Epidemiologija

PNG-ultra rijetka bolest. Incidencija je 1,3 slučaja na milijun ljudi godišnje, a prevalencija je 15,9 slučajeva na milijun ljudi (Preis i Lowry, 2014.).

Pozadina

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija (PNH) prvi je put opisana kao samostalno po život opasno stanje 1882. godine. Klinička manifestacija PNH - noćna hemoglobinurija - pobudila je zanimanje nekoliko generacija liječnika i u konačnici dovela do otkrića alternativnog puta za aktivaciju sustav komplementa, identifikaciju proteina koji reguliraju sustav komplementa i utvrđivanje genetske osnove bolesti (Parker, 2008). PNH se tradicionalno smatrao teškom patologijom s lošom prognozom, no odobrenje ekulizumaba, protutijela na C5 komponentu, za liječenje bolesti 2007. godine značajno je promijenilo prirodnu povijest PNH.

Patofiziologija

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija (PNH) je netumorska bolest hematopoetskog sustava, uzrokovana nedostatkom ili nedostatkom GPI-AP na hematopoetskim matičnim stanicama (HSC), praćena hemolitičkom anemijom, zatajenjem koštane srži, trombozom i niskom kvalitetom života bolesnika (Scherezenmeier i sur., 2014.). Etiologija bolesti uključuje stečene disfunkcionalne mutacije u genu PIG-A i kasnije pričvršćivanje GPI-AP na površinu stanice.

Krvne stanice s djelomičnim ili potpuna odsutnost GPI-AP su osjetljivi na lizu stanice posredovanu komplementom. Glavne kliničke manifestacije uključuju bolovi u trbuhu, anemija, zatajenje koštane srži, bol u prsa, CKD, disfagija, epizodna hemoglobinurija (hemosidenurija), erektilna disfunkcija, umor, plućna hipertenzija i tromboza. PNH je uzrokovan stečenim mutacijama u PIG-A genu.

U bolesnika s PNH, hematopoetske matične stanice (HSC) karakterizirane su nedostatkom proteina povezanih s glikozilfosfatidilinozitolom (GPI-AP), kao što su CD55 i CD59, koji igraju ključnu ulogu u regulaciji kaskade komplementa u provedbi mehanizama urođeni imunitet(Hill i sur., 2007.). Rezultat klonske ekspanzije HSC bez GPI-AP je stvaranje krvnih stanica (eritrocita, leukocita i trombocita), također karakteriziranih nedostatkom GPI-AG i stoga osjetljivih na hemolizu posredovanu komplementom.

Kaskada komplementa kritičan je dio urođenog imuniteta. Neophodan je za zaštitu od invazije mikroba, kao i za eliminaciju imuni kompleksi i oštećene stanice. Kaskada komplementa sastoji se od lanca sekvencijalnih reakcija koje u konačnici dovode do uništenja stanice opsonizacijom i fagocitozom ili stvaranjem membranskog napadajućeg kompleksa (MAC) (Ross et. al., 2004.).

MAC stvara pore stanična membrana, uništavajući lipidni dvosloj, što u konačnici dovodi do lize stanice. Do danas je poznato oko 30 različitih komponenti komplementa i regulatora kaskade komplementa. Sintetiziraju ih i izlučuju stanice kao odgovor na različite endokrine i upalne signale, uključujući citokine i hormone. Komplement selektivno cilja na strane patogene i oštećene stanice klasičnim, lektinskim i alternativnim putovima (Noris i Remuzzi, 2013.). U normalnim fiziološkim uvjetima, aktivaciju kaskade komplementa strogo regulira niz serumskih i membranskih proteina kako bi se spriječilo oštećenje tkiva domaćina (Noris i Remuzzi, 2013.). Ovi regulatorni mehanizmi uključuju CD55 (faktor pojačanja cijepanja), CD59 (inhibitor membranske reaktivne lize), cijepanje posredovano kofaktorima, deaktivaciju C1 kompleksa i supresiju MAC-a. CD55 kontrolira početni stupanj kaskade komplementa destabilizirajući C3 konvertazu i ubrzavajući razgradnju kompleksa C3bBb i C4bC2a; membranski kofaktorski protein (MCP) veže se na C3b i služi kao kofaktor za faktor komplementa I (CFI), preko kojeg se C3b (ili C4b) cijepa i inaktivira; C1 inhibitor (C1I) veže se za C1r i C1s kako bi inaktivirao C1 enzimski kompleks; CD59 potiskuje stvaranje MAC-a sprječavajući vezanje C9 na C5b, C6, C7 i C8 (Richard i sur., 2010.; Noris i Remuzzi, 2013.).

Kloniraj PNG

Veličina PNH klona određena je brojem PNH granulocita s djelomičnim ili potpunim odsustvom GPI-AP, mjereno u periferne krvi visokoosjetljivom protočnom citometrijom. Važno je da je periferna krv bolesnika s PNH kombinacija normalnih i defektnih stanica, a veličina klona PNH s djelomičnim ili potpunim nedostatkom GPI-AP uvelike varira između različitih pacijenata(Parker, 2011.).

APG klasifikacija

PNH je podijeljen u tri dinamičke kategorije koje se preklapaju: klasični PNH, PNH povezan s drugim sindromima zatajenja koštane srži i subklinički PNH. Klasični PNH karakterizira kronična hemoliza crvenih krvnih stanica PNH sa periodična egzacerbacija zbog preosjetljivosti na komplement (Weitz, 2010). U ovom slučaju, također su pogođeni leukociti i trombociti. PNH povezan s drugim hematopoetskim sustavima ukazuje na prisutnost intravaskularne hemolize s popratnom ili već postojećom patologijom koštane srži, uključujući aplastičnu anemiju (AA), mijelodisplastični sindrom (MDS) ili druge hematopoetske poremećaje koštane srži (Parker et. al., 2005.). Bolesnici sa subkliničkim PN nemaju laboratorijske znakove hemolize, ali se vrlo osjetljivom protočnom citometrijom može detektirati mali broj krvnih stanica s djelomičnim ili potpunim nedostatkom GPI-AP (Richard i sur., 2010.). U nekih pacijenata, PNH klon može činiti do 90% stanica periferne krvi, dok je u drugih manje od 10% krvnih stanica karakterizirano djelomičnim ili potpunim odsustvom GPI-AP. Ova razlika u veličini klona nije klinički značajna jer pacijenti s manjom veličinom klona također mogu razviti trombozu i nema dokaza o povezanosti između veličine klona PNH i vjerojatnosti razvoja tromboze (Lee, 2013.).

Dijagnostika

Rana dijagnoza i identifikaciju grupnih pacijenata visokog rizika može pozitivno utjecati na ishod bolesti (Richards i sur., 2007.; Borowitz i sur., 2010.). Visoko rizični bolesnici uključuju bolesnike s citopenijama nepoznatog porijekla, aplastična anemija, mijelodisplastični sindrom, tromboza nepoznatog porijekla, hemolitička anemija s negativnim Coombsovim testom, kao i bolesnici s hemoglobinurijom (Parker i sur., 2005.; Borowitz i sur., 2010.; Mohanty i sur., 2012.; Hill i sur., 2013.; NCCN, 2014.; Lee i sur., 2013.).

Protočna citometrija

Protočna citometrija neophodna je za postavljanje dijagnoze PNH jer ova metoda omogućuje točnu identifikaciju stanica kojima nedostaju GPI-vezani proteini. Minimalni popis pokazatelja čija je procjena neophodna za postavljanje dijagnoze PNH i određivanje oblika bolesti u okviru postojeće klasifikacije: klasični PNH, PN u kombinaciji s drugim sindromima lezije koštane srži, subklinički PNH.

Klasifikacija PNH oblika

Klasični PNG: krvne pretrage bolesnika otkrivaju kliničke i laboratorijske znakove hemolize (retikulocitoza, povećane performanse serumska laktat hidrogenaza i bilirubin, niska razina serumski haptoglobin). U ovoj kategoriji bolesnika nisu uočene druge disfunkcije koštane srži (Parker i sur., 2005.).

PNH u kombinaciji s drugim simptomima oštećenja koštane srži: Krvne pretrage bolesnika otkrivaju kliničke i laboratorijske znakove hemolize. Osim toga, takvi bolesnici već imaju određenu abnormalnost koštane srži ili je navedena u anamnezi.

Subklinički oblik PNH: Bolesnici s PNH ne pokazuju kliničke ili laboratorijske dokaze hemolize, iako se male populacije stanica s nedostatkom GPI-vezanih proteina mogu detektirati korištenjem vrlo osjetljive protočne citometrije. Subklinički PNH često se opaža u kombinaciji s aplastičnom anemijom i MDS-refraktornom anemijom (Parker i sur., 2005.).

Kliničke manifestacije PNH

Glavne kliničke manifestacije PNH uključuju bolove u trbuhu, anemiju, zatajenje koštane srži, kroničnu bubrežnu bolest (CKD), disfagiju, umor, intravaskularnu hemolizu, plućnu hipertenziju i trombozu. Osim toga, pacijenti s PNH mogu biti osjetljivi na razne infekcije. Osobito je važno da je PNH kronična bolest i da se hemoglobinurija može pojaviti bilo kada, ali ne nužno u svih bolesnika.

Kliničke implikacije

Prirodni tok PNH je nepredvidiv zbog niske prevalencije bolesti u populaciji i varijabilnosti kliničkih manifestacija. Dok je očekivani životni vijek nekih pacijenata s PNH nekoliko desetljeća, drugi razviju ozbiljne, opasno po život komplikacije. U U zadnje vrijeme terapija monoklonskim protutijelima eculizumabom dramatično se promijenila prirodni tijek PNH, čime se smanjuje ozbiljnost simptoma bolesti, sprječava razvoj komplikacija i značajno poboljšava kvalitetu života pacijenata. Kao rezultat terapije monoklonskim protutijelom ekulizumabom, očekivani životni vijek bolesnika s PNH dosegao je razine karakteristične za populaciju u cjelini.

Komorbiditet i njegove posljedice

Komorbidna stanja u bolesnika s PNH uključuju: anemiju, zatajenje koštane srži, plućnu hipertenziju, bubrežnu disfunkciju i trombozu. Posebno treba istaknuti da PNH može negativno utjecati na kvalitetu života bolesnika, neovisno o veličini klona PNH. Čak i s malom veličinom PNH klona, ​​neki pacijenti osjećaju bol u trbuhu, disfagiju, umor, erektilnu disfunkciju i pogoršanje fizičko stanje(Rachidi i sur., 2010.).

Anemija

Svi bolesnici s PNH imaju anemiju različitog stupnja. U nekim slučajevima anemija može biti teška i zahtijevati nadomjesnu transfuziju krvi, ali se može javiti i u kompenziranom obliku (Risitano, 2013.). Glavni uzroci anemije u bolesnika s PNH su intravaskularna hemoliza i nedovoljna eritropoeza. Oni utječu na kliničke manifestacije i progresiju bolesti (Luzatto i Gianfaldoni, 2006.). Ostali čimbenici koji pridonose razvoju anemije u bolesnika s PNH su nedostatak željeza i folna kiselina(Luzatto i Gianfaldoni, 2006.).

Hemolitička anemija

Kronična intravaskularna hemoliza dovodi do prekomjernog razaranja crvenih krvnih stanica, odnosno razvoja hemolitičke anemije. Ozbiljnost hemolize ovisi o postotku PNH stanica osjetljivih na djelovanje komplementa. Opisane su tri vrste crvenih krvnih stanica: PNH crvene krvne stanice III vrsta s potpunim nedostatkom proteina povezanih s GPI i očekivanim životnim vijekom od 17-60 dana, eritrociti tipa II PNH s djelomičnim nedostatkom proteina povezanih s GPI i očekivanim životnim vijekom od 45 dana, eritrociti tipa I PNH bez nedostatka GPI- srodnih proteina i normalno očekivano trajanje života od 45 dana, što je 120 dana (Richard et. al., 2010.).

Aplastična anemija

Aplastična anemija (AA) temelji se na oštećenju koštane srži, što se očituje njezinom nesposobnošću da proizvodi periferne krvne stanice. AA i APG su usko povezani. Često se PNH javlja u pozadini AA, au krvi više od 50% oboljelih od AA, male PNG klonovi(Pu i sur., 2011.). AA je obično rezultat autoimune agresije tijela usmjerene protiv hematopoetskih matičnih stanica (HSC) i progenitorskih stanica.

Otkazivanje koštane srži

Neuspjeh koštane srži je posljedica kršenja procesa hematopoeze. U bolesnika s PNH, stupanj disfunkcije koštane srži može varirati od umjerene do teške. Patogenetski mehanizmi Razvoj zatajenja koštane srži u PNH sugerira imunološki posredovano oštećenje HSC-a i konačno pancitopeniju (Young i Maciejewski, 2000; Young i sur., 2006).

erektilna disfunkcija

Za razvoj erektilna disfunkcija Na PNH utječu: smanjenje koncentracije dušikovog oksida, paroksizmi hemolize i veličina PG klona. Može trajati čak i nakon paroksizama hemolize, au mnogim slučajevima postaje kroničan (Rother i sur., 2005.).

Plućna hipertenzija

Plućna hipertenzija - uobičajena komplikacija hemolitička anemija. Oslobađanje viška hemoglobina iz uništenih crvenih krvnih stanica dovodi do povećanja koncentracije u plazmi i kasnijeg smanjenja dušikovog oksida (NO). Posljedica toga je endotelna disfunkcija, spazam mišićna muskulatura i povećan periferni vaskularni tonus. Svi ti čimbenici dovode do razvoja hemolize povezane plućna hipertenzija(Hill i sur., 2012.).

Poremećaj funkcije bubrega

Ozbiljnost bubrežne disfunkcije u PNH može varirati od akutne i reverzibilne do kronične (Nair i sur., 2008.). U kroničnoj intravaskularnoj hemolizi, haptoglobin nije u stanju vezati sav slobodni hemoglobin i transportirati ga do makrofaga na odlaganje. Kada dođe do teške hemolize (često u kombinaciji s gastroenteritisom), koncentracija hemoglobina u jetrenim tubulima postaje dovoljno visoka da dovede do oštećenja bubrežne funkcije i razvoja akutnog zatajenje bubrega(Richidi i sur., 2010.). Ostali čimbenici koji utječu na funkciju bubrega u PNH uključuju mikroinfarkte i intersticijsku fibrozu (Clark i sur., 1981.; Nair i sur., 2008.).

Tromboza

Tromboza je najčešća manifestacija PNH i vodeći uzrok smrti bolesnika. U bolesnika s PNH tromboza se najčešće stvara u intraabdominalnim i cerebralnim venama, venama ekstremiteta, kože, pluća, a također iu arterijama (Hill i sur., 2013.). Mnogi neizravni čimbenici pridonose nastanku tromboze: nekontrolirana aktivacija komplementa, intravaskularna hemoliza, liza leukocita i trombocita, aktivacija trombocita, poremećena fibrinoliza, upala vaskularne stijenke i endotelne funkcije (Risitano, 2013.). Aktivacija komplementa uzrokovana izlaganjem antifosfolipidnim protutijelima i naknadnim signaliziranjem preko neutrofilnih C5a receptora, što dovodi do oslobađanja tkivnog faktora, može pridonijeti daljnjem nastanku tromboze (Ritis i sur., 2006.; Dragoni i sur., 2010.).

Koga treba pregledati na PNH?

1. Bolesnici s hemoglobinurijom

2. Bolesnici s Coombs-negativnom hemolitičkom anemijom (na temelju viša razina LDH), posebno sa povezani nedostatakžlijezda

3. Bolesnici s trombozom atipične lokalizacije

4. Budd-Chiarijev sindrom

5. Ostala intraabdominalna mjesta (na primjer: mezenterično ili portalno)

6. Cerebralne vene

7. Kožne vene

8. Bolesnici s aplastičnom anemijom

9. Bolesnici s MDS-om, refraktorna anemija

10. Bolesnici s epizodama disfagije ili boli u trbuhu i znakovima intravaskularne hemolize

Liječenje PNH

Jedina konačna opcija liječenja za PNH je transplantacija koštane srži, ali to bi se radije trebalo smatrati rezervnom opcijom liječenja u bolesnika sa suboptimalnim odgovorom na ekulizumab (Brodsky, 2014.). Terapija održavanja za PNH ima za cilj korekciju popratne bolesti i komplikacije. To uključuje primjenu antikoagulansa, dodataka željeza, violeinske kiseline, imunosupresiva i transfuzije krvi (Hill i sur., 2012.). Kortikosteroidi mogu smanjiti hemolizu i dovesti do povećanja razine hemoglobina u nekih bolesnika s PNH, ali dugotrajna toksičnost i ograničena učinkovitost ne dopuštaju da se ti lijekovi smatraju glavnom metodom liječenja (Brodsky, 2014.). Kada se postavi dijagnoza PNH-a, treba razmotriti mogući početak terapije ekulizumabom. Korištenje ekulizumaba kao prioritetne strategije liječenja dramatično je promijenilo prirodnu povijest PNH. Dakle, nedavni podaci istraživanja pokazuju da u pozadini dugotrajna terapija ekulizumabom, trogodišnja stopa preživljenja bolesnika je 97,6%, uz značajno smanjenje tijekom cijelog liječenja razina LDH i incidencije trombotičkih komplikacija, poboljšava se funkcija bubrega i smanjuje ovisnost o transfuziji (Hillmen i sur., 2013).PMID 16051736. ^ Skoči do: a b c d Brodsky, R. A. (2009). "Kako liječim paroksizmalnu noćnu hemoglobinuriju." Blood 113(26):6522-7. doi:10.1182/krv-2009-03-195966. PMC 2710914. PMID 19372253. ^ Skoči na: a b “Britanski čuvar želi SAD-a biotehnološki Alexion kako bi opravdao cijenu lijeka." Reuters. 3. ožujka 2014. Pristupljeno 6. lipnja 2014. ^ Skoči na: a b c Martí-Carvajal, AJ; Anand, V; Cardona, A.F.; Solà, I (30. listopada 2014.). "Ekulizumab za liječenje bolesnika s paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom." Cochrane baza podataka sustavnih pregleda 10: CD010340. doi:10.1002/14651858.CD010340.pub2. PMID 25356860 . Skok gore ^ Ham T.H. (1937). "Kronična hemolitička anemija s paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom: proučavanje mehanizma hemolize u odnosu na acidobaznu ravnotežu." N Engl J Med 217(23):915–918. doi:10.1056/NEJM193712022172307. Jump up ^ Rother RP, Bell L, Hillman P, Gladwin MT (travanj 2005.). "Kliničke posljedice intravaskularne hemolize i izvanstaničnog hemoglobina u plazmi: novi mehanizam ljudske bolesti." JAMA 293(13):1653-62. doi:10.1001/jama.293.13.1653. PMID 15811985 . Skok gore ↑ Parker, C. J. (travanj 2002.). "Povijesni aspekti paroksizmalne noćne hemoglobinurije: "definiranje bolesti." British journal of hematology 117 (1): 3-22. doi:10.1046/j.1365-2141.2002.03374.x. PMID 11918528 . Skok gore ^ Hill A, Kelly RJ, Hillman P (2013). "Tromboza u paroksizmalnoj noćnoj hemoglobinuriji". Blood 121(25):4985–4996. doi:10.1182/krv-2012-09-311381. PMID 23610373 . Jump up ^ Hall C, Richards S, Hillman P (studeni 2003.). "Primarna profilaksa varfarinom sprječava trombozu kod paroksizmalne noćne hemoglobinurije (PNH)." Blood 102(10):3587-91. doi:10.1182/krv-2003-01-0009. PMID 12893760. Skok gore ^ Pu, J.J.; Brodsky, R. A. (lipanj 2011.). "Paroksizmalna noćna hemoglobinurija od klupe do kreveta." Klinička i translacijska znanost 4 (3): 219-24. doi:10.1111/j.1752-8062.2011.00262.x. PMC 3128433. PMID 21707954. Skok gore ^ Strübing P (1882). "Paroksizmalna hemoglobinurija". Dtsch Med Wochenschr (na njemačkom) 8: 1-3 i 17-21. doi:10.1055/s-0029-1196307. Skok gore ↑ Marchiafava E, Nazari A (1911). "Nuovo contributo allo studio degli itteri cronici emolitici." Policlinico (na talijanskom) 18: 241–254. Skok gore ^ Marchiafava E (1928). "Anemia emolitica con emosiderinuria perpetua." Policlinico (na talijanskom) 35: 105–117. Skok gore ^ Micheli F (1931). "Uno caso di anemia emolitica con emosiderinuria perpetua." G Accad Med Torino (na talijanskom) 13: 148. Skok gore ^ Strübing-Marchiafava-Michelijev sindrom kod Who Named It? Skok gore ^ Enneking J (1928). "Eine neue form intermittierender hemoglobinurie (Haemoglobinuria paroxysmalis nocturia)." Klin Wochenschr (na njemačkom) 7 (43): 2045-2047. doi:10.1007/BF01846778.

Linkovi

Međunarodna zaklada za aplastičnu anemiju i MDS Međunarodna interesna skupina za PNH Zaklada za istraživanje i podršku PNH-a PNH alijansa (UK)

RCHR (Republički centar za razvoj zdravlja Ministarstva zdravstva Republike Kazahstan)
Verzija: Klinički protokoli Ministarstvo zdravstva Republike Kazahstan - 2015

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija [marchiafava-micheli] (D59.5)

Onkohematologija

opće informacije

Kratki opis

Preporučeno
Stručni savjet
RSE u RVC "Republički centar"
razvoj zdravstva"
Ministarstvo zdravlja
i društveni razvoj
Republika Kazahstan
od 9. srpnja 2015. godine
Protokol br. 6

Klasifikacija

Klinička klasifikacija:

Postoje 3 glavna oblika PNH.
1. Klasičan oblik karakteriziran kliničkim i laboratorijskim znakovima intravaskularne hemolize bez znakova drugih bolesti povezanih s zatajenjem koštane srži (aplastična anemija (AA), mijelodisplastični sindrom (MDS), idiopatska mijelofibroza).
2. PNH dijagnosticiran u bolesnika s AA (AA/PNG), MDS (MDS/PNG) a izuzetno rijetko kod mijelofibroze (idiopatska mijelofibroza/PNH), kada u tim bolestima postoje klinički i/ili laboratorijski znakovi intravaskularne hemolize, a u perifernoj krvi se utvrdi klon stanica s fenotipom PNH.
3. Subklinički oblik bolesti ( AA/sPNH, MDS/sPNH, idiopatska mijelofibroza/sPNH), dijagnosticiran u bolesnika bez kliničkih i laboratorijski znakovi hemoliza, ali u prisutnosti manjeg klona stanica s fenotipom PNH (obično<1 %). Следует отметить, что субклиническое течение ПНГ может отмечаться и при большем размере клона.

Izdvajanje subkliničkog oblika PNH-a nema samostalan klinički značaj, ali je nužno za osiguranje praćenja takvih bolesnika zbog vjerojatnosti povećanja veličine klona i progresije hemolize, koja može dominirati među kliničkim manifestacijama i zahtijevati odgovarajuće terapija.
Uzimajući u obzir činjenicu da subklinički oblik PNH u AA i/ili MDS-u nema samostalno kliničko značenje.

Klasični PNG oblik.
Bolesnici s klasičnim PNH obično imaju tešku intravaskularnu hemolizu s povišenim razinama laktat dehidrogenaze (LDH) u serumu, retikulocitozom i sniženim razinama haptoglobina. Kod ove varijante PNH nema definitivnih morfoloških znakova drugih patologija koštane srži (AA, MDS, mijelofibroza) i abnormalnosti kariotipa nisu karakteristične

PNH na pozadini sindroma zatajenja koštane srži (AA/PNH, MDS/PNH).
U bolesnika s AA/PNH i MDS/PNH dijagnosticiraju se klinički i laboratorijski znakovi intravaskularne hemolize. U različitim stadijima razvoja bolesti mogu prevladavati simptomi zatajenja koštane srži ili intravaskularne hemolize, au nekim slučajevima postoji kombinacija oboje. Unatoč činjenici da u bolesnika s malim PNH klonom bolest obično teče s minimalnim simptomima te se bilježe samo laboratorijski znaci intravaskularne hemolize, potrebno je praćenje (dva puta godišnje). To je zbog činjenice da je tijekom vremena moguće širenje klona s razvojem teške hemolize i visokim rizikom od trombotičkih komplikacija.

Subklinički oblik PNH (AA/sPNH, MDS/sPNH).
Bolesnici sa subkliničkim PNH nemaju nikakve kliničke ili laboratorijske znakove hemolize. Male populacije stanica s nedostatkom GPIAP-a mogu se detektirati samo visokoosjetljivom protočnom citometrijom. Subklinički oblik PNH može se dijagnosticirati u pozadini bolesti karakteriziranih poremećenom funkcijom koštane srži, uglavnom AA i MDS.Vrlo je važno pažljivo pratiti ove bolesnike kako bi se identificirali znakovi hemolize i klonalne ekspanzije, budući da 15-17% bolesnika s AA / subkliničkim PNH imaju S vremenom se razvija hemolitički oblik AA/PNH.

Dijagnostika

Popis osnovnih i dodatnih dijagnostičkih mjera:
Osnovni (obavezni) dijagnostički pregledi koji se obavljaju ambulantno:
· opći test krvi (brojenje retikulocita u razmazu);
· imunofenotipizacija periferne krvi za određivanje postotka PNH eritrocita tipa I, II i III protočnom citometrijom;
· biokemijski test krvi (ukupni bilirubin, izravni bilirubin, LDH);
· Coombsov test;
· mijelogram.

Dodatne dijagnostičke pretrage koje se provode ambulantno:



· određivanje koncentracije folne kiseline i vitamina B12;
· koagulogram;
standardni citogenetski pregled koštane srži;
· opća analiza urina
· ELISA za markere virusnog hepatitisa;
· ELISA za HIV markere;
· ELISA za markere virusa herpes skupine;
· HLA - tipizacija;
· EKG;
· Ultrazvuk trbušnih organa (jetra, slezena, gušterača, žučni mjehur, limfni čvorovi, bubrezi, kod žena - zdjelica;

Minimalni popis pretraga koje je potrebno obaviti prilikom upućivanja na planiranu hospitalizaciju:
· opći test krvi (brojenje leukemije, trombocita i retikulocita u razmazu);
· mijelogram;
· krvna grupa i Rh faktor
· biokemijska pretraga krvi (ukupni protein, albumin, ukupni bilirubin, izravni bilirubin, kreatinin, urea, ALaT, ASaT, GGTP, glukoza, LDH, C-reaktivni protein, alkalna fosfataza);
· Coombsov test;
· Ultrazvuk trbušnih organa i slezene;
· Ultrazvuk zdjeličnih organa – za žene.

Osnovni (obavezni) dijagnostički pregledi koji se provode na bolničkoj razini:

Opći test krvi (brojenje leukemije, trombocita i retikulocita u razmazu);
- imunofenotipizacija periferne krvi za određivanje postotka PNH eritrocita tipa I, II i III protočnom citometrijom;
- biokemijski test krvi (ukupni bilirubin, izravni bilirubin, LDH);
- Coombsov test
- mijelogram.
- standardni citogenetski pregled koštane srži;
- ELISA za markere virusnog hepatitisa;
- ELISA za HIV markere;
- ELISA za markere virusa herpes skupine;
· RTG organa prsnog koša.
Dodatne dijagnostičke pretrage koje se provode na bolničkoj razini:
· određivanje razine haptoglobina.
· krvna grupa i Rh faktor;
· biokemijska pretraga krvi (ukupni protein, albumin, ukupni bilirubin, izravni bilirubin, kreatinin, urea, ALaT, ACaT, glukoza, LDH, GGTP, C-reaktivni protein, alkalna fosfataza);
· metabolizam željeza (određivanje razine željeza u serumu, ukupnog kapaciteta vezanja željeza u serumu i razine feritina);
· Određivanje koncentracije folne kiseline i vitamina B12;
· koagulogram;
· HLA - tipizacija;
· opća analiza urina;
· određivanje razine hemosiderina u mokraći;
· Reberg-Tareev test (određivanje brzine glomerularne filtracije);
· EKG;
· Ultrazvuk trbušnih organa (jetra, slezena, gušterača, žučni mjehur, limfni čvorovi, bubrezi, kod žena - zdjelica;
X-zraka organa prsnog koša;
· Doppler ultrazvuk arterija i vena;
· ehokardiografija;
· FGDS (proširenje vena jednjaka);
dnevno praćenje krvnog tlaka;
· 24-satno praćenje EKG-a.

Dijagnostičke mjere koje se provode u fazi hitne medicinske pomoći:
· prikupljanje pritužbi i anamneze;
· sistematski pregled.

Dijagnostički kriteriji za dijagnozu:

Pritužbe i anamneza:
- slabost;
- brzo zamaranje;


- pojačano krvarenje.

Anamneza: trebali biste obratiti pozornost na:
- dugotrajna slabost;
- brzo umaranje;
- česte zarazne bolesti;
- akutni napadi boli u lumbalnoj regiji;
- tamnjenje urina, uglavnom noću i ujutro;
- Budd-Chiarijev sindrom (tromboza jetrene vene);
- tromboza različitih lokalizacija;
- pojačano krvarenje;
- pojava hemoragijskih osipa na koži i sluznicama;
- dispanzerski upis za AA ili MDS.

Sistematski pregled[ 8 ]:
- kombinacija bljedila i žutosti kože;
- hemoragijski osip - petehije, ekhimoze različitih lokalizacija;
- otežano disanje;
- tahikardija;
- povećana jetra;
- povećana slezena.

Laboratorijska istraživanja:
Ako se sumnja na PNH, protočna citometrija omogućuje postavljanje točne dijagnoze. Protočna citometrija je najosjetljivija i najinformativnija metoda.
· Opća analiza krvi: Broj retikulocita obično je povišen, a razmazi periferne krvi pokazuju crvene krvne stanice koje se morfološki ne razlikuju od normalnih. Zbog hemolize u krvi su često prisutni normoblasti, a primjećuje se i polikromatofilija. Uslijed značajnih gubitaka željeza urinom, u bolesnika s PNH postoji velika vjerojatnost razvoja nedostatka željeza, a tada crvene krvne stanice poprimaju izgled karakterističan za IDA - hipokromne sa sklonošću mikrocitozi.Broj leukocita i trombocita često se smanjuje. Također se može uočiti pancitopenija različite težine. Međutim, za razliku od aplastične anemije, retikulocitoza se obično javlja zajedno s citopenijom.
· Kemijska analiza krvi: U krvnom serumu je povećana količina bilirubina, slobodnog hemoglobina i methemoglobina. Postoje znakovi intravaskularne hemolize, odnosno smanjenje ili odsustvo haptoglobina, povećanje LDH, povećanje razine slobodnog hemoglobina i željeza u mokraći. Niske razine haptoglobina dosljedno se opažaju kod intravaskularne hemolize, ali se također javljaju u slučajevima ekstravaskularne hemolize, osobito kronične hemolize. Budući da je haptoglobin također reagens akutne faze, njegovo oštro smanjenje ili odsutnost je najinformativnije.
· U urinu: Mogu se otkriti hematurija i proteinurija. Stalni znakovi dijagnostičkog značaja su hemosiderinurija i otkrivanje krvnog detritusa u mokraći.
· Morfološka studija: Eritroidna hiperplazija otkriva se u koštanoj srži. Često se otkriva hipoplazija koštane srži i smanjeni sadržaj siderocita i sideroblasta.
· Imunofenotipizacija: Rani i pouzdani znak fenotipa PNH je ekspresija proteina povezanih s GPI: ekspresija CD14 i CD48 određena je na monocitima, CD16 i CD66b - na granulocitima, CD48 i CD52 - na limfocitima, CD55 i CD59 - na eritrocitima, CD55, CD58.

Instrumentalne studije:
· Ultrazvuk trbušnih organa: povećanje veličine jetre i slezene.
· Doppler ultrazvuk arterija i vena: prisutnost tromboze arterija i vena
· EKG: Poremećeno provođenje impulsa u srčanom mišiću.
· EchoCG: znakovi zatajenja srca (HF)<60%), снижение сократимости, диастолическая дисфункция, легочная гипертензия, пороки и регургитации клапанов.
· CT/NMRI cijelog tijela: otkrivanje tromboze (cerebralne, portalne i dr.)
· CT torakalnog segmenta: infiltrativne promjene plućnog tkiva, znakovi plućne hipertenzije.
· FGDS: proširene vene jednjaka.
· Spirografija: Ispitivanje plućne funkcije.

Indikacije za konzultacije sa stručnjacima:
· liječnik za RTG endovaskularnu dijagnostiku i liječenje - ugradnja centralnog venskog katetera s perifernog pristupa (PICC);
· hepatolog - za dijagnostiku i liječenje virusnih hepatitisa;
· ginekolog - trudnoća, metroragija, menoragija, konzultacije kod propisivanja kombiniranih oralnih kontraceptiva;
· dermatovenerolog - kožni sindrom br.
· infektolog - sumnja na virusne infekcije;
· kardiolog - nekontrolirana hipertenzija, kronično zatajenje srca, poremećaji srčanog ritma i provođenja;
· neurolog akutni cerebrovaskularni inzult, meningitis, encefalitis, neuroleukemija;
· neurokirurg - akutni cerebrovaskularni inzult, dislokacijski sindrom;
· nefrolog (eferentolog) - zatajenje bubrega;
· onkolog - sumnja na solidne tumore;
otorinolaringolog - za dijagnostiku i liječenje upalnih bolesti paranazalnih sinusa i srednjeg uha;
· oftalmolog - oštećenje vida, upalne bolesti oka i dodataka;
· proktolog - analna fisura, paraproktitis;
· psihijatar - psihoze;
· psiholog - depresija, anoreksija i dr.;
· resuscitator - liječenje teške sepse, septičkog šoka, sindroma akutne plućne ozljede s diferencijacijskim sindromom i terminalnim stanjima, ugradnja centralnih venskih katetera.
· reumatolog - Sweetov sindrom;
· torakalni kirurg - eksudativni pleuritis, pneumotoraks, plućna zigomikoza;
· transfuziolog - za odabir medija za transfuziju u slučaju pozitivnog neizravnog antiglobulinskog testa, neučinkovitih transfuzija, akutnog masivnog gubitka krvi;
· urolog - zarazne i upalne bolesti mokraćnog sustava;
· ftizijatar - sumnja na tuberkulozu;
· kirurg - kirurške komplikacije (zarazne, hemoragijske);
· maksilofacijalni kirurg - zarazne i upalne bolesti dentofacijalnog sustava.

Diferencijalna dijagnoza

Diferencijalna dijagnoza.
Diferencijalna dijagnoza se provodi s drugim vrstama hemolitičke anemije, a s citopeničnom varijantom PNH - s aplastičnom anemijom.

Anemija nedostatka B-12.Često postoji potreba za diferencijalnom dijagnozom PNH, koja se javlja s pancitopenijom i hemolizom, i B12-deficijentne anemije s hemolitičkim sindromom. Kod obje ove bolesti hemoliza je dosta izražena. Razlike između ovih bolesti prikazane su u tablici:

Stol. Diferencijalno dijagnostičke razlike između B12-deficijentne anemije i PNH.

Medicinski turizam

Liječite se u Koreji, Izraelu, Njemačkoj, SAD-u

Medicinski turizam

Dobijte savjet o medicinskom turizmu

Liječenje

Ciljevi liječenja:
Postizanje i održavanje remisije (vidi paragraf 15 – Pokazatelji učinkovitosti liječenja).

Taktika liječenja:
Liječenje bez lijekova:
Način II: opća sigurnost.
Dijeta: Bolesnicima s neutropenijom ne preporučuje se pridržavanje određene dijete ( razina dokaza B).

Liječenje lijekovima.
Opći algoritam liječenja bolesnika s PNH, ovisno o obliku bolesti i težini hemolize, prikazan je na slici.

Algoritam liječenja bolesnika s PNH.


Terapija eclizumabom.
Ekulizumab je humanizirano monoklonsko protutijelo koje se veže na C5 komponentu komplementa. To sprječava cijepanje C5 na C5a i C5b, čime se inhibira stvaranje proupalnih citokina (putem C5a) i MAC (putem C5b).
Trenutno je jedno multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje, TRIUMPH, procijenilo učinkovitost ekulizumaba u stabilizaciji razine hemoglobina i smanjenju ovisnosti o transfuziji kod 87 pacijenata ovisnih o transfuziji s PNH tijekom 6 mjeseci terapije.
Studija je uključivala pacijente starije od 18 godina koji su bili podvrgnuti najmanje 4 transfuzije medija koji sadrže eritrocite tijekom prošle godine, s eritrocitnim PNH klonom tipa III od najmanje 10%, razinom trombocita od najmanje 100 tisuća/μl, i povećanje LDH od ³1,5 normalno. Svi pacijenti su prije početka terapije primili cjepivo protiv meningokoka.
Glavni rezultat studije bila je stabilizacija razine hemoglobina u 49% pacijenata koji su primali ekulizumab (p<0,001) и снижение необходимости в трансфузиях в этой группе до нуля (в группе плацебо за 6 месяцев потребовалось от 6 до 16 трансфузий), а также улучшение качества жизни.
Rezultati ove studije dali su osnovu za odobrenje FDA za ekulizumab za PNH ovisan o transfuziji s hemolizom.
Studija R. Hillmana i sur. i naknadne prospektivne studije imaju određena ograničenja koja otežavaju ekstrapolaciju njihovih rezultata na sve pacijente s PNH, koja su detaljno opisana u izvješću FDA i Cochrane pregledu Artura J Martí-Carvajala:
· Učinkovitost je ispitivana samo u bolesnika starijih od 18 godina;
· Podaci o starijim pacijentima također su ograničeni (samo 15 pacijenata u studiji bilo je starije od 65 godina);
· Studija je uključivala samo bolesnike ovisne o transfuziji s hemolizom;
· Mali broj bolesnika s trombotičkim epizodama i visoka učestalost propisivanja antikoagulantne profilakse ne dopuštaju nam procijeniti učinak ekulizumaba na rizik od trombotičkih komplikacija i preporučiti upotrebu antikoagulansa u bolesnika koji primaju ekulizumab. Relativno smanjenje učestalosti trombotičkih epizoda tijekom antikoagulantne profilakse i terapije ekulizumabom iznosi 81%;
· Korišteni upitnik o kvaliteti života nije validiran za bolesnike s PNH i poboljšanje kvalitete života može se povezati samo s povećanjem razine hemoglobina;
· Kratko razdoblje promatranja;
· Studiju je sponzorirao proizvođač lijeka;
· Nema podataka o učinku ekulizumaba u usporedbi s placebom na ukupno preživljenje, rizik od transformacije u AML i MDS. Povećanje ukupnog preživljenja pokazalo je samo jedno istraživanje s povijesnom kontrolom (razdoblje od 1997. do 2004.). U 2013. objavljeni su podaci iz triju prospektivnih studija na 195 bolesnika s PNH i hemolizom i pokazali su stopu preživljenja od 97,6% nakon 36 mjeseci, ali nije napravljena usporedba s placebo skupinom.
· Podaci o primjeni ekulizumaba u trudnica su ograničeni. Trudnoća povećava učestalost teških po život opasnih komplikacija PNH. Postoji velika vjerojatnost da ekulizumab prolazi krvno-placentarnu barijeru i majčino mlijeko. Zbog rijetkosti bolesti trenutno ne postoje kontrolirane studije učinkovitosti ekulizumaba u trudnica. Opisana su dva slučaja propisivanja ekulizumaba trudnicama od 4. i 5. tjedna gestacije s naknadnim nekompliciranim trudnoćama i rađanjem zdrave djece.
· Čak i uz dugotrajno liječenje, koje traje oko 30 mjeseci, oko 18% bolesnika ostaje ovisno o transfuziji. Moguće objašnjenje ovog fenomena je sudjelovanje C3 fragmenta komplementa u procesima intravaskularne hemolize, koju ekulizumab ne inhibira.

Ekulizumab se može preporučiti za uključivanje u program liječenja za sljedeće kategorije bolesnika s klasičnom PNH iznad 18 godina:
Ovisnost o transfuziji zbog kronične hemolize ( razina dokaza A);
prisutnost trombotičkih komplikacija ( razina dokazaD);
trudnoće u bolesnika s PNH ( razina dokazaD).

Pri određivanju indikacija za terapiju ekulizumabom ne treba uzeti u obzir samo razinu LDH.

Način primjene i doziranje ekulizumaba
Lijek se primjenjuje intravenozno, kapanjem, tijekom 25-45 minuta - za odrasle.
Tijek liječenja uključuje početni ciklus od 4 tjedna nakon kojeg slijedi ciklus održavanja. Početni ciklus je 600 mg lijeka jednom tjedno tijekom 4 tjedna. Terapija održavanja - 900 mg u 5. tjednu, a zatim 900 mg lijeka svakih (14±2) dana.

"Probojna" hemoliza.
Standardni režim terapije ekulizumabom dovoljan je za potpunu i stabilnu blokadu hemolize posredovane komplementom. U nekih pacijenata, zbog
osobitosti metabolizma lijeka ili tijekom infekcija može se razviti "probojna" hemoliza. U ovoj situaciji, znakovi hemolize pojavljuju se unutar 2-3 dana
prije sljedeće primjene ekulizumaba. U bolesnika se može razviti hemoglobinurija, povratak prvobitnih simptoma (kratkoća daha, slabost, spazam glatke muskulature itd.), potreba za transfuzijom, povećanje razine LDH, retikulocita i smanjenje razine haptoglobina. Liječenje probojne hemolize uključuje smanjenje intervala između davanja ekulizumaba na 12 dana ili povećanje doze na 1200 mg za 1-2 davanja.

Prevencija i liječenje menikokokne infekcije.
Tijekom liječenja ekulizumabom potrebno je pratiti pojavu simptoma infekcije i odmah propisati antibiotike za bakterijske infekcije. Ako se dijagnosticira meningokokna infekcija, sljedeća primjena lijeka se otkazuje.
Mehanizam djelovanja lijeka ekulizumab ukazuje na povećan rizik od razvoja meningokokne infekcije ( Neisseria meningitidis) u odnosu na njegovu upotrebu (razina dokaza B).
Svi bolesnici moraju biti cijepljeni protiv meningokoka 2 tjedna prije početka uzimanja lijeka, kao i revakcinacija između 2,5-3 godine terapije. Najpoželjnije četverovalentno konjugirano cjepivo je protiv serotipova A, C, Y i W135. Ako je potrebno hitno liječenje ekulizumabom u necijepljenog bolesnika, terapija se može započeti uz odgovarajuću antibiotsku profilaksu, koja se treba nastaviti 2 tjedna nakon cijepljenja protiv meningokokne infekcije.

Simptomatska terapija.
Kod liječenja ekulizumabom simptomatska terapija uključuje davanje folne kiseline (5 mg/dan), vitamina B12 (kod nedostatka), nadomjestaka željeza (kod nedostatka), antikoagulansa (varfarin, niskomolekularni heparin) za trombotske komplikacije, transfuzije krvi proizvodi ovisno o kliničkim simptomima, hidratacija tijekom razvoja hemolitičke krize. Preparate željeza treba propisivati ​​s oprezom zbog mogućnosti pojačane hemolize.

Antikoagulantna terapija.
Nakon trombotičnog događaja može se preporučiti dugotrajna (doživotna) terapija antikoagulansima (derivati ​​kumarina ili heparini). Terapija za Budd-Chiarijev sindrom zahtijeva da pacijent bude na specijaliziranom kirurškom odjelu za lokalnu i sistemsku trombolizu. Antikoagulantna terapija za primarnu prevenciju tromboze može biti indicirana u odabranim slučajevima kada je klon PNH otkriven u ≥ 50% granulocita i u prisutnosti dodatnih rizika od trombotičkih komplikacija, s iznimkom bolesnika s aplazijom koštane srži.

Potpora transfuziji.
Indikacije za transfuziju krvnih sastojaka:

Suspenzija/masa eritrocita.
· u odnosu na suspenziju/masu eritrocita potrebna je selekcija po krvnoj grupi i Rh faktoru;
· za bolesnike s poviješću višestrukih transfuzija, preporučljivo je odabrati sljedeće antigene: Kell, Duffy, Kidd, MNSs;
· neposredno prije transfuzije suspenzije/mase eritrocita potrebno je provesti test kompatibilnosti sa standardnim serumima;
· granične vrijednosti pri kojima se razmatra potreba za transfuzijom suspenzije/mase crvenih krvnih stanica: Hb<80 г/мл, Ht <25%;
· izračun maksimalnog volumena suspenzije/mase eritrocita određuje se sljedećom formulom: Hb (g/dL) x4 x težina primatelja (kg).

Koncentrat trombocita.
· Koncentrat trombocita mora biti odabran prema krvnoj grupi i Rh faktoru;
· transfuzija koncentrata trombocita za sprječavanje krvarenja, provodi se na razini Tr<10 тыс кл/мкл;
· bolesnicima s febrilnom temperaturom, krvarenjem sluznice preporuča se transfuzija koncentrata trombocita razine Tr<20 тыс кл/мкл;
· kod planiranja invazivnog zahvata kod bolesnika preporuča se provesti transfuziju koncentrata trombocita na razini Tr<50 тыс кл/мкл;
· terapijska doza trombocita preporučena za odrasle: 3 x 10 11 stanica/l u volumenu 200-300 ml.

Procjena učinkovitosti transfuzije:
zaustavljanje krvarenja;
Određivanje razine trombocita sljedeći dan - perzistentna Tr razina<20 тыс кл/мкл свидетельствует о рефрактерности к трансфузиям;
· ako su isključeni svi uzroci trombocitopenije, potrebno je testirati prisutnost antileukocitnih protutijela;
· Ako se otkriju protutijela, mora se izvršiti transfuzija trombocita od HLA-kompatibilnog davatelja.

Svježe smrznuta plazma.
Budući da FFP sadrži komplement, njegove transfuzije mogu izazvati razvoj hemolize u bolesnika s PNH. Preporučljivo je izbjegavati transfuzije FFP u PNH.

Ambulantno liječenje lijekovima:
− popis esencijalnih lijekova s ​​naznakom oblika puštanja (sa 100% vjerojatnošću primjene):

Antineoplastični i imunosupresivni lijekovi
. ekulizumab*300 mg, koncentrat za otopinu za infuziju, 10 mg/ml.

· filgrastim, otopina za injekciju 0,3 mg/ml, 1 ml;
· ondansetron, otopina za injekciju 8 mg/4 ml.

Antibakterijska sredstva
Azitromicin, tableta/kapsula, 500 mg;
· amoksicilin/klavulanska kiselina, filmom obložena tableta, 1000 mg;
· moksifloksacin, tableta, 400 mg;
Ofloxacin, tableta, 400 mg;
· ciprofloksacin tableta, 500 mg;
· metronidazol, tableta, 250 mg, dentalni gel 20g;
· eritromicin, tableta 250 mg.

· anidulafungin, liofilizirani prašak za otopinu za injekciju, 100 mg/bočica;



· klotrimazol, otopina za vanjsku upotrebu 1% 15ml;

Flukonazol, kapsula/tableta 150 mg.

· aciklovir, tableta, 400 mg, gel u tubi 100 000 jedinica 50 g;


Famciklovir, tablete, 500 mg.

Otopine koje se koriste za ispravljanje poremećaja ravnoteže vode, elektrolita i acidobazne ravnoteže

· dekstroza, otopina za infuziju 5% 250ml;
· natrijev klorid, otopina za infuziju 0,9% 500ml.

· heparin, otopina za injekciju 5000 IU/ml, 5 ml; (za ispiranje katetera)

· rivaroksaban, tableta;
traneksaminska kiselina, kapsula/tableta 250 mg;

· ambroksol, otopina za oralnu primjenu i inhalaciju, 15 mg/2 ml, 100 ml;

· atenolol, tableta 25 mg;



· drotaverin, tableta 40 mg;


Levofloksacin, tableta, 500 mg;

lizinopril, tableta od 5 mg;
· metilprednizolon, tableta, 16 mg;

· omeprazol, kapsula 20 mg;

Prednizolon, tableta, 5 mg;
· dioktaedarski smektit, prašak za pripremu suspenzije za oralnu primjenu 3,0 g;

· torasemid, tableta 10 mg;
· fentanil, terapeutski transdermalni sustav 75 mcg/h; (za liječenje kronične boli kod pacijenata oboljelih od raka)

Liječenje lijekovima koje se provodi na bolničkoj razini:
− popis esencijalnih lijekova s ​​naznakom oblika puštanja (sa 100% vjerojatnošću primjene):

· ekulizumab*300 mg, koncentrat za otopinu za infuziju, 10 mg/ml.

− popis dodatnih lijekova s ​​naznakom oblika otpuštanja (vjerojatnost upotrebe manja od 100%):

Lijekovi koji slabe toksični učinak lijekova protiv raka
. filgrastim, otopina za injekciju 0,3 mg/ml, 1 ml;
. ondansetron, otopina za injekciju 8 mg/4 ml.

Antibakterijska sredstva
· azitromicin, tableta/kapsula, 500 mg, liofilizirani prašak za pripremu otopine za intravensku infuziju, 500 mg;
· amikacin, prašak za injekciju, 500 mg/2 ml ili prašak za otopinu za injekciju, 0,5 g;
· amoksicilin/klavulanska kiselina, filmom obložena tableta, 1000 mg, prašak za otopinu za intravenoznu i intramuskularnu primjenu 1000 mg+500 mg;
· vankomicin, prašak/liofilizat za otopinu za infuziju 1000 mg;
· gentamicin, otopina za injekciju 80 mg/2 ml 2 ml;
· imipinem, cilastatin prašak za otopinu za infuziju, 500 mg/500 mg;
· natrijev kolistimetat*, liofilizat za pripremu otopine za infuziju, 1 milijun jedinica/bočica;
· metronidazol tableta, 250 mg, otopina za infuziju 0,5% 100 ml, dentalni gel 20 g;
Levofloksacin, otopina za infuziju 500 mg/100 ml, tableta 500 mg;
linezolid, otopina za infuziju 2 mg/ml;
· meropenem, liofilizat/prašak za otopinu za injekciju 1,0 g;
· moksifloksacin, tableta 400 mg, otopina za infuziju 400 mg/250 ml
· ofloxacin, tableta 400 mg, otopina za infuziju 200 mg/100 ml;
· piperacilin, tazobaktam prašak za otopinu za injekciju 4,5 g;
tigeciklin*, liofilizirani prašak za otopinu za injekciju 50 mg/bočica;
Tikarcilin/klavulanska kiselina, liofilizirani prašak za pripremu otopine za infuziju 3000 mg/200 mg;
cefepim, prašak za otopinu za injekciju 500 mg, 1000 mg;
· cefoperazon, sulbaktam prašak za otopinu za injekciju 2 g;
· ciprofloksacin, otopina za infuziju 200 mg/100 ml, 100 ml, 500 mg tableta;
· eritromicin, tableta 250 mg;
Ertapenem liofilizat, za pripremu otopine za intravenske i intramuskularne injekcije 1 g.

Antifungalni lijekovi
· amfotericin B*, liofilizirani prašak za otopinu za injekciju, 50 mg/bočica;
· anidulofungin, liofilizirani prašak za otopinu za injekciju, 100 mg/bočica;
vorikonazol, prašak za otopinu za infuziju 200 mg/bočica;
vorikonazol, tableta, 50 mg;
· itrakonazol, oralna otopina 10 mg/ml 150,0;
· kaspofungin, liofilizat za pripremu otopine za infuziju 50 mg;
· klotrimazol, krema za vanjsku primjenu 1% 30g, otopina za vanjsku primjenu 1% 15ml;
· mikafungin, liofilizirani prašak za pripremu otopine za injekciju 50 mg, 100 mg;
· flukonazol, kapsula/tableta 150 mg, otopina za infuziju 200 mg/100 ml, 100 ml.

Antivirusni lijekovi
· aciklovir, krema za vanjsku upotrebu, 5% - 5,0, tableta - 400 mg, prašak za otopinu za infuziju, 250 mg;
· valaciklovir, tableta, 500 mg;
· valganciklovir, tableta, 450 mg;
· ganciklovir*, liofilizat za otopinu za infuziju 500 mg;
Famciklovir, tablete, 500 mg br. 14.

Lijekovi koji se koriste za pneumocistozu
· sulfametoksazol/trimetoprim, koncentrat za otopinu za infuziju (80mg+16mg)/ml, 5 ml;
· sulfametoksazol/trimetoprim, tableta 480 mg.

Dodatni imunosupresivni lijekovi:
· deksametazon, otopina za injekciju 4 mg/ml 1 ml;
· metilprednizolon, tableta 16 mg, otopina za injekciju 250 mg;
· prednizolon, otopina za injekciju 30 mg/ml 1 ml, tableta 5 mg.

Otopine za korekciju poremećaja ravnoteže vode, elektrolita i acidobazne ravnoteže, parenteralna prehrana
· albumin, otopina za infuziju 10%, 100 ml;
· albumin, otopina za infuziju 20% 100 ml;
· voda za injekciju, otopina za injekciju 5 ml;
· dekstroza, otopina za infuziju 5% - 250 m, 5% - 500 ml; 40% - 10 ml, 40% - 20 ml;
· kalijev klorid, otopina za intravensku primjenu 40 mg/ml, 10 ml;
· kalcijev glukonat, otopina za injekciju 10%, 5 ml;
· kalcijev klorid, otopina za injekciju 10% 5ml;
· magnezijev sulfat, otopina za injekciju 25% 5 ml;
· manitol, otopina za injekciju 15% -200,0;
· natrijev klorid, otopina za infuziju 0,9% 500 ml;
· natrijev klorid, otopina za infuziju 0,9% 250 ml;
· natrijev klorid, kalijev klorid, otopina natrijevog acetata za infuziju u bočici od 200 ml, 400 ml;
· natrijev klorid, kalijev klorid, natrijev acetat otopina za infuziju 200 ml, 400 ml;
· natrijev klorid, kalijev klorid, otopina natrijevog bikarbonata za infuziju 400 ml;
L-alanin, L-arginin, glicin, L-histidin, L-izoleucin, L-leucin, L-lizin hidroklorid, L-metionin, L-fenilalanin, L-prolin, L-serin, L-treonin, L-triptofan , L-tirozin, L-valin, natrijev acetat trihidrat, natrijev glicerofosfat pentihidrat, kalijev klorid, magnezijev klorid heksahidrat, glukoza, kalcijev klorid dihidrat, emulzijska mješavina maslinovog i sojinog ulja za inf.: trokomorne posude 2 l
· hidroksietil škrob (pentaškrob), otopina za infuziju 6% 500 ml;
· kompleks aminokiselina, emulzija za infuziju koja sadrži mješavinu maslinovog i sojinog ulja u omjeru 80:20, otopinu aminokiselina s elektrolitima, otopinu dekstroze, ukupne kalorijske vrijednosti 1800 kcal, trodijelna posuda od 1500 ml .

Lijekovi za intenzivnu terapiju (kardiotonici za liječenje septičkog šoka, mišićni relaksansi, vazopresori i anestetici):
· aminofilin, otopina za injekciju 2,4%, 5 ml;
· amiodaron, otopina za injekciju, 150 mg/3 ml;
· atenolol, tableta 25 mg;
· atrakurij besilat, otopina za injekciju, 25 mg/2,5 ml;
· atropin, otopina za injekciju, 1 mg/ml;
· diazepam, otopina za intramuskularnu i intravensku primjenu 5 mg/ml 2 ml;
· dobutamin*, otopina za injekciju 250 mg/50,0 ml;
· dopamin, otopina/koncentrat za pripremu otopine za injekciju 4%, 5 ml;
· jednostavni inzulin;
· ketamin, otopina za injekciju 500 mg/10 ml;
· morfin, otopina za injekciju 1% 1 ml;
· norepinefrin*, otopina za injekciju 20 mg/ml 4,0;
· pipekuronijev bromid, liofilizirani prašak za injekciju 4 mg;
· propofol, emulzija za intravenoznu primjenu 10 mg/ml 20 ml, 10 mg/ml 50 ml;
· rokuronijev bromid, otopina za intravensku primjenu 10 mg/ml, 5 ml;
· natrijev tiopental, prašak za pripremu otopine za intravensku primjenu 500 mg;
· fenilefrin, otopina za injekciju 1% 1 ml;
· fenobarbital, tableta 100 mg;
ljudski normalni imunoglobulin, otopina za infuziju;
· epinefrin, otopina za injekciju 0,18% 1 ml.

Lijekovi koji utječu na sustav zgrušavanja krvi
· aminokapronska kiselina, otopina 5% -100 ml;
· antiinhibitorni koagulacijski kompleks, liofilizirani prašak za pripremu otopine za injekcije, 500 IU;
· heparin, otopina za injekciju 5000 IU/ml, 5 ml, gel u tubi 100000 IU 50g;
· hemostatska spužvica, veličine 7*5*1, 8*3;
· nadroparin, otopina za injekciju u napunjenim štrcaljkama, 2850 IU anti-Xa/0,3 ml, 5700 IU anti-Xa/0,6 ml;
· enoksaparin, otopina za injekciju u špricama 4000 anti-Xa IU/0,4 ml, 8000 anti-Xa IU/0,8 ml.

Ostali lijekovi
· bupivakain, otopina za injekciju 5 mg/ml, 4 ml;
· lidokain, otopina za injekcije, 2%, 2 ml;
· prokain, otopina za injekciju 0,5%, 10 ml;
· humani imunoglobulin normal otopina za intravensku primjenu 50 mg/ml - 50 ml;
· omeprazol, kapsula 20 mg, liofilizirani prašak za pripremu otopine za injekciju 40 mg;
· famotidin, liofilizirani prašak za pripremu otopine za injekciju 20 mg;
Ambroksol, otopina za injekciju, 15 mg/2 ml, otopina za oralnu primjenu i inhalaciju, 15 mg/2 ml, 100 ml;
· amlodipin, tableta/kapsula 5 mg;
· acetilcistein, prašak za otopinu za oralnu primjenu, 3 g;
· deksametazon, kapi za oči 0,1% 8 ml;
Difenhidramin, otopina za injekciju 1% 1 ml;
· drotaverin, otopina za injekciju 2%, 2 ml;
· kaptopril, tableta 50 mg;
· ketoprofen, otopina za injekciju 100 mg/2 ml;
laktuloza, sirup 667 g/l, 500 ml;
· kloramfenikol, sulfadimetoksin, metiluracil, trimekain mast za vanjsku upotrebu 40g;
lizinopril, tableta od 5 mg;
· metiluracil, mast za topikalnu primjenu u tubi 10% 25g;
· nafazolin, kapi za nos 0,1% 10ml;
· nicergolin, liofilizat za pripremu injekcijske otopine 4 mg;
· povidon-jod, otopina za vanjsku primjenu 1 l;
· salbutamol, otopina za nebulizator 5 mg/ml-20 ml;
· smectitedioctahedral, prašak za pripremu suspenzije za oralnu primjenu 3,0 g;
· spironolakton, kapsula 100 mg;
· tobramicin, kapi za oči 0,3% 5ml;
· torasemid, tableta 10 mg;
· tramadol, otopina za injekciju 100 mg/2 ml;
tramadol, oralna otopina (kapi) 100 mg/1 ml 10 ml;
· fentanil, terapeutski transdermalni sustav 75 mcg/h (za liječenje kronične boli kod pacijenata oboljelih od raka);
· folna kiselina, tableta, 5 mg;
· furosemid, otopina za injekciju 1% 2 ml;
· kloramfenikol, sulfadimetoksin, metiluracil, trimekain mast za vanjsku upotrebu 40g;
· klorheksidin, otopina 0,05% 100ml;
· kloropiramin, otopina za injekciju 20 mg/ml 1 ml.

Liječenje lijekovima u hitnoj fazi: se ne provodi.

Ostale vrste liječenja:
Ostale vrste liječenja koje se provode na ambulantnoj osnovi: ne primjenjivati.

Druge vrste usluga koje se pružaju na stacionarnoj razini:

Transplantacija koštane srži (razina dokaza B)
Indikacije za BMT u PNH slične su teškoj aplastičnoj anemiji.
Dok ekulizumab pomaže u kontroli intravaskularne hemolize i povezanih komplikacija PNH-a, prvenstveno ovisnosti o transfuziji, alogena transplantacija koštane srži (BMT) ostaje jedina radikalna metoda za postizanje lijeka za ovu bolest. Međutim, BMT je povezan s visokom smrtnošću. Tako je u retrospektivnoj studiji na 26 pacijenata s PNH iz Italije koji su primili BMT, 10-godišnja stopa preživljenja bila 42%, a vjerojatnost dvogodišnjeg preživljenja u 48 pacijenata koji su primili BMT od HLA-identičnog brata i sestre, prema Međunarodnog registra transplantacije koštane srži, iznosio je 56%. Bez obzira na indikacije za koje se BMT izvodi, učestalost komplikacija ostaje vrlo visoka. Incidencija reakcije presatka protiv domaćina u bolesnika s PNH je 42-54%, polovica bolesnika razvije venookluzivnu bolest jetre, neusađivanje ili odbacivanje, a osim toga, ostaje rizik od širenja klona PNH. BMT i pridružene komplikacije negativno utječu na kvalitetu života bolesnika.

Druge vrste liječenja koje se pružaju tijekom hitne medicinske pomoći: ne primjenjivati.

Značajke vođenja trudnica.
Trudnoća u PNH povezana je s visokim razinama smrtnosti majki i djece (11,6% odnosno 7,2%).
Trenutno su opisani samo izolirani slučajevi terapije ekulizumabom tijekom trudnoće s povoljnim ishodom za majku i fetus. Nema teratogenih učinaka lijeka. Tijekom trudnoće ne treba prekidati terapiju ekulizumabom. Ako bolesnica prethodno nije primala ekulizumab, lijek se može propisati tijekom trudnoće. U tom slučaju terapiju ekulizumabom treba nastaviti 3 mjeseca nakon poroda. U slučajevima probojne hemolize tijekom trudnoće može biti potrebna prilagodba doze lijeka (na primjer, terapija održavanja 900 mg tjedno).

Kirurška intervencija:
Kirurška intervencija koja se provodi na ambulantnoj osnovi: se ne provodi.

Kirurška intervencija koja se provodi u stacionarnom okruženju:
S razvojem zaraznih komplikacija i krvarenja opasnih po život, pacijenti se podvrgavaju kirurškim zahvatima za hitne indikacije.

Daljnje upravljanje:
Tijekom terapije ekulizumabom preporučuju se sljedeće laboratorijske pretrage: kompletna krvna slika s određivanjem retikulocita, LDH, kreatinina u krvi, moždanog natriuretskog peptida B (ako je moguće), D-dimera, serumskog željeza, feritina, direktni antiglobulinski test. Veličina PNH klona prati se na temelju rezultata visokoosjetljive protočne citometrije.
U bolesnika koji primaju ekulizumab uočeno je statistički značajno povećanje veličine PNH klona. U studiji TRIUMPH, tip III PNH klona eritrocita povećao se s 28,1% na 56,9% tijekom 26 tjedana, dok se nije promijenio u placebo skupini. U slučaju prekida uzimanja ekulizumaba potrebno je praćenje veličine PNH klona, ​​razine retikulocita, haptoglobina, LDH, bilirubina i D-dimera radi pravovremenog otkrivanja hemolize i prevencije mogućih komplikacija.

Pokazatelji učinkovitosti liječenja:
Poseban sustav za procjenu odgovora na terapiju u PNH još nije razvijen. Pri procjeni učinka liječenja uzimaju se u obzir:
· kliničke manifestacije - slabost;
· razina hemoglobina;
· potreba za transfuzijom krvnih sastojaka;
trombotične epizode;
· aktivnost hemolize (razina retikulocita, LDH, haptoglobin).

Pažnja!

• Samoliječenjem možete uzrokovati nepopravljivu štetu svom zdravlju.
• Informacije objavljene na web stranici MedElement ne mogu i ne smiju zamijeniti izravnu konzultaciju s liječnikom. Svakako se obratite zdravstvenoj ustanovi ako imate bilo kakve bolesti ili simptome koji vas zabrinjavaju.
• O izboru lijekova i njihovoj dozi potrebno je razgovarati sa stručnjakom. Samo liječnik može propisati pravi lijek i njegovu dozu, uzimajući u obzir bolest i stanje pacijentovog tijela.
• Web stranica MedElementa isključivo je informativni i referentni izvor. Informacije objavljene na ovoj stranici ne smiju se koristiti za neovlašteno mijenjanje liječničkih uputa.
• Urednici MedElementa nisu odgovorni za bilo kakve osobne ozljede ili materijalnu štetu nastalu korištenjem ove stranice.

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija vrlo je rijetka bolest iz skupine koja se ne smatra nasljednom. Stječe se tijekom života, iako ima genetsku osnovu. Bit patologije su promjene u strukturi krvnih stanica (uglavnom crvenih krvnih stanica), što dovodi do preranog uništenja njihovih membrana i intravaskularnog sloma (hemolize).

Prevalencija je oko 16 slučajeva na milijun stanovnika, a godišnja incidencija je 1,3 na milijun.Najčešće obolijevaju osobe u dobi od 20 do 40 godina, nije utvrđena ovisnost o spolu.

Naziv uključuje imena talijanskih istraživača i liječnika koji su godinama proučavali: Marchiafava-Micheli bolest, Strübing-Marchiafava bolest.

Što je "hemoglobinurija" i što je uzrokuje?

Hemoglobinurija je simptom raznih bolesti koje svojim djelovanjem na membranu uzrokuju razgradnju crvenih krvnih stanica, pri čemu hemoglobin napušta stanice i ulazi u plazmu.

U zdrave osobe ne može biti više od 5% ukupnog volumena krvne plazme. Povećana razina hemoglobina od 20-25% uočena je kod kongenitalnih poremećaja ili hemoglobinopatija (β-talasemija, razaranje crvenih krvnih stanica kod anemije srpastih stanica).

Tešku hemoglobinuriju uzrokuju uvjeti kada su dopušteni standardi hemoglobina značajno prekoračeni zbog. Makrofagni sustav nije u stanju obraditi tako veliki volumen pigmenta, a hemoglobin ulazi u urin.

Uzroci hemoglobinurije mogu biti:

• akutna zarazna bolest (gripa);
• upala pluća;
• ozljede;
• opijenost zbog trovanja anilinskim bojama, karbolnom kiselinom, Bertoletovom soli;
• jaka hipotermija;
• jak i dugotrajan fizički stres;
• transfuzija različitih vrsta krvi;
• opsežne opekline;
• Utvrđena je uloga stečene mutacije gena PIG-A.

Anilinske boje imaju široku primjenu u tekstilnoj industriji, batik dekoraciji, uslugama kemijskog čišćenja i bojanja, rad s njima zahtijeva oprez

Hemoglobinurija ne postoji bez visoke razine hemoglobina u krvi (hemoglobinemija). Paroksizmi prije zore povezani su s fiziološkim pomakom acidobazne ravnoteže prema acidozi noću. Povećan sadržaj produkata razgradnje dodatno pridonosi zakiseljavanju organizma i pojačanoj razgradnji krvnih stanica.

Patogeneza poremećaja

Glavne promjene u paroksizmalnoj noćnoj hemoglobinuriji događaju se na razini komplementa. Predstavlja lanac biokemijskih reakcija koje osiguravaju urođeni imunitet.

Aktivnom tvari smatra se formirani membranski napadni kompleks. Sadrži oko 30 komponenti regulatora. Sinteza komponenti komplementa ovisi o signalima primljenim iz živčanog i endokrinog sustava. Normalno ga kontroliraju posebni proteini koji ne dopuštaju uništavanje stanica domaćina (ljudskih).

S noćnom hemoglobinurijom, ovaj proces je izgubljen. Lipidni sloj stanične membrane crvenih krvnih stanica je uništen, što uzrokuje njihovu smrt. Dokazana je povećana osjetljivost membrane eritrocita na komponente komplementa.

Komplement je neophodan za zaštitu stanica od infektivnih agenasa i iskorištavanje produkata razgradnje mikroorganizama i vlastitih oštećenih stanica.

Druge krvne stanice (leukociti i krvne pločice) također reagiraju uzrokujući defekte u membrani. Na njima nije pronađeno nakupljanje imunoglobulina, što dokazuje nepostojanje mehanizma autoalergije i govori u prilog oštećenja zajedničke stanice prekursora. Ona je ta koja prima genetsku informaciju (nalog) o destruktivnom djelovanju.

Genetska regija matične stanice koja nedostaje naziva se GPI-AP. Njegov nedostatak u klonu eritrocita pridonosi osjetljivosti na hemolizu pod utjecajem komplementa. U isto vrijeme, normalni klon crvenih krvnih stanica može postojati u tijelu.

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija javlja se samo ako patološki klon prevladava nad normalnim. Crvene krvne stanice iz klona s djelomičnim ili potpunim nedostatkom GPI-AP otkrivaju se u pacijenata protočnom citometrijom. Važno je da broj patoloških stanica kod bolesnika nije isti.

Povećano stvaranje tromba u Marchiafava-Micelijevoj bolesti povezano je sa stimulacijom zgrušavanja krvi čimbenicima koji se oslobađaju tijekom razaranja crvenih krvnih stanica.

Oblici bolesti

Razvrstavanje kliničkih oblika uzima u obzir laboratorijske podatke i uzročno-posljedičnu vezu promjena krvi. Uobičajeno je razlikovati sljedeće sorte:

1. Subklinički - nema laboratorijskih znakova hemolize; samo vrlo osjetljive metode mogu otkriti mali broj stanica bez GPI-AP. Nema kliničke slike bolesti. Često se kombinira s.
2. Klasično - prisutni su svi klinički simptomi, javlja se s periodičkim egzacerbacijama, osim eritrocita zahvaćeni su leukociti i trombociti, laboratorijski se utvrđuju znakovi hemolize (rast retikulocita, serumski enzim laktat dehidrogenaza, bilirubin, uz sniženu razinu haptoglobin). Nisu uočene abnormalnosti hematopoeze u koštanoj srži.
3. Uzrokovana nedostatkom hematopoeze koštane srži u raznim bolestima- pretpostavlja se popratna ili prethodna patologija koštane srži s poremećajem hematopoeze (s aplastičnom anemijom, mijelodisplastičnim sindromom). Analiza i klinički nalazi otkrivaju sve manifestacije hemolize na pozadini abnormalnosti u hematopoezi koštane srži.

Prema drugoj klasifikaciji, predlaže se razlikovati:

• idiopatski oblik ili sama paroksizmalna noćna hemoglobinurija;
• patologija u obliku sindroma za razne bolesti;
• rijetko uočena vrsta koja se javlja nakon hipoplazije koštane srži.

Nijedna se klasifikacija ne temelji na kvantitativnom pokazatelju prevalencije abnormalnog klona u krvi. Pokazalo se da je supklinički tijek moguć uz 90% zamjene normalnih stanica. A kod drugih pacijenata teška tromboza nastaje u prisutnosti samo 10% promijenjenih crvenih krvnih stanica.

Simptomi i klinički tijek

Bolest može početi naglo (akutno) ili imati postupni kronični tijek. Razdoblja egzacerbacije nazivaju se hemolitičke krize. Često im prethodi prethodna prehlada, povezanost s infekcijom ili kontakt s otrovnim tvarima.

Glavni simptomi paroksizmalne noćne hemoglobinurije uključuju:

• bol u trbuhu;
• bol u prsima različitog intenziteta i lokalizacije - bol različite lokalizacije povezana je s trombozom malih ogranaka arterijskog kreveta i stvaranjem žarišta ishemije u unutarnjim organima;
• znakovi anemije (slabost, vrtoglavica, glavobolja) - uzrokovani povećanim uništavanjem i nedovoljnom proizvodnjom crvenih krvnih stanica, osim toga, studije ukazuju na nedostatak željeza i folne kiseline u krvi pacijenata;
• žutost kože i bjeloočnice - pokazatelj otpuštanja izravnog bilirubina u krv, prerađenog u jetri od viška hemoglobina;
• poremećaj gutanja;
• erektilna disfunkcija kod muškaraca - očituje se ne samo u pozadini kriza, već postaje kronična, uzrokovana smanjenom koncentracijom dušikovog oksida u plazmi, oslabljenim mišićnim i vaskularnim tonusom.
• povećan umor;
• otežano disanje, lupanje srca;
• lokalni znakovi tromboflebitisa (crvenilo kože iznad vene, oteklina, bol pri palpaciji, povišena temperatura);
• Prilikom pregleda pacijenta, liječnik može primijetiti povećanje jetre i slezene, ovaj znak je posebno važan za dijagnosticiranje razvoja tromboze i srčanog udara kod njih.

Kronični tijek bolesti doprinosi razvoju:

• plućna hipertenzija s trombozom u granama plućnih žila;
• kronično zatajenje bubrega uzrokovano taloženjem produkta razgradnje hemoglobina (hemosiderina) u bubrežnim tubulima, vaskularna tromboza sa stvaranjem mikroinfarkta;
• visoka osjetljivost na pridruženu infekciju.

Ovi sindromi postaju najvjerojatniji uzroci smrti.

Laboratorijska dijagnostika

Dijagnoza Marchiafava-Michelijeve bolesti postavlja se nakon temeljitog pregleda u hematološkim centrima koji imaju mogućnost provođenja specifičnih testova i analiza.

U perifernoj krvi nalaze se:

• eritropenija, leukopenija, trombocitopenija (stanje inhibicije općeg rasta krvnih stanica naziva se pancitopenija);
• retikulocitoza;
• povećanje razine hemoglobina u plazmi;
• smanjene razine željeza i folata.

Pregled koštane srži otkriva:

• znakovi aktivacije eritropoeze (stvaranje crvenih krvnih stanica) zbog nakupljanja stanica prekursora (normoblasti, plazma i mastociti);
• smanjen broj granulocita i megakariocita;
• područja krvarenja, nakupljanje hemoliziranih crvenih krvnih stanica u sinusima;
• u fazi supresije hematopoeze vidljive su zone masne degeneracije i devastacije.

Specifični testovi koji se temelje na povećanoj osjetljivosti defektnih eritrocita na komplement u uvjetima koji su s obzirom na sastav podloge najpovoljniji su Hem (kiseli) i Hartmannov (sa saharozom) test.

Oba testa testiraju "preživljavanje" crvenih krvnih stanica u uzorku krvi stavljenom u slabu otopinu. Hemov test je pozitivan kada je destrukcija 5% ili više, a Hartmanov 4% ili više.

Coombsov test se provodi kako bi se isključila povezanost s autoimunim mehanizmom razaranja stanica, negativan je za noćnu hemoglobinuriju.

Boja urina ukazuje na značajan sadržaj oksihemoglobina u njemu.

Analiza urina pokazala je da je jedan od početnih znakova noćne hemoglobinurije jutarnja i noćna mokraća tamnocrvene boje. Tijekom vremena, prikupljeni urin se razdvaja u slojeve:

• tekućina na vrhu je prozirna, ali zadržava boju;
• odozdo se određuju čestice mrtvih stanica organskog podrijetla.

Od kojih bolesti treba razlikovati noćnu hemoglobinuriju?

Diferencijalna dijagnoza paroksizmalne noćne hemoglobinurije provodi se s drugim anemijama sličnog kliničkog tijeka, prvenstveno s hemolitičkom anemijom autoimunog tipa i aplastičnom.

Zajedničke karakteristike su:

• naglo smanjenje broja crvenih krvnih stanica;
• retikulocitoza;
• prisutnost žutice;
• vrućica;
• povećana koncentracija slobodnog bilirubina;
• sklonost trombozi;
• umjereno povećanje jetre i slezene.

Kod anemije nema visoke razine hemoglobina u krvnoj plazmi niti urobilina u mokraći. Hem i Hartman laboratorijski testovi su negativni, a Coombsov test pozitivan.

Dijagnoza je značajno teška ako se bolest javlja u obliku privremene krize na pozadini akutnog oblika mijeloblastične leukemije, eritromijeloze, osteomijeloskleroze, metastatskih lezija koštane srži kod malignih tumora.

Masa crvenih krvnih zrnaca čuva se na hladnom u posebnim pakiranjima

Liječenje

Do danas ne postoji učinkovit način za zaustavljanje razgradnje crvenih krvnih stanica. Ostaje samo iskoristiti opciju zamjene i transfuzirati pacijentu isprane crvene krvne stanice od donora.

Važna značajka je dobar "odnos" pacijentovog tijela prema ubrizganim stranim stanicama; praktički nema reakcije odbacivanja. Uzimajući u obzir prisutnost zdravih GPI-AP stanica u membranama i odsutnost genetskih mutacija u njima, moguće je podržati hematopoezu pacijenta.

Krv koja se koristi za transfuziju mora se držati zamrznuta najmanje tjedan dana kako bi se u potpunosti uništili leukociti u njoj. Nakon što dospiju do bolesnika, mogu uzrokovati pogoršanje hemolize zbog povećane senzibilizacije i aktivacije komplementa.

Uz česte transfuzije još uvijek je moguće stvaranje antieritrocitnih protutijela. U takvim se pacijentima naknadna transfuzija provodi nakon nekoliko postupaka ispiranja crvenih krvnih stanica fiziološkom otopinom i provjere krvi davatelja Coombsovim testom.

Broj transfuzija obično se propisuje najmanje pet, ali ovisi o težini bolesnikova stanja i odgovoru na liječenje.

Za poticanje pravilne hematopoeze koristi se Nerobol (anabolički hormonski lijek) u tečajevima do tri mjeseca. U tom slučaju moguća je promjena funkcionalnog stanja jetre.

U svrhu liječenja i prevencije stvaranja tromba koristi se Heparin, nakon čega slijedi prijelaz na doze održavanja neizravnih antikoagulansa.

Za nadoknadu gubitka željeza propisuju se tablete.

Indikacija za uklanjanje slezene može biti naglo povećanje veličine i znakovi srčanog udara. Splenektomija se rijetko izvodi.

Za zaštitu jetre propisani su hepatoprotektivni lijekovi. Ponekad pomaže terapija steroidima.

Lijek se primjenjuje samo intravenski

Posljednjih godina pojavile su se informacije o uporabi lijeka Eculizumab (Soliris), napravljenog od monoklonskih protutijela. Sudeći prema dostupnim izvješćima, blokira hemolizu i može se oduprijeti krvnom komplementu. Lijek se smatra najskupljim lijekom na svijetu. Njegovo djelovanje i negativni učinci nisu dovoljno proučeni.

Noćna hemoglobinurija još nema specifično liječenje. Čak i uz dostatnu potpornu terapiju, pacijenti žive oko pet godina nakon početka bolesti. Nema prevencije. Svatko se treba pridržavati pravilnog ponašanja pri radu i prisilnom kontaktu s otrovnim spojevima.

Što je paroksizmalna noćna hemoglobinurija (Marchiafava-Micelijeva bolest)

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija je rijetka stečena bolest uzrokovana oštećenjem membrane eritrocita i karakterizirana kroničnom hemolitičkom anemijom, povremenom ili stalnom hemoglobinurijom i hemosiderinurijom, fenomenima tromboze i hipoplazijom koštane srži. Paroksizmalna noćna hemoglobinurija jedan je od rijetkih oblika hemolitičke anemije. Postoji 1 slučaj ove bolesti na 500.000 zdravih osoba. Ova se bolest obično prvo dijagnosticira kod osoba u dobi od 20 do 40 godina, ali se može pojaviti i kod starijih osoba.

Što uzrokuje paroksizmalnu noćnu hemoglobinuriju (Marchiafava-Miceli bolest)

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija je stečena bolest, očito uzrokovana inaktivirajućom somatskom mutacijom u jednoj od matičnih stanica. Mutirani gen (PIGA) nalazi se na X kromosomu; mutacija remeti sintezu glikozilfosfatidilinozitola. Ovaj glikolipid je neophodan za fiksaciju niza proteina na staničnoj membrani, uključujući CD55 (čimbenik koji ubrzava inaktivaciju komplementa) i protektin.

Do danas je utvrđeno da pacijentima s paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom nedostaje oko 20 proteina u krvnim stanicama. Uz patološki klon, pacijenti imaju i normalne matične stanice i krvne stanice. Udio patoloških stanica razlikuje se kod različitih bolesnika, pa čak i kod istog bolesnika u različito vrijeme.

Također se pretpostavlja da do paroksizmalne noćne hemoglobinurije dolazi zbog proliferacije defektnog klona matičnih stanica koštane srži; takav klon daje najmanje tri populacije eritrocita koje se razlikuju po osjetljivosti na aktivirane komponente komplementa.Povećana osjetljivost na komplement najkarakterističnija je za mlade cirkulirajuće eritrocite.

U paroksizmalnoj noćnoj hemoglobinuriji, leukociti i trombociti, poput eritrocita, također su karakterizirani strukturnim defektima u svojim membranama. Odsutnost imunoglobulina na površini ovih stanica upućuje na to da paroksizmalna noćna hemoglobinurija ne pripada autoagresivnim bolestima. Prikupljeni podaci upućuju na postojanje dviju neovisnih populacija eritrocita - patološke (ne dožive zrelost) i zdrave. Ujednačenost oštećenja membrane eritrocita, leukocita i trombocita argument je u prilog činjenici da zajednička stanica prekursor mijelopoeze najvjerojatnije prima patološku informaciju. Vodeću ulogu u nastanku trombotičkih komplikacija ima intravaskularna destrukcija crvenih krvnih stanica i stimulacija procesa koagulacije čimbenicima koji se oslobađaju tijekom njihove razgradnje.

Patogeneza (što se događa?) tijekom paroksizmalne noćne hemoglobinurije (Marchiafava-Micelijeva bolest)

Zbog odsutnosti dvaju proteina – čimbenika ubrzanja raspada (CD55) i protektina (CD59, inhibitora membranskog napadačkog kompleksa) – povećana je osjetljivost eritrocita na litičko djelovanje komplementa. Čimbenik ubrzanja raspada uništava C3-konvertaze i C5-konvertaze klasičnog i alternativnog puta, a protektin sprječava polimerizaciju komponente C9, kataliziranu kompleksom C5b-8, te na taj način remeti stvaranje membranskog napadajućeg kompleksa.
Trombocitima također nedostaju ti proteini, ali njihov životni vijek nije skraćen. S druge strane, aktivacija komplementa neizravno potiče agregaciju trombocita i povećava zgrušavanje krvi. To vjerojatno objašnjava sklonost trombozi.

Simptomi paroksizmalne noćne hemoglobinurije (Marchiafava-Miceli bolest)

Postoji idiopatski oblik paroksizmalne noćne hemoglobinurije i paroksizmalne noćne hemoglobinurije u obliku sindroma koji prati niz bolesti. Jedinstvena varijanta idiomatske paroksizmalne noćne hemoglobinurije, čijem razvoju prethodi faza hematopoetske hipoplazije, također je rijetka.

Simptomi paroksizmalne noćne hemoglobinurije vrlo varijabilan – od blago benignog do izrazito agresivnog. U klasičnom obliku hemoliza se javlja dok bolesnik spava (noćna hemoglobinurija), što može biti posljedica laganog sniženja pH krvi noću. Međutim, hemoglobinurija se opaža samo u otprilike 25% bolesnika, au mnogih ne noću. U većini slučajeva bolest se očituje simptomima anemije. Hemolitička izbijanja mogu se pojaviti nakon infekcije, napornog vježbanja, operacije, menstruacije, transfuzije krvi i nadoknade željeza u terapijske svrhe. Hemolizu često prate bolovi u kostima i mišićima, malaksalost i vrućica. Karakteristični znakovi uključuju bljedilo, žuticu, brončanu boju kože i umjerenu splenomegaliju. Mnogi se bolesnici žale na poteškoće ili bolove pri gutanju, a često dolazi i do spontane intravaskularne hemolize i infekcija.

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija često prati aplastičnu anemiju, preleukemiju, mijeloproliferativne bolesti i akutnu mijeloičnu leukemiju. Otkrivanje splenomegalije u bolesnika s aplastičnom anemijom trebalo bi poslužiti kao osnova za ispitivanje kako bi se identificirala paroksizmalna noćna hemoglobinurija.
Anemija je često teška, s razinom hemoglobina od 60 g/L ili nižom. Česte su leukopenija i trombocitopenija. U razmazu periferne krvi u pravilu se uočava slika normocitoze, ali s dugotrajnom hemosiderinurijom javlja se nedostatak željeza, što se očituje znakovima anizocitoze i prisutnošću mikrocitnih hipokromnih eritrocita. Broj retikulocita je povišen osim ako nema otkazivanja koštane srži. Koštana srž na početku bolesti obično je hiperplastična, no kasnije se može razviti hipoplazija, pa čak i aplazija.

Razina alkalne fosfataze u neutrofilima je smanjena, ponekad do njezine potpune odsutnosti. Svi znakovi intravaskularne hemolize mogu biti prisutni, ali se obično opaža teška hemosiderinurija koja dovodi do nedostatka željeza. Osim toga, kronična hemosiderinurija uzrokuje taloženje željeza u bubrežnim tubulima i disfunkciju njihovih proksimalnih dijelova. Antiglobulinski test je obično negativan.

Venska tromboza javlja se u oko 40% bolesnika i glavni je uzrok smrti. Obično su zahvaćene vene trbušne šupljine (jetrene, portalne, mezenterične i druge), što se manifestira Budd-Chiari sindromom, kongestivnom splenomegalijom i bolovima u trbuhu. Tromboza duralnih sinusa je rjeđa.

Dijagnoza paroksizmalne noćne hemoglobinurije (Marchiafava-Micheli bolest)

Dijagnoza paroksizmalne noćne hemoglobinurije treba posumnjati u bolesnika s hemolitičkom anemijom, praćenom crnom mokraćom, leuko- i trombocitopenijom te trombotičkim komplikacijama. Mikroskopija sedimenta urina obojenog na željezo važna je za otkrivanje hemosiderinurije i pozitivan benzidin Gregersenov test urina.

U krvi se otkriva normokromna anemija, koja kasnije može postati hipokromna. Broj retikulocita je blago povećan. Broj leukocita i trombocita je smanjen. Sadržaj slobodnog hemoglobina u plazmi je povećan. U nekim slučajevima dolazi do smanjenja razine željeza u serumu i povećanja razine bilirubina. U urinu se mogu otkriti razine proteina i hemoglobina.

Mijelogram obično pokazuje znakove pojačane eritropoeze. U biopsiji koštane srži nalazi se hiperplazija hematopoetskog tkiva zbog povećanja broja eritro- i normoblasta, nakupljanje hemoliziranih eritrocita u lumenima proširenih sinusa i područja krvarenja. Može doći do povećanja broja plazma stanica i mastocita. Broj granulocita i megakariocita obično je smanjen. U nekih bolesnika mogu se otkriti polja devastacije, predstavljena edematoznom stromom i masnim stanicama. Primjetno povećanje masnog tkiva u koštanoj srži otkriva se kada bolest prati razvoj hipoplazije hematopoeze.

Specifični za paroksizmalnu noćnu hemoglobinuriju su Hemov test (acidni test) i Hartmanov test (sukrozni test), jer se temelje na najkarakterističnijem obilježju ove bolesti - povećanoj osjetljivosti PNH defektnih eritrocita na komplement.

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija može započeti prethodnom hipoplazijom hematopoeze, ponekad se javlja u kasnijim fazama. Istodobno, postoje slučajevi s pojavom znakova intravaskularne hemolize u različitim fazama bolesti, s pozitivnim testom kiseline i šećera. U takvim slučajevima govore o PNH sindromu ili hipoplastičnoj anemiji. Opisujemo bolesnike koji su razvili akutnu mijeloblastičnu leukemiju i eritromijelozu u pozadini paroksizmalne noćne hemoglobinurije, prolaznog sindroma paroksizmalne noćne hemoglobinurije s akutnom mijeloblastičnom leukemijom, osteomijelosklerozom i metastazama raka u koštanoj srži. Kod nasljedne dizeritropoetske anemije s višejezgrenim normoblastima može se dokazati pozitivan Hem test.

U nekim slučajevima potrebno je provesti diferencijalnu dijagnozu između paroksizmalne noćne hemoglobinurije i autoimune hemolitičke anemije s toplim hemolizinima, kada test saharoze može dati lažno pozitivan rezultat. U ispravnoj dijagnozi pomaže križni saharozni test pomoću krvnog seruma pacijenta i crvenih krvnih zrnaca davatelja, koji otkriva prisutnost hemolizina. U testu saharozom, aktivaciju komplementa osigurava niska ionska jakost inkubacijske otopine. Ovaj test je osjetljiviji, ali manje specifičan od Ham testa.

Najosjetljivija i najspecifičnija metoda je protočna citofluorimetrija, kojom se utvrđuje odsutnost protektina i čimbenika koji ubrzava inaktivaciju komplementa na eritrocitima i neutrofilima.

Diferencijalna dijagnoza provodi se s nekim oblicima autoimune hemolitičke anemije, koja se javlja s intravaskularnom hemolizom, bolešću bubrega (s teškom proteinurijom), aplastičnom anemijom, intoksikacijom olovom. U slučaju teške anemije indicirane su transfuzije crvenih krvnih stanica ispranih izotoničnom otopinom natrijeva klorida; za prevenciju i liječenje tromboze - antikoagulantna terapija. Za nedostatak željeza propisuju se dodaci željeza. Korisni su preparati tokoferola, kao i anabolički hormoni (nerobol, retabolil).

Liječenje paroksizmalne noćne hemoglobinurije (Marchiafava-Micheli bolest)

Liječenje paroksizmalne noćne hemoglobinurije simptomatski, jer ne postoji specifična terapija. Glavna metoda liječenja bolesnika s paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom je transfuzija ispranih (najmanje 5 puta) ili odmrznutih crvenih krvnih stanica, koje bolesnici u pravilu dobro podnose dugo vremena i ne izazivaju izosenzibilizaciju. Transfuzije svježe pripremljene pune krvi ili crvenih krvnih zrnaca s rokom trajanja manjim od 7 dana kontraindicirane su zbog mogućnosti pojačane hemolize i razvoja hemoglobinurijskih kriza zbog prisutnosti leukocita u tim transfuzijskim medijima, što dovodi do stvaranja antileukocitnih protutijela i aktivacije komplementa.

Volumen i učestalost transfuzije ovisi o stanju bolesnika, težini anemije i odgovoru na terapiju transfuzijom krvi. U bolesnika s paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom, česte transfuzije mogu proizvesti antieritrocitna i antileukocitna protutijela.
U tim se slučajevima masa crvenih krvnih stanica odabire neizravnim Coombsovim testom i više puta se ispire fiziološkom otopinom.

U liječenju paroksizmalne noćne hemoglobinurije Nerobol se koristi u dnevnoj dozi od 30-50 mg najmanje 2-3 mjeseca. Međutim, u određenog broja bolesnika, nakon prekida uzimanja lijeka ili tijekom liječenja, opaža se brzo povećanje hemolize. Ponekad je uzimanje lijekova ove skupine popraćeno promjenama u testovima jetrene funkcije, koje su obično reverzibilne.

Za borbu protiv hipoplazije koštane srži obično se koristi antitimocitni imunoglobulin, kao kod aplastične anemije. Ukupna doza od 150 mg/kg propisuje se intravenozno tijekom 4-10 dana.

U bolesnika s paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom, zbog stalnog gubitka željeza, često se razvija nedostatak željeza u tijelu. Budući da se kod uzimanja preparata željeza često opaža povećana hemoliza, treba ih koristiti oralno i u malim dozama. Antikoagulansi su indicirani nakon kirurškog zahvata, ali se ne smiju primjenjivati ​​dulje vrijeme. Postoji niz izvješća o naglom razvoju hemolize nakon primjene heparina.

Zabilježeno je da su visoke doze kortikosteroida imale dobre učinke kod nekih pacijenata; Korištenje androgena može biti od pomoći.

Hipoplazija i tromboza koštane srži, osobito u mladih bolesnika, indikacije su za transplantaciju HLA-podudarne koštane srži od brata ili sestre (ako postoji) već u ranoj fazi bolesti. Za uništavanje patološkog klona stanica dovoljna je konvencionalna pripremna kemoterapija.

Učinkovitost splenektomije nije utvrđena, a samu operaciju pacijenti slabo podnose.

Kojim liječnicima se trebate obratiti ako imate paroksizmalnu noćnu hemoglobinuriju (Marchiafava-Miceli bolest)

Hematolog

Promocije i posebne ponude

Narodne, "bakine metode", kada su zbunjene umotavanjem bolesne osobe u deke i zatvaranjem svih prozora, ne samo da mogu biti neučinkovite, već mogu pogoršati situaciju

19.09.2018

Veliki problem za osobu koja uzima kokain je ovisnost i predoziranje, što dovodi do smrti. Enzim koji se zove...

31.07.2018

U Sankt Peterburgu je Centar za AIDS, u partnerstvu s Gradskim centrom za liječenje hemofilije i uz potporu Društva hemofiličara Sankt Peterburga, pokrenuo pilot-informativno-dijagnostički projekt za pacijente s hemofilijom zaražene hepatitisom C.

Medicinski članci

Gotovo 5% svih malignih tumora su sarkomi. Vrlo su agresivni, brzo se hematogeno šire i skloni su recidivu nakon liječenja. Neki se sarkomi razvijaju godinama bez ikakvih znakova...

Virusi ne samo da lebde u zraku, već mogu sletjeti i na rukohvate, sjedala i druge površine, a pritom ostaju aktivni. Stoga je na putovanju ili na javnim mjestima preporučljivo ne samo isključiti komunikaciju s drugim ljudima, već i izbjegavati...

Povratak dobrog vida i zauvijek reći zbogom naočalama i kontaktnim lećama san je mnogih ljudi. Sada se to može brzo i sigurno pretvoriti u stvarnost. Potpuno beskontaktna Femto-LASIK tehnika otvara nove mogućnosti laserske korekcije vida.

Kozmetika namijenjena njezi naše kože i kose možda zapravo nije tako sigurna kao što mislimo