Reproduktivna disfunkcija. Uzroci reproduktivne disfunkcije u žena

zajednički podaci

Reproduktivni proces ili reprodukcija osobe provodi se višečlanim sustavom reproduktivnih organa, koji osiguravaju sposobnost spolnih stanica za oplodnju, začeće, predimplantaciju i implantaciju zigote, intrauterini razvoj embrija, embrija i fetusa, rađajuća funkcija žene, kao i priprema tijela novorođenčeta za nove uvjete postojanja u okolini.vanjskoj okolini.

Ontogeneza reproduktivnih organa je komponenta genetski program općeg razvoja organizma, koji ima za cilj osigurati optimalne uvjete za reprodukciju potomstva, počevši od formiranja spolnih žlijezda i spolnih stanica koje proizvode, njihove oplodnje do rođenja zdravog djeteta.

Trenutno je identificirana zajednička genska mreža koja je odgovorna za ontogenezu i formiranje organa reproduktivnog sustava. Uključuje: 1200 gena uključenih u razvoj maternice, 1200 gena prostate, 1200 gena testisa, 500 gena jajnika i 39 gena koji kontroliraju diferencijaciju spolnih stanica. Među njima su identificirani geni koji određuju smjer diferencijacije bipotencijalnih stanica prema muškom ili ženskom tipu.

Sve poveznice reproduktivni proces su izrazito osjetljivi na negativan utjecaj čimbenika okoliša, što dovodi do reproduktivne disfunkcije, muške i ženske neplodnosti, pojave genetskih i negenetskih bolesti.

ONTOGENEZA ORGANA REPRODUKTIVNOG SUSTAVA

Rana ontogeneza

Ontogeneza reproduktivnih organa počinje pojavom primarnih zametnih stanica ili gonocita, koji se već otkrivaju na

stadij dvotjednog embrija. Gonociti migriraju iz područja crijevnog ektoderma kroz endoderm žumanjčane vrećice do područja rudimenata gonada ili genitalnih nabora, gdje se dijele mitozom, tvoreći skup budućih zametnih stanica (do 32 dana embriogeneze). Kronologija i dinamika daljnje diferencijacije gonocita ovisi o spolu organizma u razvoju, dok je ontogeneza spolnih žlijezda povezana s ontogenezom organa mokraćnog sustava i nadbubrežnih žlijezda, koji zajedno tvore spol.

Na samom početku ontogeneze, u embrija starog tri tjedna, u području nefrogene vrpce (derivat intermedijarnog mezoderma), nalazi se rudiment tubula primarnog bubrega (pronefros) odn. pronefros. U 3-4 tjedna razvoja, kaudalno do tubula pronefrosa (područje nefrotoma), rudiment primarnog bubrega ili mezonefros. Do kraja 4. tjedna na ventralnoj strani mezonefrosa počinju se stvarati rudimenti gonada, koji se razvijaju iz mezotela i predstavljaju indiferentne (bipotencijalne) stanične tvorevine, a pronefrotski tubuli (dukti) povezani su s tubulima mezonefrosa, koji se zovu vučji kanali. Zauzvrat, paramezonefrik, odn müllerovi kanali nastaju od dijelova intermedijarnog mezoderma koji su izolirani pod utjecajem volfovog kanala.

Na distalnom kraju svakog od dva kanala vuka, u zoni njihovog ulaska u kloaku, formiraju se izdanci u obliku rudimenata mokraćovoda. U 6-8 tjednu razvoja klijaju u srednji mezoderm i formiraju tubule. metanefros- ovo je sekundarni ili konačni (definitivni) bubreg, formiran od stanica koje potječu iz stražnjih dijelova vučjih kanala i nefrogenog tkiva stražnjeg mezonefrosa.

Razmotrimo sada ontogenezu ljudskog biološkog spola.

Formiranje muškog spola

Formiranje muškog spola počinje u 5-6 tjednu razvoja embrija transformacijom vučjih kanala i završava do 5. mjeseca fetalnog razvoja.

U 6-8 tjednu razvoja embrija, iz derivata stražnjih dijelova volčjih kanala i nefrogenog tkiva stražnjeg dijela mezonefrosa, mezenhim raste uz gornji rub primarnog bubrega, tvoreći spolnu vrpcu (uzicu) , koji se dijeli, spajajući se s tubulima primarnog bubrega, koji se ulijeva u njegov kanal, i daje

početak sjemenih cijevi testisa. Ekskretorni putovi nastaju iz volčjih kanala. Srednji dio volčjih kanala produžuje se i pretvara u eferentne kanale, a iz donjeg dijela nastaju sjemeni mjehurići. Gornji dio kanala primarnog bubrega postaje dodatak testisa (epididimis), a donji dio kanala postaje eferentni kanal. Nakon toga se Müllerovi kanali reduciraju (atrofiraju), a od njih ostaju samo gornji krajevi (treptanje hidatida) i donji krajevi (muška maternica). Potonji se nalazi u debljini prostate (prostate) na ušću vas deferensa u uretru. Prostata, testisi i Cooperove (bulbouretralne) žlijezde razvijaju se iz epitela stijenke urogenitalnog sinusa(mokraćna cijev) pod utjecajem testosterona, čija razina u krvi fetusa od 3-5 mjeseci dostiže onu u krvi zrelog muškarca, što osigurava maskulinizaciju spolnih organa.

Pod kontrolom testosterona razvijaju se strukture unutarnjih muških spolnih organa iz volčjih kanala i tubula gornjeg mezonefrosa, a pod utjecajem dihidrotestosterona (derivat testosterona) nastaju vanjski muški spolni organi. Mišićni i vezivnotkivni elementi prostate razvijaju se iz mezenhima, a lumeni prostate nastaju nakon rođenja u pubertet. Penis se formira od rudimenta glave penisa u genitalnom tuberkulumu. Istodobno se spolni nabori srastaju i tvore kožni dio skrotuma u koji kroz ingvinalni kanal urastaju izbočine peritoneuma u koje se zatim pomiču testisi. Pomicanje testisa u zdjelicu na mjesto budućih ingvinalnih kanala počinje kod embrija starog 12 tjedana. Ovisi o djelovanju androgena i korionskog hormona, a nastaje zbog pomicanja anatomskih struktura. Testisi prolaze kroz ingvinalne kanale i dosežu skrotum tek sa 7-8 mjeseci razvoja. U slučaju kašnjenja u spuštanju testisa u skrotum (zbog različitih razloga, uključujući genetske), razvija se jednostrani ili bilateralni kriptorhidizam.

Formiranje ženskog

Formiranje ženskog spola događa se uz sudjelovanje Mullerovih kanala, iz kojih se tijekom 4-5 tjedana razvoja formiraju rudimenti unutarnjih ženskih spolnih organa: maternica, jajovodi,

gornje dvije trećine vagine. Kanalizacija vagine, formiranje šupljine, tijela i cerviksa događa se samo u 4-5-mjesečnog fetusa razvojem mezenhima iz baze tijela primarnog bubrega, što pridonosi razaranju slobodnih krajevi spolnih vrpci.

Od ostataka tijela primarnog bubrega formira se medula jajnika, a od spolnog grebena (rudimenta epitela) nastavlja se urastanje spolnih vrpci u kortikalni dio budućih jajnika. Kao rezultat daljnjeg klijanja, ti se konci dijele na primordijalne folikule, od kojih se svaki sastoji od gonocita okruženog slojem folikularnog epitela - to je rezerva za formiranje budućih zrelih oocita (oko 2 tisuće) tijekom ovulacije. Urastanje spolnih vrpci nastavlja se i nakon rođenja djevojčice (do kraja prve godine života), ali se novi primordijalni folikuli više ne stvaraju.

Na kraju prve godine života mezenhim odvaja početak spolnih vrpci od spolnih nabora, a taj sloj tvori vezivnotkivnu (proteinsku) membranu jajnika, na čijem vrhu ostaju ostaci spolnih grebena. u obliku neaktivnog rudimentarnog epitela.

Razine spolne diferencijacije i njihova kršenja

Spol osobe usko je povezan s karakteristikama ontogeneze i reprodukcije. Postoji 8 razina razlikovanja spolova:

Genetski spol (molekularni i kromosomski), odnosno spol na razini gena i kromosoma;

Gametski spol, odnosno morfogenetska građa muških i ženskih spolnih stanica;

Gonadni spol, odnosno morfogenetska struktura testisa i jajnika;

Hormonski spol, odnosno ravnoteža muških ili ženskih spolnih hormona u tijelu;

Somatski (morfološki) spol, odnosno antropometrijski i morfološki podaci o spolnim organima i sekundarnim spolnim obilježjima;

Mentalni rod, ili mentalno i spolno samoodređenje pojedinca;

Socijalni rod, odnosno definicija uloge pojedinca u obitelji i društvu;

Civilni spol, odnosno spol registriran u trenutku izdavanja putovnice. Također se naziva roditeljski spol.

Podudarnošću svih razina spolne diferencijacije i normalizacijom svih dijelova reproduktivnog procesa, razvija se osoba s normalnim biološkim muškim ili ženskim spolom, normalnim spolnim i generativnim potencijama, spolnom samosviješću, psihoseksualnom orijentacijom i ponašanjem.

Shema odnosa između različitih razina spolne diferencijacije kod ljudi prikazana je na sl. 56.

Početkom spolne diferencijacije treba smatrati 5 tjedana embriogeneze, kada se genitalni tuberkul formira rastom mezenhima, potencijalno predstavljajući rudiment glavića penisa ili rudiment klitorisa - to ovisi o formiranju budućeg biološki spol. Otprilike od tog vremena, genitalni nabori se transformiraju ili u skrotum ili u stidne usne. U drugom slučaju, primarni genitalni otvor otvara se između genitalnog tuberkula i genitalnih nabora. Bilo koja razina spolne diferencijacije usko je povezana s formiranjem normalne reproduktivne funkcije i njezinih poremećaja, popraćenih potpunom ili nepotpunom neplodnošću.

genetski spol

Razina gena

Gensku razinu spolne diferencijacije karakterizira ekspresija gena koji određuju smjer spolne diferencijacije bipotencijalnih staničnih formacija (vidi gore) bilo prema muškom ili ženskom tipu. Govorimo o cijeloj mreži gena, uključujući gene smještene i na gonosomima i na autosomima.

Od kraja 2001. godine 39 gena je dodijeljeno genima koji kontroliraju ontogenezu reproduktivnih organa i diferencijaciju zametnih stanica (Chernykh V.B., Kurilo L.F., 2001.). Navodno ih je sada još više. Razmotrimo najvažnije od njih.

Nedvojbeno, središnje mjesto u mreži genetske kontrole diferencijacije muškog spola pripada genu SRY. Ovaj gen s jednom kopijom, bez introna, nalazi se na distalnom kratkom kraku Y kromosoma (Yp11.31-32). On proizvodi faktor determinacije testisa (TDF), koji se također nalazi u XX muškaraca i XY žena.

Riža. 56. Shema odnosa između različitih razina spolne diferencijacije kod ljudi (prema Chernykh V.B. i Kurilo L.F., 2001.). Geni uključeni u diferencijaciju gonada i ontogenezu genitalnih organa: SRY, SOX9, DAX1, WT1, SF1, GATA4, DHH, DHT. Hormoni i hormonski receptori: FSH (folikulostimulirajući hormon), LH (luteinizirajući hormon), AMH (antimullerov hormon), AMHR (AMHR receptorski gen), T, AR (androgeni receptorski gen), GnRH (gonadotropin-oslobađajući hormonski gen). ), GnRH-R (GnRH receptor gen), LH-R (LH receptor gen), FSH-R (FSH receptor gen). Znakovi: "-" i "+" označavaju odsutnost i prisutnost učinka

U početku se aktivacija gena SRY događa u Sertolijevim stanicama, koje proizvode anti-Müllerov hormon, koji djeluje na osjetljive Leydigove stanice, što inducira razvoj sjemenih tubula i regresiju Müllerovih kanalića u muškom tijelu u nastajanju. Ovaj gen ima velik broj točkastih mutacija povezanih s disgenezom gonada i/ili inverzijom spola.

Konkretno, gen SRY može biti izbrisan na kromosomu Y, a tijekom konjugacije kromosoma u profazi prve mejotičke diobe može se translocirati na kromosom X ili bilo koji autosom, što također dovodi do disgeneze gonada i/ili inverzije spola.

U drugom slučaju razvija se tijelo XY-žene, koje ima prugaste spolne žlijezde sa ženskim vanjskim genitalijama i feminizacijom tijela (vidi dolje).

U isto vrijeme, formiranje XX-muškog organizma, karakteriziranog muškim fenotipom sa ženskim kariotipom, vjerojatno je de la Chapelleov sindrom (vidi dolje). Translokacija gena SRY na X kromosom tijekom mejoze kod muškaraca javlja se s učestalošću od 2% i praćena je ozbiljnim oštećenjem spermatogeneze.

Posljednjih godina uočeno je da je niz gena koji se nalaze izvan zone SRY lokusa (ima ih nekoliko desetaka) uključen u proces spolne diferencijacije muškog tipa. Na primjer, normalna spermatogeneza zahtijeva ne samo prisutnost muških diferenciranih gonada, već i ekspresiju geni koji kontroliraju razvoj zametnih stanica. Ti geni uključuju gen faktora azoospermije AZF (Yq11), čije mikrodelecije uzrokuju poremećaje u spermatogenezi; kod njih se bilježi i gotovo normalan broj spermija i oligozoospermija. Važnu ulogu imaju geni koji se nalaze na X kromosomu i autosomima.

U slučaju lokalizacije na X kromosomu, radi se o genu DAX1. Nalazi se na Xp21.2-21.3, takozvanom lokusu spolne inverzije osjetljivom na dozu (DDS). Vjeruje se da je ovaj gen normalno izražen kod muškaraca i da je uključen u kontrolu razvoja njihovih testisa i nadbubrežnih žlijezda, što može dovesti do adrenogenitalnog sindroma (AGS). Na primjer, utvrđeno je da je duplikacija DDS povezana s promjenom spola kod XY pojedinaca, a njegov gubitak povezan je s muškim fenotipom i X-vezanom kongenitalnom insuficijencijom nadbubrežne žlijezde. Ukupno su identificirane tri vrste mutacija u genu DAX1: velike delecije, delecije jednog nukleotida i supstitucije baza. Svi oni dovode do hipoplazije kore nadbubrežne žlijezde i hipoplazije testisa zbog poremećene diferencijacije.

renacija steroidogenih stanica tijekom ontogeneze nadbubrežnih i spolnih žlijezda, što se očituje AGS-om i hipogonadotropni hipogonadizam zbog nedostatka glukokortikoida, mineralokortikoida i testosterona. U takvim se pacijentima opažaju teška kršenja spermatogeneze (do njezine potpune blokade) i displazija stanične strukture testisa. I iako pacijenti razvijaju sekundarne spolne karakteristike, međutim, kriptorhidizam se često opaža zbog nedostatka testosterona tijekom migracije testisa u skrotum.

Drugi primjer lokalizacije gena na X kromosomu je gen SOX3 koji pripada obitelji SOX i pripada genima ranog razvoja (vidi poglavlje 12).

U slučaju lokalizacije gena na autosomima, to je prije svega gen SOX9, koji je srodan genu SRY i sadrži HMG box. Gen se nalazi na dugom kraku 17. kromosoma (17q24-q25). Njegove mutacije uzrokuju kampomeličnu displaziju, koja se očituje višestrukim anomalijama kostura i unutarnjih organa. Osim toga, mutacije u genu SOX9 dovode do XY inverzije spola (pacijenti sa ženskim fenotipom i muškim kariotipom). U takvih su bolesnika vanjske genitalije razvijene prema ženskom tipu ili imaju dualnu strukturu, a njihove disgenetske gonade mogu sadržavati pojedinačne spolne stanice, ali su češće predstavljene prugastim strukturama (nitovima).

Sljedeći geni su skupina gena koji reguliraju transkripciju tijekom stanične diferencijacije i uključeni su u ontogenezu gonada. Među njima su geni WT1, LIM1, SF1 i GATA4. Štoviše, prva 2 gena uključena su u primarnu, a druga dva gena - u sekundarno određivanje spola.

Primarno određivanje spolnih žlijezda prema spolu počinje sa 6 tjedana starosti embrija, a sekundarna je diferencijacija posljedica hormona koje proizvode testisi i jajnici.

Pogledajmo neke od ovih gena. Konkretno, gen WT1, lokaliziran na kratkom kraku kromosoma 11 (11p13) i povezan s Wilmsovim tumorom. Njegova ekspresija se nalazi u intermedijarnom mezodermu, diferencirajućem mezenhimu metanefrosa i gonadama. Pokazana je uloga ovog gena kao aktivatora, koaktivatora ili čak represora transkripcije, koji je neophodan već u fazi bipotencijalnih stanica (prije faze aktivacije gena SRY).

Pretpostavlja se da je gen WT1 odgovoran za razvoj pudendalnog tuberkuloze i regulira izlazak stanica iz celomičnog epitela, čime nastaju Sertolijeve stanice.

Također se vjeruje da mutacije u genu WT1 mogu uzrokovati spolnu inverziju kada postoji manjak regulatornih čimbenika uključenih u spolnu diferencijaciju. Često su te mutacije povezane sa sindromima karakteriziranim autosomno dominantnim nasljeđem, uključujući WAGR sindrom, Denis-Drash sindrom i Frazier sindrom.

Na primjer, WAGR sindrom je uzrokovan delecijom gena WT1 i praćen je Wilmsovim tumorom, anirijom, kongenitalnim malformacijama genitourinarnog sustava, mentalnom retardacijom, gonadalnom disgenezom i predispozicijom za gonadoblastome.

Denis-Drashov sindrom uzrokovan je missense mutacijom u genu WT1 i samo se ponekad kombinira s Wilmsovim tumorom, no gotovo uvijek ga karakterizira rana manifestacija teške nefropatije s gubitkom proteina i poremećenim spolnim razvojem.

Frazierov sindrom uzrokovan je mutacijom na mjestu splacing donora eksona 9 gena WT1 i očituje se disgenezom gonada (ženski fenotip s muškim kariotipom), kasnim početkom nefropatije i žarišnom sklerozom glomerula bubrega.

Razmotrimo i gen SF1 koji je lokaliziran na kromosomu 9 i djeluje kao aktivator (receptor) transkripcije gena uključenih u biosintezu steroidnih hormona. Produkt ovog gena aktivira sintezu testosterona u Leydigovim stanicama i regulira ekspresiju enzima koji kontroliraju biosintezu steroidnih hormona u nadbubrežnim žlijezdama. Osim toga, gen SF1 regulira ekspresiju gena DAX1, u kojem se mjesto SF1 nalazi u promotoru. Pretpostavlja se da tijekom morfogeneze jajnika gen DAX1 sprječava transkripciju gena SOX9 potiskivanjem transkripcije gena SF1. Konačno, gen CFTR, poznat kao gen za cističnu fibrozu, nasljeđuje se autosomno recesivno. Ovaj gen nalazi se na dugom kraku 7. kromosoma (7q31) i kodira protein odgovoran za transmembranski transport kloridnih iona. Razmatranje ovog gena je prikladno, budući da muškarci koji nose mutirani alel CFTR gena često imaju bilateralnu odsutnost sjemenovoda i anomalije epididimisa, što dovodi do opstruktivne azoospermije.

Kromosomska razina

Kao što znate, jajna stanica uvijek nosi jedan X kromosom, dok spermij nosi ili jedan X kromosom ili jedan Y kromosom (njihov omjer je približno isti). Ako je jajašce oplođeno

ukrade spermatozoid s kromosomom X, tada se u budućem organizmu formira ženski spol (kariotip: 46, XX; sadrži dva identična gonosoma). Ako je jajna stanica oplođena spermijem s Y kromosomom, tada nastaje muški spol (kariotip: 46,XY; sadrži dva različita gonosoma).

Dakle, formiranje muškog spola obično ovisi o prisutnosti jednog X- i jednog Y-kromosoma u kromosomskom setu. U spolnoj diferencijaciji presudnu ulogu ima Y kromosom. Ako je odsutan, tada spolna diferencijacija slijedi ženski tip, bez obzira na broj X kromosoma. Trenutno su identificirana 92 ​​gena na Y kromosomu. Osim gena koji tvore muški spol, na dugom kraku ovog kromosoma lokalizirani su:

GBY (gonadoblastomski gen) ili onkogen koji pokreće tumor u disgenetičkim gonadama koje se razvijaju u mozaičnim oblicima s kariotipom 45,X/46,XY u osoba s muškim i ženskim fenotipom;

GCY (lokus kontrole rasta) smješten proksimalno od Yq11 dijela; njegov gubitak ili kršenje sekvenci uzrokuje nizak rast;

SHOX (pseudoautosomalni lokus regije I) uključen u kontrolu rasta;

proteinski gen stanične membrane ili H-Y-antigen histokompatibilnosti, prethodno pogrešno smatran glavnim faktorom u određivanju spola.

Sada razmotrite kršenja genetskog spola na kromosomskoj razini. Takvi poremećaji obično su povezani s abnormalnom segregacijom kromosoma u anafazi mitoze i profazi mejoze, kao i s kromosomskim i genomskim mutacijama, zbog čega, umjesto dva identična ili dva različita gonosoma i autosoma, može doći do:

Numeričke anomalije kromosoma, u kojima se otkriva jedan ili više dodatnih gonosoma ili autosoma u kariotipu, odsutnost jednog od dva gonosoma ili njihove mozaične varijante. Primjeri takvih poremećaja uključuju: Klinefelterove sindrome - polisomija na X kromosomu u muškaraca (47, XXY), polisomija na Y kromosomu u muškaraca (47, XYY), triplo-X sindrom (polisomija na X kromosomu u žena (47, XXX ), Shereshevsky-Turnerov sindrom (monosomija na X kromosomu kod žena, 45, X0), mozaični slučajevi aneuploidije na gonosomima; marker

Ili mini-kromosomi koji potječu iz jednog od gonosoma (njegovi derivati), kao i sindromi autosomne ​​trisomije, uključujući Downov sindrom (47, XX, +21), Patauov sindrom (47, XY, +13) i Edwardsov sindrom (47, XX, +18)). Strukturne anomalije kromosoma, u kojima se u kariotipu otkriva dio jednog gonosoma ili autosoma, što se definira kao mikro- i makrodelecije kromosoma (gubitak pojedinačnih gena odnosno cijelih dijelova). Mikrodelecije uključuju: deleciju dugog kraka Y kromosoma (lokus Yq11) i povezani gubitak AZF lokusa ili faktora azoospermije, kao i deleciju gena SRY, što dovodi do poremećene spermatogeneze, diferencijacije gonada i XY inverzije spola. Konkretno, AZF lokus sadrži niz gena i obitelji gena odgovornih za određene faze spermatogeneze i plodnosti kod muškaraca. Postoje tri aktivne podregije u lokusu: a, b i c. Lokus je prisutan u svim stanicama osim u eritrocitima. Međutim, lokus je aktivan samo u Sertolijevim stanicama.

Vjeruje se da je stopa mutacije AZF lokusa 10 puta veća od stope mutacije u autosomima. Uzrok muške neplodnosti je visokog rizika prijenos na sinove Y-delecija koje utječu na ovaj lokus. Posljednjih godina proučavanje lokusa postalo je obvezno pravilo u in vitro oplodnji (IVF), kao i kod muškaraca s brojem spermija manjim od 5 milijuna / ml (azoospermija i teška oligospermija).

Makrodelecije uključuju: de la Chapelleov sindrom (46, XX-muški), Wolff-Hirschhornov sindrom (46, XX, 4p-), sindrom mačjeg plača (46, XY, 5p-), sindrom djelomične monosomije kromosoma 9 (46, XX, 9p-). Na primjer, de la Chapelle sindrom je hipogonadizam s muškim fenotipom, muškom psihosocijalnom orijentacijom i ženskim genotipom. Klinički je sličan Klinefelterovom sindromu, u kombinaciji s hipoplazijom testisa, azoospermijom, hipospadijom (nedostatak testosterona zbog intrauterine insuficijencije njegove sinteze Leydigovim stanicama), umjereno teškom ginekomastijom, očnim simptomima, poremećajem srčanog provođenja i zastojem u rastu. Patogenetski mehanizmi usko su povezani s mehanizmima pravog hermafroditizma (vidi dolje). Obje se patologije razvijaju sporadično, često u istim obiteljima; većina slučajeva SRY je negativna.

Osim mikro- i makrodelecija, razlikuju se peri- i paracentrične inverzije (dijel kromosoma okreće se za 180 ° unutar kromosoma uz uključivanje centromera ili unutar kraka bez uključivanja centromera). Prema najnovijoj nomenklaturi kromosoma, inverzija se označava simbolom Ph. Bolesnice s neplodnošću i pobačajem često imaju mozaičnu spermatogenezu i oligospermiju povezanu s inverzijama sljedećih kromosoma:

kromosom 1; često se promatra Ph 1p34q23, uzrokujući potpunu blokadu spermatogeneze; rjeđe se otkriva Ph 1p32q42, što dovodi do blokade spermatogeneze u fazi pahitena;

Kromosomi 3, 6, 7, 9, 13, 20 i 21.

Recipročne i nerecipročne translokacije (međusobna jednaka i nejednaka izmjena između nehomolognih kromosoma) javljaju se između kromosoma svih klasificiranih skupina. Primjer recipročne translokacije je Y-autosomna translokacija, praćena kršenjem spolne diferencijacije, reprodukcije i neplodnosti kod muškaraca zbog aplazije spermatogenog epitela, inhibicije ili blokade spermatogeneze. Drugi primjer su rijetke translokacije između gonosoma X-Y, Y-Y. Fenotip u takvih bolesnika može biti ženski, muški ili dvojni. U muškaraca s Y-Y translokacijom opaža se oligo- ili azoospermija kao rezultat djelomičnog ili potpunog zastoja spermatogeneze u fazi stvaranja spermatocita I.

Posebna klasa su translokacije Robertsonovog tipa između akrocentričnih kromosoma. Javljaju se češće u muškaraca s poremećenom spermatogenezom i/ili neplodnošću od recipročnih translokacija. Na primjer, Robertsonova translokacija između kromosoma 13 i 14 dovodi ili do potpunog odsustva spermatogonija u sjemenovodnim tubulima ili do manjih promjena u njihovom epitelu. U drugom slučaju, muškarci mogu održati plodnost, iako najčešće imaju blokadu spermatogeneze u fazi spermatocita. U klasu translokacija također spadaju policentrični ili dicentrični kromosomi (s dvije centromere) i prstenasti kromosomi (centrični prstenovi). Prvi nastaju kao rezultat razmjene dvaju središnjih fragmenata homolognih kromosoma, otkrivaju se u bolesnika s oštećenom reprodukcijom. Potonje su strukture zatvorene u prstenu uz sudjelovanje centromera. Njihov nastanak povezan je s oštećenjem oba kraka kromosoma, zbog čega slobodni krajevi njegovog fragmenta,

gametski spol

Da bismo ilustrirali moguće uzroke i mehanizme poremećaja gametske razine spolne diferencijacije, razmotrimo, na temelju podataka elektronskog mikroskopa, proces stvaranja gameta tijekom normalne mejoze. Na sl. Slika 57 prikazuje model sinaptonemalnog kompleksa (SC), koji odražava slijed događaja tijekom sinapse i desinapse kromosoma uključenih u crossing over.

U početnoj fazi prve diobe mejoze, koja odgovara kraju interfaze (stadij proleptotena), homologni roditeljski kromosomi se dekondenziraju iu njima se počinju formirati aksijalni elementi. Svaki od dva elementa uključuje dvije sestrinske kromatide (odnosno 1 i 2, kao i 3 i 4). U ovoj i sljedećoj (drugoj) fazi - leptotenu - dolazi do izravnog stvaranja aksijalnih elemenata homolognih kromosoma (vidljive su kromatinske petlje). Početak treće faze – zigotene – karakterizira priprema za sastavljanje središnjeg elementa SC, a na kraju zigotene, sinapsa odn. konjugacija(lijepiti se

Riža. 57. Model sinaptonemalnog kompleksa (prema Preston D., 2000). Brojevi 1, 2 i 3, 4 označavaju sestrinske kromatide homolognih kromosoma. Ostala objašnjenja data su u tekstu.

duljina) dva bočna elementa SC-a, koji zajedno tvore središnji element ili bivalent, uključujući četiri kromatide.

Tijekom prolaska zigotena homologni kromosomi orijentirani su svojim telomernim krajevima prema jednom od polova jezgre. Formiranje središnjeg elementa SC-a potpuno je dovršeno u sljedećoj (četvrtoj) fazi - pahitenu, kada se kao rezultat procesa konjugacije formira haploidni broj spolnih bivalenata. Svaki bivalent ima četiri kromatide - to je takozvana kromomerna struktura. Počevši od stadija pahitena, spolni dvovalent postupno prelazi na periferiju stanične jezgre, gdje se pretvara u gusto spolno tijelo. U slučaju muške mejoze, to će biti spermatozoid prvog reda. Na sljedećem (petom) stupnju – diplotenu – završava sinapsa homolognih kromosoma i dolazi do njihove desinapse ili međusobnog odbijanja. Istodobno, SC se postupno smanjuje i zadržava samo u područjima hijazme ili zonama u kojima izravno dolazi do crossingovera ili rekombinacijske izmjene nasljednog materijala između kromatida (vidi Poglavlje 5). Takve se zone nazivaju rekombinacijski noduli.

Dakle, kijazam je dio kromosoma u kojem dvije od četiri kromatide spolnog bivalenta ulaze u međusobni crossing over. Kijazme su te koje drže homologne kromosome u jednom paru i osiguravaju divergenciju homologa na različite polove u anafazi I. Odbijanje koje se događa u diplotenu nastavlja se u sljedećoj (šestoj) fazi - dijakinezi, kada se aksijalni elementi modificiraju s odvajanje kromatidnih osi. Dijakineza završava kondenzacijom kromosoma i razaranjem jezgrene membrane, što odgovara prijelazu stanica u metafazu I.

Na sl. 58 prikazuje shematski prikaz aksijalnih elemenata ili dvije bočne (ovalne) niti - šipke središnjeg prostora SC-a s oblikovanjem tankih poprečnih linija između njih. U središnjem prostoru SC između bočnih štapića vidljiva je gusta zona superpozicije poprečnih linija, a vidljive su i kromatinske petlje koje se protežu od bočnih štapića. Svjetlija elipsa u središnjem prostoru SC je rekombinacijski čvor. Tijekom daljnje mejoze (na primjer, muške) na početku anafaze II, četiri kromatide divergiraju, tvoreći univalente u odvojenim X i Y gonosomima, te tako iz svake stanice koja se dijeli nastaju četiri sestrinske stanice ili spermatide. Svaki spermatid ima haploidni set

kromosoma (reduciran za polovicu) i sadrži rekombinirani genetski materijal.

U razdoblju puberteta muškog tijela spermatide ulaze u spermatogenezu i zahvaljujući nizu morfofizioloških transformacija prelaze u funkcionalno aktivne spermatozoide.

Gametski spolni poremećaji rezultat su ili poremećene genetske kontrole migracije primarnih zametnih stanica (PPC) u anlage spolnih žlijezda, što dovodi do smanjenja broja ili čak potpunog izostanka Sertolijevih stanica (Sertoli stanični sindrom), ili rezultat pojave mejotičkih mutacija koje uzrokuju kršenje konjugacije homolognih kromosoma u zigotenu.

Spolni poremećaji gameta u pravilu su uzrokovani kromosomskim anomalijama u samim gametama, što se npr. kod muške mejoze očituje oligo-, azoo- i teratozoospermijom, što nepovoljno utječe na mušku reproduktivnu sposobnost.

Dokazano je da kromosomske anomalije u spolnim stanicama dovode do njihove eliminacije, smrti zigote, embrija, fetusa i novorođenčeta, uzrokuju apsolutnu i relativnu mušku i žensku neplodnost, uzroci su spontanih pobačaja, pobačaja, mrtvorođenosti, rađanja djece s malformacijama. i ranu smrtnost dojenčadi.

Gonadni spolni odnos

Diferencijacija gonadnog spola uključuje stvaranje u tijelu morfogenetske strukture gonada: ili testisa ili jajnika (vidi Sliku 54 gore).

Kod promjena u spolu gonada uzrokovanih djelovanjem genetskih i okolišnih čimbenika glavni poremećaji su:

Riža. 58. Shematski prikaz središnjeg prostora sinaptonemalnog kompleksa (prema Sorokina T.M., 2006.)

nezija ili gonadalna disgeneza (uključujući miješani tip) i pravi hermafroditizam. reproduktivni sustav oba spola razvija se na početku intrauterine ontogeneze prema jedinstvenom planu usporedno s razvojem sustava za izlučivanje i nadbubrežnih žlijezda - tzv. indiferentna pozornica. Prvo polaganje reproduktivnog sustava u obliku celomskog epitela događa se u embriju na površini primarnog bubrega - vučjeg tijela. Zatim dolazi stadij gonoblasta (epitel genitalnih grebena), iz kojeg se razvijaju gonociti. Okruženi su folikularnim epitelnim stanicama koje osiguravaju trofizam.

U stromu primarnog bubrega iz genitalnih nabora idu niti koje se sastoje od gonocita i folikularnih stanica, a istovremeno od tijela primarnog bubrega do kloake ide Mullerov (paramezonefrijski) kanal. Zatim dolazi odvojen razvoj muških i ženskih spolnih žlijezda. Događa se sljedeće.

ALI. Muški rod. Mezenhim raste duž gornjeg ruba primarnog bubrega, tvoreći spolnu vrpcu (uzicu), koja se razdvaja, povezuje se s tubulima primarnog bubrega, koji se ulijevaju u njegov kanal, i daje početak sjemenim tubulima testisa. U ovom slučaju, eferentni tubuli nastaju iz bubrežnih tubula. U budućnosti, gornji dio kanala primarnog bubrega postaje dodatak testisa, a donji dio se pretvara u vas deferens. Testisi i prostata razvijaju se iz stijenke urogenitalnog sinusa.

Djelovanje hormona muških spolnih žlijezda (androgena) ovisi o djelovanju hormona prednje hipofize. Proizvodnja androgena osigurava se zajedničkim izlučivanjem intersticijskih stanica testisa, spermatogenog epitela i potpornih stanica.

Prostata je žljezdano-mišićni organ koji se sastoji od dva lateralna lobula i istmusa (srednjeg režnja). U prostati postoji oko 30-50 žlijezda, njihova se tajna ispušta u vas deferens u vrijeme ejakulacije. Produktima koje izlučuju sjemeni mjehurići i prostata (primarni spermatozoidi), dok se kreću kroz sjemenovod i uretru, dodaju se mukoidni i slični produkti bulbouretralnih žlijezda ili bakrenih stanica (u gornjem dijelu uretre). Svi ti produkti se miješaju i izlaze u obliku definitivne sperme - tekućine blago alkalne reakcije, u kojoj se nalaze spermatozoidi i sadrže tvari potrebne za njihov rad: fruktozu, limunsku kiselinu,

cink, kalcij, ergotonin, niz enzima (proteinaze, glukozidaze i fosfataze).

B.Žena. Mezenhim se razvija na dnu tijela primarnog bubrega, što dovodi do uništenja slobodnih krajeva spolnih vrpci. U ovom slučaju, kanal primarnog bubrega atrofira, a Mullerov kanal, naprotiv, diferencira se. Njegovi gornji dijelovi postaju maternice (jajovodi), čiji se krajevi otvaraju u obliku lijevka i prekrivaju jajnike. Donji dijelovi Müllerovih kanala spajaju se i daju početak maternici i vagini.

Ostaci tijela primarnog bubrega postaju medula jajnika, a od spolnog grebena (rudimenta epitela) nastavlja se urastanje spolnih vrpci u kortikalni dio budućih jajnika. Produkti ženskih spolnih žlijezda su folikulostimulirajući hormon (estrogen) ili folikulin i progesteron.

Rast folikula, ovulacija, cikličke promjene u žutom tijelu, izmjena proizvodnje estrogena i progesterona određeni su omjerima (pomacima) između gonadotropnih hormona hipofize i specifičnih aktivatora adrenohipofizotropne zone hipotalamusa, koja kontrolira hipofizu. . Stoga, kršenja regulatornih mehanizama na razini hipotalamusa, hipofize i jajnika, koja su se razvila, na primjer, kao posljedica tumora, traumatskih ozljeda mozga, infekcije, intoksikacije ili psihoemocionalnog stresa, poremete seksualnu funkciju i postaju uzroci preuranjenog puberteta ili menstrualnih nepravilnosti.

Hormonski seks

Hormonski seks je održavanje ravnoteže u tijelu muških i ženskih spolnih hormona (androgena i estrogena). Dva androgena hormona služe kao odlučujući početak razvoja tijela prema muškom tipu: anti-Mullerov hormon ili AMH (MIS-faktor), koji uzrokuje regresiju Müllerovih kanalića, i testosteron. MIS faktor se aktivira pod djelovanjem gena GATA4, koji se nalazi na 19p13.2-33 i kodira glikoprotein. Njegov promotor sadrži mjesto koje prepoznaje gen SRY, na koji se veže konsenzusna sekvenca, AACAAT/A.

Lučenje hormona AMN počinje u 7. tjednu embriogeneze i nastavlja se do puberteta, a zatim naglo opada u odraslih (dok se održava na vrlo niskoj razini).

Smatra se da je AMN potreban za razvoj testisa, sazrijevanje sperme i inhibiciju rasta tumorskih stanica. Pod kontrolom testosterona, unutarnji muški reproduktivni organi formiraju se iz vučjih kanala. Taj se hormon pretvara u 5-alfatestosteron, a uz njegovu pomoć iz urogenitalnog sinusa nastaju vanjski muški spolni organi.

Biosinteza testosterona aktivira se u Leydigovim stanicama pod djelovanjem aktivatora transkripcije kodiranog genom SF1 (9q33).

Oba ova hormona imaju i lokalne i opće djelovanje na maskulinizaciju ekstragenitalnih ciljnih tkiva, što uzrokuje spolni dismorfizam središnjeg živčanog sustava, unutarnjih organa i veličine tijela.

Dakle, važnu ulogu u konačnom formiranju vanjskih muških spolnih organa imaju androgeni koji se proizvode u nadbubrežnim žlijezdama i testisima. Štoviše, potrebno je ne samo normalna razina androgena, ali njihovih normalno funkcionirajućih receptora, inače se razvija sindrom neosjetljivosti na androgene (ATS).

Androgeni receptor je kodiran genom AR koji se nalazi u Xq11. Preko 200 točkastih mutacija (uglavnom supstitucija jednog nukleotida) povezanih s inaktivacijom receptora identificirano je u ovom genu. Zauzvrat, estrogeni i njihovi receptori igraju važnu ulogu u sekundarnom određivanju spola kod muškaraca. Oni su neophodni za poboljšanje njihove reproduktivne funkcije: sazrijevanje spermija (poboljšanje njihovih pokazatelja kvalitete) i koštanog tkiva.

Hormonalni spolni poremećaji nastaju zbog defekata u biosintezi i metabolizmu androgena i estrogena koji sudjeluju u regulaciji strukture i funkcioniranja organa reproduktivnog sustava, što dovodi do razvoja niza prirođenih i nasljednih bolesti, kao što je AGS , hipergonadotropni hipogonadizam, itd. Na primjer, vanjske genitalije kod muškaraca formirane su prema ženskom tipu s nedostatkom ili potpunim nedostatkom androgena, bez obzira na prisutnost ili odsutnost estrogena.

Somatski spol

Somatski (morfološki) spolni poremećaji mogu biti uzrokovani defektima u formiranju receptora za spolne hormone u ciljnim tkivima (organima), što je povezano s razvojem ženskog fenotipa s muškim kariotipom ili sindromom potpune testikularne feminizacije (Morrisov sindrom).

Sindrom je karakteriziran X-vezanim tipom nasljeđivanja i najčešći je uzrok lažnog muškog hermafroditizma, koji se manifestira u potpunom i nepotpunom obliku. To su bolesnici sa ženskim fenotipom i muškim kariotipom. Testisi su im smješteni intraperitonealno ili duž ingvinalnih kanala. Vanjske genitalije imaju različite stupnjeve maskulinizacije. Derivati ​​Mullerovih kanala - maternica, jajovodi - nedostaju, vaginalni proces je skraćen i završava slijepo.

Derivati ​​vučjeg kanala - sjemenovod, sjemene mjehuriće i epididimis - hipoplastični su u različitim stupnjevima. U pubertetu pacijenti imaju normalan razvoj mliječnih žlijezda, s izuzetkom bljedila i smanjenja promjera areola bradavica, oskudnog rasta stidne i aksilarne dlake. Ponekad nema sekundarnog rasta dlačica. Kod pacijenata je poremećena interakcija androgena i njihovih specifičnih receptora, pa se genetski muškarci osjećaju kao žene (za razliku od transseksualaca). Histološki pregled otkriva hiperplaziju Leydigovih stanica i Sertolijevih stanica, kao i odsutnost spermatogeneze.

Primjer nepotpune feminizacije testisa je Reifensteinov sindrom. To je tipično muški fenotip s hipospadijom, ginekomastijom, muškim kariotipom i neplodnošću. Međutim, može postojati muški fenotip sa značajnim nedostacima maskulinizacije (mikropenis, perinealna hipospadija i kriptorhizam), kao i ženski fenotip s umjerenom kliteromegalijom i blagom fuzijom usana. Osim toga, u fenotipskih muškaraca s potpunom maskulinizacijom izoliran je blagi oblik sindroma testikularne feminizacije s ginekomastijom, oligozoospermijom ili azoospermijom.

Mentalni, društveni i građanski rod

Razmatranje kršenja mentalnog, društvenog i građanskog spola kod osobe nije zadatak ovoga vodič za učenje, budući da se takve povrede odnose na odstupanja u spolnoj samosvijesti i samoodgoju, spolnoj orijentaciji i rodnoj ulozi pojedinca te sličnim mentalnim, psihološkim i drugim društveno značajnim čimbenicima spolnog razvoja.

Razmotrimo primjer transseksualizma (jednog od čestih povreda mentalnog spola), popraćenog patološkom željom pojedinca da promijeni spol. Često ovaj sindrom

naziva spolno-estetska inverzija (eolizam) ili duševni hermafroditizam.

Samoidentifikacija i spolno ponašanje pojedinca položeni su još u prenatalnom razdoblju razvoja organizma kroz sazrijevanje struktura hipotalamusa, što u nekim slučajevima može dovesti do razvoja transseksualnosti (interseksualnosti), tj. dualnost strukture vanjskih genitalija, na primjer, s AGS. Takva dvojnost dovodi do netočne registracije spola u civilnoj (putovnici). Vodeći simptomi: inverzija rodnog identiteta i socijalizacija osobnosti, koja se očituje u odbacivanju vlastitog spola, psihosocijalnoj neprilagođenosti i autodestruktivnom ponašanju. Prosječna dob pacijenata, u pravilu, je 20-24 godine. Muški transseksualizam mnogo je češći nego ženski (3:1). Opisani su obiteljski slučajevi i slučajevi transseksualizma kod monozigotnih blizanaca.

Priroda bolesti je nejasna. Psihijatrijske hipoteze općenito nisu podržane. Donekle, objašnjenje može biti hormonski ovisna diferencijacija mozga, koja se događa paralelno s razvojem genitalija. Na primjer, odnos između razine spolnih hormona i neurotransmitera tijekom kritična razdoblja razvoj djeteta s rodnim identitetom i psihosocijalnom orijentacijom. Osim toga, pretpostavlja se da bi genetski preduvjet za ženski transseksualizam mogao biti nedostatak 21-hidroksilaze u majke ili fetusa, uzrokovan prenatalnim stresom, čija je učestalost znatno veća u bolesnica u odnosu na opću populaciju.

Uzroke transseksualizma možemo promatrati iz dvije perspektive.

Prva pozicija- ovo je kršenje diferencijacije mentalnog spola zbog neslaganja između diferencijacije vanjskih genitalija i diferencijacije spolnog središta mozga (vodeći prvu i zaostajući za drugom diferencijacijom).

Druga pozicija- ovo je kršenje diferencijacije biološkog spola i formiranje naknadnog seksualnog ponašanja kao rezultat defekta u receptorima spolnih hormona ili njihove abnormalne ekspresije. Moguće je da se ti receptori nalaze u moždanim strukturama neophodnim za formiranje naknadnog seksualnog ponašanja. Također treba napomenuti da je transseksualizam suprotnost testikularnom sindromu.

feminizacije, u kojoj pacijenti nikada ne sumnjaju u svoju pripadnost ženski rod. Osim toga, ovaj sindrom treba razlikovati od sindroma transvestizma kao psihijatrijskog problema.

Klasifikacije genetskih poremećaja reprodukcije

Trenutno postoje mnoge klasifikacije genetskih poremećaja reprodukcije. Oni u pravilu uzimaju u obzir značajke spolne diferencijacije, genetski i klinički polimorfizam u poremećajima spolnog razvoja, spektar i učestalost genetskih, kromosomskih i hormonalnih poremećaja i druge značajke. Razmotrimo jednu od najnovijih, najpotpunijih klasifikacija (Grumbach M. et al., 1998). Ističe sljedeće.

ja Poremećaji diferencijacije spolnih žlijezda.

Pravi hermafroditizam.

Gonadna disgeneza u Klinefelterovom sindromu.

Sindrom gonadne disgeneze i njegove varijante (Shereshevsky-Turnerov sindrom).

Potpuni i nepotpuni oblici XX-disgeneze i XY-gonadne disgeneze. Kao primjer, razmotrite disgenezu gonada u kariotipu 46,XY.Ako gen SRY određuje diferencijaciju gonada u testise, tada njegove mutacije dovode do disgeneze gonada u XY embrija. To su osobe ženskog fenotipa, visokog rasta, muške tjelesne građe i kariotipa. Imaju žensku ili dvojnu građu vanjskog spolovila, nema razvoja mliječnih žlijezda, primarnu amenoreju, slab spolni rast kose, hipoplaziju maternice i jajovoda te samih spolnih žlijezda, koje su predstavljene vezivnotkivnim nitima smještenim visoko u tijelu. mala zdjelica. Često se ovaj sindrom naziva čistim oblikom disgeneze gonada s kariotipom 46,XY.

II. Ženski lažni hermafroditizam.

Inducirano androgenom.

Kongenitalna hipoplazija kore nadbubrežne žlijezde ili AHS. Ovo je česta autosomno recesivna bolest, koja je u 95% slučajeva posljedica nedostatka enzima 21-hidroksilaze (citokroma P45 C21). Dijeli se na "klasični" oblik (učestalost u populaciji 1:5000-10000 novorođenčadi) i "neklasični" oblik (učestalost 1:27-333) ovisno o kliničkoj manifestaciji. 21-hidroksilaza gen

(CYP21B) mapiran je na kratki krak kromosoma 6 (6p21.3). Dva tandemski smještena gena izolirana su u ovom lokusu - funkcionalno aktivni gen CYP21B i pseudogen CYP21A, neaktivan zbog delecije u eksonu 3, ili umetanja pomaka okvira u egzonu 7, ili besmislene mutacije u egzonu 8. Prisutnost pseudogen dovodi do kršenja sparivanja kromosoma u mejozi i, posljedično, do konverzije gena (premještanje fragmenta aktivnog gena u pseudogen) ili brisanja dijela sens gena, što remeti funkciju aktivnog gena. Konverzija gena odgovorna je za 80% mutacija, a brisanja za 20% mutacija.

Nedostatak aromataze ili mutacija gena CYP 19, ARO (gen P450 - aromataza), lokaliziran je u segmentu 15q21.1.

Unos androgena i sintetskih gestagena od majke.

Neinducirano androgenom, uzrokovano teratogenim čimbenicima i povezano s malformacijama crijeva i mokraćnog sustava.

III. Muški lažni hermafroditizam.

1. Neosjetljivost tkiva testisa na hCG i LH (ageneza i hipoplazija stanica).

2. Kongenitalni defekti u biosintezi testosterona.

2.1. Defekti enzima koji utječu na biosintezu kortikosteroida i testosterona (varijante kongenitalna hiperplazija kora nadbubrežne žlijezde):

■ STAR defekt (lipoidni oblik kongenitalne nadbubrežne hiperplazije);

■ nedostatak 3 beta-HSD (3 betahidrokortikoid dehidrogenaze);

■ Nedostatak gena CYP 17 (gen citokroma P450C176) ili 17alfa-hidroksilaze-17,20-liaze.

2.2. Enzimski defekti koji primarno ometaju biosintezu testosterona u testisima:

■ Nedostatak CYP 17 (gen citokroma P450C176);

■ nedostatak 17 beta-hidrosteroid dehidrogenaze, tip 3 (17 beta-HSD3).

2.3. Defekti u osjetljivosti ciljnih tkiva na androgene.

■ 2.3.1. Neosjetljivost (rezistencija) na androgene:

sindrom potpune testikularne feminizacije (sindrom

Morris);

sindrom nepotpune feminizacije testisa (Reifensteinova bolest);

neosjetljivost na androgene u fenotipski normalni muškarci.

■ 2.3.2. Defekti u metabolizmu testosterona u perifernim tkivima - nedostatak 5 gama reduktaze (SRD5A2) ili pseudovaginalna perineoskrotalna hipospadija.

■ 2.3.3. Disgenetski muški pseudohermafroditizam:

nepotpuna XY-disgeneza gonada (mutacija gena WT1) ili Frazierov sindrom;

X/XY mozaicizam i strukturne anomalije (Xp+, 9p-,

missense mutacija gena WT1 ili Denis-Drash sindrom; delecija WT1 gena ili WAGR sindrom; mutacija gena SOX9 ili kampomelijska displazija; mutacija gena SF1;

X-vezana testikularna feminizacija ili Morrisov sindrom.

■ 2.3.4. Defekti u sintezi, sekreciji i odgovoru na anti-Mullerov hormon - sindrom perzistencije Müllerovog kanala

■ 2.3.5. Disgenetski muški pseudohermafroditizam uzrokovan gestagenima i estrogenima majke.

■ 2.3.6. Disgenetski muški pseudohermafroditizam izazvan izlaganjem kemijski faktori okoliš.

IV. Neklasificirani oblici anomalija spolnog razvoja kod muškaraca: hipospadija, dualni razvoj genitalija u XY muškaraca s mCD.

GENETSKI UZROCI NEPLODNOSTI

Genetski uzroci neplodnosti su: sinaptičke i desinaptičke mutacije, abnormalna sinteza i sklapanje SC komponenti (vidi gore gametski spol).

Abnormalna kondenzacija homologa kromosoma igra određenu ulogu, što dovodi do maskiranja i nestanka točaka inicijacije konjugacije i, posljedično, grešaka u mejozi koje se javljaju u bilo kojoj od njezinih faza i faza. Neznatan dio smetnji nastaje zbog sinaptičkih defekata u profazi prve diobe u

u obliku asinaptičkih mutacija koje inhibiraju spermatogenezu do stupnja pahitena u profazi I, što dovodi do viška broja stanica u leptotenu i zigotenu, nepostojanje genitalnog mjehurića u pahitenu, određuje prisutnost nekonjugirajućeg segment dvovalentnog i nepotpuno formiran sinaptonemalni kompleks.

Češće su desinaptičke mutacije koje blokiraju gametogenezu do stadija metafaze I, uzrokujući defekte u SC-u, uključujući njegovu fragmentaciju, potpunu odsutnost ili nepravilnost te asimetriju konjugacije kromosoma.

Istodobno se mogu uočiti djelomično sinaptirani bi- i multisinaptonemski kompleksi, njihove povezanosti sa spolnim XY-bivalentima, ne pomičući se na periferiju jezgre, već se "sidre" u središnjem dijelu. U takvim jezgrama ne nastaju spolna tjelešca, a stanice s tim jezgrama biraju se u pahitenskom stadiju - to je tzv. lažno uhićenje.

Klasifikacija genetskih uzroka neplodnosti

1. Gonosomalni sindromi (uključujući mozaične oblike): Klinefelterovi sindromi (kariotipovi: 47,XXY i 47,XYY); YY-aneuploidija; spolne inverzije (46,XX i 45,X - muškarci); strukturne mutacije Y kromosoma (delecije, inverzije, prstenasti kromosomi, izokromosomi).

2. Autosomni sindromi uzrokovani: recipročnim i Robertsonovim translokacijama; druge strukturne promjene (uključujući markerske kromosome).

3. Sindromi uzrokovani trisomijom kromosoma 21 (Downova bolest), djelomične duplikacije ili delecije.

4. Kromosomski heteromorfizmi: inverzija kromosoma 9, odnosno Ph (9); obiteljska inverzija Y-kromosoma; povećan heterokromatin Y-kromosoma (Ygh+); povećan ili smanjen pericentromerni konstitutivni heterokromatin; povećani ili duplicirani sateliti akrocentričnih kromosoma.

5. Kromosomske aberacije u spermatozoidima: teška primarna testikulopatija (posljedice terapije zračenjem ili kemoterapije).

6. Mutacije Y-vezanih gena (na primjer, mikrodelecija na AZF lokusu).

7. Mutacije X-vezanih gena: sindrom neosjetljivosti na androgene; Kalmanov i Kennedyjev sindrom. Razmotrimo Kalmanov sindrom – kongenitalni (često obiteljski) poremećaj lučenja gonadotropina u oba spola. Sindrom je uzrokovan defektom u hipotalamusu, koji se očituje nedostatkom gonadotropin-oslobađajućeg hormona, što dovodi do smanjenja proizvodnje gonadotropina u hipofizi i razvoja sekundarnog hipogonadotropnog hipogonadizma. Prati ga defekt olfaktornih živaca i očituje se anosmijom ili hiposmijom. U bolesnih muškaraca opaža se eunuhoidizam (testisi ostaju na razini puberteta u veličini i konzistenciji), nema vida u boji, postoji kongenitalna gluhoća, rascjep usne i nepca, kriptorhidizam i patologija kostiju sa skraćenjem IV metakarpalne kosti. Ponekad postoji ginekomastija. Histološki pregled otkriva nezrele sjemene tubule obložene Sertolijevim stanicama, spermatogonijama ili primarnim spermatocitima. Leydigove stanice su odsutne; umjesto toga, mezenhimalni prekursori se razvijaju u Leydigove stanice nakon primjene gonadotropina. X-vezani oblik Kalmanova sindroma uzrokovan je mutacijom u genu KAL1 koji kodira anosmin. Ovaj protein ima ključnu ulogu u migraciji lučećih stanica i rastu olfaktornih živaca u hipotalamus. Također je opisano autosomno dominantno i autosomno recesivno nasljeđivanje ove bolesti.

8. Genetski sindromi kod kojih je neplodnost vodeći simptom: mutacije gena za cističnu fibrozu, praćene odsutnošću sjemenovoda; CBAVD i CUAVD sindromi; mutacije u genima koji kodiraju beta podjedinicu LH i FSH; mutacije u genima koji kodiraju receptore za LH i FSH.

9. Genetski sindromi kod kojih neplodnost nije vodeći simptom: nedostatak aktivnosti enzima steroidogeneze (21-beta-hidroksilaze i dr.); nedostatak aktivnosti reduktaze; Fanconijeva anemija, hemokromatoza, betatalasemija, miotonična distrofija, cerebelarna ataksija s hipogonadotropnim hipogonadizmom; Sindromi Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi i Prune-Belli.

Neplodnost kod žena događa sa sljedećim kršenjima. 1. Gonosomalni sindromi (uključujući mozaične oblike): Shereshevsky-Turnerov sindrom; disgenezija gonada s niskim rastom -

kariotipovi: 45,X; 45X/46,XX; 45,X/47,XXX; Xq-izokromosom; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Gonadna disgeneza sa staničnom linijom koja nosi Y kromosom: mješovita gonadna disgeneza (45,X/46,XY); disgeneza gonada s kariotipom 46,XY (Swyerov sindrom); disgeneza gonada s pravim hermafroditizmom sa staničnom linijom koja nosi Y kromosom ili ima translokacije između X kromosoma i autosoma; gonadalna disgeneza u triplo-X sindromu (47,XXX), uključujući mozaične oblike.

3. Autosomni sindromi uzrokovani inverzijama ili recipročnim i Robertsonovim translokacijama.

4. Kromosomske aberacije u jajnim stanicama žena starijih od 35 godina, kao i u oocitama žena s normalnim kariotipom, kod kojih 20% ili više jajnih stanica može imati kromosomske abnormalnosti.

5. Mutacije u X-vezanim genima: duga forma feminizacija testisa; fragilni X sindrom (FRAXA, fraX sindrom); Kalmanov sindrom (vidi gore).

6. Genetski sindromi kod kojih je neplodnost vodeći simptom: mutacije gena koji kodiraju podjedinicu FSH, LH i FSH receptore te GnRH receptor; BPES sindromi (blefarofimoza, ptoza, epikantus), Denis-Drash i Frazier.

7. Genetski sindromi kod kojih neplodnost nije vodeći simptom: nedostatak aromatske aktivnosti; nedostatak enzima steroidogeneze (21-beta-hidroksilaza, 17-beta-hidroksilaza); beta-talasemija, galaktozemija, hemokromatoza, miotonična distrofija, cistična fibroza, mukopolisaharidoze; mutacije u genu DAX1; Prader-Willijev sindrom.

Međutim, ova klasifikacija ne uzima u obzir niz nasljednih bolesti povezanih s muškom i ženskom neplodnošću. Konkretno, nije obuhvatio heterogenu skupinu bolesti objedinjenih zajedničkim nazivom "autosomno recesivni Kartagenerov sindrom", odnosno sindrom nepokretnosti cilija stanica cilijarnoga epitela gornjih dišnih putova, bičeva spermija, fibrija resice jajovoda. Na primjer, do danas je identificirano više od 20 gena koji kontroliraju formiranje flagela spermija, uključujući brojne genske mutacije

DNA11 (9p21-p13) i DNAH5 (5p15-p14). Ovaj sindrom karakterizira prisutnost bronhiektazija, sinusitisa, potpunog ili djelomičnog obrnutog položaja unutarnjih organa, malformacija kostiju. prsa, kongenitalna srčana bolest, poliendokrina insuficijencija, plućni i srčani infantilizam. Muškarci i žene s ovim sindromom često su, ali ne uvijek, neplodni, jer njihova neplodnost ovisi o stupnju oštećenja motoričke aktivnosti bičeva spermija ili fibrija resica jajovoda. Osim toga, pacijenti imaju sekundarno razvijenu anosmiju, umjereni gubitak sluha, nosne polipe.

ZAKLJUČAK

Kao sastavni dio općeg genetskog programa razvoja, ontogeneza organa reproduktivnog sustava je višestruki proces koji je izuzetno osjetljiv na djelovanje širokog spektra mutagenih i teratogenih čimbenika koji uzrokuju razvoj nasljednih i urođene bolesti, reproduktivni poremećaji i neplodnost. Stoga je ontogeneza organa reproduktivnog sustava najočitija demonstracija zajedništva uzroka i mehanizama za razvoj i formiranje normalnih i patoloških funkcija povezanih s glavnim regulatornim i zaštitnim sustavima tijela.

Karakterizira ga niz značajki.

U mreži gena koja je uključena u ontogenezu reproduktivnog sustava čovjeka, postoji: u tijelu žene - 1700 + 39 gena, u tijelu muškarca - 2400 + 39 gena. Moguće je da će u nadolazećim godinama cjelokupna genska mreža organa reproduktivnog sustava zauzeti drugo mjesto po broju gena nakon mreže neuroontogeneze (gdje ima 20 tisuća gena).

Djelovanje pojedinih gena i genskih kompleksa unutar te genske mreže usko je povezano s djelovanjem spolnih hormona i njihovih receptora.

Utvrđeni su brojni kromosomski poremećaji spolne diferencijacije povezani s nedisjunkcijom kromosoma u anafazi mitoze i profazi mejoze, numeričkim i strukturnim anomalijama gonosoma i autosoma (ili njihovih mozaičnih varijanti).

Utvrđeni su poremećaji u razvoju somatskog spola povezani s defektima u formiranju receptora za spolne hormone u ciljnim tkivima i razvojem ženskog fenotipa s muškim kariotipom - sindrom potpune testikularne feminizacije (Morrisov sindrom).

• Baranov V.S.
• Aylamazyan E. K.

Ključne riječi

REPRODUKCIJA / GENETIKA OKOLIŠA/ GAMETOGENEZA / TERATOLOGIJA / PREDIKTIVNA MEDICINA / GENETSKA PUTOVNICA

anotacija znanstveni članak o medicini i zdravstvenoj zaštiti, autor znanstvenog rada - Baranov V. S., Ailamazyan E. K.

Pregled podataka koji ukazuju na nepovoljno stanje reproduktivnog zdravlja stanovništva Ruske Federacije. Razmatraju se endogeni (genetski) i štetni egzogeni čimbenici koji remete ljudsku reprodukciju, osobitosti djelovanja štetnih čimbenika na procese spermatogeneze i oogeneze, kao i na ljudske embrije različitih stupnjeva razvoja. Razmatraju se genetski aspekti muške i ženske sterilnosti te utjecaj nasljednih čimbenika na procese embriogeneze. Dani su glavni algoritmi za prevenciju nasljedne i kongenitalne patologije prije začeća (primarna prevencija), nakon začeća (prenatalna dijagnoza) i nakon rođenja (tercijarna prevencija). Navedeni postojeći uspjesi rano otkrivanje genetski uzroci reproduktivne disfunkcije i izgledi za poboljšanje reproduktivnog zdravlja ruskog stanovništva na temelju širokog uvođenja naprednih tehnologija i dostignuća u molekularnoj medicini: biočipovi, genetska karta reproduktivnog zdravlja, genetska putovnica.

Povezane teme znanstveni radovi o medicini i zdravstvu, autor znanstvenog rada - Baranov V. S., Ailamazyan E. K.,

• Faze formiranja, glavna postignuća i izgledi za razvoj laboratorija za prenatalnu dijagnostiku Istraživačkog instituta za porodništvo i ginekologiju. D. O. Otta RAMS

  2007 / V. S. Baranov

• Djeca začeta nakon smrti roditelja: podrijetlo i nasljedna prava

  2016 / Shelyutto Marina Lvovna

• Ispitivanje gena sustava detoksikacije u prevenciji nekih multifaktorijalnih bolesti

  2003 / Baranov V.S., Ivashchenko T.E., Baranova E.V.

• Genetika pobačaja

  2007 / Bespalova O. N.

• Unapređenje rane dijagnoze i predviđanja nasljednih bolesti putem ultrazvuka i genetskog savjetovanja

  2018 / Khabieva T.Kh., Zanilova V.S.

Ekološki genetski uzroci poremećaja ljudske reprodukcije i njihova prevencija

Prikazan je pregled podataka koji potvrđuju nepovoljno reproduktivno zdravlje stanovništva Rusije. Navedeni su endogeni (genetski) i štetni čimbenici okoliša koji doprinose pogoršanju reproduktivnog zdravlja u Rusiji s posebnim naglaskom na njihove učinke na oogenezu, spermatogenezu i rane ljudske embrije. Prikazani su genetski aspekti muškog i ženskog steriliteta te utjecaj nasljednih čimbenika na embriogenezu čovjeka. Prikazani su osnovni algoritmi usvojeni za prevenciju urođenih i nasljednih poremećaja prije začeća (primarna prevencija), nakon začeća (sekundarna prevencija prenatalna dijagnostika) kao i nakon rođenja (tercijarna prevencija). Očita postignuća u otkrivanju osnovnih genetskih uzroka neuspjeha reprodukcije, kao i perspektive u poboljšanju reproduktivnog zdravlja domaćeg stanovništva Rusije kroz široku primjenu nedavnih dostignuća u molekularnoj biologiji uključujući tehnologiju biočipa, genetske karte reproduktivnog zdravlja i genetske raspravlja se o propusnicama.

Tekst znanstvenog rada na temu "Ekološki i genetski uzroci poremećaja reproduktivnog zdravlja i njihova prevencija"

TRENUTNI ZDRAVSTVENI PROBLEMI

© V. S. Baranov, E. K. Ailamazyan OKOLIŠNI I GENETSKI UZROCI

Poremećaji REPRODUKTIVNOG ZDRAVLJA

Istraživački institut za porodništvo i ginekologiju i NJIHOVA PREVENCIJA

ih. D. O. Otta RAMS,

St. Petersburg

■ Pregled podataka koji ukazuju na nepovoljno stanje reproduktivnog zdravlja stanovništva Ruske Federacije. Razmatraju se endogeni (genetski) i štetni egzogeni čimbenici koji remete ljudsku reprodukciju, značajke djelovanja štetnih čimbenika na procese spermatogeneze.

i oogeneze, kao i na ljudskim embrijima različitih stupnjeva razvoja. Razmatraju se genetski aspekti muške i ženske sterilnosti te utjecaj nasljednih čimbenika na procese embriogeneze. Dani su glavni algoritmi za prevenciju nasljedne i kongenitalne patologije prije začeća (primarna prevencija), nakon začeća (prenatalna dijagnoza) i nakon rođenja (tercijarna prevencija). Postojeći uspjesi u ranom otkrivanju genetskih uzroka reproduktivne disfunkcije i izgledi za poboljšanje reproduktivnog zdravlja ruskog stanovništva temeljeni su na širokom uvođenju naprednih tehnologija i dostignuća u molekularnoj medicini: biočipovi, genetska karta reproduktivnog zdravlja i bilježe se genetske putovnice.

■ Ključne riječi: reprodukcija; ekološka genetika; gametogeneza; teratologija; prediktivna medicina; genetska putovnica

Uvod

Poznato je da je reproduktivna funkcija čovjeka najosjetljiviji pokazatelj socijalnog i biološkog zdravlja društva. Ne dotičući se složenih i vrlo zamršenih društvenih problema Rusije, koji su detaljno razmotreni u materijalima XVII. zasjedanja Generalne skupštine Ruske akademije medicinskih znanosti (4. listopada 2006.) iu programu zajedničkog znanstvenog zasjedanja Ruske akademije medicinskih znanosti. Ruske akademije znanosti s državnim statusom (5.-6. listopada 2006.), napominjemo samo da je u svojoj poruci Saveznoj skupštini 2006. predsjednik V. V. Putin kao glavnu stratešku zadaću ruske države i društva za sljedeći 10 godina, iznio rješenje demografskog pitanja, odnosno problema “spašavanja” ruskog naroda. Vlada i društvo u cjelini ozbiljno su zabrinuti zbog sve očitijeg "demografskog križa", kada je stopa smrtnosti ruskog stanovništva gotovo 2 puta veća od stope nataliteta!

U tom smislu, rađanje punopravnog zdravog potomstva i očuvanje reproduktivnog zdravlja ruskog stanovništva od posebne su važnosti. Nažalost, postojeća statistika ukazuje na vrlo alarmantno stanje reproduktivnog zdravlja ruske populacije, što je posljedica nepovoljne ekologije i prisutnosti značajnog genetskog opterećenja mutacija kod stanovnika naše zemlje.

Prema službene statistike, u Ruskoj Federaciji na tisuću novorođenčadi dolazi 50 djece s prirođenim i nasljednim bolestima.

Istodobno, perinatalna patologija registrirana je u 39% djece u neonatalnom razdoblju i ostaje glavni uzrok smrtnosti dojenčadi (13,3 na 1000). Ako tome dodamo da je gotovo 15% svih bračnih parova neplodno, a 20% registriranih trudnoća završi spontanim pobačajem, onda slika reproduktivnog zdravlja ruskog stanovništva izgleda prilično depresivno.

Ovaj pregled usredotočen je na biološku komponentu reproduktivne funkcije endogene (genetske) i egzogene (ekološke) prirode i ocrtava najrealnije, s našeg gledišta, načine za njezino poboljšanje, uključujući prevenciju gametopatija, nasljednih i kongenitalnih malformacija. .

1. Gametogeneza

Važnu ulogu u patologiji reproduktivne funkcije igraju kršenja sazrijevanja muških i ženskih spolnih stanica. Primarna i sekundarna neplodnost, uzrokovana redom

nepovoljni genetski i egzogeni čimbenici uvjetuju sterilitet više od 20% bračnih parova. Ne dotičući se pitanja sekundarne neplodnosti, koja je posljedica prethodnih bolesti, razmotrit ćemo neke od patogenetskih mehanizama koji leže u osnovi muške i ženske neplodnosti.

1.1. spermatogeneza

Spermatogeneza kod ljudi traje 72 dana, proces je ovisan o hormonima, koji uključuje značajan dio genoma. Dakle, ako u stanicama jetre, bubrega i većini drugih unutarnjih organa (s izuzetkom mozga) nije funkcionalno aktivno više od 2-5% svih gena, tada se procesi spermatogeneze (od faze tipa A) spermatogonija do zrelog spermija) daju više od 10% svih gena. Nije stoga slučajno, kako pokazuju brojni pokusi na laboratorijskim životinjama (miševi, štakori), spermatogeneza, kao i funkcija mozga, poremećena raznim mutacijama koje zahvaćaju kostur, mišiće i unutarnje organe.

Genetski uzroci primarne muške neplodnosti vrlo su raznoliki. Često je uzrokovan kromosomskim preraspodjelama kao što su translokacije, inverzije, što dovodi do poremećene konjugacije kromosoma u mejozi i, kao posljedica toga, do masovne smrti sazrijevajućih zametnih stanica u fazi profaze mejoze. Ozbiljni poremećaji spermatogeneze, sve do potpunog steriliteta, opaženi su kod osoba s kromosomskim bolestima, kao što su Kline-Felterov sindrom (47,XXY), Downova bolest (trisomija 21). U načelu, sve kromosomske preraspodjele, kao i genske mutacije koje ometaju proces konjugacije homolognih kromosoma u mejozi, dovode do blokade spermatogeneze. Genske mutacije koje ometaju spermatogenezu uglavnom utječu na genski kompleks AZF lokusa koji se nalazi u dugom kraku "muškog" Y kromosoma. Mutacije na ovom lokusu pojavljuju se u 7-30% svih slučajeva neturacijske azoospermije.

AZF lokus nije jedina determinanta spermatogeneze. Blok spermatogeneze i sterilitet može biti posljedica mutacije gena CFTR (lokus 7q21.1), što dovodi do teške česte nasljedne bolesti - cistične fibroze, mutacije gena za spolnu diferencijaciju SRY (lokus Yp11.1), u gen za androgen receptor (AR) (Xq11-q12) i drugi.

Neke od već poznatih mutacija u genu CFTR dovode do opstrukcije sjemenovoda i praćene su poremećajima spermatogeneze različite težine, često bez

manifestacije drugih znakova cistične fibroze. U bolesnika s bilateralnom opstrukcijom sjemenovoda učestalost mutacija u CFTR genu je 47%.

Mutacije u AR genu daju značajan doprinos (> 40%) muškoj neplodnosti. Poznato je da delecije i točkaste mutacije u AR genu dovode do feminizacije testisa (46,XY žene) ili Reifensteinovog sindroma. Učestalost mutacija gena AR u poremećajima spermatogeneze još nije razjašnjena, no uloga točkastih mutacija u domeni vezanja hormona u razvoju oligoastenoteratozoospermije odavno je dokazana.

Što se tiče gena SRY, poznato je da je on glavni gen koji regulira razvoj organizma prema muškom tipu. Mutacije u ovom genu popraćene su širokim rasponom kliničkih i fenotipskih manifestacija, od potpune promjene spola do nerazvijenosti muških spolnih žlijezda. Učestalost mutacija gena SRY tijekom promjene spola (žene s kariotipom 46,XY) je ~ 15-20%, s drugim devijacijama spolne diferencijacije i poremećajima spermatogeneze nije točno utvrđeno, no molekularnom analizom gena SRY čini se prikladnim.

Algoritam koji smo razvili za ispitivanje muške neplodnosti uključuje kariotipizaciju, kvantitativnu kariološku analizu nezrelih spolnih stanica, mikrodelecijsku analizu AZF lokusa i naširoko se koristi u praksi za utvrđivanje uzroka poremećene spermatogeneze i određivanje taktike prevladavanja neplodnosti. 1.2. oogeneza

Za razliku od spermatogeneze, oogeneza kod ljudi je vremenski produžena za 15-45 godina, točnije od 3. mjeseca intrauterinog života do trenutka ovulacije jajne stanice spremne za oplodnju. Istodobno, glavni događaji povezani s konjugacijom homolognih kromosoma, procesom crossing overa, događaju se još u maternici, dok premejotičke faze sazrijevanja počinju nekoliko dana prije očekivane ovulacije, a dolazi do stvaranja haploidnog jajašca. nakon prodiranja spermija u jajnu stanicu. Složenost hormonske regulacije procesa oogeneze, njezino dugo trajanje čine ljudsko jaje koje sazrijeva vrlo osjetljivim na štetne egzogene čimbenike.

Važno je obratiti pozornost na nevjerojatnu činjenicu da je svaka jajna stanica tijekom svog razvoja poveznica triju uzastopnih generacija: bake, u čijoj se utrobi razvija ženski plod, i

odgovorno, u tijelu koje važno početne faze mejoza, majka u kojoj jajna stanica sazrijeva i ovulira i, konačno, novi organizam koji nastaje nakon oplodnje takve jajne stanice.

Dakle, za razliku od muškaraca, kod kojih cijeli proces sazrijevanja spermija, uključujući i mejozu, traje nešto više od dva mjeseca, ženske spolne stanice osjetljive su na vanjske utjecaje nekoliko desetljeća, a odlučujući procesi njihova sazrijevanja odvijaju se još u prenatalnom razdoblju. razdoblje. Štoviše, za razliku od muške spolne stanice, selekcija genetski neispravnih spolnih stanica kod žena uglavnom se događa nakon oplodnje, a velika većina (više od 90%) embrija s kromosomskim i genskim mutacijama odumire u najranijim fazama razvoja. Slijedom toga, glavni napori za prevenciju nasljednih i kongenitalnih patologija, uključujući one izazvane nepovoljnim čimbenicima okoliša, trebaju biti usmjereni upravo na žensko tijelo. Naravno, to ne znači zanemarivanje utjecaja egzogenih i genetskih čimbenika na reproduktivno zdravlje muškaraca, ali zbog prirodnih bioloških značajki sazrijevanja i selekcije muških spolnih stanica, kao i razvoja novih potpomognutih reproduktivnih tehnologija (npr. na primjer, ICSI metoda). prevencija reproduktivnih poremećaja kod muškaraca uvelike je pojednostavljena.

2. Intrauterini razvoj

Intrauterini razvoj dijelimo na preembrionalno (prvih 20 dana razvoja), embrionalno (do 12. tjedna trudnoće) i fetalno razdoblje. Kroz sva razdoblja ljudski embrij otkriva visoka osjetljivost na djelovanje raznih štetnih čimbenika kako egzogene tako i endogene prirode. Prema teoriji kritičnih razdoblja profesora P. G. Svetlova, masovna selekcija oštećenih embrija događa se tijekom implantacije (1. kritično razdoblje) i placentacije (2. kritično razdoblje). Prirodno treće kritično razdoblje je sam porod i prelazak ploda na samostalan život izvan majčina tijela. Naravno, reprodukcija zdravog potomstva, kao najvažnija komponenta reproduktivne funkcije, zahtijeva posebnu pozornost.

2.1. Egzogeni štetni čimbenici

Štetni, odnosno teratogeni za ljudski plod mogu biti fizički (zračenje, mehanički učinci, hipertermija), biološki (toksoplazmoza, rubeola, sifi

lisice) i kemijski (industrijske opasnosti, poljoprivredni otrovi, lijekovi) čimbenici. To može uključivati ​​neke metaboličke poremećaje kod majke (dijabetes melitus, hipotireoza, fenilketonurija). Posebno važna i kontroverzna skupina su ljekovite tvari, kemikalije i neke loše navike(alkohol, pušenje).

Postoji relativno malo tvari, uključujući i lijekove, s dokazanim teratogenim djelovanjem na ljude - oko 30. Tu spadaju lijekovi protiv raka, neki antibiotici, zloglasni talidomid i soli žive. Tvari s visokim rizikom za ljudski fetus, iako nije u potpunosti dokazano, uključuju aminoglikozide, neke lijekove protiv epilepsije (difenilhidantoin), određene hormone (estrogeni, umjetni progestini), polibifenile, pripravke valproične kiseline, višak vitamina A, retinoičnu kiselinu, eretinat (lijek za liječenje psorijaze). Detaljnije informacije o ovim i drugim lijekovima koji se često koriste tijekom trudnoće mogu se pronaći u nizu nedavno objavljenih domaćih monografija o humanoj teratologiji. Nema sumnje da postoji izraženo štetno djelovanje na ljudski fetus i štetni čimbenici kao što su alkohol (fetalni alkoholni sindrom), pušenje (opći zaostatak u razvoju) i pretilost majke (korelacija s defektima neuralne cijevi). Važno je napomenuti da je korištenje lijekova tijekom trudnoće vrlo raširena pojava. Kako pokazuju svjetske statistike, u prosjeku svaka žena tijekom trudnoće uzima najmanje 5-6 različitih lijekova, među kojima su često i oni koji mogu naštetiti razvoju fetusa. Nažalost, u pravilu nije moguće dokazati postojanje takvog učinka i procijeniti njegovu opasnost za fetus. Jedina preporuka za takvu ženu je da provede ultrazvuk fetus na različite faze razvoj.

Razna industrijska onečišćenja i poljoprivredni otrovi također bezuvjetno štetno djeluju na razvoj ljudskog ploda. Prilično je teško dokazati izravnu teratogenu aktivnost ovih tvari, ali svi pokazatelji reproduktivne funkcije kod stanovnika industrijski zagađenih područja u pravilu su lošiji od onih u uspješnim područjima. Nema sumnje da su razne bolesti kod žena koje sprječavaju ili onemogućuju trudnoću

bolesti (endometrioza, hormonalne disfunkcije) i predstavljaju ozbiljna prijetnja za njegovu reproduktivnu funkciju u nepovoljnim uvjetima okoliša mnogo su češći. Stoga su poboljšanje ekološke situacije, poboljšanje životnih uvjeta, poštivanje potrebnih higijenskih standarda važni uvjeti za normalnu reproduktivnu funkciju stanovništva Ruske Federacije.

2.2. Endogeni (genetski) čimbenici kongenitalne patologije Doprinos nasljednih čimbenika kršenju intrauterinog razvoja osobe neobično je visok. Dovoljno je reći da više od 70% spontano pobačenih fetusa u prvom tromjesečju trudnoće ima ozbiljne kromosomske aberacije. Samo u tim fazama postoje poremećaji numeričkog kariotipa kao monosomija (odsutnost jednog od kromosoma) i trisomija mnogih, posebno velikih kromosoma. Stoga su implantacija i placentacija doista snažne prepreke odabiru embrija s kromosomskim aberacijama. Prema našim dugogodišnjim promatranjima, koja se dobro slažu sa svjetskim podacima, učestalost kromosomskih aberacija u prvom tromjesečju je oko 10-12%, dok se već u drugom tromjesečju ta vrijednost smanjuje na 5%, smanjujući se na 0,5% kod novorođenčadi. Doprinos mutacija pojedinih gena i mikroaberacija kromosoma, čije su se metode detekcije pojavile tek nedavno, još se ne može objektivno procijeniti. Naši brojni podaci, potvrđeni istraživanjima drugih autora, dokazuju važnu ulogu nepovoljnih alelnih varijanti pojedinih gena, pa čak i obitelji gena u pojavi endometrioze, preeklampsije, ponovljenih pobačaja, insuficijencije placente i drugih ozbiljnih reproduktivnih poremećaja. Takve već dokazane obitelji gena uključuju gene za sustav detoksikacije, koagulaciju krvi i fibrinolizu, gene imunološki sustav i drugi .

Dakle, odabir genetski vrijednih embrija odvija se tijekom cijelog intrauterinog razvoja. Prevencija takvih poremećaja i sprječavanje rađanja genetski defektnih fetusa su najvažniji zadatak zaštita reproduktivne funkcije.

3. Načini prevencije nasljednih i prirođenih bolesti Mogući načini O dijagnozi i prevenciji reproduktivne disfunkcije u muškaraca već je bilo riječi (vidi 1.1). Prevencija kršenja reproduktivne funkcije kod žena uvelike se odnosi na uklanjanje bolesti.

njezine, a ponekad i prirođene anomalije koje sprječavaju normalnu ovulaciju i implantaciju jajne stanice, prevenciju bolesti koje kompliciraju trudnoću, kao i nasljednih i prirođenih bolesti u fetusa.

Zapravo, prevencija nasljednih i prirođenih bolesti fetusa pripada dijelu medicinske genetike i uključuje nekoliko sukcesivnih razina: primarnu, sekundarnu i tercijarnu.

3.1 Primarna prevencija

Primarna prevencija također se naziva prevencija prije začeća. Usmjeren je na sprječavanje začeća bolesnog djeteta i uključuje skup mjera i preporuka vezanih uz planiranje rađanja. Ovo je savjetovanje reproduktivnog specijalista u centrima za planiranje obitelji, medicinsko genetsko savjetovanje u centrima za prenatalnu dijagnostiku, po potrebi dopunjena genetskom kartom reproduktivnog zdravlja.

Prekoncepcijska profilaksa uključuje informiranje supružnika o bračnoj higijeni, planiranje djeteta, propisivanje terapijskih doza folna kiselina i multivitamine prije začeća i tijekom prvih mjeseci trudnoće. Kao što pokazuje međunarodno iskustvo, takva prevencija može smanjiti rizik od rađanja djece s kromosomskom patologijom i defektima neuralne cijevi.

Medicinsko genetsko savjetovanje ima za cilj razjasniti karakteristike rodovnice oba supružnika i procijeniti rizik od štetnog djelovanja mogućih negativnih genetskih i egzogenih čimbenika. Temeljno važna inovacija u primarnoj prevenciji razvijena je u Istraživačkom institutu za ginekologiju i porodništvo. D. O. Otta RAMS Genetska karta reproduktivnog zdravlja (GCRH) . Uključuje proučavanje kariotipa oba supružnika radi isključivanja uravnoteženih kromosomskih preslagivanja, ispitivanje prisutnosti nositelja mutacija koje dovode, u slučaju oštećenja istoimenih gena u oba supružnika, do pojave teške nasljedne bolesti. u fetusu (cistična fibroza, fenilketonurija, spinalna mišićna atrofija, adrenogenitalni sindrom itd.). Konačno, važan dio SCRP-a je testiranje žene na predispoziciju za tako ozbiljnu i teško izlječivu bolest kao što je endometrioza, kao i predispoziciju za česte bolesti, često kompliciraju trudnoću, kao što su ponovljeni pobačaj, gestoza, insuficijencija placente. Ispitivanje funkcionalno nepovoljnih genskih alela

sustava detoksikacije, koagulacije krvi, folne kiseline i metabolizma homocisteina omogućuje izbjegavanje teških komplikacija povezanih s patologijom implantacije i placentacije, pojavom kromosomskih bolesti u fetusu, kongenitalnim malformacijama i razvijanje racionalne taktike liječenja u prisutnosti bolesti. .

Dok je GKRZ još uvijek na razini znanstveni razvoj. Međutim, opsežna istraživanja dokazuju jasnu povezanost određenih alela ovih gena s gore navedenim komplikacijama u trudnoći, što ne ostavlja nikakvu sumnju o potrebi široke primjene SCRP-a za sprječavanje komplikacija i normalizaciju reproduktivne funkcije ruske populacije.

h.2. Sekundarna prevencija

Sekundarna prevencija uključuje cijeli niz programa probira, invazivne i neinvazivne metode istraživanja fetusa, posebne laboratorijske pretrage fetalnog materijala citogenetskim, molekularnim i biokemijskim metodama istraživanja u svrhu sprječavanja rađanja djece s teškim kromosomskim, genskim i kongenitalnim malformacijama. Prema tome, sekundarni

a, inače, trenutno najučinkovitiji oblik prevencije zapravo uključuje cijeli bogati arsenal suvremene prenatalne dijagnostike. Njegove su glavne komponente algoritmi za prenatalnu dijagnostiku u prvom i drugom tromjesečju trudnoće, o kojima se detaljno govori u našem vodiču. Napominjemo samo da se, kako se metode za procjenu stanja fetusa poboljšavaju, prenatalna dijagnoza proteže na sve ranije faze razvoja. Današnji standard je prenatalna dijagnoza u drugom tromjesečju trudnoće. Posljednjih godina, međutim, sve je primjetniji specifična gravitacija prenatalna dijagnostika u prvom tromjesečju, točnija dijagnoza kromosomske i genske bolesti fetusa u 10-13 tjednu trudnoće. Posebno obećavajuća bila je kombinirana verzija ultrazvučnog i biokemijski probir, omogućujući odabir žena visokorizičnih skupina za rođenje djece s kromosomskom patologijom već u tim terminima.

Određeni doprinos smanjenju učestalosti nasljednih malformacija može dati i predimplantacijska dijagnostika. Stvarni uspjeh predimplantacijske dijagnoze vrlo je značajan. Već sada, u predimplantacijskim fazama, moguće je dijagnosticirati gotovo sve kromosomske i više od 30 genskih bolesti. Ovaj visokotehnološki i organizacijski prilično kompliciran postupak može se izvesti

samo u uvjetima klinike za vantjelesnu oplodnju. Međutim, njegova visoka cijena, nedostatak jamstva trudnoće u jednom pokušaju značajno kompliciraju uvođenje predimplantacijske dijagnostike u klinička praksa. Stoga je njegov stvarni doprinos povećanju reproduktivne funkcije još uvijek dugo vremena ostat će vrlo skroman i, naravno, neće utjecati na demografsku krizu u našoj zemlji.

3.3. Tercijarna prevencija

Odnosi se na stvaranje uvjeta za nemanifestaciju nasljednih i kongenitalnih malformacija, metode ispravljanja postojećih patološka stanja. Uključuje razne varijante normokopiranja. Konkretno, kao što je korištenje posebnih dijeta u slučaju urođenih metaboličkih poremećaja, lijekovi koji uklanjaju toksine iz tijela ili nadomještaju nedostajuće enzime, operacije za ispravljanje funkcije oštećenih organa itd., na primjer, dijeta bez fenilalanina za sprječavanje oštećenja mozga u bolesnika s fenilketonurijom, liječenje enzimskim pripravcima djece s cističnom fibrozom, hipotireozom, nasljedne bolesti nakupljanje, razne kirurške operacije za ispravljanje raznih malformacija, uključujući defekte srca, bubrega, kostura pa čak i mozga.

Poboljšanje kvalitete reproduktivne funkcije može se postići i prevencijom ozbiljnih somatskih poremećaja, teških kroničnih bolesti, poput kardiovaskularnih, onkoloških, psihičkih i dr. U tom smislu, presimptomatska dijagnostika nasljedne sklonosti ovim bolestima i njihove učinkovita prevencija. Trenutačno se provode velike populacijske studije kako bi se utvrdila povezanost alelnih varijanti mnogih gena s teškim kroničnim bolestima koje dovode do ranog invaliditeta i smrti. Dosta su detaljno analizirane genske mreže, odnosno skupovi gena čiji produkti određuju razvoj bronhijalne astme, dijabetesa, rane hipertenzije, kroničnog opstruktivnog bronhitisa itd. Ti se podaci nalaze u tzv. genetskoj putovnici, konceptualni okvir koji je razvijen davne 1997.

nepovoljan ekološka situacija u mnogim regijama zemlje, loša prehrana, loša kvaliteta vode za piće, zagađenje zraka nepovoljna su pozadina na kojoj dolazi do pada kvalitete

života, poremećaja reproduktivnog zdravlja i rasta antenatalnih gubitaka i postnatalne patologije. Svi ovi demografski pokazatelji dobiveni su analizom populacijskih uzoraka stanovništva različitih regija zemlje. Međutim, oni ne uzimaju u obzir heterogenost genetskog sastava proučavanih skupina stanovništva Ruske Federacije. Takva su istraživanja do sada provedena bez uzimanja u obzir jedinstvene etničke i individualne karakteristike genoma, koji uvelike određuju populacijske i individualne razlike u osjetljivosti na djelovanje nepovoljni faktori vanjsko okruženje. U međuvremenu, iskustvo prediktivne medicine uvjerljivo pokazuje da individualna osjetljivost može varirati u vrlo širokom rasponu. Kao što studije o farmakogenetici pokazuju, isti lijek u istoj dozi može imati terapijski učinak u nekih pacijenata, biti sasvim prikladan za liječenje u drugih, au isto vrijeme imati izražen toksični učinak kod trećeg. Takve fluktuacije u brzini reakcije, kao što je sada poznato, određene su mnogim čimbenicima, ali prvenstveno ovise o brzini metabolizma lijeka i vremenu njegovog izlučivanja iz tijela. Testiranje relevantnih gena omogućuje unaprijed identificiranje ljudi s povećanom i smanjenom osjetljivošću ne samo na određene lijekove, već i na razne štetne čimbenike okoliša, uključujući industrijsko zagađenje, poljoprivredne otrove i druge ekstreme za ljude. okolišni čimbenici.

Široko uvođenje genetskog testiranja u području preventivne medicine neizbježno je. Međutim, i danas stvara niz ozbiljnih problema. Prije svega, provođenje populacijskih studija nasljedne predispozicije nemoguće je bez uvođenja novih tehnologija koje omogućuju velike genetske analize. Kako bi se riješio ovaj problem, aktivno se stvaraju posebni biočipovi, au nekim su slučajevima već stvoreni. Ova tehnologija uvelike pojednostavljuje složen i dugotrajan postupak genetskog testiranja. Konkretno, biočip za testiranje 14 polimorfizama osam glavnih gena sustava detoksikacije je stvoren i već se koristi u praksi. V. A. Engelhardt RAS. U razvoju su biočipovi za testiranje nasljednih oblika trombofilije, osteoporoze i sl. Upotreba takvih biočipova

i uvođenje drugih progresivnih tehnologija genetskog testiranja daje razloga za nadu da će studije probira polimorfizama mnogih gena postati sasvim realne u bliskoj budućnosti.

Istraživanja masovne populacije genetski polimorfizmi Usporedba alelnih frekvencija pojedinih gena u normi i kod bolesnika s određenim teškim kroničnim bolestima omogućit će što objektivniju procjenu individualnog nasljednog rizika od ovih bolesti i razviti optimalnu strategiju osobne prevencije.

Zaključak

Visoke performanse mortaliteta, u kombinaciji s niskom stopom nataliteta i visokom učestalošću nasljednih i prirođenih malformacija, uzrok su ozbiljne demografske krize u našoj zemlji. Suvremene metode dijagnostika i nove medicinske tehnologije mogu značajno poboljšati učinkovitost reproduktivne funkcije. Važan napredak postignut je u dijagnostici i prevenciji muške i ženske neplodnosti. Glavni napori za sprječavanje nasljednih i kongenitalnih patologija izazvanih nepovoljnim egzogenim i endogenim čimbenicima trebaju biti usmjereni posebno na žensko tijelo. Veliku važnost u poboljšanju reproduktivne funkcije žene može imati profilaksa prije začeća i medicinsko genetsko savjetovanje, dopunjeno genetskom kartom reproduktivnog zdravlja, čijom uporabom se sprječava začeće genetski defektne djece, kao i razvoj bolesti koje često kompliciraju tijek trudnoće. Impresivna postignuća suvremene prenatalne dijagnostike objašnjavaju se uspjehom u rješavanju metodoloških problema povezanih s biokemijskim i ultrazvučnim probirom, dobivanjem fetalnog materijala u bilo kojoj fazi razvoja te njegovom molekularnom i citogenetskom analizom. Perspektivno je uvođenje molekularnih metoda za dijagnosticiranje kromosomskih bolesti fetusa, dijagnosticiranje stanja fetusa pomoću DNA i RNA fetusa u krvi majke. Kao što pokazuje iskustvo službe prenatalne dijagnostike u St. Petersburgu, već danas u uvjetima uspješno rješenje organizacijskim i financijskim pitanjima moguće je realno smanjiti broj novorođenčadi s kromosomskim i genskim bolestima. Opravdano je očekivati ​​poboljšanje reproduktivne funkcije i širokim uvođenjem dostignuća molekularne medicine u praktičnu medicinu, prije svega individualno.

genetsku putovnicu. Presimptomatska dijagnoza nasljedne sklonosti čestim teškim kroničnim bolestima, u kombinaciji s učinkovitom individualnom prevencijom, nezaobilazan je uvjet za poboljšanje reproduktivne funkcije. Genetska putovnica razvijena i već korištena u praksi zahtijeva ozbiljna medicinska jamstva, službenu podršku zdravstvenih vlasti i vlade zemlje. Njegovo masovno korištenje treba osigurati odgovarajućim pravnim i zakonskim dokumentima.

Književnost

1. Ailamazyan E. K. Reproduktivno zdravlje žene kao kriterij bioekološke dijagnostike i kontrole okoliš/ Aylamazyan E.K. // J. babica. žena bolan - 1997. - T. XLVI, br. 1. - S. 6-10.

2. Povezanost alelnih varijanti nekih detoksikacijskih gena s rezultatima liječenja pacijenata s endometriozom / Shved N. Yu., Ivashchenko T. E., Kramareva N. L. [et al.] // Med. genetika. - 2002. - T 1, br. 5. - S. 242-245.

3. Baranov A. A. Smrtnost dječje populacije Rusije / Baranov A. A., Albitsky V. Yu. - M .: Litera, 2006. - 275 str.

4. Baranov V. S. Ljudski genom i geni "predispozicije": uvod u prediktivnu medicinu / Baranov V. S., Baranova E. V., Ivashchenko T. E., Aseev M. V. - St. Petersburg: Intermedica, 2000. - 271 str.

5. Baranov V. S. Molekularna medicina - novi smjer u dijagnostici, prevenciji i liječenju nasljednih i multifaktorskih bolesti / Baranov V. S., Ailamazyan E. K. // Medicinski akademski časopis. - 2001. - T. 3. - S. 33-43.

6. Baranov V. S. Citogenetika embrionalni razvoj ljudski / Baranov V. S., Kuznetsova T. V. - St. Petersburg: Izdavačka kuća N-L, 2007. - 620 str.

7. Baranova E. V. DNK - upoznavanje sebe, ili kako produžiti mladost / Baranova E.V. - M., St. Petersburg, 2006. - 222 str.

8. Bespalova O.N., Tarasenko O.A.: Ivashchenko T.E., Baranov V. S. // J. babica. žena bolest. - 2006. - T. LV, br. 1. - S. 57-62.

9. Bočkov N. P. Klinička genetika / Bočkov N. P. - M.: GEOTAR-MED, 2001. - 447 str.

10. Vikhruk T. I. Osnove teratologije i nasljedna patologija/ Vikhruk T. I., Lisovski V. A., Sologub E. B. - M .: Sovjetski sport, 2001. - 204 str.

11. Genetski čimbenici predispozicije za ponavljajući rani pobačaj / Bespalova O. N., Arzhanova O. N., Ivashchenko T. E., Aseev M. V., Ailamazyan E. K., Baranov V. S. // Zh obstetrician žena bolest. - 2001. - Izdanje T. Ts. 2. - S. 8-13.

12. Ginter E. K. Medicinska genetika / Ginter E. K. - M.: Medicina, 2003. - 448 str.

13. Gorbunova V. N. Uvod u molekularnu dijagnostiku i gensku terapiju nasljednih bolesti / Gorbunova V. N., Baranov V. S. - St. Petersburg: Posebna literatura, 1997. - 286 str.

14. Dyban A. P. Citogenetika razvoja sisavaca / Dyban A. P., Baranov V. S. - M.: Nauka, 1978. - 216 str.

15. Ivashchenko T. E. Biokemijski i molekularni genetski aspekti patogeneze cistične fibroze / Ivashchenko T. E., Baranov V. S. - St. Petersburg: Intermedica, 2002. - 252 str.

16. Karpov O. I. Rizik korištenja lijekova tijekom trudnoće i dojenja / Karpov O. I., Zaitsev A. A. - St. Petersburg, 1998. - 341 str.

17. Koročkin L. I. Biologija individualni razvoj/ Ko-rochkin L. I. - M .: Izdavačka kuća Moskovskog državnog sveučilišta, 2002. - 263 str.

18. MozgovayaE. V. Polimorfizam gena uključenih u regulaciju funkcije endotela i njegov odnos u razvoju preeklampsije / Mozgovaya E. V., Malysheva O. V., Ivashchenko T. E., Baranov V. S. // Med. genetika. - 2003. - V. 2, br. 7. - S. 324-330.

19. Molekularno genetička analiza mikrodelecija Y-kromosoma u muškaraca s teškim poremećajima spermatogeneze / Loginova Yu.A., Nagornaya II, Shlykova SA [et al.] // Molecular Biology. - 2003. - T. 37, br. 1. - S. 74-80.

20. O genetskoj heterogenosti primarnog hipogonadizma

ma / Nagornaya I. I., Liss V. L., Ivashchenko T. E. [et al.] // Pediatrics. - 1996. - br. 5. - C. 101-103.

21. Pokrovsky V. I. Znanstvene osnove zdravlja djece / Pokrovsky V. I., Tutelyan V. A. // XIV (77) Sjednice Ruske akademije medicinskih znanosti, M., 2004., 9.-11. prosinca. - M., 2004. - S. 1-7.

22. Prenatalna dijagnostika nasljednih i kongenitalnih bolesti / Ed. E. K. Ailamazyan, V. S. Baranov - M.: MEDpress-inform, 2005. - 415 str.

23. PuzyrevV.P. Genomska medicina - sadašnjost i budućnost / Puzyrev V.P. // Molekularne biološke tehnologije u medicinskoj praksi. Izdanje 3. - Novosibirsk: Izdavačka kuća Alfa-Vista, 2003. - S. 3-26.

24. Svetlov P. G. Teorija kritičnih razdoblja razvoja i njezino značenje za razumijevanje principa utjecaja okoliša na ontogenezu / Svetlov P. G. // Pitanja citologije i opće fiziologije. - M.-L.: Izdavačka kuća Akademije znanosti SSSR-a, 1960. - S. 263-285.

25. Stvaranje biočipa za analizu polimorfizma u genima biotransformacijskog sustava / Glotov A. S., Nasedkina T. V., Ivashchenko T. E. [et al.] // Molecular Biology. - 2005. - T. 39, br. 3. - S. 403-412.

26. Učestalost, dijagnoza i prevencija nasljednih i kongenitalnih malformacija u St. Petersburgu / Baranov V. S., Romanenko O. P., Simakhodsky A. S. [et al.]. - St. Petersburg: Medical press, 2004. - 126 str.

27. Ekološka doktrina Ruske Federacije. - M., 2003.

28. Gen iz ljudske regije koja određuje spol kodira protein s homologijom na očuvani DNA-vezujući motiv / Sinclair A. H., Berta P., Palmer M. S. // Nature. - 1990. - Vol. 346, N 6281. - Str. 240-244.

29. Cameron F. J. Mutacije u SRY i SOX9: geni koji određuju testise / Cameron F. J., Sinclair A. H. // Hum Mutat. - 1997. - Vol. 5, br. 9. - R. 388-395.

30. Golubovsky M. D. Oocite fizički i genetski povezuju tri generacije: genetske/demografske implikacije / Golubovsky M. D., Manton K. // Okoliš i perinatalna medicina. - SPb., 2003. - P. 354-356.

EKOLOŠKI GENETSKI UZROCI POREMEĆAJA LJUDSKE REPRODUKCIJE I NJIHOVA PREVENCIJA

Baranov V. S., Aylamazian E. K.

■ Sažetak: Prikazan je pregled podataka koji potvrđuju nepovoljno reproduktivno zdravlje ruskog stanovništva. Navedeni su endogeni (genetski) i štetni čimbenici okoliša koji doprinose pogoršanju reproduktivnog zdravlja u Rusiji s posebnim naglaskom na njihove učinke u oogenezi,

spermatogeneza i rani ljudski embriji. Prikazani su genetski aspekti muškog i ženskog steriliteta te utjecaj nasljednih čimbenika na embriogenezu čovjeka. Prikazani su osnovni algoritmi usvojeni za prevenciju urođenih i nasljednih poremećaja prije začeća (primarna prevencija), nakon začeća (sekundarna prevencija - prenatalna dijagnostika) kao i nakon rođenja (tercijarna prevencija). Očita postignuća u otkrivanju osnovnih genetskih uzroka neuspjeha reprodukcije, kao i perspektive u poboljšanju reproduktivnog zdravlja domaćeg stanovništva Rusije kroz široku primjenu nedavnih dostignuća u molekularnoj biologiji uključujući tehnologiju biočipa, genetske karte reproduktivnog zdravlja i genetske raspravlja se o propusnicama.

■ Ključne riječi: ljudska reprodukcija; ekološka genetika; gametogeneza; teratologija; prediktivna medicina; genetski prolazi

Reproduktivna disfunkcija To je nemogućnost bračnog para da zatrudni uz redovite nezaštićene odnose tijekom 1 godine. U 75-80% slučajeva trudnoća se javlja tijekom prva 3 mjeseca redovite spolne aktivnosti mladih, zdravih supružnika, odnosno kada je muž mlađi od 30, a žena mlađa od 25 godina. U starijoj dobnoj skupini (30-35 godina) ovo se razdoblje povećava na 1 godinu, a nakon 35 godina - više od 1 godine. Otprilike 35-40% neplodnih parova uzrokovano je muškarcem, u 15-20% postoji mješoviti faktor reproduktivne disfunkcije.

Uzroci reproduktivne disfunkcije u muškaraca

Parenhimska (sekretorna) povreda reproduktivne funkcije: povreda spermatogeneze (proizvodnja spermija u zavijenim sjemenim tubulima testisa), koja se manifestira u obliku aspermije (odsutnost stanica spermatogeneze i spermija u ejakulatu), azoospermija (odsutnost spermatozoidi u ejakulatu kada se otkriju stanice spermatogeneze), oligozooizam, smanjena pokretljivost, poremećaji strukture spermija.

Kršenja funkcije testisa:

kriptorhizam, monorhizam i hipoplazija testisa;

orhitis (virusna etiologija);

torzija testisa;

primarni i sekundarni kongenitalni hipogonadizam;

groznica- kršenje termoregulacije u skrotumu (varikokela, hidrokela, uska odjeća);

sindrom "samo-stanice-Sertoli";

dijabetes;

prekomjerni fizički stres, psihički stres, teške kronične bolesti, vibracije, pregrijavanje tijela (rad u toplim trgovinama, zlouporaba saune, groznica), hipoksija, tjelesna neaktivnost;

endogene i egzogene toksične tvari (nikotin, alkohol, lijekovi, kemoterapija, profesionalne opasnosti);

terapija radijacijom;

Mutacija gena za muskoviscidozu ( kongenitalna odsutnost vas deferens: opstruktivna azoospermija, određena lančanom reakcijom polimeraze; mikrodelecija Y kromosoma (kršenja spermatogeneze različitih stupnjeva ozbiljnosti kariotipskih poremećaja - strukturne kromosomske aberacije - klinefelterov sindrom, XYY sindrom, kromosomske translokacije, autosomne ​​aneuploidije) - metoda fluorescentne hibridizacije (FISH) pomoću sondi obilježenih fluorokromima na različite kromosome.

Uzroci reproduktivne disfunkcije u žena

Upalni procesi i njihove posljedice (priraslice u zdjelici i opstrukcija jajovodi- “tubarno-peritonealni faktor);

endometrioza;

hormonalni poremećaji;

tumori maternice (miomi).

tumori jajnika (cistoma).

Rjeđi su hormonski i genetski poremećaji. Valja napomenuti da je zahvaljujući dostignućima genetike postalo moguće dijagnosticirati brojne dosad nepoznate uzroke muške reproduktivne disfunkcije. Konkretno, ovo je definicija AZF - faktora - lokusa u dugom kraku Y kromosoma odgovornog za spermatogenezu. S njegovim gubitkom u spermogramu, otkrivaju se gruba kršenja do azoospermije.
U nekim slučajevima ni najdetaljnijim pregledom nije moguće utvrditi uzrok neplodnosti.

U tom slučaju možemo govoriti o idiopatskoj smanjenoj plodnosti. Idiopatski pad plodnosti u udjelu muške neplodnosti zauzima prosječno 25-30% (Prema različitim izvorima, od 1 do 40%). Očito je tako velika razlika u procjeni etiologije uzrokovana neujednačenošću pregleda i različitom interpretacijom dobivenih kliničkih i anamnestičkih podataka, što također potvrđuje kompleksnost i nedovoljno poznavanje problematike muške neplodnosti.

Liječenje neplodnosti

Danas reproduktivna medicina ima solidno znanje o liječenju neplodnosti svih vrsta i oblika. Glavni postupak više od tri desetljeća bila je in vitro oplodnja (IVF). Postupak IVF-a dobro je poznat od strane liječnika diljem svijeta. Sastoji se od nekoliko faza: stimulacija ovulacije u žene, kontrola sazrijevanja folikula, naknadno uzimanje jajnih stanica i spermija, oplodnja u laboratoriju, praćenje rasta embrija, prijenos najkvalitetnijih embrija u maternicu u količini od više od 3.

Faze liječenja su standardne, ali karakteristike tijela i indikacije za IVF zahtijevaju individualni pristup, kao u imenovanju. specijalni lijekovi, te u određivanju vremena svake faze liječenja.

Nove metode nude gotovo sve klinike reproduktivne medicine, a njihovu učinkovitost u liječenju dokazali su deseci i stotine tisuća djece rođene u svijetu. Ali ipak, učinkovitost korištenja samo jednog IVF-a nije veća od 40%. Stoga je glavni zadatak reproduktologa diljem svijeta povećati broj uspješnih ciklusa umjetne oplodnje. Tako se odnedavno u klinikama reproduktivne medicine prakticira presađivanje petodnevnih embrija (blastocista) umjesto “mlađih”, trodnevnih. Blastocista je optimalna za prijenos, jer je u ovom trenutku lakše odrediti izglede takvog embrija za daljnji razvoj u majčinom tijelu.

Druge metode potpomognute oplodnje također pomažu u poboljšanju statistike uspješne oplodnje, čiji popis može biti različit u različitim klinikama za reproduktivnu medicinu.

Uobičajena metoda liječenja neplodnosti je ICSI (ICSI), što znači izravno ubrizgavanje sperme u jajnu stanicu. Obično je ICSI indiciran za mušku neplodnost sekretornog tipa, a često se kombinira s IVF-om. Međutim, ICSI, koji uključuje povećanje od 200-400, omogućuje procjenu stanja spermija samo površno, posebno teške patologije sperma nije dovoljna. Stoga su 1999. znanstvenici predložili inovativniju metodu IMSI (IMSI). Uključuje povećanje od 6600 puta i omogućuje procjenu najmanjih odstupanja u strukturi muških zametnih stanica.

Metode kao što su predimplantacijska genetska dijagnoza (PGD) i komparativna genomska hibridizacija (CGH) koriste se za procjenu rizika od genetskih abnormalnosti u fetusu. Obje metode uključuju proučavanje embrija za prisutnost patoloških promjena u genomu embrija, čak i prije prijenosa u maternicu žene. Ove metode ne samo da povećavaju učinkovitost in vitro oplodnje i indicirane su za genetske poremećaje u genotipu para, već također smanjuju rizik od samopobačaja i rađanja djece s genetskim abnormalnostima.

Abnormalna kondenzacija homologa kromosoma igra određenu ulogu, što dovodi do maskiranja i nestanka točaka inicijacije konjugacije i, posljedično, grešaka u mejozi koje se javljaju u bilo kojoj od njezinih faza i faza. Neznatan dio smetnji nastaje zbog sinaptičkih defekata u profazi prve diobe u

u obliku asinaptičkih mutacija koje inhibiraju spermatogenezu do stupnja pahitena u profazi I, što dovodi do viška broja stanica u leptotenu i zigotenu, nepostojanje genitalnog mjehurića u pahitenu, određuje prisutnost nekonjugirajućeg segment dvovalentnog i nepotpuno formiran sinaptonemalni kompleks.

Češće su desinaptičke mutacije koje blokiraju gametogenezu do stadija metafaze I, uzrokujući defekte u SC-u, uključujući njegovu fragmentaciju, potpunu odsutnost ili nepravilnost te asimetriju konjugacije kromosoma.

Istodobno se mogu uočiti djelomično sinaptirani bi- i multisinaptonemski kompleksi, njihove povezanosti sa spolnim XY-bivalentima, ne pomičući se na periferiju jezgre, već se "sidre" u središnjem dijelu. U takvim jezgrama ne nastaju spolna tjelešca, a stanice s tim jezgrama biraju se u pahitenskom stadiju - to je tzv. lažno uhićenje.

Klasifikacija genetskih uzroka neplodnosti

1. Gonosomalni sindromi (uključujući mozaične oblike): Klinefelterovi sindromi (kariotipovi: 47,XXY i 47,XYY); YY-aneuploidija; spolne inverzije (46,XX i 45,X - muškarci); strukturne mutacije Y kromosoma (delecije, inverzije, prstenasti kromosomi, izokromosomi).

2. Autosomni sindromi uzrokovani: recipročnim i Robertsonovim translokacijama; druge strukturne promjene (uključujući markerske kromosome).

3. Sindromi uzrokovani trisomijom kromosoma 21 (Downova bolest), djelomične duplikacije ili delecije.

4. Kromosomski heteromorfizmi: inverzija kromosoma 9, odnosno Ph (9); obiteljska inverzija Y-kromosoma; povećan heterokromatin Y-kromosoma (Ygh+); povećan ili smanjen pericentromerni konstitutivni heterokromatin; povećani ili duplicirani sateliti akrocentričnih kromosoma.

5. Kromosomske aberacije u spermatozoidima: teška primarna testikulopatija (posljedice terapije zračenjem ili kemoterapije).

6. Mutacije Y-vezanih gena (na primjer, mikrodelecija na AZF lokusu).

7. Mutacije X-vezanih gena: sindrom neosjetljivosti na androgene; Kalmanov i Kennedyjev sindrom. Razmotrimo Kalmanov sindrom – kongenitalni (često obiteljski) poremećaj lučenja gonadotropina u oba spola. Sindrom je uzrokovan defektom u hipotalamusu, koji se očituje nedostatkom gonadotropin-oslobađajućeg hormona, što dovodi do smanjenja proizvodnje gonadotropina u hipofizi i razvoja sekundarnog hipogonadotropnog hipogonadizma. Prati ga defekt olfaktornih živaca i očituje se anosmijom ili hiposmijom. U bolesnih muškaraca opaža se eunuhoidizam (testisi ostaju na razini puberteta u veličini i konzistenciji), nema vida u boji, postoji kongenitalna gluhoća, rascjep usne i nepca, kriptorhidizam i patologija kostiju sa skraćenjem IV metakarpalne kosti. Ponekad postoji ginekomastija. Histološki pregled otkriva nezrele sjemene tubule obložene Sertolijevim stanicama, spermatogonijama ili primarnim spermatocitima. Leydigove stanice su odsutne; umjesto toga, mezenhimalni prekursori se razvijaju u Leydigove stanice nakon primjene gonadotropina. X-vezani oblik Kalmanova sindroma uzrokovan je mutacijom u genu KAL1 koji kodira anosmin. Ovaj protein ima ključnu ulogu u migraciji lučećih stanica i rastu olfaktornih živaca u hipotalamus. Također je opisano autosomno dominantno i autosomno recesivno nasljeđivanje ove bolesti.

8. Genetski sindromi kod kojih je neplodnost vodeći simptom: mutacije gena za cističnu fibrozu, praćene odsutnošću sjemenovoda; CBAVD i CUAVD sindromi; mutacije u genima koji kodiraju beta podjedinicu LH i FSH; mutacije u genima koji kodiraju receptore za LH i FSH.

9. Genetski sindromi kod kojih neplodnost nije vodeći simptom: nedostatak aktivnosti enzima steroidogeneze (21-beta-hidroksilaze i dr.); nedostatak aktivnosti reduktaze; Fanconijeva anemija, hemokromatoza, betatalasemija, miotonična distrofija, cerebelarna ataksija s hipogonadotropnim hipogonadizmom; Sindromi Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi i Prune-Belli.

Neplodnost kod žena događa sa sljedećim kršenjima. 1. Gonosomalni sindromi (uključujući mozaične oblike): Shereshevsky-Turnerov sindrom; disgenezija gonada s niskim rastom -

kariotipovi: 45,X; 45X/46,XX; 45,X/47,XXX; Xq-izokromosom; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Gonadna disgeneza sa staničnom linijom koja nosi Y kromosom: mješovita gonadna disgeneza (45,X/46,XY); disgeneza gonada s kariotipom 46,XY (Swyerov sindrom); disgeneza gonada s pravim hermafroditizmom sa staničnom linijom koja nosi Y kromosom ili ima translokacije između X kromosoma i autosoma; gonadalna disgeneza u triplo-X sindromu (47,XXX), uključujući mozaične oblike.

3. Autosomni sindromi uzrokovani inverzijama ili recipročnim i Robertsonovim translokacijama.

4. Kromosomske aberacije u jajnim stanicama žena starijih od 35 godina, kao i u oocitama žena s normalnim kariotipom, kod kojih 20% ili više jajnih stanica može imati kromosomske abnormalnosti.

5. Mutacije u X-vezanim genima: puni oblik testikularne feminizacije; fragilni X sindrom (FRAXA, fraX sindrom); Kalmanov sindrom (vidi gore).

6. Genetski sindromi kod kojih je neplodnost vodeći simptom: mutacije gena koji kodiraju podjedinicu FSH, LH i FSH receptore te GnRH receptor; BPES sindromi (blefarofimoza, ptoza, epikantus), Denis-Drash i Frazier.

7. Genetski sindromi kod kojih neplodnost nije vodeći simptom: nedostatak aromatske aktivnosti; nedostatak enzima steroidogeneze (21-beta-hidroksilaza, 17-beta-hidroksilaza); beta-talasemija, galaktozemija, hemokromatoza, miotonična distrofija, cistična fibroza, mukopolisaharidoze; mutacije u genu DAX1; Prader-Willijev sindrom.

Međutim, ova klasifikacija ne uzima u obzir niz nasljednih bolesti povezanih s muškom i ženskom neplodnošću. Konkretno, nije obuhvatio heterogenu skupinu bolesti objedinjenih zajedničkim nazivom "autosomno recesivni Kartagenerov sindrom", odnosno sindrom nepokretnosti cilija stanica cilijarnoga epitela gornjih dišnih putova, bičeva spermija, fibrija resice jajovoda. Na primjer, do danas je identificirano više od 20 gena koji kontroliraju formiranje flagela spermija, uključujući brojne genske mutacije

DNA11 (9p21-p13) i DNAH5 (5p15-p14). Ovaj sindrom karakterizira prisutnost bronhiektazija, sinusitisa, potpunog ili djelomičnog preokreta unutarnjih organa, malformacija prsnih kostiju, kongenitalne bolesti srca, poliendokrine insuficijencije, plućnog i srčanog infantilizma. Muškarci i žene s ovim sindromom često su, ali ne uvijek, neplodni, jer njihova neplodnost ovisi o stupnju oštećenja motoričke aktivnosti bičeva spermija ili fibrija resica jajovoda. Osim toga, pacijenti imaju sekundarno razvijenu anosmiju, umjereni gubitak sluha, nosne polipe.

ZAKLJUČAK

Kao sastavni dio općeg genetskog programa razvoja, ontogeneza organa reproduktivnog sustava je višestruki proces koji je izuzetno osjetljiv na djelovanje širokog spektra mutagenih i teratogenih čimbenika koji uzrokuju razvoj nasljednih i urođene bolesti, reproduktivni poremećaji i neplodnost. Stoga je ontogeneza organa reproduktivnog sustava najočitija demonstracija zajedništva uzroka i mehanizama za razvoj i formiranje normalnih i patoloških funkcija povezanih s glavnim regulatornim i zaštitnim sustavima tijela.

Karakterizira ga niz značajki.

U mreži gena koja je uključena u ontogenezu reproduktivnog sustava čovjeka, postoji: u tijelu žene - 1700 + 39 gena, u tijelu muškarca - 2400 + 39 gena. Moguće je da će u nadolazećim godinama cjelokupna genska mreža organa reproduktivnog sustava zauzeti drugo mjesto po broju gena nakon mreže neuroontogeneze (gdje ima 20 tisuća gena).

Djelovanje pojedinih gena i genskih kompleksa unutar te genske mreže usko je povezano s djelovanjem spolnih hormona i njihovih receptora.

Utvrđeni su brojni kromosomski poremećaji spolne diferencijacije povezani s nedisjunkcijom kromosoma u anafazi mitoze i profazi mejoze, numeričkim i strukturnim anomalijama gonosoma i autosoma (ili njihovih mozaičnih varijanti).

Utvrđeni su poremećaji u razvoju somatskog spola povezani s defektima u formiranju receptora za spolne hormone u ciljnim tkivima i razvojem ženskog fenotipa s muškim kariotipom - sindrom potpune testikularne feminizacije (Morrisov sindrom).

Identificirani su genetski uzroci neplodnosti i objavljena je njihova najpotpunija klasifikacija.

Tako su se posljednjih godina dogodile značajne promjene u proučavanjima ontogeneze reproduktivnog sustava čovjeka i postignuti uspjesi čijom će se provedbom, dakako, unaprijediti metode liječenja i prevencije reproduktivnih poremećaja, kao i muška i ženska neplodnost.

Neplodnost postoji tisućama godina i nastavit će se javljati u budućnosti. Vodeći istraživač Laboratorija za genetiku reproduktivnih poremećaja Savezne državne proračunske znanstvene ustanove Medicinska genetika znanstveni centar”, doktor medicinskih znanosti Vjačeslav Borisovič Černikh.

Vjačeslave Borisoviču, koji su glavni uzroci reproduktivne disfunkcije?

Mnogo je uzroka i čimbenika reproduktivne disfunkcije. To mogu biti genetski uvjetovani poremećaji (razne kromosomske i genske mutacije), negativni okolišni čimbenici, kao i njihova kombinacija – multifaktorijalna (multifaktorijalna) patologija. Mnogi slučajevi neplodnosti i pobačaja posljedica su kombinacije različitih genetskih i negenetskih (okolišnih) čimbenika. Ali većina teških oblika poremećaja reproduktivnog sustava povezana je s genetskim čimbenicima.

Razvojem civilizacije i propadanjem okoliša narušava se i reproduktivno zdravlje čovjeka. Osim genetskih uzroka, na plodnost (sposobnost dobivanja vlastitog potomstva) mogu utjecati i brojni različiti negenetski čimbenici: prošle infekcije, tumori, ozljede, operacije, zračenje, intoksikacije, hormonalni i autoimuni poremećaji, pušenje, alkohol, droge , stres i psihički poremećaji, nezdrav način života, profesionalne opasnosti i drugi.

Razne infekcije, prvenstveno spolno prenosive, mogu dovesti do smanjene plodnosti ili neplodnosti, malformacija ploda i/ili pobačaja. Komplikacije infekcije (npr. orhitis i orhiepididimitis kod parotitisa kod dječaka), kao i liječenja lijekovima (antibiotici, kemoterapija) kod djeteta, pa čak i kod fetusa tijekom njegovog intrauterinog razvoja (kada majka uzima lijekove tijekom trudnoće), mogu dovesti do poremećaja gametogeneze i uzrokovati reproduktivne probleme s kojima će se suočiti kao odrasla osoba.

Tijekom proteklih desetljeća pokazatelji kvalitete sjemene tekućine kod muškaraca značajno su se promijenili, pa su standardi za njegovu analizu, spermogrami, nekoliko puta revidirani. Ako se sredinom prošlog stoljeća normom smatrala koncentracija od 100-60-40 milijuna spermija u jednom mililitru, krajem dvadesetog stoljeća bila je 20 milijuna, sada se donja granica norme "spustila" na 15 milijuna u 1 mililitru, volumena najmanje 1,5 ml i ukupnog broja najmanje 39 milijuna Revidirani su i pokazatelji pokretljivosti i morfologije spermija. Sada čine najmanje 32% progresivno pokretnih i najmanje 4% normalnih spermija.

Ali kako god bilo, neplodnost je postojala tisućama i milijunima godina prije, a javljat će se iu budućnosti. I to je registrirano ne samo u svijetu ljudi, već iu različitim živim bićima, uključujući neplodnost ili pobačaj može biti povezan s genetskim poremećajima koji blokiraju ili smanjuju sposobnost rađanja.

Koja su to kršenja?

postoji veliki broj genetski poremećaji reprodukcije, koji mogu zahvatiti različite razine nasljednog aparata – genoma (kromosomski, genski i epigenetski). Mogu negativno utjecati na različite faze razvoja ili funkciju reproduktivnog sustava, faze reproduktivnog procesa.

Neki genetski poremećaji povezani su s anomalijama u formiranju spola i malformacijama spolnih organa. Na primjer, kada djevojčica ne formira niti razvije niti jedan organ reproduktivnog sustava u maternici, može se roditi s nerazvijenošću ili čak s nedostatkom jajnika ili maternice i jajovoda. Dječak može imati malformacije povezane s abnormalnostima muških spolnih organa, na primjer, nerazvijenost jednog ili oba testisa, epididimisa ili vas deferensa, kriptorhidizam, hipospadija. U posebno teškim slučajevima dolazi do kršenja formiranja spola, do te mjere da je pri rođenju djeteta čak nemoguće odrediti njegov spol. Općenito, malformacije reproduktivnog sustava su na trećem mjestu među svim kongenitalnim anomalijama - nakon malformacija kardiovaskularnog i živčanog sustava.

Druga skupina genetskih poremećaja ne utječe na formiranje genitalnih organa, ali dovodi do kašnjenja u pubertetu i / ili do kršenja gametogeneze (proces stvaranja zametnih stanica), hormonske regulacije funkcioniranja hipotalamus-hipofize -gonadalna osovina. To se često opaža kod oštećenja mozga, kod disfunkcije spolnih žlijezda (hipogonadizam) ili drugih organa. endokrilni sustav i na kraju može dovesti do neplodnosti. Kromosomske i genske mutacije mogu utjecati samo na gametogenezu – potpuno ili djelomično poremetiti proizvodnju dovoljnog broja i kvalitete spolnih stanica, njihovu sposobnost sudjelovanja u oplodnji i razvoju normalnog embrija/fetusa.

Genetski poremećaji često su uzrok ili čimbenici pobačaja. Općenito, većina gubitaka trudnoće događa se zbog novonastalih kromosomskih mutacija koje nastaju tijekom diobe nezrelih zametnih stanica. Činjenica je da su "teške" kromosomske mutacije (na primjer, tetraploidija, triploidija, monosomija i većina autosomnih trisomija) nekompatibilne s daljnjim razvojem embrija i fetusa, stoga u takvim situacijama većina začeća ne završava porođajem.

Koliko se parova suočava s ovim problemom?

Općenito, 15-18% bračnih parova susreće se s problemom neplodnosti, a svaka sedma (oko 15%) klinički zabilježenih trudnoća završi spontanim pobačajem. Većina trudnoća se spontano prekine u najranijoj fazi. Često se to dogodi toliko rano da žena nije ni znala da je trudna – to su takozvani pretklinički gubici (neevidentirane trudnoće). Oko dvije trećine svih trudnoća izgubi se u prvom tromjesečju – do 12 tjedana. Za to postoje biološki razlozi: broj kromosomskih mutacija u abortivnom materijalu je oko 50-60%, najviše u anembrioniji. U prvim danima - tjednima taj je postotak još veći - doseže 70%, a mozaicizam u setu kromosoma javlja se u 30-50% embrija. To je također povezano s ne baš visokom učinkovitošću (otprilike 30-40%) trudnoće u IVF / ICSI programima bez genetske dijagnoze prije implantacije (PGD).

Tko će vjerojatnije biti nositelj "defektnog" gena - muškarac ili žena? I kako razumjeti koliko su supružnici genetski "kompatibilni"?

– „Muški“ i „ženski“ faktori neplodnosti javljaju se približno jednakom učestalošću. Istodobno, trećina neplodnih parova ima poremećaje reproduktivnog sustava kod oba supružnika. Svi su, naravno, vrlo različiti. Neki genetski poremećaji češći su kod žena, dok su drugi češći ili dominantniji kod muškaraca. Postoje i parovi s težim ili težim poremećajima reproduktivnog sustava jednog od partnera, kao i smanjenjem plodnosti u oba supružnika, a imaju smanjenu sposobnost začeća i/ili povećan rizik od iznošenja trudnoće. Kod promjene partnera (pri susretu s partnerom s normalnim ili visokim reproduktivnim potencijalom) može doći do trudnoće. U skladu s tim, sve to dovodi do besposlenih fikcija o "nekompatibilnosti supružnika". Ali kao takva, ne postoji genetska nekompatibilnost ni u jednom paru. U prirodi postoje zapreke međuvrsnom križanju – in različiti tipovi postoji drugačiji set kromosoma. Ali svi ljudi pripadaju istoj vrsti - Homo sapiens.

Kako se onda par može pobrinuti da ne bude neplodan i, što je najvažnije, da može imati zdravo potomstvo?

Nemoguće je unaprijed reći hoće li određeni par imati problema s rađanjem. Za to je potrebno izvršiti sveobuhvatan pregled. I nakon toga, nemoguće je jamčiti uspjeh početka trudnoće. To je zbog činjenice da je sposobnost plodnosti (imati održivo potomstvo) vrlo složeno fenotipsko svojstvo.

Pretpostavlja se da na reproduktivni sustav osobe, njegovu sposobnost da ima djecu, utječe barem svaki 10. gen - ukupno oko 2-3 tisuće gena. Osim mutacija, u ljudskom genomu postoji veliki broj (milijuni) varijanti (polimorfizama) DNA čija kombinacija čini osnovu genetske predispozicije za određenu bolest. Kombinacija različitih genetskih varijanti koje utječu na mogućnost dobivanja potomstva jednostavno je ogromna. Mnogi genetski uzroci neplodnosti nemaju kliničke manifestacije u reproduktivnom sustavu. Mnogi genetski uvjetovani poremećaji reproduktivnog sustava klinički izgledaju isto iz potpuno različitih razloga, uključujući razne kromosomske i genske mutacije, mnogi tzv. nesindromski poremećaji nemaju specifičnu klinička slika, što bi moglo upućivati ​​na specifičan genetski učinak. Sve to uvelike otežava potragu za genetskim poremećajima i dijagnostiku nasljednih bolesti. Nažalost, postoji veliki jaz između poznavanja ljudske genetike i njezine praktične primjene u medicini. Osim toga, u Rusiji postoji značajan nedostatak genetičara, citogenetičara i drugih stručnjaka kvalificiranih za medicinsku genetiku.

Međutim, uz mnoge nasljedne bolesti i reproduktivne poremećaje, uključujući one povezane s genetskim čimbenicima, moguće je imati zdravu djecu. Ali, naravno, potrebno je planirati liječenje i prevenciju na način da se minimiziraju rizici od nasljednih bolesti i malformacija kod potomaka.

Idealno bi bilo da se svaki bračni par prije planiranja trudnoće podvrgne sveobuhvatnom, uključujući medicinsko-genetski pregled i savjetovanje. Genetičar će ispitati povijest, rodovnicu i, ako je potrebno, provesti specifične testove za prepoznavanje genetskih bolesti/poremećaja ili njihovog nositelja. Provode se klinički pregled, citogenetička studija, analiza kromosoma. Po potrebi se dopunjuju detaljnijom molekularno-genetičkom ili molekularno-citogenetičkom studijom, odnosno proučavanjem genoma na neke specifične genske mutacije ili mikrostrukturne pregradnje kromosoma. U isto vrijeme, genetska dijagnoza je eksplorativna, potvrđuje, ali ne može u potpunosti isključiti prisutnost genetskog faktora. Može biti usmjereno na traženje mutacija, a ako se pronađe, onda ovo velika sreća. Ali ako mutacije nisu pronađene, to ne znači da one ne postoje.

Ako je već sama dijagnoza genetskih poremećaja toliko komplicirana, što onda reći o liječenju?

- Same po sebi genetske promjene se, doista, ne mogu ispraviti. Barem do danas, genska terapija je razvijena samo za mali broj nasljednih bolesti, a te bolesti su uglavnom nereproduktivne. Ali to ne znači da utječe na reprodukciju genetske bolesti nije podložan liječenju. Činjenica je da liječenje može biti različito. Ako govorimo o uklanjanju uzroka bolesti, onda je to do sada nemoguće. Ali postoji još jedna razina liječenja - borba protiv mehanizama razvoja bolesti. Na primjer, kod bolesti povezanih s kršenjem proizvodnje gonadotropnih ili spolnih hormona, učinkovita je nadomjesna ili hormonska stimulirajuća terapija. Ali s kvarom u receptoru za hormon (na primjer, za muške - androgene), liječenje može biti neučinkovito.

Mnogi problemi rađanja mogu se uspješno riješiti uz pomoć potpomognutih reproduktivnih tehnologija (ART), među kojima posebno mjesto zauzimaju IVF metode – in vitro oplodnja. IVF mnogim parovima s teškim oblicima neplodnosti i ponovljenim pobačajima, uključujući i one uzrokovane genetskim uzrocima, daje priliku da imaju vlastito potomstvo.

Uz pomoć metoda potpomognute oplodnje, postalo je moguće prevladati neplodnost, čak i kod tako teških poremećaja plodnosti kod muškaraca kao što su azoospermija, oligozoospermija i teška asteno-/teratozoospermija, s opstrukcijom ili odsutnošću jajovoda, teška kršenja sazrijevanja jajne stanice kod žena. . U nedostatku ili nedostatku vlastitih spolnih stanica (zrelih zametnih stanica) može se postići začeće i roditi dijete pomoću zametnih stanica donora, a ako je nemoguće izdržati, pribjeći programu surogat majčinstva.

Dodatne metode selekcije zametnih stanica omogućuju korištenje kvalitetnijih muških zametnih stanica za oplodnju. A predimplantacijska genetska dijagnoza (PGD) embrija, koja je usmjerena na prepoznavanje kromosomskih i genskih mutacija, pomaže u rađanju genetski zdravih potomaka koji nemaju mutacije koje su nosili roditelji.

Tehnologije potpomognute oplodnje također mogu pomoći parovima s povećanim rizikom od pobačaja ili rođenja djeteta s neuravnoteženim kariotipom i teškim malformacijama. U takvim slučajevima provodi se postupak IVF-a s genetskom dijagnozom prije implantacije, pri čemu se odabiru embriji s normalnim kromosomskim sklopom i bez mutacija. Postoje i nove metode potpomognute oplodnje. Primjerice, za žene s lošom kvalitetom jajnih stanica (ženskih zametnih stanica tijekom rasta u jajniku) koristi se tehnologija rekonstrukcije jajnih stanica koja koristi stanice donora kojima su uklonjene jezgre. Jezgre primatelja umetnute su u te stanice, nakon čega se one oplode spermom muža.

Ima li kakvih "protiv" potpomognutih reproduktivnih tehnologija?

— Da, to se može negativno odraziti na demografsku sliku u budućnosti. Među parovima koji imaju problema s rađanjem i idu na IVF, povećava se učestalost genetskih promjena, osobito onih povezanih s kršenjem reproduktivnog sustava. Uključujući i one koje nisu dijagnosticirane i mogu se prenijeti budućim generacijama. A to znači da će buduće generacije sve više nositi teret genskih mutacija i polimorfizama povezanih s neplodnošću i pobačajem. Kako bi se smanjila vjerojatnost za to, nužna je široka medicinsko-genetska pretraga i savjetovanje parova s ​​problemima u rađanju, uključujući i prije IVF-a, kao i razvoj i široka uporaba prenatalne (predimplantacijske i prenatalne) dijagnostike.