Епидемиология

PNG-ултра рядко заболяване. Честотата е 1,3 случая на 1 милион души годишно, а разпространението е 15,9 случая на 1 милион души (Preis and Lowry, 2014).

Заден план

Пароксизмалната нощна хемоглобинурия (ПНХ) е описана за първи път като самостоятелно животозастрашаващо състояние през 1882 г. Клиничната проява на ПНХ - нощна хемоглобинурия - предизвиква интереса на няколко поколения лекари и в крайна сметка води до откриването на алтернативен път за активиране на система на комплемента, идентифициране на протеини, които регулират системата на комплемента и за установяване на генетичната основа на заболяването (Parker, 2008). PNH традиционно се счита за тежка патология с лоша прогноза, но одобрението на екулизумаб, антитяло срещу C5 компонента, за лечение на заболяването през 2007 г. значително промени естествената история на PNH.

Патофизиология

Пароксизмалната нощна хемоглобинурия (PNH) е нетуморно заболяване на хемопоетичната система, дължащо се на недостатъчност или липса на GPI-AP върху хематопоетичните стволови клетки (HSC), придружено от хемолитична анемия, костномозъчна недостатъчност, тромбоза и ниско качество на живота на пациента (Scherezenmeier et al., 2014). Етиологията на заболяването включва придобити дисфункционални мутации в PIG-A гена и последващо прикрепване на GPI-AP към клетъчната повърхност.

Кръвни клетки с частично или пълно отсъствие GPI-AP са податливи на клетъчен лизис, медииран от комплемента. Основните клинични прояви включват болка в корема, анемия, недостатъчност на костния мозък, болка в гръден кош, ХБН, дисфагия, епизодична хемоглобинурия (хемосидурия), еректилна дисфункция, умора, белодробна хипертония и тромбоза. PNH се причинява от придобити мутации в PIG-A гена.

При пациенти с PNH хематопоетичните стволови клетки (HSCs) се характеризират с липса на гликозилфосфатидилинозитол-свързани протеини (GPI-APs), като CD55 и CD59, които играят ключова роля в регулацията на каскадата на комплемента при прилагането на механизми вроден имунитет(Hill et al., 2007). Резултатът от клоналната експанзия на HSCs без GPI-AP е образуването на кръвни клетки (еритроцити, левкоцити и тромбоцити), също характеризиращи се с липса на GPI-AG и следователно податливи на хемолиза, медиирана от комплемента.

Каскадата на комплемента е критична част от вродения имунитет. Необходим е за защита срещу микробна инвазия, както и за елиминирането имунни комплексии увредени клетки. Каскадата на комплемента се състои от верига от последователни реакции, които в крайна сметка водят до клетъчна деструкция чрез опсонизация и фагоцитоза или чрез образуване на мембранен атакуващ комплекс (MAC) (Ross et. al., 2004).

MAC образува пори клетъчната мембрана, разрушавайки липидния двоен слой, което в крайна сметка води до клетъчен лизис. Към днешна дата са известни около 30 различни компонента на комплемента и каскадни регулатори на комплемента. Те се синтезират и секретират от клетките в отговор на различни ендокринни и възпалителни сигнали, включително цитокини и хормони. Комплементът селективно се насочва към чужди патогени и увредени клетки чрез класически, лектин и алтернативни пътища (Noris and Remuzzi, 2013). При нормални физиологични условия, активирането на каскадата на комплемента е строго регулирано от редица серумни и мембранни протеини, за да се предотврати увреждане на тъканите на гостоприемника (Noris и Remuzzi, 2013). Тези регулаторни механизми включват CD55 (фактор за усилване на разцепването), CD59 (инхибитор на мембранния реактивен лизис), медиирано от кофактор разцепване, дезактивиране на C1 комплекс и потискане на MAC. CD55 контролира началния етап на каскадата на комплемента чрез дестабилизиране на C3 конвертазата и ускоряване на разграждането на комплексите C3bBb и C4bC2a; мембранен кофакторен протеин (MCP) се свързва с C3b и служи като кофактор за фактор I на комплемента (CFI), чрез който C3b (или C4b) се разцепва и инактивира; C1 инхибиторът (C1I) се свързва с C1r и C1s, за да инактивира C1 ензимния комплекс; CD59 потиска образуването на MAC чрез предотвратяване на свързването на C9 към C5b, C6, C7 и C8 (Richard et al., 2010; Noris and Remuzzi, 2013).

Клониране на PNG

Размерът на PNH клонинга се определя от броя на PNH гранулоцитите с частично или пълно отсъствие на GPI-AP, измерен в периферна кръвчрез високочувствителна поточна цитометрия. Важно е, че периферната кръв на пациенти с PNH е комбинация от нормални и дефектни клетки и размерът на PNH клонинга с частично или пълно отсъствие на GPI-AP варира значително между различни пациенти(Паркър, 2011).

APG класификация

PNH се разделя на три динамични и припокриващи се категории: класическа PNH, PNH, свързана с други синдроми на костномозъчна недостатъчност, и субклинична PNH. Класическата PNH се характеризира с хронична хемолиза на PNH червените кръвни клетки с периодично обострянепоради свръхчувствителност към комплемента (Weitz, 2010). В този случай левкоцитите и тромбоцитите също са засегнати. PNH, свързан с други хемопоетични системи, предполага наличието на интраваскуларна хемолиза със съпътстваща или съществуваща патология на костния мозък, включително апластична анемия (AA), миелодиспластичен синдром (MDS) или други хематопоетични нарушения на костния мозък (Parker et. al., 2005). Пациентите със субклинична PN нямат лабораторни признаци на хемолиза, но малък брой кръвни клетки с частична или пълна липса на GPI-AP могат да бъдат открити чрез високочувствителна поточна цитометрия (Richard et. al., 2010). При някои пациенти PNH клонът може да представлява до 90% от периферните кръвни клетки, докато при други по-малко от 10% от кръвните клетки се характеризират с частично или пълно отсъствие на GPI-AP. Тази разлика в размера на клонинга не е клинично значима, тъй като пациентите с по-малък размер на клонинга също могат да развият тромбоза и няма доказателства за връзка между размера на PNH клонинга и вероятността от развитие на тромбоза (Lee, 2013).

Диагностика

Ранна диагностикаи идентифициране на групови пациенти висок рискможе да повлияе положително изхода на заболяването (Richards et. al., 2007; Borowitz et. al., 2010). Високорисковите пациенти включват пациенти с цитопении неизвестен произход, апластична анемия, миелодиспластичен синдром, тромбоза с неизвестен произход, хемолитична анемия с отрицателен тест на Coombs, както и пациенти с хемоглобинурия (Parker et. al., 2005; Borowitz et al., 2010; Mohanty et al., 2012; Hill et al., 2013; NCCN, 2014; Lee et al., 2013).

Поточна цитометрия

Поточната цитометрия е необходима за диагностициране на PNH, тъй като този метод позволява точно идентифициране на клетки с дефицит на GPI-свързани протеини. Минималният списък от показатели, чиято оценка е необходима за диагностициране на PNH и определяне на формата на заболяването в рамките на съществуващата класификация: класически PNH, PN в комбинация с други синдроми на лезии на костния мозък, субклиничен PNH.

Класификация на PNH формите

Класически PNG: кръвните изследвания на пациентите показват клинични и лабораторни признаци на хемолиза (ретикулоцитоза, повишена производителностсерумна лактат хидрогеназа и билирубин, ниско нивосерумен хаптоглобин). При тази категория пациенти не се наблюдават други костно-мозъчни дисфункции (Parker et. al., 2005).

PNH в комбинация с други симптоми на увреждане на костния мозък:Кръвните изследвания на пациентите показват клинични и лабораторни признаци на хемолиза. Освен това такива пациенти вече имат определена аномалия на костния мозък или се споменава в анамнезата.

Субклинична форма на PNH: Пациентите с PNH не показват клинични или лабораторни данни за хемолиза, въпреки че малки популации от клетки с дефицит на GPI-свързани протеини могат да бъдат открити с помощта на високочувствителна поточна цитометрия. Субклинична PNH често се наблюдава в комбинация с апластична анемия и MDS-рефрактерна анемия (Parker et. al., 2005).

Клинични прояви на ПНХ

Основните клинични прояви на ПНХ включват коремна болка, анемия, костно-мозъчна недостатъчност, хронично бъбречно заболяване (CKD), дисфагия, умора, интраваскуларна хемолиза, белодробна хипертония и тромбоза. В допълнение, пациентите с PNH могат да бъдат податливи на различни инфекции. Особено важно е, че PNH е хронично заболяване и хемоглобинурия може да възникне по всяко време, но не непременно при всички пациенти.

Клинични последици

Естествената история на PNH е непредсказуема поради ниското разпространение на заболяването в популацията и вариабилността на клиничните прояви. Докато продължителността на живота на някои пациенти с PNH е няколко десетилетия, други развиват сериозни, животозастрашаващаусложнения. IN напоследъктерапията с моноклонални антитела екулизумаб се е променила драматично природознание PNH, което позволява да се намали тежестта на симптомите на заболяването, да се предотврати развитието на усложнения и значително да се подобри качеството на живот на пациентите. В резултат на терапията с моноклоналното антитяло екулизумаб, продължителността на живота на пациентите с ПНХ достига нива, характерни за популацията като цяло.

Коморбидност и нейните последствия

Коморбидните състояния при пациенти с PNH включват: анемия, костномозъчна недостатъчност, белодробна хипертония, бъбречна дисфункция и тромбоза. Трябва специално да се подчертае, че PNH може да повлияе негативно върху качеството на живот на пациента, независимо от размера на PNH клонинга. Дори при малък размер на PNH клонинга, някои пациенти изпитват коремна болка, дисфагия, умора, еректилна дисфункция и влошаване физическо състояние(Rachidi et al., 2010).

анемия

Всички пациенти с PNH имат анемия в различна степен. В някои случаи анемията може да бъде тежка и да изисква кръвопреливане, но може да се появи и в компенсирана форма (Risitano, 2013). Основните причини за анемия при пациенти с ПНХ са интраваскуларна хемолиза и недостатъчна еритропоеза. Те влияят върху клиничните прояви и прогресията на заболяването (Luzatto and Gianfaldoni, 2006). Други фактори, допринасящи за развитието на анемия при пациенти с ПНХ, са дефицитът на желязо и фолиева киселина(Лузато и Джанфалдони, 2006 г.).

Хемолитична анемия

Хроничната интраваскуларна хемолиза води до прекомерно разрушаване на червените кръвни клетки, тоест до развитие на хемолитична анемия. Тежестта на хемолизата зависи от процента на PNH клетките, податливи на действието на комплемента. Описани са три вида червени кръвни клетки: PNH червени кръвни клетки III типс пълна липса на GPI-свързани протеини и очаквана продължителност на живота от 17-60 дни, тип II PNH еритроцити с частичен дефицит на GPI-свързани протеини и очаквана продължителност на живота 45 дни, тип I PNH еритроцити без дефицит на GPI- свързани протеини и нормална продължителност на живота от 45 дни, което е 120 дни (Richard et. al., 2010).

Апластична анемия

Апластичната анемия (АА) се основава на увреждане на костния мозък, проявяващо се в неспособността му да произвежда периферни кръвни клетки. AA и APG са тясно свързани помежду си. Често PNH възниква на фона на АА, а в кръвта на повече от 50% от тези с АА, малки PNG клонинги(Pu et. al., 2011). АА обикновено е резултат от автоимунна агресия на организма, насочена срещу хемопоетични стволови клетки (HSCs) и прогениторни клетки.

Неуспех на костния мозък

Неуспехът на костния мозък е следствие от нарушение на процеса на хематопоеза. При пациенти с PNH степента на дисфункция на костния мозък може да варира от умерена до тежка. Патогенетични механизмиРазвитието на костно-мозъчна недостатъчност при PNH предполага имунно-медиирано увреждане на HSCs и в крайна сметка панцитопения (Young and Maciejewski, 2000; Young et. al., 2006).

еректилна дисфункция

За развитие еректилна дисфункция PNH се влияе от: намаляване на концентрацията на азотен оксид, пароксизми на хемолиза и размера на PG клонинга. Може да персистира дори след пароксизми на хемолиза и в много случаи става хроничен (Rother et al., 2005).

Белодробна хипертония

Белодробна хипертония - често срещано усложнениехемолитична анемия. Освобождаването на излишък от хемоглобин от разрушените червени кръвни клетки води до повишени плазмени концентрации и последващо изчерпване на азотен оксид (NO). Последицата от това е ендотелна дисфункция, спазъм мускулна мускулатураи повишен периферен съдов тонус. Всички тези фактори водят до развитие на свързана с хемолиза белодробна хипертония(Hill et al., 2012).

Бъбречна дисфункция

Тежестта на бъбречната дисфункция при PNH може да варира от остра и обратима до хронична (Nair et al., 2008). При хронична интраваскуларна хемолиза хаптоглобинът не е в състояние да свърже целия свободен хемоглобин и да го транспортира до макрофагите за изхвърляне. Когато настъпи тежка хемолиза (често в комбинация с гастроентерит), концентрацията на хемоглобин в чернодробните тубули става достатъчно висока, за да доведе до нарушена бъбречна функция и развитие на остра бъбречна недостатъчност(Ричиди и др., 2010 г.). Други фактори, засягащи бъбречната функция при PNH, включват микроинфаркти и интерстициална фиброза (Clark et al., 1981; Nair et al., 2008).

Тромбоза

Тромбозата е най-честата проява на PNH и водещата причина за смърт при пациентите. При пациенти с ПНХ най-често се образуват тромбози в интраабдоминалните и церебралните вени, вените на крайниците, кожата, белите дробове, а също и в артериите (Hill et.al., 2013). Много индиректни фактори допринасят за появата на тромбоза: неконтролирано активиране на комплемента, вътресъдова хемолиза, лизиране на левкоцити и тромбоцити, активиране на тромбоцитите, нарушена фибринолиза, възпаление на съдовата стена и ендотелната функция (Risitano, 2013). Активирането на комплемента, причинено от излагане на антифосфолипидни антитела и последващо сигнализиране чрез неутрофилни C5a рецептори, което води до освобождаване на тъканен фактор, може да допринесе за по-нататъшното възникване на тромбоза (Ritis et al., 2006; Dragoni et al., 2010).

Кой трябва да бъде изследван за PNH?

1. Болни с хемоглобинурия

2. Пациенти с Coombs-отрицателна хемолитична анемия (на базата на по-високо ниво LDH), особено с свързан дефицитжлеза

3. Пациенти с тромбоза с атипична локализация

4. Синдром на Budd-Chiari

5. Други интраабдоминални локализации (например: мезентериална или портална)

6. Мозъчни вени

7. Кожни вени

8. Пациенти с апластична анемия

9. Пациенти с MDS, рефрактерна анемия

10. Пациенти с епизоди на дисфагия или коремна болка и признаци на интраваскуларна хемолиза

Лечение на PNH

Единствената окончателна възможност за лечение на PNH е трансплантацията на костен мозък, но това по-скоро трябва да се счита за резервна възможност за лечение при пациенти с неоптимален отговор към екулизумаб (Brodsky, 2014). Поддържащата терапия за PNH е насочена към коригиране съпътстващи заболяванияи усложнения. Това включва употребата на антикоагуланти, добавки с желязо, виолеинова киселина, имуносупресори и кръвопреливане (Hill et al., 2012). Кортикостероидите могат да намалят хемолизата и да доведат до повишаване на нивата на хемоглобина при някои пациенти с PNH, но дългосрочната токсичност и ограничената ефективност не позволяват тези лекарства да се считат за основен метод на лечение (Brodsky, 2014). Когато се постави диагноза PNH, трябва да се обмисли възможното започване на терапия с екулизумаб. Използването на екулизумаб като приоритетна терапевтична стратегия драматично промени естествената история на ПНХ. По този начин данните от последните изследвания показват, че на фона на дългосрочна терапияекулизумаб, 3-годишната преживяемост на пациентите е 97,6%, със значително намаление по време на курса на лечение LDH ниво и честотата на тромботични усложнения, бъбречната функция се подобрява и зависимостта от кръвопреливане намалява (Hillmen et. al., 2013).PMID 16051736. ^ Преминете към: a b c d Brodsky, R. A. (2009). "Как лекувам пароксизмална нощна хемоглобинурия." Кръв 113(26):6522-7. doi:10.1182/кръв-2009-03-195966. PMC 2710914. PMID 19372253. ^ Преминете към: a b „Британският пазач иска САЩ биотехнологичен Alexion, за да оправдае цената на лекарството." Ройтерс. 3 март 2014 г. Посетен на 6 юни 2014 г. ↑ Преминете към: a b c Martí-Carvajal, AJ; Ананд, V; Cardona, A.F.; Solà, I (30 октомври 2014 г.). „Екулизумаб за лечение на пациенти с пароксизмална нощна хемоглобинурия.“ Базата данни на Cochrane за систематични прегледи 10: CD010340. doi:10.1002/14651858.CD010340.pub2. PMID 25356860. Направо ^ Ham T.H. (1937). "Хронична хемолитична анемия с пароксизмална нощна хемоглобинурия: изследване на механизма на хемолизата във връзка с киселинно-алкалното равновесие." N Engl J Med 217(23):915–918. doi:10.1056/NEJM193712022172307. Направо ↑ Rother RP, Bell L, Hillman P, Gladwin MT (април 2005 г.). „Клиничните последствия от интраваскуларната хемолиза и екстрацелуларния плазмен хемоглобин: нов механизъм на човешкото заболяване.“ JAMA 293 (13): 1653-62. doi:10.1001/jama.293.13.1653. PMID 15811985. Направо ↑ Parker, C. J. (април 2002 г.). „Исторически аспекти на пароксизмалната нощна хемоглобинурия: „определяне на болестта“. Британско списание по хематология 117 (1): 3-22. doi:10.1046/j.1365-2141.2002.03374.x. PMID 11918528. Скок нагоре ^ Hill A, Kelly RJ, Hillman P (2013). "Тромбоза при пароксизмална нощна хемоглобинурия". Кръв 121 (25): 4985–4996. doi:10.1182/кръв-2012-09-311381. PMID 23610373. Направо ^ Hall C, Richards S, Hillman P (ноември 2003 г.). „Първичната профилактика с варфарин предотвратява тромбозата при пароксизмална нощна хемоглобинурия (PNH).“ Кръв 102(10):3587-91. doi:10.1182/кръв-2003-01-0009. PMID 12893760. Направо ^ Pu, J.J.; Бродски, Р. А. (юни 2011 г.). "Пароксизмална нощна хемоглобинурия от пейката до леглото." Клинична и транслационна наука 4 (3): 219-24. doi:10.1111/j.1752-8062.2011.00262.x. PMC 3128433. PMID 21707954. Направо ^ Strübing P (1882). "Пароксизмална хемоглобинурия при мъжете". Dtsch Med Wochenschr (на немски) 8: 1-3 и 17-21. doi:10.1055/s-0029-1196307. Направо ↑ Marchiafava E, Nazari A (1911). „Nuovo contributo allo studio degli itteri cronici emolitici.“ Policlinico (на италиански) 18: 241–254. Направо ^ Marchiafava E (1928). „Емолитична анемия с емосидеринурия перпетуа“. Policlinico (на италиански) 35: 105–117. Направо ^ Micheli F (1931). „Uno caso di anemia emolitica con emosiderinuria perpetua.“ G Accad Med Torino (на италиански) 13: 148. Направо ^ Синдром на Strübing-Marchiafava-Micheli при Who Named It? Направо ^ Enneking J (1928). „Eine neue form intermittierender hemoglobinurie (Haemoglobinuria paroxysmalis nocturia).“ Klin Wochenschr (на немски) 7 (43): 2045-2047. doi:10.1007/BF01846778.

Връзки

Международна фондация за апластична анемия и MDS Международна група по интереси на PNH PNH изследователска и подкрепяща фондация PNH alliance (UK)

RCHR (Републикански център за развитие на здравеопазването към Министерството на здравеопазването на Република Казахстан)
Версия: Клинични протоколиМинистерство на здравеопазването на Република Казахстан - 2015 г

Пароксизмална нощна хемоглобинурия [marchiafava-micheli] (D59.5)

Онкохематология

Главна информация

Кратко описание

Препоръчва се
Експертен съвет
RSE към RVC "Републикански център"
развитие на здравеопазването"
Министерство на здравеопазването
и социално развитие
Република Казахстан
от 9 юли 2015 г
Протокол № 6

Класификация

Клинична класификация:

Има 3 основни форми на PNH.
1. Класическа формахарактеризиращ се с клинични и лабораторни признаци на вътресъдова хемолиза без признаци на други заболявания, свързани с костно-мозъчна недостатъчност (апластична анемия (AA), миелодиспластичен синдром (MDS), идиопатична миелофиброза).
2. ПНХ, диагностицирана при пациенти с АА (AA/PNG), MDS (MDS/PNG)и изключително рядко с миелофиброза (идиопатична миелофиброза/PNH),когато при тези заболявания има клинични и / или лабораторни признаци на интраваскуларна хемолиза и в периферната кръв се определя клонинг на клетки с PNH фенотип.
3. Субклинична формазаболявания ( AA/sPNH, MDS/sPNH, идиопатична миелофиброза/sPNH), диагностициран при пациенти без клинични и лабораторни признацихемолиза, но в присъствието на малък клонинг на клетки с PNH фенотип (обикновено<1 %). Следует отметить, что субклиническое течение ПНГ может отмечаться и при большем размере клона.

Изолирането на субклиничната форма на PNH няма самостоятелно клинично значение, но е необходимо, за да се осигури наблюдение на такива пациенти поради вероятността от увеличаване на размера на клона и прогресия на хемолизата, която може да доминира сред клиничните прояви и изисква подходящо терапия.
Като се има предвид фактът, че субклиничната форма на ПНХ при АА и/или МДС няма самостоятелно клинично значение.

Класическа PNG форма.
Пациентите с класически PNH обикновено имат тежка интраваскуларна хемолиза с повишени нива на серумна лактат дехидрогеназа (LDH), ретикулоцитоза и понижени нива на хаптоглобин. При този вариант на PNH няма окончателни морфологични признаци на други патологии на костния мозък (AA, MDS, миелофиброза) и кариотипните аномалии не са характерни

PNH на фона на синдроми на костномозъчна недостатъчност (AA/PNH, MDS/PNH).
При пациенти с AA/PNH и MDS/PNH се диагностицират клинични и лабораторни признаци на интраваскуларна хемолиза. В различни етапи от развитието на заболяването могат да преобладават симптоми на костномозъчна недостатъчност или интраваскуларна хемолиза, а в някои случаи има комбинация от двете. Въпреки факта, че при пациенти с малък PNH клонинг заболяването обикновено протича с минимални симптоми и се отбелязват само лабораторни признаци на интраваскуларна хемолиза, е необходимо наблюдение (два пъти годишно). Това се дължи на факта, че с течение на времето е възможно разширяване на клонинга с развитие на тежка хемолиза и висок риск от тромботични усложнения.

Субклинична форма на PNH (AA/sPNH, MDS/sPNH).
Пациентите със субклинична ПНХ нямат клинични или лабораторни признаци на хемолиза. Малки популации от клетки с дефицит на GPIAP могат да бъдат открити само с помощта на високочувствителна поточна цитометрия. Субклиничната форма на PNH може да бъде диагностицирана на фона на заболявания, характеризиращи се с нарушена функция на костния мозък, главно AA и MDS.Много е важно тези пациенти да се наблюдават внимателно, за да се идентифицират признаци на хемолиза и клонална експанзия, тъй като 15-17% от пациентите с АА / субклинична ПНХ има С течение на времето се развива хемолитичната форма на АА/ПНХ.

Диагностика

Списък на основните и допълнителни диагностични мерки:
Основни (задължителни) диагностични прегледи, извършвани амбулаторно:
· общ кръвен тест (броене на ретикулоцити в цитонамазка);
· имунофенотипиране на периферна кръв за определяне на процента на PNH еритроцити от типове I, II и III с помощта на поточна цитометрия;
· биохимичен кръвен тест (общ билирубин, директен билирубин, LDH);
· Тест на Кумбс;
· миелограма.

Допълнителни диагностични прегледи, извършвани амбулаторно:



· определяне концентрацията на фолиева киселина и витамин В12;
· коагулограма;
стандартно цитогенетично изследване на костен мозък;
· общ анализ на урината
· ELISA за маркери на вирусен хепатит;
· ELISA за HIV маркери;
· ELISA за маркери на вируси от херпесна група;
· HLA - типизиране;
· ЕКГ;
· Ехография на коремни органи (черен дроб, далак, панкреас, жлъчен мехур, лимфни възли, бъбреци, при жени - таз);

Минималният списък от прегледи, които трябва да се извършат при насочване за планирана хоспитализация:
· общ кръвен тест (отчитане на левкемия, тромбоцити и ретикулоцити в цитонамазка);
· миелограма;
· кръвна група и Rh фактор
· биохимичен кръвен тест (общ протеин, албумин, общ билирубин, директен билирубин, креатинин, урея, ALaT, ASaT, GGTP, глюкоза, LDH, С-реактивен протеин, алкална фосфатаза);
· Тест на Кумбс;
· Ехография на коремни органи и далак;
· Ехография на тазови органи – за жени.

Основни (задължителни) диагностични прегледи, извършвани на болнично ниво:

Общ кръвен тест (броене на левкемия, тромбоцити и ретикулоцити в цитонамазка);
- имунофенотипиране на периферна кръв за определяне на процента на PNH еритроцити от типове I, II и III с помощта на поточна цитометрия;
- биохимичен кръвен тест (общ билирубин, директен билирубин, LDH);
- Тест на Кумбс
- миелограма.
- стандартно цитогенетично изследване на костен мозък;
- ELISA за маркери на вирусен хепатит;
- ELISA за HIV маркери;
- ELISA за маркери на вируси от херпесна група;
· Рентгенография на гръдни органи.
Допълнителни диагностични изследвания, извършвани на болнично ниво:
· определяне на нивото на хаптоглобина.
· кръвна група и Rh фактор;
· биохимичен кръвен тест (общ протеин, албумин, общ билирубин, директен билирубин, креатинин, урея, ALaT, ACaT, глюкоза, LDH, GGTP, С-реактивен протеин, алкална фосфатаза);
· метаболизъм на желязото (определяне нивото на серумното желязо, общия желязосвързващ капацитет на серума и нивото на феритин);
· Определяне концентрацията на фолиева киселина и витамин В12;
· коагулограма;
· HLA - типизиране;
· общ анализ на урината;
· определяне на нивото на хемосидерин в урината;
· Тест на Reberg-Tareev (определяне на скоростта на гломерулна филтрация);
· ЕКГ;
· Ехография на коремни органи (черен дроб, далак, панкреас, жлъчен мехур, лимфни възли, бъбреци, при жени - таз);
рентгенова снимка на гръдни органи;
· Доплер ехография на артерии и вени;
· ехокардиография;
· FGDS (разширяване на вените на хранопровода);
ежедневно проследяване на кръвното налягане;
· 24-часово ЕКГ мониториране.

Диагностични мерки, извършвани на етапа на спешна медицинска помощ:
· събиране на оплаквания и анамнеза;
· физическо изследване.

Диагностични критерии за диагноза:

Оплаквания и анамнеза:
- слабост;
- бърза уморяемост;


- повишено кървене.

анамнеза: трябва да обърнете внимание на:
- дълготрайна слабост;
- бърза умора;
- чести инфекциозни заболявания;
- остри пристъпи на болка в лумбалната област;
- потъмняване на урината, предимно през нощта и сутрин;
- Синдром на Budd-Chiari (тромбоза на чернодробната вена);
- тромбоза на различни локализации;
- повишено кървене;
- появата на хеморагични обриви по кожата и лигавиците;
- диспансерна регистрация за АА или МДС.

Физическо изследване[ 8 ]:
- комбинация от бледност и жълтеникавост на кожата;
- хеморагични обриви - петехии, екхимози с различна локализация;
- задух;
- тахикардия;
- увеличен черен дроб;
- увеличен далак.

Лабораторни изследвания:
Ако се подозира PNH, поточната цитометрия позволява да се постави точна диагноза. Поточната цитометрия е най-чувствителният и информативен метод.
· Общ кръвен анализ:Броят на ретикулоцитите обикновено е повишен, а натривките от периферна кръв показват червени кръвни клетки, които морфологично не се различават от нормалните. Поради хемолизата, нормобластите често присъстват в кръвта и се отбелязва полихроматофилия. В резултат на значителни загуби на желязо в урината, пациентите с ПНХ са с голяма вероятност да развият железен дефицит, след което червените кръвни клетки придобиват характерния за IDA външен вид - хипохромен с тенденция към микроцитоза.Броят на левкоцитите и тромбоцитите често се намалява. Може да се наблюдава и панцитопения с различна тежест. Въпреки това, за разлика от апластична анемия, ретикулоцитоза обикновено се появява заедно с цитопения.
· Кръвна химия:Количеството на билирубин, свободен хемоглобин и метхемоглобин в кръвния серум се повишава. Има признаци на интраваскуларна хемолиза, т.е. намаляване или липса на хаптоглобин, повишаване на LDH, повишено ниво на свободен хемоглобин и желязо в урината. Ниски нива на хаптоглобин се наблюдават постоянно при интраваскуларна хемолиза, но се срещат и в случаи на екстраваскуларна хемолиза, особено хронична хемолиза. Тъй като хаптоглобинът също е реактив с остра фаза, неговото рязко намаляване или отсъствие е най-информативно.
· В урината:Може да се открие хематурия и протеинурия. Постоянни признаци с диагностично значение са хемосидеринурия и откриване на кръвен детрит в урината.
· Морфологично изследване:Еритроидната хиперплазия се открива в костния мозък. Често се открива хипоплазия на костния мозък и намалено съдържание на сидероцити и сидеробласти.
· Имунофенотипизиране:Ранен и надежден признак на PNH фенотипа е експресията на GPI-свързани протеини: експресията на CD14 и CD48 се определя върху моноцити, CD16 и CD66b - върху гранулоцити, CD48 и CD52 - върху лимфоцити, CD55 и CD59 - върху еритроцити, CD55, CD58.

Инструментални изследвания:
· Ехография на коремни органи:увеличаване на размера на черния дроб и далака.
· Доплер ултразвук на артерии и вени:наличието на тромбоза на артериите и вените
· ЕКГ:Нарушена проводимост на импулсите в сърдечния мускул.
· ЕхоКГ:признаци на сърдечна недостатъчност (СН)<60%), снижение сократимости, диастолическая дисфункция, легочная гипертензия, пороки и регургитации клапанов.
· CT/MRI на цялото тяло:откриване на тромбоза (церебрална, портална и др.)
· КТ на торакален сегмент:инфилтративни промени в белодробната тъкан, признаци на белодробна хипертония.
· FGDS: разширени вени на хранопровода.
· Спирография: Изследване на белодробната функция.

Показания за консултация със специалисти:
· лекар за рентгенова ендоваскуларна диагностика и лечение - поставяне на централен венозен катетър от периферен достъп (PICC);
· хепатолог – за диагностика и лечение на вирусни хепатити;
· гинеколог - бременност, метрорагия, менорагия, консултация при изписване на комбинирани орални контрацептиви;
· дерматовенеролог - кожен синдром No.
· инфекционист - съмнение за вирусни инфекции;
· кардиолог - неконтролирана хипертония, хронична сърдечна недостатъчност, ритъмно-проводни нарушения;
· невролог остър мозъчно-съдов инцидент, менингит, енцефалит, невролевкемия;
· неврохирург - остър мозъчно-съдов инцидент, дислокационен синдром;
· нефролог (еферентолог) - бъбречна недостатъчност;
· онколог - съмнение за солидни тумори;
оториноларинголог - за диагностика и лечение на възпалителни заболявания на параназалните синуси и средното ухо;
· офталмолог - зрителни увреждания, възпалителни заболявания на окото и придатъците;
· проктолог - анална фисура, парапроктит;
· психиатър - психоза;
· психолог – депресия, анорексия и др.;
· реаниматор - лечение на тежък сепсис, септичен шок, синдром на остро белодробно увреждане с диференциационен синдром и терминални състояния, поставяне на централни венозни катетри.
· ревматолог - Синдром на Sweet;
· гръден хирург - ексудативен плеврит, пневмоторакс, белодробна зигомикоза;
· трансфузиолог - за избор на трансфузионна среда при положителен индиректен антиглобулинов тест, неефективни трансфузии, остра масивна кръвозагуба;
· уролог - инфекциозни и възпалителни заболявания на отделителната система;
· фтизиатър - съмнение за туберкулоза;
· хирург - хирургични усложнения (инфекциозни, хеморагични);
· лицево-челюстен хирург - инфекциозно-възпалителни заболявания на лицево-зъбната система.

Диференциална диагноза

Диференциална диагноза.
Диференциална диагноза се прави с други видове хемолитична анемия, а с цитопеничния вариант на ПНХ - с апластична анемия.

B-12 дефицитна анемия.Често има нужда от диференциална диагноза на PNH, която протича с панцитопения и хемолиза, и B12-дефицитна анемия с хемолитичен синдром. И при двете заболявания хемолизата е доста изразена. Разликите между тези заболявания са представени в таблицата:

Таблица. Диференциално диагностични разлики между B12-дефицитна анемия и PNH.

Медицински туризъм

Лекувайте се в Корея, Израел, Германия, САЩ

Медицински туризъм

Получете съвет за медицински туризъм

Лечение

Цели на лечението:
Постигане и поддържане на ремисия (виж параграф 15 – Индикатори за ефективност на лечението).

Тактика на лечение:
Нелекарствено лечение:
Режим II:обща сигурност.
Диета:На пациентите с неутропения не се препоръчва да спазват специфична диета ( ниво на доказателства Б).

Медикаментозно лечение.
Общият алгоритъм за лечение на пациенти с PNH, в зависимост от формата на заболяването и тежестта на хемолизата, е представен на фигурата.

Алгоритъм за лечение на пациенти с PNH.


Терапия с еклизумаб.
Екулизумаб е хуманизирано моноклонално антитяло, което се свързва с C5 компонента на комплемента. Това предотвратява разцепването на C5 на C5a и C5b, като по този начин инхибира образуването на провъзпалителни цитокини (чрез C5a) и MAC (чрез C5b).
В момента едно многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, TRIUMPH, оценява ефективността на екулизумаб за стабилизиране на нивата на хемоглобина и намаляване на зависимостта от кръвопреливане при 87 зависими от трансфузия пациенти с ПНХ в продължение на 6 месеца терапия.
Проучването включва пациенти на възраст над 18 години, които са претърпели най-малко 4 трансфузии на среда, съдържаща еритроцити през последната година, с еритроцитен PNH клон тип III от най-малко 10%, ниво на тромбоцитите от най-малко 100 хиляди/μl, и повишаване на LDH с ³1,5 нормално. Всички пациенти са получили антименингококова ваксина преди започване на терапията.
Основният резултат от проучването е стабилизиране на нивата на хемоглобина при 49% от пациентите, получаващи екулизумаб (p<0,001) и снижение необходимости в трансфузиях в этой группе до нуля (в группе плацебо за 6 месяцев потребовалось от 6 до 16 трансфузий), а также улучшение качества жизни.
Резултатите от това проучване предоставиха основата за одобрение от FDA на екулизумаб за зависим от трансфузия PNH с хемолиза.
Проучване на R. Hillman и сътр. и последващите проспективни проучвания имат определени ограничения, които затрудняват екстраполирането на техните резултати към всички пациенти с ПНХ, които са описани подробно в доклада на FDA и прегледа на Cochrane от Arturo J Martí-Carvajal:
· Ефикасността е изследвана само при пациенти над 18 години;
· Данните за пациенти в старческа възраст също са ограничени (само 15 пациенти в проучването са над 65 години);
· Проучването включва само трансфузионно зависими пациенти с хемолиза;
· Малкият брой пациенти с тромботични епизоди и високата честота на предписване на антикоагулантна профилактика не ни позволяват да оценим ефекта на екулизумаб върху риска от тромботични усложнения и не препоръчваме употребата на антикоагуланти при пациенти, приемащи екулизумаб. Относителното намаление на честотата на тромботични епизоди по време на антикоагулантна профилактика и терапия с екулизумаб е 81%;
· Използваният въпросник за качеството на живот не е валидиран за пациенти с ПНХ и подобряването на качеството на живот може да бъде свързано само с повишаване на нивата на хемоглобина;
· Кратък период на наблюдение;
· Изследването е спонсорирано от производителя на лекарството;
· Няма данни за ефекта на екулизумаб в сравнение с плацебо върху общата преживяемост, риска от трансформация в AML и MDS. Повишаване на общата преживяемост е показано само в едно проучване с исторически контрол (период от 1997 до 2004 г.). През 2013 г. бяха публикувани данни от три проспективни проучвания на 195 пациенти с PNH и хемолиза и показаха 97,6% преживяемост след 36 месеца, но не беше направено сравнение с плацебо групата.
· Данните за употребата на екулизумаб при бременни жени са ограничени. Бременността увеличава честотата на тежки животозастрашаващи усложнения на PNH. Има голяма вероятност екулизумаб да премине кръвно-плацентарната бариера и кърмата. Поради рядкостта на заболяването понастоящем няма контролирани проучвания за ефективността на екулизумаб при бременни жени. Описани са два случая на предписване на екулизумаб на бременни жени от 4 и 5 гестационна седмица с последващи неусложнени бременности и раждане на здрави деца.
· Дори при продължително лечение, продължаващо около 30 месеца, около 18% от пациентите остават трансфузионно зависими. Възможно обяснение за това явление е участието на C3 фрагмента на комплемента в процесите на интраваскуларна хемолиза, която не се инхибира от екулизумаб.

Eculizumab може да бъде препоръчан за включване в програмата за лечение на следните категории пациенти с класическа PNH над 18 години:
Зависимост от кръвопреливане поради хронична хемолиза ( ниво на доказателства А);
наличие на тромботични усложнения ( ниво на доказателствад);
бременност при пациенти с ПНХ ( ниво на доказателствад).

При определяне на показанията за терапия с екулизумаб не трябва да се вземат предвид само нивата на LDH.

Начин на приложение и дозировка на екулизумаб
Лекарството се прилага интравенозно, капково, за 25-45 минути - за възрастни.
Курсът на лечение включва 4-седмичен начален цикъл, последван от поддържащ цикъл. Първоначалният цикъл е 600 mg от лекарството веднъж седмично в продължение на 4 седмици. Поддържаща терапия - 900 mg през 5-та седмица, последвано от 900 mg от лекарството на всеки (14±2) дни.

"Пробивна" хемолиза.
Стандартният режим на лечение с екулизумаб е достатъчен за пълно и стабилно блокиране на хемолизата, медиирана от комплемента. При някои пациенти, поради
особености на метаболизма на лекарството или по време на инфекции, може да се развие "пробивна" хемолиза. В тази ситуация признаците на хемолиза се появяват в рамките на 2-3 дни
преди следващото приложение на екулизумаб. Пациентите могат да развият хемоглобинурия, връщане на първоначалните симптоми (задух, слабост, спазъм на гладката мускулатура и др.), Необходимост от кръвопреливане, повишаване на нивото на LDH, ретикулоцитите и намаляване на нивото на хаптоглобина. Лечението на пробивна хемолиза включва намаляване на интервала между приложенията на екулизумаб до 12 дни или увеличаване на дозата до 1200 mg за 1-2 приема.

Профилактика и лечение на менококова инфекция.
По време на лечението с екулизумаб е необходимо да се следи появата на симптоми на инфекция и незабавно да се предписват антибиотици за бактериални инфекции. Ако се диагностицира менингококова инфекция, следващото приложение на лекарството се отменя.
Механизмът на действие на лекарството екулизумаб предполага повишен риск от развитие на менингококова инфекция ( Neisseria meningitidis) на фона на употребата му (ниво на доказателства В).
Всички пациенти трябва да бъдат ваксинирани срещу менингококи 2 седмици преди започване на лечението, както и реваксинация между 2,5-3 години терапия. Най-предпочитаната тетравалентна конюгирана ваксина е срещу серотипове A, C, Y и W135. Ако е необходимо спешно лечение с екулизумаб при неваксиниран пациент, терапията може да започне на фона на подходяща антибиотична профилактика, която трябва да продължи 2 седмици след ваксинацията срещу менингококова инфекция.

Симптоматична терапия.
При лечение с екулизумаб симптоматичната терапия включва прилагане на фолиева киселина (5 mg/ден), витамин B12 (при дефицит), добавки с желязо (при дефицит), антикоагуланти (варфарин, хепарин с ниско молекулно тегло) при тромботични усложнения, кръвопреливания продукти в зависимост от клиничните симптоми, хидратация по време на развитие на хемолитична криза. Добавките с желязо трябва да се предписват с повишено внимание поради възможността от повишена хемолиза.

Антикоагулантна терапия.
След тромботично събитие може да се препоръча дългосрочна (доживотна) терапия с антикоагуланти (кумаринови производни или хепарини). Терапията на синдрома на Budd-Chiari изисква пациентът да бъде в специализирано хирургично отделение за локална и системна тромболиза. Антикоагулантна терапия за първична профилактика на тромбоза може да бъде показана в избрани случаи, когато PNH клонинг се открие в ≥ 50% от гранулоцитите и при наличие на допълнителни рискове от тромботични усложнения, с изключение на пациенти с аплазия на костен мозък.

Трансфузионна подкрепа.
Показания за трансфузия на кръвни съставки:

Еритроцитна суспензия/маса.
· по отношение на еритроцитната суспензия/маса е необходим подбор по кръвна група и Rh фактор;
· за пациенти с анамнеза за многократни трансфузии е препоръчително да се изберат следните антигени: Kell, Duffy, Kidd, MNSs;
· непосредствено преди трансфузия на еритроцитна суспензия/маса е необходимо да се проведе тест за съвместимост със стандартни серуми;
· прагови стойности, при които се разглежда необходимостта от трансфузия на суспензия/маса на червени кръвни клетки: Hb<80 г/мл, Ht <25%;
· изчисляването на максималния обем еритроцитна суспензия/маса се определя по следната формула: Hb (g/dL) x4 x тегло на реципиента (kg).

Тромбоцитен концентрат.
· Концентратът на тромбоцитите трябва да бъде избран според кръвната група и Rh фактора;
· трансфузия на тромбоцитен концентрат за предотвратяване на кървене, извършена на ниво Tr<10 тыс кл/мкл;
· на пациенти с фебрилна температура, кървене от лигавиците се препоръчва преливане на тромбоцитен концентрат на ниво Tr<20 тыс кл/мкл;
· при планиране на инвазивна интервенция за пациент се препоръчва да се извърши трансфузия на тромбоцитен концентрат на ниво Tr<50 тыс кл/мкл;
· терапевтична доза тромбоцити, препоръчана за възрастни: 3 х 10 11 клетки/l в обем 200-300 ml.

Оценка на ефективността на трансфузията:
спиране на кървенето;
Определяне на нивото на тромбоцитите на следващия ден - постоянно ниво на Tr<20 тыс кл/мкл свидетельствует о рефрактерности к трансфузиям;
· при изключване на всички причини за тромбоцитопения е необходимо изследване за наличие на анти-левкоцитни антитела;
· Ако се открият антитела, трябва да се извърши трансфузия на тромбоцити от HLA-съвместим донор.

Прясно замразена плазма.
Тъй като FFP съдържа комплемент, неговите трансфузии могат да провокират развитието на хемолиза при пациенти с PNH. Препоръчително е да се избягват трансфузии на FFP при PNH.

Медикаментозно лечение, предоставено на амбулаторна база:
− списък на основните лекарства, посочващ формата на освобождаване (със 100% вероятност за употреба):

Антинеопластични и имуносупресивни лекарства
. екулизумаб*300 mg, концентрат за инфузионен разтвор, 10 mg/ml.

· филграстим, инжекционен разтвор 0,3 mg/ml, 1 ml;
· ондансетрон, инжекционен разтвор 8 mg/4 ml.

Антибактериални средства
Азитромицин, таблетка/капсула, 500 mg;
· амоксицилин/клавуланова киселина, филмирана таблетка, 1000 mg;
· моксифлоксацин, таблетка, 400 mg;
Офлоксацин, таблетка, 400 mg;
· ципрофлоксацин табл., 500 mg;
· метронидазол, таблетка, 250 mg, дентален гел 20g;
· еритромицин, таблетка 250 mg.

· анидулафунгин, лиофилизиран прах за инжекционен разтвор, 100 mg/флакон;



· клотримазол, разтвор за външно приложение 1% 15 ml;

Флуконазол, капсула/таблетка 150 мг.

· ацикловир, таблетка, 400 mg, гел в туба 100 000 единици 50 g;


Фамцикловир, таблетки, 500 мг.

Разтвори, използвани за коригиране на нарушения във водния, електролитния и киселинно-алкалния баланс

· декстроза, инфузионен разтвор 5% 250ml;
· натриев хлорид инфузионен разтвор 0,9% 500мл.

· хепарин, инжекционен разтвор 5000 IU/ml, 5 ml; (за промиване на катетъра)

· ривароксабан, табл.;
транексамова киселина, капсула/таблетка 250 mg;

· амброксол, разтвор за перорално приложение и инхалация, 15 mg/2 ml, 100 ml;

· атенолол, таблетка 25 mg;



· дротаверин, таблетка 40 mg;


Левофлоксацин, таблетка, 500 mg;

Лизиноприл, таблетка от 5 mg;
· метилпреднизолон, таблетка, 16 mg;

· омепразол, капсула 20 mg;

Преднизолон, таблетка, 5 mg;
· диоктаедричен смектит, прах за приготвяне на суспензия за перорално приложение 3,0 g;

· торасемид, таблетка 10 mg;
· фентанил, терапевтична трансдермална система 75 mcg/h; (за лечение на хронична болка при пациенти с рак)

Медикаментозно лечение, предоставено на стационарно ниво:
− списък на основните лекарства, посочващ формата на освобождаване (със 100% вероятност за употреба):

· екулизумаб*300 mg, концентрат за инфузионен разтвор, 10 mg/ml.

− списък с допълнителни лекарства, посочващ формата на освобождаване (по-малко от 100% вероятност за употреба):

Лекарства, които отслабват токсичния ефект на противораковите лекарства
. филграстим, инжекционен разтвор 0,3 mg/ml, 1 ml;
. ондансетрон, инжекционен разтвор 8 mg/4 ml.

Антибактериални средства
· азитромицин, таблетка/капсула, 500 mg, лиофилизиран прах за приготвяне на разтвор за интравенозна инфузия, 500 mg;
· амикацин, прах за инжекции, 500 mg/2 ml или прах за инжекционен разтвор, 0,5 g;
· амоксицилин/клавуланова киселина, филмирана таблетка, 1000 mg, прах за разтвор за интравенозно и мускулно приложение 1000 mg+500 mg;
· ванкомицин, прах/лиофилизат за инфузионен разтвор 1000 mg;
· гентамицин, инжекционен разтвор 80 mg/2 ml 2 ml;
· имипинем, циластатин прах за инфузионен разтвор, 500 mg/500 mg;
· натриев колистиметат*, лиофилизат за приготвяне на инфузионен разтвор, 1 милион единици/бутилка;
· метронидазол таблетка, 250 mg, инфузионен разтвор 0,5% 100 ml, дентален гел 20 g;
Левофлоксацин, инфузионен разтвор 500 mg/100 ml, таблетка 500 mg;
линезолид, инфузионен разтвор 2 mg/ml;
· меропенем, лиофилизат/прах за инжекционен разтвор 1,0 g;
· моксифлоксацин, таблетка 400 mg, инфузионен разтвор 400 mg/250 ml
· офлоксацин, таблетка 400 mg, инфузионен разтвор 200 mg/100 ml;
· пиперацилин, тазобактам прах за инжекционен разтвор 4,5 g;
tigecycline*, лиофилизиран прах за инжекционен разтвор 50 mg/бутилка;
Тикарцилин/клавуланова киселина, лиофилизиран прах за приготвяне на инфузионен разтвор 3000 mg/200 mg;
цефепим, прах за инжекционен разтвор 500 mg, 1000 mg;
· цефоперазон, сулбактам прах за инжекционен разтвор 2 g;
· ципрофлоксацин, инфузионен разтвор 200 mg/100 ml, 100 ml, 500 mg табл.;
· еритромицин, таблетка 250 mg;
Ертапенем лиофилизат, за приготвяне на разтвор за интравенозни и интрамускулни инжекции 1 g.

Противогъбични лекарства
· амфотерицин В*, лиофилизиран прах за инжекционен разтвор, 50 mg/флакон;
· анидулофунгин, лиофилизиран прах за инжекционен разтвор, 100 mg/флакон;
вориконазол, прах за инфузионен разтвор 200 mg/бутилка;
вориконазол, таблетка, 50 mg;
· итраконазол, перорален разтвор 10 mg/ml 150,0;
· каспофунгин, лиофилизат за приготвяне на инфузионен разтвор 50 mg;
· клотримазол, крем за външно приложение 1% 30g, разтвор за външно приложение 1% 15ml;
· микафунгин, лиофилизиран прах за приготвяне на инжекционен разтвор 50 mg, 100 mg;
· fluconazole, капсула/табл. 150 mg, инфузионен разтвор 200 mg/100 ml, 100 ml.

Антивирусни лекарства
· ацикловир, крем за външно приложение, 5% - 5,0, таблетка - 400 mg, прах за инфузионен разтвор, 250 mg;
· валацикловир, таблетка, 500 mg;
· валганцикловир, таблетка, 450 mg;
· ганцикловир*, лиофилизат за инфузионен разтвор 500 mg;
Фамцикловир, таблетки, 500 mg №14.

Лекарства, използвани при пневмоцистоза
· сулфаметоксазол/триметоприм, концентрат за инфузионен разтвор (80mg+16mg)/ml, 5 ml;
· сулфаметоксазол/триметоприм, табл.480 мг.

Допълнителни имуносупресивни лекарства:
· дексаметазон, инжекционен разтвор 4 mg/ml 1 ml;
· метилпреднизолон, таблетка 16 mg, инжекционен разтвор 250 mg;
· преднизолон, инжекционен разтвор 30 mg/ml 1 ml, таблетка 5 mg.

Разтвори, използвани за коригиране на нарушения на водния, електролитния и киселинно-алкалния баланс, парентерално хранене
· албумин, инфузионен разтвор 10%, 100 ml;
· албумин, инфузионен разтвор 20% 100 ml;
· вода за инжекции, инжекционен разтвор 5 ml;
· декстроза, инфузионен разтвор 5% - 250 m, 5% - 500 ml; 40% - 10 ml, 40% - 20 ml;
· калиев хлорид, разтвор за венозно приложение 40 mg/ml, 10 ml;
· калциев глюконат, инжекционен разтвор 10%, 5 ml;
· калциев хлорид, инжекционен разтвор 10% 5ml;
· магнезиев сулфат, инжекционен разтвор 25% 5 ml;
· манитол, инжекционен разтвор 15% -200,0;
· натриев хлорид, инфузионен разтвор 0,9% 500ml;
· натриев хлорид, инфузионен разтвор 0,9% 250ml;
· натриев хлорид, калиев хлорид, инфузионен разтвор на натриев ацетат в бутилка от 200 ml, 400 ml;
· натриев хлорид, калиев хлорид, натриев ацетат инфузионен разтвор 200ml, 400ml;
· натриев хлорид, калиев хлорид, натриев бикарбонат инфузионен разтвор 400ml;
L-аланин, L-аргинин, глицин, L-хистидин, L-изолевцин, L-левцин, L-лизин хидрохлорид, L-метионин, L-фенилаланин, L-пролин, L-серин, L-треонин, L-триптофан , L-тирозин, L-валин, натриев ацетат трихидрат, натриев глицерофосфат пентихидрат, калиев хлорид, магнезиев хлорид хексахидрат, глюкоза, калциев хлорид дихидрат, маслинови и соеви масла емулсионна смес за инф.: трикамерни контейнери 2 l
· хидроксиетил нишесте (пентанишесте), инфузионен разтвор 6% 500 ml;
· аминокиселинен комплекс, емулсия за инфузия, съдържаща смес от маслинови и соеви масла в съотношение 80:20, разтвор на аминокиселини с електролити, разтвор на декстроза, с обща калоричност 1800 kcal 1500 ml трисекционен контейнер .

Лекарства, използвани за интензивна терапия (кардиотоници за лечение на септичен шок, мускулни релаксанти, вазопресори и анестетици):
· аминофилин, инжекционен разтвор 2,4%, 5 ml;
· амиодарон, инжекционен разтвор, 150 mg/3 ml;
· атенолол, таблетка 25 mg;
· атракуриум безилат, инжекционен разтвор, 25 mg/2,5 ml;
· атропин, инжекционен разтвор, 1 mg/ml;
· диазепам, разтвор за мускулно и венозно приложение 5 mg/ml 2 ml;
· добутамин*, инжекционен разтвор 250 mg/50,0 ml;
· допамин, разтвор/концентрат за приготвяне на инжекционен разтвор 4%, 5 ml;
· прост инсулин;
· кетамин, инжекционен разтвор 500 mg/10 ml;
· морфин, инжекционен разтвор 1% 1 ml;
· норепинефрин*, инжекционен разтвор 20 mg/ml 4.0;
· пипекурониев бромид, лиофилизиран прах за инжекции 4 mg;
· propofol, емулсия за венозно приложение 10 mg/ml 20 ml, 10 mg/ml 50 ml;
· рокурониев бромид, разтвор за интравенозно приложение 10 mg/ml, 5 ml;
· натриев тиопентал, прах за приготвяне на разтвор за интравенозно приложение 500 mg;
· фенилефрин, инжекционен разтвор 1% 1ml;
· фенобарбитал, таблетка 100 mg;
човешки нормален имуноглобулин, инфузионен разтвор;
· адреналин инжекционен разтвор 0,18% 1 мл.

Лекарства, повлияващи системата за кръвосъсирване
· аминокапронова киселина, разтвор 5% -100 ml;
· антиинхибиторен коагулантен комплекс, лиофилизиран прах за приготвяне на инжекционен разтвор, 500 IU;
· хепарин, инжекционен разтвор 5000 IU/ml, 5 ml, гел в туба 100000 IU 50g;
· гъба хемостатична с размери 7*5*1, 8*3;
· надропарин, инжекционен разтвор в предварително напълнени спринцовки, 2850 IU анти-Ха/0,3 ml, 5700 IU анти-Ха/0,6 ml;
· еноксапарин, инжекционен разтвор в спринцовки 4000 anti-Xa IU/0,4 ml, 8000 anti-Xa IU/0,8 ml.

Други лекарства
· бупивакаин, инжекционен разтвор 5 mg/ml, 4 ml;
· лидокаин, инжекционен разтвор, 2%, 2 ml;
· прокаин, инжекционен разтвор 0,5%, 10 ml;
· човешки имуноглобулин нормален разтвор за венозно приложение 50 mg/ml - 50 ml;
· омепразол, капсула 20 mg, лиофилизиран прах за приготвяне на инжекционен разтвор 40 mg;
· фамотидин, лиофилизиран прах за приготвяне на инжекционен разтвор 20 mg;
Амброксол, инжекционен разтвор, 15 mg/2 ml, разтвор за перорално приложение и инхалация, 15 mg/2 ml, 100 ml;
· амлодипин, табл./капсула 5 mg;
· ацетилцистеин, прах за разтвор за перорално приложение, 3 g;
· дексаметазон, капки за очи 0,1% 8 ml;
Дифенхидрамин, инжекционен разтвор 1% 1 ml;
· дротаверин, инжекционен разтвор 2%, 2 ml;
· каптоприл, таблетка 50 mg;
· кетопрофен, инжекционен разтвор 100 mg/2ml;
лактулоза, сироп 667 g/l, 500 ml;
· хлорамфеникол, сулфадиметоксин, метилурацил, тримекаин маз за външно приложение 40g;
Лизиноприл, таблетка от 5 mg;
· метилурацил, мехлем за локално приложение в туба 10% 25g;
· нафазолин, капки за нос 0,1% 10ml;
· ницерголин, лиофилизат за приготвяне на инжекционен разтвор 4 mg;
· повидон-йод, разтвор за външно приложение 1 л;
· салбутамол, разтвор за пулверизатор 5 mg/ml-20 ml;
· smectitedioctahedral, прах за приготвяне на суспензия за перорално приложение 3,0 g;
· спиронолактон, капсула 100 mg;
· тобрамицин, капки за очи 0,3% 5ml;
· торасемид, таблетка 10 mg;
· трамадол, инжекционен разтвор 100 mg/2ml;
трамадол, перорален разтвор (капки) 100 mg/1 ml 10 ml;
· фентанил, терапевтична трансдермална система 75 mcg/h (за лечение на хронична болка при пациенти с рак);
· фолиева киселина, таблетка, 5 mg;
· фуроземид, инжекционен разтвор 1% 2 ml;
· хлорамфеникол, сулфадиметоксин, метилурацил, тримекаин мехлем за външно приложение 40g;
· хлорхексидин, разтвор 0,05% 100ml;
· хлоропирамин инжекционен разтвор 20 mg/ml 1 ml.

Медикаментозно лечение, осигурено на спешен етап:не се извършва.

Други видове лечение:
Други видове лечение, предоставяни на амбулаторна база:не се прилагат.

Други видове услуги, предоставяни на стационарно ниво:

Трансплантация на костен мозък (ниво на доказателства В)
Индикациите за BMT при PNH са подобни на тежка апластична анемия.
Докато екулизумаб помага за контролиране на интраваскуларната хемолиза и свързаните с нея усложнения на ПНХ, предимно трансфузионна зависимост, алогенната трансплантация на костен мозък (BMT) остава единственият радикален метод за постигане на излекуване на това заболяване. BMT обаче се свързва с висока смъртност. По този начин, в ретроспективно проучване на 26 пациенти с PNH от Италия, които са получили BMT, 10-годишната преживяемост е 42%, а вероятността за 2-годишна преживяемост при 48 пациенти, които са получили BMT от HLA-идентичен брат, според Международния регистър за трансплантация на костен мозък възлиза на 56%. Независимо от показанията, за които се извършва BMT, честотата на усложненията остава много висока. Честотата на реакцията присадка срещу гостоприемник при пациенти с PNH е 42-54%, половината от пациентите развиват венооклузивно чернодробно заболяване, неприсаждане или отхвърляне и в допълнение рискът от разширяване на PNH клонинга остава. BMT и свързаните с него усложнения влияят негативно върху качеството на живот на пациентите.

Други видове лечение, предоставяни по време на спешна медицинска помощ:не се прилагат.

Характеристики на лечението на бременни пациенти.
Бременността при PNH е свързана с високи нива на майчина и детска смъртност (съответно 11,6% и 7,2%).
Понастоящем са описани само изолирани случаи на терапия с екулизумаб по време на бременност с благоприятен изход за майката и плода. Няма тератогенни ефекти на лекарството. По време на бременност терапията с екулизумаб не трябва да се прекъсва. Ако пациентът не е приемал преди това екулизумаб, лекарството може да бъде предписано по време на бременност. В този случай терапията с екулизумаб трябва да продължи 3 месеца след раждането. В случаи на пробивна хемолиза по време на бременност може да се наложи корекция на дозата на лекарството (например поддържаща терапия 900 mg на седмица).

Хирургична интервенция:
Хирургическа интервенция, извършвана на амбулаторна база:не се извършва.

Хирургическа интервенция, извършвана в стационарни условия:
С развитието на инфекциозни усложнения и животозастрашаващо кървене пациентите се подлагат на хирургични интервенции по спешни показания.

Допълнително управление:
По време на лечението с екулизумаб се препоръчват следните лабораторни изследвания: пълна кръвна картина с определяне на ретикулоцити, LDH, креатинин в кръвта, мозъчен натриуретичен пептид B (ако е възможно), D-димер, серумно желязо, феритин, директен антиглобулинов тест. Размерът на PNH клонинга се наблюдава въз основа на резултатите от високочувствителна поточна цитометрия.
При пациенти, получаващи екулизумаб, се наблюдава статистически значимо увеличение на размера на PNH клонинга. В проучването TRIUMPH, тип III PNH клонинг на еритроцитите се е увеличил от 28,1% на 56,9% за 26 седмици, докато не се е променил в групата на плацебо. Ако екулизумаб се преустанови, е необходимо проследяване на размера на PNH клонинга, нивото на ретикулоцитите, хаптоглобина, LDH, билирубина и D-димерите за навременно откриване на хемолиза и предотвратяване на потенциални усложнения.

Показатели за ефективност на лечението:
Все още не е разработена специфична система за оценка на отговора на терапията при ПНХ. При оценката на ефекта от лечението се вземат предвид:
· клинични прояви - слабост;
· ниво на хемоглобина;
· необходимост от трансфузии на кръвни съставки;
тромботични епизоди;
· активност на хемолиза (ниво на ретикулоцити, LDH, хаптоглобин).

внимание!

• Като се самолекувате, можете да причините непоправима вреда на здравето си.
• Информацията, публикувана на уебсайта на MedElement, не може и не трябва да замества консултацията лице в лице с лекар. Не забравяйте да се свържете с медицинско заведение, ако имате някакви заболявания или симптоми, които ви притесняват.
• Изборът на лекарства и тяхната дозировка трябва да се обсъди със специалист. Само лекар може да предпише правилното лекарство и неговата дозировка, като вземе предвид заболяването и състоянието на тялото на пациента.
• Уебсайтът на MedElement е единствено информационен и справочен ресурс. Информацията, публикувана на този сайт, не трябва да се използва за неоторизирана промяна на лекарски предписания.
• Редакторите на MedElement не носят отговорност за каквито и да е лични наранявания или имуществени щети в резултат на използването на този сайт.

Пароксизмалната нощна хемоглобинурия е много рядко заболяване от групата, която не се счита за наследствена. Придобива се приживе, въпреки че има генетична основа. Същността на патологията е промяна в структурата на кръвните клетки (предимно червените кръвни клетки), което води до преждевременно разрушаване на техните мембрани и вътресъдово разпадане (хемолиза).

Разпространението е около 16 случая на милион население, а годишната заболеваемост е 1,3 на милион.Най-често се засягат хора на възраст от 20 до 40 години, не е установена зависимост от пола.

Името включва имената на италиански изследователи и лекари, които са прекарали години в изучаване на болестта на Marchiafava-Micheli, болестта на Strübing-Marchiafava.

Какво е "хемоглобинурия" и какво я причинява?

Хемоглобинурията е симптом на различни заболявания, които причиняват разпадането на червените кръвни клетки чрез въздействието им върху мембраната, докато хемоглобинът напуска клетките и навлиза в плазмата.

При здрав човек той може да бъде не повече от 5% от общия обем на кръвната плазма. Повишено ниво на хемоглобина с 20-25% се наблюдава при вродени нарушения или хемоглобинопатии (β-таласемия, разрушаване на червените кръвни клетки при сърповидноклетъчна анемия).

Тежката хемоглобинурия се причинява от състояния, при които допустимите норми за хемоглобин са значително превишени поради. Макрофагалната система не е в състояние да обработи такъв голям обем пигмент и хемоглобинът навлиза в урината.

Причините за хемоглобинурия могат да бъдат:

• остро инфекциозно заболяване (грип);
• пневмония;
• наранявания;
• интоксикация поради отравяне с анилинови багрила, карболова киселина, бертолетова сол;
• тежка хипотермия;
• силен и продължителен физически стрес;
• преливане на различни видове кръв;
• обширни изгаряния;
• Установена е ролята на придобитата мутация на PIG-A гена.

Анилиновите багрила са широко използвани в текстилната промишленост, батик декорация, химическо чистене и услуги за боядисване, работата с тях изисква повишено внимание

Хемоглобинурия не съществува без високо ниво на хемоглобин в кръвта (хемоглобинемия). Пароксизмите преди разсъмване са свързани с физиологично изместване на киселинно-алкалния баланс към ацидоза през нощта. Повишеното съдържание на разпадни продукти допълнително допринася за подкисляване на организма и повишен разпад на кръвните клетки.

Патогенеза на разстройствата

Основните промени при пароксизмална нощна хемоглобинурия настъпват на ниво комплемент. Представлява верига от биохимични реакции, които осигуряват вроден имунитет.

Активното вещество се счита за образувания мембранно атакуващ комплекс. Съдържа около 30 регулаторни компонента. Синтезът на компонентите на комплемента зависи от сигналите, получени от нервната и ендокринната система. Обикновено се контролира от специални протеини, които не позволяват унищожаването на гостоприемни (човешки) клетки.

При нощна хемоглобинурия този процес се губи. Липидният слой на клетъчната мембрана на червените кръвни клетки се разрушава, което причинява тяхната смърт. Доказана е повишена чувствителност на еритроцитната мембрана към компонентите на комплемента.

Комплементът е необходим за защита на клетките от инфекциозни агенти и за използване на разпадните продукти на микроорганизмите и техните собствени увредени клетки.

Други кръвни клетки (левкоцити и тромбоцити) също реагират, като причиняват дефекти в мембраната. При тях не се установява натрупване на имуноглобулини, което доказва липсата на автоалергичен механизъм и говори в полза на увреждане на общата клетка-предшественик. Именно тя получава генетична информация (заповед) за разрушителното действие.

Липсващият генетичен регион на стволовата клетка се нарича GPI-AP. Неговият дефицит в еритроцитния клон допринася за податливостта към хемолиза под влияние на комплемента. В същото време в тялото може да съществува нормален клонинг на червени кръвни клетки.

Пароксизмалната нощна хемоглобинурия се проявява само ако патологичният клон преобладава над нормалния. Червените кръвни клетки от клон с частично или пълно отсъствие на GPI-AP се откриват при пациенти чрез поточна цитометрия. Важно е броят на патологичните клетки при пациентите да не е еднакъв.

Повишеното образуване на тромби при болестта на Marchiafava-Miceli е свързано със стимулиране на кръвосъсирването от фактори, освободени по време на разрушаването на червените кръвни клетки.

Форми на заболяването

Класификацията на клиничните форми взема предвид лабораторните данни и причинно-следствената връзка на кръвните промени. Обичайно е да се разграничават следните разновидности:

1. Субклинични - няма лабораторни признаци на хемолиза; само високочувствителни методи могат да открият малък брой клетки без GPI-AP. Няма клинична картина на заболяването. Често се комбинира с.
2. Класически - всички клинични симптоми са налице, протича с периодични обостряния, освен еритроцитите са засегнати левкоцити и тромбоцити, лабораторно се определят признаци на хемолиза (растеж на ретикулоцити, серумен ензим лактат дехидрогеназа, билирубин, с намалено ниво на хаптоглобин). Не са наблюдавани аномалии на хематопоезата в костния мозък.
3. Причинява се от недостатъчност на хематопоезата на костния мозък при различни заболявания- предполага се съпътстваща или предишна патология на костния мозък с нарушение на хемопоезата (с апластична анемия, миелодиспластичен синдром). Анализът и клиничните находки разкриват всички прояви на хемолиза на фона на аномалии в хематопоезата на костния мозък.

Според друга класификация се предлага да се разграничат:

• идиопатична форма или самата пароксизмална нощна хемоглобинурия;
• патология под формата на синдром на различни заболявания;
• рядко наблюдаван вид, възникващ след хипоплазия на костен мозък.

Нито една класификация не се основава на количествен показател за разпространението на анормален клонинг в кръвта. Доказано е, че е възможно субклинично протичане при 90% заместване на нормалните клетки. А при други пациенти тежка тромбоза възниква при наличие на само 10% променени червени кръвни клетки.

Симптоми и клинично протичане

Заболяването може да започне внезапно (остро) или да има постепенно хронично протичане. Периодите на обостряне се наричат ​​хемолитични кризи. Те често се предшестват от предишна настинка, връзка с инфекция или контакт с токсични вещества.

Основните симптоми на пароксизмална нощна хемоглобинурия включват:

• стомашни болки;
• болка в гръдния кош с различна интензивност и локализация - болка с различна локализация е свързана с тромбоза на малки клони на артериалното легло и образуване на огнища на исхемия във вътрешните органи;
• признаци на анемия (слабост, замаяност, главоболие) - причинени от повишено разрушаване и недостатъчно производство на червени кръвни клетки, в допълнение, изследванията показват дефицит на желязо и фолиева киселина в кръвта на пациентите;
• жълтеникавост на кожата и склерата - индикатор за освобождаването на директен билирубин в кръвта, обработен от черния дроб от излишния хемоглобин;
• нарушение на гълтането;
• еректилна дисфункция при мъжете - се проявява не само на фона на кризи, но става хронична, причинена от намалена концентрация на азотен оксид в плазмата, нарушен мускулен и съдов тонус.
• повишена умора;
• задух, сърцебиене;
• локални признаци на тромбофлебит (зачервяване на кожата над вената, подуване, болка при палпация, повишена температура);
• При преглед на пациент лекарят може да забележи увеличен черен дроб и далак, този признак е особено важен за диагностициране на развитието на тромбоза и инфаркт в тях.

Хроничният ход на заболяването допринася за развитието на:

• белодробна хипертония с тромбоза в клоните на белодробните съдове;
• хронична бъбречна недостатъчност, причинена от отлагане на продукта от разпада на хемоглобина (хемосидерин) в бъбречните тубули, съдова тромбоза с образуване на микроинфаркти;
• висока чувствителност към свързана инфекция.

Тези синдроми стават най-вероятните причини за смърт.

Лабораторна диагностика

Диагнозата на болестта на Marchiafava-Micheli се поставя след обстоен преглед в хематологични центрове, които имат възможност за извършване на специфични изследвания и анализи.

В периферната кръв се откриват:

• еритропения, левкопения, тромбоцитопения (състоянието на инхибиране на общия растеж на кръвните клетки се нарича панцитопения);
• ретикулоцитоза;
• повишаване на нивото на плазмения хемоглобин;
• понижени нива на желязо и фолат.

Изследването на костен мозък разкрива:

• признаци на активиране на еритропоезата (производство на червени кръвни клетки) поради натрупване на прекурсорни клетки (нормобласти, плазма и мастоцити);
• намален брой гранулоцити и мегакариоцити;
• области на кръвоизлив, натрупване на хемолизирани червени кръвни клетки в синусите;
• на етапа на потискане на хематопоезата се виждат зони на мастна дегенерация и опустошение.

Специфични тестове, основаващи се на повишената чувствителност на дефектните еритроцити към комплемента при най-благоприятни по отношение на състава на средата условия са тестовете на Хем (кисел) и Хартман (със захароза).

И двата теста тестват "оцеляването" на червените кръвни клетки в кръвна проба, поставена в слаб разтвор. Тестът на Хем е положителен, когато деструкцията е 5% или повече, а този на Хартман е 4% или повече.

Тестът на Coombs се провежда, за да се изключи връзката с автоимунния механизъм на разрушаване на клетките, той е отрицателен за нощна хемоглобинурия.

Оцветяването на урината показва значително съдържание на оксихемоглобин в нея.

Изследването на урината показа, че един от началните признаци на нощна хемоглобинурия е сутрешна и нощна урина, оцветена в тъмно червено. С течение на времето събраната урина се разделя на слоеве:

• течността отгоре е прозрачна, но запазва цвета си;
• отдолу се определят частици от мъртви клетки от органичен произход.

От какви заболявания трябва да се разграничава нощната хемоглобинурия?

Диференциалната диагноза на пароксизмалната нощна хемоглобинурия се извършва с други анемии, подобни на клиничния курс, предимно с хемолитична анемия от автоимунен тип и апластична анемия.

Общи характеристики са:

• рязко намаляване на броя на червените кръвни клетки;
• ретикулоцитоза;
• наличие на жълтеница;
• треска;
• повишена концентрация на свободен билирубин;
• склонност към тромбоза;
• умерено увеличение на черния дроб и далака.

При анемия няма високи нива на хемоглобин в кръвната плазма или уробилин в урината. Лабораторните тестове на Хем и Хартман са отрицателни, но тестът на Кумбс е положителен.

Диагнозата е значително трудна, ако заболяването протича под формата на временни кризи на фона на остра форма на миелобластна левкемия, еритромиелоза, остеомиелосклероза, метастатични лезии на костния мозък при злокачествени тумори.

Масата на червените кръвни клетки се съхранява на студено в специални опаковки

Лечение

Към днешна дата няма ефективен начин за спиране на разграждането на червените кръвни клетки. Остава само да се използва опцията за заместване и да се прелеят на пациента измити червени кръвни клетки от донори.

Важна характеристика е доброто "отношение" на тялото на пациента към инжектираните чужди клетки, практически няма реакция на отхвърляне. Като се има предвид наличието на здрави GPI-AP клетки в мембраните и липсата на генетични мутации в тях, е възможно да се поддържа хемопоезата на пациента.

Кръвта, използвана за преливане, трябва да се съхранява замразена поне една седмица, за да се унищожат напълно левкоцитите в нея. След като достигнат до пациента, те могат да предизвикат обостряне на хемолизата поради повишена сенсибилизация и активиране на комплемента.

При чести трансфузии все още е възможно образуването на антиеритроцитни антитела. При такива пациенти последващата трансфузия се извършва след няколко процедури за измиване на червените кръвни клетки с физиологичен разтвор и проверка на донорската кръв с помощта на теста на Coombs.

Броят на трансфузиите обикновено се предписва най-малко пет, но зависи от тежестта на състоянието на пациента и отговора на лечението.

За стимулиране на правилната хематопоеза Nerobol (анаболно хормонално лекарство) се използва в курсове до три месеца. В този случай е възможна промяна във функционалното състояние на черния дроб.

За целите на лечението и профилактиката на образуването на тромби се използва хепарин, последван от преход към поддържащи дози индиректни антикоагуланти.

За компенсиране на загубите на желязо се предписват таблетки.

Индикация за отстраняване на далака може да бъде рязко увеличаване на размера и признаци на инфаркт. Рядко се извършва спленектомия.

За защита на черния дроб се предписват хепатопротективни лекарства. Понякога стероидната терапия помага.

Лекарството се прилага само интравенозно

През последните години се появи информация за употребата на лекарството Eculizumab (Soliris), произведено от моноклонални антитела. Съдейки по наличните доклади, той блокира хемолизата и е в състояние да устои на кръвния комплемент. Лекарството се счита за най-скъпото лекарство в света. Неговото действие и отрицателни ефекти не са достатъчно проучени.

Нощната хемоглобинурия все още няма специфично лечение. Дори при достатъчна поддържаща терапия пациентите живеят около пет години след началото на заболяването. Превенция няма. Всеки трябва да се придържа към правилното поведение при работа и принудителен контакт с токсични съединения.

Какво представлява пароксизмалната нощна хемоглобинурия (болест на Марчиафава-Мицели)

Пароксизмалната нощна хемоглобинурия е рядко придобито заболяване, причинено от увреждане на мембраната на еритроцитите и характеризиращо се с хронична хемолитична анемия, периодична или постоянна хемоглобинурия и хемосидеринурия, явления на тромбоза и хипоплазия на костния мозък. Пароксизмалната нощна хемоглобинурия е една от редките форми на хемолитична анемия. Има 1 случай на това заболяване на 500 000 здрави индивида. Това заболяване обикновено се диагностицира за първи път при хора на възраст 20-40 години, но може да се появи и при по-възрастни хора.

Какво причинява пароксизмална нощна хемоглобинурия (болест на Марчиафава-Мицели)

Пароксизмалната нощна хемоглобинурия е придобито заболяване, очевидно причинено от инактивираща соматична мутация в една от стволовите клетки. Мутантният ген (PIGA) се намира на X хромозомата; мутацията нарушава синтеза на гликозилфосфатидилинозитол. Този гликолипид е необходим за фиксиране на редица протеини върху клетъчната мембрана, включително CD55 (фактор, който ускорява инактивирането на комплемента) и протектин.

Към днешна дата е установено, че при пациенти с пароксизмална нощна хемоглобинурия липсват около 20 протеина в кръвните клетки. Наред с патологичния клон, пациентите имат и нормални стволови клетки и кръвни клетки. Пропорцията на патологичните клетки е различна при различните пациенти и дори при един и същ пациент по различно време.

Предполага се също, че пароксизмалната нощна хемоглобинурия възниква поради пролиферацията на дефектен клонинг на стволови клетки от костен мозък; такъв клонинг дава началото на поне три популации от еритроцити, които се различават по чувствителност към активираните компоненти на комплемента.Повишената чувствителност към комплемента е най-характерна за младите циркулиращи еритроцити.

При пароксизмална нощна хемоглобинурия, левкоцитите и тромбоцитите, подобно на еритроцитите, също се характеризират със структурни дефекти в мембраните си. Липсата на имуноглобулини на повърхността на тези клетки предполага, че пароксизмалната нощна хемоглобинурия не принадлежи към автоагресивните заболявания. Натрупаните данни показват наличието на две независими популации от еритроцити - патологични (неоцелели до зрялост) и здрави. Еднаквостта на увреждане на мембраната на еритроцитите, левкоцитите и тромбоцитите е аргумент в полза на факта, че общата прекурсорна клетка на миелопоезата е най-вероятно да получи патологична информация. Водещата роля в генезиса на тромботичните усложнения принадлежи на вътресъдовото разрушаване на червените кръвни клетки и стимулирането на коагулационния процес от фактори, освободени по време на тяхното разпадане.

Патогенеза (какво се случва?) по време на пароксизмална нощна хемоглобинурия (болест на Марчиафава-Мицели)

Поради липсата на два протеина - ускоряващ разпада фактор (CD55) и протектин (CD59, инхибитор на комплекса за атака на мембраната) - чувствителността на еритроцитите към литичното действие на комплемента се повишава. Факторът за ускоряване на разпада унищожава C3-конвертазите и C5-конвертазите на класическия и алтернативния път, а протектинът предотвратява полимеризацията на компонента C9, катализирана от комплекса C5b-8, и следователно нарушава образуването на комплекса за атака на мембраната.
Тромбоцитите също нямат тези протеини, но техният живот не се съкращава. От друга страна, активирането на комплемента индиректно стимулира агрегацията на тромбоцитите и повишава кръвосъсирването. Това вероятно обяснява склонността към тромбоза.

Симптоми на пароксизмална нощна хемоглобинурия (болест на Marchiafava-Miceli)

Има идиопатична форма на пароксизмална нощна хемоглобинурия и пароксизмална нощна хемоглобинурия под формата на синдром, който придружава редица заболявания. Рядък е и уникален вариант на идиоматична пароксизмална нощна хемоглобинурия, чието развитие е предшествано от фаза на хематопоетична хипоплазия.

Симптоми на пароксизмална нощна хемоглобинуриямного променлива - от лека доброкачествена до силно агресивна. При класическата форма хемолизата настъпва, докато пациентът спи (нощна хемоглобинурия), което може да се дължи на леко понижение на pH на кръвта през нощта. Въпреки това, хемоглобинурия се наблюдава само при приблизително 25% от пациентите и при много не през нощта. В повечето случаи заболяването се проявява със симптоми на анемия. Хемолитични огнища могат да възникнат след инфекция, усилено физическо натоварване, операция, менструация, кръвопреливане и добавяне на желязо за терапевтични цели. Хемолизата често е придружена от болки в костите и мускулите, неразположение и треска. Характерните признаци включват бледност, жълтеница, бронзово оцветяване на кожата и умерена спленомегалия. Много пациенти се оплакват от затруднено или болка при преглъщане и често възникват спонтанна интраваскуларна хемолиза и инфекции.

Пароксизмалната нощна хемоглобинурия често придружава апластична анемия, прелевкемия, миелопролиферативни заболявания и остра миелоидна левкемия. Откриването на спленомегалия при пациент с апластична анемия трябва да служи като основа за изследване за идентифициране на пароксизмална нощна хемоглобинурия.
Анемията често е тежка, с нива на хемоглобина от 60 g/L или по-ниски. Левкопенията и тромбоцитопенията са чести. В намазка от периферна кръв, като правило, се наблюдава картина на нормоцитоза, но при продължителна хемосидеринурия възниква дефицит на желязо, проявяващ се с признаци на анизоцитоза и наличие на микроцитни хипохромни еритроцити. Броят на ретикулоцитите е повишен, освен ако няма костно-мозъчна недостатъчност. Костният мозък в началото на заболяването обикновено е хиперпластичен, но по-късно може да се развие хипоплазия и дори аплазия.

Нивото на алкалната фосфатаза в неутрофилите е намалено, понякога до пълната му липса. Всички признаци на интраваскуларна хемолиза могат да бъдат налице, но обикновено се наблюдава тежка хемосидеринурия, водеща до дефицит на желязо. В допълнение, хроничната хемосидеринурия причинява отлагане на желязо в бъбречните тубули и дисфункция на техните проксимални части. Антиглобулиновата проба обикновено е отрицателна.

Венозната тромбоза се среща при приблизително 40% от пациентите и е основната причина за смърт. Обикновено се засягат вените на коремната кухина (чернодробни, портални, мезентериални и други), което се проявява със синдром на Budd-Chiari, застойна спленомегалия и коремна болка. Тромбозата на дуралните синуси е по-рядка.

Диагностика на пароксизмална нощна хемоглобинурия (болест на Марчиафава-Микели)

Диагностика на пароксизмална нощна хемоглобинуриятрябва да се подозира при пациенти с хемолитична анемия, придружена от черна урина, левко- и тромбоцитопения и тромботични усложнения. Микроскопията на уринния седимент, оцветен за желязо, е важна за откриване на хемосидеринурия и положителен тест за урина с бензидин Gregersen.

В кръвта се открива нормохромна анемия, която по-късно може да стане хипохромна. Броят на ретикулоцитите е леко увеличен. Броят на левкоцитите и тромбоцитите е намален. Плазменото съдържание на свободен хемоглобин се повишава. В някои случаи се наблюдава намаляване на серумното желязо и повишаване на нивата на билирубина. Нивата на протеин и хемоглобин могат да бъдат открити в урината.

Миелограмата обикновено показва признаци на повишена еритропоеза. При биопсия на костен мозък има хиперплазия на хематопоетичната тъкан поради увеличаване на броя на еритро- и нормобластите, натрупване на хемолизирани еритроцити в лумените на разширените синуси и зони на кръвоизлив. Може да има увеличение на броя на плазмените и мастоцитите. Броят на гранулоцитите и мегакариоцитите обикновено е намален. При някои пациенти могат да се открият полета на опустошение, представени от едематозна строма и мастни клетки. Забележимо увеличение на мастната тъкан в костния мозък се открива, когато заболяването е придружено от развитие на хематопоетична хипоплазия.

Специфични за пароксизмалната нощна хемоглобинурия са тестът на Хем (киселинен тест) и тестът на Хартман (захарозен тест), тъй като те се основават на най-характерната особеност на това заболяване - повишената чувствителност на PNH-дефектните еритроцити към комплемента.

Пароксизмалната нощна хемоглобинурия може да започне с предишна хипоплазия на хематопоезата, понякога се появява на по-късни етапи. В същото време има случаи с появата на признаци на интраваскуларна хемолиза в различни стадии на заболяването, с положителни киселинни и захарни тестове. В такива случаи се говори за PNH синдром или хипопластична анемия. Ние описваме пациенти, които са развили остра миелобластна левкемия и еритромиелоза на фона на пароксизмална нощна хемоглобинурия, преходен синдром на пароксизмална нощна хемоглобинурия с остра миелобластна левкемия, остеомиелосклероза и метастази на рак в костния мозък. При наследствена дизеритропоетична анемия с многоядрени нормобласти може да се открие положителен Хем тест.

В някои случаи е необходимо да се извърши диференциална диагноза между пароксизмална нощна хемоглобинурия и автоимунна хемолитична анемия с топли хемолизини, когато тестът за захароза може да даде фалшиво положителен резултат. Кръстосаният тест за захароза, използващ кръвния серум на пациента и червените кръвни клетки на донора, който открива наличието на хемолизини, помага за правилната диагноза. При теста за захароза активирането на комплемента се осигурява от ниската йонна сила на инкубационния разтвор. Този тест е по-чувствителен, но по-малко специфичен от теста на Хем.

Най-чувствителният и специфичен метод е поточната цитофлуориметрия, която позволява да се определи липсата на протектин и фактор, ускоряващ инактивирането на комплемента върху еритроцитите и неутрофилите.

Диференциална диагнозаизвършва се с някои форми на автоимунна хемолитична анемия, протичаща с интраваскуларна хемолиза, бъбречно заболяване (с тежка протеинурия), апластична анемия, интоксикация с олово. В случай на тежка анемия са показани трансфузии на червени кръвни клетки, промити с изотоничен разтвор на натриев хлорид; за профилактика и лечение на тромбоза - антикоагулантна терапия. При недостиг на желязо се предписват добавки с желязо. Полезни са токоферолови препарати, както и анаболни хормони (неробол, ретаболил).

Лечение на пароксизмална нощна хемоглобинурия (болест на Марчиафава-Микели)

Лечение на пароксизмална нощна хемоглобинуриясимптоматично, тъй като няма специфична терапия. Основният метод за лечение на пациенти с пароксизмална нощна хемоглобинурия е трансфузия на промити (поне 5 пъти) или размразени червени кръвни клетки, които като правило се понасят добре от пациентите за дълго време и не предизвикват изосенсибилизация. Трансфузии на прясно приготвена цяла кръв или червени кръвни клетки със срок на годност по-малък от 7 дни са противопоказани поради възможността от повишена хемолиза и развитие на кризи с хемоглобинурия поради наличието на левкоцити в тези трансфузионни среди, което води до образуване на на анти-левкоцитни антитела и активиране на комплемента.

Обемът и честотата на трансфузиите зависят от състоянието на пациента, тежестта на анемията и отговора на кръвопреливането. При пациенти с пароксизмална нощна хемоглобинурия честите трансфузии могат да произведат антиеритроцитни и антилевкоцитни антитела.
В тези случаи масата на червените кръвни клетки се избира с помощта на индиректния тест на Coombs и се промива многократно с физиологичен разтвор.

При лечение на пароксизмална нощна хемоглобинурия Nerobol се използва в дневна доза от 30-50 mg в продължение на най-малко 2-3 месеца. Въпреки това, при редица пациенти след спиране на лекарството или по време на лечението се наблюдава бързо увеличаване на хемолизата. Понякога приемането на лекарства от тази група е придружено от промени в чернодробните функционални тестове, които обикновено са обратими.

За борба с хипоплазията на костния мозък обикновено се използва антитимоцитен имуноглобулин, както при апластична анемия. Общата доза от 150 mg / kg се предписва интравенозно за 4-10 дни.

При пациенти с пароксизмална нощна хемоглобинурия, поради постоянна загуба на желязо, често се развива железен дефицит в организма. Тъй като често се наблюдава повишена хемолиза при приемане на добавки с желязо, те трябва да се използват перорално и в малки дози. След операцията са показани антикоагуланти, но те не трябва да се прилагат дълго време. Има редица съобщения за внезапно развитие на хемолиза след приложение на хепарин.

Съобщава се, че високите дози кортикостероиди са имали добър ефект при някои пациенти; Използването на андрогени може да бъде полезно.

Хипоплазията и тромбозата на костния мозък, особено при млади пациенти, са индикация за трансплантация на HLA-съвпадащ костен мозък от брат или сестра (ако има такъв) още в ранен стадий на заболяването. За унищожаване на патологичния клонинг на клетките е достатъчна конвенционалната подготвителна химиотерапия.

Ефективността на спленектомията не е установена, а самата операция се понася лошо от пациентите.

Към кои лекари трябва да се свържете, ако имате пароксизмална нощна хемоглобинурия (болест на Марчиафава-Мицели)

Хематолог

Промоции и специални предложения

Народните „методи на баба“, когато са объркани да увият болен човек в одеяла и да затворят всички прозорци, могат не само да бъдат неефективни, но и да влошат ситуацията

19.09.2018

Голям проблем за човек, който приема кокаин, е пристрастяването и предозирането, което води до смърт. Ензим, наречен...

31.07.2018

В Санкт Петербург Центърът за СПИН, в партньорство с Градския център за лечение на хемофилия и с подкрепата на Обществото на хемофилията в Санкт Петербург, стартира пилотен информационен и диагностичен проект за пациенти с хемофилия, заразени с хепатит С.

Медицински статии

Почти 5% от всички злокачествени тумори са саркоми. Те са силно агресивни, бързо се разпространяват хематогенно и са склонни към рецидив след лечение. Някои саркоми се развиват с години, без да показват никакви признаци...

Вирусите не само се носят във въздуха, но могат да кацнат и върху перила, седалки и други повърхности, като същевременно остават активни. Затова при пътуване или на обществени места е препоръчително не само да изключите общуването с други хора, но и да избягвате...

Да възвърнат доброто зрение и да се сбогуват завинаги с очилата и контактните лещи е мечтата на много хора. Сега това може да се превърне в реалност бързо и безопасно. Изцяло безконтактната техника Femto-LASIK разкрива нови възможности за лазерна корекция на зрението.

Козметиката, предназначена да се грижи за нашата кожа и коса, всъщност може да не е толкова безопасна, колкото си мислим