Лечение на хиперлипопротеинемия

Лекарствена липидопонижаваща терапия

Има четири основни групи липидо-понижаващи лекарства: HMC-CoA редуктазни инхибитори (статини), секвестранти на жлъчни киселини, никотинова киселина и фибрати. Известен ефект има и пробукол, чието място в липидопонижаващите лекарства не е точно определено.

Секвестрантите на жлъчните киселини и статините имат главно ефект на понижаване на холестерола, фибратите предимно намаляват хипертриглицеридемията, а никотиновата киселина намалява нивата както на холестерола, така и на TG (Таблица 8).

Таблица 8. Ефект на липидо-понижаващите лекарства върху нивата на липидите

Основната цел на лечението е да се намали нивото на LDL холестерола, за да се намали рискът от коронарна артериална болест (първична профилактика) или нейните усложнения (вторична профилактика). В същото време нормализирането на нивата на TG също е желателно, тъй като хипертриглицеридемията е един от рисковите фактори за коронарна артериална болест (макар и по-малко значима от хиперхолестеролемията). В тази връзка един от важните фактори при избора на лекарства за понижаване на липидите е техният ефект върху нивата на TG. Приема се за нормално (<200 мг/дл, или 2,3 ммоль/л), умеренно повышенный (от 200 мг/дл до 400 мг/дл, или 4,5 ммоль/л), высокий (от 400 мг/дл до 1000 мг/дл, или 11,3 ммоль/л) и очень высокий (>1000 mg/dl). Показания за употребата на различни класове липидопонижаващи лекарства в зависимост от вида на GLP са представени в таблица. 9.

Секвестрантите на жлъчните киселини, които не само не намаляват нивата на TG, но дори могат значително да ги повишат, не се предписват при превишаване на горната граница на нормата на TG (200 mg / dL). Статините намаляват нивата на TG в умерена степен (с 8-10%) и поради това обикновено не се предписват на пациенти с тежка хипертриглицеридемия (>400 mg/dL). Никотиновата киселина намалява нивата както на холестерола, така и на TG. Фибратите имат най-изразена способност да коригират хипертриглицеридемията, но холестерол-понижаващият им ефект е по-нисък от този на други класове липидо-понижаващи лекарства.

Таблица 9. Показания за употреба на липидопонижаващи лекарства

По този начин най-тесните индикации за предписване се характеризират със секвестранти на жлъчни киселини, които се препоръчват изключително за пациенти с HLP тип IIa, което се среща при не повече от 10% от всички пациенти с HLP. Статините са показани за пациенти с двата типа IIa и IIb HLP, които съставляват поне половината от всички пациенти с HLP. Никотиновата киселина може да се предписва на пациенти с всеки тип GLP. Фибратите са предназначени основно за корекция на тип IIa HLP и изключително рядко срещаната дисбеталипопротеинемия (тип III HLP). Предписването на лекарствена липотропна терапия за често възникваща изолирана хипертриглицеридемия (HLP тип IV) в съответствие със съвременните указания е изключение, а не правило и се препоръчва само при пациенти с много високи нива на TG (>1000 mg/dL), за да се намали риска от развитие на остър панкреатит, а не ИБС.

HMG-CoA редуктазни инхибитори (статини)

Статините са нова и най-ефективна група лекарства за понижаване на холестерола, които радикално промениха подхода към превенцията на коронарната болест на сърцето и нейните усложнения, изтласквайки на заден план традиционните лекарства за понижаване на липидите - никотинова киселина, фибрати и анионобменни смоли. Първият инхибитор на HMG-CoA редуктазата, компактин, е изолиран през 1976 г. от група японски изследователи, ръководени от A. Endo от отпадъчните продукти на гъбичната плесен Penicillium citrinum. Compactin не е използван в клиниката, но проучвания върху клетъчни култури и in vivo демонстрират високата му ефективност и послужиха като стимул за търсене на други статини. През 1980 г. мощен инхибитор на HMG-CoA редуктазата, ловастатин, е изолиран от гъбичния микроорганизъм Aspergillus terreus, съдържащ се в почвата; той е въведен в клиниката през 1987 г. Цялостна оценка на ловастатин в множество научни изследвания и богат опит в клиничната практика Употребата ни позволява да го считаме за референтно лекарство от групата статини.

Ловастатин е липофилно трициклично лактоново съединение, което придобива биологична активност в резултат на частична хидролиза в черния дроб. Липофилните свойства на ловастатин са важни и осигуряват селективен ефект върху синтеза на холестерол в този орган. Максималната концентрация в кръвта се създава 2-4 часа след приема на ловастатин, полуживотът му е около 3 ч. Лекарството се екскретира от тялото главно с жлъчката.

Липидопонижаващият ефект на ловастатин се дължи на инхибиране на активността на ключовия ензим в синтеза на холестерола - HMG-CoA редуктазата. От всички налични лекарства за понижаване на липидите само статините имат подобен механизъм на действие, което обяснява значително по-високата им ефективност в сравнение с други лекарства. В резултат на изчерпването на холестерола в черния дроб се повишава активността на B/E рецепторите на хепатоцитите, които улавят циркулиращия LDL от кръвта, както и (в по-малка степен) VLDL и LDLP. Това води до значително намаляване на концентрацията на LDL и холестерол в кръвта, както и умерено намаляване на съдържанието на VLDL и TG. При лечение с ловастатин 20 mg на ден концентрацията на общия холестерол намалява средно с 20%, LDL холестерола с 25%, а TG с 8-10%. Нивата на HDL холестерола се повишават със 7% (фиг. 4).

Фармакодинамичният ефект на ловастатин не се ограничава до ефекта му върху параметрите на липидния профил. Той предизвиква активиране на фибринолитичната система на кръвта, инхибирайки активността на един от инхибиторите на плазминогена. При опити върху животни и при опити върху човешки аортни клетъчни култури е показано, че ловастатин потиска пролиферацията на клетките на интимата в отговор на ендотелно увреждане от различни агенти.

Ориз. 4. Ефект на ловастатин 20 mg дневно върху липидния профил

Лопастатин се предписва веднъж дневно, по време на вечеря, което осигурява инхибиране на синтеза на холестерол през нощта, когато този процес е най-активен. Обикновено ловастатин първоначално се предписва в доза от 20 mg. Впоследствие дневната доза на лекарството може да бъде намалена до 10 mg или постепенно увеличена до 80 mg на ден. Дозозависимостта на понижаващия холестерола ефект на ловастатин (както и на други статини) се описва с логаритмична крива и следователно рязкото увеличение на дозата е придружено от относително малко увеличение на ефекта. Следователно употребата на високи дози обикновено е неоправдана. Хиполипидният ефект на ловастатин се развива през първата седмица от лечението и достига максимум след 3-4 седмици. и след това остава непроменена.

Антиатерогенните свойства на ловастатин са убедително доказани както в експериментални модели на атеросклероза, така и при хора. Ефектът от дългосрочната терапия с ловастатин върху атеросклеротичните промени в коронарните артерии при пациенти с коронарна артериална болест е специално изследван в проучванията MARS, CCAIT, FATS и UCSF - SCOP. Използвайки повторни коронарни ангиографски изследвания, беше показано, че ловастатин, както при монотерапия, така и в комбинация с други липидо-понижаващи лекарства, значително забавя прогресията на коронарната атеросклероза и води до нейната регресия при някои пациенти. Има основание да се смята, че ловастатин също има способността да укрепва тънката мембрана на „уязвимите“ атеросклеротични плаки, като по този начин намалява вероятността от тяхното разкъсване и риска от развитие на инфаркт на миокарда и нестабилна стенокардия.

Поносимостта на ловастатин беше внимателно оценена в проучване, специално посветено на този въпрос: Comprehensive Clinical Evaluation of Lovastatin (EXCEL), резултатите от което бяха публикувани през 1991 г. То включва повече от 8000 пациенти с умерена хиперхолестеролемия, които са получавали ловастатин в различни дози. за 2 години. Проучването EXCEL показа, че ловастатин практически не се различава от плацебо по отношение на честотата и профила на страничните ефекти. Малка част от пациентите са имали стомашно-чревен дискомфорт. Увеличаване на трансаминазната активност три или повече пъти над горната граница на нормата, което показва потенциален хепатотоксичен ефект на лекарството, е регистрирано при приблизително 2% от пациентите по време на терапия с ловастатин при максимални дози и при по-малко от 1% от пациентите при обичайни дози. Токсичният ефект на лекарството върху мускулната тъкан, проявяващ се с болка в различни мускулни групи и повишени нива на креатинфосфокиназа, е открит при по-малко от 0,2% от пациентите.

Наред с ловастатин (Rovacor, Mevacor, Medostatin), групата на TMG-CoA редуктазните инхибитори е представена и от други лекарства (Таблица 10).

Таблица 10. Имена и дозировки на статини

Лекарствена липидопонижаваща терапия. Медицинска употреба на HMG-CoA редуктазни инхибитори и съпътстващ дефицит на коензим Q10 HMG-CoA редуктаза: 1) повишаване на а) инсулин 2) намаляване б) глюкагон в) глюкокортикоиди г) мевалонат г) холестерол ИЗБЕРЕТЕ ВЕРНИЯТ ОТГОВОР. Механизмът на регулиране на HMG CoA редуктазата от холестерола: а) алостерично активиране б) ковалентна модификация в) индукция на синтеза г) потискане на синтеза д) активиране от протектор Тест 18. ИЗБЕРЕТЕ ВЕРНИЯТ ОТГОВОР. Коензим HMG CoA редуктаза(синтез на холестерол) е: б) NADPH +H+ в) NADH +H+ д) биотин Тест 19. ИЗБЕРЕТЕ ВЕРНИЯТ ОТГОВОР. Механизмът на регулиране на синтеза на B 100, Е-рецептори за LDL холестерол: а) алостерично активиране на регулаторен ензим б) ковалентна модификация в) индукция на синтеза г) потискане на синтеза д) инхибиране на регулаторния ензим по алостеричен механизъм Тест 20. ИЗБЕРЕТЕ ВЕРНИЯТ ОТГОВОР. Междинен продукт за синтезХолестеролът се използва от тялото, за да синтезира: а) пурини б) пиримидини в) коензим Q г) орнитин д) тиамин Тест 21. ДОБАВЯНЕ НА ОТГОВОР. Регулаторен ензим за превръщане на холестеролав жлъчните киселини е ________________. Тест 22. Синтезът на холестерол в черния дроб се увеличава с диета, богата на: а) протеини б) въглехидрати в) животински мазнини г) растителни масла г) витамини УСТАНОВЕТЕ СТРИКТНО СЪОТВЕТСТВИЕ. Ензим: Процес: 1) 7а холестерол хидроксилаза а) синтез на холестеролни естери в клетката 2) АХАТ б) синтез на холестеролови естери в кръвта на повърхността на HDL 3) холестерол хидроксилаза в) синтез на жлъчни киселини в черния дроб 4) LCAT d) синтез на стероидни хормони д) образуване на активната форма витамин D3 в бъбреците ИЗБЕРЕТЕ ВЕРНИЯТ ОТГОВОР. Триглицеридите на хиломикроните и VLDL се хидролизират: а) панкреатична липаза б) триацилглицерид липаза в) липопротеинова липаза ДОБАВЯНЕ НА ОТГОВОР. ДОБАВЯНЕ НА ОТГОВОР. Статините намаляват активността на HMG-CoA редуктазата чрез механизма на ______________ ____________ инхибиране. СЪВПАДА (за всеки въпрос има няколко верни отговора, всеки отговор може да се използва веднъж) УСТАНОВЕТЕ ПРАВИЛНАТА ПОСЛЕДОВАТЕЛНОСТ. Освобождаването на холестерола от черния дроб в периферните тъкани: а) образуване на LDL б) прикрепване на Аро С към VLDL в кръвта в) образуване на VLDL г) действие на липаза липаза д) улавяне на липопротеини от специфични тъканни рецептори ИЗБЕРЕТЕ ВСИЧКИ ВЕРНИ ОТГОВОРИ. Функции на HDL в кръвта: а) транспорт на холестерола от екстрахепаталните тъкани до черния дроб б) доставка на апопротеини към други лекарства в кръвта в) антиоксидантни функции по отношение на модифициран LDL г) поглъщат свободен холестерол и пренасят холестеролови естери LP в кръвта д) транспорт на холестерола от черния дроб до периферните тъкани ИЗБЕРЕТЕ ВСИЧКИ ВЕРНИ ОТГОВОРИ. Рисковите фактори за развитие на атеросклероза са: а) хиперхолестеролемия б) пушене в) високо кръвно налягане г) загуба на тегло д) липса на физическа активност Отговори по темата: "МЕТАБОЛИЗЪМ НА ХОЛЕСТЕРОЛ. Липопротеини" 1. д 2 . b 3 . А 4. А 5. b 6. V 7. Ж 8 . д 9. b 10 .G 11 . b,c,d 12 . a,b,d,e 13. a,b,d,e 14 . 1в, 2а, 3г, 4б 15. мевалонат, HMGCoA редуктаза 16. 1а 2бвгд 21. 7α-холестерол хидроксилаза 22. b,c 23. 1в, 2а, 3г, 4б 25. се увеличава 26 . състезателен обратим 27. 1ad 2bvg 28. vbgad 29. a B C D 30. a,b,c,d 1. Тема 20. Липидни нарушения Самостоятелна работа на студентите по време на класа Място: Катедра по биохимия Продължителност на урока – 180 мин. 2. Цел на урока:учат студентите да работят самостоятелно със специална и справочна литература по предложената тема чрез решаване на ситуационни проблеми, да говорят аргументирано по конкретни въпроси, да обсъждат с колегите си и да отговарят на техните въпроси; консолидирайте знанията по темата „Химия и липиден метаболизъм“. 3. Специфични задачи: 3.1. Ученикът трябва да знае: 3.1.1. Структура и свойства на липидите. 3.1.2. Разграждане на липидите в стомашно-чревния тракт. 3.1.3. Тъканен метаболизъм на мастни киселини (окисление и синтез). 3.1.4. Метаболизъм на кетонни тела. 3.1.5. Синтез на триглицериди и фосфолипиди. 3.1.6. Взаимно превръщане на азотни алкохоли. 3.1.7. Обмен на холестерол. Обмен на холестерил естер. 3.1.8. Цикълът на TCA е единствен път за метаболизма на липиди, въглехидрати и протеини. 3.2. Студентът трябва да може да: 3.2.1. Анализира, обобщава и представя литературни материали. 4. Мотивация:способността за правилно адаптиране на материали от справочници и статии от списания е необходима за работата на бъдещ специалист; познаването на липидния метаболизъм, метаболизма на кетонните тела, холестерола в нормални условия и при патология е задължително за практическата работа на лекаря. 5. Задача за самоподготовка:Студентите трябва да изучават препоръчителната литература, като използват въпроси за самоподготовка. Основен: 5.1.1. Лекционен материал и материали за практическа работа по темата "Липиди". 5.1.2. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. „Биологична химия“. – М., Медицина. – 1998. - С.194-203, 283-287, 363-406. 5.1.3. Биохимия: Учебник / Изд. Е. С. Северина. – М.: ГЕОТАР-Мед., 2003. – С.405-409, 417-431, 437-439, 491. Допълнителен: 5.1.4. Климов А.Н., Никулчева Н.Г. Метаболизъм на липидите и липопротеините и неговите нарушения. Ръководство за лекари, Санкт Петербург. – 1999. – Петър. - 505 с. 5.2. Подгответе се за контролен тест. 6. Въпроси за самоподготовка: 6.1. Синтезът на кетонни тела и тяхното използване от тялото е нормално. 6.2. Концепцията за кетоацидоза. Причини за образуване на кетоза, защитна механизми, предотвратяващи фатални последици за организма. 6.3. Какво е b-окисление на мастни киселини. Необходими условия за процес. 6.4. Синтез на фосфолипиди. Възможности за синтез в организма. 6.5. Взаимно превръщане на азотни алкохоли. 6.6. Сфинголипидози, ганглиозидози. Причините, водещи до тях възникване. 6.7. Разграждане на липидите в стомашно-чревния тракт. 6.8. Жлъчни киселини. Устройство и функции в тялото. 6.9. Холестерол. Причини за повишаване на холестерола в кръвта. Синтез, разграждане и транспорт на холестерола. 6.10. Концепцията за липопротеините. 6.11. Причини за развитие на атеросклероза 6.12. Липидна пероксидация и биоантиоксиданти. 6.13. Трансформации на арахидоновата киселина в организма. 28. Опишете механизма на действие на инхибиторите на HMGCoA редуктазата (например симвастатин, аторвастатин). Тези вещества в зависимост от дозата инхибират HMG-CoA редуктазата, която е необходима за превръщането на 3-HMG-CoA в прекурсора на холестерола мевалонат (вж. Фигура 37). Това намалява производството на LDL и образуването на атеросклеротични плаки. 29. Обсъдете ефекта на статините (напр. правастатин, ловаспмин) върху дебелината на вътрешната и средната туника на коронарните артерии Доказано е, че веществата от тази група при продължителна употреба значително намаляват дебелината на вътрешната и средната обвивка на артериите. Съответно намалява честотата на инсултите и инфарктите и смъртността от тях. 30. Обсъдете страничните ефекти на HMG CoA редуктазните инхибитори. Страничните ефекти включват диспепсия, запек и метеоризъм. Описани са и по-сериозни усложнения - запушване на бъбречните тубули, рабдомиолиза и миопия. Най-често това се наблюдава при едновременната употреба на лекарства, спирачка *" Мегаболизъм на HMG-CoA редуктазни инхибитори (например системни анти- ® 0A - лекарства или макроскопски антибиотици), както и по време на консумация ев. Възможно е също да има повишаване на нивата на чернодробните ензими (напр мер, трансаминази). 31. Обсъдете взаимодействието на блокерите на калциевите канали с инхибиторите на HMG-CoA редуктазата. Верапамил и дилтиазем, действайки върху цитохром SURZA4, инхибират метаболизма на HMG-CoA редуктазните инхибитори по време на първото им преминаване през черния дроб. 32. Защо грейпфрутът е противопоказан при употреба на статини? 33. Опишете ефекта на правастатин върху нивата на HDL. Доказано е, че правастатин повишава нивата на HDL при пациенти с хетерозиготна фамилна и нефамилна хиперхолестеролемия и смесена дислипидемия, както и дислипопротеинемия тип 2а и 26 (класификация на Frederickson) Още по темата HMG-CoA РЕДУКТАЗНИ ИНХИБИТОРИ: C10. ХИПОЛИПИДЕМИЧНИ СЪСТОЯНИЯ.S10A. ЛЕКАРСТВА, НАМАЛЯВАЩИ КОНЦЕНТРАЦИЯТА НА ХОЛЕСТЕРОЛ И ТРИГЛИЦЕРИДИ В КРЪВНИЯ СЕРУМ. C10AA. Инхибитори на HMG CoA редуктазата Нарушения на митохондриалното бета-окисление на мастни киселини Дефицит на средноверижна ацил-КоА дехидрогеназа Статините са структурни инхибитори на ензима HMG-CoA редуктаза, който регулира биосинтезата на холестерола в хепатоцитите. Първият статин (компактин) е синтезиран през 1976 г., но не е получил клинична употреба, въпреки че демонстрира своята висока ефективност в клетъчни култури и in vivo. През 1980 г. ловастатин, мощен инхибитор на хидроксиметилглутарил-коензим А редуктаза (HMG-CoA редуктаза), е изолиран от гъбичния микроорганизъм Aspergillus terreus и намира клинична употреба през 1987 г. В допълнение към хиполипидемичния ефект, статините имат плейотропен ефект, подобряват ендотелната функция, намаляват нивото на С-реактивния протеин, който е маркер на възпалителната реакция в съдовата стена, потискат агрегацията на тромбоцитите и отслабват пролиферацията на гладките мускули. клетки на съдовата стена. Статините значително (до 65%) намаляват нивата на липопротеиновия холестерол с ниска плътност (LDL-C), като всяко удвояване на дозата на лекарството допълнително намалява нивата на LDL-C с 6%. Статините намаляват нивото на триглицеридите (TG) с 10-15%, а статините повишават нивото на липопротеиновия холестерол с висока плътност (HDL-C) с 8-10%. ловастатинима слаб ефект върху липидите, така че практически е излязъл от употреба. Правастатинтрябва да се приема на празен стомах. Лекарството се предписва като вторична профилактика на пациенти след МИ с нормални първоначални нива на холестерол. Доказано е, че редовната употреба на правастатин в дневна доза от 40 mg в продължение на 5 години намалява общата (20%) сърдечно-съдова смъртност (20-30%), броя на хоспитализациите, развитието на захарен диабет (30%), забавя прогресирането на атеросклерозата в каротидните и коронарните съдове, намалява риска от нефатален и фатален инсулт (22%). Симвастатинпонастоящем е най-проучваното лекарство от класа на статините, намаляващо общата (30%) и сърдечно-съдовата (42%) смъртност при пациенти с високи нива на холестерол, които са претърпели МИ и са получавали сомвастатин в дневни дози от 20-40 mg в продължение на 5 години. Simvastatin се предписва в начална доза от 20 mg/ден, последвана от повишаване на дозата до 40 mg/ден. Симвастатин в доза от 80 mg / ден се предписва на пациенти с тежка хиперхолестеролемия, като се вземат предпазни мерки поради високия риск от развитие на миопатия. Флувастатин е синтетично лекарство, което има изразен ефект на понижаване на холестерола, малко по-нисък по ефективност от ефекта на други статини. Характеристики на флувастатин: биологичната абсорбция на лекарството не зависи от приема на храна; има най-нисък риск от мускулни нежелани събития (5,1%) при доза от 80 mg/ден; има минимален риск от лекарствени взаимодействия с фибрати. Аторвастатинполучени от гъбични метаболити. Лекарството има по-изразен ефект върху нивата на плазмените липиди в сравнение с други статини. Медикаментозната терапия с аторвастатин в доза 80 mg/ден за 1,5 години превъзхожда по крайните си резултати коронарната ангиопластика. В повечето случаи аторвастатин се предписва в доза от 10 mg / ден, с висок риск от развитие на атеросклероза, дозата се увеличава до 20-80 mg / ден, докато пациентите, получаващи доза от 80 mg / ден, трябва да бъдат наблюдавани от специалисти веднъж на всеки 3 месеца при установяване на възможни нежелани реакции. Най-мощният статин, който може да намали нивата на LDL холестерола с 63%, е розувастатин, който е показан при пациенти с първична хиперхолестеролемия (тип IIa) или смесена (тип IIb), както и при пациенти с фамилна хомозиготна хиперхолестеролемия (препоръчителна доза 5-40 mg; начална доза - 5-10 mg). Показания: хиперхолестеролемия тип IIa, IIb при липса на ефект от диетична терапия; комбинирана хиперхолестеролемия с хипертриглицеридемия (хиперлипопротеинемия тип IIb); атеросклероза. Противопоказания: свръхчувствителност; бъбречна дисфункция; тежка чернодробна недостатъчност; постоянно повишаване на нивото на трансаминазите в кръвната плазма; бременност, кърмене; детство. Странични ефекти на статините: чернодробна дисфункция; повишени нива на трансаминазите; диспепсия, гадене, повръщане, киселини, сухота в устата, нарушения на вкуса; анорексия, запек, диария, хепатит; главоболие и мускулни болки, миопатия, рабдомиолиза; обща слабост, болка в гърдите, артралгия; безсъние, парестезия, замаяност; психични разстройства, припадъци; атрофия на зрителния нерв, катаракта; алергични реакции. Лекарствени взаимодействия: жлъчните киселини засилват ефекта на статините; циклоспорин повишава нивото на активните метаболити на ловастатин; индиректни антикоагуланти (кумарини) повишават риска от кървене; Рискът от развитие на миопатия и рабдомиолиза се повишава от фибрати, ниоцин, итраконазол, еритромицин и циклоспорин. ВНИМАНИЕ! Предоставена информация на сайта уебсайте само за справка. Администрацията на сайта не носи отговорност за възможни негативни последици, ако приемате лекарства или процедури без лекарско предписание! Статините са най-ефективната и проучена група липидо-понижаващи лекарства. Липидопонижаващият ефект на статините се основава на конкурентно инхибиране на ключовия ензим в синтеза на холестерол - 3-хидрокси-3-метилглутарил-коензим А редуктаза (HMG-CoA редуктаза). Когато синтезата на холестерола е инхибирана и съдържанието му в черния дроб намалява, активността на LDL рецепторите в хепатоцитите се повишава, които улавят циркулиращия LDL и в по-малка степен L-LDL и DILI от кръвта. Това води до намаляване на концентрацията на LDL и холестерол в кръвта, както и до умерено намаляване на нивото на VLDL и TG. При използване на статини също се отбелязва подобряване на кръвоснабдяването на миокарда и намаляване на последващото натоварване на сърцето, което вероятно е свързано с подобряване на структурните и функционални свойства на тромбоцитните мембрани на фона на намаляване на процесите на липидна пероксидация . Те също така причиняват регресия на атеросклеротичния процес в съдовата стена. При лечение с ловастатин в доза от 20 mg/ден, общият холестерол намалява с 8-10%, а HDL холестеролът се повишава със 7%. Ловастатин също така активира фибринолитичната система на кръвта, като инхибира активността на един от инхибиторите на плазминогена. Лекарството, както като монотерапия, така и в комбинация с други липидо-понижаващи лекарства, значително забавя прогресията на атеросклерозата на коронарните съдове и понякога води до нейната регресия. Симвастатин е подобен по действие и поносимост на ловастатин. При приемането му се наблюдава намаляване на смъртността от коронарна недостатъчност с 42% и общата смъртност с 30%. Когато се използва в доза от 40 mg за първична профилактика на коронарна болест на сърцето, беше разкрито 479 понижаване на холестерола с 20%, понижаване на LDL холестерола с 26% и понижаване на относителния риск от развитие на коронарна артериална болест с 31%. Флувастатин има малко по-слаб липидопонижаващ ефект в сравнение с другите статини. Аторвастатин има по-изразен липидопонижаващ ефект от другите статини, освен това значително намалява нивата на TG. фармакокинетика Ловастатин, липофилно трициклиново лактоново съединение, е пролекарство, което придобива биологична активност в резултат на частична хидролиза в черния дроб. Липофилните свойства на ловастатин са важни за осигуряването на селективен ефект върху синтеза на холестерол в черния дроб. Максималната концентрация на ловастатин в кръвта се постига 2-4 часа след приложението, полуживотът е 3 часа и се екскретира главно с жлъчката. Симвастатин също е пролекарство. Правастатин и флувастатин са фармакологично активни в първоначалното си състояние. Основните фармакокинетични параметри на статините са представени в таблица. 22-5. Таблица 22-5. Фармакокинетични показатели на статини Показания и режим на дозиране Статините се предписват при първични и вторични хиперлипидемии, те са неефективни при хиперлипидемии с нормални нива на LDL холестерол (например тип V). 480 -v- Клинична фармакология -O- Част II -O- Глава 22 Лекарствата се предписват веднъж дневно по време на вечеря (синтезът на холестерол се инхибира през нощта, когато този процес е най-активен). Началната доза на ловастатин е 20 mg, след което, ако е необходимо, постепенно се увеличава до 80 mg или се намалява до 10 mg. Симвастатин се предписва в доза от 5-40 mg, правастатин - 10-20 mg, флувастатин - 20-40 mg, аторвастатин - 10-40 mg. Ловастатин се понася относително добре от пациентите. Понякога може да причини диспептични разстройства; когато се използва във високи дози, може да доведе до повишаване на активността на трансаминазите. Токсичният ефект на лекарството върху мускулната тъкан (миалгия, повишени нива на креатининфосфокиназа) се открива при по-малко от 0,2% Страничните ефекти на липидопонижаващите лекарства са представени в табл. 22-6. Таблица 22-6. Странични ефекти на липидо-понижаващите лекарства Диария, коремна болка Коремна болка, диария, анемия, левкопения, еозинофилия Зачервяване на лицето, замаяност, загуба на апетит, диспептични разстройства, коремна болка, повишена активност на чернодробните трансаминази, повишени нива на билирубин, суха кожа, сърбеж Повишена активност на чернодробните трансаминази, гадене, повръщане, мускулна болка, миопатия, оток на Quincke Повишена активност на чернодробните трансаминази, болка в стомаха повръщане, гадене, нарушения на съня, синузит, хиперестезия__ Никотинова киселина Никотиновата киселина е традиционно средство за понижаване на липидите; Липидопонижаващият ефект се проявява в дози, надвишаващи необходимостта от него като витамин. Липидопонижаващи лекарства ♦ 481 Механизъм на действие и основни фармакодинамични ефекти Никотиновата киселина инхибира синтеза на VLDL в черния дроб, което от своя страна намалява образуването на LDL. Приемът на лекарството води до намаляване на нивото на TG (с 20-50%) и в по-малка степен на холестерола (с 10-25%).При приемане на никотинова киселина се повишава съдържанието на HDL холестерол (с 15- 30%), което вероятно е свързано с намаляване на катаболизма на HDL, особено апопротеин AI, който е част от тях. Лекарството се предписва за хиперлипопротеинемия от тип PA, IB и IV. pharma coca netika Никотиновата киселина се абсорбира бързо от стомашно-чревния тракт, приемът на храна не влияе на нейната абсорбция. В черния дроб той се превръща във фармакологично активния метаболит никотинамид и след това в неактивния метилникотинамид. Повече от 88% от дозата никотинова киселина се екскретира чрез бъбреците. T е равно на 45 минути. В кръвната плазма никотиновата киселина е по-малко от 20% свързана с протеините. В дози, използвани като липидопонижаващо средство, никотиновата киселина претърпява биотрансформация в малка степен и се екскретира от бъбреците основно непроменена. Клирънсът на никотиновата киселина е нарушен при бъбречна недостатъчност. При възрастни хора се наблюдава натрупване на лекарството, което може да бъде придружено от развитие на артериална хипертония. Показания и режим на дозиране Обикновено никотиновата киселина се предписва в дози от 1,5-3 g / ден, по-рядко - до 6 g / ден. За да се предотвратят странични ефекти, свързани с вазодилататорния ефект, към който се развива толерантност, се препоръчва лечението да започне с 0,25 g 3 пъти на ден, след което да се увеличи дозата до терапевтичната доза за 3-4 седмици. След прекъсване на приема на лекарството за 1-2 дни, чувствителността към него се възстановява и процесът на постепенно увеличаване на дозите започва отново. Съдоразширяващият ефект на никотиновата киселина е по-слаб, когато се приема след хранене, както и когато се комбинира с малки дози ацетилсалицилова киселина. 6 -Заповед No213. 482 -O* Клинична фармакология ♦ Част II -O* Глава 22 Липидопонижаващи лекарства ♦ 483 Препаратите с никотинова киселина с продължително действие (например ендурацин) се дозират по-лесно и имат по-слаб вазодилататорен ефект. Въпреки това, безопасността на удължените форми не е достатъчно проучена. Странични ефекти и противопоказания В допълнение към страничните ефекти, представени в табл. 22-6, никотиновата киселина може също да причини повишени нива на пикочна киселина в кръвта (и обостряне на подагра), както и гинекомастия. Противопоказания: пептична язва на стомаха и дванадесетопръстника в остър стадий, подагра (или асимптоматична хиперурикемия), чернодробно заболяване, захарен диабет, бременност и кърмене. Лекарствени взаимодействия Никотиновата киселина може да потенцира ефекта на антихипертензивните лекарства, което може да доведе до внезапно рязко понижаване на кръвното налягане. Производни на фибринова киселина (фибрати) Механизъм на действие и основни фармакодинамични ефекти Фибратите повишават активността на липопротеин липазата, която насърчава катаболизма на VLDL, намаляват синтеза на LDL в черния дроб и увеличават освобождаването на холестерол в жлъчката. В резултат на преобладаващия си ефект върху метаболизма на VLDL, фибратите намаляват съдържанието на TG в кръвната плазма (с 20-50%); съдържанието на холестерол и LDL холестерол намалява с 10-15%, а HDL холестерол леко се повишава. В допълнение, когато се лекува с фибрати, фибринолитичната активност на кръвта се увеличава, съдържанието на фибриноген и тромбоцитната агрегация намаляват. Няма информация за увеличаване на преживяемостта на пациенти с коронарна артериална болест при продължителна употреба на фибрати, което ограничава широкото им използване при първична и вторична профилактика на коронарна артериална болест. фармакокинетика Гемфиброзил се абсорбира добре от стомашно-чревния тракт; бионаличността е 97% и не зависи от приема на храна. Лекарството образува четири метаболита. Tравно на 1,5 часа при редовна употреба. В кръвната плазма гемфиброзил не се свързва с протеини и се екскретира чрез бъбреците (70%) под формата на конюгати и метаболити, както и непроменен (2%). 6% от дозата се екскретира от червата. При бъбречна недостатъчност и при пациенти в старческа възраст гемфиброзил може да се натрупа. В случай на чернодробна дисфункция, биотрансформацията на гемфиброзил е ограничена. Фенофибратът е пролекарство, което се превръща в тъканите във финофибринова киселина. Ципрофибрат има най-дълъг полуживот (според различни източници, 48-80-120 часа). Стационарни концентрации в кръвта се постигат след 1 месец редовна употреба. Екскретира се главно чрез бъбреците под формата на глюкуронид. Имаше връзка между концентрацията на ципробрат в кръвта и липидопонижаващия ефект. При бъбречна недостатъчност и при възрастни хора Tсе увеличава. Показания и режим на дозиране Фибратите са лекарства на избор при тип III хиполипопротеинемия, както и тип IV с високо съдържание на TG; при хиполипопротеинемия тип PA и IV, фибратите се считат за резерв. Гемфиброзил се предписва 600 mg 2 пъти на ден, безафибрат - 200 mg 3 пъти на ден, фенофибрат - 200 mg 1 път на ден, ципрофибрат - 100 mg 1 път на ден. Странични ефекти и противопоказания Фибратите обикновено се понасят добре (вижте Таблица 22-6). Противопоказания: бъбречна и чернодробна недостатъчност, кърмене. Лекарствени взаимодействия Фибратите понякога потенцират ефекта на индиректните антикоагуланти, така че се препоръчва да се намали дозата на последните наполовина. 484 ♦ Клинична фармакология ■♦ Част II -f- Глава 22 Средства за понижаване на липидите £485 Пробукол Химическата структура на пробукол е близка до хидрокситолуен, съединение с мощни антиоксидантни свойства. Механизъм на действие и основни фармакодинамични ефекти Пробукол има хиполипидемичен ефект чрез активиране на нерецепторни пътища за извличане на LDL от кръвта. Намалява съдържанието на общия холестерол (с 10%). За разлика от други лекарства за понижаване на липидите, пробукол намалява нивата на HDL (с Far rm a koki netika Пробукол се абсорбира слабо от стомашно-чревния тракт. Бионаличността е само 2-8% и зависи от приема на храна. 95% от дозата на лекарството се свързва с кръвните протеини. T варира от 12 до 500 ч. Екскретира се главно с жлъчката (червата) и частично (2%) чрез бъбреците. Ако чернодробната функция е нарушена, лекарството се натрупва. Показания и режим на дозиране Пробукол е показан при хиперлипидемия от тип NA и PB. Лекарството се предписва перорално по 0,5 g 2 пъти на ден по време или след хранене, съдържащо растителни масла. След 1-1,5 месеца употреба дозата се намалява с 50%, а при по-продължителна употреба - с 80%. Странични ефекти и противопоказания Пробукол обикновено се понася добре. Странични ефекти, вижте таблицата. 22-6. Освен това пробукол може да увеличи интервала Q-i>което води до тежки камерни аритмии, така че при употребата му е необходимо внимателно проследяване на ЕКГ. Противопоказания - остър период на инфаркт на миокарда, камерни аритмии, както и повишаване на Q-TonЕКГ на 15I от горната граница на нормата. Комбинираната употреба на липидопонижаващи лекарства Комбинираната терапия за хиперлипопротеинемия се провежда за засилване на понижаващия холестерола ефект в случаи на тежка хиперхолестеролемия, както и за нормализиране на свързаните с нея нарушения (повишени нива на TG и понижен HDL холестерол). Обикновено комбинирането на относително малки дози от две лекарства с различни механизми на действие е не само по-ефективно, но и по-добре поносимо от приемането на високи дози от едно лекарство. Различни комбинации от липидо-понижаващи лекарства са представени в табл. 22-7. Ако комбинацията от две лекарства за понижаване на липидите е недостатъчно ефективна, в най-тежките, рефрактерни случаи (например с хетерозиготна хиперхолестеролемия) се предписва комбинация от три лекарства. Въпреки това, когато се използват няколко лекарства за понижаване на липидите, рискът от нежелани реакции се увеличава значително. Например, когато се комбинират статини и фибрати, рискът от развитие на миопатия се увеличава, а статините и никотиновата киселина увеличават риска от миопатия и увреждане на черния дроб. Коензимът и процесът, в който участва Тиамин пирофосфатът е коензим, който катализира реакцията на декарбоксилиране на ss-кето киселини (активен преносител на алдехидни групи) Витаминни и коензимни препарати Както знаете, витамините са нискомолекулни органични вещества, необходими за осигуряване на нормалното функциониране на организма. Витаминните препарати се разделят на следните групи. 1. Монокомпонентни. Водоразтворим. Мастноразтворим. 2. Многокомпонентен. Комплекси от водоразтворими витамини. Комплекси от мастноразтворими витамини. Комплекси от водо- и мастноразтворими витамини. Витаминни препарати, съдържащи макро- и/или микроелементи. Комплекси от витамини с макроелементи. Комплекси от витамини с микроелементи. Комплекси от витамини с макро- и микроелементи. Витаминни препарати с растителни компоненти произход. 3. Комплекс от водо- и мастноразтворими витамини с компоненти от растителен произход. 4. Комплекс от водо- и мастноразтворими витамини с микроелементи и компоненти от растителен произход. 5. Билкови лекарства с високо съдържание на витамини. Механизъм на действие и основни фармакодинамични ефекти Витамините не служат като пластичен материал или източник на енергия, тъй като те са готови коензими или се превръщат в тях и участват в различни биохимични процеси (Таблица 23-1). Рибофлавин (B 2) Никотинова киселина (B, PP) Пантотенова киселина (B 5) Пиридоксин (B 6) Фолиева киселина (Bc) Цианокобаламин (B |2), кобамамид Аскорбинова киселина (C) Калциев пангамат (B 5) Ретинол (A) Токофероли (Е) Ячпоя Ключови слотове Флавиновите коензими (FAD, FMN), участващи в клетъчното дишане, катализират трансфера на електрони от NADH + Никотинови коензими (NAD, NADP) - участват в редокс процеси (пренасят електрони от субстрата до 0 2) Коензимът ацетил-КоА участва в процесите на гликолиза, синтез на TG, разграждане и синтез на мастни киселини (прехвърляне на ацетилови групи) Пиридоксал фосфатът е простетична група от трансаминази и други ензими, които катализират реакции, включващи а-аминокиселини (преносител на аминогрупа) Част от пируват карбоксилазата (участва в образуването на оксалацетат) и други карбоксилази Тетрахидрофолиевата киселина участва в синтеза на нуклеинови киселини (носител на метилови, формилни групи) Кобамидните ензими участват в синтеза на дезоксирибоза, тиминови нуклеотиди и други нуклеотиди (носители на алкилова група) Участва в реакциите на хидроксилиране, катализира окислително-възстановителните процеси, ускорява синтеза на ДНК и проколаген Участва в реакцията на трансметилиране, донор на метилови групи, повишава усвояването на кислород от тъканите Transretinal осигурява стимулация на пръчките на ретината. Оказва благоприятен ефект върху растежа на епителните клетки Блокира участието на 0 2 в окисляването на полиненаситени мастни киселини, насърчава натрупването на витамин А и участва в процесите на фосфорилиране Простетичната група на дихидролипоил трансацетилазата (липоамид) участва в превръщането на пирувата в ацетил-КоА и СО, 488 ♦ Клинична фармакология ♦ Част II ♦ Глава 23 Край на масата. 23-1 витамини. Средства, които активират и коригират... -0> 489 Край на масата. 23-2 карнитин Есенциални фосфолипиди Метионин, цистеин, холин Участва в преноса на остатъците от мастни киселини през вътрешните ранна митохондриална мембрана за включване в процеса sy образован енергия ________ Есенциални липиди като фосфотидилинозитоли, фити нови киселини влизат в структурата на клетъчните мембрани, ми тохондрии и др. мозъчни бастуни ______________________ _____ Активната форма на метионин е донор на метилови групи, необходими за синтеза на аминокиселини ___________ Желязо фосфор Йод Магнезий Витамините B ]2, B c, B 6, A, E, K, B 5 имат преобладаващ ефект върху белтъчната обмяна; за въглехидратния метаболизъм - витамини B p B, C, B 5, A и липоева киселина; за липидния метаболизъм - витамини B 6, B PP, B 5, холин, карнитин и липоева киселина. Витамините са необходими на човешкото тяло в относително малки количества. Постъпват в организма предимно с храната; ендогенният синтез на някои витамини от чревната микрофлора не покрива нуждите на организма от тях (Таблица 23-2). Таблица 23-2.Дневна нужда от витамини, макро- и микроелементи te„™,.„„ tt „„ „ и „ Възрастни и деца По време на бременност Витамин Деца под 4 години F. vДа се Над 4 години ност и лактация 1_________ _____ 2 3 _______ 4 Витамин А 2500 IU 5000 IU 8 000 ME Витамин D ______________ 400 ME 400 ME 400 ME Витамин Е 10 ME 30 ME 30 МЕН Витамин C 40 mg 60 mg 60 mg Витамин Bj 0,7 mg 1,5 mg 1,7 mg Витамин B 2 0,8 mg 1,7 mg 2,0 mg Витамин B 6 0,7 mg 2 mg 2,5 mg Витамин B 12 3 mcg 6 mcg 8 mcg Фолиева киселина 0,2 mg 0,4 mg 0,8 mg Никотинова киселина 9 mg 20 mg 20 mg_^_ Пантотенова киселина 5 mg 10 mg 10 mg^___ Биотин 0,15 мг 0,3 мг Q^J^___^- Калций 0,8 g 1 g _JbLL--- Показания и режим на дозиране При недостатъчно снабдяване на организма с витамини се развиват специфични патологични състояния - хипо- и авитаминози (табл. 23-3). Таблица 23-3. Причини за развитие на хипо- и авитаминоза

Симвастатин е полусинтетичен аналог на ловастатин, който се получава чрез модифициране на една от активните химични групи на неговата молекула. Подобно на ловастатин, симвастатин е липофилно лактоново пролекарство, което се метаболизира в черния дроб до своето активно лекарство. Ефективността на симвастатин във вторичната профилактика на коронарна болест на сърцето е изследвана в известното скандинавско проучване (4S), което включва 4444 пациенти. Половината от тях са получавали симвастатин в продължение на 5,5 години, а другата половина са получавали плацебо. Основният резултат от изследването е намаляване на коронарната смъртност с 42% и на общата смъртност с 30%.

Правастатин е много близък по химична структура до ловастатин и симвастатин, но не е пролекарство, а активно фармакологично лекарство. В допълнение, правастатин е хидрофилно съединение и следователно трябва да се приема на празен стомах. Ефективността на правастатин в първичната профилактика на коронарната артериална болест е доказана от резултатите от изследването на Западна Шотландия (WOSCOPS), което включва 6595 души на възраст 45-64 години с хиперхолестеролемия. Лечението с правастатин 40 mg на ден в продължение на 5 години доведе до намаляване на холестерола с 20%, на LDL холестерола с 26% и намаляване на относителния риск от развитие на коронарна артериална болест с 31% в сравнение с групата пациенти, получаващи плацебо.

Флувастатин, за разлика от горните лекарства, не е производно на гъбични метаболити. Получава се синтетично. Гръбнакът на молекулата на флувастатин е индоловият пръстен. Бионаличността на флувастатин не зависи от приема на храна. Флувастатин има изразен ефект на понижаване на холестерола, който обаче е малко по-нисък от ефекта на други статини.

Синтетичното лекарство церивастатин е малко проучено и не е получило широко клинично приложение.

Новият HMG-CoA редуктазен инхибитор аторвастатин се получава, подобно на по-известните лекарства от тази серия, ловастатин, симвастатин и правастатин, от гъбични метаболити. Той има малко по-изразен ефект върху нивата на плазмените липиди в сравнение с другите статини.

По този начин групата на статините е представена от редица лекарства, които се получават както от отпадъчни продукти на гъбичната флора, така и синтетично. Някои лекарства от тази група са пролекарства, докато други са активни фармакологични съединения. Въпреки някои различия, липидопонижаващият ефект на всички статини в препоръчителните дози е изразен в приблизително еднаква степен. Антиатерогенният ефект на статините е доказан чрез проучвания с коронарографски контрол. Способността на статините да предотвратят развитието на коронарна артериална болест, да намалят риска от нейните усложнения и да увеличат преживяемостта на пациентите е убедително доказана в проучвания, проведени на високо научно ниво. Най-ценните лекарства са тези, чиято ефективност и безопасност са потвърдени от многогодишна клинична практика.

Секвестранти на жлъчни киселини

Секвестрантите на жлъчните киселини (или сорбенти) холестирамин и колестипол се използват за лечение на HLP повече от 30 години и са анионобменни смоли (полимери), които са неразтворими във вода и не се абсорбират в червата. Основният механизъм на действие на FFAs е свързването на холестерола и жлъчните киселини, които се синтезират от холестерола в черния дроб. Около 97% от жлъчните киселини се реабсорбират от чревния лумен и навлизат в черния дроб през системата на порталната вена и след това се екскретират отново в жлъчката. Този процес се нарича ентерохепатална циркулация. СМК „разрушават” ентерохепаталната циркулация, което води до допълнително образуване на жлъчни киселини и изчерпване на холестерола в черния дроб. Последствието от това е компенсаторно повишаване на активността на B/E рецепторите, които улавят LDL и намаляване на нивото на холестерола в кръвта. При лечение на FFA нивото на общия холестерол намалява с 10-15%, а на LDL холестерола с 15-20%. В същото време има леко (3-5%) повишаване на нивата на HDL холестерол. Съдържанието на TG или не се променя, или се увеличава, което се обяснява с компенсаторно увеличаване на синтеза на VLDL. Това ни принуждава да бъдем много внимателни, когато предписваме холестирамин и колестипол на пациенти със съпътстваща хипертриглицеридемия. Идеалните кандидати за лечение на FGS са пациенти с "чиста" хиперхолестеролемия, т.е. тип IIa HLP, който се среща рядко (приблизително 10% от пациентите с HLP). Умерената хипертриглицеридемия (TG>200 mg/dL) е относителна, а тежката (TG>400 mg/dL) е абсолютно противопоказание за приложението им.

FFA не се абсорбират в червата и следователно не причиняват системни токсични ефекти. Това позволява да се предписват на малки пациенти, деца и бременни жени. Поради абсорбцията на жлъчни киселини и храносмилателни ензими, FFAs могат да причинят странични ефекти като запек, метеоризъм и тежест в епигастралната област. Стомашно-чревният дискомфорт е основният фактор, ограничаващ приема на FFA във високи дози.

Холестирамин и колестипол се предлагат под формата на гранули, опаковани в сашета съответно от 4 и 5 g. Ефективността и поносимостта на лекарствата в тези (и кратните им) дози са еднакви. Съдържанието на сашето се разтваря в чаша вода или плодов сок и се приема по време на хранене. Началната доза холестирамин е 4 g, а колестипол е 5 g, когато се приема два пъти дневно. Ако няма достатъчна ефективност, дозата на лекарствата се увеличава, като се увеличава честотата на приложение до три пъти на ден. По правило дозата на холестирамин не надвишава 24 g (колестипол - 30 g) на ден поради появата на стомашно-чревни странични ефекти.

FFA намаляват абсорбцията на дигоксин, индиректни антикоагуланти, тиазидни диуретици, бета-блокери и много други лекарства, по-специално HMC-CoA редуктазни инхибитори (ловастатин, симвастатин и други). Следователно тези лекарства се предписват 1 час преди или 4 часа след приема на FFA. При лечение на FFA се намалява абсорбцията на мастноразтворимите витамини: A, D, E, K, но обикновено няма нужда от допълнителен прием.

Проблемите, свързани с лошата поносимост на FFA, са доказани не само в клиничната практика, но и в големи, многоцентрови, дългосрочни, плацебо-контролирани проучвания. Най-значимото от тях е Липидното клинично проучване за първична превенция на ИБС (LRC - CPRT), което започна в средата на 70-те години и завърши в средата на 80-те години. Включва 3806 мъже на възраст 35-59 години с хиперхолестеролемия (CL>265 mg/dL). На фона на сравнително лека диета за понижаване на липидите (консумация на холестерол не повече от 400 mg на ден, съотношение на полиненаситени към наситени мазнини 0,8), пациентите са получавали холестирамин (основна група) или плацебо (контролна група) в продължение на 7,5 години. Беше планирано да се предпише холестирамин 24 g на ден, което трябваше да намали нивото на общия холестерол с приблизително 28%. Въпреки това, поради високата честота на страничните ефекти, действителната доза холестирамин е средно само 14 g на ден.

В контролната група нивото на общия холестерол намалява средно с 5%, на LDL холестерола с 8%, а в основната група съответно с 13% и 20%. По този начин терапията с холестирамин при спазване на диета за понижаване на липидите води до допълнително намаляване на нивото на общия холестерол само с 8%, а на LDL холестерола с 12%. Въпреки това, в основната група пациенти се наблюдава статистически значимо намаляване на честотата на миокарден инфаркт и смъртността от коронарна артериална болест с 19%. Въпреки това, в подгрупа пациенти (32%), при които липидопонижаващият ефект на холестирамин е максимален и се изразява в понижение на нивата на LDL холестерола с повече от 25%, смъртността от коронарна артериална болест и честотата на нефатални миокардният инфаркт е намалял много значително - с 64%.

LRC-CPPT е класическото проучване, което първо подкрепя липидната хипотеза за атерогенезата. Това ни позволи да стигнем до редица важни заключения, по-специално, че намаляването на нивата на холестерола с 1% означава намаляване на риска от коронарни инциденти с 2-3%. Той също така показа, че истинско намаляване на коронарния риск може да бъде постигнато само с много значително намаляване на нивото на общия холестерол и LDL холестерола. Един от резултатите от проучването е заключението, че FFA могат да решат проблема с предотвратяването на коронарна артериална болест само при малка част от пациентите. Поради лошата поносимост лекарствата от тази серия сега се предписват рядко и обикновено не като монотерапия, а в комбинация с други липидо-понижаващи лекарства, по-специално със статини и никотинова киселина.

Никотинова киселина (NA)

Подобно на секвестрантите на жлъчните киселини, NC е традиционно лекарство за понижаване на липидите и се използва от около 35 години. Те също така са обединени от висока честота на страничните ефекти. NA принадлежи към витамините от група В. Хиполипидемичният ефект на NA се проявява в дози, които значително надвишават необходимостта от нея като витамин. Никотинамидът, който е близък до NC, няма хиполипидемичен ефект. Механизмът на действие на НК е да инхибира синтеза на VLDL в черния дроб, както и да намали освобождаването на свободни мастни киселини от адипоцитите, от които се синтезира VLDL. В резултат на това настъпва вторично намаляване на образуването на LDL. Най-изразен е ефектът на NC върху съдържанието на TG, което намалява с 20-50%. Намаляването на нивата на холестерола не е толкова значително (10-25%).

Съществена характеристика на NC е способността му да повишава нивото на HDL холестерола с 15-30%, което е свързано с намаляване на катаболизма на HDL и основния апопротеин, включен в техния състав - apo A-I. Благоприятният ефект на NA върху основните показатели на липидния спектър позволява използването му при HLP тип IIa, IIb и IV.

Обичайният терапевтичен диапазон на дозите на НК е от 1,5 до 3 г. Понякога се използват по-високи дози (до 6 г на ден). Прилагането на NC в терапевтични дози обаче е затруднено от неговия вазодилатиращ ефект, проявяващ се с лицева хиперемия, главоболие, кожен сърбеж и тахикардия. С течение на времето, при системна употреба, вазодилататорният ефект на НК намалява (макар и не напълно) - развива се толерантност към него. Следователно терапията с NK трябва да започне с приемане на малки, очевидно неефективни дози, като се изчака развитието на толерантност и след това постепенно се увеличава дозата. Препоръчителната начална доза NC е 0,25 g 3 пъти дневно. Обикновено това отнема 3-4 седмици. за достигане на терапевтично ниво. Ако пациентът прекъсне приема на NC за 1-2 дни, чувствителността на артериоларните рецептори към лекарството се възстановява и процесът на постепенно увеличаване на дозите трябва да започне отново. Съдоразширяващият ефект на НК намалява при прием с храна, както и в комбинация с малки дози аспирин, което се препоръчва в практиката.

Трябва да се има предвид, че приемането на НК може да потенцира ефекта на антихипертензивните лекарства и да доведе до внезапно рязко понижаване на кръвното налягане при пациенти с артериална хипертония. NC често причинява стомашно-чревни разстройства като гадене, метеоризъм и диария. За съжаление, NK не е лишен от редица сериозни токсични ефекти. Приемът му може да доведе до обостряне на пептична язва, повишени нива на пикочна киселина и обостряне на подагра, хипергликемия и токсично увреждане на черния дроб. Следователно, NC е противопоказан при пациенти със стомашни и дуоденални язви, пациенти с подагра или асимптоматична тежка хиперурикемия и чернодробни заболявания.

Важно противопоказание за употребата на NC е захарният диабет, тъй като NC има хипергликемичен ефект. Хепатитът по време на терапията с NK се среща рядко, обикновено се характеризира с доброкачествен курс и като правило е напълно обратим след спиране на лекарството. Въпреки това, възможността за тяхното развитие изисква внимателно проследяване на нивата на трансаминазите. Този контрол е необходим преди започване на терапията, на всеки 12 седмици. през първата година от лечението и малко по-рядко след това.

В допълнение към обичайния кристален NA, известни са и неговите дългодействащи препарати, например ендурацин. Техните предимства са лесно дозиране и по-малка тежест на страничните ефекти, свързани с вазодилатиращите свойства на NC. Въпреки това, безопасността на продължителните форми на NC при продължителна употреба не е достатъчно проучена. Смята се, че причиняват увреждане на черния дроб по-често от кристалния NC. Следователно забавените форми на NC не са одобрени за употреба в Съединените щати.

Ефективността на NC във вторичната профилактика на коронарната артериална болест е изследвана в едно от най-известните ранни дългосрочни рандомизирани контролирани проучвания - Coronary Drug Project, приключило през 1975 г. Повече от 1000 пациенти са получавали NC 3 g на ден в продължение на 5 години. NC терапията е придружена от намаляване на нивата на холестерола с 10%, нивата на TG с 26% и води до статистически значимо намаляване на честотата на нефатален инфаркт на миокарда с 27% в сравнение с групата пациенти, приемащи плацебо. Въпреки това не е установено значително намаляване на общата и коронарната смъртност. Едва при повторно изследване на пациентите 15 години след края на това проучване се установява, че е регистрирана по-ниска смъртност в групата на хората, приемащи НК.

По този начин NC е ефективно лекарство за понижаване на липидите, широкото използване на което е възпрепятствано от високата честота на симптоматичните странични ефекти, риска от органотоксични ефекти (особено хепатотоксичност) и необходимостта от внимателно лабораторно проследяване на нивата на трансаминазите.

Производни на фибринова киселина

Основателят на тази група лекарства е клофибратът, който се използва широко за профилактика и лечение на атеросклероза през 60-70-те години. Впоследствие, след като недостатъците му станаха очевидни, той практически беше заменен от други фибрати - гемфиброзил, безафибрат, ципрофибрат и фенофибрат (табл. 11). Механизмът на действие на фибратите е доста сложен и не е напълно изяснен. Те засилват катаболизма на VLDL поради повишена активност на липопротеин липаза. Има също инхибиране на синтеза на LDL и повишена екскреция на холестерол в жлъчката. В допълнение, фибратите намаляват нивото на свободните мастни киселини в кръвната плазма. Поради преобладаващия ефект на фибратите върху метаболизма на VLDL, основният им ефект е намаляване на нивата на TG (с 20-50%). Нивото на холестерола и LDL холестерола намалява с 10-15%, а съдържанието на HDL холестерола леко се повишава.

Таблица 11. Имена и дозировки на фибрати

Освен че влияят върху нивото на лекарствата, фибратите променят своя качествен състав. Доказано е, че гемфиброзил и безафибрат намаляват концентрацията на „малък плътен“ LDL, като по този начин намаляват атерогенността на този клас лекарства. Клиничното значение на този ефект обаче не е ясно. В допълнение, по време на терапията с фибрати се наблюдава повишаване на антикоагулантната и фибринолитичната активност, по-специално намаляване на нивото на циркулиращия фибриноген, както и агрегационната способност на тромбоцитите. Значението на тези потенциално полезни ефекти също е неизвестно.

Фибратите са лекарствата на избор при пациенти с рядък тип III HLP, както и тип IV HLP с високи нива на TT. За типове IIa и IIb HLP те се считат за резервна група лекарства. Фибратите обикновено се понасят добре. Най-значимият страничен ефект на клофибрат е увеличаването на литогенността на жлъчката и увеличаването на честотата на холелитиазата, поради което употребата му практически е прекратена. Не е доказан повишен риск от жлъчнокаменна болест по време на лечение с гемфиброзил, безафибрат, ципрофибрат и фенофибрат, но тази възможност не може да бъде изключена. В редки случаи фибратите се свързват с миопатия, особено когато се комбинират със статини. Може да има и потенциране на ефекта на индиректните антикоагуланти, поради което се препоръчва дозировката им да бъде намалена наполовина. От симптоматичните странични ефекти трябва да се споменат гадене, анорексия и чувство на тежест в епигастричния регион, които се срещат при 5-10% от пациентите.

Един от факторите, ограничаващи широкото използване на фибрати за първична и вторична профилактика на коронарна артериална болест, е непоследователността на данните за техния ефект върху дългосрочната прогноза. Първата информация за употребата на фибрати за първична профилактика на коронарна артериална болест е получена през 1978 г. след приключване на съвместното проучване на СЗО. Включва 10 000 мъже с хиперхолестеролемия на възраст от 30 до 59 години. Половината от тях са получавали клофибрат 1600 mg на ден за 5,3 g, а половината са получавали плацебо. Терапията с клофибрат е придружена от намаляване на нивото на общия холестерол с 9% и честотата на коронарната артериална болест с 20%. Въпреки това, в резултат на значително увеличение на некоронарната смъртност, общата смъртност в основната група се увеличи с 47%, което стана широко известно и доведе до забраната на лекарството в много страни. Понастоящем обаче се смята, че този резултат е следствие от методологични грешки при планирането на изследването и анализа на получените данни.

Въздействието на дългосрочната терапия с клофибрат в програма за вторична профилактика на коронарна артериална болест е оценено в добре известно проучване, Coronary Drug Project, резултатите от което са публикувани през 1975 г. Клофибрат 1800 mg на ден е прилаган на 1103 пациенти които са имали инфаркт на миокарда в продължение на 5 години. Нивото на общия холестерол намалява с 6%, а TG - с 22%. Имаше 9% намаление на честотата на повтарящ се инфаркт на миокарда и смъртността от коронарна артериална болест, но тези промени не бяха статистически значими. Общата смъртност не се променя значително.

Следващият опит за изследване на ефективността на фибратите при дългосрочна терапия е направен в проучването в Хелзинки, резултатите от което са публикувани през 1987 г. В него са включени около 4000 мъже с хиперхолестеролемия на възраст от 40 до 55 години. Терапията в продължение на 5 години с гемфиброзил 1200 mg на ден води до намаляване на нивата на общия холестерол с 10%, на LDL холестерола с 11%, повишаване на нивата на HDL холестерола с 11% и намаляване на нивата на TG с 35%. Основният резултат от проучването е 26% намаление на смъртността от коронарна артериална болест, но общата смъртност не е намаляла в резултат на увеличаване на несърдечната смъртност. Последващият анализ направи възможно идентифицирането на подгрупа от субекти, характеризиращи се с най-висок риск от коронарна артериална болест, при които терапията с гемфиброзил е най-ефективна. Това са лица с ниво на TG над 200 mg/dl и съотношение на LDL холестерол към HDL холестерол над 5. При такива пациенти честотата на усложненията на коронарната артериална болест по време на лечението намалява със 71%.

По този начин понастоящем няма данни, които да ни позволят да твърдим, че дългосрочната терапия с фибрати води до увеличаване на преживяемостта на пациенти с коронарна артериална болест (с изключение на селективна група пациенти) или пациенти с повишен риск от неговото развитие.

Пробукол

Пробукол е лекарство, подобно по структура на хидрокситолуен, съединение с мощни антиоксидантни свойства. Действителният липидопонижаващ ефект на пробукол е изразен много умерено и се характеризира с намаляване на нивото на общия холестерол с 10% и намаляване на HDL холестерола с 5-15%. Интересно е да се отбележи, че за разлика от други липидо-понижаващи лекарства, пробукол не повишава, а по-скоро намалява нивата на HDL холестерола. Липидопонижаващият ефект на пробукол се дължи на активирането на нерецепторни пътища за извличане на LDL от кръвта. Смята се, че пробуколът има изразени антиоксидантни свойства и предотвратява окисляването на LDL.

Ефективността на пробукол е изследвана главно в експериментални модели на атеросклероза. По-специално, доказано е, че при зайци Watanabe, които са модел на фамилна хиперхолестеролемия поради отсъствието на B/E рецептори, пробукол предизвиква обратното развитие на атеросклеротичните плаки. Ефективността на пробукол при хора не е доказана, по-специално не са доказани неговите антиоксидантни свойства. Ефектът от дългосрочната терапия с това лекарство върху честотата на коронарната артериална болест и честотата на нейните усложнения не е проучен.

Лекарството обикновено се понася добре. Понякога се появяват стомашно-чревни нежелани реакции. Пробукол предизвиква увеличаване на продължителността на QT интервала, което може да доведе до тежки камерни аритмии.

Поради това пациентите, приемащи това лекарство, изискват внимателно ЕКГ наблюдение. Лекарството трябва да се приема на празен стомах, тъй като е липофилно и мазните храни повишават усвояването му. Пробукол се предписва 500 mg 2 пъти на ден.

Комбинирана лекарствена терапия за HLP

Използва се комбинация от понижаващи липидите лекарства за засилване на понижаващия холестерола ефект при пациенти с тежка хиперхолестеролемия, както и за нормализиране на съпътстващите нарушения на липидния състав - повишени нива на TG и понижени нива на HDL холестерол. Обикновено комбинирането на относително малки дози от две лекарства с различни механизми на действие е не само по-ефективно, но и по-добре поносимо от приемането на високи дози от едно лекарство. Комбинираната терапия може да компенсира потенциално неблагоприятните ефекти на монотерапията с някои лекарства върху липидния профил. Например, при пациенти с тип IIb HLP, фибратите, докато нормализират нивото на TG и HDL холестерола, могат да повишат съдържанието на LDL. Когато фибратите се комбинират с никотинова киселина или статини в тази ситуация, този нежелан ефект не се появява. Класическата комбинация от никотинова киселина с анионобменни смоли е много ефективна, но, подобно на монотерапията с тези лекарства, се характеризира с доста висока честота на страничните ефекти. Понастоящем при пациенти с HLP тип IIa най-често се използва комбинация от статини с анионобменни смоли или с никотинова киселина, а при пациенти с HLP тип IIb се използват статини с никотинова киселина или фибрати (Таблица 12).

Таблица 12. Комбинации от липидопонижаващи лекарства

Способността на комбинираната липидо-понижаваща терапия да предотвратява прогресията на коронарната атеросклероза е специално изследвана в редица проучвания със серийно коронарно ангиографско мониториране. Проучването за лечение на фамилна атеросклероза (FATS) включва 120 мъже с хиперхолестеролемия, повишени нива на апопротеин B, фамилна анамнеза и документирана с коронарна ангиография стеноза на 1-3 коронарни артерии. В продължение на 2,5 години пациентите са получавали секвестранта на жлъчните киселини колестипол 30 g на ден в комбинация с ловастатин (40-80 mg на ден) или никотинова киселина (4-6 g на ден). Терапията с ловастатин и колестипол води до намаляване на нивото на общия холестерол с 34% и на LDL холестерола с 46%, както и до предотвратяване на прогресията и регресията на стенотични промени в коронарните артерии при повечето пациенти. Малко по-слабо изразен хиполипидемичен и ангиопротективен ефект се наблюдава при приемане на холестипол в комбинация с никотинова киселина. В групата на пациентите, приемащи плацебо, прогресията на атеросклеротичните промени се наблюдава при 90% от пациентите.

Ако комбинацията от две лекарства за понижаване на липидите е недостатъчно ефективна, в най-тежките, рефрактерни случаи е необходимо да се прибегне до комбинация от три лекарства, например статини със секвестранти на жлъчни киселини и никотинова киселина. Тази тактика може да осигури успех, например, при пациенти с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия.

Трябва да се има предвид, че когато се използват комбинации от липидопонижаващи лекарства, рискът от токсични нежелани реакции се увеличава значително, което изисква подходящи предпазни мерки. Терапията със статини в комбинация с фибрати е свързана с риск от развитие на миопатия, а комбинираната употреба на статини и никотинова киселина е свързана с повишен риск от миопатия и увреждане на черния дроб. Следователно, такива комбинации от лекарства за понижаване на липидите изискват доста често проследяване на нивата на трансаминазата и креатинфосфокиназата.

Нелекарствена терапия за HLP

В специални случаи при лечението на HLP могат да се използват хирургични методи и плазмафереза, в бъдеще се разработват методи на генно инженерство.

През 1965 г. за лечение на хиперхолестеролемия е предложена хирургия с частичен илеален байпас. Състои се от изключване на по-голямата част от илеума с анастомоза между проксималния му край и началната част на дебелото черво. В този случай съдържанието на тънките черва заобикаля областите, където се извършва реабсорбция на жлъчни соли, и тяхната екскреция се увеличава няколко пъти. В резултат на това се наблюдава значително понижение на нивото на холестерола и LDL холестерола (до 40%), което е сравнимо по тежест с това, което се получава при прием на холестирамин 32 g на ден. Тежка диария понякога се появява след операция и може да бъде успешно лекувана с холестирамин. Пациентите се нуждаят от доживотни инжекции на витамин B12 от 1000 mcg веднъж на всеки три месеца.

В миналото частичният илеален байпас се считаше за сериозна алтернатива на фармакологичната терапия при пациенти с тежки, рефрактерни варианти на HLP. През 1980 г. започва специално проучване, което е завършено през 1990 г. - Програмата за хирургичен контрол на офталмологията (POSCH), която включва 838 пациенти с хиперхолестеролемия, претърпели инфаркт на миокарда. Според 10-годишно проследяване и периодично повтарящи се коронарни ангиографски изследвания, в групата на пациентите, които са претърпели операция, е установено намаляване на нивата на холестерола с 23%, намаляване на честотата на повтарящ се инфаркт на миокарда и честотата на коронарна смърт с 35% и забавяне на прогресията на коронарната атеросклероза в сравнение с пациентите от контролната група, получаващи конвенционална терапия. Понастоящем, с добавянето на група статини към терапевтичния арсенал от понижаващи липидите лекарства, частичният илеален байпас практически е загубил значението си.

Радикален метод за лечение на пациенти с изключително рядка хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия е чернодробната трансплантация. Поради факта, че черният дроб на донора съдържа нормално количество B/E рецептори, които улавят холестерола от кръвта, нивото му намалява до нормално няколко дни след операцията. Първата успешна чернодробна трансплантация за фамилна хиперхолестеролемия е извършена през 1984 г. на 7-годишно момиче. Оттогава са описани още няколко успешни случая на тази интервенция.

LDL аферезата се използва за лечение на пациенти с хомозиготна и хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия, резистентна на диетична терапия и липидо-понижаващи лекарства. Същността на метода е извличането на апо-В-съдържащи лекарства от кръвта чрез екстракорпорално свързване с имуносорбенти или декстран целулоза. Веднага след тази процедура нивото на LDL холестерола намалява със 70-80%. Ефектът от интервенцията е временен, поради което са необходими редовни доживотни повторни сесии на интервали от 2 седмици – 1 месец. Поради сложността и високата цена на този метод на лечение, той може да се използва при много ограничен брой пациенти.