Шляхом пасивної дифузії краще всмоктуються. Транспортні системи лікарських речовин
Більшість процесів життєдіяльності, таких як всмоктування, виділення, проведення нервового імпульсу, м'язове скорочення, синтез АТФ, підтримання сталості іонного складу та вмісту води пов'язане з перенесенням речовин через мембрани. Цей процес у біологічних системах отримав назву транспорту . Обмін речовин між клітиною та навколишнім середовищем відбувається постійно. Механізми транспорту речовин у клітину і з неї залежать від розмірів частинок, що транспортуються. Малі молекули та іони транспортуються клітиною безпосередньо через мембрану у формі пасивного та активного транспорту.
Пасивний транспорт здійснюється без витрат енергії, за градієнтом концентрації шляхом простої дифузії, фільтрації, осмосу або полегшеної дифузії.
Дифузія – проникнення речовин через мембрану по градієнту концентрації (з області, де їх концентрація вище, в область, де їх концентрація нижче); цей процес відбувається без витрат енергії внаслідок хаотичного руху молекул.Дифузний транспорт речовин (вода, іони) здійснюється за участю інтегральних білків мембрани, в яких є молекулярні пори (канали, через які проходять розчинені молекули та іони) або за участю ліпідної фази (для жиророзчинних речовин). За допомогою дифузії в клітину проникають розчинені молекули кисню та вуглекислого газу, а також отрути та лікарські препарати.
Мал. Види транспорту через мембрану.1 – проста дифузія; 2 – дифузія через мембранні канали; 3 – полегшена дифузія за допомогою білків-переносників; 4 – активний транспорт.
Полегшена дифузія. Транспорт речовин через ліпідний бішар за допомогою простої дифузії відбувається з малою швидкістю, особливо у разі заряджених частинок, і майже не контролюється. Тому в процесі еволюції для деяких речовин з'явилися специфічні мембранні канали та мембранні переносники, які сприяють підвищенню швидкості перенесення та, крім того, здійснюють селективнийтранспорт. Пасивний транспорт речовин за допомогою переносників називається полегшеною дифузією. Спеціальні білки-переносники (пермеаза) убудовані в мембрану. Пермеази вибірково зв'язуються з тим чи іншим іоном чи молекулою та переносять їх через мембрану. При цьому частинки переміщуються швидше, ніж за звичайної дифузії.
Осмос – надходження в клітини води з гіпотонічного розчину.
Фільтрування - просочування речовин пори у бік менших значень тиску.Прикладом фільтрації в організмі є перенесення води через стінки судин, видавлювання плазми крові в ниркові канальці.
Мал. Рух катіонів електрохімічним градієнтом.
Активний транспорт Якби клітинах існував лише пасивний транспорт, то концентрації, тиску та інших. величини поза і всередині клітини зрівнялися б. Тому існує інший механізм, що працює у напрямку проти електрохімічного градієнта і відбувається з витратою енергії клітиною. Перенесення молекул та іонів проти електрохімічного градієнта, що здійснюється клітиною за рахунок енергії метаболічних процесів, називається активним транспортом. Він притаманний лише біологічним мембранам. Активне перенесення речовини через мембрану відбувається за рахунок вільної енергії, що вивільняється в ході хімічних реакцій усередині клітини. Активний транспорт у організмі створює градієнти концентрацій, электректрических потенціалів, тисків, тобто. підтримує життя організмі.
Активний транспорт полягає у переміщенні речовин проти градієнта концентрації за допомогою транспортних білків (порини, АТФ-ази та ін.), що утворюють мембранні насоси, з витратою енергії АТФ (калій-натрієвий насос, регуляція концентрації у клітинах іонів кальцію та магнію, надходження моносахаридів, нуклеотидів, амінокислот). Вивчено 3 основні системи активного транспорту, які забезпечують перенесення іонів Na, K, Ca, H через мембрану.
Механізм. Іони К + і Na + нерівномірно розподілені з різних боків мембрани: концентрація Na + зовні > іонів K + , а всередині клітини K + > Na + . Ці іони дифундують через мембрану у напрямку електрохімічного градієнта, що призводить до його вирівнювання. Na-K насоси входять до складу цитоплазматичних мембран і працюють за рахунок енергії гідролізу молекул АТФ з утворенням молекул АДФ та неорганічного фосфату Ф н: АТФ = АДФ + Ф н.Насос працює оборотно: градієнти концентрацій іонів сприяють синтезу молекул АТФ з мол-л АДФ і Ф н: АДФ + Ф н = АТФ.
Na + /К + -насос є трансмембранним білок, здатний до конформаційних змін, внаслідок чого він може приєднувати як «K + », так і «Na + ». За один цикл роботи насос виводить із клітини три «Na+» і заводить два «К+» за рахунок енергії молекули АТФ. На роботу натрій-калієвого насоса витрачається майже третина всієї енергії, яка потрібна для життєдіяльності клітини.
Через мембрану можуть переноситися як окремі молекули, а й тверді тіла ( фагоцитоз), розчини ( піноцитоз). Фагоцитоз – захоплення та поглинання великих частинок(клітин, частин клітин, макромолекул) та піноцитоз – захоплення та поглинання рідкого матеріалу(Розчин, колоїдний розчин, суспензія). Піноцитозні вакуолі, що утворюються, мають розміри від 0,01 до 1-2 мкм. Потім вакуоль занурюється у цитоплазму та відшнуровується. При цьому стінка піноцитозної вакуолі повністю зберігає структуру плазматичної мембрани, що породила її.
Якщо речовина транспортується всередину клітини, такий вид транспорту називається ендоцитозом (перенесення в клітину шляхом прямого піно-або фагоцитозу), якщо назовні, то - екзоцитозом (перенесення з клітини шляхом зворотного піно- або фагоцитозу). У першому випадку на зовнішній стороні мембрани утворюється вп'ячування, яке поступово перетворюється на бульбашку. Бульбашка відривається від мембрани всередині клітини. Така бульбашка містить у собі транспортовану речовину, оточене біліпідною оболонкою (везикулою). Надалі везикула зливається з якоюсь клітинною органелою і випускає в неї свій вміст. У разі екзоцитозу процес відбувається у зворотній послідовності: везикула підходить до мембрани з внутрішньої сторони клітини, зливається з нею та викидає свій вміст у міжклітинний простір.
Піноцитоз і фагоцитоз - принципово подібні процеси, в яких можна виділити чотири фази: надходження речовин шляхом піно-або фагоцитозу, їх розщеплення під дією ферментів, що виділяються лізосомами, перенесення продуктів розщеплення в цитоплазму (внаслідок зміни проникності мембран вакуолей) та виділення назовні продуктів обміну. До фагоцитозу здатні багато найпростіших, деякі лейкоцити. Піноцитоз спостерігається в епітеліальних клітинах кишківника, в ендотелії кровоносних капілярів.
Транспорт ліківв організмі до місця застосування їх дії здійснюється рідкими тканинами організму – кров'ю та лімфою. У крові ліки можуть перебувати у вільному стані та у стані, пов'язаному з білками та форменими елементами крові. Фармакологічно активним, тобто. здатним проникати з крові в тканини-мішені та викликати ефект, є вільна фракція ліків.
Пов'язана фракція ліків є неактивним депо ліками і забезпечує більш тривале його існування в організмі.
Як правило, основні ліки зв'язуються з кислим a 1 -глікопротеїнами плазми крові, а кислі ліки транспортуються на альбумінах. Деякі лікарські засоби (гормональні, вітамінні або медіаторні речовини) можуть транспортуватися на специфічних білках переносниках (тироксин-зв'язуючий глобулін, транстеритин, секс-глобулін та ін.). Деякі ліки можуть зв'язуватися та транспортуватися на ЛПНЩ або ЛПВЩ.
Залежно від здатності зв'язуватися з білками, всі лікарські засоби можна розділити на 2 класи:
· Клас I: Лікарські засоби, які застосовуються у дозах менших, ніж кількість місць їх зв'язування на білках. Такі ліки в крові практично повністю (на 90-95%) пов'язані з білком і частка їх вільної фракції невелика;
· Клас II: Лікарські засоби, які застосовують у дозах більших, ніж кількість місць їх зв'язування на білках. Такі лікарські засоби в крові перебувають переважно у вільному стані і частка їх пов'язаної фракції не перевищує 20-30%.
Якщо пацієнту, який приймає ліки з класу I, які на 95% пов'язані з білком (наприклад, толбутамід) одночасно ввести інші ліки, вони почнуть конкурувати за місця зв'язування та витіснять частину перших ліків. Навіть якщо припустити, що частка витіснених ліків становитиме лише 10% рівень вільної фракції ліків із класу I становитиме 5+10=15%, тобто. збільшиться в 3 рази (!) і ризик розвитку токсичних ефектів у такого пацієнта буде дуже великим.
Якщо пацієнт приймає ліки з класу II, які на 30% пов'язані з білком, то при витісненні 10% за рахунок призначення інших ліків, вільна фракція складе всього 70+10=80% або зросте в 1,14 рази.
Схема 3. Зв'язування лікарського засобу I класу та II класу з альбуміном, у тому випадку, коли вони призначаються окремо та спільно. А. I клас лікарських засобів. Доза ліків менша, ніж кількість доступних місць зв'язування. Більшість молекул ліків пов'язані з альбуміном і концентрація вільної фракції лікарського засобу низька.
В. ІІ клас лікарських засобів. Доза більша за кількість доступних місць зв'язування. Більшість молекул альбуміну містять пов'язані ліки, але концентрація вільної його фракції все ще залишається значною.
С. Спільне призначення І та ІІ класу лікарських засобів. При одночасному введенні відбувається витіснення ліків І класу через зв'язок з білком і рівень його вільної фракції зростає.
Таким чином, ліки, які значною мірою пов'язані з білком мають більш тривалий ефект, але можуть викликати розвиток токсичних реакцій, якщо на тлі їх прийому пацієнту проводять призначення додаткових ліків, без корекції дози першого засобу.
Деякі ліки знаходяться у крові у зв'язаному з форменими елементами стані. Наприклад, на еритроцитах переноситься пентоксифілін, а на лейкоцитах – амінокислоти, деякі макроліди.
розподіломлікарських засобів називають процес його поширення по органах та тканинах після того, як він надійде в системний кровотік. Саме розподіл ліків забезпечує його потрапляння до клітин-мішеней. Розподіл ліків залежить від наступних факторів:
· Природи лікарської речовини – чим менші розміри молекули та ліпофільніші ліки, тим швидше та рівномірніше його розподіл.
· Розмірів органів – що більше розмір органу, то більше вписувалося лікарського засобу може надійти до нього без істотного зміни градієнта концентрацій. Наприклад, обсяг кістякових м'язів дуже великий, тому концентрація ліків у них залишається низькою навіть після того, як відбулася абсорбція значної кількості ліків. Навпаки, обсяг головного мозку обмежений і надходження до нього навіть невеликої кількості ліків супроводжується різким підвищенням його концентрації у тканині ЦНС та зникнення градієнта.
· Кровотік в органі. У тканинах, що добре перфузуються (мозок, серце, нирки) терапевтична концентрація речовини створюється значно раніше, ніж у тканинах погано перфузованих (жирова, кісткова). Якщо лікарський засіб швидко піддається руйнуванню, то в тканинах, що погано перфузуються, його концентрація може так і не підвищиться.
· Наявність гістогематичних бар'єрів (ГДБ). ГГБ називають сукупність біологічних мембран між стінкою капіляра та тканиною, яку він кровопостачає. Якщо тканина має погано виражений ГГБ, ліки легко проникає через нього. Така ситауція має місце у печінці, селезінці, червоному кістковому мозку, де є капіляри синусоїдного типу (тобто. капіляри, у стінці яких є отвори – фенестри). Навпаки, у тканині із щільними ГГБ розподіл ліків відбувається дуже погано і можливий лише для високоліпофільних сполук. Найбільш потужними ГГБ в організмі людини є:
[Гемато-енцефалічний бар'єр – бар'єр між кровоносними капілярами та тканиною мозку. Покриває всю мозкову тканину за винятком гіпофіза та дна IV шлуночка. При запаленні проникність бар'єру різко зростає.
[Гемато-офтальмічний бар'єр – бар'єр між капілярами та тканинами очного яблука;
[Гемато-тиреоїдний бар'єр – бар'єр між капілярами та фолікулами щитовидної залози;
[Гемато-плацентарний бар'єр – поділяє кровообіг матері та плода. Один із найпотужніших бар'єрів. Майже не пропускає лікарські речовини від Mr>600 І незалежно від їх ліпофільності. Проникність бар'єру підвищується з 32-35 тижнів вагітності. Це з його витонченням.
[Гемато-тестикулярний бар'єр – бар'єр, який поділяє кровоносні судини та тканини яєчок.
· Зв'язування ліків з білками плазми. Чим більше пов'язана фракція ліків, тим гірше його розподіл у тканині. Це з тим, що залишати капіляр можуть лише вільні молекули.
· Депонування ліків у тканинах. Зв'язування ліків з білками тканин сприяє його накопиченню у яких, т.к. знижується концентрація вільних ліків у периваскулярному просторі та постійно підтримується високий градієнт концентрацій між кров'ю та тканинами.
Кількісною характеристикою розподілу ліків є обсяг розподілу (V d), що здається. Здається обсяг розподілу – це гіпотетичний обсяг рідини, в якому може розподілитися вся введена доза ліків, щоб утворилася концентрація, що дорівнює концентрації в плазмі крові. Т.о. V d дорівнює відношенню введеної дози (загальної кількості ліків в організмі) до його концентрації в плазмі крові:
.
Розглянемо дві гіпотетичні ситуації (див. схему 4). Деяка речовина практично не пов'язується з макромолекулами (жирні звивисті лінії на схемі) як у судинному, так і у позасудинному компартментах гіпотетичного організму. Тому речовина А вільно дифундує між цими двома компартментами. При введенні 20 ОД речовини в організм стан стійкої рівноваги виникає при концентрації в крові речовини А в 2 ОД/л та обсяг розподілу, відповідно, дорівнює 10 л. Речовина, навпаки, міцно зв'язується з білками крові, дифузія речовини істотно обмежена. При встановленні рівноваги, тільки 2 ОД від загальної кількості речовини дифундують в екстраваскулярний об'єм, а решта 18 ОД залишаються в крові і об'єм розподілу становить 1,1 л. У кожному випадку загальна кількість ліків в організмі однакова (20 ОД), але розраховані обсяги розподілу, як це легко бачити, дуже різні.
Схема 4. Вплив зв'язування речовин тканинами обсяг їх розподілу.Пояснення у тексті.
Таким чином, чим більший обсяг розподілу, тим більша частина ліків розподіляється в тканині. Людина масою 70 кг обсяги рідких середовищ становлять загалом 42 л (див. схему 5). Тоді, якщо:
[V d =3-4 л, всі ліки розподілено в крові;
[V d<14 л, то все лекарство распределено во внеклеточной жидкости;
[ V d =14-48 л, всі ліки приблизно рівномірно розподілено в організмі;
[ V d >48 л, всі ліки перебуває переважно у позаклітинному просторі.
Схема 5. Відносна величина різних обсягів рідких середовищ організму, де відбувається розподіл лікарських засобів у людини вагою 70 кг.
Здається обсяг розподілу часто застосовують при плануванні режиму дозування для розрахунку навантажувальних доз ( D н) та їх корекції. Навантажувальною називають дозу ліків, яка дозволяє повністю наситити організм лікарським засобом та забезпечити в крові його терапевтичну концентрацію:
ЕЛІМІНАЦІЯ ЛІКІВ
Елімінацією ліків ( лат. elimino– виносити за поріг) – називають сукупність процесів метаболізму та виведення, які сприяють видаленню активної форми ліків з організму та зниженню його концентрації в плазмі крові. Елімінація включає 2 процеси: біотрансформацію (метаболізм) і екскрецію ліків. Основними органами елімінації є печінка та нирки. У печінці елімінація протікає шляхом біотрансформації, а нирках – шляхом екскреції.
Механізми всмоктування (механізми транспорту лікарських речовин) представлені на рис. 2.3.
Найчастіший механізм транспорту лікарських речовин – пасивна дифузія через мембрани клітин кишкової стінки (ентероцитів). Швидкість всмоктування в цьому випадку пропорційна градієнту концентрації речовин і суттєво залежить від їхньої розчинності в мембрані (найлегше шляхом пасивної дифузії всмоктуються ліпофільні неполярні речовини ).
Мал. 2.3.
А - Дифузія; В – фільтрація; З - Активний транспорт; D - піноцитоз
Дифузії, зазвичай, піддаються електроліти, що у недисоційованому стані. Розчинність та ступінь іонізації лікарського засобу визначаються pH вмісту шлунка та кишечника. Необхідно наголосити, що лікарські засоби шляхом пасивної дифузії добре всмоктуються і в прямій кишці, що є основою для введення лікарських засобів ректальним шляхом. Види пасивного транспорту представлені на рис. 2.4.
Мал. 2.4.
Вода, електроліти та малі гідрофільні молекули (наприклад, сечовина) транспортуються в кров іншим механізмом – фільтрацією через порив епітелії кишківника. Фільтрація через пори має значення для всмоктування лікарських засобів з молекулярною масою менше 100 Так і здійснюється за концентрацією градієнта.
Використовує спеціалізовані механізми клітинних мембран із витратою енергії для перенесення певних іонів або молекул проти концентрації градієнта. Він характеризується вибірковістю, насиченістю. p align="justify"> При активному транспорті спостерігається конкуренція речовин за загальний транспортний механізм (наприклад, при засвоєнні деяких вітамінів і мінеральних речовин). Ступінь всмоктування залежить від дози препарату, оскільки можливий феномен "насичення білків-переносників". Особливості активного транспорту представлені на рис. 2.5.
Основний механізм всмоктування ксенобіотиків (Синтезованих лікарських речовин) - пасивна дифузія. Для речовин природного походження, таких як амінокислоти, вітаміни, есенціальні мікроелементи та ін, в організмі є спеціалізовані активні транспортні механізми. І тут основний шлях засвоєння – активний транспорт, а пасивна дифузія починає грати роль лише за дуже високих концентраціях.
Лікарські речовини з великими молекулами або комплекси лікарської речовини з великою транспортною молекулою всмоктуються шляхом піноцитоз. При цьому відбувається інвагінація мембрани клітини кишкового епітелію та утворення бульбашки (вакуолі), заповненої захопленою рідиною разом із ліками. Вакуоль мігрує цитоплазмою клітини до протилежної стороні і звільняє вміст у внутрішнє середовище організму. Однак піноцитоз не має суттєвого значення для всмоктування лікарських засобів та використовується лише
у поодиноких випадках (наприклад, при засвоєнні комплексу ціанокобаламіну з білком – внутрішнім фактором Кастла).
Мал. 2.5.
Сучасні технології керованого вивільнення у виробництві лікарських засобів використовують такі технологічні прийоми, як:
- використання допоміжних речовин;
- гранулювання;
- мікрокапсулювання;
- застосування спеціального пресування;
- покриття оболонками і т.д.
З їх допомогою можна змінювати час розпаду таблетки, швидкість розчинення або виділення лікарської речовини, місце виділення та тривалість знаходження у певній зоні шлунково-кишкового тракту (над вікном всмоктування). І це, своєю чергою, визначає швидкість і повноту всмоктування, динаміку концентрації лікарської речовини у крові, тобто. біодоступність препарату. Для деяких препаратів створюють таблетки з мікрочастинок з адгезивними властивостями, які "приклеюються" до слизової оболонки, або таблетки, що розбухають у шлунку настільки, що вони плавають на поверхні та (або) не можуть пройти через пілоричний сфінктер у кишечник. На швидкість розпаду таблеток у шлунку впливає спосіб їхнього виробництва. Так, звичайні (пресовані) таблетки міцніші за тритураційні (формовані). Швидкість розпаду залежить і від допоміжних речовин, що використовуються для надання необхідних властивостей таблетованої суміші (сипкість, пластичність, пресування, вміст вологи тощо).
Кишковорозчинні таблетки одержують шляхом покриття їх шлунково-резистентною оболонкою або пресуванням гранул або мікрокапсул, попередньо покритих такими оболонками. При необхідності оболонки можуть забезпечувати і тривалішу затримку розчинення, ніж на 1 год, який таблетка проводить у шлунку. Оболонка може бути досить товстою, наприклад, цукровою, яка іноді має більшу масу, ніж ядро таблетки, що містить лікарську речовину. Тонкі плівкові оболонки (менше 10% від маси таблетки) можуть виконуватися з целюлози, поліетиленгліколей, желатину, гуміарабіку тощо. Підбором оболонки та введенням додаткових речовин можна досягти уповільнення наростання концентрації активної речовини в крові, що важливо для зниження ризику розвитку небажаної реакції, та (або) зрушити час досягнення максимуму на кілька годин, якщо потрібно продовжити дію препарату та тим самим скоротити кратність прийому з метою підвищення комплаентності. Таблетки пролонгованої дії (ретард), наприклад, зазвичай одержують пресуванням мікрогранул лікарської речовини в біополімерній оболонці або розподілом у біополімерній матриці. При поступовому (пошаровому) розчиненні основи чи оболонки вивільняються чергові порції лікарської речовини. Сучасні високотехнологічні способи доставки дозволяють досягти поступового рівномірного вивільнення лікарської речовини, наприклад, за рахунок створення осмотичного тиску всередині капсули з діючою речовиною. На цьому принципі створено нові лікарські форми відомих препаратів ніфедипіну (Корінфар Уно), індапаміду (Індапамід ретард-Тева), пірибедилу (Проноран®) тамсулозину (Омнік Окас), гліпізиду (Глібенез ретард), тразодону (Тріттіко). Кероване (контрольоване) вивільнення може досягатися використанням у таблетках мікрокапсул з лікарською речовиною, покритих спеціальним полімером. Після розчинення зовнішнього шару всередину капсули починає надходити рідина і мірою розчинення ядра відбуваються поступове вивільнення і дифузія лікарської речовини через мембрану капсули. Основним фактором, що обмежує виробництво та використання подібних лікарських форм, залишається умова необхідності вивільнення всього чинного початку за час проходження таблеткою основних місць всмоктування лікарських засобів у шлунково-кишковому тракті – 4–5 год.
В останні роки для доставки ліків застосовують системи наночастинок. Наночастинки ліпідів (ліпосоми) мають очевидні переваги у зв'язку з високим ступенем біосумісності та універсальністю. Ці системи дозволяють створювати фармацевтичні препарати місцевого, орального, інгаляційного чи парентерального шляху введення. Перевірена безпека та ефективність ліків на основі ліпосом зробили їх привабливими кандидатами для фармацевтичних препаратів, а також вакцин, діагностичних засобів та нутрицевтики. Ліпосома у клітині показана на рис. 2.6. Ліпосоми схожі на бульбашки, які складаються з багатьох, декількох або лише одного фосфоліпідного бислоя. Полярний характер ядра дозволяє поліпшити доставку молекул полярних лікарських речовин, які необхідно інкапсулювати. Ліки, інкапсульовані в ліпосому, представлені на рис. 2.7. Амфіфільні та ліпофільні молекули розчиняються у фосфоліпідному бішарі відповідно до їх спорідненості до фосфоліпідів. Формування двошарових ніосом можливе за участю неіонних ПАР замість фосфоліпідів.
Мал. 2.6.
Мал. 2.7.
Особливі технологічні проблеми ставлять перед розробниками комбіновані препарати, що містять кілька активних речовин, що вимагають оптимального всмоктування різних умов. Зрозуміло, якщо вимоги до місця та часу засвоєння для компонентів однакові, можна просто таблетувати суміш або за необхідності (наприклад, для обмеження контакту між компонентами при зберіганні) попередньо гранулювати та капсулювати компоненти. Якщо компонентам потрібні різні відділи ШКТ для оптимального всмоктування, таблетки пресують з гранул з різними швидкостями розчинення. У цьому випадку можливе використання технологій багатошарового таблетування або контрольованого вивільнення. Зазвичай до складу комбінованого лікарського засобу не включають компоненти, що негативно впливають на збереження, засвоєння чи фармакологічну дію один одного.
Якщо компоненти комплексного препарату повинні засвоюватися в різний час (але в одному місці шлунково-кишкового тракту), альтернативи роздільному прийому немає.
Сублінгвальне введення використовують для нітрогліцерину, тому що препарат негайно надходить у загальний кровотік, минаючи кишкову стінку та печінку. Однак більшість ліків не можна приймати таким способом, тому що вони менш активні або мають дратівливу дію.
Ректальне введення використовують у тих випадках, коли хворий не може приймати ліки внутрішньо через нудоту, нездатність ковтати або якщо йому не можна їсти (наприклад, після операції). У ректальній свічці ЛЗ змішано з легкоплавкою речовиною, яка розчиняється після введення у пряму кишку. Тонка слизова оболонка прямої кишки добре постачається кров'ю, тому препарат всмоктується швидко, минаючи печінку при першому проходженні.
Ін'єкційний шлях ( парентеральне введення ) включає підшкірний, внутрішньом'язовий та внутрішньовенний способи введення ліків. На противагу пероральному введенню ліків, що вводяться парентерально, потрапляють у кровоносне русло, минаючи кишкову стінку та печінку, тому таке введення супроводжується більш швидкою та відтворюваною реакцією. Парентеральне введення використовують для наступних ситуацій: хворий не може приймати препарати внутрішньо, ЛЗ має потрапити в організм швидко та у певній дозі, а також воно погано чи непередбачено всмоктується.
При підшкірні ін'єкції голку вводять під шкіру, і ЛЗ надходить у капіляри, а потім уноситься кровотоком. Підшкірне введення використовують для багатьох білкових препаратів, наприклад, інсуліну, який при прийомі внутрішньо перетравлюється в ШКТ. Ліки для таких ін'єкцій можуть бути суспензією або відносно нерозчинними комплексами: це необхідно, щоб уповільнити їх надходження в кров (від кількох годин до декількох діб і довше) і зменшити частоту введення.
Якщо треба запровадити великий обсяг ЛЗ, внутрішньом'язові ін'єкції краще підшкірних ін'єкцій. Для таких ін'єкцій використовують довшу голку.
При внутрішньовенних ін'єкціях голку вводять безпосередньо у вену. Це важче виконати технічно в порівнянні з іншими способами введення, особливо у людей із тонкими, рухливими або склерозованими венами. Внутрішньовенний шлях введення одноразово ін'єкційно або безперервно крапельно є найкращим способом доставити ліки за призначенням швидко та точної дози.
Трансдермальне введення використовують для ЛЗ, які можна вводити в організм за допомогою пластиру, що прикладається до шкіри. Такі ліки, іноді змішані з хімічними речовинами, що полегшують проникнення через шкіру, потрапляють у кровотік без ін'єкції повільно та безперервно протягом багатьох годин, днів і тижнів. Однак у деяких людей на шкірі у місці контакту з пластиром з'являється роздратування. Крім того, при такому введенні ліки можуть надходити через шкіру недостатньо швидко. Трансдермально вводять лише препарати, що призначаються у відносно невеликих добових дозах, наприклад нітрогліцерин (від стенокардії), нікотин (для відвикання від куріння) та фентаніл (для полегшення болю).
Деякі ліки, наприклад гази, що застосовуються для загального наркозу, та засоби для лікування бронхіальної астми у вигляді аерозолю, можна вводити в організм інгаляційним шляхом (вдихання). Вони потрапляють у легені та звідти надходять у кровотік. Так приймають відносно небагато препаратів.
Константа швидкості абсорбції (До а) характеризує швидкість надходження з місця введення у кров.
Схема фармакокінетики лікарських засобів представлена на рис. 2.8.
Мал. 2.8. Фармакокінетика лікарських засобів(схема)
Розподіл, метаболізм, виведення лікарських засобів
Розподіл змінюється при підвищенні проникності гематоенцефалічного бар'єру (менінгіт, енцефаліт, ЧМТ, шок, прийом кофеїну, еуфіліну) та зниженні проникності гематоенцефалічного бар'єру (преднізолон, інсулін).
Гідрофільні сполуки гірше проникають через гематоенцефалічний бар'єр (менша частота побічних процесів на ЦНС).
Розподіл змінюється при надмірному накопиченні ліків у тканинах (ліпофільні сполуки) у випадках ожиріння. Об'єм розподілу препарату ( V d) характеризує ступінь його захоплення тканинами із плазми (сироватки) крові. V d ( V d = D/C 0) – умовний об'єм рідини, в якому потрібно розчинити всю дозу препарату, що потрапила в організм ( D ), щоб мв сироватці крові (С0). Розподіл змінюється при гіпопротеїнемії (гепатит, голодування, гломерулонефрит, літній вік), гіперпротеїнемії (хвороба Крона, ревматоїдний артрит), гіпербілірубінемія.
Фази біотрансформації лікарських засобів представлені на рис. 2.9. Метаболізм ліпофільних препаратів змінюється при патології печінки (необхідно знижувати дозу або кратність прийомів), одночасному призначенні декількох лікарських препаратів. Багато вітамінів, зокрема вітамін В6, є кофакторами ферментів, що метаболізують лікарські засоби. Так, продукти, багаті на вітамін В6, збільшують швидкість розщеплення леводопи. Це знижує концентрацію допаміну у крові. Зменшується вираженість ефектів протипаркінсонічних препаратів. З іншого боку, дефіцит вітаміну В6 може знизити інтенсивність метаболізму таких препаратів, як ізоніазид та ін.
Загальний кліренс препарату (З 1 t) характеризує швидкість очищення організму від лікарського засобу. Виділяють нирковий (Сlr) та позанирковий ( Cl er) кліренси, які відображають виведення лікарської речовини відповідно з сечею та іншими шляхами (насамперед із жовчю). Загальний кліренс є сумою ниркового та позаниркового кліренсу. Період напіввиведення ( T 1/2) – час, необхідний зменшення вдвічі концентрації препарату у крові, залежить від константи швидкості елімінації ( T 1/2 = 0,693/K el) . Константи швидкості елімінації (До еl) та екскреції (До ел) характеризують відповідно швидкість зникнення препарату з організму шляхом біотрансформації та виведення, швидкість виведення із сечею, калом, слиною та ін. Елімінація гідрофобних препаратів змінюється при патології печінки (необхідно знижувати дозу препаратів або кратність прийомів), серцеву недостатність.
Елімінація препаратів змінюється при одночасному призначенні лікарських препаратів, що гальмують активність мікросомальних ферментів печінки (циметидин). Реабсорбція та секреція електролітів та неелектролітів у нефроні представлені на рис. 2.10.
- Кузнєцова Н. В.Клінічна фармакологія М., 2013.
- Катцунг Б. Г.Базисна та клінічна фармакологія. М: Біном, 1998.
Основні питання для обговорення
Всмоктування лікарських речовин із місця введення в кров. Механізми всмоктування. Чинники, що впливають процес всмоктування. Транспорт лікарських речовин із кров'ю.
Значення зв'язування лікарських речовин із білками плазми крові.
Розподіл лікарських речовин у організмі. Чинники, що впливають розподіл лікарських речовин у організмі. Гістогематичні бар'єри. 1ематоенцефалічний та плацентарний бар'єри. Кола циркуляції лікарських речовин; ентерогепатичний коло циркуляції та її значення. Фармакокінетичні показники, що характеризують процеси всмоктування та розподілу. Біодоступність лікарських речовин та методи її розрахунку.
Визначення вихідного рівня
Інструкція: виберіть одну або кілька правильних відповідей для запропонованих нижче тестових питань.
Варіант I
А. Всмоктування лікарських речовин. Б. Розподіл лікарських речовин у організмі. В. Взаємодія із мішенями в організмі. Г Фармакологічні ефекти. Д. Метаболізм. Е. Виведення.
2. Основний механізм всмоктування лікарських речовин із ЖК"Г у кров:
А. Фільтрування. Б. Пасивна дифузія. В. Активний транспорт. Г. Піноцитоз.
3. При підвищенні іонізації слабких електролітів їх всмоктування «з ЖКГ у кров:
А. Посилюється. Б. Знижується. В. Не змінюється.
4. Всмоктування лікарських речовин за механізмом пасивної дифузії:
5. Лікарські речовини, пов'язані з білками плазми:
А. Фармакологічно активні. Б. Фармакологічно неактивні. В. Повільно метаболізуються, Г. не виводяться нирками.
Варіант 2
1. Поняття «фармакокінетика» включає:
А. Всмоктування лікарських речовин. Б. Депонування лікарських речовин. В. Локалізацію дії. Г Біотрансформацію. Д. Екскрецію.
2. Через гістогематичні бар'єри легше проникають:
А. Полярні гідрофільні речовини. Б. Неполярні ліпофільні речовини.
3. З Ж КТ в кров добре всмоктуються:
А. Іонізовані молекули. Б. Пеіонізовані молекули. В. Гідрофільні молекули. Г. Ліпофільні молекули.
4. Всмоктування лікарських речовин за механізмом активного транспорту:
А. Супроводжується витратою метаболічної енергії. Б. Не супроводжується витратою метаболічної енергії.
5. Лікарські речовини, не пов'язані з білками плазми:
А. Надають фармакологічні ефекти. Б. Не мають фармакологічних ефектів. В. Виводяться нирками. Г. Не виводяться нирками.
Самостійна робота
Завдання I. Заповніть таблицю:
Механізми всмоктування лікарських речовин у кров та їх характеристика
Завдання 2. Заповніть таблицю. На підставі даних таблиці визначте, які препарати можуть застосовуватися як засоби:
А. Для усунення нападів стенокардії. Б. Для профілактики та лікування стенокардії.
Завдання 3. Заповніть таблицю.
Фармакокінетичні показники
На підставі фармакокінетичних показників обговоріть з викладачем питання про:
Швидкості та повноті всмоктування;
Швидкість розвитку максимального фармакологічного ефекту;
рівні вільних і зв'язаних молекул у плазмі крові;
Розподіл в органах та тканинах та можливості застосування їх при вагітності та лактації.
Завдання 4. Ситуаційне завдання.
Здоровим добровольцям вводили аторвастатин (ліпримар) внутрішньовенно 1 мл 1% розчину та перорально у таблетках у дозі 10 мг.
Площа під кривою (А11С) «концентрація в крові - час» при внутрішньовенному введенні становила 44,5 мкг/хв/мл* а при пероральному - 43,2 мкг/хв/мл-1.
Розрахуйте біодоступність таблеток аторвастатину (лі-примара).
Експериментальна робота
Досвід 1. Два ізольовані шлунки щури заповнюють
0,2% розчином ацетилсаліцилової кислоти та 5% розчином анальгіну. рН середовища в шлунку, що дорівнює 2, встановлюють 0,1 н. розчином НС). Два ізольовані відрізки тонкої кишки щура (довжиною 5-8 см) також заповнюють 0,2% розчином ацетилсаліцилової кислоти і 5% розчином анальгіну. Значення рН середовища у кишечнику, що дорівнює 8,0. встановлюють 2% розчином №НСО,. Шлунки та відрізки тонкої кишки, заповнені ацетилсаліциловою кислотою, поміщають у хімічні стаканчики з 0,9% розчином №С1, куди додають індикатори РеС1ч. Шлунки та відрізки тонкої кишки, заповнені розчином анальгіну, поміщають у склянку з приготовленим раніше індикатором (5 мл 95% етилового спирту + 0,5 мл розведеної НС1 + 5 мл 0,1 н. розчину ЕД03). Про швидкість та повноту всмоктування лікарських речовин судять за часом появи фарбування та його інтенсивності. Результати записують у таблицю і роблять висновок про залежність всмоктування лікарських речовин із шлунка та кишечника від їх кислотно-основних властивостей:
| Лікар сте речовина | Кислотно- основні властивості | Іонізація | Інтенсивність фарбування через | ||||||
| рН | рН | 5 мені | 30 хв | 60 хв | |||||
| Ж | До | Ж | До | Ж | До | ||||
| Анальгін | |||||||||
| Ацетилсу ліцилова | |||||||||
Контроль засвоєння теми (тестові завдання)
Інструкція; виберіть одну або кілька правильних відповідей для запропонованих нижче тестових питань, варіант /
/. Який механізм всмоктування лікарських речовин супроводжується витратою метаболічної енергії ТЛ. Піноцитоз. В. Ультрафільтрація. В. Пасивна дифузія. Р. Активний транспорт.
2. Молекули лікарських речовин пов'язані з 6елками плазми крові:
A. Фармакологічно активні. Г>. Виводяться нирками.
B. Фармакологічно неактивні. Г. Не виводяться вночі. Д. Створюють депо препарату у крові.
3. При збільшенні дисоційованих молекул лікарської речовини його всмоктування із ШКТ:
Л. Зменшується. В. Збільшується.
4. Лікарські речовини з організму матері в організм плода переходять через:
А. Гематоенцефалічний бар'єр. Б. Плацентарний бар'єр. В. Гематоофтальмічний бар'єр.
5. Гідрофільні лікарські речовини розподіляються переважно у:
А. Міжклітинної рідини. Б. Нирках. В. Жирових депо.
6. Кількість незміненої лікарської речовини, яка досягла плазми крові, щодо введеної дози препарату називається:
А. Всмоктування. Б. Екскреція. В. Біотрансформація. Г. Біодоступність.
7. Як зміниться ефект дигоксину при одночасному призначенні з диклофенаком, якщо відомо, що останній витісняє дигоксин із комплексу з білками плазми?
А. Збільшиться. Б. Зменшиться. В. Не змінився.
8. Які фактори впливають на розподіл лікарських речовин в організмі*
А. Фізико-хімічні властивості. Б. Здатність проникати через гістогематичні бар'єри. В. Швидкість кровотоку в органах та тканинах. Г. Здатність зв'язуватися із білками плазми крові. Д. Все правильно.
9. Лікарські речовини основного характеру, прийняті перору, г'но, оптимально всмоктуються в:
А. Шлунку. Б. Дванадцятипалої кишці. В. Протягом Ж КТ.
Варіант 2
1. Для якого механізму всмоктування характерні випинання мембрани клітини, захоплення дрібних крапельок рідини чи твердих частинок і перехід їх усередину клітини?
А. Пасивна дифузія. Б. Активний транспорт. В. Фільтрування. Г. Піноцитоз.
2. Лікарські речовини кислого характеру, прийняті перорально, оптимально всмоктуються:
А. Шлунку. Б. Дванадцятипалої кишці. В. Прямий кишці. Г На всьому протязі ШКТ.
3. Лікарські речовини з крові в клітини мозку переходить через.
Всмоктування (абсорбція) – це перенесення лікарської речовини з місця введення у системний кровотік. Природно, що при ентеральному способі введення ЛЗ, що вивільняється з лікарської форми, через епітеліальні клітини ШКТ потрапляє в кров, а потім уже розподіляється по організму. Однак і при парентеральних шляхах введення ЛЗ, щоб потрапити до місця реалізації свого фармакологічного ефекту, має, як мінімум, пройти через ендотелій судин, тобто при будь-якому способі введення для досягнення органу-мішені препарату необхідно проникнути через різноманітні біологічні мембрани епітеліальних та ( або) ендотеліальних клітин.
Мембрана представлена бислоем ліпідів (фосфоліпідів), пронизаних білками. Кожен фосфоліпід має 2 гідрофобних «хвостика», звернених усередину, та гідрофільну «головку».
Існує кілька варіантів проходження лікарської речовини через біологічні мембрани:
Пасивна дифузія.
Фільтрування через пори.
Активний транспорт
Піноцитоз.
Пасивна дифузія - Основний механізм всмоктування антибіотиків. Перенесення лікарських речовин здійснюється через ліпідну мембрану по градієнту концентрації (з області більшої концентрації в область меншої концентрації). У цьому розмір молекул менш істотний як із фільтрації (рис. 2).
Мал. 2. Пасивна дифузія
Чинники, що впливають на швидкість пасивної дифузії:
Поверхня всмоктування(Основним місцем всмоктування більшої частини ЛЗ є проксимальна частина тонкого кишечника).
Кровотоку місці всмоктування (у тонкому кишечнику він більший, ніж у шлунку, тому і всмоктування більше).
Час контактуЛЗ із всмоктувальною поверхнею (при посиленій перистальтиці кишечника всмоктування ЛЗ зменшується, при ослабленій – збільшується).
Ступінь розчинностіЛЗ у ліпідах (оскільки мембрана містить ліпіди, то краще всмоктуються ліпофільні (неполярні) речовини).
Ступінь іонізаціїЛЗ. Якщо ЛЗ при значеннях рН, властивих середовищах організму, знаходиться головним чином у неіонізованому вигляді, воно краще розчиняється в ліпідах і добре проникає через біологічні мембрани. Якщо речовина іонізована, вона погано проникає через мембрани, але має кращу водорозчинність.
Градієнт концентрації.
Товщина мембрани.
Рідини організму за фізіологічних умов мають рН 7,3–7,4. Інший рН мають вміст шлунка та кишечника, сеча, запалені тканини та тканини у стані гіпоксії. рН середовища визначає ступінь іонізації молекул слабких кислот і слабких основ (слабких основ серед ЛЗ більше, ніж слабких кислот) згідно з формулою Гендерсона-Хассельбаха.
Для слабких кислот:
для слабких підстав:
Знаючи рН середовища та рКа речовини (табличні дані) можна визначити ступінь іонізації ліків, а значить, і ступінь його всмоктування із шлунково-кишкового тракту, реабсорбції або екскреції нирками при різних значеннях рН сечі.
Звідси випливає, що неіонізованих форм атропіну в кислому середовищі шлунка значно менше, ніж іонізованих (на 1 неіонізовану форму припадає 10 7,7 іонізованих), а значить, у шлунку він всмоктуватись практично не буде.
приклад 2.
Визначити, чи фенобарбітал (рКа 7,4) буде реабсорбуватися в «кислій» сечі (рН 6,4). Фенобарбітал – слабка основа.
Звідси випливає, що неіонізованих молекул фенобарбіталу в цих умовах у 10 разів менше, ніж іонізованих, отже він погано реабсорбуватиметься в «кислій» сечі і добре виводитиметься.
При передозуванні фенобарбіталу підкислення сечі є одним із методів боротьби з інтоксикацією.
Фільтрування здійснюється через пори, що є між клітинами епідермісу слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, рогівки, ендотелію капілярів і так далі (більшість капілярів мозку не має таких пір (рис. 3)). Епітеліальні клітини розділені дуже вузькими проміжками, якими проходять лише невеликі водорозчинні молекули (сечовина, аспірин, деякі іони).
Мал. 3. Фільтрація
Активний транспорт - це транспорт ЛЗ проти градієнта концентрації. Для цього виду транспорту необхідні енергетичні витрати та наявність специфічної системи перенесення (рис. 4). Механізми активного транспорту високоспецифічні, вони сформувалися у процесі еволюції організму та необхідні реалізації його фізіологічних потреб. Внаслідок цього ЛЗ, що проникають через клітинні мембрани за допомогою активного транспорту, близькі за своєю хімічною структурою до природних для організму речовин (наприклад, деякі цитостатики - аналоги пуринів та піримідинів).
Мал. 4. Активний транспорт
Піноцитоз . Суть його полягає в тому, що переноситься речовина контактує з певною ділянкою поверхні мембрани і ця ділянка прогинається всередину, краї поглиблення стуляються, утворюється бульбашка з речовиною, що транспортується. Він відшнуровується від зовнішньої поверхні мембрани та переноситься всередину клітини (нагадує фагоцитоз мікробів макрофагами). Лікарські речовини, молекулярна маса яких перевищує 1000, можуть увійти в клітину лише за допомогою піноцитозу. Таким чином переносяться жирні кислоти, фрагменти білків, вітамін В12. Піноцитоз відіграє незначну роль у всмоктуванні ліків (рис. 5) .
Мал. 5. Піноцитоз
Перелічені механізми «працюють», як правило, паралельно, але переважний внесок зазвичай робить один з них. Який саме - залежить від місця введення та фізико-хімічних властивостей ЛЗ. Так, у ротовій порожнині та шлунку, головним чином, реалізуються пасивна дифузія, меншою мірою – фільтрація. Інші механізми практично не задіяні. У тонкому кишечнику немає перешкод реалізації всіх вищевказаних механізмів всмоктування. У товстому кишечнику та прямій кишці переважають процеси пасивної дифузії та фільтрації. Вони є основними механізмами всмоктування ЛЗ через шкіру.
Варіант 2. (Неточно)
інгаляційнимшляхом вводять такі лікарські форми:
аерозолі (β-адреноміметики);
газоподібні речовини (летючі анестезуючі засоби);
дрібнодисперсні порошки (натрію кромоглікат).
Даний спосіб введення забезпечує як місцеву (адреноміметику), так і системну (засоби для наркозу) дію. Інгаляції ліків роблять за допомогою спеціальної апаратури (від найпростіших спрей-балончиків для самостійного застосування хворим до стаціонарних апаратів). Враховуючи тісний контакт повітря, що вдихається з кров'ю, а також величезну альвеолярну поверхню, швидкість резорбції ліків дуже висока. Інгаляторно не застосовують лікарські засоби, що мають дратівливі властивості. Потрібно пам'ятати, що при інгаляціях речовини відразу надходять до лівих відділів серця через легеневі вени, що створює умови для прояву кардіотоксичного ефекту.
Переваги способу:
швидкий розвиток ефекту;
можливість точного дозування;
відсутність пресистемної елімінації.
Недоліки способу:
необхідність використання складних технічних пристроїв (наркозні апарати);
пожежна небезпека (кисень).
