Trisomie pe a 19-a pereche de cromozomi. Anomalii cromozomiale la copii

Cromozomii sunt structuri nucleare care conțin o moleculă de ADN și sunt concepute pentru a stoca și transmite informații genetice. În celulele somatice umane, fiecare astfel de structură este reprezentată de două copii. Trisomia este un tip de patologie genetică în care celulele au trei cromozomi omologi în loc de doi. Această tulburare apare în timpul fertilizării și duce la moartea fătului sau la dezvoltarea unor sindroame ereditare severe. Deoarece astăzi nu există metode eficiente de vindecare a unor astfel de boli, diagnosticul prenatal joacă un rol extrem de important.

Dintre cele 23 de perechi de cromozomi, 22 sunt identice la ambele sexe; se numesc autozomi. A 23-a pereche este reprezentată de cromozomi sexuali și diferă la bărbați (XY) și la femei (XX). Dintre tulburările autozomale, cele mai frecvente sunt cromozomii trisomia 21, 13 și 18. Alte patologii sunt neviabile și duc la avort spontan la primele etape sarcina.

Cauze

• În cele mai multe cazuri, trisomia apare accidental ca urmare a unei încălcări a divergenței cromozomilor în timpul diviziunii celulare în timpul formării celulelor germinale parentale (85% din cazuri sunt asociate cu ovulul și 15% cu spermatozoizii). La unul dintre etapele meiozei (anafaza), ambii cromozomi, în loc să se separe, merg la același pol. Ca urmare, celula sexuală, care conține un set diploid de cromozomi. O astfel de anomalie duce la dezvoltarea formelor complete de aneuploidie, adică fiecare celulă a corpului va avea un cariotip anormal.
• A doua cauză a trisomiei este o mutație care apare după fertilizare, pe primele etape embriogeneza. În acest caz, doar o parte a celulelor va avea un set anormal de cromozomi. Această afecțiune se numește mozaicism și este mai favorabilă decât sindromul de trisomie completă. Este dificil de diagnosticat această patologie, mai ales în cadrul diagnosticului prenatal.

Dezvoltarea trisomiei este aleatorie și slab legată de factori mediu inconjurator, starea sănătății umane.

Care sunt tipurile de trisomie?

1. Sindromul cromozomului 21 de trisomie. Trisomia 21 se numește sindrom Down. Se manifestă printr-o combinație de diferite patologii, dintre care principalele sunt afectarea dezvoltării intelectuale, defecte ale sistemului cardiovascular și digestiv, precum și un aspect specific.
   Posibilitățile medicinei și pedagogiei moderne permit acestor oameni să se integreze în societate și să ducă un stil de viață activ. În plus, speranța lor medie de viață este de aproximativ 60 de ani.
2. Trisomia cromozomului 18. Sindromul trisomiei 18 se numește sindrom Edwards. Aceasta este o patologie gravă, care duce în majoritatea cazurilor la naștere prematură sau la avort spontan. Chiar dacă copilul se naște la termen, speranța de viață rareori depășește un an.
3. Se manifestă clinic prin malformații ale sistemului nervos central, scheletului și organelor interne. Astfel de copii sunt diagnosticați cu retard mintal sever, microcefalie, despicătură de buză, palato despicat și multe alte tulburări.
4. sindromul Patau. Sindromul Patau este cauzat de trisomia cromozomului 13. Se manifestă clinic prin microcefalie, tulburări de dezvoltare ale sistemului nervos central, retard mintal sever, defecte cardiace, transpunerea vaselor de sânge, defecte multiple ale organelor interne. Speranța de viață depinde de forma sindromului. În medie, nu depășește un an, deși 2-3% dintre astfel de copii trăiesc până la zece ani.
5. Trisomia cromozomilor sexuali. Sindroamele de trisomie cromozomială sexuală au o manifestare mai ușoară, fără amenințare la viață și defecte de dezvoltare invalidante. De regulă, astfel de pacienți au funcția de reproducere afectată, iar dizabilitățile intelectuale de diferite grade pot fi diagnosticate. Ca urmare, ei pot avea probleme cu comportamentul și socializarea.

Diagnosticare

Până în prezent, nu există metode de vindecare a bolilor cromozomiale. Ajutorul pentru astfel de pacienți este tratament simptomaticși creând condiții pentru maximul lor posibila dezvoltare. În acest sens, se pune întrebarea despre metodele de diagnosticare precoce (prenatală) a patologiilor genetice, astfel încât părinții să își poată cântări opțiunile pentru reabilitarea unui astfel de copil și să ia o decizie cu privire la soarta lui.

În general, metodele de diagnostic prenatal pot fi împărțite în invazive și neinvazive. Metodele non-invazive includ:

• determinarea markerilor biochimici;
• Cercetarea ADN-ului.

Metodele de diagnostic invazive (amniocenteza, biopsia vilozităților coriale) fac posibilă preluarea materialului genetic al fătului pentru studiu și, în final, stabilirea diagnosticului. Astfel de metode de cercetare implică anumite riscuri și, prin urmare, sunt prescrise numai atunci când sunt indicate.

Cu ceva timp în urmă, studiul cariotipului celulelor fetale a fost singura metodă de identificare a anomaliilor cromozomiale. Acum există mai blânde, dar nu mai puțin de încredere tehnici de diagnostic, bazat pe studiul ADN-ului fetal care circulă liber în sângele mamei. Vorbim despre un test ADN prenatal non-invaziv - NIPT. Se caracterizează prin sensibilitate și specificitate ridicate, permițându-vă să determinați prezența patologiei în 99,9% din cazuri. Se bazează pe utilizarea metodelor genetice moleculare de înaltă tehnologie care fac posibilă izolarea ADN-ului fetal din sângele mamei și examinarea acestuia pentru prezența diferitelor mutații. Testul este absolut sigur - pacientul trebuie doar să doneze sânge dintr-o venă.

Avantajele efectuării NIPT la centrul medical genetic „Genomed”:

• versatilitate. Testul este potrivit pentru o gamă largă de pacienți, inclusiv mame surogat, sarcini multiple și sarcini cu un ou donator;
• disponibilitate. Sunt utilizate sisteme de testare dezvoltate în Rusia. Acest lucru vă permite să reduceți costul fără a pierde calitatea cercetării. Relativ preț scăzut comparativ cu analogii, permite efectuarea de cercetări pentru o gamă largă de clienți;
• fiabilitate – rezultatele testelor noastre sunt confirmate de studiile clinice și ne permit să detectăm anomalii genetice în 99,9% din cazuri;
• viteza de analiză - intervalul de timp este de 7-10 zile. Acest lucru scurtează perioada de așteptare, economisește resursele emoționale ale părinților și le oferă mai mult timp pentru a lua decizii cu privire la sarcină.

Importanța diagnosticării în timp util a anomaliilor cromozomiale incurabile în prezent nu poate fi supraestimată. Părinții trebuie să aibă informații complete despre perspectivele de dezvoltare ale unor astfel de copii, posibilitățile de reabilitare a acestora, de integrare în societate și, pe baza acestor date, să ia o decizie privind nașterea sau întreruperea sarcinii. Testul NIPT vă permite să obțineți datele necesare în cel mai scurt timp posibil cu o acuratețe diagnostică ridicată, fără riscuri pentru sănătatea mamei și a copilului nenăscut.

Pe lângă diagnosticarea sindroamelor trisomie comune, clinica noastră oferă diagnosticarea altor patologii genetice:

• autosomal recesiv - fenilcetonurie, fibroză chistică, heterocromatoză etc.;
• microdeleții - sindrom Smith-Magenis, sindrom Wolf-Hirschhorn, deleție 22q, 1p36;
• aneuploidie pe cromozomii sexuali - Turner, Klinefelter, sindromul Jacobs, sindromul triploidie X.

Selectarea panelului necesar se face după consultarea unui genetician.

Una dintre cele mai stringente probleme ale geneticii medicale moderne este determinarea etiologiei și patogenezei boli ereditare. Studiile citogenetice și moleculare au o mare informativă de diagnostic și valoare în rezolvarea acestei probleme, deoarece anomaliile cromozomiale apar cu o frecvență de 4 până la 34% în diferite sindroame ereditare.

Sindroame cromozomiale tAU grup mare stări patologice apărute ca urmare a unei anomalii în numărul și/sau structura cromozomilor umani. Manifestările clinice ale tulburărilor cromozomiale se observă încă de la naștere și nu au un curs progresiv, de aceea este mai corect să numim aceste afecțiuni sindroame decât boli.

Frecvența sindroamelor cromozomiale este de 5-7 la 1000 de nou-născuți. Anomaliile cromozomiale apar destul de des atât în ​​celulele germinale, cât și în cele somatice umane.

Lucrarea examinează sindroamele ereditare cauzate de mutații numerice ale cromozomilor tAU trisomia (trisomia 21 tAU sindromul Down, trisomia 18 tAU sindromul Edwards, trisomia 13 tAU sindromul Patau, trisomia 8 tAU sindromul Varkanyi, trisomia X 947, XXX).

Scopul lucrării este: studiul citogeneticii și manifestari clinice trisomii, posibile riscuri și metode de diagnostic.

cauza manifestare trisomie umană

CAPITOLUL 1 MUTAȚII CROMOZOMIALE NUMERICE

Aneuploidia (greaca veche ἀν- tAF prefix negativ + εὖ tAF complet + πλόος tentativa tAF + εἶδος tip tAF) tAF este o modificare ereditară în care numărul de cromozomi din celule nu este un multiplu al setului principal. Poate fi exprimat, de exemplu, în prezența unui cromozom suplimentar (n + 1, 2n + 1 etc.) sau în lipsa oricărui cromozom (n tAF 1, 2n tAF 1 etc.). Aneuploidia poate apărea dacă cromozomii omologi ai uneia sau mai multor perechi nu se separă în timpul anafazei I a meiozei.

În acest caz, ambii membri ai perechii sunt direcționați către același pol al celulei, iar apoi meioza duce la formarea gameților care conțin unul sau mai mulți cromozomi mai mult sau mai puțin decât în ​​mod normal. Acest fenomen este cunoscut sub numele de nondisjuncție.

Când un gamet cu un cromozom lipsă sau în plus se contopește cu un gamet haploid normal, se formează un zigot cu un număr impar de cromozomi: în loc de oricare doi omologi, un astfel de zigot poate avea trei sau doar unul.

Un zigot cu un număr diploid de autozomi mai mic decât cel normal nu se dezvoltă de obicei, dar zigoții cu cromozomi suplimentari sunt uneori capabili de dezvoltare. Cu toate acestea, din astfel de zigoți, în majoritatea cazurilor, indivizii se dezvoltă cu anomalii pronunțate.

Forme de aneuploidie:

Monozomie tAF este prezența doar a unuia dintr-o pereche de cromozomi omologi. Un exemplu de monosomie la om este sindromul Turner, care se caracterizează prin prezența unui singur cromozom sexual (X). Genotipul unei astfel de persoane este X0, genul este feminin. Astfel de femei le lipsesc caracteristicile sexuale secundare obișnuite și se caracterizează prin statură mică și sfarcurile apropiate. Prezența în rândul populației din Europa de Vest este de 0,03%.

În cazul unei ștergeri mari pe un cromozom, uneori este denumită monosomie parțială, cum ar fi Sindromul Cri de Cat.

trisomie tAF Trisomia este apariția unui cromozom suplimentar în cariotip. Cel mai faimos exemplu de trisomie este boala Down, care este adesea numită trisomia 21. Trisomia pe cromozomul 13 are ca rezultat sindromul Patau, iar pe cromozomul 18, sindromul Edwards. Toate trisomiile denumite tAF sunt autosomale. Alte trisomice autozomale nu sunt viabile, mor în uter și, aparent, se pierd sub formă de avorturi spontane. Indivizii cu cromozomi sexuali suplimentari sunt viabili. Mai mult, manifestările clinice ale cromozomilor X sau Y suplimentari pot fi destul de subtile.

Alte cazuri de nondisjuncție autozomală:

Trisomia 16 avort spontan

Trisomia 9 Trisomia 8 (sindromul Varkani).

Cazuri de nedisjuncție a cromozomilor sexuali:

XXX (femeile fără caracteristici fenotipice, 75% au grade diferite de retard mintal, alalia. Adesea, dezvoltarea insuficientă a foliculilor în ovare, infertilitate prematură și menopauză precoce (este necesară observarea de către un endocrinolog). Purtătorii de XXX sunt fertile, deși riscul a avorturilor spontane și a tulburărilor cromozomiale la descendenți este ușor crescută în comparație cu media; frecvența de apariție este de 1:700)

XXY, sindromul Klinefelter (bărbați cu unele caracteristici sexuale feminine secundare; infertili; testicule slab dezvoltate, păr puțin pe față, uneori în dezvoltare glandelor mamare; de ​​obicei nivel scăzut de dezvoltare mentală)

XYY: bărbați înalți cu diferite niveluri de dezvoltare mentală.

Tetrasomie și pentasomie

Tetrasomia (4 cromozomi omologi în loc de o pereche într-un set diploid) și pentasomia (5 în loc de 2) sunt extrem de rare. Exemple de tetrasomie și pentasomie la oameni sunt cariotipurile XXXX, XXYY, XXXY, XYYY, XXXXX, XXXXY, XXXYY, XYYYY și XXYYY. De regulă, odată cu creșterea numărului de cromozomi „extra”, severitatea și severitatea simptomelor clinice crește.

Natura și severitatea simptomelor clinice pentru diferite tipuri de rearanjamente cromozomiale sunt determinate de gradul de perturbare a echilibrului genetic și, în consecință, de homeostazia corpului uman. Pot fi observate doar unele modele generale ale manifestărilor clinice ale sindroamelor cromozomiale.

Lipsa materialului cromozomial duce la manifestări clinice mai pronunțate decât excesul acestuia. Monosomiile parțiale (delețiile) în anumite regiuni ale cromozomilor sunt însoțite de manifestări clinice mai severe decât trisomiile parțiale (duplicări), care se datorează pierderii unui număr de gene necesare creșterii și diferențierii celulelor. În acest caz, rearanjamentele structurale și cantitative ale cromozomilor, în care genele exprimate în embriogeneza timpurie sunt localizate, sunt adesea letale și se găsesc în avorturi și nașteri morti. Monosomiile complete pe autozomi, precum și trisomiile pe cromozomii 1, 5, 6, 11 și 19 duc la moartea embrionului într-un stadiu incipient de dezvoltare. Cele mai frecvente trisomii sunt pe cromozomii 8, 13, 18 și 21.

Majoritatea sindroamelor cromozomiale cauzate de anomalii ale augozoamelor se caracterizează prin malnutriție prenatală (greutatea scăzută a copilului în timpul sarcinii la termen), malformații a două sau mai multe organe și sisteme, precum și o întârziere a ratei dezvoltării psihomotorii timpurii, retardul mintal și o scădere a dezvoltării fizice a copilului. La copiii cu patologie cromozomială, este adesea detectată o creștere a numărului așa-numitelor stigmate de disembriogeneză sau anomalii minore de dezvoltare. În cazul prezenței a cinci sau mai multe astfel de stigmate, ele vorbesc despre o creștere a pragului de stigmatizare la o persoană. Stigmatele disembriogenezei includ prezența unui decalaj în formă de sandală între primul și al doilea deget de la picior, diastema (creșterea distanței dintre incisivii frontali), despicarea vârfului nasului și altele.

Anomaliile cromozomilor sexuali, spre deosebire de sindroamele augozomale, nu se caracterizează prin prezența unui deficit intelectual pronunțat; unii pacienți au o dezvoltare mentală normală sau chiar peste medie. Majoritatea pacienților cu anomalii ale cromozomilor sexuali se confruntă cu infertilitate și avort spontan. Trebuie remarcat faptul că infertilitatea și avortul spontan datorat anomaliilor cromozomilor sexuali și augozoamelor au cauze variate. În cazul anomaliilor autozomale, întreruperea sarcinii este adesea cauzată de prezența unor rearanjamente cromozomiale care sunt incompatibile cu dezvoltarea embrionară normală, sau de eliminarea zigoților, embrionilor și fetușilor care sunt dezechilibrate în material cromozomial. Cu anomalii ale cromozomilor sexuali, în cele mai multe cazuri, sarcina și sarcina sunt imposibile din cauza anomaliilor spermatozoizilor sau a aplaziei sau hipoplaziei severe atât a organelor genitale externe, cât și interne. În general, anomaliile cromozomilor sexuali au ca rezultat simptome clinice mai puțin severe decât anomaliile autozomale.

Severitatea manifestărilor clinice depinde de raportul dintre clonele celulare normale și anormale.

Formele complete de anomalii cromozomiale se caracterizează prin manifestări clinice mai severe decât cele mozaice.

Astfel, luând în considerare toate datele clinice, genetice și genealogice ale pacienților cu sindroame cromozomiale, indicațiile pentru cercetarea cariotipului la copii și adulți sunt următoarele:

tAv greutate mică la naștere a nou-născutului în timpul sarcinii la termen;

TAV malformații congenitale a două sau mai multe organe și sisteme;

TAV malformații congenitale a două sau mai multe organe și sisteme în combinație cu oligofrenie;

tAv oligofrenie nediferenţiată;

tAV infertilitate și avort spontan recurent;

tPrezența unei rearanjamente cromozomiale echilibrate la părinții sau frații probanților.

CAPITOLUL 2.CARACTERISTICI CLINICE ŞI GENETICE ALE TRISOMIILOR

Cel mai frecvent tip de anomalii cromozomiale cantitative sunt trisomia și tetrasomia la una dintre perechi. La născuții vii, cele mai frecvente trisomii sunt autozomii 8, 9, 13, 18, 21 și 22. Când trisomia apare în alți autozomi (în special metacentrici și submetacentrici mari), embrionul nu este viabil și moare în stadiile incipiente ale dezvoltării intrauterine. Monosomiile pentru toți autozomii au, de asemenea, un efect letal.

Există două variante ontogenetice de trisomie: translocație și regulată. Prima opțiune rareori acționează ca un factor etiologic și reprezintă nu mai mult de 5% din toate cazurile de trisomie autozomală. Variante de translocare ale sindroamelor trisomiale cromozomiale pot apărea la descendenții purtătorilor de rearanjamente cromozomiale echilibrate (cel mai adesea, translocații și inversiuni robertsoniene sau reciproce) și pot apărea și de novo.

Restul de 95% din cazurile de trisomie autozomală sunt reprezentate de trisomie obișnuită. Există două forme principale de trisomie obișnuită: completă și mozaică. În majoritatea covârșitoare a cazurilor (până la 98%), se găsesc forme complete, a căror apariție poate fi cauzată atât de mutații gametice (nedisjuncția sau decalajul anafazic al unui cromozom în timpul diviziunii meiotice a unui singur gamet), cât și de prezența de rearanjamente cromozomiale echilibrate în toate celulele părinților.

În cazuri rare, moștenirea rearanjamentelor cromozomiale cantitative are loc de la părinții care au forma completă de trisomie (de exemplu, pe cromozomul X sau 21).

Formele mozaice de trisomie reprezintă aproximativ 2% din toate cazurile și se caracterizează printr-un raport diferit de clone de celule normale și trisomice, ceea ce determină variabilitatea manifestărilor clinice.

Prezentăm principalele caracteristici clinice și citogenetice ale celor mai frecvente trei variante ale trisomiilor autosomale complete la om.

De obicei, trisomia apare din cauza unei încălcări a divergenței cromozomilor omologi în anafaza meiozei I. Ca urmare, ambii cromozomi omologi ajung într-o celulă fiică și niciunul dintre cromozomii bivalenți nu ajunge în a doua celulă fiică (cum ar fi celula se numește nullisomic). Uneori, totuși, trisomia poate fi rezultatul unei încălcări a separării cromatidelor surori în meioza II. În acest caz, doi cromozomi complet identici ajung într-un singur gamet, care, dacă este fertilizat de spermatozoizi normali, va da un zigot trisomic. Acest tip de mutație cromozomială care duce la trisomie se numește nondisjuncție cromozomială. Diferențele dintre rezultatele tulburărilor de segregare a cromozomilor în meioza I și II sunt ilustrate în Fig. 1. Trisomiile autozomale apar din cauza nedisjuncției cromozomiale, care se observă în principal în oogeneză, dar nondisjuncția autozomală poate apărea și în spermatogeneză. Nedisjuncția cromozomală poate apărea și pe primele etape fragmentarea unui ovul fecundat. În acest caz, în organism este prezentă o clonă de celule mutante, care poate ocupa o parte mai mare sau mai mică a organelor și țesuturilor și poate da uneori manifestări clinice similare cu cele observate cu trisomia obișnuită.

Motivele nondisjuncției cromozomilor rămân neclare. Faptul cunoscut al legăturii dintre nondisjuncția cromozomală (în special cromozomul 21) și vârsta maternă încă nu are o interpretare clară. Unii cercetători cred că acest lucru se poate datora unei perioade semnificative de timp între conjugarea cromozomilor și formarea chiasmelor, care apar la fătul feminin, adică. destul de precoce și cu divergență cromozomială în diakineză observată la femei în vârsta fertilă. O consecință a îmbătrânirii ovocitelor poate fi o întrerupere a formării fusului și alte tulburări în mecanismele de finalizare a meiozei I. Versiunea despre absența formării chiasmei în meioza I la fetușii de sex feminin, care sunt necesare pentru segregarea cromozomală normală ulterioară, este de asemenea luată în considerare.

Nedisjuncție în meioză I Nondisjuncție în meioză II

Orez. 1. Nondisjuncția meiotică

CAPITOLUL 3. TRIZOMIA PE CROMOZOMUL 21 SAU SINDROMUL DOWN

3.1 Caracteristicile citogenetice ale sindromului Down

Cea mai frecventă dintre trisomii și, în general, una dintre cele mai frecvente boli ereditare este trisomia 21, sau sindromul Down. Natura citogenetică a sindromului Down a fost stabilită de J. Lejeune în 1959. Sindromul apare cu o frecvență medie de 1 la 700 de născuți vii, dar frecvența sindromului depinde de vârsta mamelor și crește odată cu creșterea sa. La femeile cu vârsta peste 45 de ani, rata natalității pacienților cu sindrom Down ajunge la 4%.

Cauzele citogenetice ale sindromului Down sunt trisomia regulată tAF 95%, translocațiile cromozomului 21 la alți cromozomi tAF 3% și mozaicismul tAF 2%. Studiile genetice moleculare au făcut posibilă identificarea unei regiuni critice a cromozomului 21 responsabilă pentru principalele manifestări clinice ale sindromului Down, tAF 21q22.

Sindromul Down poate fi cauzat și de translocarea robertsoniană. Dacă sunt implicați cromozomii 21 și 14, ceea ce este adesea cazul, rezultatul poate fi un zigot cu trisomie 21, care va avea ca rezultat un copil cu sindrom Down. Pentru translocațiile robertsoniene care implică cromozomul 21, riscul de a avea un astfel de copil este de 13% dacă purtătorul translocației este mama și de 3% dacă purtătorul tAF este tatăl. Trebuie avută în vedere în permanență posibilitatea de a naște un copil cu boala Down unor părinți cu translocație robertsoniană, care implică cromozomul 2/, deoarece riscul de renaștere a unui copil afectat este diferit cu trisomia 21 obișnuită, cauzată prin nedisjuncția cromozomilor și trisomia 21, asociată cu un purtător, datorită translocației robertsoniene de către unul dintre părinți. În cazul în care translocarea robertsoniană este rezultatul unei fuziuni a brațelor lungi ale cromozomului 21, toți gameții vor fi dezechilibrati: 50% vor avea doi cromozomi 21 și 50% vor fi nulizomici pe cromozomul 21. Într-o familie în care unul al părinților este purtător al unei astfel de translocări, toți copiii vor avea sindromul Down.

Riscul de recurență pentru trisomia 21 obișnuită este de aproximativ 1:100 și depinde de vârsta mamei. În cazul translocației familiale, ratele de risc variază de la 1 la 3% dacă purtătorul de translocare este tatăl și de la 10 la 15% dacă purtătorul de translocare este mama. După cum sa menționat deja, în cazuri rare de translocare 21q21q, riscul de recurență este de 100%.

Orez. 2 Reprezentare schematică a cariotipului unui bărbat care suferă de sindrom Down. Nedisjuncția cromozomilor G21 într-unul dintre gameți a dus la trisomie pe acest cromozom

Astfel, variantele citogenetice ale sindromului Down sunt diverse. Cu toate acestea, majoritatea (94tAF95%) sunt cazuri de trisomie 21 simplă completă ca o consecință a nedisjuncției cromozomilor în meioză. Mai mult, contribuția maternă a nondisjuncției la aceste forme gametice ale bolii este de 80%, iar contribuția paternă la tAF este de doar 20%. Motivele acestei diferențe sunt neclare.O mică proporție (aproximativ 2%) dintre copiii cu sindrom Down au forme mozaic (47+21/46). Aproximativ 3% dintre pacienții cu sindrom Down au o formă de translocație de grisomie similară translocațiilor robertsoniene între acrocentrici (D/21 și G/21). Aproape 50% din formele de translocare sunt moștenite de la părinții purtători și 50% din translocațiile tAF apar de novo.

Raportul dintre băieți și fete în rândul nou-născuților cu sindrom Down este de 1:1.

3.2 Manifestări clinice ale sindromului Down

Sindromul Down, trisomia 21, tAF este cea mai studiată boală cromozomială. Incidența sindromului Down în rândul nou-născuților este de 1:700 și 1:800 și nu prezintă diferențe temporale, etnice sau geografice între părinții de aceeași vârstă. Frecvența nașterilor copiilor cu sindrom Down depinde de vârsta mamei și, într-o măsură mai mică, de vârsta tatălui (Fig. 3).

Odată cu vârsta, probabilitatea de a avea copii cu sindrom Down crește semnificativ. Deci, la 45 de ani este de aproximativ 3%. O incidență mare a copiilor cu sindrom Down (aproximativ 2%) se observă la femeile care nasc devreme (înainte de 18 ani). În consecință, pentru comparațiile populaționale ale frecvenței nașterilor copiilor cu sindrom Down, este necesar să se țină cont de distribuția femeilor care naște pe vârstă (proporția femeilor care naște după 30–35 de ani, dintre toate cele care naște) . Această distribuție se modifică uneori pe parcursul a 2-3 ani pentru aceeași populație (de exemplu, cu o schimbare bruscă a situației economice din țară). Datorită înjumătățirii numărului de femei care nasc după 35 de ani, în ultimii 15 ani în Belarus și Rusia numărul copiilor cu sindrom Down a scăzut cu 17–20%. Creșterea frecvenței odată cu creșterea vârstei materne este cunoscută, dar în același timp este necesar să înțelegem că majoritatea copiilor cu sindrom Down se nasc din mame care au sub 30 de ani. Este legat de un numar mare sarcinile din această grupă de vârstă comparativ cu grupa mai în vârstă.

Orez. 3 Dependenţa frecvenţei naşterilor copiilor cu sindrom Down de vârsta mamei

Literatura de specialitate descrie nașterea copiilor cu sindrom Down în anumite perioade de timp în unele țări (orașe, provincii).

Aceste cazuri pot fi explicate mai mult prin fluctuații stocastice ale nivelului spontan al nondisjuncției cromozomilor decât prin influența unor presupusi factori etiologici (infectie virală, doze mici de radiații, clorofos).

Simptomele clinice ale sindromului Down sunt variate: acestea includ malformații congenitale, tulburări de dezvoltare postnatală a sistemului nervos, imunodeficiență secundară etc.

Copiii cu sindrom Down se nasc la termen, dar cu hipoplazie prenatală moderat severă (8tAF10% sub medie). Multe simptome ale sindromului Down sunt vizibile la naștere și devin mai pronunțate mai târziu. Un medic pediatru calificat pune diagnostic corect Sindromul Down în maternitate cel puțin

Orez. 4 Copii de diferite vârste cu trăsături caracteristice sindromului Down (brahicefalie, macroglosie a feței rotunde și epicantus la gură deschisă, hipertelorism, nas lat, strabism)

90% din cazuri. Dismorfiile cranio-faciale includ forma ochiului mongoloid (din acest motiv sindromul Down a fost numit mult timp mongoloidism), o față rotundă turtită, un dors plat al nasului, epicantus, o limbă mare (de obicei proeminentă), brahicefalie și urechi deformate (Fig. 4).

Cele trei figuri prezintă fotografii ale copiilor de diferite vârste și toate au trăsături caracteristice și semne de disembriogeneză.

Caracteristică hipotonie muscularăîn combinaţie cu laxitatea articulară (fig. 5). Adesea există defecte cardiace congenitale, clinodactilie, modificări caracteristice ale dermatoglifelor (cu patru degete, sau VlobezyanyaV, pliu pe palma Fig. 5.6, două pliuri ale pielii în loc de trei pe degetul mic, poziție înaltă a triradiusului etc.) . Defectele gastrointestinale sunt rare. Frecvența oricărui simptom în 100% din cazuri, cu excepția staturii mici, nu a fost observată. În tabel Figurile 5.2 și 5.3 prezintă frecvența semnelor externe ale sindromului Down și a malformațiilor congenitale majore ale organelor interne.

Diagnosticul sindromului Down se face pe baza frecvenței unei combinații de mai multe simptome (Tabelele 1 și 2). Următoarele 10 semne sunt cele mai importante pentru stabilirea unui diagnostic, prezența lui 4tAF5 indică în mod sigur sindromul Down: 1) aplatizarea profilului facial (90%); 2) absența reflexului de sugere (85%); 3) hipotonie musculară (80%); 4) Forma ochiului mongoloid (80%); 5) exces de piele pe gât (80%); 6) laxitate articulară (80%); 7) pelvis displazic (70%); 8) urechi displazice (deformate) (40%); 9) clinodactilie a degetului mic (60%); 10) pliu de flexie cu patru degete (linie transversală) pe palmă (40%). Dinamica dezvoltării fizice și mentale a copilului este de mare importanță pentru diagnostic. Cu sindromul Down, ambele sunt întârziate. Înălțimea pacienților adulți este cu 20 cm sub medie. Întârziere în dezvoltare mentală ajunge la imbecilitate dacă nu se folosesc metode de predare speciale. Copiii cu sindrom Down sunt afectuoși, atenți, ascultători și răbdători atunci când învață. IQ (10) variază foarte mult în rândul copiilor (de la 25 la 75). Reacția copiilor cu sindrom Down la factorii de mediu este adesea patologică din cauza imunității celulare și umorale slabe, a scăderii reparării ADN-ului, a producției insuficiente de enzime digestive și a capacităților compensatorii limitate ale tuturor sistemelor. Din acest motiv, copiii cu sindrom Down suferă adesea de pneumonie și au infecții severe în copilărie. Au o lipsă de greutate corporală și o deficiență severă de vitamine.

Masa 1. Cele mai frecvente semne externe ale sindromului Down (conform G.I. Lazyuk cu suplimentare)

Vice și semn	Frecvență, % din numărul total de pacienți
Creier craniu și față	98,3
Brahicefalie	81,1
Secțiunea mongoloidă a fisurilor palpebrale	79,8
Epicantus	51,4
Punte nazală plată	65,9
Palat îngust	58,8
Limba mare proeminentă	9
Urechi deformate	43,2
Musculo-scheletice. sistem, membre	100,0
Mic de statura	100,0
Deformare toracică	26,9
Perii scurte și late	64,4
Clinodactilie a degetului mic	56,3
Falanga mijlocie scurtată a degetului cinci al mâinii cu un pliu de flexie	?
Îndoire cu patru degete pe palmă	40,0
Decalaj în formă de sandală	?
Ochi	72,1
Pete Brushfield	68,4
Cataractă	32,2
strabism	9

Masa 2. Principalele malformații congenitale ale organelor interne în sindromul Down (conform G.I. Lazyuk cu adaosuri)

Sistem și viciu afectat	Frecvență % din numărul total de pacienți
Sistemul cardiovascular	53,2
Defectul septului ventricular	31,4
Defect septal atrial	24,3
Canalul atrioventricular deschis	9
Anomalii ale vaselor mari	23,1
Organe digestive	15,3
Atrezie sau stenoză duodenală	6,6
Atrezie esofagiană	0,9
Atrezia rectului și anusului	1,1
Megacolon	1,1
Sistemul urinar (hipoplazie renală, hidroureter, hidronefroză)	5,9

Malformațiile congenitale ale organelor interne și capacitatea redusă a copiilor cu sindrom Down conduc adesea la rezultat fatalîn primii 5 ani.

Consecința imunității alterate și a insuficienței sistemelor de reparare (pentru ADN-ul deteriorat) sunt leucemia, adesea întâlnită la pacienții cu sindrom Down.

Diagnostic diferentiat efectuate cu hipotiroidism congenital și alte forme de anomalii cromozomiale. Un studiu citogenetic la copii este indicat atât pentru suspectarea sindromului Down, cât și pentru un diagnostic stabilit clinic, deoarece caracteristicile citogenetice ale pacientului sunt necesare pentru a prezice starea de sănătate a viitorilor copii ai părinților și rudelor acestora.

Problemele etice în sindromul Down sunt multiple. În ciuda riscului crescut de a avea un copil cu sindrom Down și alte sindroame cromozomiale, medicul ar trebui să evite recomandările directe pentru planificarea sarcinii la femeile din grupa de vârstă mai înaintată, deoarece riscul legat de vârstă rămâne destul de scăzut, mai ales ținând cont de posibilitățile de diagnosticul prenatal.

Nemulțumirea în rândul pacienților este adesea cauzată de forma de comunicare despre sindromul Down la un copil. Un diagnostic al sindromului Down pe baza caracteristicilor fenotipice poate fi pus de obicei imediat după naștere. Un medic care încearcă să refuze să pună un diagnostic înainte de a examina cariotipul poate pierde respectul rudelor copilului. Este important să le spuneți părinților măcar despre suspiciunile dumneavoastră cât mai curând posibil după naștere. Nu este practic să informați pe deplin părinții unui copil cu sindrom Down imediat după naștere. Trebuie să oferi suficiente informații pentru a răspunde la întrebările lor imediate și să le susții până în ziua în care este posibilă o discuție mai detaliată. Informațiile imediate ar trebui să includă o explicație a etiologiei sindromului pentru a evita acuzațiile reciproce între soți și o descriere a testelor și procedurilor necesare pentru a evalua pe deplin starea de sănătate a copilului.

O discuție completă a diagnosticului ar trebui să aibă loc de îndată ce părinții și-au revenit cel puțin parțial din stresul nașterii, de obicei în decurs de 1 zi. Până în acest moment, ei au un set de întrebări la care trebuie să li se răspundă corect și sigur. Ambii părinți sunt invitați la această întâlnire. În această perioadă, este prea devreme pentru a împovăra părinții cu toate informațiile despre boală, deoarece aceste concepte noi și complexe necesită timp pentru a le înțelege.

Nu încercați să faceți predicții. Este inutil să încerci să prezici cu exactitate viitorul oricărui copil. Miturile antice precum „Măcar el va iubi și va bucura mereu de muzică” sunt de neiertat. Este important să rețineți că abilitățile fiecărui copil se dezvoltă individual.

Îngrijirea terapeutică pentru copiii cu sindrom Down este multifațetă și nespecifică. Defectele cardiace congenitale sunt eliminate prompt. Tratamentul general de întărire este efectuat în mod constant. Nutriția ar trebui să fie completă. Este necesară îngrijirea atentă a copilului bolnav și protecția împotriva factorilor nocivi de mediu (răceli, infecții). Mulți pacienți cu trisomie 21 sunt acum capabili să ducă o viață independentă, să stăpânească profesii simple și să întemeieze familii.

CAPITOLUL 3. SINDROMUL EDWARDS tAU TRISOMIE 18

Studiile citogenetice relevă de obicei trisomia 18 obișnuită. Ca și în cazul sindromului Down, există o relație între frecvența trisomiei 18 și vârsta maternă. În cele mai multe cazuri, cromozomul suplimentar este de origine maternă. Aproximativ 10% din trisomia 18 sunt cauzate de mozaicism sau rearanjamente dezechilibrate, cel mai adesea translocații robertsoniene.

Orez. 7 Trisomia cariotip 18

Nu există diferențe clinice între diferitele forme citogenetic de trisomie.

Incidența sindromului Edwards este de 1:5000 și 1:7000 de nou-născuți. Raportul dintre băieți și fete este de 1:3. Motivele predominării fetelor bolnave sunt încă neclare.

În cazul sindromului Edwards, există o întârziere pronunțată în dezvoltarea prenatală pe toată durata sarcinii (nașterea la termen). În fig. 8-9 prezintă defectele de dezvoltare caracteristice sindromului Edwards. În primul rând, acestea sunt multiple malformații congenitale ale părții faciale a craniului, inimii, sistemului osos și organelor genitale.

Orez. 8 Nou-născut cu VaVaVaVa VaFig. 9 Caracteristica sindromului Edwards. Sindromul Edwards Cefa proeminenta; poziția degetelor de Vamicrogenia; flexorul (varsta copilului 2 luni) pozitia mainii

Craniul are formă dolicocefală; maxilarul inferior și deschiderea gurii sunt mici; fisurile palpebrale sunt înguste și scurte; urechile sunt deformate și coborâte. Alte semne externe includ poziția flexoare a mâinilor, un picior dezvoltat anormal (călcâiul iese în afară și se lasă), primul deget este mai scurt decât al doilea. Spina bifida și buza despicată sunt rare (5% din cazurile cu sindrom Edwards).

Simptomele variate ale sindromului Edwards se manifestă doar parțial la fiecare pacient. Frecvența defectelor congenitale individuale este dată în tabel. 3.

Tabelul 3. Principalele defecte congenitale în sindromul Edwards (conform G.I. Lazyuk)

PROBLEME GENERALE

Bolile cromozomiale sunt un grup mare de boli ereditare cu multiple malformații congenitale. Ele se bazează pe mutații cromozomiale sau genomice. Aceste două tipuri diferite de mutații sunt numite colectiv „anomalii cromozomiale” pe scurt.

Identificarea nosologică a cel puțin trei boli cromozomiale ca sindroame clinice ale tulburărilor congenitale de dezvoltare a fost făcută înainte de stabilirea naturii lor cromozomiale.

Cea mai frecventă boală, trisomia 21, a fost descrisă clinic în 1866 de pediatrul englez L. Down și a fost numită „sindromul Down”. Ulterior, cauza sindromului a fost supusă în mod repetat analizei genetice. S-au făcut sugestii despre o mutație dominantă, o infecție congenitală sau o natură cromozomială.

Prima descriere clinică a sindromului monosomiei cromozomului X ca formă separată a bolii a fost făcută de clinicianul rus N.A. Shereshevsky în 1925, iar în 1938 G. Turner a descris și acest sindrom. Pe baza numelor acestor oameni de știință, monosomia de pe cromozomul X se numește sindromul Shereshevsky-Turner. În literatura străină, denumirea de „sindrom Turner” este folosită în principal, deși nimeni nu contestă meritul lui N.A. Shereshevsky.

Anomaliile din sistemul cromozomilor sexuali la bărbați (trisomia XXY) au fost descrise pentru prima dată ca un sindrom clinic de G. Klinefelter în 1942.

Bolile enumerate au devenit obiectul primelor studii clinice citogenetice efectuate în 1959. Descifrarea etiologiei sindroamelor Down, Shereshevsky-Turner și Klinefelter a deschis un nou capitol în medicină - bolile cromozomiale.

În anii 60 ai secolului XX. Datorită desfășurării pe scară largă a studiilor citogenetice în clinică, citogenetica clinică a fost pe deplin stabilită ca specialitate. Rolul cro-

* Corectat și completat cu participarea Dr. Biol. Științe I.N. Lebedeva.

mutații mozomale și genomice în patologia umană, a fost descifrată etiologia cromozomială a multor sindroame de malformații congenitale, a fost determinată frecvența bolilor cromozomiale în rândul nou-născuților și a avorturilor spontane.

Odată cu studiul bolilor cromozomiale ca afecțiuni congenitale, au început cercetări citogenetice intensive în oncologie, în special în leucemie. Rolul modificărilor cromozomiale în creșterea tumorii s-a dovedit a fi foarte semnificativ.

Pe măsură ce metodele citogenetice, în special colorarea diferențială și citogenetica moleculară, s-au îmbunătățit, s-au deschis noi oportunități pentru detectarea sindroamelor cromozomiale nedescrise anterior și stabilirea unei relații între cariotip și fenotip pentru modificări mici ale cromozomilor.

Ca rezultat al studiului intens al cromozomilor umani și al bolilor cromozomiale de-a lungul a 45-50 de ani, a apărut doctrina patologiei cromozomiale, care este de mare importanță în medicina modernă. Această direcțieîn medicină include nu numai bolile cromozomiale, ci și patologia perioadei prenatale (avorturi spontane, avorturi spontane), precum și patologia somatică (leucemie, radiații). Numărul de tipuri descrise de anomalii cromozomiale se apropie de 1000, dintre care câteva sute de forme au un tablou definit clinic și se numesc sindroame. Diagnosticul anomaliilor cromozomiale este necesar în practica medicilor de diferite specialități (medic genetician, obstetrician-ginecolog, pediatru, neurolog, endocrinolog etc.). Toate spitalele moderne multidisciplinare (mai mult de 1000 de paturi) din țările dezvoltate au laboratoare citogenetice.

Importanța clinică a patologiei cromozomiale poate fi judecată după frecvența anomaliilor prezentate în tabel. 5.1 și 5.2.

Tabelul 5.1. Frecvența aproximativă a nou-născuților cu anomalii cromozomiale

Tabelul 5.2. Rezultatele nașterii la 10.000 de sarcini

După cum se poate observa din tabele, sindroamele citogenetice reprezintă o mare parte a pierderilor de reproducere (50% dintre avorturile spontane din primul trimestru), malformațiile congenitale și retardul mintal. În general, anomaliile cromozomiale apar la 0,7-0,8% dintre copiii născuți vii, iar la femeile care nasc după 35 de ani, probabilitatea de a avea un copil cu o patologie cromozomială crește la 2%.

ETIOLOGIE ȘI CLASIFICARE

Factorii etiologici ai patologiei cromozomiale sunt toate tipurile de mutații cromozomiale și unele mutații genomice. Deși mutațiile genomice din lumea animală și vegetală sunt diverse, la om se găsesc doar 3 tipuri de mutații genomice: tetraploidie, triploidie și aneuploidie. Dintre toate variantele de aneuploidie se găsesc doar trisomia pe autozomi, polisomia pe cromozomii sexuali (tri-, tetra- și pentasomia), iar dintre monosomii se găsește doar monosomia X.

În ceea ce privește mutațiile cromozomiale, toate tipurile de ele au fost găsite la om (deleții, duplicări, inversiuni, translocații). Din punct de vedere clinic și citogenetic stergereîntr-unul dintre cromozomii omologi înseamnă lipsa unei regiuni sau monosomie parțială pentru această regiune și duplicare- trisomie în exces sau parțial. Metodele moderne de citogenetică moleculară fac posibilă detectarea delețiilor mici la nivel de genă.

Reciproc(reciproc) translocare fără pierderi de secțiuni ale cromozomilor implicați în ea se numește echilibrat. Ca și inversarea, nu duce la manifestări patologice la purtător. in orice caz

ca urmare mecanisme complexeîncrucișarea și reducerea numărului de cromozomi în timpul formării gameților în purtătorii de translocații și inversiuni echilibrate se pot forma gameti dezechilibrati acestea. gameți cu disomie parțială sau nulizomie parțială (în mod normal, fiecare gamet este monosomic).

O translocare între doi cromozomi acrocentrici cu pierderea brațelor lor scurte are ca rezultat formarea unui cromozom meta sau submetacentric în loc de doi cromozomi acrocentrici. Astfel de translocații sunt numite Robertsonian. Formal, purtătorii lor au monosomie pe brațele scurte a doi cromozomi acrocentrici. Cu toate acestea, astfel de purtători sunt sănătoși, deoarece pierderea brațelor scurte a doi cromozomi acrocentrici este compensată de activitatea acelorași gene în restul de 8 cromozomi acrocentrici. Purtătorii translocațiilor robertsoniene pot produce 6 tipuri de gameți (Fig. 5.1), dar gameții nulizomali ar trebui să conducă la monosomia autozomilor în zigot, iar astfel de zigoți nu se dezvoltă.

Orez. 5.1. Tipuri de gameți în purtătorii translocației robertsoniene 21/14: 1 - monosomia 14 și 21 (normal); 2 - monosomia 14 si 21 cu translocatie robertsoniana; 3 - disomia 14 și monosomia 21; 4 - disomia 21, monosomia 14; 5 - nulisomie 21; 6 - nulisomie 14

Tabloul clinic al formelor simple și de translocare de trisomie pe cromozomii acrocentrici este același.

În cazul delețiilor terminale în ambele brațe ale cromozomului, cromozom inel. O persoană care a moștenit un cromozom inel de la unul dintre părinți va avea monosomie parțială la cele două regiuni terminale ale cromozomului.

Orez. 5.2. Izocromozomii X de-a lungul brațelor lungi și scurte

Uneori, ruptura cromozomului trece prin centromer. Fiecare braț separat după replicare are două cromatide surori conectate prin partea rămasă a centromerului. Cromatidele surori ale aceluiași braț devin brațe ale aceleiași cromatide.

mozomi (Fig. 5.2). De la următoarea mitoză, acest cromozom începe să se replice și să fie transmis de la celulă la celulă ca o unitate independentă, împreună cu restul setului de cromozomi. Astfel de cromozomi se numesc izocromozomi. Au același set de gene pe umeri. Oricare ar fi mecanismul de formare a izocromozomilor (nu a fost încă pe deplin elucidat), prezența lor provoacă patologie cromozomială, deoarece este atât monosomie parțială (pentru brațul lipsă), cât și trisomie parțială (pentru brațul prezent).

Clasificarea patologiei cromozomiale se bazează pe 3 principii care fac posibilă caracterizarea cu precizie a formei patologiei cromozomiale și a variantelor acesteia la subiect.

Primul principiu este caracteristică unei mutații cromozomiale sau genomice(triploidie, trisomie simplă pe cromozomul 21, monosomie parțială etc.) ținând cont de un anumit cromozom. Acest principiu poate fi numit etiologic.

Tabloul clinic al patologiei cromozomiale este determinat de tipul mutației genomice sau cromozomiale, pe de o parte, și

cromozom individual – pe de altă parte. Divizarea nosologică a patologiei cromozomiale se bazează, așadar, pe principiul etiologic și patogenetic: pentru fiecare formă de patologie cromozomială se stabilește ce structură este implicată în procesul patologic (cromozom, segment) și în ce constă tulburarea genetică (lipsa). sau exces de material cromozomial). Diferențierea patologiei cromozomiale pe baza tabloului clinic nu este semnificativă, deoarece diferitele anomalii cromozomiale sunt caracterizate de o mare comunalitate de tulburări de dezvoltare.

Al doilea principiu - determinarea tipului de celule în care s-a produs mutația(în gameți sau zigot). Mutațiile gametice duc la forme complete de boli cromozomiale. La astfel de indivizi, toate celulele poartă o anomalie cromozomială moștenită de la gamet.

Dacă apare o anomalie cromozomială în zigot sau în stadiile incipiente ale clivajului (astfel de mutații se numesc somatice, spre deosebire de gametice), atunci un organism se dezvoltă cu celule de diferite constituții cromozomiale (două tipuri sau mai multe). Aceste forme de boli cromozomiale se numesc mozaic.

Pentru apariția formelor de mozaic, al căror tablou clinic coincide cu formele complete, sunt necesare cel puțin 10% din celule cu un set anormal.

Al treilea principiu - identificarea generației în care a avut loc mutația: a apărut din nou în gameții părinților sănătoși (cazuri sporadice) sau părinții aveau deja o astfel de anomalie (forme moștenite sau familiale).

DESPRE boli cromozomiale moștenite ei spun când mutația este prezentă în celulele părintelui, inclusiv în gonade. Acestea pot fi, de asemenea, cazuri de trisomie. De exemplu, persoanele cu sindrom Down și sindrom triplo-X produc gameți normali și disomici. Această origine a gameților disomici este o consecință a nedisjuncției secundare, i.e. Nedisjuncția cromozomală la un individ cu trisomie. Cele mai multe cazuri moștenite de boli cromozomiale sunt asociate cu translocații robertsoniene, translocații reciproce echilibrate între doi (rar mai mulți) cromozomi și inversiuni la părinții sănătoși. Anomalii cromozomiale semnificative clinic în aceste cazuri au apărut din cauza rearanjamentelor cromozomiale complexe în timpul meiozei (conjugare, crossing over).

Astfel, pentru un diagnostic precis al unei boli cromozomiale, este necesar să se determine:

Tip de mutație;

Cromozomul implicat în proces;

Forma (plină sau mozaic);

Apariția într-un pedigree este un caz sporadic sau moștenit.

Un astfel de diagnostic este posibil numai cu o examinare citogenetică a pacientului și, uneori, a părinților și fraților săi.

EFECTELE ANOMALIILOR CROMOZOMIALE ÎN ONTOGENEZĂ

Anomaliile cromozomiale determină o perturbare a echilibrului genetic general, a coordonării în activitatea genelor și a reglajului sistemic care s-a dezvoltat în timpul evoluției fiecărei specii. Nu este de mirare că efectele patologice ale mutațiilor cromozomiale și genomice se manifestă în toate etapele ontogenezei și, eventual, chiar și la nivelul gameților, afectând formarea acestora (în special la bărbați).

Oamenii se caracterizează printr-o frecvență ridicată a pierderilor de reproducere în stadiile incipiente ale dezvoltării postimplantare din cauza mutațiilor cromozomiale și genomice. Informații detaliate despre citogenetica dezvoltării embrionare umane pot fi găsite în cartea lui V.S. Baranova și T.V. Kuznetsova (vezi literatura recomandată) sau în articolul lui I.N. Lebedev „Citogenetica dezvoltării embrionare umane: aspecte istorice și concept modern” pe CD.

Studiul efectelor primare ale anomaliilor cromozomiale a început la începutul anilor 1960 la scurt timp după descoperirea bolilor cromozomiale și continuă până în zilele noastre. Principalele efecte ale anomaliilor cromozomiale se manifestă în două variante înrudite: mortalitatea și malformațiile congenitale.

Mortalitate

Există dovezi convingătoare că efectele patologice ale anomaliilor cromozomiale încep să se manifeste încă din stadiul zigot, fiind unul dintre principalii factori ai morții intrauterine, care este destul de mare la om.

Este dificil de identificat pe deplin contribuția cantitativă a anomaliilor cromozomiale la moartea zigoților și blastocistelor (primele 2 săptămâni după fertilizare), deoarece în această perioadă sarcina nu este încă diagnosticată nici clinic, nici de laborator. Cu toate acestea, unele informații despre varietatea afecțiunilor cromozomiale aflate în stadiile incipiente ale dezvoltării embrionului pot fi obținute din rezultatele diagnosticului genetic preimplantare al bolilor cromozomiale efectuate ca parte a procedurilor de inseminare artificială. Folosind metode de analiză citogenetică moleculară, s-a demonstrat că frecvența anomaliilor cromozomiale numerice la embrionii preimplantare variază între 60-85% în funcție de grupele de pacienți examinate, vârsta acestora, indicațiile de diagnostic, precum și numărul de cromozomi. analizate în timpul hibridizării fluorescente in situ(FISH) pe nucleele de interfaza ale blastomerelor individuale. Până la 60% dintre embrionii din stadiul de morula cu 8 celule au o constituție cromozomială mozaică, iar 8 până la 17% dintre embrioni, conform hibridizării genomice comparative (CGH), au un cariotip haotic: diferiți blastomeri din cadrul unor astfel de embrioni poartă diverse opțiuni tulburări cromozomiale numerice. Printre anomaliile cromozomiale la embrionii preimplantare au fost identificate trisomia, monosomia și chiar nulisomia autozomilor, toate opțiuni posibileîncălcări ale numărului de cromozomi sexuali, precum și cazuri de tri- și tetraploidie.

Un nivel atât de ridicat al anomaliilor cariotipului și diversitatea lor afectează cu siguranță negativ succesul etapelor preimplantare ale ontogenezei, perturbând procesele morfogenetice cheie. Aproximativ 65% dintre embrionii cu anomalii cromozomiale își opresc dezvoltarea deja în stadiul de compactare a morulei.

Astfel de cazuri de oprire precoce a dezvoltării pot fi explicate prin faptul că perturbarea echilibrului genomic din cauza dezvoltării unei forme specifice de anomalie cromozomială duce la dezordonarea pornirii și opririi genelor în stadiul corespunzător de dezvoltare (factorul temporal) sau în locul corespunzător al blastocistului (factor spațial). Acest lucru este destul de de înțeles: deoarece aproximativ 1000 de gene localizate pe toți cromozomii sunt implicate în procesele de dezvoltare în stadiile incipiente, anomaliile cromozomiale

malia perturbă interacțiunea genelor și inactivează unele procese specifice de dezvoltare (interacțiuni intercelulare, diferențiere celulară etc.).

Numeroase studii citogenetice ale materialului din avorturi spontane, avorturi spontane și nașteri morti fac posibilă evaluarea obiectivă a efectelor diferitelor tipuri de anomalii cromozomiale în perioada prenatală a dezvoltării individuale. Efectul letal sau dismorfogenetic al anomaliilor cromozomiale este detectat în toate etapele ontogenezei intrauterine (implantare, embriogeneză, organogeneză, creștere și dezvoltare fetală). Contribuția totală a anomaliilor cromozomiale la moartea intrauterină (după implantare) la om este de 45%. Mai mult, cu cât sarcina este întreruptă mai devreme, cu atât este mai probabil ca acest lucru să se datoreze unor anomalii în dezvoltarea embrionului cauzate de un dezechilibru cromozomial. În avorturile de 2-4 săptămâni (embrion și membranele acestuia), anomaliile cromozomiale sunt detectate în 60-70% din cazuri. În primul trimestru de sarcină, anomaliile cromozomiale apar în 50% dintre avorturi. În avorturile spontane din al doilea trimestru, astfel de anomalii sunt întâlnite în 25-30% din cazuri, iar la fetușii care au murit după a 20-a săptămână de gestație - în 7% din cazuri.

Printre fetușii morți perinatal, frecvența anomaliilor cromozomiale este de 6%.

Cele mai severe forme de dezechilibru cromozomial apar în avorturile precoce. Acestea sunt poliploidii (25%), trisomii autosomale complete (50%). Trisomiile pentru unii autozomi (1; 5; 6; 11; 19) sunt extrem de rare chiar și la embrionii și fetușii eliminați, ceea ce indică marea semnificație morfogenetică a genelor din acești autozomi. Aceste anomalii întrerup dezvoltarea în perioada preimplantare sau perturbă gametogeneza.

Semnificația morfogenetică ridicată a autozomilor este și mai pronunțată în monosomiile autosomale complete. Acestea din urmă sunt rareori detectate chiar și în materialul avorturilor spontane precoce din cauza efectului letal al unui astfel de dezechilibru.

Malformații congenitale

Dacă o anomalie cromozomială nu are un efect letal în stadiile incipiente de dezvoltare, atunci consecințele ei se manifestă sub formă de malformații congenitale. Aproape toate anomaliile cromozomiale (cu excepția celor echilibrate) duc la malformații congenitale

dezvoltare, a căror combinații sunt cunoscute ca forme nosologice de boli și sindroame cromozomiale (sindromul Down, sindromul Wolf-Hirschhorn, plânsul pisicii etc.).

Efectele cauzate de dizomele uniparentale pot fi găsite mai detaliat pe CD în articolul S.A. Nazarenko „Boli ereditare determinate de dizomi uniparentali și diagnosticarea lor moleculară”.

Efectele anomaliilor cromozomiale în celulele somatice

Rolul mutațiilor cromozomiale și genomice nu se limitează la influența lor asupra dezvoltării proceselor patologice în primele perioade ale ontogenezei (concepție greșită, avort spontan, naștere morta, boală cromozomială). Efectele lor pot fi observate pe tot parcursul vieții.

Anomaliile cromozomiale care apar în celulele somatice în perioada postnatală pot provoca diverse consecințe: rămâne neutru pentru celulă, provoacă moartea celulei, activează diviziunea celulară, schimbă funcția. Anomaliile cromozomiale apar în celulele somatice în mod constant cu o frecvență scăzută (aproximativ 2%). În mod normal, astfel de celule sunt eliminate de sistemul imunitar dacă se manifestă ca străine. Cu toate acestea, în unele cazuri (activarea oncogenelor în timpul translocațiilor, delețiilor), anomaliile cromozomiale devin cauza creșterii maligne. De exemplu, o translocare între cromozomii 9 și 22 provoacă leucemie mieloidă. Iradierea și mutagenii chimici induc aberații cromozomiale. Astfel de celule mor, ceea ce, împreună cu acțiunea altor factori, contribuie la dezvoltarea bolii radiațiilor, a aplaziei. măduvă osoasă. Există dovezi experimentale ale acumulării de celule cu aberații cromozomiale în timpul îmbătrânirii.

PATOGENEZĂ

În ciuda studiului bun al tabloului clinic și al citogeneticii bolilor cromozomiale, patogenia lor, chiar și în termeni generali, este încă neclară. Nu a fost elaborată o schemă generală pentru dezvoltarea proceselor patologice complexe cauzate de anomalii cromozomiale și care conduc la apariția fenotipurilor complexe ale bolilor cromozomiale. Veriga cheie în dezvoltarea bolilor cromozomiale în orice

forma neidentificata. Unii autori sugerează că această legătură este un dezechilibru al genotipului sau o încălcare a echilibrului general al genelor. Cu toate acestea, o astfel de definiție nu oferă nimic constructiv. Un dezechilibru al genotipului este o afecțiune, nu o legătură în patogeneză; el trebuie să fie realizat prin intermediul unor mecanisme biochimice sau celulare specifice în fenotipul (tabloul clinic) al bolii.

Sistematizarea datelor privind mecanismele tulburărilor în bolile cromozomiale arată că pentru orice trisomie și monosomie parțială se pot distinge 3 tipuri de efecte genetice: specifice, semispecifice și nespecifice.

Specific efectele ar trebui să fie asociate cu o modificare a numărului de gene structurale care codifică sinteza proteinelor (odată cu trisomie numărul acestora crește, cu monosomie scade). Numeroase încercări de a găsi efecte biochimice specifice au confirmat această poziție doar pentru câteva gene sau produsele lor. Adesea, cu tulburări cromozomiale numerice, nu există o schimbare strict proporțională a nivelului de expresie a genelor, ceea ce se explică prin dezechilibrul proceselor complexe de reglare din celulă. Astfel, studiile pacienților cu sindrom Down au făcut posibilă identificarea a 3 grupuri de gene situate pe cromozomul 21, în funcție de modificările nivelului activității lor în timpul trisomiei. Primul grup a inclus gene al căror nivel de expresie depășește semnificativ nivelul de activitate în celulele disomice. Se presupune că aceste gene determină formarea principalului semne clinice Sindromul Down, înregistrat la aproape toți pacienții. Al doilea grup a constat din gene al căror nivel de expresie se suprapune parțial cu nivelul de expresie într-un cariotip normal. Se crede că aceste gene determină formarea semnelor variabile ale sindromului, care nu sunt observate la toți pacienții. În cele din urmă, al treilea grup a inclus gene ale căror niveluri de expresie în celulele disomice și trisomice erau practic aceleași. Aparent, aceste gene sunt cel mai puțin probabil implicate în formarea semnelor clinice ale sindromului Down. Trebuie remarcat faptul că doar 60% din genele localizate pe cromozomul 21 și exprimate în limfocite și 69% din genele exprimate în fibroblaste au aparținut primelor două grupe. Câteva exemple de astfel de gene sunt date în tabel. 5.3.

Tabelul 5.3. Gene dependente de doză care determină formarea semnelor clinice ale sindromului Down în trisomia 21

Sfârșitul tabelului 5.3

Studiul biochimic al fenotipului bolilor cromozomiale nu a condus încă la înțelegerea patogenezei tulburărilor congenitale ale morfogenezei care apar ca urmare a anomaliilor cromozomiale în sensul larg al cuvântului. Este încă dificil să se asocieze anomaliile biochimice descoperite cu caracteristicile fenotipice ale bolilor la nivel de organ și sistem. O modificare a numărului de alele ale unei gene nu provoacă întotdeauna o schimbare proporțională în producția proteinei corespunzătoare. Cu o boală cromozomială, activitatea altor enzime sau numărul de proteine ​​ale căror gene sunt localizate pe cromozomi care nu sunt implicați în dezechilibru se modifică întotdeauna semnificativ. În niciun caz nu a fost detectată o proteină marker pentru boli cromozomiale.

Efecte semispecificeîn bolile cromozomiale poate fi cauzată de o modificare a numărului de gene care se prezintă în mod normal sub formă de numeroase copii. Aceste gene includ gene pentru ARNr și ARNt, proteine ​​​​histone și ribozomale, proteine ​​contractile actină și tubulină. Aceste proteine ​​controlează în mod normal etapele cheie ale metabolismului celular, procesele de diviziune celulară și interacțiunile intercelulare. Care sunt efectele fenotipice ale acestui dezechilibru?

grupuri de gene, cum este compensată deficiența sau excesul lor este încă necunoscut.

Efecte nespecifice anomaliile cromozomiale sunt asociate cu modificări ale heterocromatinei în celulă. Rolul important al heterocromatinei în diviziunea celulară, creșterea celulelor și alte funcții biologice este fără îndoială. Astfel, efectele nespecifice și parțial semispecifice ne apropie de mecanismele celulare ale patogenezei, care cu siguranță joacă un rol crucial în malformațiile congenitale.

O cantitate mare de material factual permite o comparație a fenotipului clinic al bolii cu modificări citogenetice (corelații fenocariotipice).

Ceea ce este comun tuturor formelor de boli cromozomiale este multiplicitatea leziunilor. Acestea sunt dismorfia cranio-facială, malformațiile congenitale ale organelor interne și externe, creșterea și dezvoltarea lentă intrauterină și postnatală, retardul mintal, disfuncția sistemului nervos, endocrin și imunitar. Pentru fiecare formă de boli cromozomiale se observă 30-80 de anomalii diferite, suprapuse parțial (coincidente) în diferite sindroame. Doar un număr mic de boli cromozomiale se manifestă ca o combinație strict definită de anomalii de dezvoltare, care este utilizată în diagnosticul clinic și patologico-anatomo.

Patogenia bolilor cromozomiale se dezvoltă în perioada prenatală timpurie și continuă în perioada postnatală. Malformațiile congenitale multiple, ca principală manifestare fenotipică a bolilor cromozomiale, se formează în embriogeneza timpurie, prin urmare, în perioada ontogenezei postnatale, toate malformațiile principale sunt deja prezente (cu excepția malformațiilor organelor genitale). Leziunile precoce și multiple ale sistemelor corpului explică o parte din tabloul clinic comun al diferitelor boli cromozomiale.

Manifestarea fenotipică a anomaliilor cromozomiale, de ex. formarea tabloului clinic depinde de următorii factori principali:

Individualitatea cromozomului sau a regiunii sale implicate în anomalie (un set specific de gene);

Tip de anomalie (trisomie, monosomie; completă, parțială);

Dimensiunea materialului lipsă (cu ștergere) sau în exces (cu trisomie parțială);

Gradul de mozaic al corpului în ceea ce privește celulele aberante;

genotipul organismului;

Condiții de mediu (intrauterine sau postnatale).

Gradul de abateri în dezvoltarea organismului depinde de caracteristicile calitative și cantitative ale anomaliei cromozomiale moștenite. Când se studiază datele clinice la oameni, valoarea biologică relativ scăzută a regiunilor heterocromatice ale cromozomilor, dovedită la alte specii, este pe deplin confirmată. Trisomiile complete la născuții vii sunt observate numai pentru autozomii bogați în heterocromatină (8; 9; 13; 18; 21). Acest lucru explică și polisomia (înainte de pentasomie) pe cromozomii sexuali, în care cromozomul Y are puține gene, iar cromozomii X suplimentari sunt heterocromatici.

Comparația clinică a formelor complete și mozaic ale bolii arată că formele mozaic sunt, în medie, mai blânde. Acest lucru pare să se datoreze prezenței celulelor normale care compensează parțial dezechilibrul genetic. În prognosticul individual, nu există o legătură directă între severitatea bolii și raportul dintre clonele anormale și cele normale.

Pe măsură ce studiem corelațiile feno- și cariotipice cu diferite extinde ale mutației cromozomiale, se dovedește că cele mai specifice manifestări pentru un anumit sindrom se datorează abaterilor conținutului segmentelor cromozomiale relativ mici. Un dezechilibru într-o cantitate semnificativă de material cromozomial face ca tabloul clinic să fie mai nespecific. Astfel, simptomele clinice specifice sindromului Down apar cu trisomie pe segmentul brațului lung al cromozomului 21q22.1. Pentru dezvoltarea sindromului „strigătul pisicii” cu deleții ale brațului scurt al autozomului 5, partea de mijloc a segmentului (5p15) este cea mai importantă. Trăsăturile caracteristice ale sindromului Edwards sunt asociate cu trisomia pe segmentul cromozom 18q11.

Fiecare boală cromozomială este caracterizată de polimorfism clinic, determinat de genotipul organismului și de condițiile de mediu. Variațiile în manifestările patologiei pot fi foarte largi: de la un efect letal la abateri minore de dezvoltare. Astfel, 60-70% din cazurile de trisomie 21 se termină cu deces în perioada prenatală, în 30% din cazuri copiii se nasc cu sindrom Down, care are diverse manifestări clinice. Monozomia pe cromozomul X la nou-născuți (sindromul Shereshevsky)

Turner) este 10% din toți embrionii monosomici pe cromozomul X (restul mor), iar dacă luăm în considerare moartea preimplantare a zigoților X0, atunci născuții vii cu sindrom Shereshevsky-Turner reprezintă doar 1%.

În ciuda înțelegerii insuficiente a tiparelor de patogeneză a bolilor cromozomiale în general, unele verigi din lanțul general de evenimente în dezvoltarea formelor individuale sunt deja cunoscute și numărul lor este în continuă creștere.

CARACTERISTICI CLINICE ȘI CITOGENETICE ALE CELE MAI FRECUENTE BOLI CROMOZOMIALE

Sindromul Down

Sindromul Down, trisomia 21, este cea mai studiată tulburare cromozomială. Incidența sindromului Down în rândul nou-născuților este de 1:700-1:800 și nu prezintă diferențe temporale, etnice sau geografice atunci când părinții au aceeași vârstă. Frecvența nașterilor copiilor cu sindrom Down depinde de vârsta mamei și, într-o măsură mai mică, de vârsta tatălui (Fig. 5.3).

Odată cu vârsta, probabilitatea de a avea copii cu sindrom Down crește semnificativ. Deci, la femeile în vârstă de 45 de ani este de aproximativ 3%. O incidență mare a copiilor cu sindrom Down (aproximativ 2%) se observă la femeile care nasc devreme (înainte de 18 ani). Așadar, pentru comparațiile populaționale ale frecvenței nașterilor copiilor cu sindrom Down, este necesar să se țină cont de distribuția femeilor care naște pe vârstă (proporția femeilor care nasc după 30-35 de ani, în numărul total de femei). dând naștere). Această distribuție se modifică uneori în 2-3 ani pentru aceeași populație (de exemplu, cu o schimbare bruscă a situației economice din țară). Creșterea incidenței sindromului Down odată cu creșterea vârstei materne este cunoscută, dar majoritatea copiilor cu sindrom Down sunt încă născuți din mame sub 30 de ani. Acest lucru se datorează numărului mai mare de sarcini în această grupă de vârstă în comparație cu femeile în vârstă.

Orez. 5.3. Dependența natalității copiilor cu sindrom Down de vârsta mamei

Literatura de specialitate descrie „gruparea” nașterilor copiilor cu sindrom Down în anumite perioade de timp în unele țări (orașe, provincii). Aceste cazuri pot fi explicate mai mult prin fluctuații stocastice ale nivelului spontan al nondisjuncției cromozomilor decât prin influența unor presupusi factori etiologici (infectie virală, doze mici de radiații, clorofos).

Variantele citogenetice ale sindromului Down sunt variate. Cu toate acestea, majoritatea (până la 95%) sunt cazuri de trisomie 21 completă din cauza nedisjuncției cromozomilor în meioză. Contribuția nondisjuncției materne la aceste forme gametice ale bolii este de 85-90%, iar nondisjuncția paternă este de doar 10-15%. Mai mult, aproximativ 75% dintre tulburări apar în prima diviziune a meiozei la mamă și doar 25% în a doua. Aproximativ 2% dintre copiii cu sindrom Down au forme mozaice de trisomie 21 (47,+21/46). Aproximativ 3-4% dintre pacienți au o formă de translocație de trisomie similară translocațiilor robertsoniene între acrocentrici (D/21 și G/21). Aproximativ 1/4 din formele de translocare sunt moștenite de la părinții purtători, în timp ce 3/4 din translocații apar de novo. Principalele tipuri de anomalii cromozomiale întâlnite în sindromul Down sunt prezentate în tabel. 5.4.

Tabelul 5.4. Principalele tipuri de anomalii cromozomiale în sindromul Down

Raportul dintre băieți și fete cu sindrom Down este de 1:1.

Simptome clinice Sindromul Down este divers: acestea sunt malformații congenitale și tulburări de dezvoltare postnatală a sistemului nervos și imunodeficiență secundară etc. Copiii cu sindrom Down se nasc la termen, dar cu hipoplazie prenatală moderată (8-10% sub medie). Multe simptome ale sindromului Down sunt vizibile la naștere și devin mai pronunțate mai târziu. Un medic pediatru calificat pune diagnosticul corect al sindromului Down în maternitate în cel puțin 90% din cazuri. Dismorfiile craniofaciale includ forma ochiului mongoloid (din acest motiv, sindromul Down a fost numit mult timp mongoloidism), brahicefalie, o față rotundă turtită, un dors plat al nasului, epicantus, o limbă mare (de obicei proeminentă) și urechi deformate (Fig. 5.4). hipoto-

Orez. 5.4.Copii de diferite vârste cu trăsături caracteristice sindromului Down (brahicefalie, față rotundă, macroglosie și gură deschisă, epicantus, hipertelorism, nas lat, gura crapului, strabism)

nia este combinată cu laxitatea articulară (Fig. 5.5). Adesea există defecte cardiace congenitale, clinodactilie, modificări tipice ale dermatoglifelor (cu patru degete, sau „maimuță”, pliu în palmă (Fig. 5.6), două pliuri ale pielii în loc de trei pe degetul mic, poziția înaltă a triradiusului, etc.). Defectele gastrointestinale sunt rare.

Orez. 5.5.Hipotensiune arterială severă la un pacient cu sindrom Down

Orez. 5.6.Palmele unui bărbat adult cu sindrom Down (riduri crescute, pliul cu patru degete sau „maimuță” pe mâna stângă)

Diagnosticul sindromului Down se face pe baza unei combinații de mai multe simptome. Următoarele 10 semne sunt cele mai importante pentru stabilirea unui diagnostic, prezența a 4-5 dintre ele indică în mod sigur sindromul Down:

Aplatizarea profilului facial (90%);

Absența reflexului de sugere (85%);

hipotonie musculară (80%);

Secțiunea mongoloidă a fisurilor palpebrale (80%);

Exces de piele pe gât (80%);

Articulații libere (80%);

Bazin displazic (70%);

Urechi displazice (deformate) (60%);

Clinodactilie a degetului mic (60%);

Pliul cu patru degete (linia transversală) a palmei (45%).

Dinamica dezvoltării fizice și mentale a copilului este de mare importanță pentru diagnostic - cu sindromul Down este întârziată. Înălțimea pacienților adulți este cu 20 cm sub medie. Retardarea mintală poate atinge nivelul de imbecilitate fără metode speciale de predare. Copiii cu sindrom Down sunt afectuoși, atenți, ascultători și răbdători atunci când învață. IQ (IQ) la diferiți copii poate varia de la 25 la 75.

Reacția copiilor cu sindrom Down la influențele mediului este adesea patologică din cauza imunității celulare și umorale slabe, a scăderii reparării ADN-ului, a producției insuficiente de enzime digestive și a capacităților compensatorii limitate ale tuturor sistemelor. Din acest motiv, copiii cu sindrom Down suferă adesea de pneumonie și au infecții severe în copilărie. Sunt subponderali și au hipovitaminoză severă.

Defectele congenitale ale organelor interne și adaptabilitatea redusă a copiilor cu sindrom Down duc adesea la deces în primii 5 ani. Consecința imunității alterate și insuficiența sistemelor de reparare (pentru ADN deteriorat) sunt leucemiile, care apar adesea la pacienții cu sindrom Down.

Diagnosticul diferențial se realizează cu hipotiroidismul congenital și alte forme de anomalii cromozomiale. O examinare citogenetică a copiilor este indicată nu numai pentru sindromul Down suspectat, ci și pentru un diagnostic stabilit clinic, deoarece caracteristicile citogenetice ale pacientului sunt necesare pentru a prezice sănătatea viitorilor copii ai părinților și rudelor acestora.

Problemele etice în sindromul Down sunt multiple. În ciuda riscului crescut de a avea un copil cu sindrom Down și alte sindroame cromozomiale, medicul trebuie să evite recomandările directe

limitarea nașterii la femeile din grupa de vârstă mai înaintată, deoarece riscul legat de vârstă rămâne destul de scăzut, mai ales ținând cont de posibilitățile de diagnostic prenatal.

Părinții sunt adesea nemulțumiți de modul în care medicul îi informează despre diagnosticul sindromului Down la copilul lor. Sindromul Down poate fi de obicei diagnosticat pe baza caracteristicilor fenotipice imediat după naștere. Un medic care încearcă să refuze să pună un diagnostic înainte de a examina cariotipul poate pierde respectul rudelor copilului. Este important să informezi părinții cât mai curând posibil după nașterea bebelușului, cel puțin despre suspiciunile tale, dar nu trebuie să-i informezi complet pe părinții copilului despre diagnostic. Trebuie să oferiți suficiente informații ca răspuns la întrebările imediate și să mențineți contactul cu părinții până când este posibilă o discuție mai detaliată. Informațiile imediate ar trebui să includă o explicație a etiologiei sindromului pentru a evita acuzațiile reciproce între soți și o descriere a testelor și procedurilor necesare pentru a evalua pe deplin starea de sănătate a copilului.

O discuție completă a diagnosticului ar trebui să aibă loc de îndată ce mama și-a revenit mai mult sau mai puțin din stresul nașterii, de obicei în prima zi după naștere. Până în acest moment, mamele au multe întrebări la care trebuie să li se răspundă corect și sigur. Este important să faceți toate eforturile pentru a avea ambii părinți prezenți la această întâlnire. Copilul devine subiect de discuție directă. În această perioadă, este prea devreme pentru a împovăra părinții cu toate informațiile despre boală, deoarece conceptele noi și complexe necesită timp pentru a le înțelege.

Nu încercați să faceți predicții. Este inutil să încerci să prezici cu exactitate viitorul oricărui copil. Miturile antice precum: „Măcar el va iubi și va bucura mereu de muzică” sunt de neiertat. Este necesar să prezentați o imagine pictată în linii mari și să rețineți că abilitățile fiecărui copil se dezvoltă individual.

85% dintre copiii cu sindrom Down născuți în Rusia (la Moscova - 30%) sunt lăsați de părinți în grija statului. Părinții (și adesea pediatrii) nu știu că, cu o pregătire adecvată, astfel de copii pot deveni membri cu drepturi depline ai familiei.

Îngrijirea terapeutică pentru copiii cu sindrom Down este multifațetă și nespecifică. Defectele cardiace congenitale sunt eliminate prompt.

Tratamentul general de întărire este efectuat în mod constant. Nutriția ar trebui să fie completă. Este necesară îngrijirea atentă a copilului bolnav și protecția împotriva factorilor nocivi de mediu (răceli, infecții). Marile succese în conservarea vieții copiilor cu sindrom Down și dezvoltarea lor sunt asigurate de metode speciale de predare, întărire sănătate fizicăîncă din copilărie, unele forme de terapie medicamentoasă au vizat îmbunătățirea funcțiilor sistemului nervos central. Mulți pacienți cu trisomie 21 sunt acum capabili să ducă o viață independentă, să stăpânească profesii simple și să întemeieze familii. Speranța medie de viață a unor astfel de pacienți în țările industrializate este de 50-60 de ani.

Sindromul Patau (trisomia 13)

Sindromul Patau a fost identificat ca formă nosologică independentă în 1960 ca urmare a unui examen citogenetic al copiilor cu malformații congenitale. Frecvența sindromului Patau în rândul nou-născuților este de 1: 5000-7000. Există variante citogenetice ale acestui sindrom. Trisomia 13 simplă completă ca o consecință a nedisjuncției cromozomilor în meioză la unul dintre părinți (în principal mama) apare la 80-85% dintre pacienți. Cazurile rămase se datorează în principal transferului unui cromozom suplimentar (mai precis, brațul său lung) în translocațiile robertsoniene de tip D/13 și G/13. Au fost descoperite și alte variante citogenetice (mozaicism, izocromozom, translocații non-robertsoniene), dar sunt extrem de rare. Tabloul clinic și patologico-anatomic al formelor trisomice simple și al formelor de translocație nu diferă.

Raportul de sex pentru sindromul Patau este aproape de 1: 1. Copiii cu sindrom Patau se nasc cu hipoplazie prenatală adevărată (25-30% sub medie), care nu poate fi explicată prin prematuritate ușoară (vârsta medie de gestație 38,3 săptămâni). O complicație caracteristică a sarcinii la purtarea unui făt cu sindrom Patau este polihidramnios: apare în aproape 50% din cazuri. Sindromul Patau este însoțit de multiple malformații congenitale ale creierului și feței (Fig. 5.7). Acesta este un grup unificat patogenetic de tulburări precoce (și, prin urmare, severe) ale formării creierului, globii oculari, oasele creierului și părțile faciale ale craniului. Circumferința craniului este de obicei redusă, iar trigonocefalia este, de asemenea, frecventă. Fruntea este înclinată, joasă; fisurile palpebrale sunt înguste, puntea nasului este înfundată, urechile sunt joase și deformate

Orez. 5.7. Nou-născuți cu sindrom Patau (trigonocefalie (b); despicătură buzei și palatine bilaterale (b); fisuri palpebrale înguste (b); urechi joase (b) și deformate (a); microgenie (a); poziția flexoare a mâinilor)

modificat. Un semn tipic al sindromului Patau este buza și palatul despicat (de obicei bilaterale). Defecte ale mai multor organe interne se găsesc întotdeauna în diferite combinații: defecte ale septului inimii, rotație intestinală incompletă, chisturi renale, anomalii ale organelor genitale interne, defecte ale pancreasului. De regulă, se observă polidactilia (de obicei bilaterală și pe mâini) și poziția flexoare a mâinilor. Frecvența diferitelor simptome la copiii cu sindrom Patau în funcție de sistem este următoarea: fața și partea creierului a craniului - 96,5%, sistemul musculo-scheletic - 92,6%, sistemul nervos central - 83,3%, globul ocular - 77,1%, sistemul cardiovascular - 79,4% , organe digestive - 50,6%, sistemul urinar - 60,6%, organe genitale - 73,2%.

Diagnosticul clinic al sindromului Patau se bazează pe o combinație de defecte de dezvoltare caracteristice. Dacă se suspectează sindromul Patau, este indicată o ecografie a tuturor organelor interne.

Din cauza malformațiilor congenitale severe, majoritatea copiilor cu sindrom Patau mor în primele săptămâni sau luni de viață (95% mor înainte de vârsta de 1 an). Cu toate acestea, unii pacienți trăiesc câțiva ani. Mai mult, în țările dezvoltate există tendința de a crește speranța de viață a pacienților cu sindrom Patau la 5 ani (aproximativ 15% dintre pacienți) și chiar până la 10 ani (2-3% dintre pacienți).

Alte sindroame de malformații congenitale (sindroamele Meckel și Mohr, trigonocefalia Opitz) au anumite caracteristici care coincid cu sindromul Patau. Factorul decisiv în diagnostic este studiul cromozomilor. Cercetarea citogenetică este indicată în toate cazurile, inclusiv la copiii decedați. Un diagnostic citogenetic precis este necesar pentru a prezice starea de sănătate a viitorilor copii din familie.

Îngrijirea terapeutică pentru copiii cu sindrom Patau este nespecifică: operații pentru malformații congenitale (din motive de sănătate), tratament reparator, îngrijire atentă, prevenirea răcelilor și a bolilor infecțioase. Copiii cu sindrom Patau sunt aproape întotdeauna idioți profundi.

Sindromul Edwards (trisomia 18)

În aproape toate cazurile, sindromul Edwards este cauzat de o formă trisomică simplă (o mutație gametică la unul dintre părinți). Există și forme de mozaic (nedivergență în fazele incipiente ale zdrobirii). Formele de translocare sunt extrem de rare și, de regulă, acestea sunt mai degrabă trisomii parțiale decât complete. Nu există diferențe clinice între diferitele forme citogenetic de trisomie.

Incidența sindromului Edwards în rândul nou-născuților este de 1:5000-1:7000. Raportul dintre băieți și fete este de 1: 3. Motivele predominării fetelor în rândul pacienților sunt încă neclare.

În cazul sindromului Edwards, există o întârziere pronunțată a dezvoltării prenatale cu o durată normală a sarcinii (nașterea la termen). În fig. 5.8-5.11 arată defecte în sindromul Edwards. Acestea sunt multiple malformații congenitale ale părții faciale a craniului, inimii, sistemului osos și organelor genitale. Craniul are formă dolicocefală; maxilarul inferior și deschiderea gurii sunt mici; fisurile palpebrale sunt înguste și scurte; urechile sunt deformate și coborâte. Alte semne externe includ poziția flexoare a mâinilor, un picior anormal (călcâiul iese în afară, arcul se lasă), primul deget este mai scurt decât al doilea. Coloanei vertebrale

Orez. 5.8. Nou-născut cu sindrom Edwards (occiput proeminent, microgenie, poziția flexoare a mâinii)

Orez. 5.9. Poziția degetelor caracteristică sindromului Edwards (vârsta copilului este de 2 luni)

Orez. 5.10. Picior basculant (călcâiul iese în afară, arcul coborât)

Orez. 5.11. Hipogenitalismul la un băiat (criptorhidie, hipospadias)

hernia și buza despicată sunt rare (5% din cazurile cu sindrom Edwards).

Diversele simptome ale sindromului Edwards la fiecare pacient se manifestă doar parțial: fața și partea creierului a craniului - 100%, sistemul musculo-scheletic - 98,1%, sistemul nervos central - 20,4%, ochi - 13,61%, sistemul cardiovascular - 90,8% , organe digestive - 54,9%, sistemul urinar - 56,9%, organe genitale - 43,5%.

După cum se poate observa din datele prezentate, cele mai semnificative modificări în diagnosticul sindromului Edwards sunt modificări ale craniului și feței, ale sistemului musculo-scheletic și malformațiile sistemului cardiovascular.

Copiii cu sindrom Edwards mor la o vârstă fragedă (90% înainte de 1 an) din cauza complicațiilor cauzate de malformații congenitale (asfixie, pneumonie, obstrucție intestinală, insuficiență cardiovasculară). Diagnosticul diferenţial clinic şi chiar patologico-anatomic al sindromului Edwards este complex, prin urmare, cercetările citogenetice sunt indicate în toate cazurile. Indicațiile pentru aceasta sunt aceleași ca și pentru trisomia 13 (vezi mai sus).

Trisomia 8

Tabloul clinic al sindromului trisomiei 8 a fost descris pentru prima dată de diferiți autori în 1962 și 1963. la copiii cu retard mintal, absența rotulei și alte malformații congenitale. Citogenetic, mozaicismul a fost determinat pe un cromozom din grupul C sau D, deoarece nu exista o identificare individuală a cromozomilor la acel moment. Trisomia 8 completă este de obicei fatală. Se găsește adesea la embrionii și fetușii morți prenatal. Printre nou-născuți, trisomia 8 apare cu o frecvență de cel mult 1: 5000, băieții predomină (raportul băieți la fete este de 5: 2). Majoritatea cazurilor descrise (aproximativ 90%) se referă la forme de mozaic. Concluzia despre trisomia completă la 10% dintre pacienți s-a bazat pe studiul unui țesut, care în sens strict nu este suficient pentru a exclude mozaicismul.

Trisomia 8 este rezultatul unei noi mutații (nondisjuncție cromozomială) în stadiile incipiente ale blastulei, cu excepția cazurilor rare de o nouă mutație în timpul gametogenezei.

Nu au existat diferențe în tabloul clinic al formelor complete și mozaic. Severitatea tabloului clinic variază foarte mult.

Orez. 5.12. Trisomia 8 (mozaicism) (invers buza de dedesubt, epicantus, pahar anormal)

Orez. 5.13. Băiat de 10 ani cu trisomie 8 (dizabilitate intelectuală, urechi mari proeminente cu un model simplificat)

Orez. 5.14. Contracturi ale articulațiilor interfalangiene cu trisomie 8

Motivele acestor variații sunt necunoscute. Nu a fost găsită nicio corelație între severitatea bolii și proporția de celule trisomice.

Bebelușii cu trisomie 8 se nasc la termen. Vârsta părinților nu se deosebește de eșantionul general.

Boala se caracterizează cel mai mult prin abateri ale structurii feței, defecte ale sistemului musculo-scheletic și ale sistemului urinar (Fig. 5.12-5.14). Acestea sunt o frunte proeminentă (72%), strabism, epicantus, ochi adânci, hipertelorism al ochilor și mameloanelor, palat înalt (uneori despicat), buze groase, buza inferioară inversată (80,4%), urechi mari cu lobi groși, contracturi articulare (în 74%), camptodactilie, aplazie rotuliana (în 60,7%), șanțuri adânci între pernutele interdigitale (în 85,5%), pliul cu patru cifre, anomalii ale anusului. Ecografia evidențiază anomalii ale coloanei vertebrale (vertebre suplimentare, închiderea incompletă a canalului rahidian), anomalii ale formei și poziției coastelor sau coastelor suplimentare.

Numărul de simptome la nou-născuți variază de la 5 la 15 sau mai mult.

Cu trisomia 8, prognosticul pentru dezvoltarea fizică, psihică și de viață este nefavorabil, deși au fost descriși pacienți în vârstă de 17 ani. În timp, pacienții dezvoltă retard mintal, hidrocefalie, hernie inghinală, contracturi noi, aplazie a corpului calos, cifoză, scolioză, anomalii ale articulației șoldului, bazin îngust, umerii îngusti.

Nu există metode specifice de tratament. Intervențiile chirurgicale se efectuează conform indicațiilor vitale.

Polisomia pe cromozomii sexuali

Acesta este un grup mare de boli cromozomiale, reprezentate de diverse combinații de cromozomi X sau Y suplimentari, iar în cazurile de mozaicism, combinații de diferite clone. Frecvența generală a polisomiilor pe cromozomii X sau Y în rândul nou-născuților este de 1,5: 1000-2: 1000. Acestea sunt în principal polisomii XXX, XXY și XYY. Formele mozaice reprezintă aproximativ 25%. Tabelul 5.5 prezintă tipurile de polisomie după cromozomi sexuali.

Tabelul 5.5. Tipuri de polisomii pe cromozomii sexuali la oameni

Datele generalizate despre frecvența copiilor cu anomalii ale cromozomilor sexuali sunt prezentate în tabel. 5.6.

Tabelul 5.6. Frecvența aproximativă a copiilor cu anomalii ale cromozomilor sexuali

Sindromul Triplo-X (47,XXX)

În rândul fetelor nou-născute, frecvența sindromului este de 1: 1000. Femeile cu cariotipul XXX în versiunea completă sau mozaică au o dezvoltare fizică și mentală normală și sunt de obicei detectate întâmplător în timpul examinării. Acest lucru se explică prin faptul că în celule doi cromozomi X sunt heterocromatinizați (doi corpuri de cromatina sexuală) și doar unul funcționează, ca la o femeie normală. De regulă, o femeie cu un cariotip XXX nu are anomalii în dezvoltarea sexuală și are fertilitate normală, deși riscul de anomalii cromozomiale la descendenți și avorturi spontane este crescut.

Dezvoltarea intelectuală este normală sau la limita inferioară a normalului. Doar unele femei cu triplo-X au probleme funcția de reproducere(amenoree secundară, dismenoree, menopauză precoce etc.). Anomaliile în dezvoltarea organelor genitale externe (semne de disembriogeneză) sunt detectate numai atunci când examinare amănunţită, sunt exprimate nesemnificativ și nu servesc drept motiv pentru a consulta un medic.

Variantele sindromului de polizomie X fără un cromozom Y cu mai mult de 3 cromozomi X sunt rare. Odată cu creșterea numărului de cromozomi X suplimentari, abaterile de la normă cresc. La femeile cu tetra- și pentasomie, au fost descrise anomalii ale dezvoltării mentale, dismorfie cranio-facială, anomalii ale dinților, scheletului și organelor genitale. Cu toate acestea, femeile chiar și cu tetrasomie pe cromozomul X au urmași. Adevărat, astfel de femei au un risc crescut de a da naștere a unei fete cu triplo-X sau a unui băiat cu sindrom Klinefelter, deoarece oogoniile triploide formează celule monosomice și disomice.

Sindromul Klinefelter

Include cazurile de polisomie a cromozomilor sexuali în care există cel puțin doi cromozomi X și cel puțin un cromozom Y. Cel mai frecvent și tipic sindrom clinic este sindromul Klinefelter cu un set de 47,XXY. Acest sindrom (în versiuni complete și mozaic) apare cu o frecvență de 1: 500-750 de băieți nou-născuți. Variantele de polisomie cu un număr mare de cromozomi X și Y (vezi Tabelul 5.6) sunt rare. Din punct de vedere clinic, se referă și la sindromul Klinefelter.

Prezența cromozomului Y determină formarea sexului masculin. Înainte de pubertate, băieții se dezvoltă aproape normal, cu doar o mică întârziere în dezvoltarea mentală. Dezechilibrul genetic din cauza cromozomului X suplimentar se manifestă clinic în timpul pubertății sub formă de subdezvoltare testiculară și caracteristici sexuale masculine secundare.

Pacienții sunt înalți, au un tip de corp feminin, ginecomastie și păr slab facial, axilar și pubian (Fig. 5.15). Testiculele sunt reduse, histologic, se detectează degenerarea epiteliului germinativ și hialinoza cordoanelor spermatice. Pacienții sunt infertili (azoospermie, oligospermie).

Sindromul Disomy

pe cromozomul Y (47,XYY)

Apare cu o frecvență de 1:1000 de băieți nou-născuți. Majoritatea bărbaților cu acest set de cromozomi diferă ușor de cei cu un cromozom normal în dezvoltare fizică și mentală. Au înălțime puțin peste medie, sunt dezvoltați mental și nu sunt dismorfi. Nu există abateri vizibile în dezvoltarea sexuală, statusul hormonal sau fertilitatea la majoritatea indivizilor XYY. Nu există un risc crescut de a avea copii cromozomial anormali la persoanele XYY. Aproape jumătate dintre băieții de 47 de ani, XYY necesită asistență pedagogică suplimentară din cauza întârzierii dezvoltării vorbirii, dificultăților de citire și pronunție. Coeficientul de inteligență (IQ) este în medie cu 10-15 puncte mai mic. Caracteristicile comportamentale includ deficit de atenție, hiperactivitate și impulsivitate, dar fără agresivitate pronunțată sau comportament psihopatologic. În anii 1960-70 s-a afirmat că proporția bărbaților XYY a crescut în închisori și spitale de boli psihice, în special în rândul celor înalți. În prezent, aceste ipoteze sunt considerate incorecte. Cu toate acestea, este imposibil

Orez. 5.15. sindromul Klinefelter. Înălțime înaltă, ginecomastie, păr pubian model feminin

prezicerea rezultatului de dezvoltare în cazuri individuale face ca identificarea fătului XYY să fie una dintre cele mai dificile sarcini în consilierea genetică în diagnosticul prenatal.

Sindromul Shereshevsky-Turner (45,Х)

Aceasta este singura formă de monosomie la născuții vii. Cel puțin 90% dintre concepțiile cu cariotip 45.X sunt avortate spontan. Monozomia X reprezintă 15-20% din toate cariotipurile anormale de avort.

Frecvența sindromului Shereshevsky-Turner este de 1: 2000-5000 de fete nou-născute. Citogenetica sindromului este diversă. Alături de monosomia adevărată, alte forme de anomalii cromozomiale pe cromozomii sexuali se găsesc în toate celulele (45,X). Acestea sunt deleții ale brațului scurt sau lung al cromozomului X, izocromozomi, cromozomi inel, precum și diferite variante de mozaicism. Doar 50-60% dintre pacienții cu sindrom Shereshevsky-Turner au monosomie simplă completă (45,X). Singurul cromozom X în 80-85% din cazuri este de origine maternă și doar în 15-20% din origini paterne.

În alte cazuri, sindromul este cauzat de o varietate de mozaicism (în general 30-40%) și de variante mai rare de deleții, izocromozomi și cromozomi inel.

Hipogonadism, subdezvoltarea organelor genitale și a caracteristicilor sexuale secundare;

Malformații congenitale;

Mic de statura.

Din partea sistemului reproducător, există o absență a gonadelor (ageneză gonadală), hipoplazie a uterului și trompelor uterine, amenoree primară, creștere redusă a părului pubian și axilar, subdezvoltarea glandelor mamare, deficiență de estrogen și exces de gonadotropine hipofizare. . Copiii cu sindrom Shereshevsky-Turner au adesea (până la 25% din cazuri) diferite defecte congenitale ale inimii și rinichilor.

Aspectul pacienților este destul de unic (deși nu întotdeauna). La nou-născuți și copii pruncie gât scurt cu exces de piele și pliuri pterigoide, edem limfatic al picioarelor (Fig. 5.16), picioarelor, mâinilor și antebrațelor. La scoala si mai ales in adolescenta se depista intarzierea cresterii, in

Orez. 5.16. Edemul limfatic al piciorului la un nou-născut cu sindrom Shereshevsky-Turner. Unghii mici convexe

Orez. 5.17. O fată cu sindromul Shereshevsky-Turner (pliuri pterigoide cervicale, mameloane larg distanțate și subdezvoltate ale glandelor mamare)

dezvoltarea caracteristicilor sexuale secundare (fig. 5.17). La adulți, tulburări ale scheletului, dismorfie cranio-facială, deviație valgus a articulațiilor genunchiului și cotului, scurtarea oaselor metacarpiene și metatarsiene, osteoporoză, torace, creșterea scăzută a părului pe gât, incizie anti-mongoloidă a fisurilor palpebrale, ptoză, epicanthus se noteaza retrogenia, pozitia joasa a urechilor.cochilii Înălțimea pacienților adulți este cu 20-30 cm sub medie. Severitatea manifestărilor clinice (fenotipice) depinde de mulți factori încă necunoscuți, inclusiv de tipul patologiei cromozomiale (monozomie, deleție, izocromozom). Formele mozaice ale bolii, de regulă, au manifestări mai slabe în funcție de raportul clonelor 46XX:45X.

Tabelul 5.7 prezintă date despre frecvența simptomelor principale în sindromul Shereshevsky-Turner.

Tabelul 5.7. Simptomele clinice ale sindromului Shereshevsky-Turner și apariția lor

Tratamentul pacienților cu sindrom Shereshevsky-Turner este complex:

Chirurgie reconstructivă (malformații congenitale ale organelor interne);

Chirurgie plastică (înlăturarea pliurilor pterigoide etc.);

Tratamentul hormonal(estrogeni, hormon de creștere);

Psihoterapie.

Utilizarea în timp util a tuturor metodelor de tratament, inclusiv utilizarea hormonului de creștere modificat genetic, oferă pacienților posibilitatea de a atinge o înălțime acceptabilă și de a duce o viață plină.

Sindroame de aneuploidie parțială

Acest grup mare de sindroame este cauzat de mutații cromozomiale. Indiferent de tipul de mutație cromozomială inițial (inversie, translocare, duplicare, ștergere), apariția sindromului cromozomial clinic este determinată fie de un exces (trisomie parțială), fie de o deficiență (monosomie parțială) de material genetic sau simultan ambele efecte ale diferitelor modificări. secțiuni ale setului cromozomial. Până în prezent, au fost descoperite aproximativ 1000 de variante diferite de mutații cromozomiale, moștenite de la părinți sau apărute în embriogeneza timpurie. Cu toate acestea, formele clinice de sindroame cromozomiale sunt considerate doar acele rearanjamente (sunt aproximativ 100) pentru care

Au fost descrise mai multe probe cu o coincidență în natura modificărilor citogenetice și tabloul clinic (corelarea cariotipului și fenotipului).

Aneuploidiile parțiale apar în principal ca urmare a încrucișării inexacte a cromozomilor cu inversiuni sau translocații. Numai într-un număr mic de cazuri este posibil ca delețiile să apară inițial într-un gamet sau într-o celulă în stadiile incipiente ale clivajului.

Aneuploidiile parțiale, ca și cele complete, provoacă abateri puternice în dezvoltare și, prin urmare, aparțin grupului de boli cromozomiale. Majoritatea formelor de trisomii și monosomii parțiale nu repetă tabloul clinic al aneuploidiilor complete. Sunt forme nosologice independente. Doar la un număr mic de pacienți fenotipul clinic al aneuploidiilor parțiale coincide cu cel al formelor complete (sindromul Shereshevsky-Turner, sindromul Edwards, sindromul Down). În aceste cazuri, vorbim de aneuploidie parțială în așa-numitele regiuni cromozomiale critice pentru dezvoltarea sindromului.

Nu există nicio dependență a severității tabloului clinic al sindromului cromozomial de forma de aneuploidie parțială sau de cromozomul individual. Mărimea regiunii cromozomilor implicate în rearanjare poate fi importantă, dar cazurile de acest tip (de lungime mai mică sau mai mare) ar trebui considerate ca sindroame diferite. Modelele generale de corelații între tabloul clinic și natura mutațiilor cromozomiale sunt greu de identificat, deoarece multe forme de aneuploidie parțială sunt eliminate în perioada embrionară.

Manifestările fenotipice ale oricărui sindrom de deleție autozomală constau din două grupe de anomalii: constatări nespecifice comune multor forme diferite de aneuploidii autosomale parțiale (întârzierea dezvoltării prenatale, microcefalie, hipertelorism, epicantus, urechi aparent cu așezare scăzută, micrognatie, clinodactilie etc). ; combinații de constatări tipice pentru acest sindrom. Cea mai potrivită explicație pentru cauzele constatărilor nespecifice (dintre care majoritatea nu sunt semnificative clinic) sunt efectele nespecifice ale dezechilibrului autozomal însuși, mai degrabă decât rezultatele ștergerii sau dublărilor loci specifici.

Sindroamele cromozomiale cauzate de aneuploidiile parțiale au proprietăți comune tuturor bolilor cromozomiale:

tulburări congenitale ale morfogenezei (malformații congenitale, dismorfie), încălcarea ontogenezei postnatale, severitatea tabloului clinic, speranța de viață redusă.

Sindromul strigătului pisicii

Aceasta este o monosomie parțială pe brațul scurt al cromozomului 5 (5p-). Sindromul monosomie 5p a fost primul sindrom descris cauzat de o mutație cromozomială (deleție). Această descoperire a fost făcută de J. Lejeune în 1963.

Copiii cu această anomalie cromozomială au un plâns neobișnuit, care amintește de un miau sau plâns de pisică solicitant. Din acest motiv, sindromul a fost numit sindromul „plânge pisica”. Frecvența sindromului este destul de mare pentru sindroamele de deleție - 1: 45 000. Au fost descriși câteva sute de pacienți, astfel încât citogenetica și tabloul clinic al acestui sindrom au fost bine studiate.

Citogenetic, în majoritatea cazurilor, o deleție este detectată cu o pierdere de 1/3 până la 1/2 din lungimea brațului scurt al cromozomului 5. Pierderea întregului braț scurt sau, dimpotrivă, a unei secțiuni mici este rară. Pentru dezvoltarea tabloului clinic al sindromului 5p, nu dimensiunea zonei pierdute contează, ci fragmentul specific al cromozomului. Doar o mică regiune din brațul scurt al cromozomului 5 (5p15.1-15.2) este responsabilă pentru dezvoltarea sindromului complet. Pe lângă o simplă deleție, în acest sindrom s-au găsit și alte variante citogenetice: cromozomul inel 5 (în mod firesc, cu o deleție a secțiunii corespunzătoare a brațului scurt); mozaicism prin ștergere; translocarea reciprocă a brațului scurt al cromozomului 5 (cu pierderea unei regiuni critice) cu un alt cromozom.

Tabloul clinic al sindromului 5p variază destul de mult la pacienții individuali, în funcție de combinația de malformații congenitale ale organelor. Cel mai caracteristic semn - „plânsul pisicii” - este cauzat de modificări ale laringelui (îngustarea, moliciunea cartilajului, reducerea epiglotei, plierea neobișnuită a membranei mucoase). Aproape toți pacienții au anumite modificări în partea creierului a craniului și a feței: față în formă de lună, microcefalie, hipertelorism, microgenie, epicantus, forma ochiului anti-mongoloid, palat înalt, dors plat al nasului (Fig. 5.18, 5.19) . Urechile sunt deformate și situate jos. În plus, defecte cardiace congenitale și unele

Orez. 5.18. Un copil cu semne pronunțate ale sindromului „strigătul pisicii” (microcefalie, față în formă de lună, epicantus, hipertelorism, punte nazală largă, plată, urechi joase)

Orez. 5.19. Un copil cu semne ușoare ale sindromului „plânge pisica”.

alte organe interne, modificări SIstemul musculoscheletal(sindactilia picioarelor, clinodactilia degetului al cincilea, piciorul stab). Se detectează hipotonia musculară și uneori diastaza mușchilor drepti abdominali.

Expresivitate semne individuale iar tabloul clinic în ansamblu se modifică odată cu vârsta. Astfel, „plânsul pisicii”, hipotonia musculară, fața în formă de lună dispar aproape complet odată cu vârsta, iar microcefalia se dezvăluie mai clar, subdezvoltarea psihomotorie și strabismul devin mai vizibile. Speranța de viață a pacienților cu sindrom 5p depinde de severitatea defectelor congenitale ale organelor interne (în special a inimii), de severitatea tabloului clinic în ansamblu, de nivelul de îngrijire medicală și de viața de zi cu zi. Majoritatea pacienților mor în primii ani, aproximativ 10% dintre pacienți ating vârsta de 10 ani. Există descrieri izolate ale pacienților cu vârsta de 50 de ani și peste.

În toate cazurile, pacienților și părinților lor li se arată un examen citogenetic, deoarece unul dintre părinți poate avea o translocație echilibrată reciprocă, care, la trecerea prin stadiul de meioză, poate provoca o ștergere a regiunii.

5р15.1-15.2.

Sindromul Wolf-Hirschhorn (monosomie parțială 4p-)

Este cauzată de o deleție a unui segment al brațului scurt al cromozomului 4. Clinic, sindromul Wolf-Hirschhorn se manifestă prin numeroase defecte congenitale urmate de o întârziere accentuată a dezvoltării fizice și psihomotorii. Se remarcă deja hipoplazia fetală in utero. Greutatea corporală medie a copiilor la naștere din sarcina la termen este de aproximativ 2000 g, adică. hipoplazia prenatală este mai pronunțată decât în ​​cazul altor monosomii parțiale. Copiii cu sindrom Wolf-Hirschhorn prezintă următoarele semne (simptome): microcefalie, nas cu cioc, hipertelorism, epicantus, auricule anormale (adesea cu pliuri preauriculare), buză și palato despicături, anomalii ale globilor oculari, forma ochiului antimongoloid, mic.

Orez. 5.20. Copii cu sindrom Wolf-Hirschhorn (microcefalie, hipertelorism, epicantus, pinne anormale, strabism, microgenie, ptoză)

gura cue, hipospadias, criptorhidie, fosa sacră, deformare a piciorului etc. (Fig. 5.20). Alături de malformații ale organelor externe, mai mult de 50% dintre copii au malformații ale organelor interne (inima, rinichii, tractul gastro-intestinal).

Vitalitatea copiilor este redusă drastic, majoritatea mor înainte de vârsta de 1 an. Este descris doar 1 pacient în vârstă de 25 de ani.

Citogenetica sindromului este destul de caracteristică, ca multe sindroame de deleție. În aproximativ 80% din cazuri, probanda are o deleție a unei părți a brațului scurt al cromozomului 4, în timp ce părinții au cariotipuri normale. Cazurile rămase sunt cauzate de combinații de translocare sau de cromozomi inel, dar există întotdeauna o pierdere a fragmentului 4p16.

Este indicată o examinare citogenetică a pacientului și a părinților săi pentru a clarifica diagnosticul și prognosticul sănătății viitorilor copii, deoarece părinții pot avea translocații echilibrate. Frecvența nașterilor copiilor cu sindrom Wolf-Hirschhorn este scăzută (1: 100.000).

Sindromul de trisomie parțială pe brațul scurt al cromozomului 9 (9p+)

Acesta este cel mai mult formă comună trisomii parțiale (au fost publicate aproximativ 200 de rapoarte despre astfel de pacienți).

Tabloul clinic este divers și include tulburări de dezvoltare intrauterine și postnatale: întârziere de creștere, întârziere mintală, microbrahicefalie, forma ochiului antimongoloid, enoftalmie (ochi adânci), hipertelorism, vârful rotunjit al nasului, colțurile gurii căzute, colțurile scăzute. auricule proeminente cu model turtit, hipoplazie (uneori displazie) a unghiilor (Fig. 5.21). Malformații cardiace congenitale au fost găsite la 25% dintre pacienți.

Alte anomalii congenitale comune tuturor bolilor cromozomiale sunt mai puțin frecvente: epicantus, strabism, micrognatia, palatul arcuit înalt, sinusul sacral, sindactilie.

Pacienții cu sindrom 9p+ se nasc la termen. Hipoplazia prenatală este moderat exprimată (greutatea corporală medie a nou-născuților este de 2900-3000 g). Prognosticul de viață este relativ favorabil. Pacienții trăiesc până la vârsta înaintată și înaintată.

Citogenetica sindromului 9p+ este diversă. Majoritatea cazurilor sunt rezultatul translocațiilor dezechilibrate (familiale sau sporadice). De asemenea, au fost descrise dublări simple, izocromozomii 9p.

Orez. 5.21. Sindromul trisomie 9p+ (hipertelorism, ptoza, epicantus, nas bulbos, filtru scurt, urechi mari, joase, buze groase, gat scurt): a - copil de 3 ani; b - femeie 21 ani

Manifestările clinice ale sindromului sunt aceleași pentru diferite variante citogenetice, ceea ce este de înțeles, deoarece în toate cazurile există un set triplu de gene pentru o parte a brațului scurt al cromozomului 9.

Sindroame cauzate de aberații microstructurale ale cromozomilor

Acest grup include sindroame cauzate de deleții sau dublări minore, de până la 5 milioane bp, ale secțiunilor strict definite ale cromozomilor. În consecință, ele sunt numite sindroame de microdeleție și microduplicare. Multe dintre aceste sindroame au fost descrise inițial ca boli dominante (mutații punctuale), dar ulterior, cu ajutorul metodelor citogenetice moderne de înaltă rezoluție (în special citogenetică moleculară), s-a stabilit adevărata etiologie a acestor boli. Folosind CGH pe micromatrice, a devenit posibilă detectarea delețiilor și dublărilor cromozomilor care se extind până la o genă cu regiuni adiacente, ceea ce a făcut posibilă nu numai extinderea semnificativă a listei de sindroame de microdeleție și microduplicare, ci și apropierea de

înțelegerea corelațiilor genofenotipice la pacienții cu aberații cromozomiale microstructurale.

Prin exemplul descifrării mecanismelor de dezvoltare a acestor sindroame se poate observa pătrunderea reciprocă a metodelor citogenetice în analiza genetică și a metodelor genetice moleculare în citogenetica clinică. Acest lucru face posibilă descifrarea naturii bolilor ereditare neclare anterior, precum și clarificarea dependențelor funcționale dintre gene. Este evident că dezvoltarea sindroamelor de microdeleție și microduplicare se bazează pe modificări ale dozării genelor în regiunea cromozomală afectată de rearanjare. Cu toate acestea, nu s-a stabilit încă ce anume formează baza pentru formarea majorității acestor sindroame - absența unei gene structurale specifice sau o zonă mai extinsă care conține mai multe gene. Bolile care apar ca urmare a microdelețiilor unei regiuni cromozomiale care conține mai mulți loci genici sunt propuse a fi numite sindroame genice adiacente. Pentru a forma tabloul clinic al acestui grup de boli, absența produsului mai multor gene afectate de microdeleție este fundamentală. Prin natura lor, sindroamele genice adiacente se află la granița dintre bolile monogenice mendeliane și bolile cromozomiale (Fig. 5.22).

Orez. 5.22. Dimensiunea rearanjamentelor genomice în diferite tipuri de boli genetice. (După Stankiewicz P., Lupski J.R. Arhitectura genomului, rearanjamentele și tulburările genomice // Trends in Genetics. - 2002. - V. 18 (2). - P. 74-82.)

Un exemplu tipic al unei astfel de boli este sindromul Prader-Willi, care apare ca urmare a unei microdeleții de 4 milioane bp. în regiunea q11-q13 de pe cromozomul 15 de origine paternă. Microdeleția în sindromul Prader-Willi afectează 12 gene imprimate (SNRPN, NDN, MAGEL2și un număr de altele), care în mod normal sunt exprimate numai din cromozomul patern.

De asemenea, rămâne neclar modul în care starea locusului de pe cromozomul omolog afectează manifestarea clinică a sindroamelor de microdeleție. Aparent, natura manifestărilor clinice ale diferitelor sindroame este diferită. Procesul patologic la unele dintre ele se desfășoară prin inactivarea supresoarelor tumorale (retinoblastom, tumoră Wilms), clinica altor sindroame este cauzată nu numai de deleții ca atare, ci și de fenomenele de amprentare cromozomială și disomii uniparentale (Prader-Willi). , Angelman, sindroame Beckwith-Wiedemann). Caracteristicile clinice și citogenetice ale sindroamelor de microdeleție sunt în mod constant perfecționate. Tabelul 5.8 oferă exemple de unele sindroame cauzate de microdeleții sau microduplicari ale fragmentelor mici de cromozomi.

Tabelul 5.8. Informații generale despre sindroamele cauzate de microdeleții sau microduplicări ale regiunilor cromozomiale

Continuarea tabelului 5.8

Sfârșitul tabelului 5.8

Cele mai multe sindroame de microdeleție/microduplicare sunt rare (1:50.000-100.000 de nașteri). Tabloul lor clinic este de obicei clar. Diagnosticul poate fi pus printr-o combinație de simptome. Cu toate acestea, din cauza prognozei de sănătate a viitorilor copii din familie, inclusiv rude

Orez. 5.23. Sindromul Langer-Gideon. Exostoze multiple

Orez. 5.24. Băiat cu sindrom Prader-Willi

Orez. 5.25. Fata cu sindrom Angelman

Orez. 5.26. Copil cu sindrom DiGeorge

părinții probandului, este necesar să se efectueze un studiu citogenetic de înaltă rezoluție al probandului și al părinților săi.

Orez. 5.27. Crestăturile transversale de pe lobul urechii sunt un simptom tipic al sindromului Beckwith-Wiedemann (indicat de o săgeată)

Manifestarile clinice ale sindroamelor variaza foarte mult datorita gradului diferit de deletie sau duplicare, precum si datorita originii parentale a microreorganizarii – fie ca aceasta este mostenita de la tata sau de la mama. În acest din urmă caz, vorbim despre amprentarea la nivel cromozomial. Acest fenomen a fost descoperit în timpul unui studiu citogenetic a două sindroame clinic diferite (Prader-Willi și Angelman). În ambele cazuri, microdeleția este observată în cromozomul 15 (secțiunea q11-q13). Numai metodele citogenetice moleculare au stabilit adevărata natură a sindroamelor (vezi Tabelul 5.8). Regiunea q11-q13 de pe cromozomul 15 dă un efect atât de pronunțat

imprimând că sindroamele pot fi cauzate de disomii uniparentale (Fig. 5.28) sau mutații cu efect de imprimare.

După cum se poate observa în Fig. 5.28, disomia pe cromozomul matern 15 determină sindromul Prader-Willi (deoarece regiunea q11-q13 a cromozomului patern lipsește). Același efect este obținut printr-o deleție a aceleiași regiuni sau o mutație în cromozomul patern cu un cariotip normal (biparental). Situația exact opusă se observă în cazul sindromului Angelman.

Informații mai detaliate despre arhitectura genomului și bolile ereditare cauzate de anomalii microstructurale ale cromozomilor pot fi găsite în articolul cu același nume al S.A. Nazarenko pe CD.

Orez. 5.28. Trei clase de mutații în sindromul Prader-Willi (PWS) și Angelman (SA): M - mama; O - tată; URD - disomie uniparentală

FACTORI DE RISC CREȘT DE NAȘTERE A COPIILOR CU BOLI CROMOZOMIALE

În ultimele decenii, mulți cercetători s-au orientat către cauzele bolilor cromozomiale. Nu exista nicio îndoială că formarea anomaliilor cromozomiale (atât mutații cromozomiale, cât și genomice) are loc spontan. Rezultatele geneticii experimentale au fost extrapolate și s-a presupus mutageneza indusă la om (radiații ionizante, mutageni chimici, viruși). Cu toate acestea, motivele reale pentru apariția mutațiilor cromozomiale și genomice în celulele germinale sau în stadiile incipiente ale dezvoltării embrionului nu au fost încă descifrate.

Au fost testate multe ipoteze ale nedisjuncției cromozomilor (sezonalitate, rasă-etnie, vârstă maternă și paternă, fertilizare întârziată, ordinea nașterii, acumularea familiei, tratament medicamentos mame, obiceiuri proaste, contraceptie non-hormonale si hormonale, fluridine, boli virale la femei). În majoritatea cazurilor, aceste ipoteze nu au fost confirmate, dar nu poate fi exclusă o predispoziție genetică la boală. Deși majoritatea cazurilor de nondisjuncție cromozomială la om sunt sporadice, se poate presupune că este determinată genetic într-o anumită măsură. Acest lucru este dovedit de următoarele fapte:

Descendenții cu trisomie apar în mod repetat la aceleași femei cu o frecvență de cel puțin 1%;

Rudele unui proband cu trisomie 21 sau alte aneuploidii au un risc ușor crescut de a avea un copil cu aneuploidie;

Consanguinitatea parentală poate crește riscul de trisomie la descendenți;

Frecvența concepțiilor cu aneuploidie dublă poate fi mai mare decât cea prevăzută de frecvența aneuploidiilor individuale.

LA factori biologici vârsta maternă crește riscul de nondisjuncție cromozomială, deși mecanismele acestui fenomen sunt neclare (Tabelul 5.9, Fig. 5.29). După cum se vede din tabel. 5.9, riscul de a avea un copil cu o boală cromozomială cauzată de aneuploidie crește treptat odată cu vârsta mamei, dar mai ales brusc după 35 de ani. La femeile cu vârsta peste 45 de ani, fiecare a 5-a sarcină se încheie cu nașterea unui copil cu o boală cromozomială. Dependența de vârstă se manifestă cel mai clar pentru trizo-

Orez. 5.29. Dependenţa frecvenţei anomaliilor cromozomiale de vârsta mamei: 1 - avorturi spontane în sarcinile înregistrate; 2 - frecvența totală a anomaliilor cromozomiale în al doilea trimestru; 3 - Sindromul Down în al doilea trimestru; 4 - Sindromul Down în rândul născuților vii

mii 21 (boala lui Down). Pentru aneuploidiile cromozomiale sexuale, vârsta părinților fie nu contează deloc, fie rolul ei este foarte nesemnificativ.

Tabelul 5.9. Dependența frecvenței nașterilor copiilor cu boli cromozomiale de vârsta mamei

În fig. Figura 5.29 arată că frecvența avorturilor spontane crește și ea odată cu vârsta, care până la vârsta de 45 de ani crește de 3 ori sau mai mult. Această situație poate fi explicată prin faptul că avorturile spontane sunt cauzate în mare măsură (până la 40-45%) de anomalii cromozomiale, a căror frecvență este dependentă de vârstă.

Factorii discutați mai sus risc crescut aneuploidie la copiii din părinți normali cariotipic. În esență, dintre numeroșii factori presuputivi, doar doi sunt importanți pentru planificarea sarcinii sau, mai degrabă, sunt indicații stricte pentru diagnosticul prenatal. Aceasta este nașterea unui copil cu aneuploidie autozomală și vârsta mamei peste 35 de ani.

Cercetările citogenetice la cuplurile căsătorite ne permit identificarea factorilor de risc cariotipici: aneuploidie (în principal sub formă de mozaic), translocații robertsoniene, translocații reciproce echilibrate, cromozomi inelari, inversiuni. Riscul crescut depinde de tipul de anomalie (de la 1 la 100%): de exemplu, dacă unul dintre părinți are cromozomi omologi implicați în translocarea robertsoniană (13/13, 14/14, 15/15, 21/21, 22/22), atunci Purtatorul unor astfel de rearanjamente nu poate avea urmasi sanatosi. Sarcinile se vor încheia fie prin avorturi spontane (în toate cazurile de translocații 14/14, 15/15, 22/22 și parțial în translocații).

locații 13/13, 21/21), sau nașterea copiilor cu sindrom Patau (13/13) sau sindrom Down (21/21).

Pentru a calcula riscul de a avea un copil cu o boală cromozomială în cazul unui cariotip anormal la părinți, au fost întocmite tabele empirice de risc. Acum aproape că nu mai este nevoie de ele. Metodele de diagnostic citogenetic prenatal au făcut posibilă trecerea de la evaluarea riscului la stabilirea unui diagnostic la embrion sau făt.

CUVINTE CHEIE ȘI CONCEPTE

Izocromozomi

Amprentarea la nivel cromozomial Izodisomie

Istoria descoperirii bolilor cromozomiale

Clasificarea bolilor cromozomiale

Cromozomi inel

Corelația dintre feno- și cariotip

Sindroame de microdeleție

Caracteristicile clinice generale ale bolilor cromozomiale

Disomii uniparentale

Patogenia bolilor cromozomiale

Indicații pentru diagnosticul citogenetic

translocații robertsoniene

Translocații reciproce echilibrate

Tipuri de mutații cromozomiale și genomice

Factori de risc pentru boli cromozomiale

Anomalii cromozomiale și avorturi spontane

Monosomii parțiale

Trisomii parțiale

Frecvența bolilor cromozomiale

Efectele anomaliilor cromozomiale

Baranov V.S., Kuznetsova T.V. Citogenetica dezvoltării embrionare umane: aspecte științifice și practice. - Sankt Petersburg: Literatură științifică, 2007. - 640 p.

Ginter E.K. Genetica medicala. - M.: Medicină, 2003. -

445 p.

Kozlova S.I., Demikova N.S. Sindroame ereditare și consiliere genetică medicală: atlas-carte de referință. - Ed. a III-a, add. și prelucrate - M.: T-vo publicații științifice KMK; Academia Autorului, 2007. - 448 p.: 236 ill.

Nazarenko S.A. Variabilitatea cromozomilor și dezvoltarea umană. - Tomsk: Editura Tomsk universitate de stat, 1993. -

200 s.

Prokofieva-Belgovskaya A.A. Fundamentele citogeneticii umane. - M.: Medicină, 1969. - 544 p.

Puzyrev V.P., Stepanov V.A. Anatomia patologică a genomului uman. - Novosibirsk: Nauka, 1997. - 223 p.

Smirnov V.G. Citogenetica. - M.: Şcoala superioară, 1991. - 247 p.

sindromul Edwards sau trisomia 18 este o boală congenitală severă cauzată de tulburări cromozomiale. Este una dintre cele mai frecvente patologii din această categorie ( al doilea ca frecvență numai după sindromul Down). Boala este caracterizată de numeroase tulburări de dezvoltare diverse organeși sisteme. Prognosticul pentru copil este de obicei nefavorabil, dar mult depinde de îngrijirea pe care o pot oferi părinții.

Prevalența la nivel mondial a sindromului Edwards variază de la 0,015 la 0,02%. Nu există o dependență clară de zonă sau rasă. Statistic, fetele se îmbolnăvesc de 3-4 ori mai des decât băieții. O explicație științifică pentru această proporție nu a fost încă identificată. Cu toate acestea, au fost observați o serie de factori care pot crește riscul acestei patologii.

Ca și alte mutații cromozomiale, sindromul Edwards este, în principiu, boala incurabila. Cele mai moderne metode de tratament și îngrijire nu pot decât să mențină copilul în viață și să contribuie la un anumit progres în dezvoltarea lui. Nu există recomandări uniforme pentru îngrijirea unor astfel de copii din cauza varietății uriașe de posibile tulburări și complicații.

Fapte interesante

• O descriere a principalelor simptome ale acestei boli a fost făcută la începutul secolului al XX-lea.
• Până la mijlocul anilor 1900, nu a fost posibil să se colecteze suficiente informații despre această patologie. În primul rând, acest lucru a necesitat un nivel adecvat de dezvoltare a tehnologiei, care ar face posibilă detectarea cromozomului suplimentar. În al doilea rând, majoritatea copiilor au murit în primele zile sau săptămâni de viață din cauza nivelului scăzut de îngrijire medicală.
• Prima descriere completă a bolii și a cauzei sale de bază ( apariția unui cromozom al 18-lea suplimentar) a fost realizată abia în 1960 de medicul John Edward, după care a fost numită atunci noua patologie.
• Incidența reală a sindromului Edwards este de 1 caz la 2,5 - 3 mii de concepții ( 0,03 – 0,04% ), cu toate acestea datele oficiale sunt mult mai mici. Acest lucru se explică prin faptul că aproape jumătate dintre embrionii cu această anomalie nu supraviețuiesc, iar sarcina se termină prin avort spontan sau moarte intrauterină a fătului. Diagnosticul detaliat al cauzei avortului spontan este rareori efectuat.
• Trisomia este o variantă a unei mutații cromozomiale în care celulele unei persoane conțin nu 46, ci 47 de cromozomi. Există doar 3 sindroame în acest grup de boli. Pe lângă sindromul Edwards, acestea sunt sindroamele Down ( cromozomul trisomiei 21) și Patau ( cromozomul trisomiei 13). În prezența altor cromozomi suplimentari, patologia este incompatibilă cu viața. Numai în aceste trei cazuri este posibilă nașterea unui copil viu și mai departe ( deși lent) crestere si dezvoltare.

Cauzele patologiei genetice

Sindromul Edwards este boala genetica, care se caracterizează prin prezența unui cromozom suplimentar în genomul uman. Pentru a înțelege motivele care provoacă manifestările vizibile ale acestei patologii, este necesar să aflăm care sunt cromozomii înșiși și materialul genetic în ansamblu.

Fiecare celulă umană are un nucleu, care este responsabil pentru stocarea și procesarea informațiilor genetice. Nucleul conține 46 de cromozomi ( 23 de perechi), care sunt o moleculă de ADN multiplu ( Acidul dezoxiribonucleic). Această moleculă conține anumite secțiuni numite gene. Fiecare genă este prototipul unei anumite proteine ​​din corpul uman. Dacă este necesar, celula citește informațiile din acest prototip și produce proteina corespunzătoare. Defectele genelor duc la producerea de proteine ​​anormale, care sunt responsabile pentru apariția bolilor genetice.

O pereche de cromozomi este formată din două molecule de ADN identice ( unul este patern, celălalt este matern), care sunt interconectate printr-un pod mic ( centromer). Locul de aderență a doi cromozomi într-o pereche determină forma întregii conexiuni și aspectul acesteia la microscop.

Toți cromozomii stochează informații genetice diferite (despre diferite proteine) și sunt împărțiți în următoarele grupuri:

• grupa A include 1 – 3 perechi de cromozomi, care au dimensiuni mari și în formă de X;
• grupa B include 4–5 perechi de cromozomi, care sunt de asemenea mari, dar centromerul se află mai departe de centru, motiv pentru care forma seamănă cu litera X cu centrul deplasat în jos sau în sus;
• grupa C include 6–12 perechi de cromozomi, care ca formă seamănă cu cromozomii grupului B, dar sunt inferioare lor ca mărime;
• grupa D include 13 - 15 perechi de cromozomi, care se caracterizează prin dimensiune medie și localizarea centromerului chiar la capătul moleculelor, ceea ce îi conferă o asemănare cu litera V;
• grupa E include 16-18 perechi de cromozomi, care se caracterizează prin dimensiuni mici și locația centrală a centromerului ( forma literei X);
• grupa F include 19–20 de perechi de cromozomi, care sunt ceva mai mici decât cromozomii de grup E și sunt similare ca formă;
• grupa G include 21–22 de perechi de cromozomi, care se caracterizează printr-o formă de V și dimensiuni foarte mici.

Cele 22 de perechi de cromozomi de mai sus se numesc somatici sau autozomi. În plus, există cromozomi sexuali, care alcătuiesc a 23-a pereche. Nu sunt similare ca aspect, astfel încât fiecare dintre ele este desemnat separat. Cromozomul sexual feminin este desemnat X și este similar cu grupul C. Cromozomul sexual masculin este desemnat Y și este similar ca formă și dimensiune cu grupul G. Dacă un copil are ambii cromozomi feminin ( tipul XX), atunci se naște o fată. Dacă unul dintre cromozomii sexuali este feminin și celălalt este bărbat, atunci se naște un băiat ( tip XY). Formula cromozomală se numește cariotip și poate fi desemnată după cum urmează - 46,XX. Aici numărul 46 denotă numărul total de cromozomi ( 23 de perechi), iar XX este formula cromozomilor sexuali, care depinde de sex ( Exemplul arată cariotipul unei femei normale).

Sindromul Edwards se referă la așa-numitele boli cromozomiale, când problema nu este un defect genetic, ci un defect în întreaga moleculă de ADN. Pentru a fi mai precis, forma clasică a acestei boli implică prezența unui cromozom al 18-lea în plus. Cariotipul în astfel de cazuri este desemnat ca 47,XX, 18+ ( pentru fată) și 47,ХY, 18+ ( pentru băiat). Ultima cifră indică numărul cromozomului suplimentar. Excesul de informații genetice în celule duce la apariția manifestărilor corespunzătoare ale bolii, care sunt numite în mod colectiv „sindromul Edwards”. Disponibilitate suplimentară ( al treilea) cromozomul numărul 18 a dat un altul ( mai stiintifica) numele bolii este trisomia 18.

În funcție de forma defectului cromozomial, se disting trei tipuri de această boală:

• Trisomie completă 18. Forma completă sau clasică a sindromului Edwards implică toate celulele din organism având un cromozom suplimentar. Această variantă a bolii apare în peste 90% din cazuri și este cea mai gravă.
• Trisomie parțială 18. Trisomia parțială 18 este un fenomen foarte rar ( nu mai mult de 3% din toate cazurile de sindrom Edwards). Cu el, celulele corpului nu conțin un întreg cromozom suplimentar, ci doar un fragment din acesta. Acest defect poate fi rezultatul diviziunii necorespunzătoare a materialului genetic, dar este foarte rar. Uneori, o parte a celui de-al optsprezecelea cromozom este atașată la o altă moleculă de ADN ( este introdus în structura sa, prelungind molecula, sau pur și simplu „se agăță” cu ajutorul unei punți). Diviziunea celulară ulterioară duce la faptul că organismul are 2 cromozomi normali cu numărul 18 și mai multe gene din acești cromozomi ( fragment conservat al unei molecule de ADN). În acest caz, numărul malformațiilor congenitale va fi mult mai mic. Există un exces nu din toate informațiile genetice codificate în cromozomul al 18-lea, ci doar din partea sa. Pacienții cu trisomie 18 parțială au un prognostic mai bun decât copiii cu forma completă, dar rămân totuși săraci.
• Forma mozaic. Forma mozaică a sindromului Edwards apare în 5-7% din cazurile acestei boli. Mecanismul apariției sale diferă de alte specii. Cert este că aici defectul s-a format după fuziunea spermatozoizilor cu ovulul. Ambii gameți ( celule de germeni) aveau inițial un cariotip normal și aveau câte un cromozom din fiecare specie. După fuziune, s-a format o celulă cu o formulă normală de 46,XX sau 46,XY. A existat o defecțiune în procesul de divizare a acestei celule. Când materialul genetic a fost dublat, unul dintre fragmente a primit un al 18-lea cromozom suplimentar. Astfel, la un anumit stadiu, s-a format un embrion, dintre care unele celule au un cariotip normal ( de exemplu, 46,XX), iar o parte este un cariotip al sindromului Edwards ( 47,XX, 18+). Proporția celulelor patologice nu depășește niciodată 50%. Numărul lor depinde de în ce stadiu de diviziune a celulei inițiale a avut loc defecțiunea. Cu cât acest lucru se întâmplă mai târziu, cu atât va fi mai mică proporția de celule defecte. Forma și-a primit numele datorită faptului că toate celulele corpului reprezintă un fel de mozaic. Unele dintre ele sunt sănătoase, iar altele au patologie genetică severă. În acest caz, nu există un model în distribuția celulelor în organism, adică toate celulele defecte nu pot fi localizate într-un singur loc, astfel încât să poată fi îndepărtate. Starea generală a pacientului este mai ușoară decât în ​​forma clasică de trisomie 18.

Prezența unui cromozom suplimentar în genomul uman prezintă multe probleme. Faptul este că celulele umane sunt programate să citească informații genetice și să dubleze doar numărul de molecule de ADN specificat de natură. Tulburările chiar și în structura unei gene pot duce la boli grave. În prezența unei molecule întregi de ADN, se dezvoltă mai multe tulburări chiar și în stadiul de dezvoltare intrauterină înainte de nașterea copilului.

Conform cercetărilor recente, cromozomul numărul 18 conține 557 de gene care codifică cel puțin 289 diverse proteine. În termeni procentuali, aceasta reprezintă aproximativ 2,5% din totalul materialului genetic. Tulburările pe care le provoacă un dezechilibru atât de mare sunt foarte grave. O cantitate incorectă de proteine ​​determină multe anomalii în dezvoltarea diferitelor organe și țesuturi. În cazul sindromului Edwards, sunt afectate cel mai adesea oasele craniului, unele părți ale sistemului nervos, sistemul cardiovascular și genito-urinar. Aparent, acest lucru se datorează faptului că genele situate pe acest cromozom sunt legate de dezvoltarea acestor organe și sisteme particulare.

Astfel, principala și singura cauză a sindromului Edwards este prezența unei molecule suplimentare de ADN. Cel mai adesea ( în forma clasică a bolii) se moștenește de la unul dintre părinți. În mod normal, fiecare gamet ( spermatozoizii si ovulului) conțin 22 de cromozomi somatici nepereche, plus un cromozom sexual. O femeie trece întotdeauna setul standard 22+X copilului, iar un bărbat poate trece 22+X sau 22+Y. Aceasta determină sexul copilului. Celulele sexuale ale părinților sunt formate prin divizarea celulelor obișnuite în două seturi. În mod normal, celula mamă este împărțită în două părți egale, dar uneori nu toți cromozomii sunt împărțiți în jumătate. Dacă a 18-a pereche nu s-a separat la polii celulei, atunci unul dintre ouă ( sau unul dintre spermatozoizi) va fi defect în prealabil. Nu va avea 23, ci 24 de cromozomi. Dacă această celulă este implicată în fertilizare, copilul va primi un al 18-lea cromozom suplimentar.

Următorii factori pot afecta diviziunea celulară necorespunzătoare:

• Varsta parintilor. S-a dovedit că probabilitatea apariției unor anomalii cromozomiale crește direct proporțional cu vârsta mamei. În sindromul Edwards, această relație este mai puțin pronunțată decât în ​​alte patologii similare ( de exemplu, sindromul Down). Dar pentru femeile cu vârsta peste 40 de ani, riscul de a avea un copil cu această patologie este în medie de 6-7 ori mai mare. Această dependență de vârsta tatălui se observă într-o măsură mult mai mică.
• Fumatul și alcoolul. Obiceiurile proaste precum fumatul și abuzul de alcool pot afecta sistemul reproducător uman, afectând diviziunea celulelor germinale. Astfel, utilizarea regulată a acestor substanțe ( precum și alte stupefiante) crește riscul distribuirii necorespunzătoare a materialului genetic.
• Luarea de medicamente. Unele medicamente, dacă sunt luate incorect în primul trimestru, pot afecta diviziunea celulelor germinale și pot provoca forma mozaică a sindromului Edwards.
• Boli ale zonei genitale. Infecțiile anterioare care afectează organele de reproducere pot afecta diviziunea corectă a celulelor. Acestea cresc riscul de boli cromozomiale și genetice în general, deși studii similare nu au fost efectuate special pentru sindromul Edwards.
• Radiația. Expunerea organelor genitale la raze X sau la alte radiații ionizante poate provoca mutații genetice. Astfel de influențe externe sunt deosebit de periculoase în timpul adolescenței, când diviziunea celulară are loc cel mai activ. Particulele care formează radiația pătrund cu ușurință în țesuturi și supun molecula de ADN unui fel de „bombardament”. Dacă acest lucru are loc în momentul diviziunii celulare, riscul de mutație cromozomială este deosebit de mare.

În general, nu se poate spune că cauzele dezvoltării sindromului Edwards sunt complet cunoscute și bine studiate. Factorii de mai sus nu fac decât să mărească riscul de a dezvolta această mutație. Nu este exclus predispoziție congenitală unii oameni la distribuția incorectă a materialului genetic în celulele germinale. De exemplu, se crede că un cuplu căsătorit care a născut deja un copil cu sindrom Edwards are 2-3% șanse de a avea un al doilea copil cu o patologie similară ( de aproximativ 200 de ori mai mare decât prevalența medie a bolii).

Cum arată nou-născuții cu sindrom Edwards?

După cum știți, sindromul Edwards poate fi diagnosticat înainte de naștere, dar în majoritatea cazurilor această boală este detectată imediat după nașterea copilului. Nou-născuții cu această patologie au o serie de anomalii de dezvoltare pronunțate, care uneori permit să suspecteze imediat diagnosticul corect. Confirmarea se efectuează ulterior folosind analize genetice speciale.

Nou-născuții cu sindrom Edwards au următoarele anomalii caracteristice de dezvoltare:

• modificarea formei craniului;
• modificarea formei urechilor;
• anomalii ale dezvoltării gurii;
• picior basculant;
• lungime anormală a degetelor;
• modificarea formei maxilarului inferior;
• fuziunea degetelor;
• dezvoltarea anormală a organelor genitale;
• poziția flexoare a mâinilor;
• semne dermatoglifice.

Schimbarea formei craniului

Un simptom tipic al sindromului Edwards este dolicocefalia. Acesta este numele unei modificări caracteristice a formei capului unui nou-născut, care apare și în alte boli genetice. La dolicocefale ( copiii cu acest simptom) craniu mai lung și mai îngust. Prezența acestei anomalii este confirmată cu precizie folosind măsurători speciale. Determinați raportul dintre lățimea craniului la nivelul oaselor parietale și lungimea craniului ( de la proeminenţa de deasupra podului nasului până la protuberanţa occipitală). Dacă raportul rezultat este mai mic de 75%, atunci copilul este un dolicocefalic. Acest simptom în sine nu este o tulburare gravă. Acesta este doar un tip de formă de craniu care se găsește și la oamenii absolut normali. Copiii cu sindrom Edwards în 80 - 85% din cazuri sunt dolicocefale pronunțate, la care se poate observa disproporția lungimii și lățimii craniului fără măsurători speciale.

O altă variantă a dezvoltării anormale a craniului este așa-numita microcefalie, în care dimensiunea capului în ansamblu este prea mică în comparație cu restul corpului. În primul rând, acest lucru nu se aplică craniul facial (fălci, pomeți, orbite), și anume craniul în care se află creierul. Microcefalia este mai puțin frecventă în sindromul Edwards decât dolicocefalia, dar apare și cu o frecvență mai mare decât în ​​rândul persoanelor sănătoase.

Schimbarea formei urechii

Dacă dolicocefalia poate fi o variantă normală, atunci patologia dezvoltării auriculei la copiii cu sindrom Edwards este mult mai severă. Într-o anumită măsură, acest simptom este observat la mai mult de 95% dintre copiii cu forma completă a acestei boli. În formă de mozaic, frecvența sa este puțin mai mică. Pina este de obicei situată mai jos decât la oamenii normali ( uneori sub nivelul ochilor). Denivelările caracteristice ale cartilajului care formează auricul sunt slab definite sau absente. De asemenea, lobul sau tragusul pot lipsi ( o mică zonă proeminentă a cartilajului în fața deschiderii auditive). Canalul urechii în sine este de obicei îngustat, iar în aproximativ 20-25% este complet absent.

Anomalii ale dezvoltării palatului

Procesele palatine ale maxilarului superior fuzionează în timpul dezvoltării embrionare pentru a forma palatul dur. La copiii cu sindrom Edwards, acest proces rămâne adesea incomplet. În locul în care se află sutura mediană la oamenii normali ( se simte la mijlocul palatului dur cu limba) au o fantă longitudinală.

Există mai multe variante ale acestui defect:

• palat moale despicat ( spatele, partea profundă a gurii care atârnă peste gât);
• fuziunea parțială a palatului dur ( golul nu se extinde pe tot maxilarul superior);
• nefuziunea completă a palatului dur și moale;
• nefuziune completă a gurii și a buzelor.

În unele cazuri, palatul despicat este bilateral. Cele două colțuri ale buzei superioare care ies în sus sunt începutul fisurilor patologice. Copilul nu își poate închide gura complet din cauza acestui defect. În cazurile severe, comunicarea dintre cavitățile bucale și nazale este clar vizibilă ( chiar și cu gura închisă). Dinții din față pot lipsi sau pot crește în lateral în viitor.

Aceste defecte de dezvoltare sunt cunoscute și sub denumirea de despicătură de palat, despicătură de palat și despicătură de buză. Toate pot apărea în afara sindromului Edwards, dar la copiii cu această patologie frecvența lor este deosebit de mare ( aproape 20% dintre nou-născuți). Mult mai des ( până la 65% dintre nou-născuți) au o altă caracteristică cunoscută sub numele de cer înalt sau gotic. Poate fi clasificat ca o variantă normală, deoarece apare și la persoanele sănătoase.

Prezența unui palat despicat sau a buzei superioare nu confirmă sindromul Edwards. Această malformație poate apărea cu o frecvență destul de mare și independent, fără tulburări concomitente din alte organe și sisteme. Pentru a corecta această anomalie, există o serie de intervenții chirurgicale standard.

Picior legănat

Acesta este numele unei modificări caracteristice a piciorului care apare în principal ca parte a sindromului Edwards. Frecvența sa în această boală ajunge la 75%. Defectul constă într-o relație incorectă între talus, calcaneus și oasele naviculare. Este clasificată ca deformare a piciorului plat-valg la copii.

În exterior, piciorul unui nou-născut arată așa. Tuberculul călcâiului, pe care se sprijină spatele piciorului, iese în spate. Arcul poate fi complet absent. Acest lucru este ușor de observat privind piciorul din interior. În mod normal, acolo apare o linie concavă, care merge de la călcâi până la baza degetului mare. Cu un picior basculant, această linie nu există. Piciorul este plat sau chiar convex. Acesta este ceea ce îl face să semene cu picioarele unui balansoar.

Lungime anormală a degetelor

Copiii cu sindrom Edwards pot avea proporții anormale în lungimea degetelor de la picioare din cauza modificărilor în structura picioarelor lor. În special, vorbim despre degetul mare, care în mod normal este cel mai lung. La nou-născuții cu acest sindrom, este inferioară ca lungime celui de-al doilea deget. Acest defect poate fi observat doar atunci când degetele sunt îndreptate și examinate cu atenție. Odată cu vârsta, pe măsură ce copilul crește, devine mai vizibil. Deoarece scurtarea halucelui apare în principal la picioarele rocker, prevalența acestor simptome la nou-născuți este aproximativ aceeași.

La adulți, scurtarea degetului mare de la picior nu are acest lucru valoare de diagnostic. Un astfel de defect poate fi o caracteristică individuală a unei persoane sănătoase sau o consecință a influenței altor factori ( deformarea articulațiilor, boli ale oaselor, purtarea pantofilor care nu se potrivesc corect). În acest sens, acest semn ar trebui considerat ca posibil simptom numai la nou-născuții cu alte anomalii de dezvoltare.

Schimbarea formei maxilarului inferior

Modificări ale formei maxilarului inferior la nou-născuți apar în aproape 70% din cazuri. În mod normal, bărbia la copii nu iese la fel de mult ca la adulți, dar la pacienții cu sindrom Edwards este prea retrasă. Acest lucru se întâmplă din cauza subdezvoltării maxilarului inferior, care se numește micrognatie ( microgenie). Acest simptom apare și în alte boli congenitale. Nu este atât de rar să găsești adulți cu trăsături faciale similare. În absența patologiilor concomitente, aceasta este considerată o variantă a normei, deși duce la unele dificultăți.


Nou-născuții cu micrognatie dezvoltă rapid următoarele probleme:

• incapacitatea de a ține gura închisă mult timp ( scurgeri de salivă);
• dificultăți de hrănire;
• dezvoltarea tardivă a dinților și localizarea lor incorectă.

Distanța dintre maxilarul inferior și superior poate fi mai mare de 1 cm, ceea ce este foarte mare având în vedere dimensiunea capului bebelușului.

Fuziunea degetelor

Fuziunea degetelor, sau din punct de vedere științific sindactilia, este observată la aproximativ 45% dintre nou-născuți. Cel mai adesea, această anomalie afectează degetele de la picioare, dar sindactilia apare și pe mâini. În cazurile ușoare, fuziunea este formată dintr-un pliu de piele ca o membrană scurtă. În cazurile mai severe, se observă fuziunea țesutului osos prin punți.

Sindactilia apare nu numai în sindromul Edwards, ci și în multe alte boli cromozomiale. Există, de asemenea, cazuri în care acest defect de dezvoltare a fost singurul, iar în rest pacientul nu a fost diferit de copiii normali. În acest sens, fuziunea degetelor este doar unul dintre posibilele semne ale sindromului Edwards, care ajută la suspectarea diagnosticului, dar nu îl confirmă.

Anomalii în dezvoltarea organelor genitale

Imediat după naștere, nou-născuții cu sindrom Edwards pot prezenta uneori anomalii în dezvoltarea organelor genitale externe. De regulă, ele sunt combinate cu defecte de dezvoltare ale întregului aparat genito-urinar, dar acest lucru nu poate fi stabilit fără măsuri speciale de diagnosticare. Cele mai frecvente anomalii observabile extern sunt subdezvoltarea penisului la băieți și hipertrofia ( creșterea dimensiunii) clitorisul la fete. Ele apar în aproximativ 15-20% din cazuri. Ceva mai rar, poate fi observată o localizare anormală a uretrei ( hipospadias) sau absența testiculelor în scrot la băieți ( criptorhidie).

Poziția îndoită a mâinilor

Poziția flexoare a mâinilor este o aranjare specială a degetelor, cauzată nu atât de tulburări structurale în zona mâinii, cât de creșterea tonusului muscular. Flexorii degetelor și mâinii sunt în permanență tensionați, motiv pentru care degetul mare și degetul mic par să acopere celelalte degete, care sunt apăsate de palmă. Acest simptom este observat în multe patologii congenitale și nu este caracteristic în mod specific sindromului Edwards. Cu toate acestea, dacă este detectată o perie de această formă, este necesar să ne asumăm această patologie. Cu acesta, poziția flexoare a degetelor este observată la aproape 90% dintre nou-născuți.

Semne dermatoglifice

Multe anomalii cromozomiale la nou-născuți au modificări dermatoglifice caracteristice ( modele anormale și pliuri pe pielea palmelor). Cu sindromul Edwards, unele semne pot fi detectate în aproape 60% din cazuri. Ele sunt importante în principal pentru diagnosticul preliminar al mozaicului sau al formelor parțiale ale bolii. Cu trisomia 18 completă, nu se recurge la dermatoglife, deoarece alte anomalii de dezvoltare mai vizibile sunt suficiente pentru a suspecta sindromul Edwards.


Principalele semne dermatoglifice ale sindromului Edwards sunt:

• arcurile de pe vârful degetelor sunt localizate cu o frecvență mai mare decât la persoanele sănătoase;
• pliul pielii între ultimul ( unghie) și penultimul ( median) falangele degetelor sunt absente;
• 30% dintre nou-născuți au un așa-numit șanț transversal pe palmă ( linia de maimuță, linia simiană).

Studii speciale pot dezvălui și alte abateri de la normă, dar imediat după naștere, fără implicarea specialiștilor de specialitate, aceste modificări sunt suficiente pentru medici.

Pe lângă semnele de mai sus, există și întreaga linie posibile anomalii de dezvoltare care pot ajuta la diagnosticul preliminar al sindromului Edwards. Conform unor date, o examinare externă detaliată poate detecta până la 50 de semne externe. Combinația celor mai frecvente simptome prezentate mai sus indică foarte probabil că copilul are această patologie severă. Cu versiunea mozaică a sindromului Edwards, este posibil să nu existe mai multe anomalii, dar prezența chiar și a uneia dintre ele este o indicație pentru un test genetic special.

Cum arată copiii cu sindrom Edwards?

Copiii cu sindrom Edwards dezvoltă de obicei o varietate de simptome pe măsură ce îmbătrânesc. patologii însoțitoare. Simptomele lor încep să apară în câteva săptămâni după naștere. Aceste simptome pot fi prima manifestare a sindromului, deoarece cu varianta mozaic, în cazuri rare, boala poate trece neobservată imediat după naștere. Atunci diagnosticarea bolii devine mai complicată.

Majoritatea manifestărilor externe ale sindromului observate la naștere rămân și devin mai vizibile. Vorbim despre forma craniului, piciorul basculant, deformarea auriculului etc. Treptat, la acestea încep să se adauge și alte manifestări externe, care nu au putut fi observate imediat după naștere. În acest caz, vorbim despre semne care pot apărea la copii în primul an de viață.

Copiii cu sindrom Edwards au următoarele caracteristici externe:

• întârziere în dezvoltarea fizică;
• picior strâmb;
• tonus muscular anormal;
• reacții emoționale anormale.

Dezvoltare fizică întârziată

Întârzierea dezvoltării fizice se explică prin greutatea mică a copilului la naștere ( doar 2000 – 2200 g în timpul sarcinii normale). De asemenea, un defect genetic joacă un rol semnificativ, care nu permite tuturor sistemelor corpului să se dezvolte normal și armonios. Principalii indicatori prin care se evaluează creșterea și dezvoltarea copilului sunt mult reduse.

Puteți observa întârzierea unui copil prin următorii indicatori antropometrici:

• înălțimea copilului;
• greutatea copilului;
• circumferinta pieptului;
• Circumferinta capului ( acest indicator poate fi normal sau chiar crescut, dar nu se poate baza pe acesta din cauza deformare congenitală cranii).

Picior strâmb

Piciorul bot este o consecință a deformării oaselor și articulațiilor picioarelor, precum și a lipsei de control normal din sistemul nervos. Copiii au dificultăți în a începe să meargă ( majoritatea nu trăiesc până la această etapă din cauza malformațiilor congenitale). Extern, prezența piciorului roșu poate fi judecată după deformarea picioarelor și poziția anormală a picioarelor în repaus.

Tonus muscular anormal

Tonul anormal, care la naștere determină o poziție de flexor a mâinii, începe să apară în alte grupe musculare pe măsură ce crește. Cel mai adesea, copiii cu sindrom Edwards au forța musculară redusă, sunt flasci și lipsit de tonusul normal. În funcție de natura leziunilor la nivelul sistemului nervos central, unele grupuri pot avea ton crescut, care se manifestă prin contracții spastice ale acestor mușchi ( de exemplu, flexorii brațelor sau extensorii picioarelor). În exterior, acest lucru se manifestă printr-o lipsă de coordonare minimă a mișcărilor. Uneori, contracțiile spastice duc la îndoirea anormală a membrelor sau chiar la luxații.

Reacții emoționale anormale

Absența sau exprimarea anormală a oricăror emoții este o consecință a anomaliilor în dezvoltarea anumitor părți ale creierului ( cel mai adesea cerebelul și corpul calos). Aceste modificări duc la retard mintal grav, care se observă la toți copiii cu sindrom Edwards fără excepție. În exterior, un nivel scăzut de dezvoltare se manifestă printr-o expresie facială caracteristică „absente”, lipsa de răspuns emoțional la stimuli externi. Copilul nu menține bine contactul vizual ( nu urmărește mișcarea degetului în fața ochilor etc.). Lipsa de răspuns la sunetele ascuțite poate fi o consecință a deteriorării atât a sistemului nervos, cât și a aparatului auditiv. Toate aceste semne sunt dezvăluite pe măsură ce copilul crește în primele luni de viață.

Cum arată adulții cu sindrom Edwards?

În marea majoritate a cazurilor, copiii născuți cu sindrom Edwards nu supraviețuiesc până la vârsta adultă. În forma completă a acestei boli, când un cromozom suplimentar este prezent în fiecare celulă a corpului, 90% dintre copii mor înainte de vârsta de 1 an din cauza unor anomalii grave în dezvoltarea organelor interne. Chiar dacă corectie chirurgicala posibile defecte și îngrijire de calitate, organismul lor este mai susceptibil la boli infecțioase. Acest lucru este facilitat și de tulburările de alimentație care apar la majoritatea copiilor. Toate acestea explică cea mai mare rată a mortalității în sindromul Edwards.

Cu o formă de mozaic mai blândă, atunci când doar o parte a celulelor din corp conține un set anormal de cromozomi, rata de supraviețuire este puțin mai mare. Cu toate acestea, chiar și în aceste cazuri, doar câțiva pacienți supraviețuiesc până la vârsta adultă. Aspectul lor este determinat de anomalii congenitale care au fost prezente la naștere ( buză despicată, ureche deformată etc.). Principalul simptom, prezent la toți copiii fără excepție, este o întârziere mintală severă. După ce a trăit până la vârsta adultă, un copil cu sindrom Edwards este profund retardat mintal ( IQ mai mic de 20, ceea ce corespunde celui mai sever grad de retard mintal). În general, literatura medicală descrie cazuri izolate în care copiii cu sindrom Edwards au supraviețuit până la vârsta adultă. Din această cauză, s-au acumulat prea puține date obiective pentru a vorbi despre semnele externe ale acestei boli la adulți.

Diagnosticul patologiei genetice

În prezent, există trei etape principale în diagnosticarea sindromului Edwards, fiecare dintre acestea incluzând mai multe metode posibile. Deoarece această boală este incurabilă, părinții ar trebui să acorde atenție posibilităților acestor metode și să profite de ele. Cele mai multe teste sunt efectuate în centre speciale de diagnostic prenatal, unde toate echipamentele necesare sunt disponibile pentru căutarea bolilor genetice. Cu toate acestea, chiar și o consultație cu un genetician sau un neonatolog poate fi utilă.

Diagnosticul sindromului Edwards este posibil în următoarele etape:

• diagnostic înainte de concepție;
• diagnosticare în timpul dezvoltării intrauterine;
• diagnostic dupa nastere.

Diagnosticul înainte de concepție

Diagnosticarea înainte de momentul conceperii unui copil este o opțiune ideală, dar, din păcate, în stadiul actual de dezvoltare a medicinei, capacitățile sale sunt foarte limitate. Medicii pot folosi mai multe metode pentru a sugera o probabilitate crescută de a avea un copil cu o tulburare cromozomială, dar nimic mai mult. Cert este că cu sindromul Edwards, în principiu, tulburările nu pot fi detectate la părinți. O celulă germinală defectă cu 24 de cromozomi este doar una dintre multele mii. Prin urmare, este imposibil să spunem cu siguranță înainte de momentul concepției dacă un copil se va naște cu această boală.

Principalele metode de diagnostic înainte de concepție sunt:

• Istorie de familie. Un istoric familial este o întrebare detaliată a ambilor părinți cu privire la descendența lor. Medicul este interesat de orice cazuri de ereditare ( si mai ales cromozomiale) boli în familie. Dacă cel puțin unul dintre părinți își amintește un caz de trisomie ( Edwards, sindromul Down, Patau), acest lucru crește foarte mult probabilitatea de a avea un copil bolnav. Cu toate acestea, riscul nu este încă mai mare de 1%. Cu cazuri repetate ale acestor boli la strămoși, riscul crește de multe ori. În esență, analiza se reduce la o consultație cu un neonatolog sau genetician. În prealabil, părinții pot încerca să culeagă informații mai detaliate despre strămoșii lor ( de preferat 3 – 4 genunchi). Acest lucru va crește acuratețea acestei metode.
• Detectarea factorilor de risc. Principalul factor de risc care crește obiectiv riscul de anomalii cromozomiale este vârsta mamei. După cum am menționat mai sus, pentru mamele după vârsta de 40 de ani, probabilitatea de a avea un copil cu sindrom Edwards crește de multe ori. Potrivit unor rapoarte, după 45 de ani ( vârsta mamei) aproape fiecare a cincea sarcină este însoțită de patologie cromozomială. Cele mai multe dintre ele se termină cu avort spontan. Alți factori includ transferul boli infecțioase, boli cronice, obiceiuri proaste. Cu toate acestea, rolul lor în diagnostic este mult mai scăzut. De asemenea, această metodă nu oferă un răspuns exact la întrebarea dacă va fi conceput un copil cu sindrom Edwards.
• Analiza genetică a părinților. Dacă metodele anterioare s-au rezumat la intervievarea părinților, atunci analiza genetică este un studiu cu drepturi depline care necesită echipamente speciale, reactivi și specialisti calificati. Se ia sânge de la părinți, din care se izolează leucocitele în laborator. După tratamentul cu substanțe speciale, cromozomii din stadiul de diviziune devin clar vizibili în aceste celule. În acest fel, se întocmește cariotipul părinților. În marea majoritate a cazurilor este normal ( cu anomalii cromozomiale care pot fi detectate aici, probabilitatea de procreare este neglijabilă). În plus, folosind markere speciale ( fragmente de lanțuri moleculare) Se pot detecta secțiuni de ADN cu gene defecte. Totuși, ceea ce se va găsi aici nu sunt anomalii cromozomiale, ci mutații genetice care nu afectează direct probabilitatea sindromului Edwards. Astfel, analiza genetică a părinților înainte de concepție, în ciuda complexității și costului ridicat, nici nu oferă un răspuns clar în ceea ce privește prognosticul acestei patologii.

Diagnosticul în timpul dezvoltării fetale

În perioada dezvoltării intrauterine, există mai multe metode care pot confirma direct sau indirect prezența patologiei cromozomiale la făt. Precizia acestor metode este mult mai mare, deoarece medicii nu au de-a face cu părinții, ci cu fătul însuși. Atât embrionul în sine, cât și celulele sale cu propriul ADN sunt disponibile pentru studiu. Această etapă se mai numește și diagnostic prenatal și este cea mai importantă. În acest moment, puteți confirma diagnosticul, puteți avertiza părinții despre prezența patologiei și, dacă este necesar, puteți întrerupe sarcina. Dacă o femeie decide să nască și nou-născutul este în viață, atunci medicii vor avea ocazia să se pregătească din timp pentru a-i oferi îngrijirile necesare.

Principalele metode de cercetare în cadrul diagnosticului prenatal sunt:

• Ultrasonografia ( Ecografie) . Această metodă este neinvazivă, adică nu implică leziuni ale țesutului mamei sau al fătului. Este complet sigur și recomandat tuturor femeilor însărcinate ca parte a diagnosticului prenatal ( indiferent de vârsta lor sau de riscul crescut de boli cromozomiale). Programul standard presupune că ultrasunetele trebuie făcute de trei ori ( la 10 – 14, 20 – 24 și 32 – 34 săptămâni de sarcină). Dacă medicul curant sugerează posibilitatea anomalii congenitale dezvoltare, pot fi efectuate și ecografii neprogramate. Sindromul Edwards poate fi indicat de o întârziere în dimensiunea și greutatea fătului, un numar mare de lichid amniotic, anomalii vizibile de dezvoltare ( microcefalie, deformare osoasa). Aceste tulburări sunt foarte probabil să indice boli genetice severe, dar sindromul Edwards nu poate fi confirmat definitiv.
• Amniocenteza. Amniocenteza este o metodă citologică ( celular) analiza lichidului amniotic. Medicul introduce cu grijă un ac special sub controlul unui aparat cu ultrasunete. Puncția se face într-un loc în care nu există bucle ale cordonului ombilical. Folosind o seringă, se ia cantitatea necesară pentru studiu lichid amniotic. Procedura poate fi efectuată în toate trimestrele de sarcină, dar perioada optimă pentru diagnosticarea tulburărilor cromozomiale este perioada de după săptămâna a 15-a de sarcină. Rata de complicații ( până la avortul spontan) este de până la 1%, deci procedura nu trebuie efectuată în absența oricăror indicații. După colectarea lichidului amniotic, materialul rezultat este prelucrat. Aceste lichide conțin celule de la suprafața pielii bebelușului care conțin mostre din ADN-ul acestuia. Ei sunt cei care sunt testați pentru prezența bolilor genetice.
• Cordocenteza. Cordocenteza este cea mai informativă metodă de diagnostic prenatal. După anestezie și sub controlul unui aparat cu ultrasunete, medicul folosește un ac special pentru a străpunge vasul care trece prin cordonul ombilical. Astfel, se obține o probă de sânge ( până la 5 ml) copil în curs de dezvoltare. Tehnica de realizare a analizei este similară cu cea pentru adulți. Acest material poate fi examinat cu mare precizie pentru diferite anomalii genetice. Aceasta include cariotipul fetal. Dacă există un al 18-lea cromozom suplimentar, putem vorbi despre sindromul Edwards confirmat. Acest test este recomandat după a 18-a săptămână de sarcină ( optim 22 – 25 de săptămâni). Frecvența posibilelor complicații după cordocenteză este de 1,5 – 2%.
• Biopsie vilozități coriale. Corionul este una dintre membranele embrionare care conțin celule cu informații genetice ale fătului. Acest studiu implică puncția uterului sub anestezie prin peretele abdominal anterior. Folosind forcepsul special pentru biopsie, o probă de țesut este prelevată pentru analiză. Apoi se efectuează un studiu genetic standard al materialului obținut. Cariotiparea se face pentru a diagnostica sindromul Edwards. Perioada optimă pentru efectuarea unei biopsii a vilozităților coriale este considerată a fi 9-12 săptămâni de sarcină. Rata complicațiilor este de 2 – 3%. Principalul avantaj care îl deosebește de alte metode este viteza de obținere a rezultatelor ( în termen de 2-4 zile).

Diagnosticul după naștere

Diagnosticul sindromului Edwards după naștere este cel mai ușor, mai rapid și mai precis. Din păcate, în acest moment s-a născut deja un copil cu o patologie genetică severă, pentru care nu există un tratament eficient în vremea noastră. Dacă boala nu a fost detectată în stadiul diagnosticului prenatal ( sau nu au fost efectuate studii relevante), apoi suspiciunea sindromului Edwards apare imediat după naștere. Copilul este de obicei la termen sau chiar post-term, dar greutatea lui este încă sub medie. În plus, unele dintre defectele congenitale menționate mai sus sunt de remarcat. Dacă sunt observate, se efectuează teste genetice pentru a confirma diagnosticul. Sângele copilului este luat pentru analiză. Cu toate acestea, în această etapă, confirmarea prezenței sindromului Edwards nu este principala problemă.

Sarcina principală la nașterea unui copil cu această patologie este de a detecta anomalii în dezvoltarea organelor interne, care de obicei duc la moarte în primele luni de viață. Majoritatea oamenilor le caută proceduri de diagnosticare imediat după naștere.

Pentru a detecta defecte în dezvoltarea organelor interne, acestea sunt utilizate următoarele metode cercetare:

• examinarea cu ultrasunete a cavității abdominale;
• amniocenteza, cordocenteza etc.) prezinta un anumit risc de complicatii si nu se efectueaza fara indicatii speciale. Principalele indicații sunt prezența cazurilor de boli cromozomiale în familie și vârsta mamei peste 35 de ani. Programul de diagnostic și management pentru pacientă în toate etapele sarcinii poate fi modificat de medicul curant, dacă este necesar.

  Prognosticul copiilor cu sindrom Edwards

  Având în vedere multiplele tulburări de dezvoltare care sunt inerente sindromului Edwards, prognosticul pentru nou-născuții cu acest diagnostic este aproape întotdeauna nefavorabil. Date statistice ( din diverse studii independente) ei spun că mai mult de jumătate dintre copii ( 50 – 55% ) nu supraviețuiesc până la vârsta de trei luni. Mai puțin de zece la sută dintre bebeluși reușesc să sărbătorească prima aniversare. Acei copii care trăiesc până la o vârstă mai înaintată au probleme grave de sănătate și necesită îngrijire constantă. Pentru a prelungi viața, sunt adesea necesare operații chirurgicale complexe pe inimă, rinichi sau alte organe interne. Corectarea defectelor congenitale și îngrijirea permanentă calificată sunt în esență singurul tratament. La copiii cu formă clasică sindromul Edwards ( trisomie completă 18) practic nu există nicio șansă de o copilărie normală sau de o viață lungă.

  Cu trisomia parțială sau forma de mozaic a sindromului, prognosticul este puțin mai bun. Speranța medie de viață crește la câțiva ani. Acest lucru se explică prin faptul că anomaliile de dezvoltare în formele mai ușoare nu duc atât de repede la moartea copilului. Cu toate acestea, principala problemă, și anume retardul mintal grav, este comună tuturor pacienților fără excepție. La atingerea adolescenței nu există nicio șansă de procreare ( pubertate de obicei nu apare), nici asupra oportunității de a lucra ( chiar mecanic, care nu necesită abilități speciale). Există centre speciale pentru îngrijirea copiilor cu boli congenitale, unde pacienților cu sindrom Edwards li se acordă îngrijire și, dacă este posibil, se promovează dezvoltarea intelectuală a acestora. Cu un efort suficient din partea medicilor și părinților, un copil care a trăit mai mult de un an poate învăța să zâmbească, să răspundă la mișcare, să mențină independent poziția corpului sau să mănânce ( în absenţa defectelor sistemului digestiv). Astfel, semnele de dezvoltare sunt încă observate.

  Rata ridicată a mortalității infantile cu această boală se explică printr-un număr mare de malformații ale organelor interne. Sunt invizibili imediat la naștere, dar sunt prezenți la aproape toți pacienții. În primele luni de viață, copiii mor de obicei din cauza stopului cardiac sau respirator.

  Cel mai adesea, defecte de dezvoltare sunt observate în următoarele organeși sisteme:

  • SIstemul musculoscheletal ( oase și articulații, inclusiv craniul);
  • sistemul cardiovascular;
  • sistem nervos central;
  • sistem digestiv;
  • sistemul genito-urinar;
  • alte încălcări.

  SIstemul musculoscheletal

  Principalele defecte în dezvoltarea sistemului musculo-scheletic sunt poziția anormală a degetelor și curbura picioarelor. La articulația șoldului, picioarele sunt adunate în așa fel încât genunchii aproape să se atingă, iar picioarele să privească ușor în lateral. Nu este neobișnuit ca copiii cu sindrom Edwards să aibă un stern neobișnuit de scurt. Acest lucru deformează pieptul general și creează probleme de respirație care se agravează pe măsură ce cresc, chiar dacă plămânii înșiși nu sunt afectați.

  Defecte în dezvoltarea craniului sunt în principal cosmetice. Cu toate acestea, astfel de defecte cum ar fi palatul despicat, buza despicată și cer înalt creează dificultăți serioase la hrănirea copilului. Adesea, înainte de operațiile pentru corectarea acestor defecte, copilul este transferat la nutriție parenterală ( sub formă de picături cu soluții nutritive). O altă opțiune este utilizarea unui tub de gastrostomie, un tub special prin care alimentele intră direct în stomac. Instalarea acestuia necesită o intervenție chirurgicală separată.

  În general, malformațiile sistemului musculo-scheletic nu reprezintă o amenințare directă pentru viața copilului. Cu toate acestea, ele afectează indirect creșterea și dezvoltarea acestuia. Frecvența unor astfel de modificări la pacienții cu sindrom Edwards este de aproximativ 98%.

  Sistemul cardiovascular

  Malformațiile sistemului cardiovascular sunt principala cauză de deces în copilăria timpurie. Cert este că astfel de încălcări apar în aproape 90% din cazuri. Cel mai adesea, ele perturbă grav procesul de transport al sângelui în organism, ducând la insuficiență cardiacă severă. Majoritatea patologiilor cardiace pot fi corectate chirurgical, dar nu orice copil poate suferi o operație atât de complexă.

  Cele mai frecvente anomalii ale sistemului cardiovascular sunt:

  • neînchiderea septului interatrial;
  • neînchiderea septului interventricular;
  • fuziunea foițelor supapelor ( sau, invers, subdezvoltarea lor);
  • coarctație ( îngustarea) aorta.
  Toate aceste defecte cardiace duc la încălcări grave circulatia sangelui Sânge arterial nu ajunge la țesuturi în volumul necesar, motiv pentru care celulele corpului încep să moară.

  sistem nervos central

  Cel mai caracteristic defect al sistemului nervos central este subdezvoltarea corpului calos și a cerebelului. Acesta este motivul pentru cele mai multe diverse încălcări, inclusiv retardul mintal, care se observă la 100% dintre copii. În plus, tulburările la nivelul creierului și măduvei spinării determină un tonus muscular anormal și o predispoziție la crampe sau contracții musculare spastice.

  Sistem digestiv

  Incidența defectelor sistemului digestiv în sindromul Edwards este de până la 55%. Cel mai adesea, aceste anomalii de dezvoltare reprezintă o amenințare serioasă pentru viața copilului, deoarece nu îi permit să se absoarbă în mod normal. nutrienți. Mâncatul ocolind organele digestive naturale slăbește foarte mult organismul și agravează starea copilului.

  Cele mai frecvente malformații ale sistemului digestiv sunt:

  • diverticul lui Meckel ( cecum în intestinul subțire);
  • atrezie esofagiană ( creșterea excesivă a lumenului său, din cauza căreia alimentele nu trec în stomac);
  • atrezie biliară ( acumularea de bilă în vezică).
  Toate aceste patologii necesită o corecție chirurgicală. În cele mai multe cazuri, intervenția chirurgicală ajută doar la prelungirea puțină a vieții copilului.

  Sistemul genito-urinar

  Cele mai grave defecte ale sistemului genito-urinar sunt asociate cu afectarea funcției renale. În unele cazuri, se observă atrezie ureterală. Rinichiul pe o parte poate fi duplicat sau fuzionat cu țesuturile adiacente. Dacă filtrarea este afectată, deșeurile toxice încep să se acumuleze în organism în timp. În plus, poate exista o creștere a tensiunii arteriale și tulburări în funcționarea inimii. Anomaliile grave ale dezvoltării rinichilor reprezintă o amenințare directă la adresa vieții.

  Alte încălcări

  Alte posibile tulburări de dezvoltare sunt herniile ( ombilical, inghinal) . Herniile de disc ale coloanei vertebrale pot fi, de asemenea, detectate, ceea ce va duce la probleme neurologice. Microftalmia se observă uneori în ochi ( dimensiune mică a globului ocular).

  Combinația acestor defecte de dezvoltare predetermină o mortalitate infantilă ridicată. În majoritatea cazurilor, dacă sindromul Edwards este diagnosticat la începutul sarcinii, medicii vor recomanda un avort din motive medicale. Cu toate acestea, decizia finală o ia însăși pacienta. În ciuda gravității bolii și a prognosticului prost, mulți preferă să spere la mai bine. Dar, din păcate, nu sunt de așteptat schimbări majore în metodele de diagnosticare și tratare a sindromului Edwards în viitorul apropiat.

Articolul se bazează pe lucrările Prof. Bue.

Oprirea dezvoltării embrionului duce ulterior la expulzarea ovulului fecundat, care se manifestă sub formă de avort spontan. Cu toate acestea, în multe cazuri, dezvoltarea se oprește în stadii foarte incipiente și însăși faptul concepției rămâne necunoscut femeii. Într-un procent mare de cazuri, astfel de avorturi spontane sunt asociate cu anomalii cromozomiale la nivelul embrionului.

Avorturi spontane

Avorturile spontane, definite ca „întreruperea spontană a sarcinii între momentul concepției și perioada de viabilitate a fătului”, sunt în multe cazuri foarte greu de diagnosticat: un număr mare de avorturi spontane apar în stadii foarte incipiente: nu există întârziere în menstruație, sau această întârziere este atât de mică încât femeia în sine nu bănuiește că este însărcinată.

Date clinice

Expulzarea ovulului poate apărea brusc sau poate fi precedată de simptome clinice. Mai des risc de avort spontan se manifestă prin scurgeri de sânge și dureri în abdomenul inferior, transformându-se în contracții. Urmează expulzarea ovulului fecundat și dispariția semnelor de sarcină.

Examenul clinic poate evidenția o discrepanță între vârsta gestațională estimată și dimensiunea uterului. Nivelurile hormonale din sânge și urină pot fi reduse drastic, indicând o lipsă a viabilității fetale. Examinarea cu ultrasunete vă permite să clarificați diagnosticul, dezvăluind fie absența unui embrion („ovul gol”), fie întârzierea dezvoltării și absența bătăilor inimii.

Manifestările clinice ale avortului spontan variază semnificativ. În unele cazuri, un avort spontan trece neobservat, în altele este însoțit de sângerare și poate necesita chiuretajul cavității uterine. Cronologia simptomelor poate indica indirect cauza avortului spontan: observarea de la începutul sarcinii, încetarea creșterii uterine, dispariția semnelor de sarcină, o perioadă „tăcută” timp de 4-5 săptămâni și apoi expulzarea ovulului fertilizat indică cel mai adesea. anomalii cromozomiale ale embrionului și Corespondența perioadei de dezvoltare a embrionului cu perioada de avort spontan vorbește în favoarea cauzelor materne ale avortului spontan.

Date anatomice

Analiza materialului din avorturile spontane, a cărui colectare a început la începutul secolului al XX-lea la Instituția Carnegie, a relevat un procent uriaș de anomalii de dezvoltare în rândul avorturilor timpurii.

În 1943, Hertig și Sheldon au publicat rezultatele unui studiu patologic al materialului din 1000 de avorturi spontane timpurii. Au exclus cauzele materne ale avortului spontan în 617 cazuri. Dovezile actuale indică faptul că embrionii macerați în membrane aparent normale pot fi, de asemenea, asociați cu anomalii cromozomiale, care au totalizat aproximativ 3/4 din toate cazurile din acest studiu.

Studiu morfologic a 1000 de avorturi (după Hertig și Sheldon, 1943)
Tulburări patologice grosiere ale ovulului: ou fecundat fara embrion sau cu embrion nediferentiat	489
Anomalii locale ale embrionilor	32
Anomalii ale placentei	96	617
Ou fecundat fără anomalii grosolane
cu germeni macerați	146
		763
cu embrioni nemaceraţi	74
Anomalii uterine	64
Alte încălcări	99

Studiile ulterioare ale lui Mikamo și Miller și Polonia au făcut posibilă clarificarea relației dintre momentul avortului spontan și incidența tulburărilor de dezvoltare a fătului. S-a dovedit că, cu cât perioada de avort spontan este mai scurtă, cu atât frecvența anomaliilor este mai mare. În materialele avorturilor spontane care au apărut înainte de a 5-a săptămână de la concepție, anomalii morfologice macroscopice ale ovulului fetal sunt întâlnite în 90% din cazuri, cu o perioadă de avort spontan de 5 până la 7 săptămâni după concepție - în 60%, cu o perioadă mai mare. peste 7 săptămâni de la concepție - în mai puțin de 15-20%.

S-a demonstrat în primul rând importanța opririi dezvoltării embrionului în avorturile spontane timpurii cercetare fundamentală Arthur Hertig, care în 1959 a publicat rezultatele unui studiu asupra embrionilor umani până la 17 zile după concepție. A fost rodul celor 25 de ani de muncă.

La 210 femei sub 40 de ani supuse histerectomiei (înlăturarea uterului), data intervenției chirurgicale a fost comparată cu data ovulației (posibilă concepție). După operație, uterul a fost supus celui mai amănunțit examen histologic pentru a identifica o posibilă sarcină de scurtă durată. Dintre cele 210 de femei, doar 107 au fost reținute în studiu din cauza detectării semnelor de ovulație și a absenței unor tulburări grave ale trompelor și ovarelor care ar împiedica sarcina. Au fost găsiți 34 de saci gestaționali, dintre care 21 de saci gestaționali aparent normali, iar 13 (38%) prezentau semne evidente de anomalii, care, conform Hertig, ar duce în mod necesar la avort spontan fie în stadiul de implantare, fie la scurt timp după implantare. Deoarece la acel moment nu era posibil să se efectueze cercetări genetice asupra ouălor fertilizate, cauzele tulburărilor de dezvoltare ale embrionilor au rămas necunoscute.

La examinarea femeilor cu fertilitate confirmată (toți pacienții au avut mai mulți copii), s-a constatat că unul din trei ovule fecundate prezenta anomalii și a avortat înainte de apariția semnelor de sarcină.

Date epidemiologice și demografice

Simptomele clinice neclare ale avorturilor spontane timpurii duc la faptul că un procent destul de mare de avorturi spontane pe termen scurt trec neobservate de femei.

În sarcinile confirmate clinic, aproximativ 15% din toate sarcinile se termină cu avort spontan. Majoritatea avorturilor spontane (aproximativ 80%) apar în primul trimestru de sarcină. Totuși, dacă ținem cont de faptul că avorturile spontane apar adesea la 4-6 săptămâni de la întreruperea sarcinii, putem spune că mai mult de 90% din toate avorturile spontane sunt asociate cu primul trimestru.

Studii demografice speciale au făcut posibilă clarificarea frecvenței mortalității intrauterine. Deci, franceză și birmană în 1953 - 1956. a înregistrat toate sarcinile în rândul femeilor de pe insula Kanai și a arătat că din 1000 de sarcini diagnosticate după 5 săptămâni, 237 nu au avut ca rezultat nașterea unui copil viabil.

Analiza rezultatelor mai multor studii i-a permis lui Leridon să întocmească un tabel al mortalității intrauterine, inclusiv eșecurile de fertilizare (actul sexual în momentul optim- în 24 de ore după ovulație).

Tabel complet al mortalității intrauterine (la 1000 de ouă expuse riscului de fertilizare) (după Leridon, 1973)
Săptămâni după concepție	Oprirea dezvoltării urmată de expulzare	Procentul sarcinilor în curs
	16*	100
0	15	84
1	27	69
2	5,0	42
6	2,9	37
10	1,7	34,1
14	0,5	32,4
18	0,3	31,9
22	0,1	31,6
26	0,1	31,5
30	0,1	31,4
34	0,1	31,3
38	0,2	31,2
* - incapacitatea de a concepe

Toate aceste date indică o frecvență uriașă a avorturilor spontane și rol important tulburări de dezvoltare ale ovulului fetal în această patologie.

Aceste date reflectă frecvența generală a tulburărilor de dezvoltare, fără a evidenția factori specifici exo- și endogeni (imunologici, infecțioși, fizici, chimici etc.) printre aceștia.

Este important de menționat că, indiferent de cauza efectelor dăunătoare, atunci când se studiază materialul din avorturi spontane, o frecvență foarte mare a tulburărilor genetice (aberații cromozomiale (cele mai bine studiate până în prezent) și mutații genetice) și anomalii de dezvoltare, cum ar fi defecte. în dezvoltarea tubului neural, se dezvăluie.

Anomalii cromozomiale responsabile pentru oprirea dezvoltării sarcinii

Studiile citogenetice ale materialului de avort spontan au făcut posibilă clarificarea naturii și frecvenței anumitor anomalii cromozomiale.

Frecvența generală

Atunci când se evaluează rezultatele unor serii mari de analize, trebuie avute în vedere următoarele. Rezultatele studiilor de acest fel pot fi influențate semnificativ de următorii factori: metoda de colectare a materialului, frecvența relativă a avorturilor spontane anterioare și ulterioare, proporția materialului de avort indus în studiu, care de multe ori nu poate fi estimat cu exactitate, succesul de cultivare a culturilor de celule abortus și analiza cromozomială a materialului, metode subtile de prelucrare a materialului macerat.

Estimarea generală a frecvenței aberațiilor cromozomiale în avortul spontan este de aproximativ 60%, iar în primul trimestru de sarcină - de la 80 la 90%. După cum se va arăta mai jos, analiza bazată pe etapele dezvoltării embrionului ne permite să tragem concluzii mult mai precise.

Frecventa relativa

Aproape toate studiile mari ale aberațiilor cromozomiale în materialul avortului spontan au dat rezultate uimitor de similare în ceea ce privește natura anomaliilor. Anomalii cantitative reprezintă 95% din toate aberațiile și sunt distribuite după cum urmează:

Anomalii cromozomiale cantitative

Diferite tipuri de aberații cromozomiale cantitative pot rezulta din:

• eșecuri de diviziune meiotică: vorbim de cazuri de „nedisjuncție” (neseparare) a cromozomilor perechi, ceea ce duce la apariția fie a trisomiei, fie a monosomiei. Nediviziunea poate avea loc fie în timpul primei sau celei de-a doua diviziuni meiotice și poate implica atât ovule, cât și spermatozoizi.
• eșecuri care apar în timpul fertilizării:: cazuri de fecundare a unui ovul de către doi spermatozoizi (dispermie), rezultând un embrion triploid.
• eşecuri care apar în timpul primelor diviziuni mitotice: Tetraploidia completă apare atunci când prima diviziune are ca rezultat duplicarea cromozomilor, dar nediviziunea citoplasmei. Mozaicele apar în cazul unor defecțiuni similare în etapa divizărilor ulterioare.

Monozomie

Monozomia X (45,X) este una dintre cele mai frecvente anomalii ale materialului din avorturile spontane. La naștere corespunde sindromului Shereshevsky-Turner, iar la naștere este mai puțin frecventă decât alte anomalii cantitative ale cromozomilor sexuali. Această diferență izbitoare între incidența relativ mare a cromozomilor X suplimentari la nou-născuți și detectarea relativ rară a monosomiei X la nou-născuți indică letalitatea ridicată a monosomiei X la făt. În plus, de remarcat este frecvența foarte mare a mozaicurilor la pacienții cu sindrom Shereshevsky-Turner. În materialul avorturilor spontane, dimpotrivă, mozaicurile cu monosomie X sunt extrem de rare. Datele cercetării au arătat că doar mai puțin de 1% din toate cazurile de monosomie X ajung la data scadenței. Monosomiile autozomale în materialele de avort spontan sunt destul de rare. Acest lucru este în contrast puternic cu incidența ridicată a trisomiilor corespunzătoare.

trisomie

În materialul din avorturile spontane, trisomiile reprezintă mai mult de jumătate din toate aberațiile cromozomiale cantitative. Este de remarcat faptul că, în cazurile de monosomie, cromozomul lipsă este de obicei cromozomul X, iar în cazurile de cromozomi redundanți, cromozomul suplimentar se dovedește cel mai adesea a fi un autozom.

Identificarea precisă a cromozomului suplimentar a devenit posibilă datorită metodei G-banding. Cercetările au arătat că toți autozomii pot participa la non-disjuncție (vezi tabelul). Este de remarcat faptul că cei trei cromozomi întâlniți cel mai des în trisomiile la nou-născuți (al 15-lea, al 18-lea și al 21-lea) se găsesc cel mai adesea în trisomiile letale la embrioni. Variațiile frecvențelor relative ale diferitelor trisomii la embrioni reflectă în mare măsură intervalul de timp în care are loc moartea embrionilor, deoarece cu cât combinația de cromozomi este mai letală, cu atât are loc mai devreme oprirea dezvoltării, cu atât mai rar va fi detectată o astfel de aberație. în materialele avorturilor spontane (cu cât perioada de dezvoltare a arestului este mai scurtă, cu atât este mai dificilă detectarea unui astfel de embrion).

Un cromozom suplimentar în trisomiile letale din embrion (date din 7 studii: Boué (Franța), Carr (Canada), Creasy (Marea Britanie), Dill (Canada), Kaji (Elveția), Takahara (Japonia), Terkelsen (Danemarca) )
Autozom suplimentar		Numărul de observații
A	1
	2	15
	3	5
B	4	7
	5
C	6	1
	7	19
	8	17
	9	15
	10	11
	11	1
	12	3
D	13	15
	14	36
	15	35
E	16	128
	17	1
	18	24
F	19	1
	20	5
G	21	38
	22	47

Triploidie

Extrem de rare la născuți morti, triploidiile sunt a cincea cea mai frecventă anomalie cromozomială la specimenele de avort spontan. În funcție de raportul cromozomilor sexuali, pot exista 3 variante de triploidie: 69XYY (cel mai rar), 69, XXX și 69, XXY (cea mai comună). Analiza cromatinei sexuale arată că, cu configurația 69, XXX, de cele mai multe ori este detectat un singur aglomerat de cromatină, iar cu configurația 69, XXY, cel mai adesea nu este detectată nicio cromatina sexuală.

Figura de mai jos ilustrează diverse mecanisme, ducând la dezvoltarea triploidiei (diandray, digyny, dispermy). Folosind metode speciale (markeri cromozomiali, antigeni de histocompatibilitate), a fost posibil să se stabilească rolul relativ al fiecăruia dintre aceste mecanisme în dezvoltarea triploidiei în embrion. S-a dovedit că în 50 de cazuri de observații, triploidia a fost o consecință a diginiei în 11 cazuri (22%), diandriei sau dispermiei - în 20 de cazuri (40%), dispermiei - în 18 cazuri (36%).

Tetraploidie

Tetraploidia apare în aproximativ 5% din cazurile de aberații cromozomiale cantitative. Cele mai frecvente tetraploidii sunt 92, XXXX. Astfel de celule conțin întotdeauna 2 aglomerări de cromatină sexuală. În celulele cu tetraploidie 92, XXYY, cromatina sexuală nu este niciodată vizibilă, dar în ele sunt detectați 2 cromozomi Y fluorescenți.

Aberații duble

Frecvența ridicată a anomaliilor cromozomiale în materialul avortului explică frecvența ridicată a anomaliilor combinate în același embrion. În schimb, anomaliile combinate sunt extrem de rare la nou-născuți. De obicei, în astfel de cazuri, se observă combinații de anomalii ale cromozomilor sexuali și anomalii autozomale.

Datorită frecvenței mai mari a trisomiilor autozomale în materialul avorturilor spontane, cu anomalii cromozomiale combinate în avorturi, apar cel mai adesea trisomiile duble autosomale. Este dificil de spus dacă astfel de trisomii sunt asociate cu o dublă „non-disjuncție” în același gamet sau cu întâlnirea a doi gameți anormali.

Frecvența combinațiilor de diferite trisomii în același zigot este aleatorie, ceea ce sugerează că apariția trisomiilor duble este independentă una de cealaltă.

Combinația a două mecanisme care duc la apariția anomaliilor duble ajută la explicarea apariției altor anomalii cariotip care apar în timpul avorturilor spontane. „Non-disjuncția” în timpul formării unuia dintre gameți în combinație cu mecanismele de formare a poliploidiei explică apariția zigoților cu 68 sau 70 de cromozomi. Eșecul primei diviziuni mitotice la un astfel de zigot cu trisomie poate duce la cariotipuri precum 94,XXXX,16+,16+.

Anomalii cromozomiale structurale

Conform studiilor clasice, frecvența aberațiilor cromozomiale structurale în materialul de avort spontan este de 4-5%. Cu toate acestea, multe studii au fost făcute înainte de utilizarea pe scară largă a benzilor G. Cercetare modernă indică o frecvență mai mare a anomaliilor cromozomiale structurale în avorturi. Cel mai tipuri diferite anomalii structurale. În aproximativ jumătate din cazuri aceste anomalii sunt moștenite de la părinți, în aproximativ jumătate din cazuri apar de novo.

Influența anomaliilor cromozomiale asupra dezvoltării zigotului

Anomaliile cromozomiale ale zigotului apar de obicei în primele săptămâni de dezvoltare. Determinarea manifestărilor specifice fiecărei anomalii este asociată cu o serie de dificultăți.

În multe cazuri, stabilirea vârstei gestaționale atunci când se analizează materialul din avorturi spontane este extrem de dificilă. De obicei, perioada de concepție este considerată a 14-a zi a ciclului, dar femeile cu avort spontan se confruntă adesea cu întârzieri ale ciclului. În plus, poate fi foarte dificil să se stabilească data „morții” a ovulului fecundat, deoarece poate trece mult timp de la momentul morții până la avort spontan. În cazul triploidiei, această perioadă poate fi de 10-15 săptămâni. Aplicație medicamente hormonale poate prelungi acest timp și mai mult.

Ținând cont de aceste rezerve, putem spune că cu cât vârsta gestațională la momentul morții ovulului fecundat este mai scurtă, cu atât frecvența aberațiilor cromozomiale este mai mare. Potrivit cercetărilor lui Creasy și Lauritsen, cu avorturi spontane înainte de 15 săptămâni de sarcină, frecvența aberațiilor cromozomiale este de aproximativ 50%, cu o perioadă de 18 - 21 de săptămâni - aproximativ 15%, cu o perioadă mai mare de 21 de săptămâni - aproximativ 5. -8%, ceea ce corespunde aproximativ cu frecvența aberațiilor cromozomiale în studiile de mortalitate perinatală.

Manifestări fenotipice ale unor aberații cromozomiale letale

Monozomia X de obicei încetează să se dezvolte la 6 săptămâni după concepție. În două treimi din cazuri sacul amniotic Dimensiunea de 5-8 cm nu conține un embrion, dar există o formațiune asemănătoare cordonului cu elemente de țesut embrionar, resturi ale sacului vitelin, placenta conține trombi subamniotici. Într-o treime din cazuri, placenta are aceleași modificări, dar se găsește un embrion morfologic neschimbat care a murit la vârsta de 40-45 de zile după concepție.

Cu tetraploidie dezvoltarea se oprește la 2-3 săptămâni după concepție; din punct de vedere morfologic, această anomalie se caracterizează printr-un „sac amniotic gol”.

Pentru trisomii Se observă diferite tipuri de anomalii de dezvoltare, în funcție de care cromozom este cel suplimentar. Cu toate acestea, în marea majoritate a cazurilor, dezvoltarea se oprește în stadii foarte incipiente și nu sunt detectate elemente ale embrionului. Acesta este un caz clasic de „ovul fertilizat gol” (anembrion).

Trisomia 16, o anomalie foarte frecventă, se caracterizează prin prezența unui ovul fetal mic cu diametrul de aproximativ 2,5 cm, în cavitatea corială există un mic sac amniotic de aproximativ 5 mm în diametru și un rudiment embrionar de 1-2 mm. Cel mai adesea, dezvoltarea se oprește în stadiul de disc embrionar.

Cu unele trisomii, de exemplu, cu trisomiile 13 și 14, este posibil ca embrionul să se dezvolte înainte de aproximativ 6 săptămâni. Embrionii se caracterizează printr-o formă a capului ciclocefalic cu defecte în închiderea coliculilor maxilari. Placentele sunt hipoplazice.

Fetușii cu trisomie 21 (sindromul Down la nou-născuți) nu au întotdeauna anomalii de dezvoltare, iar dacă au, sunt minori și nu își pot provoca moartea. Placentele în astfel de cazuri sunt sărace în celule și par să fi încetat să se dezvolte într-un stadiu incipient. Moartea embrionului în astfel de cazuri pare a fi o consecință a insuficienței placentare.

Derapaje. Analiza comparativa Datele citogenetice și morfologice ne permit să distingem două tipuri de alunițe: alunițe clasice hidatiforme și alunițe triploide embrionare.

Avorturile spontane cu triploidie au o claritate tablou morfologic. Acest lucru este exprimat într-o combinație de degenerescență chistică completă sau (mai des) parțială a placentei și a sacului amniotic cu un embrion, a cărui dimensiune (embrionul) este foarte mică în comparație cu sacul amniotic relativ mare. Examenul histologic evidențiază nu hipertrofie, ci hipotrofie a trofoblastului modificat vezicular, formând microchisturi ca urmare a numeroaselor invaginări.

Împotriva, aluniță clasică nu afectează nici sacul amniotic, nici embrionul. Veziculele relevă formarea excesivă de sincitiotrofoblast cu vascularizare pronunțată. Citogenetic, majoritatea alunițelor hidatiforme clasice au un cariotip de 46.XX. Studiile efectuate au permis stabilirea anomaliilor cromozomiale implicate în formarea aluniței hidatiform. Cei 2 cromozomi X dintr-o aluniță hidatiformă clasică s-au dovedit a fi identici și de origine paternă. Mecanismul cel mai probabil pentru dezvoltarea aluniței hidatiforme este androgeneza adevărată, care apare ca urmare a fertilizării unui ovul de către un spermatozoid diploid rezultat din eșecul celei de-a doua diviziuni meiotice și excluderea completă ulterioară a materialului cromozomial al oului. Din punct de vedere al patogenezei, astfel de tulburări cromozomiale sunt apropiate de tulburările din triploidie.

Estimarea frecvenței anomaliilor cromozomiale în momentul concepției

Puteți încerca să calculați numărul de zigoți cu anomalii cromozomiale la concepție, pe baza frecvenței anomaliilor cromozomiale găsite în materialul de avort spontan. Cu toate acestea, în primul rând, trebuie remarcat faptul că similitudinea izbitoare a rezultatelor studiilor despre materialul avortului spontan efectuate în diferite părți ale lumii sugerează că anomaliile cromozomiale la momentul concepției sunt un fenomen foarte caracteristic în reproducerea umană. În plus, se poate afirma că cele mai puțin frecvente anomalii (de exemplu, trisomia A, B și F) sunt asociate cu oprirea dezvoltării în stadii foarte incipiente.

Analiza frecvenței relative a diferitelor anomalii care apar în timpul nedisjuncției cromozomilor în timpul meiozei ne permite să tragem următoarele concluzii importante:

1. Singura monosomie găsită în materialul de avort spontan este monosomia X (15% din toate aberațiile). Dimpotrivă, monosomiile autozomale nu se găsesc practic în materialul avorturilor spontane, deși teoretic ar trebui să existe tot atâtea dintre ele ca și trisomiile autozomale.

2. În grupul trisomiilor autozomale, frecvența trisomiilor diferiților cromozomi variază semnificativ. Studiile care utilizează metoda G-banding au arătat că toți cromozomii pot fi implicați în trisomie, dar unele trisomii sunt mult mai frecvente, de exemplu, trisomia 16 apare în 15% din toate trisomiile.

Din aceste observații putem concluziona că, cel mai probabil, frecvența nedisjuncției diferiților cromozomi este aproximativ aceeași și frecventa diferita anomaliile în materialul avortului spontan se datorează faptului că aberațiile cromozomiale individuale duc la oprirea dezvoltării în stadii foarte incipiente și, prin urmare, sunt dificil de detectat.

Aceste considerații ne permit să calculăm aproximativ frecvența reală a anomaliilor cromozomiale în momentul concepției. Calculele făcute de Bouet au arătat că fiecare a doua concepție produce un zigot cu aberații cromozomiale.

Aceste cifre reflectă frecvența medie a aberațiilor cromozomiale în timpul concepției în populație. Cu toate acestea, aceste cifre pot varia semnificativ între diferitele cupluri căsătorite. Pentru unele cupluri, riscul de a dezvolta aberații cromozomiale în momentul concepției este semnificativ mai mare decât riscul mediu în populație. În astfel de cupluri căsătorite, avorturile spontane pe termen scurt apar mult mai des decât în ​​alte cupluri căsătorite.

Aceste calcule sunt confirmate de alte studii efectuate folosind alte metode:

1. Cercetări clasice de Hertig
2. Determinarea nivelului de hormon corionic (CH) în sângele femeilor după 10 zile de la concepție. Adesea, acest test se dovedește a fi pozitiv, deși menstruația vine la timp sau cu o ușoară întârziere, iar femeia nu observă subiectiv debutul sarcinii („sarcina biochimică”)
3. Analiza cromozomiala a materialului obtinut in timpul avorturilor induse a aratat ca in timpul avorturilor la o perioada de 6-9 saptamani (4-7 saptamani dupa conceptie) frecventa aberatiilor cromozomiale este de aproximativ 8%, iar in timpul avorturilor induse la o perioada de 5 saptamani. (3 săptămâni după concepție) această frecvență crește la 25%.
4. S-a demonstrat că nondisjuncția cromozomilor în timpul spermatogenezei este foarte un eveniment comun. Deci, Pearson și colab. a constatat că probabilitatea de nedisjuncție în timpul spermatogenezei pentru cromozomul 1 este de 3,5%, pentru cromozomul 9 - 5%, pentru cromozomul Y - 2%. Dacă alți cromozomi au o probabilitate de nedisjuncție de aproximativ aceeași ordine, atunci doar 40% din toți spermatozoizii au un set de cromozomi normal.

Modele experimentale și patologie comparativă

Frecvența opririi dezvoltării

Deși diferențele în ceea ce privește tipul de placentație și numărul de fetuși fac dificilă compararea riscului de eșec a dezvoltării unei sarcini la animale domestice și la om, pot fi urmărite anumite analogii. La animalele domestice, procentul de concepții letale variază între 20 și 60%.

Studiile asupra mutațiilor letale la primate au dat cifre comparabile cu cele la oameni. Din 23 de blastociste izolate de la macaci preconcepționali, 10 au avut anomalii morfologice grave.

Frecvența anomaliilor cromozomiale

Numai studiile experimentale fac posibilă efectuarea analizei cromozomiale a zigoților în diferite stadii de dezvoltare și estimarea frecvenței aberațiilor cromozomiale. Studiile clasice ale lui Ford au descoperit aberații cromozomiale la 2% dintre embrionii de șoarece între 8 și 11 zile după concepție. Studii ulterioare au arătat că acesta este un stadiu prea avansat al dezvoltării embrionului și că frecvența aberațiilor cromozomiale este mult mai mare (vezi mai jos).

Impactul aberațiilor cromozomiale asupra dezvoltării

O contribuție majoră la elucidarea amplorii problemei a avut-o cercetările lui Alfred Gropp din Lübeck și Charles Ford de la Oxford, efectuate pe așa-numiții „șoareci de tutun” ( Mus poschiavinus). Încrucișarea unor astfel de șoareci cu șoareci normali produce o gamă largă de triploidii și monosomii, făcând posibilă evaluarea impactului ambelor tipuri de aberații asupra dezvoltării.

Datele profesorului Gropp (1973) sunt date în tabel.

Distribuția embrionilor euploizi și aneuploizi la șoarecii hibrizi
Etapă de dezvoltare	Zi	Cariotip			Total
		Monozomie	Euploidie	trisomie
Înainte de implantare	4	55	74	45	174
După implantare	7	3	81	44	128
	9—15	3	239	94	336
	19		56	2	58
Șoareci vii			58		58

Aceste studii au permis confirmarea ipotezei cu privire la probabilitatea egală de apariție a monosomiilor și trisomiilor în timpul concepției: monosomiile autosomale apar cu aceeași frecvență ca și trisomiile, dar zigoții cu monosomii autozomale mor înainte de implantare și nu sunt detectați în materialul avorturilor spontane. .

În trisomii, moartea embrionilor are loc în stadii ulterioare, dar nici un singur embrion în trisomiile autosomale la șoareci nu supraviețuiește până la naștere.

Cercetările grupului lui Gropp au arătat că, în funcție de tipul de trisomie, embrionii mor la date diferite: cu trisomie 8, 11, 15, 17 - înainte de a 12-a zi după concepție, cu trisomie 19 - mai aproape de scadență.

Patogenia opririi dezvoltării din cauza anomaliilor cromozomiale

Un studiu al materialului din avorturi spontane arată că, în multe cazuri de aberații cromozomiale, embriogeneza este brusc perturbată, astfel încât elementele embrionului nu sunt detectate deloc („ouă fecundate goale”, anembrion) (încetarea dezvoltării înainte de 2-3). săptămâni după concepție). În alte cazuri, este posibil să se detecteze elemente ale embrionului, adesea neformate (dezvoltarea se oprește până la 3-4 săptămâni de la concepție). În prezența aberațiilor cromozomiale, embriogeneza este adesea fie imposibilă, fie grav perturbată încă din primele stadii de dezvoltare. Manifestările unor astfel de tulburări se exprimă într-o măsură mult mai mare în cazul monosomiilor autozomale, când dezvoltarea zigotului se oprește în primele zile după concepție, dar în cazul trisomiei cromozomilor, care au o importanță cheie pentru embriogeneză, dezvoltarea se oprește și în primele zile după concepție. De exemplu, trisomia 17 se găsește numai la zigoții care au încetat să se dezvolte în stadiile incipiente. În plus, multe anomalii cromozomiale sunt în general asociate cu o capacitate redusă de a diviza celulele, așa cum arată studiile asupra culturilor de astfel de celule. in vitro.

În alte cazuri, dezvoltarea poate continua până la 5-6-7 săptămâni după concepție, în cazuri rare - mai mult. După cum au arătat cercetările lui Philip, în astfel de cazuri, moartea fătului se explică nu printr-o încălcare a dezvoltării embrionare (defectele detectate în sine nu pot fi cauza morții embrionului), ci printr-o încălcare a formării și funcționării. a placentei (stadiul de dezvoltare fetală este înainte de stadiul de formare a placentei.

Studiile asupra culturilor de celule placentare cu diferite anomalii cromozomiale au arătat că, în majoritatea cazurilor, diviziunea celulelor placentare are loc mult mai lent decât la un cariotip normal. Acest lucru explică în mare măsură de ce nou-născuții cu anomalii cromozomiale au de obicei greutate mică la naștere și greutate placentară redusă.

Se poate presupune că multe tulburări de dezvoltare datorate aberațiilor cromozomiale sunt asociate tocmai cu o capacitate redusă a celulelor de a se diviza. În acest caz, are loc o desincronizare accentuată a proceselor de dezvoltare a embrionului, dezvoltarea placentară și inducerea diferențierii și migrării celulare.

Formarea insuficientă și întârziată a placentei poate duce la malnutriție și hipoxie a embrionului, precum și la o scădere a producției hormonale a placentei, care poate fi un motiv suplimentar pentru dezvoltarea avorturilor spontane.

Studiile asupra liniilor celulare pentru trisomiile 13, 18 și 21 la nou-născuți au arătat că celulele se divid mai lent decât la un cariotip normal, ceea ce se manifestă printr-o scădere a densității celulare în majoritatea organelor.

Misterul este motivul pentru care, cu singura trisomie autozomală compatibilă cu viața (trisomia 21, sindromul Down), în unele cazuri există o întârziere în dezvoltarea embrionului în stadiile incipiente și avort spontan, iar în altele există o dezvoltare neafectată a sarcina și nașterea unui copil viabil. O comparație a culturilor celulare de material din avorturi spontane și nou-născuți la termen cu trisomia 21 a arătat că diferențele în capacitatea celulelor de a se diviza în primul și al doilea caz diferă puternic, ceea ce poate explica soarta diferită a unor astfel de zigoți.

Cauzele aberațiilor cromozomiale cantitative

Studierea cauzelor aberațiilor cromozomiale este extrem de dificilă, în primul rând din cauza frecvenței mari, s-ar putea spune, a universalității acestui fenomen. Este foarte dificil să colectezi corect un grup de control de femei însărcinate; tulburările de spermatogeneză și oogeneză sunt foarte greu de studiat. În ciuda acestui fapt, au fost identificați unii factori etiologici pentru creșterea riscului de aberații cromozomiale.

Factori direct legati de parinti

Influența vârstei materne asupra probabilității de a avea un copil cu trisomie 21 sugerează posibila influenta vârsta maternă în funcție de probabilitatea aberațiilor cromozomiale letale la făt. Tabelul de mai jos arată relația dintre vârsta maternă și cariotipul materialului de avort spontan.

Varsta medie mame cu aberații cromozomiale de avort
Cariotip	Numărul de observații	Varsta medie
Normal	509	27,5
Monozomia X	134	27,6
Triploidie	167	27,4
Tetraploidie	53	26,8
Trisomii autozomale	448	31,3
Trisomia D	92	32,5
Trisomia E	157	29,6
Trisomia G	78	33,2

După cum arată tabelul, nu a existat nicio asociere între vârsta maternă și avorturile spontane asociate cu monosomia X, triploidie sau tetraploidie. O creștere a vârstei medii materne a fost observată pentru trisomiile autosomale în general, dar conform grupuri diferite Au fost obținute numere diferite de cromozomi. in orice caz numărul total Observațiile în grupuri nu sunt suficiente pentru a judeca cu încredere orice tipare.

Vârsta maternă este mai mult asociată cu un risc crescut de avorturi spontane cu trisomii ale grupelor de cromozomi acrocentrici D (13, 14, 15) și G (21, 22), ceea ce coincide și cu statisticile aberațiilor cromozomiale la nașteri morti.

Pentru unele cazuri de trisomie (16, 21), a fost determinată originea cromozomului suplimentar. S-a dovedit că vârsta maternă este asociată cu un risc crescut de trisomie doar în cazul de origine maternă a extracromozomului. Vârsta paternă nu a fost asociată cu un risc crescut de trisomie.

În lumina studiilor pe animale, s-a sugerat că posibilă conexiuneîmbătrânirea gameților și întârzierea fecundației cu riscul aberațiilor cromozomiale. Îmbătrânirea gameților se referă la îmbătrânirea spermatozoizilor în tractul reproducător feminin, la îmbătrânirea ovulului fie ca urmare a supramaturității în interiorul foliculului, fie ca urmare a întârzierii eliberării ovulului din folicul, fie ca urmare a supramaturitatea tubară (fertilizarea întârziată în tub). Cel mai probabil, legi similare se aplică oamenilor, dar dovezi de încredere în acest sens nu au fost încă obținute.

Factori de mediu

S-a demonstrat că probabilitatea aberațiilor cromozomiale la concepție crește la femeile expuse la radiații ionizante. Se presupune o legătură între riscul de aberații cromozomiale și acțiunea altor factori, în special a celor chimici.

Concluzie

1. Nu orice sarcina poate fi mentinuta pentru o perioada scurta. Într-un procent mare de cazuri, avorturile spontane sunt cauzate de anomalii cromozomiale ale fătului și este imposibil să dai naștere unui copil viu. Tratamentul hormonal poate întârzia avortul spontan, dar nu poate ajuta fătul să supraviețuiască.

2. Instabilitatea crescută a genomului soților este una dintre factori cauzali infertilitate și avort spontan. Examenul citogenetic cu analiză pentru aberațiile cromozomiale ajută la identificarea unor astfel de cupluri căsătorite. În unele cazuri de instabilitate genomică crescută, terapia antimutagenă specifică poate ajuta la creșterea probabilității de concepție copil sănătos. În alte cazuri, inseminarea de la donator sau utilizarea ou donator.

3. În cazul avortului spontan cauzat de factori cromozomiali, corpul femeii își poate „aminti” răspunsul imunologic nefavorabil la ovulul fecundat (amprenta imunologică). În astfel de cazuri, se poate dezvolta o reacție de respingere pentru embrionii concepuți după inseminarea donatorului sau folosind un ou donator. În astfel de cazuri, se recomandă un examen imunologic special.