Мембранний механізм дії водорозчинних гормонів. Механізми дії гормонів

Дія гормонів ґрунтується на стимуляції або пригніченні каталітичної функції деяких ферментів у клітинах органів-мішеней. Ця дія може досягатися шляхом активації або пригнічення вже наявних ферментів. Причому важлива рольналежить циклічному аденозинмонофосфату(цАМФ), який є тут вторинним посередником(Роль первинного

посередника виконує сам гормон). Можливе збільшення концентрації ферментів за рахунок прискорення їх біосинтезу шляхом активації генів.

Механізм дії гормонів пептидної та стероїдної природи різний. Аміни та пептидні гормонине проникають усередину клітини, а приєднуються на її поверхні до специфічних рецепторів у клітинній мембрані. Рецептор пов'язаний із ферментом аденілатциклазою.Комплекс гормону з рецептором активує аденілатциклазу, яка розщеплює АТФ із утворенням цАМФ. Дія цАМФ реалізується через складний ланцюг реакцій, що веде до активації певних ферментів шляхом їх фосфорилювання, вони здійснюють кінцевий ефект гормону (рис. 2.3).

Мал. 2.4 Механізм дії стероїдних гормонів I - гормон проникає в клітину та зв'язується з рецептором у цитоплазмі; II – рецептор транспортує гормон у ядро; III - гормон оборотно взаємодіє із ДНК хромосом; IV - гормон активує ген, у якому утворюється матрична (інформаційна) РНК (мРНК); V-мРНК виходить з ядра та ініціює синтез білка (зазвичай ферменту) на рибосомах; фермент реалізує кінцевий гормональний ефект; 1 – клітинна мембрана, 2 – гормон, 3 – рецептор, 4 – ядерна мембрана, 5 – ДНК, 6 – мРНК, 7 – рибосома, 8 – синтез білка (ферменту).

Стероїдні гормони, а також Тзі Т 4(Тироксин і трийодтиронін) розчинні в жирах, тому вони проникають через клітинну мембрану. Гормон зв'язується з рецептором у цитоплазмі. гормон-рецепторний комплекс, що утворився, транспортується в ядро ​​клітини, де вступає в оборотну взаємодію з ДНК і індукує синтез білка (ферменту) або декількох білків. Шляхом включення специфічних генів на певній ділянці ДНК однієї з хромосом синтезується матрична (інформаційна) РНК (мРНК), яка переходить з ядра в цитоплазму, приєднується до рибосом та індукує тут синтез білка (рис. 2.4).

На відміну від пептидів, що активують ферменти, стероїдні гормони викликають синтез нових ферментних молекул. У зв'язку з цим ефекти стероїдних гормонів проявляються набагато повільніше, ніж дія пептидних гормонів, але продовжуються зазвичай довше.

2.2.5. Класифікація гормонів

На підставі функціональних критеріїв розрізняють три групи гормонів: 1) гормони, які впливають безпосередньо на орган-мішень; ці гормони називаються ефекторним 2) гормони, основною функцією яких є регуляція синтезу та виділення ефекторних гормонів;

ці гормони називають тропнимщ 3) гормони, що виробляються нервовими клітинамиі що регулюють синтез та виділення гормонів аденогіпофіза;ці гормони називаються рилізинг-гормонами, або ліберинами, якщо вони стимулюють ці процеси, або інгібуючими гормонами, статинами, якщо вони мають протилежну дію. Тісний зв'язок між ЦНС та ендокринною системоюздійснюється переважно за допомогою цих гормонів.

У складній системі гормональної регуляціїорганізму розрізняють більш-менш довгі ланцюгирегуляції. Основна лінія взаємодій: ЦНС → гіпоталамус → гіпофіз → периферичні ендокринні залози. Усі елементи цієї системи об'єднані зворотними зв'язками. Функція частини ендокринних залоз не знаходиться під регулюючим впливом гормонів аденогіпофіза (наприклад, паращитовидні залози, підшлункова залоза та ін.).

Згідно сучасним уявленням, Дія гормонів заснована на стимуляції або пригніченні каталітичної функції певних ферментів Цей ефект досягається, по-перше, за допомогою активації або пригнічення вже наявних ферментів у клітинах, по-друге, за допомогою збільшення концентрації ферментів у клітинах за рахунок прискорення синтезу ферментів шляхом активації генів. Гормони можуть збільшувати або зменшувати проникність клітинних та субклітинних мембран для ферментів та інших біологічно активних речовинзавдяки чому полегшується або гальмується дія ферменту на субстрат.

Розрізняють такі типи механізму дії гормонів: мембранний, мембранно-внутрішньоклітинний та внутрішньоклітинний (цитозольний).

Мембранний механізм. Гормон зв'язується з клітинною мембраною та в місці зв'язування змінює її проникність для глюкози, амінокислот та деяких іонів. У цьому випадку гормон виступає як ефектор транспортних системмембрани. Таку дію має інсулін, змінюючи транспорт глюкози. Але цей тип транспорту гормонів рідко зустрічається у ізольованому вигляді. Інсулін, наприклад, має як мембранний, так і мембранно-внутрішньоклітинний механізм дії.

Мембранно-внутрішньоклітинний механізм. За мембранно-внутрішньоклітинним типом діють гормони, які не проникають у клітину і тому впливають на обмін речовин через внутрішньоклітинного хімічного посередника. До них відносять білково-пептидні гормони (гормони гіпоталамуса, гіпофіза, підшлункової) та паращитовидної залоз, тиреокальцитонін. щитовидної залози); похідні амінокислот (гормони мозкового шару надниркових залоз - адреналін і норадреналін, щитовидної залози - тироксин, трийодтиронін).

Функції внутрішньоклітинних хімічних посередників гормонів виконують циклічні нуклеотиди - циклічний 3",5"-аденозинмонофос-фат (цАМФ) та циклічний 3",5"-гуанозинмонофосфат (цГМФ), іони кальцію.

Гормони впливають на утворення циклічних нуклеотидів: цАМФ – через аденілатциклазу, цГМФ – через гуанілатциклазу.

Аденілатциклаза вбудована в мембрану клітини і складається з трьох взаємопов'язаних частин: рецепторної, представленої набором мембранних рецепторів, що знаходяться зовні мембрани; сполучною (Л), представленою особливим Л-білком, розташованим у ліпідному шарі мембрани, і каталітичної (С), що є ферментним білком, тобто власне аденілатциклазою, яка перетворює АТФ (аденозинтрифосфат) на цАМФ.

Аденілатциклаза працює по наступною схемою. Як тільки гормон зв'язується з рецептором (R) та утворюється комплекс гормон – рецептор, відбувається утворення комплексу Л-білок – ГТФ (гуанозинтрифосфат), який активує каталітичну (С) частину аденілатциклази. Активація аденілатциклази призводить до утворення цАМФ усередині клітини у внутрішньої поверхнімембрани із АТФ.

Навіть одна молекула гормону, який зв'язався з рецептором, змушує працювати аденілатциклазу. При цьому на одну молекулу гормону, що зв'язався, утворюється 10-100 молекул цАМФ всередині клітини. В активному стані аденілатциклазу знаходиться доти, доки існує комплекс гормон – рецептор.

Аналогічно працює і гуанілатциклаза. Комплекс гормон – рецептор активує гуанілатциклазу, її активація призводить до утворення цГМФ усередині клітини із ГТФ.

У цитоплазмі клітини є неактивні протеїнкінази. Циклічні нуклеотиди – цАМФ та цГМФ – активують протеїнкінази. Існують цАМФ-залежні та цГМФ-залежні протеїнкінази, які активуються своїм циклічним нуклеотидом. Залежно від мембранного рецептора, який зв'язує певний гормон, включається або аденілатциклаза, або гуанілатциклаза і відповідно відбувається утворення або цАМФ, або цГМФ.

Через цАМФ діє більшість гормонів, а через цГМФ – лише окситоцин, тиреокальцитонін, інсулін та адреналін (через а-адренорецептори).

За допомогою активованих протеїнкіназ здійснюється два види регулювання активності ферментів: активація вже наявних ферментів шляхом ковалентної модифікації, тобто фосфорилюванням (кількість ферментного білка не змінюється); зміна кількості ферментного білка за рахунок зміни швидкості біосинтезу.

Вплив циклічних нуклеотидів на біохімічні процесиприпиняється під впливом спеціального ферменту - фосфодіестерази, що руйнує цАМФ та цГМФ. Утворюючі АМФ та ГМФ не здатні активувати протеїнкінази.

Інший фермент – фосфопротеїд-фосфатаза – руйнує результат дії протеїнкінази, тобто відщеплює фосфорну кислоту від ферментних білків, внаслідок чого вони стають неактивними.

Усередині клітини іонів кальцію міститься мізерно мало, поза клітиною їх більше. Іони кальцію надходять з зовнішнього середовищапо кальцієвих каналах у мембрані. У клітині кальцій взаємодіє з кальцій-зв'язуючим білком калмодуліном (КМ). Комплекс Са2+-КМ змінює (модулює) активність ферментів, що призводить до зміни біохімічних функцій клітин.

Таким чином, чутливість тканин та органів до гормонів залежить від мембранних рецепторів, а специфічний регуляторний вплив їх визначається внутрішньоклітинним посередником.

Внутрішньоклітинний (цитозольний) механізм дії. Він характерний для стероїдних гормонів (кортикостероїдів, статевих гормонів – андрогенів, естрогенів та гестагенів). Стероїдні гормони по фізико-хімічним властивостямвідносяться до ліпофільних речовин і здатні проникати через ліпідний шар плазматичної мембрани.

Гормон проникає всередину клітини та взаємодіє зі специфічним білком-рецептором, що знаходиться в цитоплазмі, утворюючи гормон-рецепторний комплекс. У цитоплазмі клітини останній піддається активації. В активованій формі цей комплекс проникає через ядерну мембрану до хромосом ядра і взаємодіє з ними. У цьому відбувається активація генів, що супроводжується посиленим синтезом РНК, що зумовлює прискореного синтезу відповідних ферментів. Цитоплазматичний білок-рецептор служить посередником у дії гормону, проте він набуває цих властивостей тільки після його з'єднання з гормоном.

Поряд із безпосереднім впливом на тканини гормони впливають і через центральну нервову систему. Вони збуджують спеціальні хеморецептори, від яких збудження спрямовується до центральної нервової системи, причому рефлекторні дугирефлексів, викликаних гормонами, замикаються в різних відділахцентральної нервової системивключаючи кору великих півкуль.

Існує кілька видів класифікації.

За місцем утворення гормонів:

1. гормони гіпоталамуса;

2. гормони гіпофіза;

3. гормони щитовидної залози;

4. гормони підшлункової залози;

5. гормони паращитовидних залоз;

6. гормони надниркових залоз;

7. гормони статевих залоз;

8. гормони місцевої дії.

За хімічною будовою:

1. білково-пептидні гормони: гормони гіпоталамуса, гіпофіза, підшлункової залози, паращитовидних залоз;

2. похідні амінокислот: адреналін, норадреналін, тироксин, трийодтиронін;

3. стероїди: в їх основі лежить структура циклопентанпергідрофенантрену, що утворюються з холестерину (статеві гормони, кори надниркових залоз).

За механізмом дії (за розташуванням рецепторів):

1. гормони, що діють через внутрішньоклітинний рецептор – ліпофільні гормони – стероїди та тиреоїдні гормони;

2. гормони, що діють через рецептори, що знаходяться на поверхні клітини - гідрофільні гормони. Вони діють через внутрішньоклітинний посередник – месенджер.

Гормон – перший посередник, а цАМФ, іони Са2+, фосфатидилінозиди – другі (частіше цАМФ, що утворюється з АДФ) посередники. [Мал. цАМФ]

Механізм дії гормонів

Ліпофільні гормони.

Гормон дифундує через плазматичну мембрану та зв'язується внутрішніми рецепторами, утворюється комплекс «гормон-рецептор», який активується та діє на ДНК. ДНК виділяють В ДНК виділяють гормон-чутливий елемент (ГЧЭ). Під його впливом змінюється транскрипція, що впливає деградацію мРНК. Гормони впливають процесинг білка. Гормони діють безпосередньо на ДНК, активують ферменти

За хімічною будовою гормони поділяються на кілька груп:

• Гормони білково-пептидної природи:це гормони гіпоталамуса, гіпофіза, підшлункової залози, шлунково-кишковий тракт, паращитовидної залози.
• Гормони – похідні амінокислот:це адреналін і норадреналін з мозкового шару надниркових залоз, триіодтиронін і тетраіодтиронін (тироксин) із щитовидної залози, мелатонін з епіфіза.
• Гормони стероїдної природи:вони утворюються з холестерину (гормони кори надниркових залоз, статеві гормони, вітамін Д).
• У особливу групувиділяють тканинні гормони , які утворюються у спеціалізованих ендокринних клітинах внутрішніх органів: шлунка, кишківника, легень, нирок – і надають регуляторний вплив на клітини того ж чи іншого органу. Деякі тканинні гормони утворюються у самих робочих клітинах чи крові (простагландини, кінини, ангіотензин).

Функціональна класифікація гормонів:

1. Ефективні гормони- гормони, які впливають безпосередньо на орган-мішень.
2. Тропні гормони- гормони, основною функцією яких є регуляція синтезу та виділення ефекторних гормонів. Виділяються аденогіпофізом.
3. Рилізинг-гормони- гормони, що регулюють синтез та виділення гормонів аденогіпофіза, переважно тропних. Виділяються нервовими клітинами гіпоталамуса.

За біохімічними процесами, функцій розрізняють 5 видів гормонів:

• гормони, що регулюють обмін білків, вуглеводів, ліпідів:інсулін, глюкагон, адреналін, кортизол.
• гормони, що регулюють водно-сольовий обмінв організмі:альдостерон, вазопресин.
• гормони, що регулюють обмін іонів кальцію та фосфатів в організмі:статеві гормони: паратгормон, кальцитонін, кальцитріол.
• гормони, що регулюють репродуктивну функціюв організмі:статеві гормони (чоловічі та жіночі).
• гормони, що регулюють функції ендокринних залоз:АКТГ, тиреотропний, ЛГ, ФСГ, соматотропін, меланотропний.

Гормони можуть впливати на клітини-мішені за трьома механізмами: мембранним, мембранно-цитозольним і цитозольним.

1. Мембранний механізм у тому, що гормон, зв'язуючись із рецептором мембрани, викликає зміни третинної структури білків транспортних систем. Після цього в клітинну оболонку вбудовуються канали, якими глюкоза і амінокислоти надходять у цитоплазму. За таким механізмом діє інсулін.

2. Мембранно-цитозольний механізм характерний більшості гормонів, синтезованих не з холестеролу. Гормон також не проникає в клітину і ефект його опосередкований через рецептор, розташований у клітинної оболонки. У складі рецептора є фермент аденілатциклаз, який. У момент приєднання гормону до рецептора вона, активуючись, розщеплює АТФ та виробляється вторинний посередник циклічний АМФ (цАМФ): АТФ аденілатциклаза цАМФ + ортофосфорна кислота.

цАМФ надходить у цитоплазму, де активує фермент протеїнкіназу. Остання каталізує реакцію приєднання до робочого ферменту залишку фосфорної кислоти. Після цього робочий фермент активується, запускаючи певну біохімічну реакцію. Наприклад, адреналін, приєднуючись до рецептора клітини печінки, індукує вироблення ЦАМФ. Останній активує протеїнкіназу, вона – робочий фермент глікогенфосфорилазу, запускаючи процес розщеплення глікогену у печінці. Після того, як цАМФ справив ефект, він розщеплюється фосфодіестеразою: цАМФ Фосфодіестераза АМФ. Після цього клітина може приймати новий сигнал.

Деякі гормони через вироблення ЦАМФ надають Зворотній ефект: інгібуючи робочий фермент, зупиняють реакцію Ефект інших гормонів (соматотропіну, окситоцину, адреналіну через α-адренорецептор) опосередкований через цГМФ, що утворюється з гуанозинтрифосфату (ГТФ): ГТФ гуанілатциклаза цГМФ + Ортофосфорна кислота.

цЦМФ також активує протеїнкіназу, розщеплюється фосфодіестеразою.

Ефект гормони третьої групи може здійснюватись через вторинні посередники, що генеруються в процесі гідролізу фосфогліцериду фосфатидилінозитолтрифосфату (ФІнТФ). Останній розташований у подвійному фосфоліпідному шарі клітинної мембраниі гідролізується фосфоліпазою, локалізованою в рецепторі, після приєднання до нього гормону.

Йозитол-1,4,5-трифосфат (ІнТФ), що вивільнився, надходить в цитоплазму, де зв'язується зі своїм рецептором на мембрані ендоплазматичного ретикулуму, відкриваючи розташовані тут кальцієві канали. Внаслідок цього в цитоплазму надходять іони кальцію, які, зв'язуючись з різними білками, змінюють метаболізм у клітині. Ін-3-ф після цього інактивується, відщеплюючи від інозитолу залишки фосфорної кислоти.

Залишився в мембрані після відщеплення від ФІнТФ залишку ІнТФ діацилгліцерол (ДАГ), активує протеїнкіназу С, яка приєднує залишок фосфорної кислоти до певних білків, також змінює метаболізм у клітині. Після цього ДАГ інактивується, приєднуючи до третього вуглецевого атома гліцеролу залишок фосфорної кислоти та перетворюючись на фосфатидну кислоту. За таким механізмом впливають на клітини паратгормон, що виробляється паращитовидними залозами, інсулін, один з ефектів якого опосередкований через мембрано-цитозольний механізм, та інші гормони

Цитозольний механізм дії характерний для гормонів коркового шару надниркових залоз, статевих залоз (стероїдних гормонів) та тироксину. Ці гормони проникають у цитоплазму клітин, там з'єднуються з цитозольним рецепторомі надходять разом у ядро ​​клітини. Там вони, впливаючи на молекулу ДНК, індукують складання молекули іРНК, потім синтез у рибосомах певних ферментів. Наприклад, кортизон індукує біосинтез ключових ферментів глюконеогенезу, тироксин – ферментів енергетичного обміну. Гормони цієї групи надають великий впливна зростання та диференціювання клітин.

Вивчіть визначення поняття: гормони– біологічно активні сполуки, що виділяються залозами внутрішньої секреціїв кров або лімфу і які впливають на метаболізм клітини.

23.1.2. Запам'ятайте основні особливості дії гормонів на органи та тканини:

• гормони синтезуються та виділяються в кров спеціалізованими ендокринними клітинами;
• гормони мають високу біологічною активністю - фізіологічна діяпроявляється при концентрації їх у крові порядку 10-6 - 10-12 моль/л;
• кожен гормон характеризується властивою лише йому структурою, місцем синтезу та функцією; дефіцит одного гормону може бути заповнений іншими речовинами;
• гормони, як правило, впливають на віддалені від місця їх синтезу органи та тканини.

23.1.3. Гормони здійснюють своє біологічна дія, утворюючи комплекс із специфічними молекулами – рецепторами . Клітини, що містять рецептори до певному гормону, називаються клітинами-мішенями для цього гормону. Більшість гормонів взаємодіють із рецепторами, розташованими на плазматичній мембрані клітин-мішеней; інші гормони взаємодіють з рецепторами, локалізованими в цитоплазмі та ядрі клітин-мішеней. Майте на увазі, що дефіцит як гормонів, так і їх рецепторів може спричинити розвиток захворювань.

23.1.4. Деякі гормони можуть синтезуватися ендокринними клітинами як неактивних попередників – прогормонів . Прогормони можуть запасатися в велику кількістьу спеціальних секреторних гранулах та швидко активуватися у відповідь на відповідний сигнал.

23.1.5. Класифікація гормонівзаснована на них хімічній будові. Різні хімічні групигормонів наведено у таблиці 23.1.

* Місцем секреції цих гормонів є задня частка гіпофіза (нейрогіпофіз).

Слід мати на увазі, що крім справжніх гормонів виділяють також гормони місцевої дії. Ці речовини синтезуються, як правило, неспеціалізованими клітинами і надають свій ефект у безпосередній близькості від місця виробітку (не переносяться струмом крові до інших органів). Прикладами гормонів місцевої дії є простагландини, кініни, гістамін, серотонін.

Зміна транспорту води та іонів у ниркових канальцяхнастає під впливом нервових стимулів чи гормонів. Сутність різноманітних ефектів цих речовин може бути зведена до двох основних способів внутрішньоклітинних реакцій. Прикладом однієї є дія альдостерону, іншою – АДГ. Альдостерон після введення в кров збільшує реабсорбцію натрію після тривалого латентного періоду, рівного 45-120 хв.

Цей гормон через перитубулярну плазматичну мембрану проникає у клітину і в цитоплазмі зв'язується зі стерео специфічним йому білком. Цей процес займає 30-45 хв, після чого комплекс Альдостерон - рецептор переноситься в ядро ​​і взаємодіє з акцепторними для нього ділянками ядерного хроматину. Це викликає транскрипцію гена – активація ділянки ДНК сприяє синтезу РНК-посередника, яка переходить з ядра в цитоплазму та стимулює у рибосомах синтез нового білка. Його відносна молекулярна маса близько 12 000. Існує ряд гіпотез про точку застосування в клітині цього білка та механізм, за допомогою якого він збільшує транспорт натрію.

Згідно з однією з гіпотез цей білок є компонентом переносника або пермеази, полегшуючи проникнення натрію в клітину через апікальну мембрану. Інша гіпотеза надає провідного значення активації насоса - Na, К-АТФ-ази. Нарешті, за метаболічною гіпотезою цей білок є компонентом системи енергетичного обміну клітини, він посилює мітохондріальний синтез АТФ. Висловлюють також думку про можливість дії цього білка не на один, а на два компоненти системи - проникнення та активне виведення натрію з клітини, що автоматично посилює енерговитрати та призводить до зростання утворення АТФ. Досить глибоке вивчення механізму дії альдостерону має суттєве значення для клініки – стає зрозумілим спосіб дії, причина тривалого латентного періоду та сутність впливу діуретиків – опіронолактонів – конкурентних антагоністів альдостерону (верошпірон, альдактон). Ці речовини пригнічують зв'язування альдостерону з рецепторними білками, що знаходяться у цитоплазмі та ядрі.

Встановлено, що основним місцем дії альдостерону в нефроні є кінцеві відділи дистального звивистого канальця і ​​початкові відділи збірних трубок. У цих клітинах діють і спіронолактони. Наведені вище дані про механізм клітинного впливу альдостерону стосуються лише його на реабсорбцію натрію; посилення секреції калію, що викликається гормоном, не опосередковано через генетичний апарат клітини.

Інший механізм внутрішньоклітинної діїхарактерний для АДГ.

на зовнішньої поверхнібазальної плазматичної мембрани клітин збиральних трубок локалізовано рецепторний білок для АДГ. Складовим елементоммембранного рецептора є фермент аденілатциклаза, яка при активації рецептора каталізує вже з внутрішньої сторонимембрани освіту з АТФ цАМФ 3', 5'-АМФ. Точний механізм всіх наступних етапів дії цієї речовини в клітині збірної трубки поки не зрозумілий.

Відомо, що 3",5"-АМФ активує перенесення макроергічного фосфату за допомогою ферменту протеїнофосфази на серії або треонін протеїнфосфотази. Цей фермент знаходиться із внутрішньої сторони апікальної мембрани клітини. Ці реакції зрештою викликають збільшення проникності канальцевої стінки для води. 3',5"-АМФ, що індукував всю послідовність внутрішньоклітинних реакцій, перетворюється на фізіологічно неактивний 5"-АМФ за допомогою ферменту фосфодіестерази циклічного нуклеотиду.

Істотно, що інгібітором цього ферменту є дуже часто використовується в клініці речовина теофілін. Подібна послідовність внутрішньоклітинних реакцій характерна для впливу на клітину нефрону катехоламінів, ряду пептидних гормонів, наприклад, ПГ. Відмінність полягає у специфіці рецептора, що знаходиться з зовнішньої сторонибазальної плазматичної мембрани, та іншій кінцевій ланці внутрішньоклітинних реакцій, що ініціюються за допомогою 3",5"-АМФ.

Шляхи реабсорбції води поки що залишаються предметом суперечок. Згідно з однією з гіпотез, кінцевим етапом дії 3",5"-АМФ є збільшення проникності для води апікальної плазматичної мембрани, і вода, перетинаючи клітину, осмотичного градієнта рухається в міжклітинну рідину і кров. За іншою гіпотезою під впливом АДГ за участю 3",5"-АМФ відбувається секреція гіалуронідази. А. Г. Гінецинський (1963) вважав, що цей фермент, деполімеризуючи глікозаміноглікани міжклітинної речовини, збільшує проникність мембрани для води.

Описані вище підходи до ряду патологічних станівдозволили виявити їх істотне значення для розуміння нефрогенного патогенезу нецукрового діабету, порушення концентраційної здатності нирки при хронічній нирковій недостатності та ін. Так, при одній з форм нефрогенного нецукрового діабету виявлено зменшення секреції гіалуронідази та утворення 3", 5"-АМФ під впливом АДГ.

Клінічна нефрологія

за ред. Є.М. Тарєєва