatočnej fáze životného cyklu možno rozlíšiť tieto fázy:

– väzba HIV na bunkový povrch (príjem);

– fúzia membrán vírusu a bunky a penetrácia vírusu do bunky (fúzia a „vyzliekanie“);

– začiatok reverznej transkripcie; tvorba predintegračného komplexu;

– transport preintegračného komplexu do nukleoplazmy;

– integrácia provírusu do bunkového genómu.

TO Štádiá neskorej fázy životného cyklu HIV zahŕňajú:

– transkripcia vírusovej RNA na matrici integrovanej provírusovej DNA;

– export vírusovej RNA do cytosolu;

– translácia vírusovej RNA, spracovanie proteínov;

– zostavenie vírusovej častice na bunkovej membráne;

– uvoľnenie novovytvoreného viriónu.

Základné vstupná brána infekcie - sliznice genitourinárneho a tráviaceho traktu. Prenikanie vírusu do tela je značne uľahčené v prítomnosti poškodenia sliznice, ale infekcia je možná aj v ich neprítomnosti. V tomto prípade je vírus zachytený procesmi dendritických buniek, ktoré prenikajú do lúmenu orgánu. V každom prípade sú dendritické bunky prvé, ktoré interagujú s HIV. Transportujú vírus do regionálnej lymfatickej uzliny, kde infikuje CD4+ T bunky prostredníctvom interakcie dendritických buniek s T lymfocytmi počas prezentácie antigénov.

Prijatie HIV je spôsobené vzájomným rozpoznaním triméru vírusového proteínu gp120 a membránového glykoproteínu CD4 hostiteľskej bunky. Oblasti zodpovedné za ich interakciu sú lokalizované na oboch molekulách. Na molekule gp120 sa uvedená oblasť nachádza v jej C-terminálnej časti (zvyšky 420–469), okrem toho sú tu ďalšie 3 oblasti dôležité pre vytvorenie miesta interakcie s CD4 a oblasť (254–274) zodpovedný za penetráciu vírusu do bunky po naviazaní na membránu CD4. Na molekule CD4 sa väzbové miesto pre gp120 nachádza v N-terminálnej V doméne (D1) a zahŕňa sekvencie zvyškov 31–57 a 81–94.

Pretože molekula CD4 slúži ako receptor pre HIV, rozsah cieľových buniek tohto vírusu je určený jeho expresiou (tabuľka 4.20). Prirodzene, jeho hlavnými cieľmi sú CD4+ T lymfocyty, ako aj nezrelé tymocyty exprimujúce oba koreceptory (CD4 a CD8). Dendritické bunky a makrofágy, ktoré slabo exprimujú CD4 na membráne, sú tiež účinne infikované vírusom a slúžia ako jeho aktívni producenti (replikácia HIV v dendritických bunkách je dokonca vyššia ako v T lymfocytoch). Ciele HIV zahŕňajú aj iné bunky obsahujúce aspoň malé množstvo CD4 na povrchu – eozinofily, megakaryocyty, endotelové bunky, niektoré epitelové (týmický epitel, črevné M-bunky) a nervové bunky (neuróny, mikrogliové bunky, astrocyty, oligodendrocyty), spermie , bunky chorioallantois, priečne pruhované svaly.

680 Kapitola 4. Imunita pri ochrane a poškodzovaní tela...

Tabuľka 4.20. Stav imunologických parametrov pri syndróme získanej imunodeficiencie

Index	Predklinické	Klinické štádium
		prejavov
Počet lymfocytov
	Normálne alebo znížené	Menej ako 200 buniek na
		1 µl krvi
	Normálne alebo zvýšené	Normálne alebo znížené
		(môže byť percento
pomer CD4+/CD8+
Pomer Th1/Th2	Normálne alebo znížené
Cytotoxická aktivita	Povýšený
ical T bunky
Odpoveď T buniek	Normálne alebo znížené	Silná depresia
na mitogény
	Normálne alebo znížené
Antigenémia	Zobrazuje sa na	Neprítomný
	2–8 týždňov
Protilátky v obehu	Zvyčajne sa objavia po	Súčasnosť
Rozpustné faktory v	Rozpustné formy a-reťazca IL-2R, CD8, TNFR,
obehu	β2-mikroglobulín, neopterín
		Funkcia znížená
Lymfoidné tkanivá, napr.	Skorý pokles obsahu	Silné potlačenie
spojené s hlienom	Zníženie CD4+ T buniek	T bunky, najmä podskupiny
hrubé škrupiny		CD4+ populácie
Vrodená imunita	Normálny alebo depresívny	Depresívne

Ďalšie molekuly potrebné na prienik HIV do buniek sú jeho koreceptory - 2 chemokínové receptory: CXCR4 (receptor pre chemokín CXCL12) a CCR5 (receptor pre chemokíny CCL4 a CCL5). V menšom rozsahu je úloha koreceptora vlastná viac ako tuctu chemokínových receptorov. CXCR4 slúži ako koreceptor pre HIV-1 kmene kultivované na T-bunkových líniách a CCR5 pre kmene kultivované na makrofágových líniách (je prítomný na makrofágoch, dendritických bunkách a tiež na CD4+ T bunkách). Oba tieto receptory sú klasifikované ako rodopsínové, ktoré prenášajú signál do bunky prostredníctvom G-proteínu, ktorý je s nimi spojený (pozri časť 4.1.1.2). Oba chemoreceptory interagujú

s proteín gp120; väzbové miesto pre tieto receptory sa otvorí v molekule gp120 po interakcii s CD4 (obr. 4.48). Rôzne izoláty HIV sa líšia svojou selektivitou pre určité koreceptory. Podporná úloha pri recepcii HIV-2 hrajú adhézne molekuly, najmä LFA-1. Keď sú dendritické bunky infikované v interakcii

s Zapojený HIV lektínový receptor DC-SIGN.

4.7. Imunodeficiencie

Hypervariabilné oblasti gp120

Ryža. 4.48. Schéma interakcie medzi vírusom a cieľovou bunkou počas jej infekcie. Ilustrovaná je jedna z možností interakcie molekúl receptora T-buniek a molekúl HIV-1, čím sa zabezpečí prienik vírusu do bunky

Koreceptory hrajú dôležitú úlohu pri fúzii vírusového obalu s bunkovou membránou. Na vírusovej strane hrá hlavnú úlohu pri fúzii proteín gp41. Po fázach fúzie (fúzie) a „vyzliekania“ vírusu vzniká reverzný komplex, ktorý zabezpečuje reverznú transkripciu s tvorbou dvojvláknovej provírusovej DNA.

Pomocou vírusového enzýmu integrázy sa cDNA integruje do bunkovej DNA, čím sa vytvorí provírus. Zvláštnosťou integrácie génov HIV do bunkového genómu je, že nevyžaduje delenie buniek. V dôsledku integrácie sa vytvorí latentná infekcia, ktorá zvyčajne zahŕňa pamäťové T bunky, „spiace“ makrofágy, ktoré slúžia ako rezerva infekcie.

K replikácii HIV dochádza primárne alebo výlučne v aktivovaných bunkách. Keď sú aktivované CD4+ T bunky, indukuje sa transkripčný faktor NF-KB, ktorý sa viaže na promótory bunkovej aj vírusovej DNA. Bunková RNA polymeráza prepisuje vírusovú RNA. Gény tat a rev sú transkribované skôr ako ostatné, ktorých produkty sa podieľajú na replikácii vírusu Tat je proteín, ktorý interaguje s dlhými terminálnymi sekvenciami (LTR), čo prudko zvyšuje rýchlosť vírusovej transkripcie. Rev je proteín, ktorý podporuje výstup vírusových mRNA transkriptov, zostrihaných aj nezostrihaných, z jadra. Vírusová mRNA uvoľnená z jadra slúži ako templát pre syntézu štrukturálnych a regulačných proteínov. Štrukturálne proteíny gag, env, pol tvoria vírusovú časticu, ktorá vyráža z bunky.

Stimulácia lymfocytov mitogénmi zvyšuje replikáciu HIV a jeho cytopatogénny účinok. Toto môžu napomáhať endogénne faktory sprevádzajúce aktiváciu buniek, indukované v aktivovaných lymfocytoch a makrofágoch (NF-KB už bol spomenutý). Takýmito faktormi môžu byť aj cytokíny, najmä TNFa a IL-6. Prvý aktivuje transkripciu génov HIV, druhý stimuluje expresiu HIV v hostiteľských bunkách. Podobný efekt poskytujú faktory stimulujúce kolónie GM-CSF a G-CSF. IL-1, IL-2, IL-3 a IFNy môžu pôsobiť ako kofaktory pre aktiváciu HIV. Glukokortikoidné hormóny nadobličiek prispievajú k realizácii genetického programu HIV. IL-4, IL-7 a IFNa majú opačné účinky.

Imunitná odpoveď na antigény HIV

Akútna vírusová infekcia je charakterizovaná relatívne rýchlou tvorbou antigén-špecifických CD4+ a CD8+ T buniek, ktoré syntetizujú IFNy. To vedie k rýchlemu poklesu obsahu vírusu v krvi, ale nie k jeho vymiznutiu. Bunková odpoveď na infekciu HIV pozostáva z tvorby antigén-špecifických CD4+ T pomocných buniek a CD8+ T zabíjačských buniek. Cytotoxické CD8+ T bunky sa detegujú počas celého priebehu AIDS, s výnimkou neskorých štádií, zatiaľ čo vírusovo špecifické CD4+ T bunky sa detegujú len v skorých štádiách ochorenia. Zabíjačské T bunky CD8+ zabíjajú infikované bunky skôr, ako vírus opustí bunku, čím sa preruší replikácia vírusu. Existuje jasný inverzný vzťah medzi titrom vírusu v krvnej plazme a počtom špecifických CD8+ T zabíjačských buniek. Zvýšená proliferatívna aktivita CD4+ a CD8+ antigén-špecifických T buniek koreluje s pomalšou progresiou ochorenia. Pre pacientov obsahujúcich veľké množstvo Zabíjačské T bunky CD8+ sa vyznačujú pomalou progresiou ochorenia. CD4+ T bunky tiež hrajú dôležitú úlohu pri odstraňovaní vírusov: existuje vzťah medzi proliferatívnou odpoveďou CD4+ T buniek na antigény HIV a hladinami vírusu v plazme. Zistilo sa, že závažnosť virémie užšie nepriamo koreluje s produkciou IL-2 ako IFNy. Pre chronické vírusová infekcia efektorové T bunky sú kvantitatívne zachované, ale sú funkčne zmenené. Schopnosť CD4+ T buniek syntetizovať IL-2 klesá; tvorba cytotoxických molekúl CD8+ T bunkami je oslabená. Proliferatívna aktivita CD8+ T-buniek klesá, pričom sa predpokladá, že je výsledkom zníženej produkcie IL-2 pomocnými CD4+ bunkami. Oslabenie antivírusovej ochrany je uľahčené diferenciáciou CD4+ T buniek na pomocníkov typu Th2. Dokonca aj spektrum cytokínov syntetizovaných CD8+ cytotoxickými T lymfocytmi je charakterizované prevahou Th2 cytokínov.

Bolo by prirodzené očakávať, že imunitné procesy, ktoré sa, aj keď v oslabenej forme, vyvinú ako odpoveď na invázny vírus, budú schopné minimálne malý stupeň chrániť telo pred infekciou. V skutočnosti, ak sa to stane, bude to len tak počiatočné obdobie choroby. Následne, napriek prítomnosti antigén-špecifických CD4+ a CD8+ T buniek, dochádza k intenzívnej replikácii vírusu. Je to dôsledok selekcie vírusov s rozpoznanými zmenami v epitopoch