Epidemiologija

PNG- ultra rijetka bolest. Incidencija je 1,3 slučaja na milijun ljudi godišnje, a prevalencija je 15,9 slučajeva na milijun ljudi (Preis i Lowry, 2014.).

Pozadina

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija (PNH) prvi je put opisana kao samostalno po život opasno stanje 1882. godine. Klinička manifestacija PNH - noćna hemoglobinurija - pobudila je zanimanje nekoliko generacija liječnika i u konačnici dovela do otkrića alternativnog puta za aktivaciju sustav komplementa, identifikaciju proteina koji reguliraju sustav komplementa i utvrditi genetsku osnovu bolesti (Parker, 2008). PNH se tradicionalno smatra teškom patologijom s lošom prognozom, no odobrenje ekulizumaba, protutijela na C5 komponentu, za liječenje bolesti 2007. godine ozbiljno je promijenilo prirodni tijek PNH.

Patofiziologija

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija (PNH) je netumorska bolest hematopoetskog sustava uzrokovana nedostatkom ili nedostatkom GPI-AP na hematopoetskim matičnim stanicama (HSC), praćena hemolitičkom anemijom, zatajenjem koštane srži, trombozom i lošom kvalitetom života pacijenta (Scherezenmeier i sur., 2014.). Etiologija bolesti uključuje stečene disfunkcionalne mutacije u genu PIG-A i kasnije pričvršćivanje GPI-AP na površinu stanice.

Krvne stanice s djelomičnim ili totalna odsutnost GPI-AP podliježu lizi stanica posredovanoj komplementom. Glavne kliničke manifestacije uključuju bolovi u trbuhu, anemija, zatajenje koštane srži, bol u prsa, CKD, disfagija, epizodna hemoglobinurija (hemosidenurija), erektilna disfunkcija, umor, plućna hipertenzija i tromboza. PNH je uzrokovan stečenim mutacijama u PIG-A genu.

U bolesnika s PNH, hematopoetske matične stanice (HSC) karakterizirane su nedostatkom proteina povezanih s glikozilfosfatidilinozitolom (GPI-AP), kao što su CD55 i CD59, koji igraju ključnu ulogu u regulaciji kaskade komplementa tijekom provedbe mehanizama urođeni imunitet(Hill i sur., 2007.). Klonalna ekspanzija HSC-a s nedostatkom GPI-AP-a rezultira stvaranjem krvnih stanica (eritrocita, leukocita i trombocita) koje također imaju nedostatak GPI-AG-a i stoga su osjetljive na hemolizu posredovanu komplementom.

Kaskada komplementa bitan je dio urođenog imuniteta. Neophodan je za zaštitu od invazije mikroba, kao i za eliminaciju imuni kompleksi i oštećene stanice. Kaskada komplementa sastoji se od lanca uzastopnih reakcija koje u konačnici dovode do uništenja stanice opsonizacijom i fagocitozom ili stvaranjem membranskog napadajućeg kompleksa (MAC) (Ross et. al., 2004.).

MAC stvara pore stanična membrana, uništavajući lipidni dvosloj, što u konačnici dovodi do lize stanice. Do danas je poznato oko 30 različitih komponenti komplementa i regulatora kaskade komplementa. Sintetiziraju ih i izlučuju stanice kao odgovor na različite endokrine i upalne signale, uključujući citokine i hormone. Komplement selektivno cilja na strane patogene i oštećene stanice putem aktivacije klasičnog, lektinskog i alternativnog puta (Noris i Remuzzi, 2013.). U normalnim fiziološkim uvjetima, aktivacija kaskade komplementa je čvrsto regulirana nizom serumskih i membranskih proteina koji sprječavaju oštećenje tkiva domaćina (Noris i Remuzzi, 2013.). Ovi regulatorni mehanizmi uključuju CD55 (faktor pojačanja cijepanja), CD59 (membranski inhibitor reaktivne lize), cijepanje posredovano kofaktorima, deaktivaciju C1 kompleksa i regulaciju MAC-a. CD55 kontrolira početni stupanj kaskade komplementa destabilizirajući C3 konvertazu i ubrzavajući razgradnju C3bBb i C4bC2a kompleksa; membranski kofaktorski protein (MCP) veže se za C3b i služi kao kofaktor za faktor komplementa I (CFI), koji cijepa i inaktivira C3b (ili C4b); C1 inhibitor (C1I) veže se za C1r i C1s kako bi inaktivirao C1 enzimski kompleks; CD59 inhibira stvaranje MAC-a sprječavajući C9 da se veže na C5b, C6, C7 i C8 (Richard i sur., 2010.; Noris i Remuzzi, 2013.).

PNG klon

Veličina PNH klona određena je brojem PNH granulocita s djelomičnim ili potpunim odsustvom GPI-AP, mjereno u periferne krvi pomoću visokoosjetljive protočne citometrije. Važno je da je periferna krv bolesnika s PNH kombinacija normalnih i defektnih stanica, a veličina klona PNH s djelomičnim ili potpunim nedostatkom GPI-AP uvelike varira u različitih pacijenata(Parker, 2011.).

APG klasifikacija

PNH je podijeljen u tri dinamičke kategorije koje se preklapaju: klasični PNH, PNH povezan s drugim sindromima zatajenja koštane srži i subklinički PNH. Klasični PNH karakterizira kronična hemoliza eritrocita PNH sa periodična egzacerbacija zbog preosjetljivosti na komplement (Weitz, 2010). U ovom slučaju, također su pogođeni leukociti i trombociti. PNH povezan s drugim hematopoetskim sustavima ukazuje na prisutnost intravaskularne hemolize s popratnom ili prethodnom patologijom koštane srži, uključujući aplastičnu anemiju (AA), mijelodisplastični sindrom (MDS) ili druge poremećaje hematopoeze koštane srži (Parker et. al., 2005.). Bolesnici sa subkliničkim PN nemaju laboratorijske znakove hemolize, ali se vrlo osjetljivom protočnom citometrijom može detektirati mali broj krvnih stanica s djelomičnim ili potpunim nedostatkom GPI-AP (Richard i sur., 2010.). U nekih pacijenata, PNH klon može sadržavati do 90% stanica periferne krvi, dok je u drugih manje od 10% krvnih stanica karakterizirano djelomičnim ili potpunim odsustvom GPI-AP. Ova razlika u veličini klona nije klinički značajna jer pacijenti s manjim veličinama klona također mogu razviti trombozu i nema dokaza o povezanosti između veličine klona PNH i vjerojatnosti tromboze (Lee, 2013.).

Dijagnostika

Rana dijagnoza i identifikaciju bolesnika u skupini visokog rizika mogu pozitivno utjecati na ishod bolesti (Richards i sur., 2007.; Borowitz i sur., 2010.). Visoko rizični pacijenti uključuju one s citopenijama nepoznatog porijekla, aplastična anemija, mijelodisplastični sindrom, tromboza nepoznatog porijekla, hemolitička anemija s negativnim Coombsovim testom, kao i bolesnici s hemoglobinurijom (Parker i sur., 2005.; Borowitz i sur., 2010.; Mohanty i sur., 2012.; Hill i sur., 2013.; NCCN, 2014.; Lee i sur., 2013.).

protočna citometrija

Protočna citometrija neophodna je za dijagnozu PNH, budući da ova metoda omogućuje točnu identifikaciju stanica kojima nedostaju proteini povezani s GPI. Minimalni popis pokazatelja čija je procjena neophodna za postavljanje dijagnoze PNH i određivanje oblika bolesti unutar postojeće klasifikacije: klasični PNH, PN u kombinaciji s drugim sindromima koštane srži, subklinički PNH.

Klasifikacija PNG obrazaca

Klasični PNG: u analizi krvi bolesnika klinički i laboratorijski znaci hemolize (retikulocitoza, povećane performanse serumska laktat hidrogenaza i bilirubin, niska razina serumski haptoglobin). U ovoj kategoriji bolesnika nema drugih poremećaja koštane srži (Parker i sur., 2005.).

PNH u kombinaciji s drugim simptomima oštećenja koštane srži: u analizi krvi bolesnika otkrivaju se klinički i laboratorijski znakovi hemolize. Osim toga, takvi bolesnici već imaju određenu anomaliju koštane srži ili je navedena u anamnezi.

Subklinički oblik PNH: Bolesnici s PNH-om ne pokazuju ni kliničke ni laboratorijske dokaze hemolize, iako se male populacije stanica s nedostatkom proteina povezanih s GPI mogu detektirati korištenjem vrlo osjetljive protočne citometrije. Subklinički PNH često je povezan s aplastičnom anemijom i anemijom otpornom na MDS (Parker i sur., 2005.).

Kliničke manifestacije PNH

Glavne kliničke manifestacije PNH uključuju bol u trbuhu, anemiju, zatajenje koštane srži, kroničnu bubrežnu bolest (CKD), disfagiju, umor, intravaskularnu hemolizu, plućnu hipertenziju i trombozu. Osim toga, pacijenti s PNH mogu biti osjetljivi na razne infekcije. Osobito je važno da je PNH kronična bolest i da se hemoglobinurija može pojaviti bilo kada, ali ne nužno u svih bolesnika.

Kliničke posljedice

Prirodni tijek PNH je nepredvidiv zbog niske prevalencije bolesti u populaciji i varijabilnosti kliničkih manifestacija. Dok je očekivani životni vijek nekih bolesnika s PNH nekoliko desetljeća, drugi imaju ozbiljne, opasno po život komplikacije. NA novije vrijeme terapija monoklonskim protutijelima eculizumabom dramatično se promijenila prirodni tok PNH, čime se smanjuje ozbiljnost simptoma bolesti, sprječava razvoj komplikacija i značajno poboljšava kvalitetu života pacijenata. Kao rezultat terapije monoklonskim protutijelom ekulizumabom, očekivano trajanje života bolesnika s PNH doseglo je pokazatelje karakteristične za populaciju u cjelini.

Komorbiditet i njegove posljedice

Komorbidna stanja u bolesnika s PNH uključuju anemiju, zatajenje koštane srži, plućnu hipertenziju, oslabljenu funkciju bubrega i trombozu. Valja naglasiti da PNH može negativno utjecati na kvalitetu života bolesnika, neovisno o veličini klona PNH. Čak i s malom veličinom PNH klona, ​​neki pacijenti osjećaju bolove u trbuhu, disfagiju, umor, erektilnu disfunkciju i pogoršanje fizičko stanje(Rachidi i sur., 2010.).

Anemija

Svi bolesnici s PNH imaju određeni stupanj anemije. U nekim slučajevima anemija može biti teška i zahtijevati nadomjesnu transfuziju krvi, ali se može javiti i u kompenziranom obliku (Risitano, 2013.). Glavni uzroci anemije u bolesnika s PNH su intravaskularna hemoliza i nedovoljna eritropoeza. Oni utječu na kliničke manifestacije i progresiju bolesti (Luzatto i Gianfaldoni, 2006.). Ostali čimbenici koji pridonose razvoju anemije u pacijenata s PNH su nedostatak željeza i folna kiselina(Luzatto i Gianfaldoni, 2006.).

Hemolitička anemija

Kronična intravaskularna hemoliza dovodi do prekomjernog razaranja crvenih krvnih stanica, odnosno razvoja hemolitičke anemije. Ozbiljnost hemolize ovisi o postotku PNH stanica osjetljivih na djelovanje komplementa. Opisana su tri tipa eritrocita: PNH eritrociti III vrsta s potpunim nedostatkom proteina povezanih s GPI i životnim vijekom od 17-60 dana, eritrociti tipa II PNH s djelomičnim nedostatkom proteina povezanih s GPI i životnim vijekom od 45 dana, eritrociti tipa I PNH bez nedostatka proteina povezanih s GPI i normalan životni vijek od 45 dana, što je 120 dana (Richard et. al., 2010.).

aplastična anemija

Aplastična anemija (AA) temelji se na oštećenju koštane srži, što se očituje njezinom nesposobnošću da proizvodi periferne krvne stanice. AA i PNG su blisko povezani. Često se PNH javlja u pozadini AA, au krvi više od 50% s AA, male PNG klonovi(Pu i sur., 2011.). AA je obično rezultat autoimune agresije tijela usmjerene protiv hematopoetskih matičnih stanica (HSC) i progenitorskih stanica.

Otkazivanje koštane srži

Neuspjeh koštane srži je posljedica kršenja procesa hematopoeze. U bolesnika s PNH, stupanj disfunkcije koštane srži može varirati od umjerene do teške. Patogenetski mehanizmi razvoj zatajenja koštane srži u PNH sugerira imunološki posredovano oštećenje HSC-a i, u konačnici, pancitopeniju (Young i Maciejewski, 2000; Young i sur., 2006).

erektilna disfunkcija

Za razvoj erektilna disfunkcija kod PNH na njih utječu: smanjenje koncentracije dušikovog oksida, paroksizmi hemolize i veličina klona PG. Može perzistirati čak i izvan paroksizama hemolize, au mnogim slučajevima postaje kronični uzrok (Rother i sur., 2005.).

Plućna hipertenzija

Plućna hipertenzija - česta komplikacija hemolitička anemija. Oslobađanje prekomjerne količine hemoglobina iz uništenih crvenih krvnih stanica dovodi do povećanja njegove koncentracije u plazmi i posljedičnog pražnjenja rezervi dušikovog oksida (NO). To rezultira disfunkcijom endotela, spazmom mišićna muskulatura i povećan tonus perifernih krvnih žila. Svi ti čimbenici dovode do razvoja hemolize povezane plućna hipertenzija(Hill i sur., 2012.).

Poremećena funkcija bubrega

Ozbiljnost bubrežnog oštećenja kod PNH može varirati od akutnog i reverzibilnog do kroničnog (Nair i sur., 2008.). U kroničnoj intravaskularnoj hemolizi, haptoglobin nije u stanju vezati sav slobodni hemoglobin i transportirati ga do makrofaga na odlaganje. Kada dođe do teške hemolize (često u kombinaciji s gastroenteritisom), koncentracija hemoglobina u jetrenim tubulima postaje dovoljno visoka da dovede do oštećenja bubrežne funkcije i razvoja akutnog zatajenja bubrega(Richidi i sur., 2010.). Drugi čimbenici koji utječu na funkciju bubrega u PNH uključuju mikroinfarkte i intersticijsku fibrozu (Clark i sur., 1981.; Nair i sur., 2008.).

Tromboza

Tromboza je najčešća manifestacija PNH i vodeći uzrok smrti bolesnika. U bolesnika s PNH tromboza se najčešće javlja u intraabdominalnim i cerebralnim venama, venama ekstremiteta, koži, plućima i arterijama (Hill i sur., 2013.). Mnogi neizravni čimbenici pridonose nastanku tromboze: nekontrolirana aktivacija komplementa, intravaskularna hemoliza, liza leukocita i trombocita, aktivacija trombocita, poremećena fibrinoliza, upala vaskularne stijenke i endotelne funkcije (Risitano, 2013.). Aktivacija komplementa inducirana antifosfolipidnim protutijelima i sekvencijalno signaliziranje kroz neutrofilne C5a receptore, što dovodi do oslobađanja tkivnog faktora, može pridonijeti daljnjoj trombozi (Ritis i sur., 2006.; Dragoni i sur., 2010.).

Tko mora biti pregledan na PNH?

1. Bolesnici s hemoglobinurijom

2. Bolesnici s Coombs-negativnom hemolitičkom anemijom (na temelju Napredna razina LDH), posebno sa popratni nedostatakžlijezda

3. Bolesnici s atipičnom trombozom

4. Budd-Chiarijev sindrom

5. Ostala intraabdominalna mjesta (na primjer: mezenterično ili portalno)

6. Cerebralne vene

7. Kožne vene

8. Bolesnici s aplastičnom anemijom

9. Bolesnici s MDS-om, refraktorna anemija

10. Bolesnici s epizodama disfagije ili boli u trbuhu i znakovima intravaskularne hemolize

Liječenje PNH

Jedina konačna opcija liječenja za PNH je transplantacija koštane srži, ali bi se radije trebala smatrati rezervnom terapijom u bolesnika sa suboptimalnim odgovorom na ekulizumab (Brodsky, 2014.). Terapija održavanja za PNH ima za cilj korekciju popratne bolesti i komplikacije. To uključuje korištenje antikoagulansa, dodataka željeza, fiolne kiseline, imunosupresiva i transfuzije krvi (Hill i sur., 2012.). Kortikosteroidi mogu smanjiti hemolizu i dovesti do povećanja hemoglobina u nekih bolesnika s PNH, ali dugotrajna toksičnost i ograničena učinkovitost ne dopuštaju da se ti lijekovi smatraju glavnom metodom liječenja (Brodsky, 2014.). Prilikom postavljanja dijagnoze PNH, potrebno je razmotriti mogući početak terapije ekulizumabom. Korištenje ekulizumaba kao prioritetne terapijske strategije dramatično je promijenilo prirodnu povijest PNH. Dakle, nedavni podaci istraživanja pokazuju da u pozadini dugotrajna terapija ekulizumabom, 3-godišnje preživljenje bolesnika je 97,6%, dok se tijekom liječenja značajno smanjuje razina LDH i učestalost trombotičkih komplikacija, poboljšava se funkcija bubrega, smanjuje se ovisnost o transfuziji (Hillmen i sur., 2013).PMID 16051736. ^ Skoči do: a b c d Brodsky, R.A. (2009). "Kako liječim paroksizmalnu noćnu hemoglobinuriju". Blood 113(26): 6522-7. doi:10.1182/krv-2009-03-195966. PMC 2710914. PMID 19372253 . ^ Skoči na: a b "Britanski čuvar želi SAD biotehnološki Alexion kako bi opravdao cijenu lijeka". Reuters. 3. ožujka 2014. Pristupljeno 6. lipnja 2014. ^ Skoči na: a b c Martí-Carvajal, AJ; Anand, V; Cardona, A.F.; Solà, I (30. listopada 2014.). "Ekulizumab za liječenje bolesnika s paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom.". Cochrane baza podataka sustavnih pregleda 10: CD010340. doi:10.1002/14651858.CD010340.pub2. PMID 25356860 . Skok gore ^ Ham T.H. (1937). "Kronična hemolitička anemija s paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom: proučavanje mehanizma hemolize u odnosu na acidobaznu ravnotežu". N Engl J Med 217 (23): 915-918. doi:10.1056/NEJM193712022172307. Jump up ^ Rother RP, Bell L, Hillmen P, Gladwin MT (travanj 2005.). "Kliničke posljedice intravaskularne hemolize i izvanstaničnog hemoglobina u plazmi: novi mehanizam ljudske bolesti". JAMA 293(13): 1653-62. doi:10.1001/jama.293.13.1653. PMID 15811985 . Skok gore ^ Parker, CJ (travanj 2002.). „Povijesni aspekti paroksizmalne noćne hemoglobinurije: „definiranje bolesti“. British journal of hematology 117(1): 3-22. doi:10.1046/j.1365-2141.2002.03374.x. PMID 11918528 . Skok gore ^ Hill A, Kelly RJ, Hillmen P (2013). Tromboza u paroksizmalnoj noćnoj hemoglobinuriji. Blood 121(25): 4985-4996. doi:10.1182/krv-2012-09-311381. PMID 23610373 . Jump up ^ Hall C, Richards S, Hillmen P (studeni 2003). "Primarna profilaksa varfarinom sprječava trombozu kod paroksizmalne noćne hemoglobinurije (PNH)". Blood 102(10): 3587-91. doi:10.1182/krv-2003-01-0009. PMID 12893760. Skok gore ^ Pu, JJ; Brodsky, R.A. (lipanj 2011.). "Paroksizmalna noćna hemoglobinurija od klupe do kreveta". Klinička i translacijska znanost 4(3): 219-24. doi:10.1111/j.1752-8062.2011.00262.x. PMC 3128433. PMID 21707954 . Skok gore ^ Strübing P (1882). "Paroksizmalna hemoglobinurija". Dtsch Med Wochenschr (na njemačkom) 8: 1-3 i 17-21. doi:10.1055/s-0029-1196307. Skok gore ↑ Marchiafava E, Nazari A (1911). Nuovo contributo allo studio degli itteri cronici emolitici. Policlinico (na talijanskom) 18: 241-254. Skok gore ^ Marchiafava E (1928). "Anemia emolitica con emosiderinuria perpetua". Policlinico (na talijanskom) 35: 105-117. Skok gore ^ Micheli F (1931). "Uno caso di anemia emolitica con emosiderinuria perpetua". G Accad Med Torino (na talijanskom) 13: 148. Skok gore ^ Strübing-Marchiafava-Michelijev sindrom na Who Named It? Skok gore ^ Enneking J (1928). "Eine neue form intermittierender hemoglobinurie (Haemoglobinuria paroxysmalis nocturia)". Klin Wochenschr (na njemačkom) 7 (43): 2045-2047. doi:10.1007/BF01846778.

Linkovi

Međunarodna zaklada za aplastičnu anemiju i MDS Međunarodna interesna skupina za PNH Zaklada za istraživanje i podršku PNH-a PNH alijansa (UK)

RCHD (Republički centar za razvoj zdravlja Ministarstva zdravstva Republike Kazahstan)
Verzija: Klinički protokoli MH RK - 2015. (monografija).

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija [Marchiafava Micheli] (D59.5)

Onkohematologija

opće informacije

Kratki opis

Preporučeno
Stručno vijeće
RSE na REM „Republički centar
razvoj zdravlja"
Ministarstvo zdravlja
i društveni razvoj
Republika Kazahstan
od 9. srpnja 2015. godine
Protokol #6

Klasifikacija

Klinička klasifikacija:

Postoje 3 glavna oblika PNH.
1. Klasičan oblik karakteriziran kliničkim i laboratorijskim znakovima intravaskularne hemolize bez znakova drugih bolesti povezanih s zatajenjem koštane srži (aplastična anemija (AA), mijelodisplastični sindrom (MDS), idiopatska mijelofibroza).
2. PNH dijagnosticiran u bolesnika s AA (AA/PNG), MDS (MDS/PNG) a izuzetno rijetko kod mijelofibroze (idiopatska mijelofibroza/PNH), kada te bolesti imaju kliničke i/ili laboratorijske znakove intravaskularne hemolize, au perifernoj krvi detektira se klon stanica s fenotipom PNH.
3. subklinički oblik bolesti ( AA/sPNH, MDS/sPNH, idiopatska mijelofibroza/sPNH) dijagnosticiran u bolesnika bez kliničke i laboratorijski znakovi hemoliza, ali u prisutnosti manjeg klona stanica s fenotipom PNH (obično<1 %). Следует отметить, что субклиническое течение ПНГ может отмечаться и при большем размере клона.

Izdvajanje subkliničkog oblika PNH nema samostalan klinički značaj, ali je nužno za osiguranje praćenja takvih bolesnika zbog vjerojatnosti povećanja veličine klona i progresije hemolize, koja može dominirati među kliničkim manifestacijama i zahtijevati odgovarajuću terapiju.
Uzimajući u obzir činjenicu da subklinički oblik PNH u AA i/ili MDS-u nema samostalno kliničko značenje.

Klasični oblik PNG-a.
Bolesnici s klasičnim PNH obično imaju tešku intravaskularnu hemolizu s povišenom serumskom laktat dehidrogenazom (LDH), retikulocitozom i sniženom razinom haptoglobina. U ovoj varijanti PNH nema definitivnih morfoloških znakova druge patologije koštane srži (AA, MDS, mijelofibroza) i abnormalnosti kariotipa nisu karakteristične.

PNH na pozadini sindroma zatajenja koštane srži (AA/PNH, MDS/PNH).
U bolesnika s AA/PNH i MDS/PNH dijagnosticiraju se klinički i laboratorijski znakovi intravaskularne hemolize. U različitim stadijima razvoja bolesti mogu prevladavati simptomi zatajenja koštane srži ili intravaskularne hemolize, au nekim slučajevima postoji i njihova kombinacija. Iako bolesnici s malim PNH klonovima obično imaju minimalne simptome i samo laboratorijske znakove intravaskularne hemolize, potrebno je praćenje (dva puta godišnje). To je zbog činjenice da je tijekom vremena moguće širenje klona s razvojem teške hemolize i visokim rizikom od trombotičkih komplikacija.

Subklinički oblik PNH (AA/sPNH, MDS/sPNH).
Bolesnici sa subkliničkim PNH nemaju nikakve kliničke ili laboratorijske dokaze hemolize. Male populacije stanica s nedostatkom GPIAP-a mogu se detektirati samo visokoosjetljivom protočnom citometrijom. Subklinički oblik PNH može se dijagnosticirati u pozadini bolesti koje karakterizira oštećena funkcija koštane srži, uglavnom AA i MDS. Tijekom vremena razvija se hemolitički oblik AA/PNH.

Dijagnostika

Popis osnovnih i dodatnih dijagnostičkih mjera:
Glavni (obavezni) dijagnostički pregledi koji se provode na ambulantnoj razini:
Kompletna krvna slika (brojenje retikulocita u razmazu);
Imunofenotipizacija periferne krvi za određivanje postotka PNH eritrocita tipa I, II i III protočnom citometrijom;
biokemijski test krvi (ukupni bilirubin, izravni bilirubin, LDH);
Coombsov test;
mijelogram.

Dodatne dijagnostičke pretrage koje se provode ambulantno:



određivanje koncentracije folne kiseline i vitamina B12;
· koagulogram;
standardna citogenetička studija koštane srži;
· opća analiza urina
ELISA za markere virusnog hepatitisa;
ELISA za HIV markere;
ELISA za markere virusa herpes skupine;
· HLA - tipizacija;
EKG;
Ultrazvuk trbušnih organa (jetra, slezena, gušterača, žučni mjehur, limfni čvorovi, bubrezi, kod žena - mala zdjelica);

Minimalni popis pretraga koje je potrebno obaviti pri planiranoj hospitalizaciji:
opći test krvi (izračunavanje leukoformule, trombocita i retikulocita u razmazu);
mijelogram;
Krvna grupa i Rh faktor
biokemijski test krvi (ukupni protein, albumin, ukupni bilirubin, izravni bilirubin, kreatinin, urea, ALaT, ASAT, GGTP, glukoza, LDH, C-reaktivni protein, alkalna fosfataza);
Coombsov test;
Ultrazvuk trbušne šupljine i slezene;
· Ultrazvuk zdjeličnih organa – za žene.

Glavni (obavezni) dijagnostički pregledi koji se provode na bolničkoj razini:

Opći test krvi (izračunavanje leukoformule, trombocita i retikulocita u razmazu);
- imunofenotipizacija periferne krvi za određivanje postotka PNH eritrocita tipa I, II i III protočnom citometrijom;
- biokemijski test krvi (ukupni bilirubin, izravni bilirubin, LDH);
- Coombsov test
- mijelogram.
- standardna citogenetička studija koštane srži;
- ELISA za markere virusnog hepatitisa;
- ELISA za HIV markere;
- ELISA za markere herpes-skupine virusa;
Rtg organa prsnog koša.
Dodatne dijagnostičke pretrage koje se provode na bolničkoj razini:
određivanje razine haptoglobina.
krvna grupa i Rh faktor;
Biokemijski test krvi (ukupni protein, albumin, ukupni bilirubin, izravni bilirubin, kreatinin, urea, ALaT, ASAT, glukoza, LDH, GGTP, C-reaktivni protein, alkalna fosfataza);
metabolizam željeza (određivanje razine željeza u serumu, ukupnog kapaciteta vezanja željeza u serumu i razine feritina);
Određivanje koncentracije folne kiseline i vitamina B12;
· koagulogram;
· HLA - tipizacija;
· opća analiza urina;
određivanje razine hemosiderina u mokraći;
Reberg-Tareev test (određivanje brzine glomerularne filtracije);
EKG;
Ultrazvuk trbušnih organa (jetra, slezena, gušterača, žučni mjehur, limfni čvorovi, bubrezi, kod žena - mala zdjelica);
rendgen prsnog koša;
· Ultrazvuk arterija i vena;
ehokardiografija;
FGDS (proširenje vena jednjaka);
dnevno praćenje krvnog tlaka;
24-satno praćenje EKG-a.

Dijagnostičke mjere poduzete u fazi hitne medicinske pomoći:
prikupljanje pritužbi i anamneze bolesti;
sistematski pregled.

Dijagnostički kriteriji za postavljanje dijagnoze:

Pritužbe i anamneza:
- slabost;
- brzo zamaranje;


- pojačano krvarenje.

Anamneza: treba obratiti pažnju na:
- dugotrajna slabost;
- brzo umaranje;
- česte zarazne bolesti;
- akutni napadi boli u lumbalnoj regiji;
- tamnjenje urina, uglavnom noću i ujutro;
- Budd-Chiarijev sindrom (tromboza jetrenih vena);
- tromboza različitih lokalizacija;
- pojačano krvarenje;
- pojava hemoragijskih osipa na koži i sluznicama;
- dispanzerski upis za AA ili MDS.

Sistematski pregled[ 8 ]:
- kombinacija bljedila i žutosti kože;
- hemoragijski osip - petehije, ekhimoze različitih lokalizacija;
- otežano disanje;
- tahikardija;
- povećanje jetre;
- povećanje slezene.

Laboratorijska istraživanja:
Ako se sumnja na PNH, protočna citometrija može dati točnu dijagnozu. Protočna citometrija je najosjetljivija i najinformativnija metoda.
· Opća analiza krvi: Broj retikulocita obično je povećan, a eritrociti se morfološki ne razlikuju od norme na razmazima periferne krvi. Zbog hemolize, normoblasti su često prisutni u krvi, primjećuje se polikromatofilija. Zbog značajnog gubitka željeza urinom, u bolesnika s PNH vrlo je vjerojatno da će se razviti nedostatak željeza, a tada eritrociti poprimaju izgled karakterističan za IDA – hipokromni sa sklonošću mikrocitozi.Broj leukocita i trombocita često je smanjena. Također se može uočiti pancitopenija različite težine. Međutim, za razliku od aplastične anemije, retikulocitoza se obično javlja zajedno s citopenijom.
· Kemijska analiza krvi: U krvnom serumu povećana je količina bilirubina, slobodnog hemoglobina i methemoglobina. Javljaju se znakovi intravaskularne hemolize, odnosno smanjenje ili odsutnost haptoglobina, porast LDH, te porast slobodnog hemoglobina i željeza u mokraći. Niske razine haptoglobina dosljedno se opažaju kod intravaskularne hemolize, ali iu slučajevima ekstravaskularne hemolize, osobito kronične. Budući da je haptoglobin također reagens akutne faze, njegovo oštro smanjenje ili odsutnost je najinformativnije.
· U urinu: mogu se vidjeti hematurija i proteinurija. Stalni znakovi dijagnostičke vrijednosti su hemosiderinurija i otkrivanje krvnog detritusa u mokraći.
· Morfološka studija: Koštana srž pokazuje eritroidnu hiperplaziju. Često se određuje hipoplazijom koštane srži, smanjenim sadržajem siderocita i sideroblasta.
· Imunofenotipizacija: Rani i pouzdani znak fenotipa PNH je ekspresija proteina povezanih s GPI: ekspresija CD14 i CD48 određena je na monocitima, CD16 i CD66b na granulocitima, CD48 i CD52 na limfocitima, CD55 i CD59 na eritrocitima, CD55, CD58 .

Instrumentalna istraživanja:
· Ultrazvuk trbušnih organa: povećanje jetre, slezene.
· Ultrazvuk arterija i vena: tromboza arterija i vena
· EKG: kršenje provođenja impulsa u srčanom mišiću.
· EchoCG: znakovi zatajenja srca (EF<60%), снижение сократимости, диастолическая дисфункция, легочная гипертензия, пороки и регургитации клапанов.
· CT/MRI cijelog tijela: otkrivanje tromboze (cerebralne, portalne i dr.)
· CT torakalnog segmenta: infiltrativne promjene u plućnom tkivu, znakovi plućne hipertenzije.
· FGDS: proširene vene jednjaka.
· Spirografija: ispitivanje funkcije pluća.

Indikacije za konzultacije uskih stručnjaka:
Doktor za RTG endovaskularnu dijagnostiku i liječenje - ugradnja centralnog venskog katetera s perifernog pristupa (PICC);
hepatolog - za dijagnostiku i liječenje virusnog hepatitisa;
· ginekolog - trudnoća, metroragija, menoragija, konzultacije kod propisivanja kombiniranih oralnih kontraceptiva;
Dermatovenerolog - kožni sindrom br.
specijalist za zarazne bolesti - sumnja na virusne infekcije;
kardiolog - nekontrolirana hipertenzija, kronično zatajenje srca, srčana aritmija i poremećaji provođenja;
· neuropatolog akutni cerebrovaskularni inzult, meningitis, encefalitis, neuroleukemija;
neurokirurg - akutni cerebrovaskularni inzult, dislokacijski sindrom;
nefrolog (eferentolog) - zatajenje bubrega;
onkolog - sumnja na solidne tumore;
otorinolaringolog - za dijagnostiku i liječenje upalnih bolesti paranazalnih sinusa i srednjeg uha;
Oftalmolog - oštećenje vida, upalne bolesti oka i dodataka;
proktolog - analna fisura, paraproktitis;
psihijatar - psihoze;
psiholog - depresija, anoreksija i dr.;
· resuscitator - liječenje teške sepse, septičkog šoka, sindroma akutne ozljede pluća u diferencijacijskom sindromu i terminalnim stanjima, ugradnja centralnih venskih katetera.
reumatolog - Sweetov sindrom;
Torakalni kirurg - eksudativni pleuritis, pneumotoraks, plućna zigomikoza;
· transfuziolog - za odabir transfuzijskog medija u slučaju pozitivnog neizravnog mantiglobulinskog testa, neuspjeha transfuzije, akutnog masivnog gubitka krvi;
Urolog - zarazne i upalne bolesti mokraćnog sustava;
ftizijatar - sumnja na tuberkulozu;
kirurg - kirurške komplikacije (zarazne, hemoragijske);
· maksilofacijalni kirurg - zarazne i upalne bolesti dento-čeljusnog sustava.

Diferencijalna dijagnoza

Diferencijalna dijagnoza.
Diferencijalna dijagnoza se provodi s drugim vrstama hemolitičke anemije, a s citopeničnom varijantom PNH - s aplastičnom anemijom.

Anemija nedostatka B-12.Često postoji potreba za diferencijalnom dijagnozom PNH, koja se javlja s pancitopenijom i hemolizom, od B12-deficijentne anemije s hemolitičkim sindromom. Kod obje ove bolesti hemoliza je dosta izražena. Razlike između ovih bolesti prikazane su u tablici:

Stol. Diferencijalno dijagnostičke razlike između B12 deficijentne anemije i PNH.

Medicinski turizam

Liječite se u Koreji, Izraelu, Njemačkoj, SAD-u

Medicinski turizam

Dobijte savjet o medicinskom turizmu

Liječenje

Ciljevi liječenja:
Postizanje i održavanje remisije (vidi točku 15 – Pokazatelji učinkovitosti liječenja).

Taktika liječenja:
Liječenje bez lijekova:
Način II: opća zaštita.
Dijeta: Bolesnicima s neutropenijom savjetuje se da ne slijede određenu dijetu ( razina dokaza B).

Liječenje.
Opći algoritam liječenja bolesnika s PNH, ovisno o obliku bolesti i težini hemolize, prikazan je na slici.

Algoritam liječenja bolesnika s PNH.


Terapija Eclizumabom.
Ekulizumab je humanizirano monoklonsko protutijelo koje se veže na C5 komponentu komplementa. Time se sprječava cijepanje C5 na C5a i C5b, čime se inhibira stvaranje proupalnih citokina (kroz C5a) i MAC (kroz C5b).
Do danas je jedna multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija TRIUMPH procijenila učinkovitost ekulizumaba u stabilizaciji razine hemoglobina i smanjenju ovisnosti o transfuziji kod 87 pacijenata ovisnih o transfuziji s PNH tijekom 6 mjeseci terapije.
Studija je uključivala pacijente starije od 18 godina koji su prošli najmanje 4 transfuzije medija koji sadrže eritrocite u prošloj godini, s klonom eritrocita PNH tipa III od najmanje 10%, razinom trombocita od najmanje 100 tisuća/mcL i povećanje LDH ³1,5 normalno. Svi su bolesnici prije početka terapije primili antimeningokokno cjepivo.
Glavni rezultat studije bila je stabilizacija razine hemoglobina u 49% pacijenata liječenih ekulizumabom (r<0,001) и снижение необходимости в трансфузиях в этой группе до нуля (в группе плацебо за 6 месяцев потребовалось от 6 до 16 трансфузий), а также улучшение качества жизни.
Rezultati ove studije bili su osnova za odobrenje FDA-e za upotrebu ekulizumaba za PNH ovisan o transfuziji s hemolizom.
Istraživanja R. Hillmena i sur. i naknadne prospektivne studije imaju određena ograničenja koja otežavaju ekstrapolaciju njegovih rezultata na sve pacijente s PNH, koja su detaljno navedena u izvješću FDA i Cochrane pregledu Artura J Martí-Carvajala:
Učinkovitost je ispitivana samo u bolesnika starijih od 18 godina;
· Podaci o starijim pacijentima također su ograničeni (samo 15 pacijenata u studiji bilo je starije od 65 godina);
· Studija je uključivala samo bolesnike ovisne o transfuziji s hemolizom;
· Mali broj bolesnika s trombotičnim epizodama, velika učestalost propisivanja antikoagulantne profilakse ne dopuštaju nam procijeniti učinak ekulizumaba na rizik od trombotičkih komplikacija i preporučiti da se antikoagulansi ne smiju koristiti u bolesnika koji primaju ekulizumab. Relativno smanjenje učestalosti trombotičkih epizoda u odnosu na antikoagulantnu profilaksu i terapiju ekulizumabom iznosi 81%;
· Korišteni upitnik o kvaliteti života nije validiran za bolesnike s PNH i poboljšanje kvalitete života moglo se povezati samo s povećanjem razine hemoglobina;
· Kratko razdoblje praćenja;
Studiju je sponzorirao proizvođač lijeka;
· Nema podataka o učinku ekulizumaba u odnosu na placebo na ukupno preživljenje, rizik od transformacije u AML i MDS. Povećanje ukupnog preživljenja pokazalo je samo jedno povijesno kontrolirano istraživanje (1997. do 2004.). U 2013. objavljeni su podaci iz triju prospektivnih studija na 195 bolesnika s PNH i hemolizom i pokazali su stopu preživljenja od 97,6% nakon 36 mjeseci, ali nije bilo usporedbe s placebo skupinom.
Ograničeni podaci o primjeni ekulizumaba u trudnica. Trudnoća povećava učestalost teških po život opasnih komplikacija PNH. Postoji velika vjerojatnost da ekulizumab prolazi hematoplacentalnu barijeru i majčino mlijeko. Zbog rijetkosti bolesti trenutno ne postoje kontrolirana ispitivanja ekulizumaba u trudnica. Opisana su dva slučaja propisivanja ekulizumaba trudnicama od 4. i 5. tjedna gestacije s naknadnim nekompliciranim trudnoćama i rađanjem zdrave djece.
· Čak i uz dugotrajno liječenje, koje traje oko 30 mjeseci, oko 18% pacijenata ostaje ovisno o transfuziji. Moguće objašnjenje ovog fenomena je sudjelovanje u procesima intravaskularne hemolize fragmenta C3 komplementa, koji nije inhibiran ekulizumabom.

Ekulizumab se može preporučiti za uključivanje u program liječenja za sljedeće kategorije bolesnika s klasičnom PNH iznad 18 godina:
ovisnost o transfuziji zbog kronične hemolize ( razina dokaza A);
Prisutnost trombotičkih komplikacija razina dokazaD);
Trudnoća u bolesnika s PNH ( razina dokazaD).

Pri određivanju indikacija za terapiju ekulizumabom ne treba uzeti u obzir samo razinu LDH.

Način primjene i doziranje ekulizumaba
Lijek se primjenjuje intravenski, kap po kap, 25-45 minuta - za odrasle.
Tijek liječenja uključuje početni ciklus od 4 tjedna nakon kojeg slijedi ciklus terapije održavanja. Početni ciklus je 600 mg lijeka jednom tjedno tijekom 4 tjedna. Terapija održavanja - 900 mg 5. tjedna, nakon čega slijedi uvođenje 900 mg lijeka svakih (14±2) dana.

"Probojna" hemoliza.
Standardni režim terapije ekulizumabom dovoljan je za potpunu i stabilnu blokadu hemolize posredovane komplementom. U nekih pacijenata, zbog
karakteristike metabolizma lijeka ili infekcije mogu razviti "probojnu" hemolizu. U ovoj situaciji, znakovi hemolize javljaju se za 2-3 dana.
prije sljedeće injekcije ekulizumaba. U bolesnika se može razviti hemoglobinurija, vratiti prvobitni simptomi (kratkoća daha, slabost, spazam glatke muskulature itd.), potreba za transfuzijom, povećati razinu LDH, retikulocita i smanjiti razinu haptoglobina. Liječenje "probojne" hemolize uključuje smanjenje intervala između injekcija ekulizumaba na 12 dana ili povećanje doze na 1200 mg za 1-2 injekcije.

Prevencija i liječenje meningokokne infekcije.
Tijekom liječenja ekulizumabom potrebno je pravovremeno kontrolirati pojavu simptoma infekcije i bakterijskih infekcija kako bi se propisali antibiotici. Kada se dijagnosticira meningokokna infekcija, sljedeća primjena lijeka se otkazuje.
Mehanizam djelovanja ekulizumaba ukazuje na povećan rizik od meningokokne bolesti ( Neisseria meningitidis) u odnosu na njegovu upotrebu (razina dokaza B).
Sve bolesnike potrebno je cijepiti protiv meningokoka 2 tjedna prije početka primjene lijeka, kao i revakcinaciju između 2,5-3 godine terapije. Najpoželjnije je četverovalentno konjugirano cjepivo protiv serotipova A, C, Y i W135. Ako je potrebno hitno liječenje ekulizumabom u necijepljenog bolesnika, moguće je započeti terapiju uz odgovarajuću antibiotsku profilaksu, koja se treba nastaviti 2 tjedna nakon cijepljenja protiv meningokokne infekcije.

Simptomatska terapija.
U liječenju ekulizumabom, simptomatska terapija uključuje imenovanje folne kiseline (5 mg / dan), vitamina B12 (u slučaju nedostatka), pripravaka željeza (u slučaju nedostatka), antikoagulansa (varfarin, niskomolekularni heparin) za trombotične komplikacije, transfuzije krvnih pripravaka ovisno o kliničkim simptomima, hidracija tijekom razvoja hemolitičke krize. Pripravke željeza treba davati s oprezom zbog mogućnosti pojačane hemolize.

Antikoagulantna terapija.
Nakon trombotičnog događaja može se preporučiti dugotrajna (doživotna) antikoagulantna terapija (derivati ​​kumarina ili heparini). Terapija Budd-Chiari sindroma zahtijeva da pacijent bude na specijaliziranom kirurškom odjelu za lokalnu i sistemsku trombolizu. Antikoagulantna terapija za primarnu prevenciju tromboze može biti indicirana u odabranim slučajevima ako je PNH klon otkriven u ≥ 50% granulocita i ako postoje dodatni rizici od trombotičkih komplikacija, osim u bolesnika s aplazijom koštane srži.

transfuzijska podrška.
Indikacije za transfuziju krvnih sastojaka:

Suspenzija/masa eritrocita.
U odnosu na suspenziju/masu eritrocita nužna je selekcija po krvnoj grupi i Rh faktoru;
· u odnosu na pacijente s višestrukim transfuzijama u povijesti, preporučljivo je odabrati sljedeće antigene: Kell, Duffy, Kidd, MNSs;
neposredno prije transfuzije suspenzije / mase eritrocita, potrebno je provesti test kompatibilnosti sa standardnim serumima;
Pragovi pri kojima se razmatra potreba za transfuzijom suspenzije/mase eritrocita: Hb<80 г/мл, Ht <25%;
· izračun maksimalnog volumena suspenzije/mase eritrocita određuje se sljedećom formulom: Hb (g/dl) x4 x težina primatelja (kg).

Koncentrat trombocita.
Koncentrat trombocita mora se odabrati prema krvnoj grupi i Rh faktoru;
transfuzija koncentrata trombocita za sprječavanje krvarenja, provodi se na razini Tr<10 тыс кл/мкл;
bolesnicima s febrilnom temperaturom, krvarenjem sluznice preporučuje se transfuzija koncentrata trombocita na razini tr.<20 тыс кл/мкл;
Prilikom planiranja invazivne intervencije za pacijenta, preporučuje se transfuzija koncentrata trombocita na razini Tr<50 тыс кл/мкл;
Terapijska doza trombocita preporučena za odrasle: 3 x 10 11 stanica / l u volumenu od 200-300 ml.

Procjena učinkovitosti transfuzije:
zaustaviti krvarenje;
određivanje razine trombocita sljedeći dan - perzistentna razina Tr<20 тыс кл/мкл свидетельствует о рефрактерности к трансфузиям;
Uz isključenje svih uzroka trombocitopenije, potrebno je ispitati prisutnost antileukocitnih protutijela;
Ako se otkriju protutijela, potrebno je provesti transfuziju trombocita od HLA-kompatibilnog donora.

Svježe smrznuta plazma.
Budući da FFP sadrži komplement, transfuzije mogu izazvati razvoj hemolize u bolesnika s PNH. Po mogućnosti treba izbjegavati transfuzije FFP-a u PNH.

Ambulantno liječenje:
- popis esencijalnih lijekova s ​​naznakom oblika otpuštanja (sa 100% vjerojatnošću primjene):

Antineoplastični i imunosupresivni lijekovi
. ekulizumab * 300 mg, koncentrat za otopinu za infuziju, 10 mg/ml.

· filgrastim, otopina za injekcije 0,3 mg/ml, 1 ml;
Ondansetron, injekcija 8 mg/4 ml.

Antibakterijska sredstva
azitromicin, tableta/kapsula, 500 mg;
amoksicilin/klavulanska kiselina, filmom obložena tableta, 1000 mg;
moksifloksacin, tableta, 400 mg;
ofloxacin, tableta, 400 mg;
ciprofloksacin tableta, 500 mg;
metronidazol, tableta, 250 mg, dentalni gel 20g;
eritromicin, tableta od 250 mg.

anidulafungin, liofilizirani prašak za otopinu za injekciju, 100 mg/bočica;



Klotrimazol, otopina za vanjsku upotrebu 1% 15 ml;

flukonazol, kapsula/tableta 150 mg.

aciklovir, tableta, 400 mg, gel u tubi 100 000 jedinica 50g;


famciklovir tablete 500 mg

Otopine koje se koriste za ispravljanje poremećaja ravnoteže vode, elektrolita i acidobazne ravnoteže

· dekstroza, otopina za infuziju 5% 250ml;
Natrijev klorid, otopina za infuziju 0,9% 500 ml.

Heparin, injekcija 5000 IU/ml, 5 ml; (za ispiranje katetera)

rivaroksaban tableta
· traneksaminska kiselina, kapsula/tableta 250 mg;

Ambroksol, oralna i inhalacijska otopina, 15mg/2ml, 100ml;

atenolol, tableta 25 mg;



Drotaverin, tableta 40 mg;


levofloksacin, tableta, 500 mg;

Lizinopril tableta od 5 mg
metilprednizolon, tableta, 16 mg;

omeprazol 20 mg kapsula;

prednizolon, tableta, 5 mg;
Dioktaedarski smektit, prašak za oralnu suspenziju 3,0 g;

Torasemid, tableta od 10 mg;
fentanil, transdermalni terapijski sustav 75 mcg/h; (za liječenje kronične boli kod pacijenata oboljelih od raka)

Liječenje na bolničkoj razini:
- popis esencijalnih lijekova s ​​naznakom oblika otpuštanja (sa 100% vjerojatnošću primjene):

Ekulizumab * 300 mg, koncentrat za otopinu za infuziju, 10 mg/ml.

- popis dodatnih lijekova s ​​naznakom oblika oslobađanja (manje od 100% vjerojatnosti upotrebe):

Lijekovi koji smanjuju toksični učinak lijekova protiv raka
. filgrastim, injekcija 0,3 mg/ml, 1 ml;
. ondansetron, injekcija 8 mg/4 ml.

Antibakterijska sredstva
azitromicin, tableta/kapsula, 500 mg, liofilizirani prašak za otopinu za intravensku infuziju, 500 mg;
Amikacin, prašak za injekciju, 500 mg/2 ml ili prašak za otopinu za injekciju, 0,5 g;
Amoksicilin / klavulanska kiselina, filmom obložena tableta, 1000 mg, prašak za otopinu za intravenoznu i intramuskularnu injekciju 1000 mg + 500 mg;
Vankomicin, prašak/liofilizat za otopinu za infuziju 1000 mg;
· gentamicin, otopina za injekcije 80mg/2ml 2ml;
imipinem, cilastatin prašak za otopinu za infuziju, 500 mg/500 mg;
Natrijev kolistimetat*, liofilizat za otopinu za infuziju 1 milijun U/bočica;
metronidazol tableta, 250 mg, otopina za infuziju 0,5% 100 ml, dentalni gel 20 g;
Levofloksacin, otopina za infuziju 500 mg/100 ml, tableta 500 mg;
linezolid, otopina za infuziju 2 mg/ml;
Meropenem, liofilizat/prašak za otopinu za injekciju 1,0 g;
moksifloksacin, tableta 400 mg, otopina za infuziju 400 mg/250 ml
ofloxacin, tableta 400 mg, otopina za infuziju 200 mg/100 ml;
piperacilin, tazobaktam prašak za otopinu za injekciju 4,5 g;
· tigeciklin*, liofilizirani prašak za otopinu za injekciju 50 mg/bočica;
Tikarcilin/klavulanska kiselina, liofilizirani prašak za otopinu za infuziju 3000mg/200mg;
cefepim, prašak za otopinu za injekciju 500 mg, 1000 mg;
cefoperazon, sulbaktam prašak za otopinu za injekciju 2 g;
· ciprofloksacin, otopina za infuziju 200 mg/100 ml, 100 ml, tableta 500 mg;
eritromicin, tableta od 250 mg;
Ertapenem liofilizat, za otopinu za intravenozne i intramuskularne injekcije 1 g.

Antifungalni lijekovi
Amfotericin B*, liofilizirani prašak za otopinu za injekciju, 50 mg/bočica;
anidulofungin, liofilizirani prašak za otopinu za injekciju, 100 mg/bočica;
vorikonazol prašak za otopinu za infuziju 200 mg/bočica;
vorikonazol tableta, 50 mg;
· itrakonazol, oralna otopina 10 mg/ml 150,0;
Kaspofungin, liofilizat za otopinu za infuziju 50 mg;
klotrimazol, krema za vanjsku primjenu 1% 30g, otopina za vanjsku primjenu 1% 15ml;
· mikafungin, liofilizirani prašak za otopinu za injekciju 50 mg, 100 mg;
flukonazol, kapsula/tableta 150 mg, otopina za infuziju 200 mg/100 ml, 100 ml.

Antivirusni lijekovi
aciklovir, krema za vanjsku upotrebu, 5% - 5,0, tableta - 400 mg, prašak za otopinu za infuziju, 250 mg;
Valaciklovir, tableta, 500 mg;
valganciklovir, tableta, 450 mg;
· ganciklovir*, liofilizat za otopinu za infuziju 500 mg;
famciklovir, tablete, 500 mg №14.

Lijekovi koji se koriste za pneumocistozu
sulfametoksazol/trimetoprim, koncentrat za otopinu za infuziju (80mg+16mg)/ml, 5ml;
sulfametoksazol/trimetoprim 480 mg tableta.

Dodatni imunosupresivni lijekovi:
Deksametazon, injekcija 4 mg/ml 1 ml;
metilprednizolon, tableta od 16 mg, injekcija od 250 mg;
Prednizolon, injekcija 30 mg/ml 1 ml, tableta 5 mg.

Otopine koje se koriste za ispravljanje poremećaja ravnoteže vode, elektrolita i acidobazne ravnoteže, parenteralne prehrane
albumin, otopina za infuziju 10%, 100 ml;
albumin, otopina za infuziju 20% 100 ml;
· voda za injekcije, otopina za injekcije 5 ml;
· dekstroza, otopina za infuzije 5% - 250ml, 5% - 500ml; 40% - 10 ml, 40% - 20 ml;
· kalijev klorid, otopina za intravensku primjenu 40 mg/ml, 10 ml;
· kalcijev glukonat, otopina za injekcije 10%, 5 ml;
· kalcijev klorid, otopina za injekcije 10% 5 ml;
Magnezijev sulfat, injekcija 25% 5 ml;
Manitol, injekcija 15% -200,0;
· natrijev klorid, otopina za infuziju 0,9% 500ml;
· natrijev klorid, otopina za infuziju 0,9% 250ml;
Natrijev klorid, kalijev klorid, otopina natrijevog acetata za infuziju u bočici od 200 ml, 400 ml;
· natrijev klorid, kalijev klorid, natrijev acetat otopina za infuzije 200 ml, 400 ml;
Natrijev klorid, kalijev klorid, natrijev bikarbonat otopina za infuziju 400 ml;
L-alanin, L-arginin, glicin, L-histidin, L-izoleucin, L-leucin, L-lizin hidroklorid, L-metionin, L-fenilalanin, L-prolin, L-serin, L-treonin, L-triptofan , L-tirozin, L-valin, natrijev acetat trihidrat, natrijev glicerofosfat pentihidrat, kalijev klorid, magnezijev klorid heksahidrat, glukoza, kalcijev klorid dihidrat, mješavina maslinovog i sojinog ulja emulzija za inf.: trokomorne posude 2 l
hidroksietil škrob (penta škrob), otopina za infuziju 6% 500 ml;
Kompleks aminokiselina, infuzijska emulzija koja sadrži mješavinu maslinovog i sojinog ulja u omjeru 80:20, otopinu aminokiselina s elektrolitima, otopinu dekstroze, ukupnog kalorijskog sadržaja 1800 kcal 1 trodijelni spremnik od 500 ml.

Lijekovi za intenzivnu terapiju (kardiotonici za liječenje septičkog šoka, mišićni relaksansi, vazopresori i anestetici):
Aminophylline, injekcija 2,4%, 5 ml;
· amiodaron, injekcija, 150 mg/3 ml;
atenolol, tableta 25 mg;
Atrakurij besilat, otopina za injekciju, 25 mg/2,5 ml;
atropin, otopina za injekcije, 1 mg/ml;
diazepam, otopina za intramuskularnu i intravensku primjenu 5 mg/ml 2 ml;
dobutamin*, injekcija 250 mg/50,0 ml;
· dopamin, otopina/koncentrat za otopinu za injekciju 4%, 5 ml;
redoviti inzulin;
· ketamin, otopina za injekcije 500 mg/10 ml;
· morfin, otopina za injekcije 1% 1ml;
norepinefrin*, injekcija 20 mg/ml 4,0;
· pipekuronijev bromid, liofilizirani prašak za injekciju 4 mg;
propofol, emulzija za intravenoznu primjenu 10 mg/ml 20 ml, 10 mg/ml 50 ml;
rokuronijev bromid, otopina za intravensku primjenu 10 mg/ml, 5 ml;
natrijev tiopental, prašak za otopinu za intravensku primjenu 500 mg;
· fenilefrin, otopina za injekcije 1% 1ml;
fenobarbital, tableta 100 mg;
ljudski normalni imunoglobulin, otopina za infuziju;
Epinefrin, injekcija 0,18% 1 ml.

Lijekovi koji utječu na sustav koagulacije krvi
Aminokaproična kiselina, otopina 5% -100 ml;
Antiinhibitorni koagulacijski kompleks, liofilizirani prašak za otopinu za injekciju, 500 IU;
Heparin, injekcija 5000 IU/ml, 5 ml, gel u tubi 100000 IU 50g;
hemostatska spužvica, veličine 7*5*1, 8*3;
Nadroparin, injekcija u napunjenim štrcaljkama, 2850 IU anti-Xa/0,3 ml, 5700 IU anti-Xa/0,6 ml;
Enoksaparin, injekcijska otopina u špricama 4000 anti-Xa IU/0,4 ml, 8000 anti-Xa IU/0,8 ml.

Ostali lijekovi
bupivakain, injekcija 5 mg/ml, 4 ml;
Lidokain, otopina za injekciju, 2%, 2 ml;
Prokain, injekcija 0,5%, 10 ml;
humani imunoglobulin normalna otopina za intravensku primjenu 50 mg/ml - 50 ml;
· omeprazol, kapsula 20 mg, liofilizirani prašak za otopinu za injekciju 40 mg;
famotidin, liofilizirani prašak za otopinu za injekciju 20 mg;
Ambroksol, injekcija, 15 mg/2 ml, oralna i inhalacijska otopina, 15 mg/2 ml, 100 ml;
amlodipin 5 mg tableta/kapsula;
acetilcistein, prašak za oralnu otopinu, 3 g;
Deksametazon, kapi za oči 0,1% 8 ml;
Difenhidramin, injekcija 1% 1 ml;
Drotaverin, injekcija 2%, 2 ml;
kaptopril, tableta 50 mg;
· ketoprofen, otopina za injekcije 100 mg/2 ml;
· laktuloza, sirup 667g/l, 500 ml;
Levomicetin, sulfadimetoksin, metiluracil, trimekain mast za vanjsku upotrebu 40g;
Lizinopril tableta od 5 mg
· metiluracil, mast za lokalnu primjenu u tubi 10% 25g;
nafazolin, kapi za nos 0,1% 10 ml;
nicergolin, liofilizat za pripremu injekcijske otopine 4 mg;
povidon-jod, otopina za vanjsku upotrebu 1 l;
salbutamol, otopina za nebulizator 5mg/ml-20ml;
Smectitedioctahedral, prašak za pripravu suspenzije za oralnu primjenu 3,0 g;
spironolakton, 100 mg kapsula;
Tobramicin, kapi za oči 0,3% 5 ml;
Torasemid, tableta od 10 mg;
· tramadol, otopina za injekcije 100 mg/2 ml;
Tramadol, oralna otopina (kapi) 100 mg/1 ml 10 ml;
fentanil, transdermalni terapijski sustav 75 mcg/h (za liječenje kronične boli kod pacijenata oboljelih od raka);
folna kiselina, tableta, 5 mg;
furosemid, otopina za injekciju 1% 2 ml;
kloramfenikol, sulfadimetoksin, metiluracil, trimekain mast za vanjsku upotrebu 40g;
Klorheksidin, otopina 0,05% 100 ml;
Kloropiramin, injekcija 20 mg/ml 1 ml.

Liječenje lijekovima koje se provodi u fazi hitne hitne pomoći: nije provedeno.

Ostale vrste liječenja:
Ostale vrste liječenja koje se provode na ambulantnoj razini: ne primjenjivati.

Ostale vrste dostupne na stacionarnoj razini:

Transplantacija koštane srži (razina dokaza B)
Indikacije za TKM u PNH slične su teškoj aplastičnoj anemiji.
Dok ekulizumab može kontrolirati intravaskularnu hemolizu i povezane komplikacije PNH-a, prvenstveno ovisnost o transfuziji, alogena transplantacija koštane srži (BMT) ostaje jedino konačno liječenje ove bolesti. Međutim, TKM je povezan s visokom smrtnošću. Tako je u retrospektivnoj studiji na 26 pacijenata s PNH iz Italije koji su primili BMT, 10-godišnja stopa preživljenja bila 42%, a vjerojatnost dvogodišnjeg preživljenja u 48 pacijenata koji su primili BMT od HLA-identičnog brata i sestre, prema Međunarodnog registra transplantacija koštane srži, bio je 56%. Bez obzira na indikaciju za BMT, stopa komplikacija ostaje vrlo visoka. Učestalost reakcije presatka protiv domaćina u bolesnika s PNH je 42-54%, polovica bolesnika razvije venookluzivnu bolest jetre, neusađivanje ili odbacivanje, a osim toga, rizik od širenja PNH klona ostaje . TKM i povezane komplikacije nepovoljno utječu na kvalitetu života bolesnika.

Druge vrste liječenja koje se pružaju u fazi hitne medicinske pomoći: ne primjenjivati.

Značajke vođenja trudnica.
Trudnoća s PNH povezana je s visokom razinom smrtnosti majki i dojenčadi (11,6% odnosno 7,2%).
Trenutno su opisani samo izolirani slučajevi terapije ekulizumabom tijekom trudnoće s povoljnim ishodom za majku i fetus. Nema teratogenih učinaka lijeka. Tijekom trudnoće ne treba prekidati terapiju ekulizumabom. Ako bolesnica prethodno nije primala ekulizumab, lijek se može propisati tijekom trudnoće. Terapiju ekulizumabom u ovom slučaju treba nastaviti 3 mjeseca nakon poroda. U slučajevima "probojne" hemolize tijekom trudnoće može biti potrebna prilagodba doze lijeka (na primjer, terapija održavanja od 900 mg tjedno).

Kirurška intervencija:
Kirurška intervencija koja se provodi na ambulantnoj osnovi: nije provedeno.

Kirurška intervencija koja se provodi u bolnici:
S razvojem zaraznih komplikacija i po život opasnih krvarenja, pacijenti se podvrgavaju kirurškim zahvatima prema hitnim indikacijama.

Daljnje upravljanje:
Tijekom terapije ekulizumabom preporučuju se sljedeće laboratorijske pretrage: klinička pretraga krvi s određivanjem retikulocita, LDH, kreatinina u krvi, moždanog natriuretskog peptida B (ako je moguće), D-dimera, serumskog željeza, feritina, direktni antiglobulinski test. Kontrola veličine PNH klona provodi se na temelju rezultata visokoosjetljive protočne citometrije.
U bolesnika koji primaju ekulizumab, postoji statistički značajno povećanje veličine PNH klona. U studiji TRIUMPH, tijekom 26 tjedana, PNH klon eritrocita tipa III povećao se s 28,1% na 56,9%, dok nije bilo promjene u placebo skupini. U slučaju prekida uzimanja ekulizumaba potrebno je pratiti veličinu PNH klona, ​​razinu retikulocita, haptoglobina, LDH, bilirubina, D-dimera radi pravovremenog otkrivanja hemolize i prevencije mogućih komplikacija.

Pokazatelji učinkovitosti liječenja:
Poseban sustav za procjenu odgovora na terapiju u PNH još nije razvijen. Pri procjeni učinka liječenja treba uzeti u obzir:
· kliničke manifestacije - slabost;
razina hemoglobina;
potreba za transfuzijom krvnih komponenti;
trombotične epizode;
Aktivnost hemolize (razina retikulocita, LDH, haptoglobin).

Pažnja!

• Samoliječenjem možete uzrokovati nepopravljivu štetu svom zdravlju.
• Informacije objavljene na web stranici MedElement ne mogu i ne smiju zamijeniti osobnu liječničku konzultaciju. Svakako se obratite zdravstvenim ustanovama ako imate bilo kakve bolesti ili simptome koji vas muče.
• O izboru lijekova i njihovoj dozi potrebno je razgovarati sa stručnjakom. Samo liječnik može propisati pravi lijek i njegovu dozu, uzimajući u obzir bolest i stanje pacijentovog tijela.
• Web stranica MedElement samo je informativni i referentni izvor. Informacije objavljene na ovoj stranici ne smiju se koristiti za proizvoljno mijenjanje liječničkih recepata.
• Urednici MedElementa ne snose odgovornost za bilo kakvu zdravstvenu ili materijalnu štetu nastalu korištenjem ove stranice.

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija - vrlo rijetka bolest iz skupine, ne smatra se naslijeđenom. Stječe se tijekom života, iako ima genetsku osnovu. Bit patologije su promjene u strukturi krvnih stanica (najviše eritrocita), što dovodi do ranog uništavanja njihove membrane i intravaskularnog propadanja (hemolize).

Prevalencija je oko 16 slučajeva na milijun stanovništva, a godišnja incidencija je 1,3 na milijun.Osobe u dobi od 20 do 40 godina češće obolijevaju, ovisnost o spolu nije utvrđena.

Naziv uključuje imena talijanskih istraživača i liječnika koji su godinama proučavali: Marchiafava-Micheli bolest, Strübing-Marchiafava.

Što je "hemoglobinurija", što je uzrokuje?

Hemoglobinurija je simptom raznih bolesti koje svojim djelovanjem na membranu uzrokuju razgradnju crvenih krvnih stanica, pri čemu hemoglobin napušta stanice i ulazi u plazmu.

U zdrave osobe ne može biti više od 5% ukupnog volumena krvne plazme. Povišena razina hemoglobina od 20-25% uočena je kod kongenitalnih poremećaja ili hemoglobinopatija (β-talasemija, razaranje crvenih krvnih stanica kod anemije srpastih stanica).

Teška hemoglobinurija uzrokovana je uvjetima kada su dopuštene norme hemoglobina značajno prekoračene zbog. Sustav makrofaga nije u stanju obraditi tako veliku količinu pigmenta, a hemoglobin ulazi u urin.

Uzroci hemoglobinurije mogu biti:

• akutna zarazna bolest (gripa);
• upala pluća;
• trauma;
• intoksikacija u slučaju trovanja anilinskim bojama, karbolnom kiselinom, berthollet soli;
• oštra hipotermija;
• jak i dugotrajan fizički stres;
• transfuzija različitih krvnih grupa;
• opsežne opekline;
• utvrđena je uloga stečene mutacije gena PIG-A.

Anilinske boje naširoko se koriste u tekstilnoj industriji, batik dekoraciji, kemijskom čišćenju i bojanju, rukovanje njima zahtijeva oprez.

Hemoglobinurija se ne javlja bez visoke razine hemoglobina u krvi (hemoglobinemija). Prijejutarnji paroksizmi povezani su s fiziološkim pomakom acidobazne ravnoteže prema acidozi upravo noću. Povećani sadržaj produkata raspadanja dodatno pridonosi zakiseljavanju organizma, povećavajući razgradnju krvnih stanica.

Patogeneza poremećaja

Glavne promjene u paroksizmalnoj noćnoj hemoglobinuriji događaju se na razini komplementa. To je lanac biokemijskih reakcija koje osiguravaju urođeni imunitet.

Djelatna tvar je formirani membranski napadni kompleks. Sadrži oko 30 komponenti regulatora. Sinteza komponenti komplementa ovisi o signalima primljenim iz živčanog i endokrinog sustava. Normalno, to kontroliraju posebni proteini koji ne dopuštaju uništavanje stanica domaćina (ljudskih).

S noćnom hemoglobinurijom, ovaj proces je izgubljen. Uništava se lipidni sloj stanične membrane eritrocita, što uzrokuje njihovu smrt. Dokazana je povećana osjetljivost membrane eritrocita na komponente komplementa.

Komplement je neophodan za zaštitu stanica od infektivnih uzročnika te za iskorištavanje produkata raspadanja mikroorganizama i vlastitih oštećenih stanica.

Ostale krvne stanice (leukociti i krvne pločice) također reagiraju s pojavom defekata u membrani. Na njima nije pronađeno nakupljanje imunoglobulina, što dokazuje nepostojanje mehanizma autoalergije i govori u prilog oštećenja zajedničke stanice preteče. Ona je ta koja prima genetsku informaciju (nalog) o destruktivnom djelovanju.

Genetska regija matične stanice koja nedostaje naziva se GPI-AP. Njegov nedostatak u klonu eritrocita pridonosi osjetljivosti na hemolizu pod utjecajem komplementa. U isto vrijeme, normalni klon crvenih krvnih stanica može postojati u tijelu.

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija pojavljuje se samo ako patološki klon prevladava nad normalnim. Eritrociti iz klona s djelomičnim ili potpunim nedostatkom GPI-AP otkrivaju se u bolesnika protočnom citometrijom. Važno je da broj patoloških stanica kod bolesnika nije isti.

Povećano stvaranje tromba kod Marchiafava-Michelijeve bolesti povezano je sa stimulacijom koagulacije krvi čimbenicima koji se oslobađaju tijekom razaranja eritrocita.

Oblici bolesti

Razvrstavanje kliničkih oblika uzima u obzir laboratorijske podatke i uzročnu vezu promjena krvi. Uobičajeno je razlikovati sljedeće sorte:

1. Subklinički - nema laboratorijskih znakova hemolize, samo visoko osjetljive metode mogu detektirati mali broj stanica bez GPI-AP. Ne postoji klinika bolesti. Često se kombinira s.
2. Klasično - postoje svi klinički simptomi, protiče s periodičnim pogoršanjima, osim eritrocita, leukocita i trombocita su zahvaćeni, laboratorijski se utvrđuju znakovi hemolize (rast retikulocita, enzima laktat dehidrogenaze u serumu, bilirubina, uz sniženu razinu haptoglobina) . Ne uočavaju se anomalije hematopoeze u koštanoj srži.
3. Uzrokovana nedostatkom hematopoeze koštane srži u raznim bolestima- pretpostavlja se popratna ili prenesena patologija koštane srži s oštećenom hematopoezom (s aplastičnom anemijom, mijelodisplastičnim sindromom). Prema analizama i klinici, sve manifestacije hemolize otkrivaju se na pozadini anomalija hematopoeze koštane srži.

Prema drugoj klasifikaciji, predlaže se dodjela:

• idiopatski oblik ili zapravo paroksizmalna noćna hemoglobinurija;
• patologija u obliku sindroma u raznim bolestima;
• rijetka vrsta koja se javlja nakon hipoplazije koštane srži.

Nijedna se klasifikacija ne temelji na kvantitativnom pokazatelju prevalencije abnormalnog klona u krvi. Pokazalo se da je supklinički tijek moguć uz 90% zamjenu normalnih stanica. A kod drugih pacijenata teška tromboza nastaje u prisutnosti samo 10% promijenjenih crvenih krvnih stanica.

Simptomi i klinički tijek

Bolest može započeti iznenada (akutno) i imati postupni kronični tijek. Razdoblja egzacerbacija nazivaju se hemolitičke krize. Često im prethodi prehlada, povezanost s infekcijom, kontakt s otrovnim tvarima.

Glavni simptomi paroksizmalne noćne hemoglobinurije uključuju:

• bol u trbuhu;
• bol u prsima različitog intenziteta i lokalizacije - bol različite lokalizacije povezana je s trombozom malih ogranaka arterijskog kreveta i stvaranjem ishemijskih žarišta u unutarnjim organima;
• znakovi anemije (slabost, vrtoglavica, glavobolja) - uzrokovani povećanim uništavanjem i nedovoljnom proizvodnjom crvenih krvnih stanica, osim toga, studije ukazuju na nedostatak željeza i folne kiseline u krvi pacijenata;
• žutost kože i bjeloočnice - pokazatelj otpuštanja izravnog bilirubina u krv, prerađenog u jetri od viška hemoglobina;
• poremećaj gutanja;
• erektilna disfunkcija kod muškaraca - očituje se ne samo u pozadini kriza, već postaje kronična, uzrokovana smanjenom koncentracijom dušikovog oksida u plazmi, oslabljenim mišićnim i vaskularnim tonusom.
• povećan umor;
• otežano disanje, lupanje srca;
• lokalni znakovi tromboflebitisa (crvenilo kože iznad vene, oteklina, bol pri palpaciji, groznica);
• prilikom pregleda pacijenta, liječnik može primijetiti povećanje jetre i slezene, ovaj znak je posebno važan za dijagnosticiranje razvoja tromboze i srčanog udara u njima.

Kronični tijek bolesti doprinosi razvoju:

• plućna hipertenzija s trombozom u granama plućnih žila;
• kronično zatajenje bubrega uzrokovano taloženjem produkta razgradnje hemoglobina (hemosiderin) u bubrežnim tubulima, vaskularna tromboza s stvaranjem mikroinfarkta;
• visoka osjetljivost na pridruživanje infekcije.

Ovi sindromi su najvjerojatniji uzroci smrti.

Laboratorijska dijagnostika

Dijagnoza Marchiafava-Michelijeve bolesti postavlja se nakon temeljitog pregleda u hematološkim centrima koji imaju mogućnost provođenja specifičnih pretraga i analiza.

U perifernoj krvi nalaze se:

• eritropenija, leukopenija, trombocitopenija (stanje inhibicije opće klice krvnih stanica naziva se pancitopenija);
• retikulocitoza;
• povećanje razine hemoglobina u plazmi;
• smanjene razine željeza i folata.

Pregled koštane srži otkriva:

• znakovi aktivacije eritropoeze (stvaranje eritrocita) zbog nakupljanja progenitorskih stanica (normoblasti, plazma i mastociti);
• smanjen je broj granulocita i megakariocita;
• područja krvarenja, nakupljanje hemoliziranih eritrocita u sinusima;
• u fazi supresije hematopoeze vidljive su zone masne degeneracije i devastacije.

Specifični testovi koji se temelje na povećanoj osjetljivosti defektnih eritrocita na komplement u uvjetima koji su s obzirom na sastav podloge najpovoljniji su Hemov (kiseli) i Hartmanov (saharoza) test.

Oba testa testiraju "preživljavanje" crvenih krvnih stanica u uzorku krvi stavljenom u slabu otopinu. Hemov test je pozitivan s destrukcijom od 5% ili više, a Hartmanov - 4% ili više.

Coombsov test se radi kako bi se isključila povezanost s autoimunim mehanizmom razaranja stanica, negativan je za noćnu hemoglobinuriju.

Bojenje urina ukazuje na značajan sadržaj oksihemoglobina u njemu.

Proučavanje urina pokazalo je da je jedan od početnih znakova noćne hemoglobinurije jutarnji i noćni dio urina, obojen u tamnocrvenu boju. Tijekom vremena, prikupljeni urin se razdvaja u slojeve:

• na vrhu, tekućina je prozirna, ali zadržava boju;
• odozdo se određuju čestice mrtvih stanica organskog podrijetla.

Koje bolesti treba razlikovati od noćne hemoglobinurije?

Diferencijalna dijagnoza paroksizmalne noćne hemoglobinurije provodi se s drugim anemijama sličnog kliničkog tijeka, prvenstveno s hemolitičkom anemijom autoimunog tipa i aplastičnom.

Uobičajeni znakovi su:

• naglo smanjenje broja crvenih krvnih stanica;
• retikulocitoza;
• prisutnost žutice;
• groznica;
• povećanje koncentracije slobodnog bilirubina;
• sklonost trombozi;
• umjereno povećanje jetre i slezene.

Kod anemije nema velikih vrijednosti hemoglobina u krvnoj plazmi, urobilina u urinu. Laboratorijski nalazi Hema, Hartmana su negativni, ali je Coombsov test pozitivan.

Dijagnoza je značajno otežana ako se bolest javlja u obliku privremene krize na pozadini akutnog oblika mijeloične leukemije, eritromijeloze, osteomijeloskleroze, metastaza u koštanoj srži kod malignih tumora.

Eritrocitna masa se čuva na hladnom u posebnim pakiranjima.

Liječenje

Do danas ne postoji učinkovit način za zaustavljanje razgradnje crvenih krvnih stanica. Ostaje samo iskoristiti mogućnost zamjene i pacijentu transfuzirati ispranu masu eritrocita donora.

Važna značajka je dobar "odnos" pacijentovog tijela na uvedene strane stanice, praktički nema reakcije odbacivanja. S obzirom na prisutnost zdravih GPI-AP stanica u membranama i nepostojanje genetskih mutacija u njima, moguće je podržati hematopoezu pacijenta.

Krv koja se koristi za transfuziju treba čuvati zamrznuta najmanje tjedan dana kako bi se u njoj potpuno uništili leukociti. Nakon što uđu u bolesnika, mogu uzrokovati pogoršanje hemolize zbog povećane senzibilizacije i aktivacije komplementa.

Uz česte transfuzije još uvijek je moguće stvaranje antieritrocitnih protutijela. U takvim se pacijentima naknadna transfuzija provodi nakon nekoliko postupaka ispiranja eritrocita fiziološkom otopinom i provjere krvi davatelja pomoću Coombsove reakcije.

Broj transfuzija obično se daje najmanje pet, ali ovisi o težini bolesnikova stanja i odgovoru na liječenje.

Za poticanje pravilne hematopoeze koristi se Nerobol (anabolički hormonski lijek) u tečajevima do tri mjeseca. U tom slučaju moguća je promjena funkcionalnog stanja jetre.

U svrhu liječenja i prevencije tromboze koristi se Heparin, nakon čega slijedi prijelaz na doze održavanja neizravnih antikoagulansa.

Kako bi se nadoknadio gubitak željeza, lijekovi se propisuju u tabletama.

Indikacija za uklanjanje slezene može biti naglo povećanje, znakovi srčanog udara. Splenektomija se rijetko izvodi.

Za zaštitu jetre propisani su hepatoprotektivni lijekovi. Ponekad pomaže terapija steroidima.

Lijek se primjenjuje samo intravenski

Posljednjih godina pojavile su se informacije o uporabi lijeka Eculizumab (Soliris), napravljenog od monoklonskih protutijela. Sudeći prema dostupnim izvješćima, blokira hemolizu, sposoban je odoljeti krvnom komplementu. Lijek se smatra najskupljim lijekom na svijetu. Njegovo djelovanje i negativni učinci nisu dobro razjašnjeni.

Noćna hemoglobinurija još nema specifično liječenje. Čak i uz dostatnu terapiju održavanja, pacijenti žive oko pet godina nakon početka bolesti. Nema prevencije. Svatko bi se trebao pridržavati ispravnog ponašanja pri radu i prisilnom kontaktu s otrovnim spojevima.

Što je paroksizmalna noćna hemoglobinurija (Marquiafava-Micheli bolest)

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija rijetka je stečena bolest uzrokovana poremećajem membrane eritrocita i karakterizirana kroničnom hemolitičkom anemijom, povremenom ili trajnom hemoglobinurijom i hemosiderinurijom, događajima, trombozom i hipoplazijom koštane srži. Paroksizmalna noćna hemoglobinurija jedan je od rijetkih oblika hemolitičke anemije. Postoji 1 slučaj ove bolesti na 500 000 zdravih osoba. Ova se bolest obično prvo dijagnosticira kod osoba u dobi od 20 do 40 godina, ali se može pojaviti i kod starijih osoba.

Što izaziva paroksizmalnu noćnu hemoglobinuriju (Marquiafava-Micheli bolest)

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija je stečena bolest, očito zbog inaktivirajuće somatske mutacije u jednoj od matičnih stanica. Mutirani gen (PIGA) nalazi se na X kromosomu; mutacija remeti sintezu glikozilfosfatidilinozitola. Ovaj glikolipid je potreban za fiksaciju niza proteina na staničnoj membrani, uključujući CD55 (čimbenik koji ubrzava inaktivaciju komplementa) i protektin.

Do danas, u bolesnika s paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom, otkrivena je odsutnost oko 20 proteina na krvnim stanicama. Uz patološki klon, pacijenti imaju i normalne matične stanice i krvne stanice. Udio patoloških stanica različit je kod različitih bolesnika, pa čak i kod istog bolesnika u različito vrijeme.

Također se predlaže da je paroksizmalna noćna hemoglobinurija posljedica proliferacije defektnog klona matičnih stanica koštane srži; takav klon daje najmanje tri populacije eritrocita koje se razlikuju po osjetljivosti na aktivirane komponente komplementa.Povećana osjetljivost komplementa najkarakterističnija je za mlade cirkulirajuće eritrocite.

Kod paroksizmalne noćne hemoglobinurije, leukociti i trombociti, kao i eritrociti, također su karakterizirani strukturnim defektima u svojim membranama. Odsutnost imunoglobulina na površini ovih stanica govori u prilog tome da paroksizmalna noćna hemoglobinurija ne spada u autoagresivne bolesti. Prikupljeni podaci ukazuju na prisutnost dviju neovisnih populacija eritrocita - patološke (ne dožive zrelost) i zdrave. Ujednačenost oštećenja membrane eritrocita, leukocita i trombocita argument je u prilog činjenici da zajednička stanica prekursor mijelopoeze najvjerojatnije prima patološku informaciju. Vodeću ulogu u nastanku trombotičkih komplikacija ima intravaskularno razaranje eritrocita i stimulacija procesa koagulacije čimbenicima koji se oslobađaju tijekom njihovog raspada.

Patogeneza (što se događa?) tijekom paroksizmalne noćne hemoglobinurije (Marchiafava-Micheli bolest)

Zbog odsutnosti dvaju proteina - čimbenika ubrzavanja raspada (CD55) i protektina (CD59, inhibitora membranskog napadajućeg kompleksa), povećana je osjetljivost eritrocita na litičko djelovanje komplementa. Čimbenik ubrzanja raspada uništava C3-konvertaze i C5-konvertaze klasičnih i alternativnih putova, a protektin sprječava polimerizaciju C9 komponente kataliziranu kompleksom C5b-8 i time remeti stvaranje membranskog napadajućeg kompleksa.
Trombocitima također nedostaju ti proteini, ali njihov životni vijek nije skraćen. S druge strane, aktivacija komplementa neizravno potiče agregaciju trombocita i povećava zgrušavanje krvi. To vjerojatno objašnjava sklonost trombozi.

Simptomi paroksizmalne noćne hemoglobinurije (Marchiafava-Micheli bolest)

Izdvojite idiopatski oblik paroksizmalne noćne hemoglobinurije i paroksizmalne noćne hemoglobinurije kao sindrom koji prati niz bolesti. Rijetko se susreće i osebujna varijanta idiomatske paroksizmalne noćne hemoglobinurije, čijem razvoju prethodi faza hematopoetske hipoplazije.

Simptomi paroksizmalne noćne hemoglobinurije vrlo varijabilan – od blago benignog do izrazito agresivnog. U klasičnom obliku hemoliza se javlja dok bolesnik spava (noćna hemoglobinurija), što može biti posljedica laganog sniženja pH krvi noću. Međutim, hemoglobinurija se opaža samo u oko 25% bolesnika, au mnogih ne noću. U većini slučajeva bolest se očituje simptomima anemije. Hemolitički napadi mogu se pojaviti nakon infekcije, napornog vježbanja, operacije, menstruacije, transfuzije krvi i terapijskog dodavanja željeza. Hemolizu često prate bolovi u kostima i mišićima, malaksalost i vrućica. Karakteriziraju ga znakovi kao što su bljedilo, ikterus, brončana boja kože i umjerena splenomegalija. Mnogi se bolesnici žale na poteškoće ili bolove pri gutanju, a često dolazi i do spontane intravaskularne hemolize i infekcija.

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija često prati aplastičnu anemiju, preleukemiju, mijeloproliferativne poremećaje i akutnu mijeloičnu leukemiju. Otkrivanje splenomegalije u bolesnika s aplastičnom anemijom trebalo bi poslužiti kao osnova za pregled kako bi se otkrila paroksizmalna noćna hemoglobinurija.
Anemija je često teška, s razinom hemoglobina od 60 g/L ili nižom. Česte su leukopenija i trombocitopenija. U razmazu periferne krvi u pravilu se uočava slika normocitoze, no s produljenom hemosiderinurijom javlja se nedostatak željeza, što se očituje znakovima anizocitoze i prisutnošću mikrocitnih hipokromnih eritrocita. Broj retikulocita je povećan, osim u slučajevima kada postoji zatajenje koštane srži. Koštana srž je obično hiperplastična na početku bolesti, ali kasnije se može razviti hipoplazija, pa čak i aplazija.

Razina alkalne fosfataze u neutrofilima je smanjena, ponekad do potpunog odsustva. Svi znakovi intravaskularne hemolize mogu biti prisutni, ali se obično opaža teška hemosiderinurija koja dovodi do nedostatka željeza. Osim toga, kronična hemosiderinurija uzrokuje taloženje željeza u bubrežnim tubulima i disfunkciju njihovih proksimalnih dijelova. Antiglobulinski test je obično negativan.

Venska tromboza javlja se u oko 40% bolesnika i glavni je uzrok smrti. Obično su zahvaćene vene trbušne šupljine (jetrene, portalne, mezenterične i druge), što se manifestira Budd-Chiari sindromom, kongestivnom splenomegalijom i bolovima u trbuhu. Tromboza sinusa dura mater je rjeđa.

Dijagnoza paroksizmalne noćne hemoglobinurije (Marquiafava-Micheli bolest)

Dijagnoza paroksizmalne noćne hemoglobinurije treba posumnjati u bolesnika s hemolitičkom anemijom, praćenom crnom mokraćom, leuko- i trombocitopenijom, trombotičkim komplikacijama. Mikroskopiranje sedimenta urina obojenog na željezo važno je za otkrivanje hemosiderinurije, pozitivnog Gregersenovog benzidinskog testa urina.

U krvi se otkriva normokromna anemija, koja kasnije može postati hipokromna. Broj retikulocita blago se povećao. Broj leukocita i trombocita je smanjen. U plazmi je povećan sadržaj slobodnog hemoglobina. U nekim slučajevima dolazi do smanjenja sadržaja željeza u serumu i povećanja razine bilirubina. Proteinurija i hemoglobin mogu se otkriti u urinu.

Mijelogram obično pokazuje znakove pojačane eritropoeze. U biopsiji koštane srži, hiperplazija hematopoetskog tkiva zbog povećanja broja eritro- i normoblasta, nakupljanje hemoliziranih eritrocita u lumenu proširenih sinusa, područja krvarenja. Moguće je povećanje broja plazma i mastocita. Broj granulocita i megakariocita obično je smanjen. U nekih pacijenata mogu se otkriti polja devastacije, predstavljena edematoznom stromom, masnim stanicama. Značajno povećanje masnog tkiva u koštanoj srži nalazi se kada je bolest popraćena razvojem hipoplazije hematopoeze.

Za paroksizmalnu noćnu hemoglobinuriju specifični su Hamov test (acid test) i Hartmanov test (saharozni test), jer se temelje na najkarakterističnijem znaku za ovu bolest - povećanoj osjetljivosti PNH defektnih eritrocita na komplement.

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija može započeti s prethodnom hipoplazijom hematopoeze, ponekad se javlja u kasnijim fazama. Istodobno, postoje slučajevi s pojavom u različitim fazama bolesti znakova intravaskularne hemolize, s pozitivnim testom kiseline i šećera. U takvim slučajevima govori se o PNH sindromu ili hipoplastičnoj anemiji. Opisani su bolesnici koji su razvili akutnu mijeloičnu leukemiju i eritromijelozu na pozadini paroksizmalne noćne hemoglobinurije, prolazni sindrom paroksizmalne noćne hemoglobinurije u akutnoj mijeloblastičnoj leukemiji, osteomijelosklerozu i metastaze raka u koštanoj srži. Kod nasljedne dizeritropoetske anemije s višejezgrenim normoblastima može se otkriti pozitivan Hem test.

U nekim slučajevima potrebno je provesti diferencijalnu dijagnozu između paroksizmalne noćne hemoglobinurije i autoimune hemolitičke anemije s toplinskim hemolizinima, kada test saharoze može dati lažno pozitivan rezultat. Točnoj dijagnozi pomaže unakrsni saharozni test iz krvnog seruma bolesnika i eritrocita donora, koji otkriva prisutnost hemolizina. U uzorku saharoze, aktivaciju komplementa osigurava niska ionska jakost inkubacijske otopine. Ovaj test je osjetljiviji, ali manje specifičan od Ham testa.

Najosjetljivija i najspecifičnija metoda je protočna citometrija, koja vam omogućuje utvrđivanje odsutnosti protektina i faktora koji ubrzava inaktivaciju komplementa na eritrocitima i neutrofilima.

Diferencijalna dijagnoza provodi se s nekim oblicima autoimune hemolitičke anemije, koja se javlja s intravaskularnom hemolizom, bolešću bubrega (s teškom proteinurijom), aplastičnom anemijom, intoksikacijom olovom. S teškom anemijom indicirane su transfuzije eritrocita ispranih izotoničnom otopinom natrijevog klorida; za prevenciju i liječenje tromboze - antikoagulantna terapija. Nedostatak željeza liječi se dodacima željeza. Korisni su preparati tokoferola, kao i anabolički hormoni (nerobol, retabolil).

Liječenje paroksizmalne noćne hemoglobinurije (Marchiafava-Micheli bolest)

Liječenje paroksizmalne noćne hemoglobinurije simptomatski, jer ne postoji specifična terapija. Glavna metoda terapije za bolesnike s paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom su transfuzije ispranih (najmanje 5 puta) ili odmrznutih eritrocita, koje bolesnici u pravilu dobro podnose dulje vrijeme i ne izazivaju izosenzibilizaciju. Transfuzije svježe pripremljene pune krvi ili crvenih krvnih zrnaca s rokom valjanosti manjim od 7 dana kontraindicirane su zbog mogućnosti pojačane hemolize, razvoja hemoglobinurijske krize zbog prisutnosti leukocita u tim transfuzijskim medijima, što dovodi do stvaranja antileukocitnih antitijela i aktivacije komplementa.

Volumen i učestalost transfuzije ovise o stanju bolesnika, težini anemije i odgovoru na tekuću terapiju transfuzijom krvi. U bolesnika s paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom, uz česte transfuzije, mogu se stvoriti antieritrocitna i antileukocitna protutijela.
U tim slučajevima, masa eritrocita se odabire prema neizravnom Coombsovom testu, ispere se više puta fiziološkom otopinom.

U liječenju paroksizmalne noćne hemoglobinurije nerobol se koristi u dnevnoj dozi od 30-50 mg tijekom najmanje 2-3 mjeseca. Međutim, u određenog broja bolesnika, nakon prekida uzimanja lijeka ili tijekom liječenja, opaža se brzo povećanje hemolize. Ponekad je uzimanje ove skupine lijekova popraćeno promjenom jetrenih testova, obično reverzibilnom.

Za borbu protiv hipoplazije koštane srži obično se koristi antitimocitni imunoglobulin, kao kod aplastične anemije. Ukupna doza od 150 mg/kg primjenjuje se intravenozno tijekom 4-10 dana.

U bolesnika s paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom, zbog stalnog gubitka željeza, često se razvija njegov nedostatak u tijelu. Budući da se povećanje hemolize često opaža u pozadini uzimanja pripravaka željeza, treba ih koristiti per os iu malim dozama. Antikoagulansi su indicirani nakon kirurškog zahvata, ali se ne smiju primjenjivati ​​dulje vrijeme. Postoji niz izvješća o naglom razvoju hemolize nakon uvođenja heparina.

Zabilježeno je da visoke doze kortikosteroida dobro djeluju kod nekih pacijenata; androgeni mogu biti od pomoći.

Hipoplazija i tromboza koštane srži, osobito u mladih bolesnika, indikacije su za transplantaciju HLA-kompatibilne koštane srži od brata ili sestre (ako postoji) u ranoj fazi bolesti. Za uništavanje patološkog klona stanica dovoljna je konvencionalna pripremna kemoterapija.

Učinkovitost splenektomije nije utvrđena, a samu operaciju pacijenti slabo podnose.

Kojim se liječnicima trebate obratiti ako imate paroksizmalnu noćnu hemoglobinuriju (Marquiafava-Micheli bolest)

Hematolog

Promocije i posebne ponude

Narodne, "bakine metode", kada je bolesna osoba zbunjena umotati deke i zatvoriti sve prozore, ne samo da mogu biti neučinkovite, već mogu pogoršati situaciju

19.09.2018

Veliki problem za osobu koja uzima kokain je ovisnost i predoziranje, što dovodi do smrti. Krvna plazma proizvodi enzim koji se zove...

31.07.2018

U Sankt Peterburgu je Centar za AIDS, u partnerstvu s Gradskim centrom za liječenje hemofilije i uz potporu Društva hemofiličara Sankt Peterburga, pokrenuo pilot-informacijski i dijagnostički projekt za pacijente s hemofilijom zaražene hepatitisom C .

Medicinski članci

Gotovo 5% svih malignih tumora su sarkomi. Karakterizira ih visoka agresivnost, brzo hematogeno širenje i sklonost recidivu nakon liječenja. Neki se sarkomi razvijaju godinama ne pokazujući ništa...

Virusi ne samo da lebde u zraku, već mogu dospjeti i na rukohvate, sjedala i druge površine, zadržavajući svoju aktivnost. Stoga, kada putujete ili na javnim mjestima, preporučljivo je ne samo isključiti komunikaciju s drugim ljudima, već i izbjegavati ...

Povratak dobrog vida i zauvijek reći zbogom naočalama i kontaktnim lećama san je mnogih ljudi. Sada se to može brzo i sigurno pretvoriti u stvarnost. Nove mogućnosti laserske korekcije vida otvara potpuno beskontaktna Femto-LASIK tehnika.

Kozmetički preparati namijenjeni njezi naše kože i kose možda zapravo i nisu tako sigurni kao što mislimo.