Liječenje hiperlipoproteinemije

Lijekovi za snižavanje lipida

Postoje četiri glavne skupine lijekova za snižavanje lipida: inhibitori HMC-CoA reduktaze (statini), sekvestranti žučne kiseline, nikotinska kiselina i fibrati. Određeni učinak ima i probukol čije mjesto u nizu lijekova za snižavanje lipida nije dobro definirano.

Sekvestranti žučne kiseline i statini imaju uglavnom učinak snižavanja kolesterola, fibrati dominantno smanjuju hipertrigliceridemiju, a nikotinska kiselina snižava i razinu kolesterola i triglicerida (tablica 8).

Tablica 8. Učinak lijekova za snižavanje lipida na razinu lipida

Glavni cilj liječenja je smanjiti razinu LDL kolesterola kako bi se smanjio rizik od koronarne arterijske bolesti (primarna prevencija) ili njenih komplikacija (sekundarna prevencija). Istodobno je poželjna normalizacija razine TG, budući da je hipertrigliceridemija jedan od čimbenika rizika za koronarnu arterijsku bolest (iako manje značajan od hiperkolesterolemije). U tom smislu, jedan od važnih čimbenika pri odabiru lijekova za snižavanje lipida je njihov učinak na razinu TG. Smatra se normalnim (<200 мг/дл, или 2,3 ммоль/л), умеренно повышенный (от 200 мг/дл до 400 мг/дл, или 4,5 ммоль/л), высокий (от 400 мг/дл до 1000 мг/дл, или 11,3 ммоль/л) и очень высокий (>1000 mg/dl). Indikacije za primjenu različitih klasa lijekova za snižavanje lipida ovisno o vrsti GLP-a prikazane su u tablici. 9.

Sekvestranti žučne kiseline, koji ne samo da ne snižavaju razinu TG, nego ih čak mogu značajno povećati, ne propisuju se kada se prekorači gornja granica normale TG (200 mg/dL). Statini umjereno smanjuju razinu TG (za 8-10%), pa se obično ne propisuju bolesnicima s teškom hipertrigliceridemijom (>400 mg/dL). Nikotinska kiselina smanjuje i razinu kolesterola i TG. Fibrati imaju najizraženiju sposobnost korekcije hipertrigliceridemije, ali je njihov učinak na snižavanje kolesterola inferioran u odnosu na druge skupine lijekova za snižavanje lipida.

Tablica 9. Indikacije za primjenu lijekova za snižavanje lipida

Dakle, najuže indikacije za propisivanje karakteriziraju sekvestranti žučne kiseline, koji se preporučuju isključivo za bolesnike s tipom IIa HLP, koji se javlja u najviše 10% svih bolesnika s HLP. Statini su indicirani za bolesnike s tipovima IIa i IIb HLP, koji čine najmanje polovicu svih bolesnika s HLP. Nikotinska kiselina može se propisati pacijentima s bilo kojom vrstom GLP-a. Fibrati su namijenjeni uglavnom za korekciju tipa IIa HLP i iznimno rijetke disbetalipoproteinemije (tip III HLP). Propisivanje medikamentozne lipotropne terapije za čestu izoliranu hipertrigliceridemiju (HLP tip IV) u skladu sa suvremenim smjernicama iznimka je a ne pravilo i preporučuje se samo u bolesnika s vrlo visokim razinama TG (>1000 mg/dL) kako bi se smanjio rizik od razvoja akutnog pankreatitisa, a ne IHD-a.

Inhibitori HMG-CoA reduktaze (statini)

Statini su nova i najučinkovitija skupina lijekova za snižavanje kolesterola koji su radikalno promijenili pristup prevenciji koronarne bolesti srca i njenih komplikacija, potisnuvši u drugi plan tradicionalne lijekove za snižavanje lipida - nikotinsku kiselinu, fibrate i smole anionske izmjene. Prvi inhibitor HMG-CoA reduktaze, kompaktin, izolirala je 1976. godine grupa japanskih istraživača pod vodstvom A. Endo iz otpadnih produkata gljive plijesni Penicillium citrinum. Compactin nije korišten u klinici, ali su studije na kulturama stanica i in vivo pokazale njegovu visoku učinkovitost i poslužile kao poticaj za potragu za drugim statinima. Godine 1980. iz gljivičnog mikroorganizma Aspergillus terreus sadržanog u tlu izoliran je snažan inhibitor HMG-CoA reduktaze, lovastatin, koji je uveden u kliniku 1987. Sveobuhvatna procjena lovastatina u brojnim znanstvenim studijama i veliko iskustvo u kliničkoj praksi upotreba omogućuju nam da ga smatramo referentnim lijekom iz skupine statina.

Lovastatin je lipofilni triciklički laktonski spoj koji stječe biološku aktivnost kao rezultat djelomične hidrolize u jetri. Lipofilna svojstva lovastatina su važna i osiguravaju selektivni učinak na sintezu kolesterola u ovom organu. Maksimalna koncentracija u krvi stvara se 2-4 sata nakon uzimanja lovastatina, njegov poluživot je oko 3 sata.Lijek se izlučuje iz tijela uglavnom žučju.

Učinak lovastatina na snižavanje lipida posljedica je inhibicije aktivnosti ključnog enzima u sintezi kolesterola - HMG-CoA reduktaze. Od svih dostupnih lijekova za snižavanje lipida samo statini imaju sličan mehanizam djelovanja, što objašnjava njihovu znatno veću učinkovitost u odnosu na druge lijekove. Kao rezultat iscrpljivanja kolesterola u jetri, povećava se aktivnost B/E receptora hepatocita koji hvataju cirkulirajući LDL iz krvi, kao i (u manjoj mjeri) VLDL i LDLP. To dovodi do značajnog smanjenja koncentracije LDL i kolesterola u krvi, kao i umjerenog smanjenja sadržaja VLDL i TG. Pri liječenju lovastatinom od 20 mg dnevno koncentracija ukupnog kolesterola smanjuje se prosječno za 20%, LDL kolesterola za 25%, a TG za 8-10%. Razine HDL kolesterola povećavaju se za 7% (slika 4).

Farmakodinamički učinak lovastatina nije ograničen na njegov učinak na parametre lipidnog profila. Uzrokuje aktivaciju fibrinolitičkog sustava krvi, inhibirajući aktivnost jednog od inhibitora plazminogena. U pokusima na životinjama i u pokusima na kulturama stanica ljudske aorte, pokazalo se da lovastatin potiskuje proliferaciju stanica intime kao odgovor na oštećenje endotela različitim agensima.

Riža. 4. Učinak lovastatina od 20 mg dnevno na lipidni profil

Lopastatin se propisuje jednom dnevno, tijekom večere, što osigurava inhibiciju sinteze kolesterola noću, kada je ovaj proces najaktivniji. Tipično, lovastatin se inicijalno propisuje u dozi od 20 mg. Naknadno se dnevna doza lijeka može smanjiti na 10 mg ili postupno povećati na 80 mg dnevno. Ovisnost o dozi učinka lovastatina (kao i drugih statina) na snižavanje kolesterola opisuje se logaritamskom krivuljom, pa je stoga naglo povećanje doze popraćeno relativno malim povećanjem učinka. Stoga je primjena visokih doza obično neopravdana. Hipolipidički učinak lovastatina razvija se tijekom prvog tjedna liječenja i doseže maksimum nakon 3-4 tjedna. a zatim ostaje nepromijenjen.

Antiaterogena svojstva lovastatina uvjerljivo su dokazana na eksperimentalnim modelima ateroskleroze i na ljudima. Učinak dugotrajne terapije lovastatinom na aterosklerotične promjene u koronarnim arterijama u bolesnika s koronarnom bolešću posebno je proučavan u studijama MARS, CCAIT, FATS i UCSF - SCOP. Ponovljenim koronarografskim studijama pokazalo se da lovastatin, kako u monoterapiji tako i u kombinaciji s drugim lijekovima za snižavanje lipida, značajno usporava progresiju koronarne ateroskleroze i dovodi do njezine regresije u nekih bolesnika. Postoji razlog za vjerovanje da lovastatin također ima sposobnost ojačati tanku membranu "ranjivih" aterosklerotskih plakova, čime se smanjuje vjerojatnost njihovog pucanja i rizik od razvoja infarkta miokarda i nestabilne angine.

Podnošljivost lovastatina pažljivo je procijenjena u studiji posebno posvećenoj ovom pitanju: Sveobuhvatna klinička procjena lovastatina (EXCEL), čiji su rezultati objavljeni 1991. godine. Uključivala je više od 8000 pacijenata s umjerenom hiperkolesterolemijom koji su primali lovastatin u različitim dozama za 2 godine. Studija EXCEL pokazala je da se lovastatin praktički ne razlikuje od placeba u pogledu učestalosti i profila nuspojava. Mali dio pacijenata osjetio je gastrointestinalne tegobe. Povećanje aktivnosti transaminaza tri ili više puta iznad gornje granice normale, što ukazuje na potencijalni hepatotoksični učinak lijeka, zabilježeno je u približno 2% bolesnika tijekom terapije lovastatinom pri maksimalnim dozama, te u manje od 1% bolesnika pri uobičajenim doze. Toksični učinak lijeka na mišićno tkivo, koji se očituje bolovima u različitim mišićnim skupinama i povećanjem razine kreatin fosfokinaze, otkriven je u manje od 0,2% pacijenata.

Uz lovastatin (Rovacor, Mevacor, Medostatin), skupinu inhibitora TMG-CoA reduktaze predstavljaju i drugi lijekovi (Tablica 10).

Tablica 10. Nazivi i doze statina

Lijekovi za snižavanje lipida. Medicinska primjena inhibitora HMG-CoA reduktaze i istovremeni nedostatak koenzima Q10 HMG-CoA reduktaza: 1) povećati a) inzulin 2) smanjenje b) glukagon c) glukokortikoidi d) mevalonat d) kolesterol IZABERI TOČAN ODGOVOR. Mehanizam regulacije HMG CoA reduktaze kolesterolom: a) alosterična aktivacija b) kovalentna modifikacija c) indukcija sinteze d) potiskivanje sinteze e) aktivacija zaštitnikom Test 18. IZABERI TOČAN ODGOVOR. Koenzim HMG CoA reduktaza(sinteza kolesterola) je: b) NADPH +H+ c) NADH +H+ e) biotin Test 19. IZABERI TOČAN ODGOVOR. Mehanizam regulacije sinteze B 100, E-receptora za LDL kolesterol: a) alosterička aktivacija regulatornog enzima b) kovalentna modifikacija c) indukcija sinteze d) potiskivanje sinteze e) inhibicija regulacijskog enzima alosteričkim mehanizmom Test 20. IZABERI TOČAN ODGOVOR. Intermedijer sinteze Tijelo koristi kolesterol za sintezu: a) purini b) pirimidini c) koenzim Q d) ornitin e) tiamin Test 21. DODAJ ODGOVOR. Regulacijski enzim za pretvorbu kolesterola u žučnim kiselinama je ________________. Test 22. Sinteza kolesterola u jetri povećava se prehranom bogatom: a) bjelančevine b) ugljikohidrati c) životinjske masti d) biljna ulja d) vitamini USPOSTAVITE STROGU SUKLADNOST. Enzim: Proces: 1) 7a kolesterol hidroksilaza a) sinteza estera kolesterola u stanici 2) ACHAT b) sinteza estera kolesterola u krvi na površini HDL-a 3) 1holesterol hidroksilaza c) sinteza žučnih kiselina u jetri 4) LCAT d) sinteza steroidnih hormona e) tvorba aktivnog oblika vitamina D3 u bubrezima IZABERI TOČAN ODGOVOR. Trigliceridi hilomikrona i VLDL se hidroliziraju: a) pankreasna lipaza b) triacilglicerid lipaza c) lipoproteinska lipaza DODAJ ODGOVOR. DODAJ ODGOVOR. Statini smanjuju aktivnost HMG-CoA reduktaze mehanizmom ______________ ____________ inhibicije. USPOREDI SE (za svako pitanje postoji nekoliko točnih odgovora, svaki odgovor se može koristiti jednom) USPOSTAVITE ISPRAVAN SLIJED. Otpuštanje kolesterola iz jetre u periferna tkiva: a) stvaranje LDL-a b) vezanje Apo C na VLDL u krvi c) stvaranje VLDL d) djelovanje lipaze lipaze e) hvatanje lipoproteina specifičnim tkivnim receptorima ODABERITE SVE TOČNE ODGOVORE. Funkcije HDL-a u krvi: a) transport kolesterola iz ekstrahepatičnih tkiva u jetru b) opskrba apoproteinima drugih lijekova u krvi c) antioksidativne funkcije u odnosu na modificirani LDL d) preuzimaju slobodni kolesterol i prenose estere kolesterola LP u krvi e) transport kolesterola iz jetre u periferna tkiva ODABERITE SVE TOČNE ODGOVORE. Čimbenici rizika za razvoj ateroskleroze su: a) hiperkolesterolemija b) pušenje c) visoki krvni tlak d) gubitak težine e) tjelesna neaktivnost Odgovori na temu: "METABOLIZAM KOLESTEROLA. Lipoproteini" 1. d 2 . b 3 . A 4. A 5. b 6. V 7. G 8 . d 9. b 10 .G 11 . b,c,d 12 . a,b,d,e 13. a,b,d,e 14 . 1c, 2a, 3d, 4b 15. mevalonat, HMGCoA reduktaza 16. 1a 2bvgd 21. 7α-kolesterol hidroksilaza 22. prije Krista 23. 1c, 2a, 3d, 4b 25. povećava se 26 . natjecateljski reverzibilan 27. 1ad 2bvg 28. vbgad 29. a B C D 30. a,b,c,d 1. Tema 20. Poremećaji lipida Samostalni rad studenata tijekom nastave Mjesto održavanja: Zavod za biokemiju Trajanje lekcije – 180 min. 2. Svrha lekcije: osposobiti studente da rješavanjem situacijskih problema samostalno rade sa stručnom i referentnom literaturom na predloženu temu, argumentirano govore o pojedinim temama, raspravljaju među kolegama i odgovaraju na njihova pitanja; učvrstiti znanje o temi "Kemija i metabolizam lipida." 3. Specifični zadaci: 3.1. Učenik mora znati: 3.1.1. Građa i svojstva lipida. 3.1.2. Probava lipida u gastrointestinalnom traktu. 3.1.3. Tkivni metabolizam masnih kiselina (oksidacija i sinteza). 3.1.4. Metabolizam ketonskih tijela. 3.1.5. Sinteza triglicerida i fosfolipida. 3.1.6. Interkonverzija dušičnih alkohola. 3.1.7. Razmjena kolesterola. Izmjena kolesteril estera. 3.1.8. TCA ciklus je jedinstveni put za metabolizam lipida, ugljikohidrata i proteina. 3.2. Student mora biti sposoban: 3.2.1. Analizirati, rezimirati i prezentirati literaturu. 4. Motivacija: sposobnost ispravne prilagodbe materijala iz priručnika i članaka iz časopisa neophodna je za rad budućeg stručnjaka; Za praktični rad liječnika obvezno je poznavanje metabolizma lipida, metabolizma ketonskih tijela, kolesterola u normalnim uvjetima iu patologiji. 5. Zadatak samopripreme: Studenti trebaju proučiti preporučenu literaturu koristeći pitanja za samostalno učenje. Glavni: 5.1.1. Materijali predavanja i materijali za praktičan rad na temu "Lipidi". 5.1.2. Berezov T.T., Korovkin B.F. "Biološka kemija". – M., Medicina. – 1998. - Str.194-203, 283-287, 363-406. 5.1.3. Biokemija: Udžbenik / Ed. E. S. Severina. – M.: GEOTAR-Med., 2003. – P.405-409, 417-431, 437-439, 491. Dodatno: 5.1.4. Klimov A.N., Nikulcheva N.G. Metabolizam lipida i lipoproteina i njegovi poremećaji. Vodič za liječnike, Sankt Peterburg. – 1999. – Petar. - 505 s. 5.2. Pripremite se za probnu kontrolu. 6. Pitanja za samopripremu: 6.1. Sinteza ketonskih tijela i njihovo korištenje u tijelu je normalna. 6.2. Pojam ketoacidoze. Razlozi za nastanak ketoze, zaštitni mehanizmi koji sprječavaju kobne posljedice za tijelo. 6.3. Što je b-oksidacija masnih kiselina. Potrebni uvjeti za postupak. 6.4. Sinteza fosfolipida. Mogućnosti sinteze u tijelu. 6.5. Interkonverzija dušičnih alkohola. 6.6. Sfingolipidoze, gangliozidoze. Razlozi koji dovode do njih pojava. 6.7. Probava lipida u gastrointestinalnom traktu. 6.8. Žučne kiseline. Građa i funkcije u tijelu. 6.9. Kolesterol. Uzroci povećanja razine kolesterola u krvi. Sinteza, razgradnja i transport kolesterola. 6.10. Pojam lipoproteina. 6.11. Razlozi za razvoj ateroskleroze 6.12. Peroksidacija lipida i bioantioksidansi. 6.13. Transformacije arahidonske kiseline u tijelu. 28. Opišite mehanizam djelovanja inhibitora HMGCoA reduktaze (na primjer simvastatin, atorvastatin). Ove tvari ovisno o dozi inhibiraju HMG-CoA reduktazu, koja je neophodna za pretvorbu 3-HMG-CoA u prekursor kolesterola mevalonat (vidjeti Slika 37). Time se smanjuje proizvodnja LDL-a i stvaranje aterosklerotskih plakova. 29. Raspravite o učinku statina (npr. pravastatin, lovaspmin) na debljinu unutarnje i srednje ovojnice koronarnih arterija Dokazano je da tvari ove skupine dugotrajnom primjenom značajno smanjuju debljinu unutarnje i srednje ovojnice arterija. Sukladno tome, smanjuje se učestalost moždanih i srčanih udara te smrtnost od njih. 30. Raspravite o nuspojavama inhibitora HMG CoA reduktaze. Nuspojave uključuju dispepsiju, zatvor i nadutost. Opisane su i ozbiljnije komplikacije - začepljenje bubrežnih tubula, rabdomioliza i miopija. Najčešće se to opaža pri istodobnoj uporabi lijekova, kočnica *" Megabolizam inhibitora HMG-CoA reduktaze (na primjer, sistemski anti- ® 0A - lijekovi ili makroskopski antibiotici), kao i tijekom konzumiranja ev. Također može doći do povećanja razine jetrenih enzima (npr mer, transaminaze). 31. Raspravite o interakciji blokatora kalcijevih kanala s inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Verapamil i diltiazem, djelujući na citokrom SURZA4, inhibiraju metabolizam inhibitora HMG-CoA reduktaze tijekom njihovog prvog prolaska kroz jetru. 32. Zašto su grejp kontraindicirani pri korištenju statina? 33. Opišite učinak pravastatina na razinu HDL-a. Dokazano je da pravastatin povećava razine HDL-a u bolesnika s heterozigotnom obiteljskom i neobiteljskom hiperkolesterolemijom i mješovitom dislipidemijom, kao i s dislipoproteinemijom tipa 2a i 26 (Fredericksonova klasifikacija) Više o temi INHIBITORI HMG-CoA REDUKTAZE: C10. HIPOLIPIDEMIJSKA STANJA.S10A. LIJEKOVI KOJI SMANJUJU KONCENTRACIJU KOLESTEROLA I TRIGLICERIDA U KRVNOM SERUMU. C10AA. Inhibitori HMG CoA reduktaze Poremećaji mitohondrijske beta-oksidacije masnih kiselina Nedostatak acil-CoA dehidrogenaze srednjeg lanca Statini su strukturni inhibitori enzima HMG-CoA reduktaze, koji regulira biosintezu kolesterola u hepatocitima. Prvi statin (kompaktin) sintetiziran je 1976. godine, ali nije dobio kliničku primjenu, iako je pokazao visoku učinkovitost u kulturama stanica i in vivo. Godine 1980. lovastatin, snažan inhibitor hidroksimetilglutaril-koenzim A reduktaze (HMG-CoA reduktaze), izoliran je iz gljivičnog mikroorganizma Aspergillus terreus i pronašao je kliničku upotrebu 1987. godine. Osim hipolipidemijskog učinka, statini imaju pleiotropni učinak, poboljšavaju funkciju endotela, smanjuju razinu C-reaktivnog proteina koji je marker upalne reakcije u zidu krvnih žila, potiskuju agregaciju trombocita i slabe proliferaciju glatkih mišića. stanice vaskularne stijenke. Statini značajno (do 65%) smanjuju razinu lipoproteinskog kolesterola niske gustoće (LDL-C), pri čemu svako udvostručenje doze lijeka dodatno smanjuje razinu LDL-C za 6%. Statini smanjuju razinu triglicerida (TG) za 10-15%, a statini povećavaju razinu lipoproteinskog kolesterola visoke gustoće (HDL-C) za 8-10%. Lovastatin slabo djeluje na lipide pa je praktički izašao iz upotrebe. Pravastatin treba uzeti na prazan želudac. Lijek se propisuje kao sekundarna prevencija bolesnicima nakon MI s normalnom početnom razinom kolesterola. Dokazano je da redovita primjena pravastatina u dnevnoj dozi od 40 mg tijekom 5 godina smanjuje ukupnu (20%), kardiovaskularnu smrtnost (20-30%), broj hospitalizacija, razvoj dijabetes melitusa (30%), usporava napredovanje ateroskleroze u karotidnim i koronarnim žilama, smanjuje rizik od nefatalnog i fatalnog moždanog udara (22%). simvastatin je trenutno najviše proučavan lijek iz klase statina, smanjujući ukupnu (30%) i kardiovaskularnu (42%) smrtnost u bolesnika s visokim razinama kolesterola koji su pretrpjeli MI i primali somvastatin u dnevnim dozama od 20-40 mg tijekom 5 godina. Simvastatin se propisuje u početnoj dozi od 20 mg/dan, nakon čega slijedi povećanje doze do 40 mg/dan. Simvastatin u dozi od 80 mg/dan propisuje se bolesnicima s teškom hiperkolesterolemijom, uz poduzimanje mjera opreza zbog visokog rizika od razvoja miopatije. Fluvastatin je sintetski lijek koji ima izražen učinak snižavanja kolesterola, donekle inferioran u djelotvornosti u odnosu na druge statine. Značajke fluvastatina: biološka apsorpcija lijeka ne ovisi o unosu hrane; ima najmanji rizik od mišićnih nuspojava (5,1%) pri dozi od 80 mg/dan; ima minimalan rizik od interakcija između lijekova s ​​fibratima. atorvastatin dobiven iz metabolita gljivica. Lijek ima izraženiji učinak na razinu lipida u plazmi u usporedbi s drugim statinima. Terapija atorvastatinom u dozi od 80 mg/dan tijekom 1,5 godine superiornija je u konačnim rezultatima od koronarne angioplastike. U većini slučajeva atorvastatin se propisuje u dozi od 10 mg/dan, s visokim rizikom od razvoja ateroskleroze, doza se povećava na 20-80 mg/dan, dok bolesnike koji primaju dozu od 80 mg/dan treba pratiti. specijalisti jednom svaka 3 mjeseca uz utvrđivanje mogućih nuspojava. Najjači statin, koji može smanjiti razinu LDL kolesterola za 63%, je rosuvastatin, koji je indiciran za bolesnike s primarnom hiperkolesterolemijom (tip IIa) ili mješovitom (tip IIb), kao i za bolesnike s obiteljskom homozigotnom hiperkolesterolemijom (preporučena doza 5-40 mg; početna doza - 5-10 mg). Indikacije: hiperkolesterolemija tipova IIa, IIb u nedostatku učinka dijetne terapije; kombinirana hiperkolesterolemija s hipertrigliceridemijom (hiperlipoproteinemija tipa IIb); ateroskleroza. Kontraindikacije: preosjetljivost; poremećaj funkcije bubrega; ozbiljno zatajenje jetre; trajno povećanje razine transaminaza u krvnoj plazmi; trudnoća, dojenje; djetinjstvo. Nuspojave statina: disfunkcija jetre; povećane razine transaminaza; dispepsija, mučnina, povraćanje, žgaravica, suha usta, poremećaj okusa; anoreksija, zatvor, proljev, hepatitis; glavobolje i bolovi u mišićima, miopatija, rabdomioliza; opća slabost, bol u prsima, artralgija; nesanica, parestezija, vrtoglavica; mentalni poremećaji, napadaji; atrofija optičkog živca, katarakta; alergijske reakcije. Interakcije lijekova: žučne kiseline pojačavaju učinak statina; ciklosporin povećava razinu aktivnih metabolita lovastatina; neizravni antikoagulansi (kumarini) povećavaju rizik od krvarenja; Rizik od razvoja miopatije i rabdomiolize povećavaju fibrati, niocin, itrakonazol, eritromicin i ciklosporin. PAŽNJA! Podaci navedeni na stranici web stranica je samo za referencu. Administracija stranice nije odgovorna za moguće negativne posljedice ako uzimate bilo kakve lijekove ili postupke bez liječničkog recepta! Statini su najučinkovitija i najproučenija skupina lijekova za snižavanje lipida. Učinak statina na snižavanje lipida temelji se na kompetitivnoj inhibiciji ključnog enzima u sintezi kolesterola – 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A reduktaze (HMG-CoA reduktaze). Kada je sinteza kolesterola inhibirana i njegov sadržaj u jetri se smanjuje, povećava se aktivnost LDL receptora u hepatocitima koji hvataju cirkulirajući LDL i, u manjoj mjeri, L-LDL i DILI iz krvi. To dovodi do smanjenja koncentracije LDL i kolesterola u krvi, kao i umjerenog smanjenja razine VLDL i TG. Pri primjeni statina također se primjećuje poboljšanje opskrbe miokarda krvlju i smanjenje naknadnog opterećenja srca, što je vjerojatno povezano s poboljšanjem strukturnih i funkcionalnih svojstava membrana trombocita u pozadini smanjenja procesa peroksidacije lipida. . Također uzrokuju regresiju aterosklerotskog procesa u vaskularnom zidu. Kada se liječi lovastatinom u dozi od 20 mg/dan, ukupni kolesterol se smanjuje za 8-10%, a HDL kolesterol se povećava za 7%. Lovastatin također aktivira fibrinolitički sustav krvi, inhibirajući aktivnost jednog od inhibitora plazminogena. Lijek, kao monoterapija iu kombinaciji s drugim lijekovima za snižavanje lipida, značajno usporava napredovanje ateroskleroze koronarnih žila, a ponekad dovodi do njezine regresije. Simvastatin je po djelovanju i podnošljivosti sličan lovastatinu. Prilikom uzimanja otkriveno je smanjenje smrtnosti od koronarne insuficijencije za 42% i ukupne smrtnosti za 30%. Kada se koristi u dozi od 40 mg za primarnu prevenciju koronarne bolesti srca, otkriveno je 479 smanjenje kolesterola za 20%, smanjenje LDL kolesterola za 26% i smanjenje relativnog rizika od razvoja koronarne arterijske bolesti za 31%. Fluvastatin ima nešto slabiji učinak snižavanja lipida od ostalih statina. Atorvastatin ima izraženiji učinak snižavanja lipida od drugih statina, osim toga, značajno smanjuje razinu TG. farmakokinetika Lovastatin, lipofilni triciklinski laktonski spoj, je predlijek koji stječe biološku aktivnost kao rezultat djelomične hidrolize u jetri. Lipofilna svojstva lovastatina važna su u pružanju selektivnog učinka na sintezu kolesterola u jetri. Maksimalna koncentracija lovastatina u krvi postiže se 2-4 sata nakon primjene, poluživot je 3 sata, a izlučuje se uglavnom u žuč. Simvastatin je također predlijek. Pravastatin i fluvastatin su farmakološki aktivni u svom početnom stanju. Glavni farmakokinetički parametri statina prikazani su u tablici. 22-5 (prikaz, ostalo). Tablica 22-5. Pokazatelji farmakokinetike statina Indikacije i režim doziranja Statini se propisuju za primarne i sekundarne hiperlipidemije, neučinkoviti su za hiperlipidemije s normalnom razinom LDL kolesterola (npr. tip V). 480 -v- Klinička farmakologija -O- II dio -O- 22. poglavlje Lijekovi se propisuju jednom dnevno tijekom večere (sinteza kolesterola je inhibirana noću, kada je taj proces najaktivniji). Početna doza lovastatina je 20 mg, zatim se po potrebi postupno povećava do 80 mg ili smanjuje do 10 mg. Simvastatin se propisuje u dozi od 5-40 mg, pravastatin - 10-20 mg, fluvastatin - 20-40 mg, atorvastatin - 10-40 mg. Lovastatin bolesnici relativno dobro podnose. Ponekad može uzrokovati dispeptičke smetnje, au većim dozama može izazvati povećanje aktivnosti transaminaza. Toksični učinak lijeka na mišićno tkivo (mijalgija, povišene razine kreatinin fosfokinaze) otkriven je u manje od 0,2% Nuspojave lijekova za snižavanje lipida prikazane su u tablici. 22-6 (prikaz, ostalo). Tablica 22-6. Nuspojave lijekova za snižavanje lipida Proljev, bolovi u trbuhu Bolovi u trbuhu, proljev, anemija, leukopenija, eozinofilija Crvenilo lica, vrtoglavica, gubitak apetita, dispeptički poremećaji, bolovi u trbuhu, povećana aktivnost jetrenih transaminaza, povišene razine bilirubina, suha koža, svrbež Povećana aktivnost jetrenih transaminaza, mučnina, povraćanje, bol u mišićima, miopatija, Quinckeov edem Povećana aktivnost jetrenih transaminaza, bol u želucu povraćanje, mučnina, poremećaji spavanja, sinusitis, hiperestezija__ Nikotinska kiselina Nikotinska kiselina tradicionalno je sredstvo za snižavanje lipida; Učinak snižavanja lipida očituje se u dozama koje premašuju potrebu za njim kao vitaminom. Lijekovi za snižavanje lipida ♦ 481 Mehanizam djelovanja i glavni farmakodinamski učinci Nikotinska kiselina inhibira sintezu VLDL u jetri, što zauzvrat smanjuje stvaranje LDL. Uzimanje lijeka dovodi do smanjenja razine TG (za 20-50%) i, u manjoj mjeri, kolesterola (za 10-25%).Kod uzimanja nikotinske kiseline povećava se sadržaj HDL kolesterola (za 15- 30%), što je vjerojatno povezano sa smanjenjem katabolizma HDL-a, posebice apoproteina AI, koji je njihov dio. Lijek je propisan za hiperlipoproteinemiju tipa PA, IB i IV. pharma coca netika Nikotinska kiselina se brzo apsorbira iz gastrointestinalnog trakta, unos hrane ne utječe na njezinu apsorpciju. U jetri se pretvara u farmakološki aktivni metabolit nikotinamid, a zatim u neaktivni metilnikotinamid. Više od 88% doze nikotinske kiseline izlučuje se putem bubrega. T je jednako 45 minuta. U krvnoj plazmi, nikotinska kiselina je manje od 20% vezana za proteine. U dozama koje se koriste kao sredstvo za snižavanje lipida, nikotinska kiselina podliježe maloj biotransformaciji i izlučuje se putem bubrega uglavnom nepromijenjena. Klirens nikotinske kiseline je poremećen kod zatajenja bubrega. U starijih osoba opaža se nakupljanje lijeka, što može biti popraćeno razvojem arterijske hipertenzije. Indikacije i režim doziranja Obično se nikotinska kiselina propisuje u dozama od 1,5-3 g / dan, rjeđe - do 6 g / dan. Kako bi se spriječile nuspojave povezane s vazodilatacijskim učinkom, na koje se razvija tolerancija, preporuča se započeti liječenje s 0,25 g 3 puta dnevno, zatim povećati dozu do terapijske doze tijekom 3-4 tjedna. Nakon pauze u uzimanju lijeka od 1-2 dana, osjetljivost na njega se vraća i ponovno počinje proces postupnog povećanja doza. Vazodilatacijski učinak nikotinske kiseline je slabiji kada se uzima nakon jela, kao i kada se kombinira s malim dozama acetilsalicilne kiseline. 6 -Red br.213. 482 -O* Klinička farmakologija ♦ II dio -O* 22. poglavlje Lijekovi za snižavanje lipida ♦ 483 Dugodjelujući pripravci nikotinske kiseline (npr. enduracin) lakše se doziraju i imaju slabiji vazodilatacijski učinak. Međutim, sigurnost produljenih oblika nije dovoljno proučena. Nuspojave i kontraindikacije Uz nuspojave prikazane u tablici. 22-6, nikotinska kiselina također može uzrokovati povećanje razine mokraćne kiseline u krvi (i pogoršanje gihta), kao i ginekomastiju. Kontraindikacije: peptički ulkus želuca i dvanaesnika u akutnom stadiju, giht (ili asimptomatska hiperurikemija), bolest jetre, dijabetes melitus, trudnoća i dojenje. Interakcije lijekova Nikotinska kiselina može pojačati učinak antihipertenziva, što može dovesti do naglog oštrog pada krvnog tlaka. Derivati ​​fibratne kiseline (fibrati) Mehanizam djelovanja i glavni farmakodinamski učinci Fibrati povećavaju aktivnost lipoprotein lipaze, koja potiče katabolizam VLDL, smanjuju sintezu LDL u jetri i povećavaju otpuštanje kolesterola u žuč. Kao rezultat njihovog pretežnog učinka na metabolizam VLDL, fibrati smanjuju sadržaj TG u krvnoj plazmi (za 20-50%); sadržaj kolesterola i LDL kolesterola smanjuje se za 10-15%, a HDL kolesterol se blago povećava. Osim toga, pri liječenju fibratima povećava se fibrinolitička aktivnost krvi, smanjuje se sadržaj fibrinogena i agregacija trombocita. Nema podataka o povećanju stope preživljenja bolesnika s koronarnom bolešću uz dugotrajnu primjenu fibrata, što ograničava njihovu široku primjenu u primarnoj i sekundarnoj prevenciji koronarne bolesti. farmakokinetika Gemfibrozil se dobro apsorbira iz gastrointestinalnog trakta; bioraspoloživost je 97% i ne ovisi o unosu hrane. Lijek tvori četiri metabolita. T jednako 1,5 sati uz redovitu upotrebu. U krvnoj plazmi gemfibrozil se ne veže na proteine ​​i izlučuje se putem bubrega (70%) u obliku konjugata i metabolita, kao i nepromijenjen (2%). 6% doze izlučuje se crijevima. U zatajenja bubrega i u starijih bolesnika gemfibrozil se može akumulirati. U slučaju poremećaja funkcije jetre, biotransformacija gemfibrozila je ograničena. Fenofibrat je prolijek koji se u tkivima pretvara u finofibričnu kiselinu. Ciprofibrat ima najduži poluživot (prema različitim izvorima 48-80-120 sati). Ravnotežne koncentracije u krvi postižu se nakon 1 mjeseca redovite primjene. Izlučuje se uglavnom putem bubrega u obliku glukuronida. Postojala je korelacija između koncentracije ciprobrata u krvi i učinka snižavanja lipida. Kod zatajenja bubrega i u starijih osoba T povećava se. Indikacije i režim doziranja Fibrati su lijekovi izbora za tip III hipolipoproteinemije, kao i tip IV s visokim sadržajem TG; u hipolipoproteinemije tipa PA i IV fibrati se smatraju rezervom. Gemfibrozil se propisuje 600 mg 2 puta dnevno, bezafibrat - 200 mg 3 puta dnevno, fenofibrat - 200 mg 1 put dnevno, ciprofibrat - 100 mg 1 put dnevno. Nuspojave i kontraindikacije Fibrati se općenito dobro podnose (vidi tablicu 22-6). Kontraindikacije: zatajenje bubrega i jetre, dojenje. Interakcije lijekova Fibrati ponekad potenciraju učinak neizravnih antikoagulansa, pa se preporuča smanjiti dozu potonjeg za polovicu. 484 ♦ Klinička farmakologija ■♦ II dio -f- 22. poglavlje Sredstva za snižavanje lipida £485 Probucol Probucol je po kemijskoj strukturi sličan hidroksitoluenu, spoju sa snažnim antioksidativnim svojstvima. Mehanizam djelovanja i glavni farmakodinamski učinci Probukol ima hipolipidemijski učinak aktiviranjem nereceptorskih puteva za ekstrakciju LDL-a iz krvi. Smanjuje sadržaj ukupnog kolesterola (za 10%). Za razliku od drugih lijekova za snižavanje lipida, probukol smanjuje razinu HDL-a (za Far rm a koki netika Probukol se malo apsorbira iz gastrointestinalnog trakta. Bioraspoloživost je samo 2-8% i ovisi o unosu hrane. 95% doze lijeka vezano je za proteine ​​krvi. T varira od 12 do 500 sati.Izlučuje se uglavnom žučom (crijeva) i djelomično (2%) putem bubrega. Ako je funkcija jetre poremećena, lijek se nakuplja. Indikacije i režim doziranja Probucol je indiciran za hiperlipidemiju tipa NA i PB. Lijek se propisuje oralno 0,5 g 2 puta dnevno tijekom ili nakon obroka koji sadrže biljna ulja. Nakon 1-1,5 mjeseci korištenja doza se smanjuje za 50%, a s duljom upotrebom - za 80%. Nuspojave i kontraindikacije Probukol se obično dobro podnosi. Nuspojave, vidi tablicu. 22-6 (prikaz, ostalo). Osim toga, probukol može povećati interval P-i>što dovodi do teških ventrikularnih aritmija, pa je pri njegovoj primjeni potrebno pažljivo praćenje EKG-a. Kontraindikacije - akutno razdoblje infarkta miokarda, ventrikularne aritmije, kao i povećanje Q-tona EKG na 15I od gornje granice normale. Kombinirana uporaba lijekova za snižavanje lipida Kombinirana terapija hiperlipoproteinemije provodi se kako bi se pojačao učinak snižavanja kolesterola u slučajevima teške hiperkolesterolemije, kao i normalizirali pridruženi poremećaji (povišene razine TG i sniženi HDL kolesterol). Tipično, kombiniranje relativno malih doza dvaju lijekova s ​​različitim mehanizmima djelovanja nije samo učinkovitije, nego se i bolje podnosi od uzimanja visokih doza jednog lijeka. Različite kombinacije lijekova za snižavanje lipida prikazane su u tablici. 22-7 (prikaz, ostalo). Ako je kombinacija dva lijeka za snižavanje lipida nedovoljno učinkovita, u najtežim, vatrostalnim slučajevima (na primjer, s heterozigotnom hiperkolesterolemijom), propisuje se kombinacija tri lijeka. Međutim, kada se koristi nekoliko lijekova za snižavanje lipida, rizik od nuspojava značajno se povećava. Primjerice, kombinacijom statina i fibrata povećava se rizik od razvoja miopatije, a statini i nikotinska kiselina povećavaju rizik od miopatije i oštećenja jetre. Koenzim i proces u kojem sudjeluje Tiamin pirofosfat je koenzim koji katalizira reakciju dekarboksilacije ss-keto kiselina (aktivni prijenosnik aldehidnih skupina) Vitaminski i koenzimski pripravci Kao što znate, vitamini su niskomolekularne organske tvari potrebne za normalno funkcioniranje tijela. Vitaminski pripravci podijeljeni su u sljedeće skupine. 1. Jednokomponentni. Vodotopljivi. Topiv u mastima. 2. Višekomponentni. Kompleksi vitamina topivih u vodi. Kompleksi vitamina topivih u mastima. Kompleksi vitamina topivih u vodi i masti. Vitaminski pripravci koji sadrže makro- i/ili mikroelemente. Kompleksi vitamina s makroelementima. Kompleksi vitamina s mikroelementima. Kompleksi vitamina s makro- i mikroelementima. Vitaminski pripravci s biljnim komponentama podrijetla. 3. Kompleks vitamina topivih u vodi i masti s komponentama biljnog podrijetla. 4. Kompleks vitamina topivih u vodi i masti s mikroelementima i komponentama biljnog podrijetla. 5. Biljni lijekovi s visokim udjelom vitamina. Mehanizam djelovanja i glavni farmakodinamski učinci Vitamini ne služe kao plastični materijal ili izvor energije, već su gotovi koenzimi ili se u njih pretvaraju i sudjeluju u raznim biokemijskim procesima (Tablica 23-1). Riboflavin (B 2) Nikotinska kiselina (B, PP) Pantotenska kiselina (B 5) piridoksin (B 6) Folna kiselina (Bc) Cijanokobalamin (B |2), kobamamid Askorbinska kiselina (C) Kalcijev pangamat (B 5) retinol (A) Tokoferoli (E) Yachpoya Key utori Flavinski koenzimi (FAD, FMN), uključeni u stanično disanje, kataliziraju prijenos elektrona iz NADH + Nikotinski koenzimi (NAD, NADP) - sudjeluju u redoks procesima (prijenosnici elektrona od supstrata do 0 2) Koenzim acetil-CoA sudjeluje u procesima glikolize, sinteze TG, razgradnje i sinteze masnih kiselina (prijenos acetilnih skupina) Piridoksal fosfat je prostetička skupina transaminaza i drugih enzima koji kataliziraju reakcije koje uključuju a-aminokiseline (transporter amino skupina) Dio piruvat karboksilaze (sudjeluje u stvaranju oksalacetata) i drugih karboksilaza Tetrahidrofolna kiselina sudjeluje u sintezi nukleinskih kiselina (nosač metilnih, formilnih skupina) Kobamidni enzimi sudjeluju u sintezi deoksiriboze, nukleotida timina i drugih nukleotida (nositelji alkilne skupine) Sudjeluje u reakcijama hidroksilacije, katalizira redoks procese, ubrzava sintezu DNA i prokolagena Sudjeluje u reakciji transmetilacije, donor metilnih skupina, povećava unos kisika u tkiva Transretinal osigurava stimulaciju retinalnih štapića. Povoljno djeluje na rast epitelnih stanica Blokiraju sudjelovanje 0 2 u oksidaciji višestruko nezasićenih masnih kiselina, potiču nakupljanje vitamina A i sudjeluju u procesima fosforilacije Protetička skupina dihidrolipoil transacetilaze (lipoamid) uključena je u transformaciju piruvata u acetil-CoA i CO, 488 ♦ Klinička farmakologija ♦ II dio ♦ Pogl 23 Kraj stola. 23-1 Vitamini. Sredstva koja aktiviraju i ispravljaju... -0> 489 Kraj stola. 23-2 karnitin Esencijalni fosfolipidi Metionin, cistein, kolin Sudjeluje u prijenosu ostataka masnih kiselina kroz unutarnje ranu mitohondrijsku membranu za uključivanje u proces sy obrazovan energije ________ Esencijalni lipidi kao što su fosfotidilinozitoli, fiti nove kiseline ulaze u strukturu staničnih membrana, mi tohondriji itd. moždani štapići ______________________ _____ Aktivni oblik metionina je donor metilnih skupina, neophodna za sintezu aminokiselina___________ Željezo fosfor Jod Magnezij Vitamini B ]2, B c, B 6, A, E, K, B 5 pretežito djeluju na metabolizam bjelančevina; za metabolizam ugljikohidrata - vitamini B p B, C, B 5, A i lipoična kiselina; za metabolizam lipida - vitamini B 6, B PP, B 5, kolin, karnitin i lipoična kiselina. Vitamini su potrebni ljudskom tijelu u relativno malim količinama. U organizam ulaze uglavnom hranom; endogena sinteza nekih vitamina crijevnom mikroflorom ne pokriva potrebe organizma za njima (tablica 23-2). Tablica 23-2. Dnevna potreba za vitaminima, makro- i mikroelementima te„™,.„„ tt „„ „ i „ Odrasli i djeca Tijekom trudnoće Vitamin Djeca do 4 godine F. v Do Preko 4 godine nosti i laktacije 1_________ _____ 2 3 _______ 4 Vitamin A 2.500 IU 5.000 IU 8.000 ME Vitamin D ______________ 400 ME 400 ME 400 ME Vitamin E 10 ME 30 ME 30 JA Vitamin C 40 mg 60 mg 60 mg Vitamin Bj 0,7 mg 1,5 mg 1,7 mg Vitamin B 2 0,8 mg 1,7 mg 2,0 mg Vitamin B 6 0,7 mg 2 mg 2,5 mg Vitamin B 12 3 mcg 6 mcg 8 mcg Folna kiselina 0,2 mg 0,4 mg 0,8 mg Nikotinska kiselina 9 mg 20 mg 20 mg_^_ Pantotenska kiselina 5 mg 10 mg 10 mg^___ Biotin 0,15 mg 0,3 mg Q^J^___^- Kalcij 0,8 g 1 g _JbLL--- Indikacije i režim doziranja Ako je organizam nedovoljno opskrbljen vitaminima, razvijaju se specifična patološka stanja - hipo- i avitaminoze (tablica 23-3). Tablica 23-3. Razlozi za razvoj hipo- i avitaminoze

Simvastatin je polusintetski analog lovastatina, koji se dobiva modificiranjem jedne od aktivnih kemijskih skupina njegove molekule. Poput lovastatina, simvastatin je lipofilni laktonski predlijek koji se metabolizira u jetri u svoj aktivni lijek. Učinkovitost simvastatina u sekundarnoj prevenciji koronarne bolesti proučavana je u poznatoj skandinavskoj studiji (4S), koja je obuhvatila 4444 bolesnika. Polovica ih je 5,5 godina primala simvastatin, a druga polovica placebo. Glavni rezultat studije bilo je smanjenje koronarne smrtnosti za 42% i ukupne smrtnosti za 30%.

Pravastatin je po kemijskoj strukturi vrlo blizak lovastatinu i simvastatinu, ali nije prolijek, već aktivni farmakološki lijek. Osim toga, pravastatin je hidrofilni spoj i stoga ga treba uzimati na prazan želudac. Učinkovitost pravastatina u primarnoj prevenciji koronarne arterijske bolesti dokazana je rezultatima West of Scotland Study (WOSCOPS) koja je obuhvatila 6595 osoba u dobi od 45-64 godine s hiperkolesterolemijom. Liječenje pravastatinom od 40 mg dnevno tijekom 5 godina dovelo je do smanjenja kolesterola za 20%, LDL kolesterola za 26% i smanjenja relativnog rizika od razvoja koronarne arterijske bolesti za 31% u usporedbi sa skupinom pacijenata koji su primali placebo.

Fluvastatin, za razliku od gore navedenih lijekova, nije derivat gljivičnih metabolita. Dobiva se sintetičkim putem. Okosnica molekule fluvastatina je indolski prsten. Bioraspoloživost fluvastatina ne ovisi o unosu hrane. Fluvastatin ima izražen učinak snižavanja kolesterola, koji je, međutim, nešto inferioran u odnosu na učinak drugih statina.

Sintetski lijek cerivastatin malo je proučavan i nije dobio široku kliničku primjenu.

Novi inhibitor HMG-CoA reduktaze atorvastatin dobiva se, kao i poznatiji lijekovi iz ove serije, lovastatin, simvastatin i pravastatin, iz metabolita gljivica. Ima nešto izraženiji učinak na razinu lipida u plazmi od ostalih statina.

Dakle, skupinu statina predstavlja niz lijekova koji se dobivaju iz otpadnih tvari gljivične flore i sintetski. Neki lijekovi iz ove skupine su predlijekovi, dok su drugi aktivni farmakološki spojevi. Unatoč određenim razlikama, učinak snižavanja lipida svih statina u preporučenim dozama izražen je približno u istoj mjeri. Antiaterogeni učinak statina dokazan je studijama uz koronarografsku kontrolu. Sposobnost statina da spriječi razvoj koronarne arterijske bolesti, smanji rizik od njenih komplikacija i poveća preživljenje pacijenata uvjerljivo je dokazana u studijama provedenim na visokoj znanstvenoj razini. Najvrjedniji lijekovi su oni čija je učinkovitost i sigurnost potvrđena dugogodišnjom kliničkom praksom.

Sekvestranti žučne kiseline

Sekvestranti žučne kiseline (ili sorbenti) kolestiramin i kolestipol koriste se za liječenje HLP-a više od 30 godina i predstavljaju smole za anionsku izmjenu (polimeri) koji su netopljivi u vodi i ne apsorbiraju se u crijevima. Glavni mehanizam djelovanja FFA je vezanje kolesterola i žučnih kiselina koje se sintetiziraju iz kolesterola u jetri. Oko 97% žučnih kiselina se reapsorbira iz lumena crijeva i ulazi u jetru kroz sustav portalne vene i zatim se ponovno izlučuje u žuč. Taj se proces naziva enterohepatička cirkulacija. FFA "prekidaju" enterohepatičku cirkulaciju, što dovodi do dodatnog stvaranja žučnih kiselina i deplecije kolesterola u jetri. Posljedica toga je kompenzatorno povećanje aktivnosti B/E receptora koji hvataju LDL i smanjenje razine kolesterola u krvi. Pri liječenju FFA razina ukupnog kolesterola smanjuje se za 10-15%, a LDL kolesterola za 15-20%. Istodobno dolazi do laganog (3-5%) povećanja razine HDL kolesterola. Sadržaj TG se ili ne mijenja ili se povećava, što se objašnjava kompenzacijskim povećanjem sinteze VLDL. To nas tjera da budemo vrlo oprezni pri propisivanju kolestiramina i kolestipola bolesnicima s istodobnom hipertrigliceridemijom. Idealni kandidati za liječenje FGS-a su bolesnici s “čistom” hiperkolesterolemijom, odnosno HLP tipa IIa, koja se rijetko javlja (oko 10% bolesnika s HLP-om). Umjerena hipertrigliceridemija (TG>200 mg/dL) je relativna, a teška (TG>400 mg/dL) apsolutna kontraindikacija za njihovu primjenu.

FFA se ne apsorbiraju u crijevima i stoga ne uzrokuju sistemske toksične učinke. To im omogućuje da se propisuju mladim pacijentima, djeci i trudnicama. Zbog apsorpcije žučnih kiselina i probavnih enzima, FFA mogu izazvati nuspojave kao što su zatvor, nadutost i težina u epigastričnoj regiji. Gastrointestinalna nelagoda je glavni čimbenik koji ograničava unos FFA u visokim dozama.

Kolestiramin i kolestipol dostupni su u obliku granula, pakiranih u vrećice od 4, odnosno 5 g. Djelotvornost i podnošljivost lijekova u ovim (i višestrukim) dozama su iste. Sadržaj vrećice se otopi u čaši vode ili voćnog soka i uzima uz obrok. Početna doza kolestiramina je 4 g, a kolestipola 5 g kada se uzima dva puta dnevno. Ako je učinkovitost nedovoljna, doza lijekova se povećava, povećavajući učestalost davanja na tri puta dnevno. U pravilu, doza kolestiramina ne prelazi 24 g (kolestipol - 30 g) dnevno zbog pojave gastrointestinalnih nuspojava.

FFA smanjuju apsorpciju digoksina, neizravnih antikoagulansa, tiazidnih diuretika, beta blokatora i mnogih drugih lijekova, posebice inhibitora HMC-CoA reduktaze (lovastatin, simvastatin i drugi). Stoga se ovi lijekovi propisuju 1 sat prije ili 4 sata nakon uzimanja FFA. Pri liječenju FFA smanjuje se apsorpcija vitamina topivih u mastima: A, D, E, K, ali obično nema potrebe za njihovim dodatnim unosom.

Problemi povezani s lošom podnošljivošću masnih kiselina dokazani su ne samo u kliničkoj praksi, već iu velikim, multicentričnim, dugoročnim, placebom kontroliranim studijama. Najznačajnija od njih je Lipid Clinic Study for the Primary Prevention of CHD (LRC - CPRT), koja je započela sredinom 70-ih i završila sredinom 80-ih. Uključeno je 3806 muškaraca u dobi od 35-59 godina s hiperkolesterolemijom (CL>265 mg/dL). U pozadini relativno blage dijete za snižavanje lipida (konzumacija kolesterola ne više od 400 mg dnevno, omjer višestruko nezasićenih i zasićenih masti 0,8), pacijenti su primali kolestiramin (glavna skupina) ili placebo (kontrolna skupina) 7,5 godina. Predviđeno je propisivanje kolestiramina od 24 g dnevno, koji je trebao smanjiti razinu ukupnog kolesterola za približno 28%. Međutim, zbog visoke učestalosti nuspojava, stvarna doza kolestiramina iznosila je u prosjeku samo 14 g dnevno.

U kontrolnoj skupini razina ukupnog kolesterola smanjila se u prosjeku za 5%, LDL kolesterola za 8%, au glavnoj skupini za 13% odnosno 20%. Tako je terapija kolestiraminom uz dijetu za snižavanje lipida dovela do dodatnog smanjenja razine ukupnog kolesterola za samo 8%, a LDL kolesterola za 12%. Međutim, u glavnoj skupini bolesnika uočeno je statistički značajno smanjenje incidencije infarkta miokarda i mortaliteta od koronarne arterijske bolesti za 19%. Međutim, u podskupini bolesnika (32%) kod kojih je učinak kolestiramina na snižavanje lipida bio maksimalan i izražen u smanjenju razine LDL kolesterola za više od 25%, smrtnost od koronarne arterijske bolesti i incidencija nefatalnih infarkt miokarda smanjio vrlo značajno - za 64%.

LRC-CPPT bila je klasična studija koja je prva poduprla lipidnu hipotezu aterogeneze. To nam je omogućilo da dođemo do brojnih važnih zaključaka, posebice da smanjenje razine kolesterola za 1% znači smanjenje rizika od koronarnih incidenata za 2-3%. Također je pokazalo da se stvarno smanjenje koronarnog rizika može postići samo uz vrlo značajno smanjenje razine ukupnog kolesterola i LDL kolesterola. Jedan od rezultata istraživanja bio je zaključak da FFA mogu riješiti problem prevencije koronarne arterijske bolesti samo kod malog dijela pacijenata. Zbog loše podnošljivosti, lijekovi iz ove serije sada se rijetko propisuju, i to obično ne u monoterapiji, već u kombinaciji s drugim lijekovima za snižavanje lipida, posebice sa statinima i nikotinskom kiselinom.

nikotinska kiselina (NA)

Kao i sekvestranti žučne kiseline, NC je tradicionalni lijek za snižavanje lipida i koristi se oko 35 godina. Također ih ujedinjuje visoka učestalost nuspojava. NA spada u vitamine B. Hipolipidemijski učinak NA očituje se u dozama koje znatno premašuju potrebe za njom kao vitaminom. Nikotinamid, koji je blizak NC, nema hipolipidemijski učinak. Mehanizam djelovanja NK je inhibicija sinteze VLDL u jetri, kao i smanjenje otpuštanja slobodnih masnih kiselina iz adipocita, iz kojih se sintetizira VLDL. Kao rezultat toga, dolazi do sekundarnog smanjenja stvaranja LDL-a. Najizraženiji učinak NC je na sadržaj TG koji se smanjuje za 20-50%. Smanjenje razine kolesterola nije toliko značajno (10-25%).

Značajna značajka NC je njegova sposobnost povećanja razine HDL kolesterola za 15-30%, što je povezano sa smanjenjem katabolizma HDL i glavnog apoproteina koji je uključen u njihov sastav - apo A-I. Povoljan učinak NA na glavne pokazatelje lipidnog spektra omogućuje njegovu upotrebu u HLP tipa IIa, IIb i IV.

Uobičajeni terapijski raspon doza NC je od 1,5 do 3 g. Ponekad se koriste veće doze (do 6 g dnevno). Međutim, primjena NC-a u terapijskim dozama otežana je njegovim vazodilatacijskim učinkom, koji se očituje hiperemijom lica, glavoboljom, svrbežom kože i tahikardijom. S vremenom, sustavnom primjenom, vazodilatacijski učinak NK se smanjuje (iako ne u potpunosti) – razvija se tolerancija na njega. Stoga terapiju NK treba započeti uzimanjem malih, očito neučinkovitih doza, čekati da se razvije tolerancija i zatim postupno povećavati dozu. Preporučena početna doza NC je 0,25 g 3 puta dnevno. Obično je potrebno 3-4 tjedna. kako bi dosegli terapijsku razinu. Ako pacijent prekine uzimanje NC na 1-2 dana, osjetljivost arteriolarnih receptora na lijek se vraća i proces postupnog povećanja doza mora započeti iznova. Vazodilatacijski učinak NK smanjuje se uzimanjem s hranom, kao iu kombinaciji s malim dozama aspirina, što se u praksi preporučuje.

Treba uzeti u obzir da uzimanje NC može pojačati učinak antihipertenziva i dovesti do naglog oštrog pada krvnog tlaka u bolesnika s arterijskom hipertenzijom. NC često uzrokuje gastrointestinalne poremećaje kao što su mučnina, nadutost i proljev. Nažalost, NK nije oslobođen niza ozbiljnih toksičnih učinaka. Uzimanje može dovesti do egzacerbacije peptičkog ulkusa, povećanja razine mokraćne kiseline i pogoršanja gihta, hiperglikemije i toksičnog oštećenja jetre. Stoga je NC kontraindiciran u bolesnika s želučanim i duodenalnim ulkusom, bolesnika s gihtom ili asimptomatskom teškom hiperurikemijom te bolestima jetre.

Važna kontraindikacija za primjenu NC je dijabetes melitus, budući da NC ima hiperglikemijski učinak. Hepatitis tijekom terapije NK javlja se rijetko, obično je karakteriziran benignim tijekom i, u pravilu, potpuno je reverzibilan nakon prestanka uzimanja lijeka. Međutim, mogućnost njihovog razvoja zahtijeva pažljivo praćenje razine transaminaza. Ova kontrola je neophodna prije početka terapije, svakih 12 tjedana. tijekom prve godine liječenja i nešto rjeđe nakon toga.

Osim uobičajene kristalne NA, poznati su i njezini dugodjelujući pripravci, na primjer enduracin. Njihove su prednosti jednostavno doziranje i manja ozbiljnost nuspojava povezanih s vazodilatacijskim svojstvima NC-a. Međutim, sigurnost produljenih oblika NC tijekom dugotrajne primjene nije dovoljno proučena. Smatra se da uzrokuju oštećenje jetre češće nego kristalni NC. Stoga, retard oblici NC nisu odobreni za uporabu u Sjedinjenim Državama.

Učinkovitost NC u sekundarnoj prevenciji bolesti koronarnih arterija proučavana je u jednom od najpoznatijih ranih dugoročnih randomiziranih kontroliranih ispitivanja - Coronary Drug Project, koje je završilo 1975. Više od 1000 pacijenata primalo je NC 3 g dnevno tijekom 5 godine. NC terapija bila je praćena smanjenjem razine kolesterola za 10%, razine TG za 26% i dovela je do statistički značajnog smanjenja incidencije nefatalnog infarkta miokarda za 27% u usporedbi sa skupinom bolesnika koji su uzimali placebo. Međutim, nije otkriveno značajno smanjenje ukupne i koronarne smrtnosti. Tek ponovnim pregledom pacijenata 15 godina nakon završetka ove studije pokazalo se da je u skupini osoba koje su uzimale NC zabilježena niža stopa mortaliteta.

Dakle, NC je učinkovit lijek za snižavanje lipida, čiju široku primjenu otežava visoka učestalost simptomatskih nuspojava, rizik od organotoksičnih učinaka (osobito hepatotoksičnosti) i potreba za pažljivim laboratorijskim praćenjem razine transaminaza.

Derivati ​​fibrinske kiseline

Utemeljitelj ove skupine lijekova je klofibrat, koji je 60-70-ih godina bio naširoko korišten za prevenciju i liječenje ateroskleroze. Naknadno, nakon što su njegovi nedostaci postali očiti, praktički je zamijenjen drugim fibratima - gemfibrozilom, bezafibratom, ciprofibratom i fenofibratom (Tablica 11). Mehanizam djelovanja fibrata prilično je složen i nije u potpunosti razjašnjen. Pospješuju katabolizam VLDL zbog povećane aktivnosti lipoprotein lipaze. Također dolazi do inhibicije sinteze LDL-a i povećanog izlučivanja kolesterola u žuč. Osim toga, fibrati smanjuju razinu slobodnih masnih kiselina u krvnoj plazmi. Zbog prevladavajućeg učinka fibrata na metabolizam VLDL, njihov glavni učinak je smanjenje razine TG (za 20-50%). Razina kolesterola i LDL kolesterola smanjuje se za 10-15%, a sadržaj HDL kolesterola blago se povećava.

Tablica 11. Nazivi i doze fibrata

Osim što utječu na razinu lijekova, fibrati mijenjaju njihov kvalitativni sastav. Pokazalo se da gemfibrozil i bezafibrat smanjuju koncentraciju "malog gustog" LDL-a, čime se smanjuje aterogenost ove klase lijekova. Međutim, klinički značaj ovog učinka nije jasan. Osim toga, tijekom terapije fibratima dolazi do povećanja antikoagulantne i fibrinolitičke aktivnosti, posebice do smanjenja razine cirkulirajućeg fibrinogena, kao i sposobnosti agregacije trombocita. Također je nepoznat značaj ovih potencijalno korisnih učinaka.

Fibrati su lijekovi izbora u bolesnika s rijetkim HLP tipa III, kao i HLP tipa IV s visokim razinama TT. Za tipove IIa i IIb HLP smatraju se rezervnom skupinom lijekova. Fibrati se općenito dobro podnose. Najznačajnija nuspojava klofibrata je povećanje litogenosti žuči i povećanje učestalosti kolelitijaze, te je stoga njegova primjena praktički prestala. Povećani rizik od žučnih kamenaca tijekom terapije gemfibrozilom, bezafibratom, ciprofibratom i fenofibratom nije dokazan, ali se ta mogućnost ne može isključiti. U rijetkim slučajevima fibrati su povezani s miopatijom, osobito u kombinaciji sa statinima. Može doći i do pojačanja učinka neizravnih antikoagulansa, pa se preporučuje njihovo doziranje prepoloviti. Od simptomatskih nuspojava valja spomenuti mučninu, anoreksiju i osjećaj težine u epigastričnoj regiji koji se javljaju u 5-10% bolesnika.

Jedan od čimbenika koji ograničava široku primjenu fibrata za primarnu i sekundarnu prevenciju koronarne arterijske bolesti je nedosljednost podataka o njihovom učinku na dugoročnu prognozu. Prve informacije o upotrebi fibrata u svrhu primarne prevencije koronarne bolesti dobivene su 1978. godine nakon završetka Kooperativne studije SZO. U njemu je sudjelovalo 10.000 muškaraca s hiperkolesterolemijom u dobi od 30 do 59 godina. Polovica ih je primala klofibrat 1600 mg dnevno za 5,3 g, a polovica placebo. Terapija klofibratom praćena je smanjenjem razine ukupnog kolesterola za 9% i incidencije koronarne arterijske bolesti za 20%. Međutim, kao rezultat značajnog porasta nekoronarne smrtnosti, ukupna smrtnost u glavnoj skupini porasla je za 47%, što je postalo široko poznato i dovelo do zabrane lijeka u mnogim zemljama. No, trenutno se smatra da je ovaj rezultat posljedica metodoloških pogrešaka u planiranju istraživanja i analizi dobivenih podataka.

Utjecaj dugotrajne terapije klofibratom u programu sekundarne prevencije koronarne arterijske bolesti procijenjen je u dobro poznatoj studiji, Coronary Drug Project, čiji su rezultati objavljeni 1975. Klofibrat 1800 mg dnevno davan je 1103 bolesnika. koji je imao infarkt miokarda 5 godina. Razina ukupnog kolesterola smanjena je za 6%, a TG - za 22%. Došlo je do smanjenja od 9% u incidenciji ponovnog infarkta miokarda i smrtnosti od koronarne arterijske bolesti, ali te promjene nisu bile statistički značajne. Ukupna stopa smrtnosti nije se značajno promijenila.

Sljedeći pokušaj proučavanja učinkovitosti fibrata u dugotrajnoj terapiji učinjen je u Helsinškoj studiji čiji su rezultati objavljeni 1987. godine. U njoj je sudjelovalo oko 4000 muškaraca s hiperkolesterolemijom u dobi od 40 do 55 godina. Terapija gemfibrozilom od 1200 mg dnevno tijekom 5 godina dovela je do smanjenja razine ukupnog kolesterola za 10%, LDL kolesterola za 11%, povećanja razine HDL kolesterola za 11% i smanjenja razine TG za 35%. Glavni ishod studije bilo je smanjenje smrtnosti od koronarne arterijske bolesti za 26%, ali se ukupna smrtnost nije smanjila kao rezultat povećanja nesrčane smrtnosti. Naknadna analiza omogućila je identificiranje podskupine ispitanika s najvećim rizikom od koronarne arterijske bolesti, kod kojih je terapija gemfibrozilom bila najučinkovitija. Radilo se o osobama s razinom TG većom od 200 mg/dl i s omjerom LDL kolesterola prema HDL kolesterolu većim od 5. U takvih se pacijenata učestalost komplikacija koronarne arterijske bolesti tijekom liječenja smanjila za 71%.

Dakle, trenutno nema podataka koji bi nam omogućili ustvrditi da dugotrajna terapija fibratima dovodi do povećanja preživljenja bolesnika s koronarnom bolešću (s izuzetkom selektivne skupine bolesnika) ili bolesnika s povećanim rizikom od njegov razvoj.

Probucol

Probukol je lijek po strukturi sličan hidroksitoluenu, spoju sa snažnim antioksidativnim svojstvima. Stvarni učinak probukola na snižavanje lipida izražen je vrlo umjereno i karakteriziran je smanjenjem razine ukupnog kolesterola za 10% i smanjenjem HDL kolesterola za 5-15%. Zanimljivo je napomenuti da, za razliku od drugih lijekova za snižavanje lipida, probukol ne povećava, već smanjuje razinu HDL kolesterola. Učinak probukola na snižavanje lipida posljedica je aktivacije nereceptorskih putova za ekstrakciju LDL-a iz krvi. Smatra se da probukol ima izražena antioksidativna svojstva i sprječava oksidaciju LDL-a.

Učinkovitost probukola uglavnom je proučavana na eksperimentalnim modelima ateroskleroze. Konkretno, pokazano je da u Watanabe kunića, koji su model obiteljske hiperkolesterolemije zbog odsutnosti B/E receptora, probukol uzrokuje obrnuti razvoj aterosklerotičnih plakova. Učinkovitost probukola kod ljudi nije dokazana, posebno nisu dokazana njegova antioksidativna svojstva. Učinak dugotrajne terapije ovim lijekom na incidenciju koronarne arterijske bolesti i učestalost njenih komplikacija nije proučavan.

Lijek se obično dobro podnosi. Ponekad se javljaju nuspojave probavnog sustava. Probukol uzrokuje produljenje trajanja QT intervala, što može dovesti do teških ventrikularnih aritmija.

Stoga pacijenti koji uzimaju ovaj lijek zahtijevaju pažljivo praćenje EKG-a. Lijek treba uzimati natašte jer je lipofilan, a masna hrana povećava njegovu apsorpciju. Probukol se propisuje 500 mg 2 puta dnevno.

Kombinirana terapija lijekovima za HLP

Kombinacija lijekova za snižavanje lipida koristi se za pojačavanje učinka snižavanja kolesterola u bolesnika s teškom hiperkolesterolemijom, kao i za normalizaciju popratnih poremećaja sastava lipida - povišene razine TG i snižene razine HDL kolesterola. Tipično, kombiniranje relativno malih doza dvaju lijekova s ​​različitim mehanizmima djelovanja nije samo učinkovitije, nego se i bolje podnosi od uzimanja visokih doza jednog lijeka. Kombinirana terapija može neutralizirati potencijalno štetne učinke monoterapije s nekim lijekovima na profile lipida. Na primjer, u bolesnika s tipom IIb HLP, fibrati, dok normaliziraju razinu TG i HDL kolesterola, mogu povećati sadržaj LDL. Kada se u ovoj situaciji fibrati kombiniraju s nikotinskom kiselinom ili statinima, ne dolazi do ovog neželjenog učinka. Klasična kombinacija nikotinske kiseline s anionskim izmjenjivačkim smolama vrlo je učinkovita, ali kao i monoterapija ovim lijekovima karakterizira je prilično visoka učestalost nuspojava. Trenutno se u bolesnika s tipom IIa HLP najčešće koristi kombinacija statina s anionskim izmjenjivačkim smolama ili s nikotinskom kiselinom, a u bolesnika s tipom IIb HLP koriste se statini s nikotinskom kiselinom ili fibratima (Tablica 12).

Tablica 12. Kombinacije lijekova za snižavanje lipida

Sposobnost kombinirane terapije za snižavanje lipida da spriječi progresiju koronarne ateroskleroze posebno je proučavana u brojnim studijama sa serijskim koronarografskim praćenjem. Studija liječenja obiteljske ateroskleroze (FATS) uključila je 120 muškaraca s hiperkolesterolemijom, povišenim razinama apoproteina B, obiteljskom anamnezom i stenozom 1-3 koronarne arterije dokumentiranom koronarografijom. Bolesnici su 2,5 godine primali sekvestrant žučne kiseline kolestipol 30 g dnevno u kombinaciji s lovastatinom (40-80 mg dnevno) ili nikotinskom kiselinom (4-6 g dnevno). Terapija lovastatinom i kolestipolom dovela je do sniženja razine ukupnog kolesterola za 34%, a LDL kolesterola za 46%, te do prevencije progresije i regresije stenoznih promjena na koronarnim arterijama kod većine bolesnika. Nešto manje izražen hipolipidemijski i angioprotektivni učinak uočen je pri uzimanju kolestipola u kombinaciji s nikotinskom kiselinom. U skupini bolesnika koji su uzimali placebo, progresija aterosklerotskih promjena dogodila se u 90% bolesnika.

Ako je kombinacija dva lijeka za snižavanje lipida nedovoljno učinkovita, u najtežim, refraktornim slučajevima, potrebno je pribjeći kombinaciji triju lijekova, npr. statina sa sekvestrantima žučne kiseline i nikotinske kiseline. Ova taktika može osigurati uspjeh, na primjer, u bolesnika s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom.

Treba imati na umu da se pri korištenju kombinacija lijekova za snižavanje lipida značajno povećava rizik od toksičnih nuspojava, što zahtijeva odgovarajuće mjere opreza. Terapija statinima u kombinaciji s fibratima povezana je s rizikom od razvoja miopatije, a kombinirana primjena statina i nikotinske kiseline povezana je s povećanim rizikom od miopatije i oštećenja jetre. Stoga takve kombinacije lijekova za snižavanje lipida zahtijevaju prilično često praćenje razine transaminaza i kreatin fosfokinaze.

Nemedicinska terapija za HLP

U posebnim slučajevima u liječenju HLP-a mogu se koristiti kirurške metode i plazmafereza, au budućnosti se razvijaju metode genetskog inženjeringa.

Godine 1965. predložena je parcijalna ilealna premosnica za liječenje hiperkolesterolemije. Sastoji se od isključivanja većeg dijela ileuma s anastomozom između njegovog proksimalnog kraja i početnog dijela debelog crijeva. U tom slučaju sadržaj tankog crijeva zaobilazi područja u kojima dolazi do reapsorpcije žučnih soli, a njihovo se izlučivanje povećava nekoliko puta. Kao rezultat toga, dolazi do značajnog smanjenja razine kolesterola i LDL kolesterola (do 40%), što je po težini usporedivo s onim koje se događa pri uzimanju 32 g kolestiramina dnevno. Teški proljev ponekad se javlja nakon operacije i može se uspješno liječiti kolestiraminom. Pacijenti trebaju doživotne injekcije vitamina B12 od 1000 mcg jednom svaka tri mjeseca.

U prošlosti se parcijalna ilealna premosnica smatrala ozbiljnom alternativom farmakološkoj terapiji u bolesnika s teškim, refraktornim varijantama HLP-a. Godine 1980. započeto je posebno istraživanje koje je dovršeno 1990. godine - Program kirurške kontrole oftalmologije (POSCH) u koje je bilo uključeno 838 bolesnika s hiperkolesterolemijom koji su preboljeli infarkt miokarda. Prema 10-godišnjem praćenju i povremeno ponavljanim koronarnim angiografskim studijama, u skupini pacijenata koji su bili podvrgnuti operaciji, utvrđeno je smanjenje razine kolesterola za 23%, smanjenje incidencije ponovljenog infarkta miokarda i incidencije koronarne smrti. za 35%, te usporavanje progresije koronarne ateroskleroze u usporedbi s bolesnicima kontrolne skupine koji su primali konvencionalnu terapiju. Trenutno, s dodatkom skupine statina u terapijski arsenal lijekova za snižavanje lipida, djelomična ilealna premosnica praktički je izgubila na značaju.

Radikalna metoda liječenja bolesnika s iznimno rijetkom homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom je transplantacija jetre. Budući da jetra donora sadrži normalnu količinu B/E receptora koji hvataju kolesterol iz krvi, njegova se razina nekoliko dana nakon operacije smanjuje na normalu. Prva uspješna transplantacija jetre zbog obiteljske hiperkolesterolemije obavljena je 1984. godine u 7-godišnje djevojčice. Od tada je opisano još nekoliko uspješnih slučajeva ove intervencije.

LDL afereza se koristi za liječenje bolesnika s homozigotnom i heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom otpornom na dijetalnu terapiju i lijekove za snižavanje lipida. Bit metode je ekstrakcija lijekova koji sadrže apo-B iz krvi pomoću ekstrakorporalnog vezanja s imunosorbentima ili dekstran celulozom. Neposredno nakon ovog postupka razina LDL kolesterola smanjuje se za 70-80%. Učinak intervencije je privremen, stoga su potrebne redovite doživotne ponovljene sesije u intervalima od 2 tjedna - 1 mjesec. Zbog složenosti i visoke cijene ove metode liječenja može se primijeniti kod vrlo ograničenog broja pacijenata.