Gaucherova bolest: uzroci, simptomi, liječenje. III tip bolesti

U našem današnjem razgovoru pokušat ćemo najjednostavnijim riječima reći o takvoj bolesti kao što je Gaucherova bolest. Nasljedna je i remeti metabolizam lipida u ljudskom tijelu. Među lizosomskim bolestima nakupljanja najčešća je Gaucherova bolest. Povezan je s nedostatkom ili nedostatkom lizosomskih enzima.

Ova bolest je dobila ime 1882. Opisao ju je francuski liječnik Philip Charles Ernest Gaucher, koji je te godine prvi opisao bolest kod bolesnika s povećanom slezenom i jetrom. Kao što se sjećate, na samom početku razgovora spomenuli smo rijetkost ove bolesti. Dakle, da ne bismo bili prazne riječi, navest ćemo takve brojke. Od stotinu tisuća ljudi samo je jedan pogođen ovom bolešću..

Bit bolesti temelji se na prisutnosti u ljudskom tijelu posebnih stanica koje se nazivaju makrofagi. Oni su odgovorni za uništavanje staničnih fragmenata kako bi se razdvojili za recikliranje. Ovaj proces recikliranja odvija se unutar staničnih struktura koje se nazivaju lizosomi. Zauzvrat, oni sadrže određeni enzim koji razgrađuje glukocerebrozidazu. Kod ljudi koji imaju Gaucherovu bolest ovaj enzim je manjkav i nakuplja se unutar lizosoma. Zauzvrat, dolazi do povećanja broja makrofaga, njihovog rasta pod viškom sadržaja glukocerebrozida. Upravo se te stanice nazivaju Gaucherove stanice.

Vrste Gaucherove bolesti

Moderna medicina razlikuje tri vrste ove bolesti.

Tip I (bez očite neuronopatije)

To je najčešći oblik ove bolesti. Postoji 1 slučaj na 40 ili 60 000 ljudi. Neki pacijenti su asimptomatski, dok drugi mogu razviti ozbiljne simptome ili čak opasne po život. Zahvaćeni su živčani sustav i mozak.

Tip II (s izraženom akutnom neuronopatijom)

U aboliciji od prve je izuzetno rijedak, naime ima samo jedan slučaj na 100.000 tisuća stanovnika. Međutim, simptomi su dosta izraženi i razvijaju se u prvoj godini života. Njegovi pratioci su teški neurološki poremećaji, kao i drugi simptomi. U većini slučajeva očekivani životni vijek nosača nije duži od dvije godine.

Tip III (s kroničnom neuronopatijom)

Javlja se istom učestalošću kao u prvom slučaju. Za pacijente su neurološki simptomi karakteristični, ali su izraženiji nego u drugom tipu. Simptomi se manifestiraju u djetinjstvu, ali osoba živi do odrasle dobi.

Gaucherova bolest - simptomi

Klinička slika ove bolesti je dvosmislena. Postoje slučajevi kada je njegova dijagnoza prilično teška zbog oslabljenih ili nejasno izraženih simptoma. Međutim, čak i ako su izraženi, liječnicima je izuzetno teško postaviti nedvosmislenu dijagnozu. To je prije svega zbog nedostatka svijesti. Upravo se u takvim slučajevima svi simptomi tretiraju kao simptomi vezani uz hematološke bolesti. Moderna medicina poznaje takve simptome Gaucherove bolesti:

značajno povećanje jetre i slezene.
Izazivaju bolove u trbuhu, opću nelagodu i lažni osjećaj sitosti. Međutim, postoje slučajevi blagog izražaja povećane jetre, što se promatra kada se slezena ukloni. U nekim slučajevima Gaucherova bolest može dovesti do problema s jetrom. Zauzvrat, promjene u slezeni mogu izazvati:

• anemija
• slabost;
• manifestacija umora;
• bljedilo kože.

Trombocitopenija ili smanjenje broja trombocita u krvi, što može dovesti do pojave čestih krvarenja iz nosa, desni, pojave, bez vidljivog razloga, hematoma ili drugih hematoloških manifestacija.

Mogući slučajevi slabosti kostiju, izražene bolesti, kao i patološke prijelome koji nisu posljedica ozljeda. Moguća je čak i artrodeza gležnja.

Zastoj u rastu javlja se kod djece s Gaucherovom bolešću. Važno je napomenuti da su vanjske manifestacije bolesti dvosmislene, a simptomi su uvijek specifični i razlikuju se u svakom slučaju. Stoga ova dva čimbenika kompliciraju proces dijagnosticiranja bolesti.

Gaucherova bolest - metode dijagnostike

Postoje samo tri metode za dijagnosticiranje ove bolesti.

1. Analiza krvi. To je daleko najtočnija metoda. Na taj način se provodi detekcija Gaucherovog enzima. Određuje se i razina glukocerebrozidaze u leukocitima, te prisutnost fibroblasta u kulturi, što će biti najpouzdanije tlo za postavljanje točne dijagnoze.
2. DNK analiza. To je druga najpopularnija metoda, koja također otkriva i nedostatak enzima glukocerebrozidaze i genetske mutacije. Razvijen relativno nedavno. Na temelju najnovijih dostignuća molekularne biologije. Njegova prednost leži u mogućnosti provođenja najranije dijagnostike, odnosno u fazi trudnoće. Ovom metodom otkriva se nositelj bolesti s vjerojatnošću od 90%. Samo uz njegovu pomoć moguće je osigurati mogućnost predviđanja čak i ozbiljnosti bolesti u budućnosti.
3. Treća dijagnostička metoda temelji se na analiza koštane srži a također pruža mogućnost otkrivanja promjena u stanicama koštane srži karakterističnih za Gaucherovu bolest. Ne tako davno, to je bio jedini način. Međutim, njegova nesavršenost sastojala se u dijagnosticiranju bolesti isključivo kod ljudi koji su već imali tu bolest. Danas se praktički ne koristi.

Gaucherova bolest u djece

Postoje dva oblika:

• akutan;
• kronični.

akutni oblik

U ovom slučaju, samo su dojenčad osjetljiva na bolest. Bolest počinje već od prvih mjeseci izvanmaterničkog života bebe i karakterizirana je:

• kašnjenje u fizičkom i neuropsihološkom razvoju;
• groznica;
• značajno povećanje volumena trbuha;
• zatajenje disanja (kašalj, cijanoza);
• oticanje zglobova;
• dekalcifikacija.
• natečeni limfni čvorovi (rijetko);
• smeđa osebujna boja kože;
• na licu, petehijalni osip (ponekad na drugim dijelovima tijela);
• povećana količina kolesterola i lipida u krvi;
• prisutnost (uvijek) anemije, leukopenije, trombocitopenije.

Brojni neurološki simptomi uključuju:

• tetanus;
• poteškoće s gutanjem;
• mišićna hipertenzija;
• paraliza najrazličitije lokalizacije;
• opistotonus;
• sljepoća;
• kloničke i toničke konvulzije;
• strabizam.

Dijagnoza bolesti postavlja se proučavanjem rezultata dobivenih tijekom kliničkog i radiološkog pregleda, kao i na temelju punktata sternuma i prisutnosti Gaucherovih stanica u njemu:

• veliki;
• okrugli oblik;
• ispunjen cerebrozidima.

Bolest se odvija brzo, razvija se:

• distrofija;
• kaheksija.

Prognoza ovih beba nije povoljna. Smrt nastupa u prvoj godini života. U dominantnom broju slučajeva smrt nastupa u 2. ili 6. mjesecu života bebe od početka bolesti. Uzrok smrti uvijek je interkurentna povezana bolest.

Kronični oblik

Najčešće su bolesna djeca u dobi od 5 do 8 godina. Međutim, javlja se kod djece bilo koje dobne kategorije. Karakterizira ga:

• rano povećani abdomen ili splenomegalija;
• spontana bol u nogama;
• moguća deformacija kuka u obliku boce, nalik na "bocu".
• smeđa koža lica, dlanova, vrata (s brončanom ili oker-žutom bojom);
• mogući prijelaz pigmentacije u difuzno s hvatanjem sluznice;
• moguće, različitih oblika i veličina, krvarenja;
• moguća nosna i crijevna krvarenja.

Što se tiče kemijskog sastava krvi, uočava se sljedeće:

• leukopenija;
• anemija;
• trombocitopenija;
• granulocitopenija;
• normalne razine lipida i kolesterola;
• povećana aktivnost kisele fosfaze;
• sadržaj p-globulina.

Dugo vremena, opće stanje djeteta ostaje dugo vremena zadovoljavajuće. Zatim se postupno uočava zaostajanje u fizičkom razvoju, a sve navedene manifestacije bolesti počinju napredovati. Postoji pad imuniteta, povećanje anemizacije. U ovom slučaju, prognoza će odrediti dob djeteta. Što je mlađi, to mu je položaj sve gori.

Gaucherova bolest i liječenje djece

Zbog nedostatka bilo kakvih lijekova, liječenje je neučinkovito. U slučaju izraženog:

• značajne promjene kostiju;
• silenomegalija;
• krvarenje;
• krvarenja

koristi se splenektomija.

Ponekad se pribjegavaju uporabi glukokortikoida u dozi od 1 u mg. po 1-u kg. tjelesne težine dnevno. Uzima se u takvim dozama do pojave pozitivnog učinka, uz postupno naknadno smanjenje doze. Nakon ovog tečaja propisuju se citostatici. Stimulansi su široko korišteni:

• transfuzija krvi i plazme;
• hematopoeza,

kao i uvod:

• natrijev nukleinat;
• vitamini;
• zasićene masne kiseline.

Djeca trebaju stalno biti pod dispanzerskim nadzorom pedijatra i hematologa. Također su kontraindicirana za bilo kakva preventivna cijepljenja.

Gaucherova bolest i liječenje odraslih

Ne tako davno, liječenje se svelo na:

• uklanjanje slezene;
• uklanjanje patoloških prijeloma izvođenjem ortopedskih operacija,

kao i mnoge druge stvari koje ne uklanjaju uzroke bolesti, već samo njezine simptome. Moderna medicina koristi metodu koja se naziva enzimska terapija. Njegova suština leži u injekcijama koje se daju svakih četrnaest dana. Propisuje se isključivo onim pacijentima koji pate od teških simptoma.

Zahvaljujući višestrukom razvoju u ovom području, postoji niz lijekova koji se uspješno koriste u slučaju lizosomskih bolesti s nakupljanjem enzimske nadomjesne terapije, koja je usmjerena na popunjavanje nedostatka enzima u ljudskom organizmu, kao i umjetnu nadoknadu. aktivnosti enzima koji nedostaje. Njegova umjetna zamjena stvorena je na temelju postignuća genetskog inženjeringa i omogućuje točno kopiranje funkcija i aktivnosti prirodnog enzima. Pozitivan rezultat postiže se ranim liječenjem.

Ne tako davno, metode za dijagnosticiranje bolesti su revidirane. Dakle, povećana slezena, kao ni niska razina eritrocita ili crvenih krvnih zrnaca u krvi, ne mogu se koristiti kao znakovi da pacijent ima Gaucherovu bolest. Sve to dovodi do pogrešne dijagnoze.

Među orfan bolestima posebno mjesto zauzima Gaucherova bolest. Ovo je najčešća lizosomska bolest skladištenja - patologija povezana s nesposobnošću tijela da se riješi određenih tvari. MedAboutMe govori o kakvoj se bolesti radi i koji su rizici dobivanja takve dijagnoze za običnog čovjeka.

U svakoj stanici neprestano se odvijaju procesi stvaranja i propadanja, izgradnje i iskorištavanja. A tu su i posebni organeli - lizosomi, koji su uključeni u razgradnju različitih dijelova stanice, koje tijelo iz jednog ili drugog razloga više ne treba. Lizosomi sadrže bujon različitih enzima, od kojih je svaki dizajniran za obradu određene vrste tvari. Ako nema specifičnih enzima, ima ih premalo ili su neispravni, unutar stanice se počinju nakupljati tvari koje bi oni trebali preraditi. Zato se cijela skupina bolesti (oko 40) naziva lizosomskim bolestima nakupljanja (LSD). U prosjeku, kod pacijenata s LSD-om, aktivnost određenih lizosomskih enzima ne prelazi 10-20% normalne razine.

Taloženje tvari unutar stanice dovodi do njezinog postupnog uništenja, a time i do oštećenja i razaranja odgovarajućih tkiva i organa.

Stvaranje Gaucherovih stanica

Gaucherova bolest spada u podskupinu sfingolipidoza, odnosno bolesti kod kojih se određena vrsta lipida (masti) ne prerađuje.

To je rijetka genetska bolest, čija učinkovitost u pravilu ovisi o pravovremenoj dijagnozi i adekvatnom liječenju.

Gaucherova bolest je genetska nasljedna bolest koja spada u kategoriju bolesti nakupljanja. Osnova bolesti je nedostatak aktivnosti enzima glukocerebroidaze.

U organizmu zdrave osobe ovaj enzim omogućuje preradu otpadnih produkata staničnog metabolizma, no u njegovom nedostatku dolazi do nakupljanja glukocerebrozida, organske masne tvari u stanicama unutarnjih organa. Ovaj proces prvi je opisao francuski liječnik Philippe Gaucher 1882. godine, po čemu je ova bolest i dobila istoimeni naziv.

Gaucherova bolest u pravilu najprije zahvaća jetru i slezenu, no stanice nakupljanja mogu nastati i u drugim organima - u mozgu i koštanoj srži, bubrezima i plućima.

Uzroci Gaucherove bolesti.

Postoje različita izvješća o pojedinoj bolesti, u pravilu istraživači tvrde da se ova bolest javlja jednom u nekoliko desetaka tisuća slučajeva. U Ruskoj Federaciji Gaucherova bolest je na popisu orfagenih (rijetkih) bolesti.

Gaucherova bolest tipa 1 češća je u etničkoj skupini Židova Aškenaza, međutim, može se pojaviti i kod ljudi druge nacionalnosti.

Uzrok bolesti je proces mutacije gena glukocerebrozida (u ljudskom tijelu postoje dva gena). Kada je jedan gen zdrav, a drugi zahvaćen, osoba postaje nositelj Gaucherove bolesti.

Vjerojatnost rođenja osobe s Gaucherovom bolešću kod klinički zdravih roditelja moguća je kada su i majka i otac nositelji oštećenog gena. Poteškoća leži u činjenici da nositelj gena ne doživljava manifestacije bolesti, naime, ne razmišlja o potrebi pregleda gena.

Simptomi i znakovi Gaucherove bolesti.

Znakovi i tijek bolesti razlikuju se prema vrsti:

Najčešća je bolest prvog tipa: bolest se može pojaviti u bilo kojoj dobi, ponekad ima asimptomatski tijek i ne utječe na živčani sustav.

Najrjeđi su tipovi 2 i 3 bolesti: početne manifestacije javljaju se u djetinjstvu, bolest zahvaća živčani sustav i s vremenom napreduje.

Početak bolesti očituje se bolovima u trbuhu, slabošću i općom nelagodom. Kao rezultat činjenice da su slezena i jetra prve pogođene nakupljanjem Gaucherovih stanica, primjećuje se njihovo povećanje veličine, što, ako se ne liječi učinkovito, može izazvati disfunkciju jetre i rupturu slezene.

Često se primjećuje patologija kostiju (obično kod djece), naime, kosti kostura su slabe i slabo se razvijaju, zbog čega je vjerojatan zastoj u rastu.

Dijagnoza Gaucherove bolesti.

Ova se mutacija može otkriti DNK testom rano u trudnoći. U odraslih i djece za otkrivanje bolesti nužan je test koštane srži ili krvni test na enzim.

Liječenje Gaucherove bolesti.

Liječenje ove bolesti provodi se na temelju enzimske nadomjesne terapije, koja se sastoji u sustavnoj intravenskoj primjeni posebnih lijekova, koji pomažu u uklanjanju manifestacija Gaucherove bolesti tipa 1. Liječenje tipa 2 i 3 Gaucherove bolesti je teže i zahtijeva složenu terapiju.

Prognoza za Gaucherovu bolest.

Prognozu zdravstvenog stanja i životnog vijeka osobe koja boluje od Gaucherove bolesti može odrediti samo stručnjak na temelju sveobuhvatnog pregleda.

Gaucherova bolest

ICD 10: E75.2

Godina odobrenja (učestalost revizije): 2016. (revizija svake 2 godine)

ISKAZNICA: KR124

Strukovne udruge:

• Nacionalno hematološko društvo

Odobreno

Ruska udruga hematologa

Dogovoren

Znanstveno vijeće Ministarstva zdravstva Ruske Federacije __ __________ 201_

Zamjenska enzimska terapija

Glukocerebrozidaza

Enzimodijagnostika

Hepatomegalija

Splenomegalija

citopenija

Aseptična nekroza

Lezija kostiju

Popis kratica

ZFT - enzimska nadomjesna terapija

APTT - aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme

Ultrazvuk - ultrasonografija

MRI - magnetska rezonancija

CT - kompjutorizirana tomografija

Pojmovi i definicije

?-glukocerebrozidaza (?-glukozidaza)- lizosomski enzim uključen u razgradnju staničnih metaboličkih produkata

Gaucherove stanice- makrofagi preopterećeni lipidima, promjera oko 70-80 mikrona, ovalnog ili poligonalnog oblika sa blijedom pjenastom citoplazmom.

Erlenmeyerove tikvice- deformacija distalnog femura u obliku tikvice, otkrivena radiografijom

Enzimodijagnostika- metode dijagnosticiranja bolesti, patoloških stanja i procesa temeljene na određivanju aktivnosti enzima (enzima) u biološkim tekućinama.

Zamjenska enzimska terapija(enzimska nadomjesna terapija) - metoda liječenja genetskih bolesti koje su posljedica biokemijske disfunkcije uslijed smanjenja enzimske aktivnosti.

1. Kratke informacije

1 . 1 Definicija

Gaucherova bolest - najčešći oblik rijetkih nasljednih fermentopatija, objedinjenih u skupinu lizosomskih bolesti nakupljanja.

1.2 Etiologija i patogeneza

Bolest se temelji na nasljednom nedostatku aktivnosti β-glukocerebrozidaze (β-glukozidaze), lizosomskog enzima uključenog u razgradnju staničnih metaboličkih produkata.

Gaucherova bolest se nasljeđuje autosomno recesivno. Bolest se temelji na mutacijama gena glukocerebrozidaze koji je lokaliziran u q21 regiji na 1. kromosomu. Prisutnost dva mutirana alela gena praćena je smanjenjem (<30%) каталитической активности глюкоцереброзидазы, что приводит к накоплению в лизосомах макрофагов неутилизированных липидов и образованию характерных клеток накопления (клеток Гоше) – перегруженных липидами макрофагов. Следствием данного метаболического дефекта являются:

Kronična aktivacija makrofagnog sustava;

Autokrina stimulacija monocitopoeze i povećanje apsolutnog broja makrofaga na mjestima "fiziološkog doma": slezena, jetra, koštana srž, što rezultira splenomegalijom, hepatomegalijom, infiltracijom koštane srži;

Kršenje regulatornih funkcija makrofaga, što je vjerojatno u pozadini citopenijskog sindroma i lezija osteoartikularnog sustava.

1.3 Epidemiologija

Gaucherova bolest javlja se s učestalošću od 1:40 000 do 1:60 000 u svim etničkim skupinama; u populaciji aškenaskih Židova učestalost bolesti doseže 1:450.

1.4 Kodiranje prema ICD 10

E75.2- Druge sfingolipidoze

1.5 Klasifikacija

U skladu s prisutnošću ili odsutnošću lezija središnjeg živčanog sustava i njihovim značajkama, razlikuju se tri vrste Gaucherove bolesti:

tip I- bez neuroloških manifestacija, najčešća varijanta bolesti, opažena u 94% bolesnika s Gaucherovom bolešću;

tip II (akutni neuronopatski)- javlja se kod male djece, karakterizira progresivni tijek i teška oštećenja središnjeg živčanog sustava, što dovodi do smrti (pacijenti rijetko žive do dobi od 2 godine);

tip III (kronični neuronopatski)- objedinjuje heterogeniju skupinu bolesnika kod kojih se neurološke komplikacije mogu manifestirati kako u ranoj tako iu adolescenciji.

Tip I je najčešća klinička varijanta Gaucherove bolesti i javlja se i kod djece i kod odraslih. Prosječna dob bolesnika u vrijeme manifestacije bolesti je od 30 do 40 godina. Spektar kliničkih manifestacija vrlo je širok: s jedne strane - "asimptomatski" bolesnici (10-25%), s druge strane - bolesnici s teškim tijekom: masivna hepato- i splenomegalija, duboka anemija i trombocitopenija, teška pothranjenost i teški, životni -opasne komplikacije (krvarenja, infarkti slezene, destrukcija kosti). Između ovih polarnih kliničkih skupina su bolesnici s umjerenom hepatosplenomegalijom i gotovo normalnim sastavom krvi, sa ili bez zahvaćenosti kostiju. Djeca imaju zaostatak u fizičkom i spolnom razvoju; karakteristična je osebujna hiperpigmentacija kože u području zglobova koljena i lakta.

Kod Gaucherove bolesti tipa II glavni simptomi pojavljuju se u prvih 6 mjeseci života. U ranim stadijima bolesti primjećuje se hipotenzija mišića, kašnjenje i regresija psihomotornog razvoja. Kako bolest napreduje, javlja se spasticitet s karakterističnim povlačenjem vrata i fleksijom udova, okulomotorni poremećaji s razvojem konvergentnog strabizma, laringospazam i disfagija. Karakteristični su bulbarni poremećaji s čestim aspiracijama, koji dovode do smrti bolesnika od apneje, aspiracijske pneumonije ili disfunkcije respiratornog centra mozga. U kasnijim fazama razvijaju se toničko-klonički napadaji koji su obično otporni na antikonvulzivnu terapiju. Bolest dovodi do smrti u prvoj ili drugoj godini života djeteta.

Kod Gaucherove bolesti tipa III neurološki simptomi javljaju se kasnije, obično između 6. i 15. godine života. Karakterističan simptom je pareza mišića koje inervira okulomotorni živac. Mogu se uočiti mioklonične i generalizirane toničko-kloničke konvulzije, ekstrapiramidalna rigidnost, smanjena inteligencija, trizmus, grimase lica, disfagija, laringospazam koji se pojavljuju i napreduju. Stupanj intelektualnog oštećenja varira od manjih promjena osobnosti do teške demencije. Mogu postojati cerebelarni poremećaji, poremećaji govora i pisanja, promjene u ponašanju, epizode psihoze. U većini slučajeva tijek bolesti je polagano progresivan. Smrt nastupa zbog teškog oštećenja pluća i jetre. Očekivano trajanje života bolesnika s Gaucherovom bolešću tipa III može doseći 12-17 godina, u izoliranim slučajevima - 30-40 godina.

1.6 Klinički znakovi

Glavne kliničke manifestacije Gaucherove bolesti uključuju splenomegaliju, hepatomegaliju, citopeniju i zahvaćenost kostiju.

Splenomegalija- Slezena može biti povećana 5-80 puta u odnosu na normu. Kako splenomegalija napreduje, mogu se razviti infarkti u slezeni, koji su obično asimptomatski.

Hepatomegalija- veličina jetre obično je povećana 2-4 puta. Ultrazvuk može otkriti žarišne lezije jetre, koje su vjerojatno posljedica ishemije i fibroze. Funkcija jetre, u pravilu, ne trpi, međutim, u 30-50% bolesnika postoji blagi porast aktivnosti serumskih aminotransferaza, obično ne više od 2 puta, povremeno - 7-8 puta.

Citopenijski sindrom - najranija i najkarakterističnija manifestacija je trombocitopenija sa spontanim hemoragijskim sindromom u obliku potkožnih hematoma, krvarenja sluznice ili dugotrajnog krvarenja nakon manjih kirurških zahvata. U budućnosti se razvijaju anemija i leukopenija s relativnom limfocitozom i apsolutnom neutropenijom, ali nema očitog povećanja učestalosti zaraznih bolesti u bolesnika.

Lezija kostiju varira od asimptomatske osteopenije i deformacije distalnog femura u obliku tikvice (Erlenmeyerova tikvica) do teške osteoporoze i ishemijske (avaskularne) nekroze s razvojem sekundarne osteoartroze. Oštećenje koštano-zglobnog sustava može se očitovati akutnom ili kroničnom boli, patološkim prijelomima i razvojem ireverzibilnih ortopedskih defekata koji zahtijevaju kirurško liječenje (artroplastika). Djecu i mlade odrasle osobe karakteriziraju razvoj takozvanih koštanih kriza - epizoda teške ossalgije, praćene vrućicom i lokalnim akutnim upalnim simptomima (edem, crvenilo), simulirajući sliku osteomijelitisa. Čimbenik rizika za nastanak koštanih kriza i teških oštećenja mišićno-koštanog sustava je splenektomija, koja predisponira razvoj hiperkoagulacijskog sindroma i ishemijskog koštanog oštećenja (osteonekroze) u podlozi koštanih kriza. Poraz osteoartikularnog sustava, u pravilu, glavni je klinički problem kod Gaucherove bolesti tipa I, određuje težinu tijeka bolesti i kvalitetu života pacijenata.

Simptomi oštećenja CNS-a viđa se samo kod neuronopatskih tipova Gaucherove bolesti u djece (tipovi II i III) i može uključivati ​​okulomotornu apraksiju ili konvergentni strabizam, ataksiju, senzorne poremećaje i progresivni gubitak inteligencije.

Ozljeda pluća javlja se u 1-2% bolesnika, uglavnom u onih koji su bili podvrgnuti splenektomiji, a manifestira se kao intersticijska bolest pluća ili oštećenje plućnih žila s razvojem simptoma plućne hipertenzije.

2. Dijagnostika

2.1 Pritužbe i povijest bolesti

prethodna splenektomija (potpuna ili djelomična);

bol u kostima i zglobovima; recept, priroda i lokalizacija boli, prisutnost prijeloma kostiju u prošlosti; manifestacije spontanog hemoragijskog sindroma ili hemoragijskih komplikacija tijekom kirurških intervencija;

anemične tegobe, simptomi hipermetaboličkog stanja (subfebrilno stanje, gubitak težine);

opterećena obiteljska anamneza (prisustvo splenektomije ili gore navedenih simptoma kod braće i sestara).

2.2 Fizikalni pregled

Preporučeno obaviti pregled, uključujući mjerenje visine i tjelesne težine, tjelesne temperature; procjena stanja osteoartikularnog sustava; prepoznavanje znakova hemoragičnog sindroma; prisutnost hepatosplenomegalije, limfadenopatije; prisutnost znakova disfunkcije srca, pluća, jetre, organa endokrinog sustava.

2.3 Laboratorijska dijagnostika

• Enzimodijagnostika - otkrivanje aktivnosti kiselina a-glukocerebrozidaza u leukocitima krvi ili u kultiviranim fibroblastima dobivenim biopsijom kože.

Komentari: dijagnoza se potvrđuje smanjenjem aktivnosti enzima na razinu ispod 30% normalne vrijednosti (kategorija A). Stupanj smanjenja aktivnosti enzima nije u korelaciji s težinom kliničkih manifestacija i tijeka bolesti.

Molekularna analiza mutacija u genu glukocerebrozidaze.

Komentari: molekularna analiza za otkrivanje mutacija u genu glukocerebrozidaze omogućuje provjeru dijagnoze Gaucherove bolesti, ali nije obvezna dijagnostička metoda i koristi se u diferencijalnoj dijagnozi u složenim kliničkim slučajevima ili za znanstvenu analizu.

Morfološka analiza koštane srži (sternalna punkcija i/ili trepanobiopsija koštane srži): u odraslih bolesnika obvezno je isključiti drugi uzrok hepatosplenomegalije, uključujući hemoblastoze i netumorske bolesti krvnog sustava. U djece se pregled koštane srži provodi samo za posebne indikacije.

Komentari:morfološki pregled koštane srži otkriva karakteristične dijagnostičke značajke – brojne Gaucherove stanice. Povremeno se pojedinačne stanice slične morfologije (pseudo-Gaucherove stanice) nalaze u drugim bolestima praćenim pojačanim uništavanjem stanica, na primjer, u kroničnoj mijeloičnoj leukemiji i limfoproliferativnim bolestima, a odražavaju preopterećenost makrofagnog sustava produktima razgradnje leukemijskog klona. Stanice.

Klinička analiza krvi i urina

Kemija krvi, uključujući:

rutinski pokazatelji: bilirubin ukupni i izravni; aktivnost aminotransferaza, alkalne fosfataze, a-glutamil transpeptidaze, laktat dehidrogenaze; urea, kreatinin, kolesterol, trigliceridi, glukoza, ukupni protein, albumini, elektroforeza globulina;

surogat markeri aktivnosti Gaucherove bolesti (kitotriozidaza i/ili serumski kemokin CCL-18);

serumski pokazatelji metabolizma željeza (željezo, ukupni kapacitet seruma za vezanje željeza, feritin, transferin);

razine vitamina B12 i folata u serumu (kod odraslih).

Studija koagulograma(APTT, protrombin, fibrinogen, agregacija trombocita)

Određivanje serumskih markera hepatitisa B i C(HBsAg i anti-HCV)

Imunokemijska studija proteina u serumu s određivanjem imunoglobulina klase G, A, M, paraproteina, krioglobulina

2.4 Instrumentalna dijagnostika

Odrediti težinu Gaucherove bolesti i mogući komorbiditet preporučeno provođenje sljedećih studija:

Ultrazvuk trbušnih organa i bubrega

rendgen bedrene kosti (sa zahvatom zglobova koljena i kuka)

MRI femura

MRI ili CT jetre i slezene s određivanjem volumena organa (cm3)

registracija elektrokardiograma

Komentari: Ultrazvuk i CT jetre i slezene omogućuju prepoznavanje njihovih žarišnih lezija i određivanje početnih volumena organa, što je potrebno za naknadno praćenje učinkovitosti PRT.

2.5 Savjeti stručnjaka

Ortoped;

Neurolog (prema indikacijama)

Ginekolog (prema indikacijama)

Optometrist (prema indikacijama)

Kardiolog (prema indikacijama)

2.6 Dodatna istraživanja

Doppler ehokardiografija - kod pacijenata koji su podvrgnuti splenektomiji

Ezofagogastroduodenoskopija - u prisustvu dispepsije ili znakova portalne hipertenzije

RTG ostalih dijelova mišićno-koštanog sustava u slučaju boli ili mišićno-koštanih poremećaja u tim dijelovima

Denzitometrija kostiju skeleta (standardna - lumbalni kralješci i vrat bedrene kosti).

Komentari: Denzitometrija kostiju kostura obvezna je studija u prisutnosti povijesti patoloških prijeloma kostiju (standard je lumbalna kralježnica i vrat bedrene kosti).

Razina uvjerljivosti preporuka B (razina dokaza - 2)

3. Liječenje

3.1 Enzimska nadomjesna terapija

Gaucherova bolest je prva nasljedna fermentopatija za koju je razvijena visoko učinkovita enzimska nadomjesna terapija, PRT. Do danas, svjetsko iskustvo u liječenju Gaucherove bolesti rekombinantnom glukocerebrozidazom je oko 20 godina i služi kao "zlatni standard" za liječenje ove bolesti. Međutim, zbog malog broja pacijenata u svijetu, učinkovitost ZFT-a temelji se isključivo na evaluaciji kliničkih opažanja, budući da posebne randomizirane placebom kontrolirane studije nisu provedene iz etičkih razloga. Razina snage preporuke C (razina dokaza - 3). U Ruskoj Federaciji FRT se pruža pacijentima s Gaucherovom bolešću u sklopu državnog programa "7 nozologija" od 2007. godine.

Glavni ciljevi liječenja bolesnika s Gaucherovom bolešću su:

• uklanjanje sindroma boli, normalizacija dobrobiti pacijenata

  regresija ili slabljenje citopenijskog sindroma

  smanjenje slezene i jetre

  prevencija ireverzibilnih oštećenja mišićno-koštanog sustava i vitalnih unutarnjih organa (jetra, pluća, bubrezi).

3.2 Konzervativno liječenje

Indikacije za početak enzimske nadomjesne terapije:

• djetinjstvo,

  citopenija,

  klinički i radiološki znakovi oštećenja kostiju (s iznimkom blage osteopenije i deformacije distalne bedrene kosti u obliku tikvice – Erlenmajerove tikvice),

  značajna spleno- i hepatomegalija,

  značajna hepatomegalija u pacijenata sa splenektomijom,

  simptomi oštećenja pluća i drugih organa.

U Ruskoj Federaciji registrirana su 2 lijeka rekombinantne glukocerebrozidaze:

Imigluceraza, sintetizirana staničnom linijom dobivenom iz jajnika kineskog hrčka;

Velaglucerazu alfa proizvodi stanična linija ljudskih fibroblasta HT-1080.

Komentari:imigluceraza i velagluceraza se primjenjuju intravenski drip jednom svaka 2 tjedna. Oblik oslobađanja ovih lijekova su bočice od 400 jedinica. Sadržaj svake bočice (imigluceraza, velagluceraza) otopi se u vodi za injekciju i lagano promiješa kako bi se izbjeglo stvaranje mjehurića. Cijela pripremljena otopina skupi se u jednu bočicu i razrijedi s 0,9% otopinom natrijevog klorida za intravensku injekciju do ukupnog volumena od 150-200 ml. Lijek se primjenjuje intravenozno kapanjem 1-2 sata. Nemojte primjenjivati ​​lijek istovremeno s drugim lijekovima. Liječenje karakterizira izvrsna podnošljivost i visoka klinička učinkovitost u bolesnika s tipom 1 Gaucherove bolesti.

Početna doza rekombinantne glukocerebrozidaze je predmet rasprave iu različitim zemljama varira od 10 do 60 U / kg tjelesne težine s učestalošću primjene - svaka 2 tjedna. Pri određivanju doze uzimaju se u obzir dob pacijenta, priroda i ozbiljnost kliničkih manifestacija, prognoza tijeka bolesti, prisutnost komplikacija i popratnih bolesti. U zemljama koje besplatno pružaju TFT u okviru državnog programa postoje stručna vijeća za Gaucherovu bolest čija je funkcija propisivanje i praćenje učinkovitosti TFT-a.

U Ruskoj Federaciji, u odraslih bolesnika s teškim manifestacijama Gaucherove bolesti tipa I, početna doza imigluceraze / velagluceraze je 30 jedinica po kg tjelesne težine, kao intravenska kapajna infuzija 2 puta mjesečno.

Komentari: U nekim slučajevima (teška osteoporoza s rekurentnim patološkim prijelomima tubularnih kostiju; oštećenje pluća s razvojem plućne hipertenzije ili hepatopulmonalnog sindroma) doza rekombinantne glukocerebrozidaze može se povećati do 60 U/kg po primjeni, ali odluka o tome je izradilo Stručno vijeće, osnovano 01.04.2009 uz potporu Ministarstva zdravstva Ruske Federacije. Nakon postizanja ciljeva liječenja u odraslih bolesnika, doza ZFT-a postupno se smanjuje do doze održavanja od 7,5-15 U/kg 1-2 puta mjesečno (doživotno). Režim terapije održavanja je u razvoju.

U djece s Gaucherovom bolešću početna doza ZFT-a je:

S I i III vrstom bolesti koja se javlja bez oštećenja cjevastih kostiju kostura - 30 U / kg svaka 2 tjedna;

Kod bolesti tipa I i III koje se javljaju s oštećenjem cjevastih kostiju kostura (koštane krize, patološki prijelomi, žarišta litičke destrukcije, aseptička nekroza glave femura) - 60 U / kg svaka 2 tjedna.

Komentari:kako bi se postigao maksimalni učinak u odnosu na sve kliničke manifestacije bolesti, potrebno je izraditi individualizirani plan liječenja koji se temelji na stručnoj procjeni težine tijeka Gaucherove bolesti i uključuje pregled bolesnika u specijalizirana medicinska ustanova, koja ima stručnjake različitih profila sa značajnim iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju ove bolesti. U Ruskoj Federaciji pregled odraslih pacijenata radi procjene težine Gaucherove bolesti i određivanja početne doze PRT provodi se u Gaucherovom centru na temelju znanstvenog i kliničkog odjela za bolesti siročadi Savezne državne proračunske ustanove " Centar za hematološka istraživanja" Ministarstva zdravstva Ruske Federacije; primarni pregled djece - u Saveznoj državnoj proračunskoj ustanovi "Znanstveni centar za dječje zdravlje" ili Saveznoj državnoj proračunskoj ustanovi "Savezni znanstveni i klinički centar za dječju hematologiju, onkologiju i imunologiju nazvan Dmitrij Rogačov" Ministarstva zdravstva Ruske Federacije Federacija.

3.3 Ortopedsko liječenje

Indikacije za ortopedski kirurški zahvat određuju ortopedski kirurzi s iskustvom u njezi i liječenju bolesnika s Gaucherovom bolešću, uz sudjelovanje hematologa, radiologa, a po potrebi i drugih specijalista uključenih u vođenje ovog bolesnika. Planirane ortopedske operacije treba provoditi u medicinskim ustanovama specijaliziranim za dijagnostiku i liječenje orfan bolesti, koje imaju iskustva u kirurškom liječenju bolesnika s Gaucherovom bolešću i mogućnostima nadomjesne terapije krvnim sastojcima u slučaju hemoragijskih komplikacija (za odrasle pacijenata, Odjel za bolesti siročadi Državnog istraživačkog centra Ministarstva zdravstva Ruske Federacije).

4. Rehabilitacija

Pacijentima s oštećenjem osteoartikularnog sustava i / ili nakon zamjene zglobova prikazana je rehabilitacija u ortopedskim sanatorijima, terapija vježbanjem, kinezioterapija.

5. Prevencija i praćenje

Prevencija Gaucherove bolesti, kao nasljedne metaboličke bolesti, ne postoji.

2) prenatalna dijagnostika Gaucherove bolesti tipa 2 i 3 za pravovremeno rješavanje pitanja prekida trudnoće kod žena koje su prethodno imale djecu s Gaucherovom bolešću tipa 2-3.

5.1 Praćenje tijeka Gaucherove bolesti i procjena učinkovitosti PRT

Dinamičko praćenje bolesnika s Gaucherovom bolešću uključuje periodične preglede i laboratorijske pretrage (opće i biokemijske pretrage krvi), čija učestalost ovisi o dobi bolesnika, trajanju i fazi PRT-a (tablica 3 i 4).

Da bi se procijenila učinkovitost liječenja i prilagodila doza rekombinantne glukocerebrozidaze, kontrolni pregled pacijenata provodi se jednom svake 1-3 godine s procjenom rezultata studija koje provode stručnjaci različitih područja: hematolog, radiolog, ortoped, neurolog, kardiolog s iskustvom u dijagnostici i liječenju Gaucherove bolesti. Kontrolni pregled uključuje opći terapeutski pregled (vidi gore), laboratorijske i instrumentalne studije, konzultacije stručnjaka.

Tablica 3– Shema praćenja odraslih bolesnika s Gaucherovom bolešću

	Pacijenti koji ne primaju HNL	Pacijenti koji primaju HNL
		Ciljevi liječenja nisu postignuti	Ciljevi liječenja postignuti
	Svakih 12 mjeseci	12-24 mjeseca .	Svakih 3-6 mjeseci	Svakih 12 mjeseci
Analiza krvi
Biokemija
Izmjena željeza + folat + vit.B12
Volumen slezene (MRI ili CT)
Volumen jetre
MRI femura
Rtg kostiju

5.2 Značajke praćenja Gaucherove bolesti u djece

Liječenje tijeka Gaucherove bolesti u djece provodi se u skladu s preporukama koje je razvila Zajednička međunarodna skupina za proučavanje Gaucherove bolesti. Klinički pregled kod pedijatra provodi se svaka 2 tjedna prije primjene lijeka. Shema praćenja djece s Gaucherovom bolešću na pozadini PRT-a prikazana je u tablici. četiri.

Tablica 4 - Shema praćenja djece s Gaucherovom bolešću

	Pacijenti koji ne primaju HNL	Pacijenti koji primaju HNL
		Prva godina promatranja	Nakon godinu dana promatranja	Tijekom razdoblja promjene doze ili razvoja kliničkih komplikacija
	Svakih 12 mjeseci	Svaki mjesec	Svaka 3-4 mjeseca	Svakih 12 mjeseci	Svaka 3-4 mjeseca	Svakih 6 mjeseci	Svakih 12 mjeseci
Pregled pedijatra
Analiza krvi
Biokemija
Biomarkeri (kitotriozidaza)
izmjena željeza
Volumen slezene (MRI ili CT)
Volumen jetre
Rtg kostiju
Denzitometrija kostiju

6. Dodatne informacije koje utječu na tijek i ishod bolesti

6.1 Prognoza

Kod tipa I Gaucherove bolesti prognoza je povoljna u slučaju pravovremene primjene ZFT. S razvojem ireverzibilnih lezija osteoartikularnog sustava, indicirano je kirurško ortopedsko liječenje za ispravljanje ortopedskih nedostataka. Uz oštećenje vitalnih unutarnjih organa, prognoza je određena stupnjem disfunkcije zahvaćenih organa i razvojem komplikacija (na primjer, krvarenje iz proširenih vena jednjaka i želuca u bolesnika s cirozom jetre i portalnom hipertenzijom; respiratorni neuspjeh u bolesnika s oštećenjem pluća).

6.2 Pogreške i nerazumna imenovanja

• Splenektomija se ne preporučuje.

Komentari: kada se utvrdi dijagnoza Gaucherove bolesti, splenektomija je moguća samo za apsolutne indikacije (na primjer, traumatska ruptura slezene). Ako je potrebno učiniti splenektomiju u osoba s nejasnom splenomegalijom i citopenijom, preporučljivo je isključiti dijagnozu Gaucherove bolesti.

- Ponovne punkcije koštane srži i druge invazivne dijagnostičke mjere (biopsija jetre, slezene) s dokazanom dijagnozom Gaucherove bolesti nisu potrebne.

- kirurško liječenje koštanih kriza, koje se pogrešno smatraju manifestacijama osteomijelitisa

- imenovanje glukokortikoida kako bi se zaustavio citopenijski sindrom

- imenovanje dodataka željeza neliječenim pacijentima s Gaucherovom bolešću, budući da je anemija u tim slučajevima u prirodi "anemije upale".

6.3 Gaucherova bolest i trudnoća

Gaucherova bolest nije kontraindikacija za trudnoću. Preporučljivo je planirati trudnoću nakon postizanja ciljeva liječenja Gaucherove bolesti. Pitanje nastavka HNL-a tijekom trudnoće i dojenja odlučuje se pojedinačno, uzimajući u obzir stanje pacijentice i njezino pridržavanje liječenja. Vođenje trudnoće provode iskusni opstetričari-ginekolozi zajedno s hematologom. Način isporuke određuje se opstetričkim indikacijama, uzimajući u obzir prisutnost citopenije i stanje sustava hemostaze.

Kriteriji za ocjenu kvalitete medicinske skrbi

	Kriteriji kvalitete	Evaluacija učinka	Razina dokaza
	Određivanje aktivnosti α-D-glukozidaze u leukocitima periferne krvi, osušene krvne mrlje i/ili molekularno genetička studija (otkrivanje mutacija u genu GBA koji kodira β-D-glukozidazu) provedeno je u vrijeme dijagnoze
	Učinjena je klinička pretraga krvi (trombociti, eritrociti, hemoglobin, leukociti)
	Veličina jetre i slezene određena je ultrazvukom ili MRI trbušnih organa.
	Održana je ortopedska konzultacija u prisutnosti patologije kostiju
	Napravljen je rendgenski snimak bedrene kosti, ako nije rađen prethodnih 12-24 mjeseca
	Napravljena biokemijska pretraga krvi (ukupni proteini, kreatinin, ALT, AST, ukupni i direktni bilirubin, kolesterol, trigliceridi, LDH), ako nije rađena u prethodnih 12 mjeseci

Bibliografija

Vodič kroz hematologiju // Pod. izd. A.I. Vorobjov. – U 3 toma – M.: Nyudiamed. - 2003. - T. 2 - S. 202-205.

Krasnopolskaya K.D. Nasljedne metaboličke bolesti // M.: 2005. - S. 20-22.

Horowitz M, Wilder S, Horowitz Z, Reiner O, Gelbart T, Beutler E. Ljudski gen glukocerebrozidaze i pseudogen: struktura i evolucija // Genomics 1989 Jan;4(1):87-96.

Gaucherova bolest/Ur. AH. Futerman i A. Zimran. - Taylor & Francis Group, LLC, 2007. - 528 str.

Pastores GM, Weinreb NJ, Aerts H, Andria G, Cox TM, Giralt M, Grabowski GA, Mistry PK, Tylki-Szyma?ska A. Terapijski ciljevi u liječenju Gaucherove bolesti. Semin Hematol. Listopad 2004;41(4 Suppl 5):4-14.

Mistry PK i CoxTM. Lokus glukocerebrozidaze u Gaucherovoj bolesti: molekularna analiza lizosomskog enzima // J Med Genet. 1993. studeni; 30(11): 889–894.

Grabowski G.A. Gaucherova bolest i drugi poremećaji skladištenja // U: Hematologija 2012: 54. ASH Annual Meeting and Exposition. Atlanta, Georgia, 2012.; 13-18 (prikaz, ostalo).

Boven LA, van Meurs M, Boot RG, et al. Gaucherove stanice pokazuju poseban fenotip makrofaga i nalikuju alternativno aktiviranim makrofagima // Am J Clin Pathol. 2004;122:359-369.

Mikosch P. Uredništvo: Gaucherova bolest // Wien Med Wochenschr. Prosinac 2010.;160(23-24):593.

Mankin HJ, Rosenthal DI, Xavier R. Gaucherova bolest. Novi pristupi drevnoj bolesti // J Bone Joint Surg Am. Svibanj 2001.;83-A(5):748-62.

Lukina E.A. Gaucherova bolest // M.: Literra. - 2011. - 54 str.

Lukina K.A. Klinički i molekularni čimbenici povezani s oštećenjem mišićno-koštanog sustava u tipu I Gaucherove bolesti: Cand. … kand. med. znanosti. - Moskva. - 2013. - 142 str.

Zimran A, Kay A, Gelbart T, Garver P, Thurston D, Saven A, Beutler E. Gaucherova bolest. Kliničke, laboratorijske, radiološke i genetske značajke 53 bolesnika. Medicina (Baltimore). 1992. studeni;71(6):337-53.

Stein P, Yu H, Jain D, Mistry PK. Hiperferitinemija i preopterećenje željezom u tipu 1 Gaucherove bolesti. Am J Hematol. 2010;85(7):472-476.

Wenstrup RJ, Roca-Espiau M, Weinreb NJ, et al., Skeletni aspekti Gaucherove bolesti: pregled // Br J Radiol, 2002.; 75 (Dodatak 1): A2–A12.

CoxTM, Schofield JP. Gaucherova bolest: kliničke značajke i prirodna povijest // Baillieres Clin Haematol. 1997;10:657-89.

Kaplan P, Baris H, De Meirleir L, et al. Revidirane preporuke za liječenje Gaucherove bolesti u djece // Eur J Pediatr. Travanj 2013.;172(4):447-58.

Shemesh E, Deroma L, Bembi B, Deegan P, Hollak C, Weinreb NJ, CoxTM. Enzimska nadomjesna i terapija redukcije supstrata za Gaucherovu bolest. Cochrane Database Syst Rev. 27. ožujka 2015.; (3): CD010324. doi: 10.1002/14651858.CD010324.pub2.

Mistry P.K., Cappellini M.D., Lukina E., et al. Konferencija o konsenzusu: Ponovna procjena Gaucherove bolesti - algoritmi za dijagnozu i liječenje bolesti. Am J Hematol. siječanj 2011.; 86 (1): 110–115

Prilog A1. Sastav radne skupine

Lukina E.A.1, doktor medicinskih znanosti, profesor, voditelj. Znanstveno-klinički odjel za orfanalne bolesti

Sysoeva E.P.1, kandidat medicinskih znanosti, viši istraživač

Mamonov V.E.1, Ph.D., voditelj. Zavod za hematološku ortopediju

Yatsyk G.A.1, kandidat medicinskih znanosti, voditelj Odjel za MRI i ultrazvuk

Tsvetaeva N.V.1, kandidat medicinskih znanosti, vodeći istraživač

Gundobina O.S.2, kandidat medicinskih znanosti, voditelj dnevna bolnica

Savostyanov K.V. 2, dr. sc., voditelj. Laboratorij za molekularnu genetiku i biologiju stanice

Vishneva E.A. 2, dr. med., zam redateljima

Finogenova N.A. 3, doktor medicinskih znanosti, profesor, viši znanstveni novak

Smetanina N.S. 3, MD profesor, zamj redateljima

Hematološki istraživački centar FGBU Ministarstva zdravstva Ruske Federacije, Moskva

Savezna državna proračunska ustanova "Znanstveni centar za dječje zdravlje" Ministarstva zdravstva Ruske Federacije, Moskva

Savezna državna proračunska ustanova Federalni znanstveni centar za pedijatrijsku hematologiju, onkologiju i imunologiju nazvan po A.I. D. Rogacheva Ministarstvo zdravstva Ruske Federacije, Moskva

Nacrt kliničkih smjernica pregledan je 29. listopada 2013. na sastanku Stručne skupine za rijetke bolesti Odjela za bolesti siročadi Državnog znanstvenog centra Ministarstva zdravstva Ruske Federacije, na sastanku Povjerenstva za profil na specijalnosti "Hematologija" 7. veljače 2014., na Stručnom vijeću za bolesti siročadi 24. rujna 2014., odobreno na sjednici Profilnog povjerenstva za specijalnost "Hematologija" 7. studenog 2014.

Specijalisti hematologije;

Specijalisti pedijatri

specijalisti terapeuti;

Specijalisti gastroenterolozi/hepatolozi;

specijalisti zaraznih bolesti;

Specijalisti ortopedije

Studenti medicine

Metodologija prikupljanja dokaza

Metode korištene za prikupljanje/odabir dokaza:

Pretraživanje publikacija u specijaliziranim časopisima s faktorom odjeka > 0,3;

Pretraživanje u elektroničkim bazama podataka.

Baze podataka koje se koriste za prikupljanje/odabir dokaza:

Metode korištene za analizu dokaza:

Sustavni pregledi s tablicama dokaza.

Metode korištene za kvalitetu i snagu dokaza:

Konsenzus stručnjaka;

Procjena važnosti dokaza prema shemi ocjenjivanja dokaza (Tablica A1).

Razine dokaza	Opis
	Visokokvalitetne meta-analize, sustavni pregledi randomiziranih kontroliranih ispitivanja (RCT) ili RCT s vrlo niskim rizikom pristranosti
	Dobro provedene meta-analize, sustavni pregledi ili RCT-ovi
	Meta-analize, sustavni pregledi ili RCT-ovi s visokim rizikom od pristranosti
	Visokokvalitetni sustavni pregledi slučaja-kontrole ili kohortnih studija bez ili s vrlo niskim rizikom od zbunjujućih učinaka ili pristranosti i velikom vjerojatnošću uzročnosti
	Dobro provedene slučaj-kontrole ili kohortne studije s umjerenim rizikom od zbunjujućih učinaka ili pristranosti i umjerenom vjerojatnošću uzročnosti
	Studije kontrole slučaja ili kohortne studije s visokim rizikom zbunjujućih učinaka ili pristranosti i prosječnom vjerojatnošću uzročnosti
	Neanalitičke studije (prikazi slučajeva, serije slučajeva)
	Mišljenje stručnjaka

Opis metodologije za analizu dokaza i izradu preporuka

Prilikom odabira publikacija kao mogućih izvora dokaza, metodologija korištena u svakoj studiji je pregledana kako bi se osiguralo da je u skladu s načelima medicine utemeljene na dokazima. Rezultat studije utjecao je na razinu dokaza dodijeljenu publikaciji, što pak utječe na snagu preporuka koje iz nje proizlaze.

Metodološka studija usredotočila se na značajke dizajna studije koje su imale značajan utjecaj na kvalitetu rezultata i zaključaka.

Kako bi se isključio utjecaj subjektivnih čimbenika, svaku studiju neovisno su evaluirala najmanje dva neovisna člana autorskog tima. O razlikama u ocjeni raspravljalo se na sastancima radne skupine autora ovih preporuka.

Na temelju analize dokaza dosljedno su razvijeni dijelovi kliničkih preporuka s procjenom snage u skladu sa shemom ocjenjivanja preporuka (Tablica A2).

Metode korištene za formuliranje preporuka:

Konsenzus stručnjaka;

Interno stručno ocjenjivanje;

Vanjska revizija.

Razine dokaza.

Stupanj A: Dokazi temeljeni na više randomiziranih kliničkih ispitivanja ili meta-analiza, sustavni pregledi.

Razina B: Dokazi temeljeni na podacima iz jednog randomiziranog kliničkog ispitivanja ili više nerandomiziranih ispitivanja.

Razina C. Konsenzus stručnjaka i/ili nekoliko studija, retrospektivne studije, registri.

Razina D. Stručno mišljenje.

Tablica A2 Pouzdanost dokaza

Pokazatelji benigne kliničke prakse (točke dobre prakse - GPP):

Vanjska revizija;

Interno stručno ocjenjivanje.

Ovi nacrti preporuka pregledani su od strane neovisnih stručnjaka koji su zamoljeni da komentiraju kvalitetu tumačenja dokaza i razvoj preporuka. Također je recenzirana prezentacija preporuka i njihova razumljivost.

Konačno izdanje:

Za konačnu reviziju i kontrolu kvalitete, preporuke su ponovno analizirane od strane članova autorskog tima, koji su zaključili da su uvažene sve značajne primjedbe i komentari stručnjaka, rizik od sustavnih pogrešaka u izradi bio minimiziran.

Posljednje izmjene i konačna verzija ovih preporuka pregledane su i odobrene 24. rujna 2014. na sastanku Multidisciplinarnog stručnog vijeća za bolesti siročadi pri federalnim centrima Ministarstva zdravstva Ruske Federacije.

Dodatak B. Algoritmi upravljanja pacijentom

Algoritam za dijagnosticiranje Gaucherove bolesti i zbrinjavanje bolesnika

Dodatak B. Informacije za pacijente

U srcu Gaucherove bolesti leži nasljedni nedostatak u aktivnosti enzima?-glukocerebrozidaze, koji je uključen u preradu proizvoda staničnog metabolizma (metabolizam). Uslijed nedovoljne aktivnosti ovog enzima u stanicama se nakupljaju neprerađeni otpadni produkti metabolizma – „čistači“ (makrofagi), a stanice poprimaju karakterističan izgled Gaucherovih stanica ili „stanica nakupljanja“. Stanice pretrpane "proizvodnim otpadom" nakupljaju se, kao u skladištu, u unutarnjim organima, najprije u slezeni, potom u jetri, kostima kostura, koštanoj srži, plućima (odatle izraz - "bolest nakupljanja"). Gaucherova bolest javlja se s učestalošću od 1:40 000 do 1:60 000 u svim etničkim skupinama; u populaciji aškenaskih Židova učestalost ove bolesti doseže 1:450.

Glavne manifestacije Gaucherove bolesti zbog nakupljanja stanica preopterećenih "šljakom" i disfunkcije tih stanica. Nakupljanje stanica u različitim organima dovodi do povećanja njihove veličine (slezena, jetra) i / ili kršenja strukture i funkcije (kosti, koštana srž, pluća). Kršenje rada stanica (makrofaga), preopterećenih toksinima, dovodi do razvoja anemije, krvarenja, iscrpljenosti, krhkosti kostiju, bolnih kriza. To je zbog činjenice da je raspon "profesionalnih dužnosti" makrofaga u ljudskom tijelu vrlo širok i uključuje regulaciju mnogih vitalnih procesa: hematopoeze, koagulacije krvi, metabolizma koštanog tkiva itd. Najtipičnije manifestacije Gaucherove bolesti su povećanje veličine slezene i jetre, razvoj anemije, trombocitopenije, kronične boli u kostima ili razvoj iznenadnih napada jake boli u kostima (koštane krize). Potonji su popraćeni groznicom i lokalnom akutnom upalom (edem, crvenilo), nalik slici osteomijelitisa. Rjeđe se bolest može prvo manifestirati kao prijelom kosti uslijed manje traume. Oštećenje kostiju često je glavni klinički problem i može dovesti do teškog invaliditeta (nepokretnost zbog brojnih patoloških prijeloma, deformacije kostiju i zglobova, potreba za nadomještanjem uništenih zglobova kuka ili ramena).

Dijagnoza Gaucherove bolesti utvrđuje se na temelju biokemijske analize aktivnosti markera aktivnosti ?-glukocerebrozidaze u leukocitima krvi. Smanjenje enzima manje od 30% normalnih razina potvrđuje dijagnozu.
Gaucherova bolest može se dijagnosticirati i molekularnom analizom gena za glukocerebrozidazu.

Gaucherova bolest uzrokovana je defektom gena koji je odgovoran za sintezu hidrolitičkog lizosomskog enzima beta-glukocerebrozidaze. Nedostatak i defekt ovog enzima dovodi do primjetnih poremećaja u iskorištenju lipida-glukocerebrozida, kao i do nakupljanja ovih tvari u makrofagima koštane srži, jetre i slezene. Postoje tri tipa Gaucherove bolesti, npr. prvi tip je 30 puta češći u zapadnoeuropskoj skupini, dok bolesnik nema neuroloških poremećaja, visceralne promjene povezane su s povećanjem slezene, promjenama na hematopoetskim organima, hipersplenizmom i uništavanje koštanog tkiva.

Drugi tip bolesti već je maligni oblik upalnog procesa, koji ima teške neurološke poremećaje koji se manifestiraju već kod novorođenčadi, a također dovode do smrti u prve dvije godine života. Što se tiče treće vrste Gaucherove bolesti, ona se razlikuje po varijabilnosti visceralnih ili neuroloških poremećaja. Po svom tijeku nije maligniji od drugog tipa. Takva raznolikost oblika Gaucherove bolesti danas je posljedica heterogenosti mutacija u genu beta-glikozidaze.

Glavni uzroci Gaucherove bolesti

Danas postoje potpuno drugačiji podaci o učestalosti ove bolesti, u većini slučajeva stručnjaci kažu da se bolest javlja jednom u desecima tisuća slučajeva. Stoga se u Rusiji Gaucherova bolest smatra vrlo rijetkom bolešću. Osim toga, napominje se da je bolest prvog tipa vrlo česta kod ljudi iz etničke skupine Aškenazi Židova, ali se još uvijek može pojaviti kod ljudi drugih etničkih grupa. Glavnim uzrokom bolesti smatra se mutacija gena glukocerebrozida, a u ljudskom tijelu prisutna su dva takva gena. Na primjer, ako je jedan takav gen zdrav, a drugi gen je pogođen, tada osoba postaje nositelj Gaucherove bolesti. Rizici rađanja djeteta s Gaucherovom bolešću kod zdravih roditelja mogući su kada su majka i otac nositelji već pogođenog gena. Cijela poteškoća leži u činjenici da osoba koja je postala nositelj gena ne može osjetiti simptome bolesti, pa čak i ne razmišlja o potrebi pregleda gena.

Glavni simptomi Gaucherove bolesti

Što se tiče kliničke slike bolesti, na samom početku bolesti javlja se asimptomatsko povećanje slezene, a zatim povećanje jetre, javljaju se jaki bolovi u kostima. A u krvi se citopenija postupno povećava. Gaucherovih stanica ima u izobilju u jetri, koštanoj srži i slezeni. S obzirom na tijek i simptome Gaucherove bolesti razlikuju se po vrstama kojih trenutno postoje tri. Na primjer, najčešće su bolesti prvog tipa. Ovaj oblik bolesti može se pojaviti u bilo kojoj dobi, ne utječe na živčani sustav i može čak biti asimptomatski. Ali drugi i treći tip bolesti smatraju se rjeđim, gdje se prvi simptomi pojavljuju čak iu djetinjstvu, sama bolest utječe na živčani sustav, a također ima progresivni tijek. Početak bolesti karakterizira jaka bol u trbuhu, kao i opća nelagoda ili slabost. Budući da slezena i jetra prve stradaju od nakupljanja stanica Gaucherove bolesti, ti se organi jako povećavaju i, ako nema odgovarajućeg liječenja, to može dovesti do poremećaja rada jetre ili pucanja slezene. Osim toga, vrlo često pacijent ima patologiju kostiju, a to se posebno opaža u djetinjstvu, jer su u ovom trenutku kosti kostura još uvijek slabe, razvijaju se prilično slabo, zbog čega je moguće zaostajanje u rastu djeteta.

Dijagnoza Gaucherove bolesti

Dijagnozu postavlja liječnik nakon otkrivanja specifičnih Gaucherovih stanica u punktatu slezene, odnosno uzima se punkcija iz organa ili iz koštane srži. Liječenje i dijagnoza Gaucherove bolesti uključuje prepoznavanje mutacije DNK testom u ranoj trudnoći. A ako postoji sumnja na bolest kod djeteta ili odrasle osobe, tada će biti potreban krvni test za prisutnost enzima ili test koštane srži. Glavno liječenje Gaucherove bolesti provodi se na temelju enzimske nadomjesne terapije, odnosno provodi se redovita intravenska primjena lijekova, što pomaže u suočavanju sa simptomima Gaucherove bolesti prvog tipa. Ali liječenje bolesti trećeg i drugog tipa je složenije i zahtijeva poseban i integrirani pristup. Konačnu prognozu stanja pacijenta i trajanje njegovog života može dati samo liječnik, uzimajući u obzir sveobuhvatnu studiju.

Liječenje Gaucherove bolesti

Ako je bolest maligna, tada se liječi simptomatsko, a ako je bolest benigna i postoji teška trombocitopenija, potkožna krvarenja ili značajno povećanje slezene, tada se radi resekcija slezene, transplantacija koštane srži i splenektomija. Prognoza malignog oblika bolesti je loša, jer u ovom slučaju djeca umiru u dobi od 1-2 godine, ako je benigni oblik bolesti, tada osoba može živjeti do starosti. Ako dijete u obitelji već ima Gaucherovu bolest, postoji mogućnost da će sljedeća djeca naslijediti ovu bolest.

• 

Sve zanimljivo

Akutne i kronične bolesti želuca, crijeva, krvnih žila, limfnih čvorova, kostiju, zglobova uzrokuju probadajuću bol u lijevoj strani. Neugodne osjećaje često uzrokuju urološki, ginekološki, gastroenterološki, kirurški...

Gaucherova bolest je genetska bolest koju karakterizira nakupljanje specifičnih masnih naslaga u organima i koštanom tkivu. Prevalencija ove bolesti je 1 slučaj na 40-60 tisuća ljudi. Razlog tome…

Wilson-Konovalovljeva bolest (hepatocerebralna distrofija) je bolest koja je uzrokovana nasljedno-genetičkim faktorom. Razvija se zbog urođenog poremećaja metabolizma bakra u tijelu i uzrok je mnogih ekstremno ...

Video: Glikogenoza. Simptomi, uzroci i liječenje Glikogenoze i aglikogenoze (bolest skladištenja glikogena, bolest glikogena) su skupina nasljednih bolesti. Karakteriziraju ih razne vrste kršenja ...

Limfoidna leukemija je onkološka lezija limfnog tkiva, koja uzrokuje stvaranje tumorskih limfocita u perifernoj krvi, koštanoj srži i limfnim čvorovima.Bolest se dijeli na akutnu limfocitnu leukemiju i kroničnu limfocitnu leukemiju.Akutna ...

Limfogranulomatoza (Hodgkinova bolest) je onkološka bolest koja zahvaća limfni sustav. Formirajući početni fokus u limfnom tkivu, bolest se brzo širi na okolna tkiva. Uzroci limfogranulomatoze Pouzdan ...

Video: Mukopolisaharidoza u Bjelorusiji Mukopolisaharidoza je nasljedna bolest vezivnog tkiva povezana s poremećenim metabolizmom glikozaminoglikana, koju karakterizira specifičan izgled lica, anomalije očiju, kostiju, slezene, ...

Neurofibromatoza je bolest pretežno nasljednog tipa, koju karakterizira pojava višestrukih mesnatih tumora po cijelom tijelu, koji se sastoje od mutiranog živčanog tkiva (neurofibromi).Neurofibromi su tumori koji ...

Gilbertov sindrom (Gilbertova bolest) - nasljedna bolest koju karakterizira stalna ili periodična manifestacija umjerenog povećanja razine bilirubina u krvi, također se može manifestirati kao žutica i neki drugi znakovi. Bolest nije...

Bolest spavanja je parazitarna bolest ljudi i životinja koju mogu uzrokovati protozoe (praživotinje iz roda Trypanosoma). Drugi naziv za ovu bolest je afrička tripanosomijaza, poznata i kao Chagasova bolest.