Enteropatías del recién nacido, síntomas, tratamiento. Inmunodeficiencias causadas por inmunidad celular deteriorada.
Abstracto
Esta enfermedad se caracteriza por la aparición de una inmunodeficiencia primaria, que se expresa como una falla multisistémica autoinmune, que muchas veces se manifiesta clínicamente durante el primer año de vida; Hasta el momento sólo hay unos 150 casos descritos en el mundo. El síndrome IPEX es causado por un defecto en el gen FOXP3, que es un factor de transcripción que afecta la actividad de las células T reguladoras responsables. Para el mantenimiento de la aytotolerancia. Hasta el momento se han descrito alrededor de 70 mutaciones patogénicas en este gen. La mayoría de los pacientes con síndrome IPEX presentan manifestaciones clínicas de la enfermedad en el período neonatal temprano o durante los primeros 3-4 meses de vida. Para esta enfermedad es típica la siguiente tríada clínica de manifestaciones: enteropatía autoinmune (100%), diabetes mellitus (70%), lesiones cutáneas (65%), ya que en la estructura del síndrome incluye un retraso severo en el desarrollo (50%), enfermedad de la tiroides ( 30%), infecciones recurrentes (20%), citopenia autoinmune rara (anemia hemolítica Coombs positiva), neumonía, nefritis, hepatitis, artritis, miositis, alopecia. Sin embargo, se describieron algunos casos de manifestaciones tardías (en pacientes de más de 1 año de edad) cuando los pacientes no presentaban todos los síntomas clínicos y de laboratorio típicos de las formas graves de la enfermedad. Debido a la gravedad de la enfermedad y la alta mortalidad en este grupo de pacientes, es muy importante diagnosticarla tempranamente e iniciar la terapia a tiempo. El artículo Describe un caso clínico de diabetes mellitus neonatal permanente en la estructura del síndrome IPEX.
Síndrome IPEX (Inmunodeficiencia, Poliendocrinopatía, Enteropatía, Síndrome ligado al cromosoma X). Sinónimos: XLAAD (Síndrome de desregulación alérgica y autoinmunidad ligado al cromosoma X) - enfermedad rara; En el mundo se han descrito unos 150 casos. Según algunas fuentes extranjeras, la prevalencia del síndrome IPEX entre pacientes con diabetes mellitus neonatal permanente es de aproximadamente el 4%. Este síndrome se caracteriza por la aparición de inmunodeficiencia primaria, que se manifiesta como daño autoinmune a múltiples órganos y se manifiesta clínicamente con mayor frecuencia en el primer año de vida. En 1982, Powell et al. describieron por primera vez una familia en la que 19 hombres tenían una enfermedad ligada al cromosoma X manifestada por diarrea y poliendocrinopatía, incluida diabetes mellitus insulinodependiente. Posteriormente en el año 2000, Catila et al. identificó una mutación en el gen que codifica el dominio de unión al ADN C-terminal (FKN) en dos varios pacientes hombre con similar cuadro clinico. En 2000-2001 Bennett y cols. y Wildin et al. Confirmaron de forma independiente que el síndrome IPEX se basa en mutaciones en el gen FOXP3. Actualmente se han descrito alrededor de 70 mutaciones patogénicas de este gen. El gen FOXP3 es un factor de transcripción que influye en la actividad de las células T reguladoras responsables de mantener la autotolerancia. Según datos publicados por Barzaghi et al. en 2012, se considera que el principal mecanismo de daño a órganos autoinmunes en el síndrome IPEX es una disfunción de las células T reguladoras. Así, el síndrome IPEX se caracteriza por el desarrollo de una inmunodeficiencia grave, que puede provocar complicaciones sépticas y, a menudo, la muerte. Actualmente se conocen alrededor de 300 genes que conducen al desarrollo inmunodeficiencias primarias(PID). Anteriormente se creía que estas enfermedades eran muy raras, pero estudios recientes indican su importante prevalencia. Es sumamente importante que los pediatras estén alerta ante la posible presencia de EPI, especialmente en casos de infecciones graves en combinación con enfermedades autoinmunes en niños. En la mayoría de los pacientes con síndrome IPEX, las manifestaciones clínicas de la enfermedad comienzan en el período neonatal temprano o durante los primeros 3-4 meses de vida. Una tríada clínica de manifestaciones es típica de esta patología: enteropatía autoinmune (100%), diabetes mellitus (70%), lesiones cutáneas (65%), la estructura del síndrome también incluye un retraso severo en el desarrollo (50%), daño a la La glándula tiroides (30%), las infecciones recurrentes (20%), la citopenia autoinmune (anemia hemolítica positiva de Coombs), la neumonitis, la nefritis, la hepatitis, la artritis, la miositis y la alopecia son menos comunes. Sin embargo, se han descrito casos de manifestación mayores de un año, cuando los pacientes no presentaban todas las manifestaciones clínicas y de laboratorio características de las formas graves de la enfermedad. Uno de los componentes principales del síndrome IPEX es la poliendocrinopatía, que se manifiesta por el desarrollo de diabetes mellitus autoinmune, tiroiditis autoinmune. Los marcadores inmunológicos de endocrinopatías incluyen anticuerpos contra la insulina (IAA), células de los islotes pancreáticos (ICA), glutamato deshidrogenasa (GAD), tirosina fosfatasa (IA-2), anticuerpos contra el transportador de zinc (ZNT8), anticuerpos contra la peroxidasa tiroidea y tiroglobulina. También se detectan otros autoanticuerpos: neutrófilos, eritrocitos y plaquetas, antinucleares, antimitocondriales, anticuerpos contra queratina, colágeno, etc. Además, para de esta enfermedad se caracteriza por el desarrollo de enteropatía autoinmune, que se manifiesta clínicamente por diarrea acuosa profusa con desarrollo de síndrome de malabsorción, cuyos marcadores inmunológicos son anticuerpos contra los enterocitos (villin VAA y harmin HAA). Los niveles elevados de IgE y el aumento del número de eosinófilos son característicos de los pacientes con la forma grave clásica de la enfermedad. Debido a la gravedad de la enfermedad y la alta mortalidad en este grupo de pacientes, es sumamente importante diagnostico temprano y el inicio oportuno de la terapia. Hasta la fecha, el método de tratamiento más eficaz es el trasplante. médula ósea o trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas. Para corregir la inmunodeficiencia, es posible utilizar monoterapia inmunosupresora (ciclosporina A, tacrolimus) o terapia combinada, una combinación de fármacos inmunosupresores con esteroides. Se ha demostrado que el sirolimus (rapamicina) es eficaz y varios pacientes experimentaron una remisión sostenida de la enfermedad. Además de la terapia inmunosupresora, terapia de reemplazo trastornos endocrinos, soporte nutricional adecuado, terapia sintomática. Caso clínico Paciente K., nacida el 19 de abril de 2016, a término con un peso de 2840 g y una longitud corporal de 51 cm, el parto se realizó por cesárea de emergencia debido a hipoxia fetal intrauterina creciente. Puntuación de Apgar 7/7 puntos. De la anamnesis se sabe que este es el cuarto embarazo, ocurrió en el contexto de una infección genital crónica, insuficiencia placentaria, gastritis crónica, pequeño aumento de peso, insuficiencia ístmico-cervical, amenaza de interrupción a las 30 semanas. Embarazos anteriores terminaron en aborto espontáneo primeras etapas. Se desconocen las causas del aborto espontáneo y la mujer no ha sido examinada. Desde su nacimiento, el estado del niño fue grave debido a trastornos respiratorios y signos de depresión del sistema nervioso central (SNC). Se realizó ventilación mecánica; extubado cuando se restableció la respiración espontánea. Desde el primer día de vida se detectó un aumento del nivel de azúcar en sangre a 10,4 mmol/l con un aumento de la dinámica a 29,0 mmol/l; según datos de la CBS, se observaron signos de acidosis metabólica. Un aumento en los niveles de glucemia estuvo acompañado de glucosuria (azúcar en la orina hasta 2000 mg/dL) y cetonuria. Un análisis de sangre bioquímico mostró signos de hiperenzimemia (ALT 87,8 U/L, AST 150 U/L). Al segundo día de vida, debido a una hiperglucemia persistente (nivel máximo de glucosa en sangre 33,6 mmol/l), se inició la administración intravenosa de insulina simple a razón de 0,03-0,1 U/kg/h, dependiendo de los niveles de glucosa en sangre. La nutrición enteral con mezclas adaptadas se recibió en fracciones a través de una sonda. Durante el control diario de los niveles de glucosa en sangre durante la terapia con insulina, se registró una variabilidad significativa de la glucemia durante el día de 1,7 a 22,0 mmol/l. Al octavo día de vida, se observó un deterioro del estado (signos de depresión del sistema nervioso central, aumento de la insuficiencia respiratoria, trastornos metabólicos asociados con la descompensación del metabolismo de los carbohidratos, febrícula persistente de hasta 37,9 °C, hinchazón, vómitos repetidos , diarrea, trastornos tróficos de la piel en forma de sequedad y descamación de placas grandes). Estos síntomas se consideraron una manifestación de enterocolitis necrotizante (ECN 2a). Para un examen y tratamiento adicionales, el paciente fue trasladado al Centro de Investigación Ruso de la Institución Estatal de Salud Presupuestaria del Hospital Infantil de Petrozavodsk. Durante un examen en el Centro Ruso de Investigación de la Institución Estatal de Salud Presupuestaria del Hospital Infantil, una serie de análisis clínicos de sangre revelaron una caída en el nivel de hemoglobina de 150 a 110 g/l, leucocitosis de 8,9 a 22,4 mil, un cambio en la fórmula de leucocitos debido a un aumento en el número de eosinófilos del 5 al 31%, monocitos y plaquetas sanguíneas. Según los resultados de un análisis de sangre bioquímico, se registró hipoproteinemia de hasta 36,4 g/l (N 49-69), una tendencia a la hiponatremia de 135 mmol/l (N 135-155) con indicadores normales potasio 4,7 mmol/l (N 4,5-6,5), hiperenzimemia AlAT-87 U/l (N0-40) y AST 150 U/l (N0-40), aumento del título de PCR a 24,7 mg/m. En el hemocultivo no hubo crecimiento de microflora; en el urocultivo se encontraron enterococos. Debido a la hiperglucemia persistente, se determinó el nivel de péptido C, que resultó estar reducido (0,1 nmol/l; N0,1-1,22 nmol/l). En examen de ultrasonido Se detectó neumatosis de las paredes intestinales y un aumento en el tamaño del páncreas (cabeza - 9,0 mm, cuerpo - 9,0 mm, cola - 10,0 mm), y se observó una progresión de tamaños a lo largo del tiempo. Recibió nutrición parenteral, terapia de infusión destinada a eliminar las alteraciones electrolíticas, terapia antibacteriana y se le administró insulina por vía intravenosa. Durante el tratamiento, se eliminaron las alteraciones electrolíticas, pero no fue posible lograr la estabilización de los niveles de glucosa y también persistieron los trastornos dispépticos graves. Al intentar restablecer la nutrición enteral, aparecieron distensión abdominal, vómitos y diarrea. Al día 19 de vida, el niño fue trasladado a la unidad de cuidados intensivos en estado extremadamente grave. centro perinatal Clínicas de la Universidad Médica Pediátrica Estatal de San Petersburgo. Al ingreso, el niño presentaba un llanto lento, impasible, espontáneo. actividad física y el tono muscular se redujo, los reflejos del recién nacido eran débiles. Fiebre (temperatura corporal 38,1 °C). Fontanela grande de 1,0 × 1,0 cm, hundida. La piel está pálida, seca, turgencia reducida, descamación de placas grandes. En la auscultación, la respiración era agitada y uniforme en todas las partes de los pulmones; frecuencia respiratoria 46 por minuto. Los ruidos cardíacos eran rítmicos, ligeramente amortiguados; frecuencia cardíaca: 156 por minuto. Hinchazón notable del abdomen y agrandamiento moderado del hígado. La tasa de diuresis es de 7-8 ml/kg/h (en el contexto de una terapia de infusión en curso). Heces acuosas 7-9 veces al día. La dinámica del aumento de peso fue negativa (peso al nacer - 2840 g, al ingresar a la clínica de la Universidad Médica Pediátrica Estatal de San Petersburgo - 2668 g). En la unidad de cuidados intensivos se continuó la terapia de infusión, destinada a eliminar las alteraciones electrolíticas. La hiponatremia fue difícil de corregir debido a mecanismo compensatorio equilibrio de la osmolaridad sanguínea en respuesta a la hiperglucemia, acompañado de poliuria hasta 7-8 ml/kg/h y pérdida de sodio en la orina, así como enteropatía grave (heces 6-10 veces al día, copiosas, líquidas hasta 350 ml/día). La insulina se recibió por vía intravenosa a razón de 0,01-0,04 U/kg/h dependiendo de los niveles de glucosa en sangre. La nutrición enteral parcial se llevó a cabo con una mezcla hidrolizada pasteurizada con una transición gradual de la alimentación por sonda a la alimentación fraccionada independiente en el contexto de la estabilización de la afección. Al día 28 de vida fue trasladado al departamento de patología del recién nacido y del lactante, donde se continuó con el examen y el tratamiento. Durante el examen se observó anemia en el hemograma (hemoglobina - 93 g/l, eritrocitos - 2,91 ∙ 1012/l); leucocitosis (hasta 28,7 ∙ 109/l), eosinofilia grave (hasta 61%); en el análisis de sangre bioquímico se encontró hipoproteinemia (proteína total - 38,4 g/l). Durante el estudio de los niveles de hormonas en sangre, se volvió a identificar. nivel bajo Péptido C - 0,5 ng/ml (N 0,1-1,22 nmol/l); las hormonas tiroideas eran normales (T4 libre - 14,8 pmol/l (N 10,0-23,2); TSH - 6,28 µU/ml (N 0,23-10,0). La combinación de diabetes neonatal, enteropatía, manifestaciones cutáneas y signos de infección crónica recurrente (fiebre febril, aumento de la leucocitosis al suspender terapia antibacteriana) permitió sospechar en el paciente el síndrome IPEX, cuya estructura incluye inmunodeficiencia. Para aclarar la naturaleza de la poliendocrinopatía, se realizó un estudio destinado a buscar marcadores inmunológicos. Como resultado, un título alto de anticuerpos contra la peroxidasa tiroidea (243,9 UI/ml; N 0-30) y anticuerpos contra los islotes de Langerhans en un título positivo (anticuerpos contra GAD1,29 U/ml; N 0-1,0), el título de anticuerpos contra la insulina fue de 5,5 U/ml (N 0,0-10,0). No se detectaron anticuerpos contra las células suprarrenales productoras de esteroides. Así, se demostró el carácter autoinmune de la diabetes mellitus y se diagnosticó tiroiditis autoinmune. Teniendo en cuenta la presencia de signos clínicos y de laboratorio de inmunodeficiencia, se realizó un examen inmunológico en profundidad y se detectó un nivel alto de IgE (573,6 UI/ml, la norma es 0-15). Se realizó un estudio de genética molecular (secuenciación dirigida multigénica) que reveló una mutación en el gen FOXP3, confirmando la presencia del síndrome IPEX en el niño. A los dos meses y cuatro días, por el alto riesgo de sepsis y la amenaza desenlace fatal el niño fue trasladado a la Institución Presupuestaria del Estado Federal "FNKTs DGOI que lleva su nombre". Dmitry Rogachev" del Ministerio de Salud de Rusia para terapia inmunosupresora y trasplante de médula ósea. En el caso clínico presentado se identificó una mutación no descrita previamente del gen FOXP3 c.1190G > T (p.Arg397Leu) en un niño con diabetes mellitus neonatal, inmunodeficiencia primaria y enteropatía grave. El análisis de ADN de la madre del paciente reveló el mismo daño en estado heterocigoto. La variante detectada se localiza en el dominio forkhead C-terminal de unión al ADN y los principales programas predictivos (Polyphen2, SIFT, Mutation Taster) la consideran patógena. Un argumento indirecto importante a favor de la patogenicidad de la variante identificada es el hecho de que las mutaciones c. 1189C > T y s. 1190G>A, que afectan al mismo codón 397, se encontraron previamente en pacientes con síndrome IPEX. Se sabe que las madres de pacientes con síndrome IPEX se caracterizan por múltiples episodios de abortos espontáneos cuando tienen fetos masculinos. En el caso descrito, el historial médico de la madre de la paciente (portadora de la mutación) también se vio agravado por la pérdida prematura del embarazo. Esto confirma aún más que la nueva mutación que descubrimos tiene un efecto grave sobre la función de FOXP3, provocando una mayor letalidad embrionaria. La verificación genética de la diabetes mellitus neonatal es extremadamente útil, ya que permite aclarar la naturaleza de la enfermedad y elegir las tácticas de tratamiento óptimas. Esto es especialmente cierto para pacientes con formas sindrómicas, que generalmente tienen curso severo. La detección de una mutación en un niño enfermo es muy importante para el asesoramiento médico genético de la familia, ya que permite realizar diagnósticos prenatales de ADN en caso de embarazos posteriores. El caso clínico indica que la interacción de médicos de diversas especialidades (neonatólogos, endocrinólogos, gastroenterólogos, inmunólogos, genetistas) contribuye a un establecimiento más eficaz del diagnóstico correcto en pacientes con enfermedades raras.
Maria E Turkunova
Universidad Estatal de Medicina Pediátrica de San Petersburgo, Ministerio de Salud de la Federación RusaLos autoanticuerpos contra Harmonin y Villin son marcadores de diagnóstico en niños con síndrome IPEX
Fuente: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3826762/
Experimentos concebidos y diseñados: V.L. Bosi R.B. Realizó los experimentos: CL E. Bazzigaluppi CB. Datos analizados: VL LP FB RB E. Bosi. Reactivos/materiales/herramientas de análisis utilizados: LP FB. Escribió el artículo: E. Bosi. Contribuyó a la redacción/edición del manuscrito: VL LP FB RB.
Los autoanticuerpos contra antígenos de enterocitos conjuntivales (proteína USH1C de 75 kDa) y vellosidades (proteína de unión a actina de 95 kDa) están asociados con el síndrome de desregulación inmune, poliendocrinopatía, enteropatía ligada al cromosoma X (IPEX). En este estudio, evaluamos el valor diagnóstico de los autoanticuerpos armónicos y vellosos en los síndromes IPEX y similares a IPEX. Los autoanticuerpos de harmina y villina se midieron mediante un nuevo ensayo cuantitativo del sistema de inmunoprecipitación de luminiscencia (LIPS) en pacientes con IPEX, síndrome similar a IPEX, inmunodeficiencias primarias (PID) con enteropatía, todos diagnosticados mediante secuenciación del gen FOXP3 y diabetes tipo 1 (DT1). enfermedad celíaca y donantes de sangre sanos como grupos de control. Se detectaron autoanticuerpos de harmina y villina en 12 (92%) y 6 (46%) de 13 pacientes IPEX y en ninguno de los pacientes IPEX, PID, DT1 y enfermedad celíaca, respectivamente. Todos los pacientes IPEX, incluido un caso con una presentación clínica tardía y atípica, tenían autoanticuerpos armónicos y/o vellosos o dieron positivo en anticuerpos antienterocitarios mediante inmunofluorescencia indirecta. Cuando se midieron en pacientes IPEX en remisión después de una terapia inmunosupresora o un trasplante de células madre hematopoyéticas, los autoanticuerpos armónicos y vellosos se volvieron indetectables o persistieron en títulos bajos en todos los casos, pero en uno en el que los autoanticuerpos armónicos permanecieron persistentemente altos. En un paciente, el pico de anticuerpos armónicos fue paralelo a la fase de recaída de la enteropatía. Nuestro estudio demuestra que los autoanticuerpos armónicos y vellosos medidos por LIPS son marcadores sensibles y específicos de IPEX, diferencian IPEX, incluidos los casos atípicos, de otros trastornos relacionados con la enteropatía de la primera infancia y son útiles para la detección y el seguimiento clínico de los niños afectados.
La desregulación inmunitaria, la poliendocrinopatía, la enteropatía y el síndrome ligado al cromosoma X (IPEX) es una enfermedad autoinmune monogénica caracterizada por enteropatía grave, diabetes tipo 1 (DT1) y eczema. El síndrome es causado por mutaciones en el gen FOXP3, responsable de violación grave Células T reguladoras (Treg). Si bien el análisis genético es el método de elección para el diagnóstico definitivo, no existe una correlación clara entre genotipo y fenotipo y el curso de la enfermedad varía entre los pacientes. Además, a pesar de la clasificación de IPEX como un trastorno de inmunodeficiencia, no existen parámetros inmunológicos claros que predigan la gravedad de la enfermedad o la respuesta al tratamiento. Además, pueden existir trastornos con un fenotipo clínico similar, llamados síndromes similares a IPEX, en ausencia de mutaciones en FOXP3, lo que presenta desafíos para gestión clínica y elección de agentes terapéuticos - . Por lo tanto, identificar marcadores específicamente asociados con la disfunción inmune IPEX sería extremadamente útil con fines de diagnóstico. Los autoanticuerpos contra enterocitos circulantes detectados mediante inmunofluorescencia indirecta se han descrito en el pasado en asociación con diversas enteropatías, incluidas aquellas finalmente identificadas como síndrome IFEX, pero objetivos moleculares Estos marcadores serológicos se desconocen desde hace mucho tiempo. Luego se identificó un autoantígeno de enterocitos distinto reconocido por los sueros de pacientes IPEX como la proteína AIE-75 de 75 kDa y se caracterizó además como proteína del síndrome de Usher (USH1C), también conocida como armónica, una proteína que, según se informa, forma parte de redes de proteínas supramoleculares. conectar proteínas transmembrana al citoesqueleto en células fotorreceptoras y células ciliadas oído interno. Se han informado autoanticuerpos armónicos (HAA), detectados mediante inmunotransferencia y radioligando, en pacientes con IPEX y en una pequeña proporción de pacientes con cáncer de colon. Más recientemente, una proteína de unión a actina denominada actina de 95 kDa, implicada en la organización del citoesqueleto de actina en el borde en cepillo de las células epiteliales, se ha descrito como un objetivo adicional de los autoanticuerpos en un subconjunto de pacientes con IPEX. Por el contrario, hasta donde sabemos, no se ha informado sobre HAA o autoanticuerpos vellosos (VAA) en síndromes similares a IPEX, inmunodeficiencias primarias (PID) con enteropatía o en trastornos a menudo asociados con IPEX, como DT1 y enteropatías autoinmunes de varios tipos origen.
El objetivo de este estudio fue desarrollar ensayos cuantitativos para medir HAA y VAA basados en el recientemente desarrollado Sistema de Inmunoprecipitación Luminiscente (LIPS), determinar su precisión diagnóstica en los síndromes IPEX, IPEX-like y PID, evaluarlos de acuerdo con los anticuerpos enterocitos probados por inmunofluorescencia, y evaluar su valor en el seguimiento clínico de pacientes IPEX.
Trece pacientes con IPEX y 14 pacientes con síndrome similar a IPEX fueron evaluados en LIPS para detectar la presencia de HAA y VAA. Como controles, estudiamos a 5 pacientes con EIP de diversos orígenes [dos con deficiencia de CD25, dos con síndrome de Wiskott Aldrich (WAS)] y uno con deficiencia de adenosina desaminasa-trastorno de inmunodeficiencia combinada grave (ADA-SCID), todas condiciones caracterizadas por inicio temprano enteropatía], 123 con diabetes tipo 1, 70 con enfermedad celíaca y 123 donantes de sangre sanos. El diagnóstico de IPEX se basó en hallazgos clínicos y moleculares según los criterios establecidos por la Asociación Italiana de Hematología y Oncología Pediátrica (AIEOP, www.AIEOP.org). Las mutaciones y los datos clínicos de IPEX y pacientes IPEX se resumen en las Tablas S1 y S2, respectivamente. Todos los pacientes IPEX excepto Pt19, Pt21, Pt22 y Pt24 han sido descritos en publicaciones previas. PT24 es una forma atípica de la enfermedad caracterizada por un inicio tardío, sin signos de enteropatía, pero con gastritis severa en presencia de infiltrados mucosos inflamatorios asociados con atrofia de las vellosidades. Nivel general IgG estaba disponible en 10 de los 13 pacientes IPEX estudiados: de estos, 8 estaban en rango normal por edad (con sólo un paciente en tratamiento con Ig intravenosa (IV)), mientras que en dos casos aumentaron ligeramente. Los pacientes diagnosticados con síndrome similar a IPEX tuvieron manifestaciones clínicas de IPEX pero dieron negativo para mutaciones en el gen FOXP3. Pacientes como IPEX presentaron al menos uno de los principales características clínicas IPEX (enteropatía autoinmune y/o DT1) asociada con una o más de las siguientes enfermedades autoinmunes o inmunomediadas: dermatitis, tiroiditis, anemia hemolítica, trombocitopenia, nefropatía, hepatitis, alopecia, hiper IgE con o sin eosinofilia. Los parámetros clínicos y de laboratorio excluyeron otras enfermedades monogénicas como WAS, síndrome de Omenn, síndrome de hiperIgE y síndrome linfoproliferativo autoinmune. Al menos una muestra de suero de pacientes con síndromes IPEX y similares a IPEX estaba disponible para pruebas de autoanticuerpos en el momento del diagnóstico. En seis pacientes IPEX, también se obtuvieron múltiples muestras de suero durante el seguimiento clínico y se utilizaron para mediciones adicionales de autoanticuerpos para examinar la correlación con el resultado clínico (muestras Pt12:8 desde el nacimiento hasta los 8 años, muestras Pt14:7 desde los 6 meses hasta los 13 años, muestras Pt17-3, de 4 meses a 3,5 años, muestras Pt19:44 de 4 meses a 2 años, muestras Pt22:3 de 0 a 5 meses; Pt 23:44 de 4 a 10 años). Todos los pacientes con EPI fueron diagnosticados mediante pruebas moleculares. Todos los pacientes con diabetes tipo 1 eran casos recientes, con un diagnóstico basado en los criterios de la Asociación Estadounidense de Diabetes; Se estudió a los pacientes con enfermedad celíaca en el momento del diagnóstico con base en la bioquímica yeyunal.
Según la declaración de Helsinki, se proporcionó consentimiento informado por escrito a cada paciente y familiar más cercano, tutor o tutor en nombre de los menores/niños que participaron en este estudio. El estudio fue aprobado por el comité de ética de la investigación local en San Raffaele.
Todos los pacientes clasificados como con síndrome IPEX o similar a IPEX fueron ingresados para detectar mutaciones en FOXP3. El ADN genómico se aisló de sangre periférica mediante el método de fenol-cloroformo o el QIAamp DNA Blood Mini Kit (Qiagen) siguiendo las instrucciones del fabricante. Se amplificaron once exones, incluidos todos los límites intrón-exón, a partir de ADN genómico mediante PCR con pares de cebadores intrónicos flanqueantes específicos. Los fragmentos de genes amplificados se secuenciaron utilizando el kit de ciclado BigDye Terminator (Applied Biosystems) en un analizador genético automatizado ABI PRISM 3130xl y un analizador genético ABIPRISM 3730 (Applied Biosystems).
La secuencia codificante de la luciferasa de Renilla se clonó en el plásmido pTnT (Promega, Milán, Italia) para generar el vector pTnT-Rluc. Luego se amplificaron secuencias codificantes de ADN armónico y de vellosidades de longitud completa mediante RT-PCR y se clonaron por separado en pTnT-Rluc aguas abajo y en marco con lumiferasa Renilla. Las Rluc-Harmonina y Rluc-Villin quiméricas recombinantes se expresaron mediante transcripción y traducción acopladas in vitro utilizando el sistema de células libres de lisado de reticulocitos de conejo pTnT-quick SPM (Promega). Para probar la presencia de HAA o VAA, se usaron Rluc-Harmonin y Rluc-Villin como antígenos en LIPS (17) incubando 4 × 106 equivalentes de unidades de luz con 1 μl del suero de cada paciente en PBS pH 7,4-Tween 0,1% ( PBST) durante 2 horas a temperatura ambiente, se aislaron complejos inmunes IgG añadiendo proteína A-Sefarosa (GE Healthcare, Milán, Italia) seguido de incubación durante 1 hora a 4°C y lavado con PBST de Ag libre mediante filtración en Costar 96. -placas de filtro de pocillos 3504 (Corning Life Sciences, Tewksbury, EE. UU.). Luego se cuantificaron los antígenos inmunoprecipitados midiendo la actividad de luciferasa recuperada después de agregar sustrato de lumiferasa Renilla (Promega) y medir la emisión de luz durante 2 segundos en un luminómetro Centro XS3 (Berthold Technologies GmbH & Co. KG, Bad Wildbad, Alemania). Los resultados se expresaron en unidades arbitrarias derivadas del índice de anticuerpos (BAA) utilizando sueros positivos y negativos según la fórmula (suero control cps-suero negativo cps) / (suero positivo cps-suero negativo cps) x100, o de una curva estándar (HAA), que consta de diluciones seriadas de suero inicial positivo. El límite de positividad se fijó en el percentil 99 de los valores observados en donantes de sangre sanos, como es práctica común en los talleres de autoanticuerpos sensibles a la diabetes Tipo 1 que analizan la sensibilidad y la especificidad.
Los autoanticuerpos contra enterocitos se determinaron en grupos de pacientes IPEX y similares a IPEX mediante inmunofluorescencia indirecta en secciones criostáticas de yeyuno humano o de mono normal como se describió anteriormente.
Se midieron los marcadores de autoanticuerpos para la diabetes tipo 1 y la enfermedad celíaca, incluidos los anticuerpos contra la descarboxilasa del ácido glutámico (GADA), la proteína 2 asociada al insulinoma, la insulina, el transportador 8 de zinc y la transglutaminasa-C, en todos los pacientes IPEX, similares a IPEX, PID, diabetes Tipo 1, celíacos, y controles sanos, grupos de control de donantes mediante inmunoprecipitación utilizando LIPS o radiolentes como se describió anteriormente. Todos los resultados se expresaron en unidades arbitrarias derivadas de curvas estándar obtenidas mediante diluciones en serie de sueros madre positivos.
Este estudio utilizó únicamente estadística descriptiva. El cálculo del percentil 99 de unidades aleatorias en donantes de sangre para la selección del umbral se realizó utilizando Stata (StataCorp LP, EE. UU.). Probabilidad condicional de dar positivo (sensibilidad) o negativo (especificidad) para una HAA o VAA dependiendo de la presencia o ausencia del estado de enfermedad IPEX y sus asociados. intervalos de confianza El 95% se calculó utilizando el sitio web de Vassar Stats para computación estadística (http://vassarstats.net/clin1.html). La correlación entre los títulos de HAA y VAA se basó en las pruebas de correlación de rangos de Spearman y se calculó utilizando el software Graphpad Prism 5.
Se encontraron concentraciones elevadas de HAA circulante en 12 de 13 (92%) pacientes con IPEX, mientras que fueron negativas en pacientes con IPEX, PID, DT1 y enfermedad celíaca (Figura 1A). Se encontraron concentraciones elevadas de VAA circulantes en 6 (46%) pacientes IPEX (Pt19, Pt14, Pt12, Pt17, Pt3, Pt21, y los últimos cuatro tenían títulos iguales o superiores a 98 VAA AU), incluido un paciente sin HAA ( Pt17), luego cómo los VAA fueron negativos en los grupos de control de enfermedades similares a IPEX y otros (Fig. 1B). Todos los pacientes con IPEX dieron positivo para HAA o VAA, lo que le dio a la combinación de HAA y VAA una sensibilidad de la prueba del 100 % (IC del 95 %: 71,6 a 100 %) y una especificidad de la prueba del 97,6 % (IC del 95 %: 92,5 a 99,4 %). ) para diagnosticar el síndrome IPEX. Ninguna característica clínica o fenotípica se correlacionó con la presencia de cualquiera de los autoanticuerpos en pacientes con IPEX. No se observó una correlación significativa en pacientes IPEX entre los titanes de autoanticuerpos AAA y VAA (Spearman r = -0,3 p = ns). GADA, como los autoanticuerpos más comunes para DT1, se encontraron en pacientes con IPEX (9 de 13, 5 con DT1), síndrome tipo IPEX (4 de 14, 2 con DT1) y EPI (3 de 5, 1 con DT1) ( Figura 1C). Se detectaron otros autoanticuerpos para la diabetes tipo 1 en proporciones más bajas, incluidos los autoanticuerpos contra la insulina en 5 IPEX, 4 similares a IPEX y 2 PID, y los autoanticuerpos contra el transportador de zinc 8 en un paciente IPEX. No hubo correlación entre los títulos de GADA y HAA o VAA (Spearman r = -0,017 p = ns y r = 0,34 p = ns, respectivamente). Ninguno de los pacientes con IPEX, síndrome similar a IPEX o EPI tenía autoanticuerpos IgA o IgG contra transglutaminasa tisular C asociados a la enfermedad celíaca (datos no mostrados).
Títulos de IgG en suero de HAA (panel A), VAA (panel B) y GADA (panel C) expresados en unidades arbitrarias en IPEX (n = 13), tipo IPEX (n = 14), PID (n = 5), T1D ( VAA y GADA n = 123, VAA n = 46), pacientes con enfermedad celíaca (HAA n = 70, VAA n = 46, GADA n = 44) y controles (HAA y VAA n = 123, GADA n = 67). La línea de puntos indica el límite de positividad.
Todos los sueros IPEX, excepto uno (Pt 22), 10 sueros similares a IPEX y 3 sueros PID, se analizaron para detectar anticuerpos contra enterocitos mediante inmunofluorescencia en secciones criostáticas intestinales. Todos los pacientes IPEX analizados dieron positivo en anticuerpos contra enterocitos. Los sueros HAA positivos mostraron una fuerte reactividad contra los enterocitos intestinales y el citosol con mayor intensidad en el borde del cepillo (Fig. 2A). El VAA aislado con títulos altos mostró una tinción fuerte para limpiar el borde pero no el citosol (Fig. 2B). Fuera del grupo de pacientes IPEX, solo un suero de un paciente con infección por EPI con una mutación del gen CD25 y negativo para HAA y VAA (Pt L1) mostró tinción positiva de enterocitos limitada al borde de la mano (Fig. 2C).
HAA de IPEX Pt 19 se une al borde en cepillo y al citosol de los enterocitos (panel A), mientras que VAA de IPEX Pt 17 se une solo al borde en cepillo (panel B). La IgG de PID Pt L1 se une al borde en cepillo de los enterocitos (panel C). Falta de unión en Pt L30 similar a IPEX (panel D).
Estuvieron disponibles muestras consecutivas para mediciones de HAA y VAA para 6 pacientes IPEX (Pt12, Pt14, Pt17, Pt19, Pt22 y Pt23): todos los cuales se habían sometido a un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) como terapia terapéutica precedido en 4 casos por un período variable de inmunosupresión sistémica. En el momento de este informe (abril de 2013), todos los pacientes trasplantados, excepto dos, estaban vivos, en remisión clínica de su enteropatía y no recibían terapia inmunosupresora (Tabla S1). El análisis genético de la sangre periférica extraída después del trasplante mostró un quimerismo del donante del 100% en 4 casos (Pt12, Pt14, Pt19 y Pt22) y un quimerismo mixto donante/receptor en otros pacientes. Al inicio de la enteropatía, tres pacientes tenían HAA y VAA (Pt12, Pt14 y Pt19), uno solo tenía VAA (Pt17) y dos solo tenían HAA (Pt22 y Pt23) (Fig. 3). En cinco casos (Pt12, Pt14, Pt17, Pt22 y Pt23), la remisión clínica o una mejora marcada después de la inmunosupresión o el TCMH estuvo acompañada de una disminución en los títulos de HAA y/o VAA, que se volvieron indetectables o persistieron en títulos muy bajos en cuatro. Casos con observación más larga. En un caso (Pt19), después del TCMH, la VAA se volvió indetectable, mientras que la HAA persistió con títulos altos a pesar de la remisión clínica (Figura 3D). En al menos un caso (Pt14), se encontró que HAA era un marcador sensible de enteropatía: se detectó HAA en títulos altos en asociación con enteropatía grave en el momento del diagnóstico IPEX, y luego disminuyó durante la remisión clínica e histológica después de la terapia inmunosupresora. alcanzó su punto máximo durante la recaída clínica y luego se volvió persistentemente indetectable después de un TCMH exitoso y una remisión clínica (Figura 3B). Aunque menos prevalente, la VAA mostró un patrón similar al de la HAA. La caída de los autoanticuerpos observada después del TCMH fue causada por una deficiencia de células B e IgG secundaria al condicionamiento. De hecho, con la excepción del Pt22, que tuvo un trasplante posoperatorio breve, todos los pacientes con títulos reducidos de HAA o VAA después del TCMH (Pt12, 17 y 23) ya estaban inmunizados y la terapia con IgIV era independiente en el momento del primer trasplante post-TCMH. .
El eje vertical indica HAA (rombos) y VAA (triángulos), títulos de autoanticuerpos expresados en unidades arbitrarias, a lo largo del eje horizontal en meses. La línea de puntos vertical indica la fecha del TCMH, las líneas de puntos horizontales y de puntos indican el límite para la positividad de HAA y VAA, respectivamente.
En este estudio, mostramos que HAA y VAA, fácilmente medidos mediante nuevos ensayos LIPS y utilizados en combinación, son marcadores altamente sensibles y específicos del síndrome IPEX y pueden predecir su resultado clínico. De hecho, todos los pacientes IPEX con un diagnóstico confirmado mediante pruebas genéticas tenían concentraciones elevadas de HAA o VAA. Por el contrario, ninguno de los pacientes con enteropatía sin mutaciones en FOXP3 (p. ej., tipo IPEX o PID), pacientes con diabetes tipo 1 o pacientes con enfermedad celíaca fueron positivos para HAA o VAA. De los dos marcadores, HAA tuvo la mayor sensibilidad, encontrada en 12 de 13 pacientes IPEX, mientras que VAA se detectó sólo en seis de ellos. En particular, HAA y VAA han demostrado ser marcadores valiosos del síndrome IPEX también en casos atípicos como Pt24, donde la enteropatía no formaba parte de la presentación clínica, sino que predominaba la gastritis grave, en los que se sospechaba IPEX y luego se confirmaba mediante secuenciación del gen FOXP3. sólo después de la detección de HAA elevada. En el futuro, el nuevo ensayo LIPS permitirá una detección más sistemática de HAA y VAA en pacientes con enfermedades heterogéneas. síndromes clínicos, con la capacidad de identificar más casos de síndromes IPEX clínicamente atípicos.
Los GADA fueron la segunda reacción de autoanticuerpos más común observada en pacientes IPEX después de los HAA. Aunque los GADA son el marcador más común de autoanticuerpos para diabetes tipo 1, con amplia gama títulos durante el inicio clínico, no siempre se asocian con diabetes. De hecho, se pueden encontrar en otras enfermedades autoinmunes, como el síndrome de la persona rígida y la poliendocrinopatía autoinmune (APS). Curiosamente, en pacientes con AFP, GADA se correlaciona más con el desarrollo de síntomas gastrointestinales que con la diabetes. Curiosamente, también en nuestros pacientes IPEX, los GADA fueron en gran medida comunes sin estar asociados consistentemente con la diabetes tipo 1.
Además de ser marcadores precisos del síndrome IPEX, HAA y VAA pueden tener valor pronóstico potencial, especialmente con respecto a la enteropatía asociada. Seis pacientes con muestras disponibles después de la exposición tenían títulos altos de HAA y VAA en el momento del diagnóstico o al inicio de los síntomas gastrointestinales y antes del tratamiento. Posteriormente, en cinco casos después del tratamiento inmunosupresor y/o TCMH (Pt12, Pt14, Pt17, Pt22 y Pt23), los títulos de HAA y VAA disminuyeron hasta volverse indetectables o permanecieron en títulos bajos alrededor del umbral de detección, lo que refleja la remisión clínica e histológica de la enfermedad. enteropatía asociada. En uno de ellos (Pt14), una recaída transitoria de enteropatía que se produjo durante el tratamiento inmunosupresor estuvo acompañada de un pico en HAA seguido de una disminución después de la remisión clínica. Desafortunadamente, en este paciente, la falta de muestras seriadas nos impidió documentar el momento en que se produjeron los aumentos de autoanticuerpos antes de la recaída de la enteropatía. En un caso (Pt19), la remisión clínica estuvo acompañada de una disminución de VAA, pero no de HAA, que persistió con títulos altos hasta 15 meses después del TCMH. El hallazgo de títulos disminuidos de HAA y VAA después de un TCMH en la mayoría de los pacientes, pero no en todos, es extremadamente intrigante, posiblemente relacionado con la supervivencia de linfocitos o células plasmáticas residuales del huésped responsables de la producción persistente de estos autoanticuerpos.
Introducción de estos marcadores de autoanticuerpos en Práctica clinica Sería relativamente sencillo dada la facilidad de su medición utilizando el sistema LIPS desarrollado recientemente. Recientemente, esta tecnología se ha propuesto como un nuevo procedimiento no radiactivo para reemplazar los anticuerpos radiactivos y la proteína A inmunoprecipitada en antígenos humanos recombinantes marcados con metionina 35S, transcritos y traducidos in vitro, validados a través de programas establecidos de estandarización de autoanticuerpos tanto en diabetes tipo 1 como en diabetes tipo 1. enfermedad celíaca. En informes recientes, LIPS ha demostrado un rendimiento comparable a los ensayos de radioenlace y superior al ELISA existente anteriormente. En este estudio, LIPS se desarrolló utilizando Renilla lumiferase (Rluc)-Harmonin y Rluc-Villin quiméricas recombinantes como antígenos, lo que dio como resultado un ensayo con bajo ruido de fondo y mediciones lineales cuantitativas de autoanticuerpos capaces de distinguir resultados positivos de muestras de suero negativas. En resumen, la medición de HAA y VAA utilizando LIPS ha demostrado ser una prueba rápida, simple y reproducible que es fácilmente aplicable para uso clínico.
Curiosamente, se observó el mismo rendimiento diagnóstico de HAA y VAA combinados con autoanticuerpos contra enterocitos detectados mediante inmunofluorescencia indirecta convencional. Tampoco está claro, pero vale la pena probarlo en el futuro, si los armónicos y las vellosidades son los únicos antígenos reconocidos en los enterocitos por los autoanticuerpos asociados a IPEX, o si aún no se han identificado otras dianas de autoantígenos de enterocitos de los anticuerpos asociados a IPEX.
Hasta ahora, IPEX se consideraba una célula T, es decir enfermedad inmune Disfunción de las células Treg, con atención limitada a los defectos asociados en la respuesta inmune humoral: nuestros resultados resaltan la asociación de las principales mutaciones del gen FOXP3 con un autoanticuerpo específico de antígeno robusto y cuantificable. Sin embargo, dado que las células B no expresan FOXP3, es poco probable que las mutaciones de FOXP3 tengan un impacto directo en el desarrollo de las células B y/o la producción de anticuerpos. Sin embargo, estudios recientes indican que las células B pueden ser objetivos tanto directos como indirectos de la función supresora mediada por células Treg, y la alteración de las células Treg influye en los títulos de autoanticuerpos tanto en modelos de ratón como en humanos. Además, la evidencia directa de ratones mutantes foxp3 indica que la ausencia de células Treg se asocia con un desarrollo anormal de células B, pérdida de células B alérgicas y desarrollo de células plasmáticas de larga vida. Además, recientemente se ha demostrado que en humanos, la deficiencia de FOXP3 da como resultado la acumulación de clones autorreactivos en el compartimento de células B vírgenes maduras, lo que sugiere un papel importante para las células Treg en el control de los puntos de control desde la perspectiva de las células B periféricas.
Se desconocen los mecanismos responsables de la autoinmunización hormonal y vellosa en IPEX y el papel de estos autoantígenos en las manifestaciones patológicas del síndrome IPEX. La armonina se expresa en varios tejidos, incluido intestino delgado, colon, riñón, ojo, vestíbulo del oído interno y, débilmente, páncreas. En el intestino, la expresión del armonizador se encuentra predominantemente en las células epiteliales de la superficie luminal y en la mitad superior de las criptas intestinales, y probablemente se localiza en las microvellosidades de las manos; Se ha demostrado una localización similar para las vellosidades. Dado que la principal característica histopatológica de la enteropatía IPEX es la atrofia de las vellosidades con muerte celular apoptótica de las células epiteliales intestinales combinada con inflamación moderada a grave, es probable que en este contexto, la armónica y el tejido velloso puedan actuar como objetivos moleculares relevantes de la autoinmunidad patógena.
Este estudio demostró que HAA y VAA medidos por LIPS son marcadores diagnósticos precisos del síndrome IPEX, con un 100 % de concordancia de las mutaciones del gen FOXP3 que diferencian IPEX, incluidos los casos atípicos, de otros trastornos relacionados con la enteropatía infantil. En general, estos datos indican que HAA y VAA deben incluirse en el flujo de diagnóstico y Observacion clinica monitorear a los pacientes con síndrome IPEX en quienes los cambios en los títulos de HAA y VAA que sugieren enteropatía recurrente puede ayudar a los médicos a tomar decisiones terapéuticas rápidas.
Características clínicas de los pacientes IPEX.
Características clínicas de pacientes tipo IPEX.
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Los autores agradecen a sus colegas que amablemente proporcionaron muestras de suero y Información clínica sobre sus pacientes IPEX y IPEX: E. S. Kang y Y. H. Choe, Seúl, República de Corea; G. Zuin, Milán, Italia; A. Staiano, R. Troncone y V. Discepolo, Nápoles, Italia; J. Schmidtko, Berna, Suiza; A. Ikinciogullari Z. SedaUyan, M. Aydogan, E. O. Tzu, Ankara, Türkiye; GRAMO. Corazza y R. Ciccocioppo, Pavía, Italia; S. Vignola, Génova, Italia; A. Bilbao y S. Sánchez-Ramón, Madrid, España; J. Reichenbach y M. Hoernes, Zurich, Suiza; M. Abinun y M. Slatter, Newcastle upon Tyne, Reino Unido; M. Cipolli, Verona, Italia; F. Guracan, Ankara, Türkiye; F. Locatelli y B. Lucarelli, Roma, Italia; C. Cancrini y S. Corrente, Roma, Italia; A. Tommasini, Trieste, Italia; L. Guidi, Roma, Italia; E. Richmond Padilla y O. Porras, San José, Costa Rica; S. Martino y D. Montin, Turín, Italia; M. Hauschild, Alemania; K. Nadeau y M. Butte, Stanford, CA; A. Aiuti, G. Barera, F. Meschi y R. Bonfanti, Milán, Italia. Los autores también agradecen a: M. Cecconiand D. Coviello por el genotipado de FOXP3; y a los miembros del grupo de investigación italiano IPEX (www.ipexconsortium.org) R. Badolato, M. Cecconi, G. Colarusso, D. Coviello, E. Gambinera y A. Tommasini por su apoyo y aliento. Los autores agradecen a los pacientes y sus familias su confianza y participación en nuestros estudios.
El síndrome IPEX es un síndrome de desregulación inmune, poliendocrinopatía y enteropatía con un tipo de herencia recesiva ligada al cromosoma X (inmunodisregulación, poliendocrinopatía y enteropatía ligada al cromosoma X).
Síntomas: Poliendocrinopatía (un trastorno en el sistema de glándulas endocrinas), que se manifiesta por el desarrollo de diabetes mellitus tipo 1. En este tipo de diabetes, las células inmunes atacan y destruyen las células del páncreas que producen insulina, una hormona involucrada en el metabolismo de la glucosa (azúcar) en el cuerpo. En pacientes con IPEX, no se produce insulina y se desarrolla un estado de hiperglucemia. alto contenido glucemia. También es posible desarrollar tiroiditis autoinmune: inflamación de la glándula tiroides causada por un ataque al propio sistema inmunológico; la glándula tiroides ya no puede realizar sus funciones correctamente (por ejemplo, se altera el metabolismo del calcio en el cuerpo). La enteropatía (daño al tracto gastrointestinal) se manifiesta por diarrea persistente que comienza antes o durante el consumo de alimentos, posible sangrado intestinal. Anemia hemolítica: hemólisis (destrucción) de los glóbulos rojos y disminución de la cantidad de hemoglobina. Erupciones en la piel según el tipo de eccema (erupción cutánea acompañada de picazón y descamación). Artritis (inflamación de las articulaciones), linfadenopatía (agrandamiento y dolor ganglios linfáticos), Daño en el riñón. Caquexia ( grado extremo agotamiento). Mayor susceptibilidad a las infecciones debido a la presencia de desregulación inmune (alteración de la interacción de las células del sistema inmunológico entre sí y con otras células) y/o neutropenia (reducción en el número de neutrófilos, células del sistema inmunológico, cuya función principal es protección contra infecciones): neumonía (inflamación de los pulmones), peritonitis ( inflamación purulenta peritoneo), sepsis (intoxicación de la sangre), artritis septica(inflamación purulenta de las articulaciones).
El síndrome IPEX se asocia con mutaciones en el gen FOXP3
Método de investigación: secuenciación del gen FOXP3.
proteína del síndrome), que juega un papel importante en el funcionamiento del citoesqueleto. Regula la polimerización de actina. El funcionamiento normal de esta proteína es necesario para la motilidad celular completa, su polarización, la formación de filopodios durante la quimiotaxis, la adhesión celular y la formación de sinapsis inmune durante la interacción de las células del sistema inmunológico.
Dependiendo de la localización de las mutaciones y de la extensión de la región genética afectada por ellas, se desarrollan tres variantes clínicas de la enfermedad: el síndrome de Wiskott-Aldrich en toda regla (una consecuencia de las deleciones) y variantes con manifestaciones aisladas de trombocitopenia o neutropenia. La presentación clásica del síndrome de Wiskott-Aldrich se caracteriza por trombocitopenia con plaquetas pequeñas, eczema e infecciones recurrentes.
El síndrome de Wiskott-Aldrich se caracteriza por múltiples trastornos en el sistema inmunológico, que afectan predominantemente la actividad fagocítica y citolítica de las células inmunes innatas, es decir, funciones que dependen más del movimiento celular y de la participación activa del citoesqueleto. La interrupción de la formación de la sinapsis inmune entre los linfocitos T y las APC afecta todas las manifestaciones de la inmunidad adaptativa.
Ataxia-telangiectasia (síndrome de Louis-Bar)
Una enfermedad hereditaria causada por un defecto en el gen ATM (Ataxia telangiectasia mutada). Se refiere a enfermedades basadas en el síndrome de degradación cromosómica. La enfermedad se desarrolla como resultado de mutaciones que ocurren en cualquier parte del gen ATM. El resultado de las mutaciones puede ser una ausencia total o un debilitamiento de la síntesis de proteínas ATM, así como la síntesis de una proteína funcionalmente defectuosa.
La proteína ATM es una serina treonina proteína quinasa. Su función principal es iniciar señales para la reparación de roturas del ADN bicatenario que se producen tanto en condiciones fisiológicas (durante la meiosis, reordenamiento de los genes V de los receptores de reconocimiento de antígenos, etc.) como inducidas por la acción de factores externos(por ejemplo, radiación ionizante). Cuando se produce una rotura del ADN, la quinasa ATM se autofosforila y cambia de forma dimérica a monomérica. La ATM quinasa asegura la fosforilación de proteínas del complejo MRN y factores asociados que llevan a cabo directamente la reparación del ADN. En caso de un pequeño número de roturas, cumplen con éxito esta función. Si la reparación exitosa es imposible, se desarrolla apoptosis, provocada por el factor p53. La falta de reparación completa del ADN provoca inestabilidad del genoma, lo que provoca un aumento de la radiosensibilidad de las células y de la frecuencia de desarrollo. tumores malignos, especialmente linfomas y leucemias.
El signo clínico más característico de la ataxia-telangiectasia es la ataxia creciente, que se manifiesta por cambios en la marcha. Es causada por neurodegeneración con atrofia cerebelosa. El desarrollo de procesos neurodegenerativos está asociado a que durante la maduración de las neuronas cerebrales se producen procesos de recombinación del ADN, acompañados de dobles roturas. Otro síntoma que da nombre a la enfermedad, telangiectasia, es una dilatación persistente de los vasos sanguíneos oculares y faciales.
La reparación deficiente de las roturas del ADN que se producen durante la maduración de los linfocitos T y B también subyace a la inmunodeficiencia observada en la ataxia-telangiectasia. La inmunodeficiencia se manifiesta en enfermedades infecciosas bacterianas y virales crónicas recurrentes del aparato broncopulmonar, que suelen provocar la muerte del paciente.
síndrome de nimega
Nijmegen es la ciudad de Holanda donde se describió por primera vez el síndrome. Esta enfermedad hereditaria se clasifica como un síndrome de degradación cromosómica acompañada de la formación de inestabilidad del genoma. El desarrollo de esta enfermedad está asociado a una mutación en el gen NBS1, cuyo producto, la nibrina, participa en la reparación del ADN como parte del complejo MRN, siendo sustrato para la fosforilación por la proteína quinasa ATM. En este sentido, tanto la patogénesis como las manifestaciones clínicas del síndrome de Nijmegen prácticamente coinciden con las de la ataxia-telangiectasia. En ambos casos se desarrollan cambios neurodegenerativos, pero en el síndrome de Nijmegen predominan los fenómenos de microcefalia, ya que durante la maduración de las neuronas cerebrales también se producen procesos de recombinación del ADN.
Síndrome linfoproliferativo autoinmune
La enfermedad se caracteriza por una apoptosis alterada y una linfoproliferación no maligna asociada, hiperinmunoglobulinemia, procesos autoinmunes y un aumento en el contenido de células CD3+, CD4-CD8- en la sangre. Las mutaciones subyacentes al síndrome se localizan con mayor frecuencia en el gen TFRRSF6, que codifica el receptor Fas (CD95). Sólo las mutaciones que provocan cambios en la región intracelular de la molécula CD95 provocan manifestaciones clínicas. Con menos frecuencia, las mutaciones afectan al ligando Fas y a los genes caspasa 8 y 10 (ver sección 3.4.1.5). Las mutaciones se manifiestan por una expresión debilitada de moléculas codificadas por el gen correspondiente y un debilitamiento o ausencia total transmisión de señales apoptóticas.
Síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X
Una inmunodeficiencia poco común caracterizada por una respuesta antiviral, antitumoral e inmune pervertida. El agente causante del síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X es el virus de Epstein-Barr. El virus ingresa a las células B mediante la interacción de la molécula gp150 de la envoltura viral con el receptor CD21 de la membrana celular. En pacientes con síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X, se produce una activación policlonal de las células B y se produce una replicación viral sin obstáculos.
La infección por el virus de Epstein-Barr en el síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X es el resultado de una mutación en el gen SH2D1A, que codifica la proteína adaptadora SAP. Molécula de activación linfocítica de señalización (SLAM): proteína asociada]. El dominio SH2 de la proteína SAP reconoce un motivo de tirosina en la parte citoplasmática de SLAM y varias otras moléculas. Los procesos que se desarrollan en las células del sistema inmunológico tras la activación mediada por el receptor SLAM desempeñan un papel destacado en la inmunidad antiviral. El receptor SLAM se expresa en timocitos, células dendríticas T, B y macrófagos. La expresión aumenta cuando las células se activan. El efecto regulador de la proteína SAP está asociado con la supresión de la actividad de las tirosina fosfatasas en
4.7. Inmunodeficiencias | |
respecto a SLAM. En ausencia de SAP, la fosfatasa SH-2 se une libremente al receptor SLAM, lo desfosforila e inhibe la transducción de señales. Los principales efectores de la defensa antiviral, las células T y NK, no se activan, lo que conduce a una proliferación incontrolada del virus de Epstein-Barr. Además, SAP facilita la interacción de la tirosina quinasa Fyn con el receptor SLAM, lo que promueve la transmisión de la señal de activación.
En las diversas manifestaciones clínicas del síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X, la más consistente es la fulminante. Mononucleosis infecciosa, trastornos linfoproliferativos benignos y malignos, así como disgammaglobulinemia o hipogammaglobulinemia. Entre las lesiones locales predomina el daño hepático, causado por la infiltración de células B infectadas por el virus de Epstein-Barr y células T activadas, lo que conduce a la necrosis del tejido hepático. La insuficiencia hepática es una de las principales causas de muerte en pacientes con síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X.
Síndrome IPEX
Síndrome de desregulación inmune, poliendocrinopatía y enteropatía ligado al cromosoma X ( Desregulación inmune, poliendocrinopatía, enteropatía. El síndrome ligado al cromosoma X) se desarrolla como consecuencia de mutaciones en el gen FOXP3, ubicado en el cromosoma X. FOXP3 es un “gen maestro” responsable del desarrollo de células T reguladoras del fenotipo CD4+ CD25+. Estas células desempeñan un papel central en la restricción de la actividad de clones de linfocitos T autoespecíficos en la periferia. Un defecto en el gen FOXP3 se asocia con la ausencia o deficiencia de estas células y la desinhibición de diversos procesos autoinmunes y alérgicos.
El síndrome IPEX se manifiesta en el desarrollo de múltiples lesiones autoinmunes de órganos endocrinos, tubo digestivo y sistema reproductivo. Esta enfermedad comienza a una edad temprana y se caracteriza por daño a varios órganos endocrinos (diabetes mellitus tipo I, tiroiditis) con nivel alto autoanticuerpos, enteropatía grave, caquexia, baja estatura, manifestaciones alérgicas(eczema, alergias alimentarias, eosinofilia, aumento de los niveles de IgE), así como cambios hematológicos (anemia hemolítica, trombocitopenia). Los niños enfermos (niños) mueren durante el primer año de vida a causa de repetidas enfermedades infecciosas graves.
Síndrome APECED
Poliendocrinopatía autoinmune, candidiasis, distrofia ectodérmica ( Poliendocrinopatía autoinmune, candidiasis, distrofia ectodérmica) es un síndrome autoinmune causado por un defecto en la selección negativa de los timocitos. Su causa son las mutaciones del gen AIRE, responsable de la expresión ectópica de proteínas específicas de órganos en las células epiteliales y dendríticas de la médula del timo, responsables de la selección negativa (ver sección 3.2.3.4). El proceso autoinmune afecta principalmente a las glándulas paratiroides y las glándulas suprarrenales, así como a los islotes del páncreas (se desarrolla diabetes tipo I), la glándula tiroides y los genitales.
A menudo va acompañado del desarrollo de candidiasis. También se revelan defectos en la morfogénesis de los derivados del ectodermo.
Al considerar el espectro de inmunodeficiencias primarias, se llama la atención sobre la ausencia de unidades nosológicas asociadas con la patología de las células NK. Hasta la fecha, se han descrito poco más de una docena de mutaciones que afectan la función de estas células en individuos, lo que sugiere que las inmunodeficiencias que afectan selectivamente a las células NK son extremadamente raras.
4.7.2. Infección por VIH y síndrome de inmunodeficiencia adquirida
Además de las inmunodeficiencias primarias, la única enfermedad en la que el daño al sistema inmunológico es la base de la patogénesis y determina los síntomas es el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA; Síndrome de inmunodeficiencia adquirida- SIDA). Sólo ella puede reconocerse como una enfermedad de inmunodeficiencia adquirida independiente.
La historia del descubrimiento del SIDA se remonta a 1981, cuando el Centro para el Control de Enfermedades (EE.UU., Atlanta) publicó un informe de grupos de médicos de Nueva York y Los Ángeles sobre una enfermedad inusual registrada en hombres homosexuales. Se caracterizaba por una forma grave de neumonía causada por el hongo oportunista Pneumocystis carinii. Informes posteriores proporcionaron datos sobre la expansión del grupo de pacientes y proporcionaron datos sobre la presencia en ellos de inmunodeficiencia, asociada con una fuerte disminución en el contenido de linfocitos T CD4+ en la circulación, acompañada del desarrollo de procesos infecciosos que pueden ser causada, además de pneumocystis, por otros patógenos facultativos. Algunos pacientes desarrollaron sarcoma de Kaposi, que se caracterizaba por un curso agresivo inusual en ellos. Cuando se publicaron estos materiales, el 40% de los pacientes identificados habían muerto. Más tarde resultó que la epidemia de la enfermedad ya se había apoderado de África ecuatorial, donde la enfermedad se propaga principalmente a través del contacto sexual heterosexual. La comunidad médica internacional no sólo reconoció la existencia de una nueva forma nosológica: el "síndrome de inmunodeficiencia adquirida" ( Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida), Pero
Y anunció el inicio de una pandemia de esta enfermedad. Un debut tan dramático del SIDA atrajo la atención universal, yendo mucho más allá del entorno profesional. En la ciencia médica, especialmente en la inmunología, el problema del SIDA ha influido significativamente en la distribución de esfuerzos y financiación en el desarrollo de la investigación científica. Esta fue la primera vez que una enfermedad asociada con una lesión predominante del sistema inmunológico resultó ser tan significativa en términos científicos y sociales.
A fecha de principios de 2007 Había 43 millones de personas infectadas por el VIH, de las cuales 25 millones murieron, el aumento anual de esta cifra es de 5 millones y la tasa de mortalidad anual es de 3 millones. El 60% de los infectados viven en el África subsahariana.
En 1983, casi simultáneamente en Francia [L. Montagnier (L. Montagnier)]
Y Estados Unidos de América [R.S. gallo ( RC Gallo)] estaba decidido
4.7. Inmunodeficiencias | |
la naturaleza viral del SIDA y su agente causante, el VIH (virus de inmunodeficiencia humana, Virus de inmunodeficiencia humana - VIH). Pertenece a los retrovirus, es decir. virus en los que el ARN sirve como portador de información hereditaria y se lee con la participación de la transcriptasa inversa. Este virus pertenece a la subfamilia de lentivirus: virus de acción lenta. causando enfermedades con largo período de incubación. El género VIH incluye la especie VIH-1, que es el agente causante. forma típica SIDA y VIH-2, que se diferencia del VIH-1 en detalles de su estructura y acción patogénica, pero en general es similar a él. El VIH-2 causa una variante más leve de la enfermedad, que se encuentra principalmente en África. La siguiente información se aplica principalmente al VIH-1 (excepto donde se indique lo contrario). Hay 3 grupos de VIH: M, O y N, divididos en 34 subtipos.
La opinión actualmente aceptada es que el VIH-1 se originó a partir de un virus de chimpancé en África occidental (muy probablemente en Camerún, un país donde el VIH es endémico) alrededor de la década de 1930. El VIH-2 se originó a partir del virus simio SIVsm. Las variantes del VIH-1 están distribuidas de manera desigual en todo el mundo. En los países occidentales desarrollados predomina el subtipo B, en Europa central y Rusia, los subtipos A, B y sus recombinantes. Otras variantes predominan en África y Asia, y todos los subtipos de VIH conocidos están presentes en Camerún.
Morfología, genes y proteínas del virus de la inmunodeficiencia humana.
La estructura del VIH se muestra en la Fig. 4.46. El virus tiene un diámetro de unos 100 nm. Está rodeado por una concha de la que se forma un hongo.
Caparazón
Proteínas y enzimas de la nucleocápside.
nucleocápside
Arroz. 4.46. Esquema de la estructura del virus de la inmunodeficiencia humana 1 (VIH-1)
Capítulo 4. Inmunidad en la protección y daño del organismo... |
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Arroz. 4.47. Estructura del genoma del virus de la inmunodeficiencia humana 1 (VIH-1). Se indica la ubicación de genes en dos moléculas de ARN del virus.
espinas, cuya parte exterior está formada por la proteína de envoltura gp120, y las partes adyacentes a la membrana y transmembrana están formadas por la proteína gp41. Las espigas representan trímeros de estas moléculas. Estas proteínas intervienen en la interacción entre el virus y la célula huésped, y la respuesta inmune de esta última se dirige principalmente contra ellas. Más profunda es la capa de matriz, que actúa como marco. La parte media del virus está formada por una cápside en forma de cono que contiene ARN genómico. Aquí también se localizan nucleoproteínas y enzimas: transcriptasa inversa (p66/p51), integrasa (p31–32), proteasa (p10) y RNasa (p15).
La estructura genética del VIH y las proteínas codificadas por sus genes se presentan en la Fig. 4.47. En dos moléculas de ARN monocatenario con una longitud total de 9,2 kb, se localizan 9 genes que codifican 15 proteínas del VIH. Las secuencias que codifican estructuras virales están limitadas en los extremos 5' y 3' por repeticiones terminales largas (LTR - Long terminal repeticiones), que realizan funciones reguladoras. Los genes estructurales y reguladores se superponen parcialmente. Los principales genes estructurales son 3: gag, pol y env. El gen gag determina la formación de antígenos del núcleo específicos de grupo: nucleoide y matriz. El gen pol codifica la ADN polimerasa (transcriptasa inversa) y otras proteínas nucleotídicas. El gen env codifica la formación de las proteínas de la envoltura mencionadas anteriormente. En todos los casos, se procesa el producto genético primario, es decir. se descompone en proteínas más pequeñas. Los genes reguladores se encuentran entre los genes pol y env (genes vif, vpr, vpu, vpx, rev, tat) y, además, ocupan la parte 3'-terminal del genoma (fragmentos de los genes tat y rev, gen nef ). Las proteínas codificadas por genes reguladores son importantes para la formación del virión y su relación con la célula. De ellas, las proteínas más importantes son tat, un transactivador de la transcripción, y nef (27 kDa), su regulador negativo. La proteína nef defectuosa se detecta en "hígados largos" infectados por el VIH que no experimentan progresión de la enfermedad.
Las más importantes para la inmunología de la infección por VIH, el diagnóstico y el desarrollo de enfoques para la inmunoterapia del SIDA son las proteínas de la envoltura gp120 y gp41. El gen env está asociado con una variabilidad extremadamente alta del VIH. El gen contiene cinco regiones constantes (C) y cinco variables (V); en este último, la secuencia de aminoácidos varía de un virus aislado a otro entre un 30% y un 90%. El bucle variable V3 es especialmente importante para la inmunogenicidad. La frecuencia de mutaciones en el gen env es de 10-4-10-5 eventos por genoma por ciclo, es decir. 2 a 3 órdenes de magnitud mayor que la frecuencia normal de mutaciones genéticas. Una parte importante de la molécula está ocupada por residuos de carbohidratos.
4.7. Inmunodeficiencias | |
Infección de células con virus de inmunodeficiencia humana.
El proceso de infección de células humanas por el VIH y su posterior replicación incluye varias etapas. En la fase inicial ciclo vital Se pueden distinguir las siguientes fases:
– unión del VIH a la superficie celular (recepción);
– fusión de las membranas del virus y la célula y penetración del virus en la célula (fusión y “desnudo”);
– inicio de la transcripción inversa; formación de un complejo de preintegración;
– transporte del complejo de preintegración al nucleoplasma;
– integración del provirus en el genoma celular.
A Las etapas de la última fase del ciclo de vida del VIH incluyen:
– transcripción de ARN viral en la matriz de ADN proviral integrado;
– exportación de ARN viral al citosol;
– traducción de ARN viral, procesamiento de proteínas;
– ensamblaje de una partícula viral sobre una membrana celular;
– liberación del virión recién formado.
Los principales puntos de entrada de la infección son las membranas mucosas del tracto genitourinario y digestivo. La penetración del virus en el cuerpo se facilita enormemente en presencia de daños en la membrana mucosa, pero la infección es posible incluso en ausencia de ellos. En este caso, el virus es capturado por procesos de células dendríticas que penetran en la luz del órgano. En cualquier caso, las células dendríticas son las primeras en interactuar con el VIH. Transportan el virus al ganglio linfático regional, donde infecta las células T CD4+ mediante la interacción de las células dendríticas con los linfocitos T durante la presentación de antígenos.
La recepción del VIH se debe al reconocimiento mutuo del trímero de la proteína gp120 del virus y la glicoproteína CD4 de la membrana de la célula huésped. Las regiones responsables de su interacción están localizadas en ambas moléculas. En la molécula gp120, la región indicada se ubica en su parte C-terminal (residuos 420–469), además, hay 3 regiones más importantes para la formación del sitio de interacción con CD4, y una región (254–274). responsable de la penetración del virus en la célula después de unirse a la membrana CD4. En la molécula CD4, el sitio de unión para gp120 se encuentra en el dominio V N-terminal (D1) e incluye las secuencias de los residuos 31 a 57 y 81 a 94.
Dado que la molécula CD4 actúa como receptor del VIH, la variedad de células diana de este virus está determinada por su expresión (tabla 4.20). Naturalmente, sus principales objetivos son los linfocitos T CD4+, así como los timocitos inmaduros que expresan ambos correceptores (CD4 y CD8). Las células dendríticas y los macrófagos que expresan débilmente CD4 en la membrana también están infectados eficazmente con el virus y sirven como productores activos (la replicación del VIH en las células dendríticas es incluso mayor que en los linfocitos T). Los objetivos del VIH también incluyen otras células que contienen al menos pequeñas cantidades de CD4 en la superficie: eosinófilos, megacariocitos, células endoteliales, algunas células epiteliales (epitelio tímico, células M intestinales) y células nerviosas(neuronas, células microgliales, astrocitos, oligodendrocitos), espermatozoides, células corioalantoides, músculos estriados.
680 Capítulo 4. Inmunidad en la protección y daño del cuerpo...
Tabla 4.20. Estado de los parámetros inmunológicos en el síndrome de inmunodeficiencia adquirida.
Índice | Preclínico | Estadio clínico |
manifestaciones |
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Recuento de linfocitos | ||
Normal o reducido | Menos de 200 células por |
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1 µl de sangre |
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Normal o aumentado | Normal o reducido |
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(el porcentaje puede ser |
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Relación CD4+/CD8+ | ||
Relación Th1/Th2 | Normal o reducido | |
Actividad de citotoxicidad | Promovido | |
células T físicas | ||
respuesta de las células T | Normal o reducido | Muy deprimido |
a los mitógenos | ||
Normal o reducido | ||
antigenemia | Aparece en | Ausente |
2 a 8 semanas | ||
Anticuerpos en circulación | Suele aparecer después | Presente |
Factores solubles en | Formas solubles de IL-2R de cadena α, CD8, TNFR, |
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circulación | β2-microglobulina, neopterina |
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Función reducida |
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Los tejidos linfoides, también | Disminución temprana del contenido | Fuerte represión |
ciado con moco | Reducción de células T CD4+ | Células T, especialmente subconjuntos |
conchas gruesas | poblaciones CD4+ |
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Inmunidad innata | Normal o deprimido | Deprimido |
Las moléculas adicionales necesarias para la penetración del VIH en las células son sus correceptores: 2 receptores de quimiocinas: CXCR4 (receptor de la quimiocina CXCL12) y CCR5 (receptor de las quimiocinas CCL4 y CCL5). En menor medida, el papel de correceptor es inherente a más de una docena de receptores de quimiocinas. CXCR4 sirve como correceptor para cepas de VIH-1 cultivadas en líneas de células T, y CCR5 es para cepas cultivadas en líneas de macrófagos (está presente en macrófagos, células dendríticas y también en células T CD4+). Ambos receptores se clasifican como similares a la rodopsina y transmiten una señal al interior de la célula a través de la proteína G asociada a ellos (ver sección 4.1.1.2). Ambos quimiorreceptores interactúan
Con proteína gp120; el sitio de unión de estos receptores se abre en la molécula gp120 después de la interacción con CD4 (fig. 4.48). Los diferentes aislados de VIH difieren en su selectividad por ciertos correceptores. Papel de apoyo en la recepción. El VIH-2 es desempeñado por moléculas de adhesión, en particular LFA-1. Cuando las células dendríticas se infectan en interacción.
Con Receptor de lectina del VIH involucrado SEÑAL DC.
4.7. Inmunodeficiencias | |
Regiones hipervariables de gp120
Arroz. 4.48. Esquema de interacción entre el virus y la célula diana durante su infección. Se ilustra una de las opciones para la interacción de las moléculas del receptor de células T y las moléculas del VIH-1, asegurando la penetración del virus en la célula.
Los correceptores juegan un papel importante en la fusión de la envoltura viral con la membrana celular. En el lado viral, la proteína gp41 juega un papel importante en la fusión. Después de las fases de fusión (fusión) y "desnudo" del virus, se forma un complejo inverso, que proporciona la transcripción inversa con la formación de ADN proviral bicatenario.
Con la ayuda de la enzima viral integrasa, el ADNc se integra en el ADN de la célula, formando un provirus. La peculiaridad de la integración de los genes del VIH en el genoma celular es que no requiere división celular. Como resultado de la integración, se forma una infección latente, en la que generalmente participan células T de memoria, macrófagos "latentes", que sirven como reserva de infección.
La replicación del VIH ocurre primaria o exclusivamente en células activadas. Cuando se activan las células T CD4+, se induce el factor de transcripción NF-KB, que se une a los promotores del ADN tanto celular como viral. La ARN polimerasa celular transcribe el ARN viral. Los genes tat y rev se transcriben antes que otros, cuyos productos participan en la replicación viral. Tat es una proteína que interactúa con secuencias terminales largas (LTR), lo que aumenta considerablemente la tasa de transcripción viral. Rev es una proteína que promueve la salida de las transcripciones de ARNm viral, tanto empalmadas como no empalmadas, del núcleo. El ARNm viral liberado del núcleo sirve como plantilla para la síntesis de proteínas estructurales y reguladoras. Las proteínas estructurales gag, env, pol forman una partícula viral que brota de la célula.
La estimulación de los linfocitos con mitógenos mejora la replicación del VIH y su efecto citopatógeno. Esto puede verse facilitado por factores endógenos que acompañan a la activación celular, inducidos en linfocitos y macrófagos activados (ya se ha mencionado NF-κB). Las citocinas, especialmente el TNFα y la IL-6, también pueden ser factores de este tipo. El primero activa la transcripción de los genes del VIH, el segundo estimula la expresión del VIH en las células huésped. Los factores estimulantes de colonias GM-CSF y G-CSF tienen un efecto similar. IL-1, IL-2, IL-3 e IFNγ pueden actuar como cofactores para la activación del VIH. Las hormonas glucocorticoides de las glándulas suprarrenales contribuyen a la implementación del programa genético del VIH. IL-4, IL-7 e IFNα tienen efectos opuestos.
Respuesta inmune a los antígenos del VIH.
La infección viral aguda se caracteriza por la formación relativamente rápida de células T CD4+ y CD8+ específicas de antígeno que sintetizan IFNγ. Esto provoca una rápida caída del contenido del virus en la sangre, pero no su desaparición. La respuesta celular a la infección por VIH consiste en la formación de células T colaboradoras CD4+ específicas de antígeno y de células asesinas T CD8+. Las células T CD8+ citotóxicas se detectan durante todo el curso del SIDA, con excepción de las últimas etapas, mientras que las células T CD4+ específicas del virus se detectan sólo en las primeras etapas de la enfermedad. Las células T asesinas CD8+ matan las células infectadas antes de que el virus abandone la célula, interrumpiendo así la replicación viral. Existe una clara relación inversa entre el título del virus en el plasma sanguíneo y el número de células asesinas T CD8+ específicas. El aumento de la actividad proliferativa de las células T específicas de antígeno CD4+ y CD8+ se correlaciona con una progresión más lenta de la enfermedad. Los pacientes que contienen una gran cantidad de células T asesinas CD8+ se caracterizan por una progresión lenta de la enfermedad. Las células T CD4+ también desempeñan un papel importante en la eliminación viral: existe una relación entre la respuesta proliferativa de las células T CD4+ a los antígenos del VIH y los niveles de virus en plasma. Se observó que la gravedad de la viremia está más estrechamente correlacionada inversamente con la producción de IL-2 que con IFNγ. Durante la infección viral crónica, las células T efectoras se conservan cuantitativamente, pero cambian funcionalmente. La capacidad de las células T CD4+ para sintetizar IL-2 disminuye; Se debilita la formación de moléculas citotóxicas por parte de las células T CD8+. La actividad proliferativa de las células T CD8+ disminuye, lo que se cree que es el resultado de una menor producción de IL-2 por parte de las células auxiliares CD4+. El debilitamiento de la protección antiviral se ve facilitado por la diferenciación de las células T CD4+ en ayudantes de tipo Th2. Incluso el espectro de citocinas sintetizadas por los linfocitos T citotóxicos CD8+ se caracteriza por un predominio de citocinas Th2.
Sería natural esperar que los procesos inmunológicos que, aunque debilitados, se desarrollan en respuesta a un virus invasor, sean capaces al menos de pequeño grado proteger el cuerpo de infecciones. De hecho, si esto sucede, sólo será periodo inicial enfermedades. Posteriormente, a pesar de la presencia de células T CD4+ y CD8+ específicas de antígeno, se produce una replicación intensiva del virus. Esto es consecuencia de la selección de virus con cambios en los epítopos reconocidos.
Las afecciones causadas por una inmunidad celular deteriorada (defecto de las células T) son síndromes de inmunodeficiencia combinada graves. En algunos pacientes, estas formas de inmunodeficiencia pueden provocar el desarrollo de enfermedades extremadamente peligrosas (incluso potencialmente mortales), mientras que en otros, sólo problemas de salud menores. Detengámonos con más detalle en las enfermedades que se desarrollan cuando se altera la inmunidad celular.
Candidiasis crónica de la piel y mucosas.
La candidiasis (aftas) se desarrolla cuando la piel y las membranas mucosas resultan dañadas por una infección por hongos. En casos raros, la infección puede extenderse a los órganos internos.La predisposición al desarrollo de candidiasis existe con una deficiencia selectiva de células T. El tratamiento de la candidiasis requiere el uso de medicamentos especiales. medicamentos antimicóticos(algunos pacientes deben someterse a una terapia de mantenimiento de por vida).
Condrodisplasia metafisaria
Esta enfermedad es un trastorno de inmunodeficiencia autosómica recesiva. Común en matrimonios consanguíneos. Los pacientes que padecen condrodisplasia metafisaria tienen el cabello fino y quebradizo y son muy susceptibles a las infecciones virales. En algunos casos, la enfermedad se puede curar mediante un trasplante de médula ósea.Síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X
El síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X se caracteriza por una mayor vulnerabilidad al virus de Epstein-Barr. Virus de Epstein Barr puede provocar el desarrollo de enfermedades peligrosas (mononucleosis infecciosa, anemia aplásica, cáncer de ganglios linfáticos, varicela, vasculitis, herpes).Vale la pena señalar que esta enfermedad se hereda sólo por los hombres.
