Teorii ale patogenezei creșterii tumorii. Stadiile carcinogenezei

Universitatea de Stat de Medicină și Stomatologie din Moscova poartă numele. A.I. Evdokimova

Departamentul de Oncologie și Radioterapia

Șef departament: Doctor în Științe Medicale, Profesor Welsher Leonid Zinovevici

Profesor: Candidat la științe medicale, conferențiar Gens Gelena Petrovna

Rezumat pe tema:

Carcinogeneza.

Completat de: student în anul 5,

Facultatea de Medicină (Dept.),

Menshchikova E.V.

Moscova 2013

Conform teoriei lui Virchow, patologia celulară stă la baza oricărei boli. Carcinogeneza este un proces consistent, în mai multe etape, de acumulare de către o celulă a modificărilor funcțiilor și caracteristicilor cheie, ducând la malignitatea acesteia. Modificările celulare includ dereglarea proliferării, diferențierii, apoptozei și reacțiilor morfogenetice. Ca urmare, celula dobândește noi calități: imortalizare („imortalitate”, adică capacitatea de diviziune nelimitată), absența inhibării contactului și capacitatea de creștere invazivă. În plus, celulele tumorale dobândesc capacitatea de a evita acțiunea factorilor de imunitate antitumorală specifici și nespecifici ai organismului gazdă. În prezent, rolul principal în inducerea și promovarea carcinogenezei revine tulburărilor genetice. Aproximativ 1% din genele umane sunt asociate cu carcinogeneza.

4 etape ale carcinogenezei:

Etapa de inițiere (modificări ale oncogenelor celulare, oprirea genelor supresoare)

Faza de activare metabolică (conversia agenților procarcinogeni în agenți cancerigeni)

Faza de interacțiune ADN (efect genotoxic direct și indirect)

Faza de fixare a modificărilor induse (leziunea ADN-ului ar trebui să apară în descendența celulelor țintă capabile să producă un pool proliferativ.)

Etapa de promovare

Faza I (timpurie) este o restructurare a fenotipului care are loc ca urmare a modificărilor epigenetice (adică, expresia genei) induse de promotorul tumorii.

O modificare a expresiei genelor, care permite celulei să funcționeze în condiții de sinteză redusă a produselor genetice.

Faza II (tardivă) - reprezintă modificări calitative și cantitative care acoperă perioada de funcționare a celulei în condiții de schimbare a activității genelor, care se termină cu formarea celulelor transformate neoplazic (transformarea neoplazică - manifestarea semnelor care caracterizează capacitatea celulelor de a prolifera nelimitat și în continuare). profesie, adică acumularea potențialului malign

Stadiul de progresie: dezvoltat de L. Foulds în 1969. Există o creștere progresivă în etape constantă a tumorii cu trecerea ei printr-o serie de etape calitativ diferite în direcția creșterii malignității acesteia. În timpul progresiei tumorii, poate avea loc evoluția sa clonală; noi clone de celule tumorale apar ca urmare a mutațiilor secundare. Tumora este în continuă schimbare: are loc o progresie, de obicei către creșterea malignității acesteia, care se manifestă prin creșterea invazivă și dezvoltarea metastazelor. Etapă tumora invaziva caracterizată prin apariţia creşterii infiltrante. O rețea vasculară dezvoltată și o stromă apar în tumoare, exprimate în diferite grade. Nu există limite cu țesutul non-tumoral adiacent datorită creșterii celulelor tumorale în acesta. Invazia tumorală are loc în trei faze și este asigurată de anumite rearanjamente genetice. Prima fază a invaziei tumorale caracterizată printr-o slăbire a contactelor dintre celule, evidențiată de o scădere a numărului de contacte intercelulare, o scădere a concentrației unor molecule de adeziune din familia CD44 și altele și, dimpotrivă, o creștere a expresiei altora care asigură mobilitatea celulelor tumorale și contactul acestora cu matricea extracelulară. Concentrația ionilor de calciu pe suprafața celulei scade, ceea ce duce la o creștere a sarcinii negative a celulelor tumorale. Expresia receptorilor de integrină crește, asigurând atașarea celulelor la componentele matricei extracelulare - laminină, fibronectină, colageni. In faza a doua celula tumorală secretă enzime proteolitice și activatorii acestora, care asigură degradarea matricei extracelulare, degajând astfel calea invaziei. În același timp, produșii de degradare ai fibronectinei și ai lamininei sunt chemoatractanți pentru celulele tumorale care migrează în zona de degradare în timpul a treia faza invazie, iar apoi procesul se repetă din nou.

Stadiul metastazelor este stadiul final al morfogenezei tumorii, însoțit de anumite rearanjamente geno- și fenotipice ale tumorii. Procesul de metastază este asociat cu răspândirea celulelor tumorale de la tumora primară la alte organe prin vasele limfatice și de sânge, perineural și implantare, care a devenit baza pentru distingerea tipurilor de metastaze. Procesul de metastazare este explicat prin teoria cascadei metastatice, conform căreia o celulă tumorală suferă un lanț (cascada) de rearanjamente care asigură răspândirea către organe îndepărtate. În timpul procesului de metastază, o celulă tumorală trebuie să aibă următoarele calități:

pătrunde în țesuturile și lumenele adiacente ale vaselor de sânge (vene mici și vase limfatice);

separat de stratul tumoral în fluxul de sânge (limfă) sub formă de celule individuale sau grupuri mici de ele;

menține viabilitatea după contactul în fluxul sanguin (limfatic) cu factori de apărare imună specifici și nespecifici;

migrează către venule (vasele limfatice) și se atașează de endoteliul lor în anumite organe;

invadează microvasele și crește într-un loc nou într-un mediu nou.

Cascada metastatică poate fi împărțită aproximativ în patru etape:

formarea unei subclone tumorale metastatice;

invazie în lumenul vasului;

circulația embolului tumoral în fluxul sanguin (fluxul limfatic);

stabilindu-se într-un loc nou cu formarea unei tumori secundare.

În prezent, există mai multe concepte de oncogeneză, fiecare dintre acestea afectând predominant stadiul 1 și (sau) stadiul 2 al carcinogenezei

Teoria mutațiilor carcinogenezei O celulă normală se transformă într-o celulă tumorală ca urmare a modificări structurale ale materialului genetic, de ex. mutatii. Conceptul unui proces de carcinogeneză în mai multe etape, a cărui condiție prealabilă decisivă este expresia nereglementată a unei gene transformatoare - o oncogenă, preexistentă în genom, a devenit o axiomă.

Transformarea unei proto-oncogene într-o oncogenă cu acțiune activă este asigurată de următoarele mecanisme. 1. Atașarea unui promotor la proto-onocgenă– o secțiune de ADN de care se leagă ARN polimeraza, inițiind transcrierea unei gene, inclusiv a unei oncogene situate direct în spatele acesteia. Aceste tipuri de regiuni (promotori) sunt cuprinse în repetarea terminalelor mari (LTR) Copii ADN ale virusurilor ARN. Rolul de promotor poate fi îndeplinit de transpunerea elementelor genomului– elemente genetice mobile capabile să se deplaseze în întregul genom și să fie integrate în diferitele sale părți

2. Inserarea unui amplificator în genomul celulei(amplificator - amplificator) - o secțiune de ADN capabilă să activeze activitatea unei gene structurale situată nu numai în imediata apropiere a acesteia, ci și la o distanță de multe mii de perechi de nucleotide sau chiar încorporate în cromozom după aceasta . Genele mobile au proprietăți de amplificare, LTR copii ADN.

3. Aberații cromozomiale cu fenomene de translocare, al cărui rol în mecanismele de transformare tumorală a celulelor poate fi ilustrat prin următorul exemplu. În limfomul Burkitt, capătul brațului q al cromozomului 8, după ce s-a separat de acesta, se mută la cromozomul 14: un fragment omolog al acestuia din urmă se mută la cromozomul 8; și o genă inactivă Aici(proto-oncogene), situată în segmentul care cade pe cromozomul 14, se inserează după genele active care codifică lanțurile grele ale moleculelor de imunoglobuline și este activată. Fenomenele de translocare reciprocă între cromozomii 9 și 22 apar în 95% din cazurile de leucemie mielocitară. Cromozomul 22, cu un braț scurtat ca urmare a unei astfel de translocări, a fost numit Philadelphia.

4. Mutații punctuale ale proto-oncogenei, De exemplu, C-H-raS, se pare că este diferită de gena normală (C-H-raS) cu un singur aminoacid, dar provoacă totuși o scădere a activității guanozin trifosfatazei în celulă, ceea ce poate provoca cancer de vezică urinară la om.

5. Amplificarea (multiplicarea) proto-oncogenelor, care în mod normal au o mică activitate de urme, determină o creștere a activității lor totale la un nivel suficient pentru a iniția transformarea tumorii. Se știe că există aproximativ 5 milioane de copii ale genei în oul de broaște cu gheare tus. După fertilizare și divizarea ulterioară a oului, numărul acestora scade progresiv. Fiecare celulă a viitorului mormoloc în perioada embrionară de dezvoltare nu conține mai mult de 20-50 de copii ale genei myc, care asigură diviziunea celulară rapidă și creșterea embrionului. În celulele unei broaște adulte, sunt detectate doar câteva gene tu,în timp ce în celulele canceroase ale aceleiași broaște numărul lor ajunge din nou la 20-50. 6. Transducerea genelor celulare inactive (proto-oncogene) în genomul unui retrovirus și revenirea lor ulterioară în celulă: se crede că oncogena unui virus tumoral este de origine celulară; Când animalele sau oamenii sunt infectați cu un astfel de virus, gena „furată” de acesta ajunge într-o altă parte a genomului, ceea ce asigură activarea genei cândva „tăcută”.

Oncoproteinele pot:

imitarea acțiunii factorilor de creștere a căii (sindromul buclei de auto-strângere)

poate modifica receptorii factorului de creștere

acționează asupra proceselor intracelulare cheie

Teoria țesuturilor a carcinogenezei

Celula devine autonomă, pentru că sistemul de țesut pentru controlul proliferării celulelor clonogene cu oncogene activate este perturbat. Principalul fapt care confirmă mecanismul bazat pe perturbarea homeostaziei tisulare este capacitatea celulelor tumorale de a se normaliza în timpul diferențierii.Studiul carcinomului de șobolan cu cheratinizare continuă folosind analize autografice a arătat (Pierce, Wallace, 1971) că celulele canceroase, atunci când se divid, pot produce descendenții normali, adică malignitatea nu este fixată genetic și nu este moștenită de celulele fiice, așa cum presupune ipoteza mutației și teoria genetică moleculară. Experimentele privind transplantarea nucleelor ​​de celule tumorale în celule germinale enucleate anterior sunt bine cunoscute: în acest caz, se dezvoltă un organism mozaic sănătos. Astfel, spre deosebire de ideea presupusei conservări a oncogenelor transformate în celulele tumorale normale în timpul diferențierii, există motive de a pune sub semnul întrebării legătura tulburărilor genetice cu mecanismul de transformare ca cauză directă.

Teoria virală a carcinogenezei

Pentru a deveni malignă, o celulă trebuie să dobândească cel puțin 6 proprietăți ca urmare a mutației genelor responsabile de diviziunea celulară, apoptoză, repararea ADN-ului, contacte intracelulare etc. În special, pe calea dobândirii malignității, o celulă, de regulă, este: 1) autosuficientă în ceea ce privește semnalele de proliferare (care pot fi realizate prin activarea anumitor oncogene, de exemplu, H-Ras); 2) insensibil la semnalele care îi suprimă creșterea (care apare atunci când gena supresoare tumorală Rb este inactivată); 3) este capabil să slăbească sau să evite apoptoza (care apare ca urmare a activării genelor care codifică factori de creștere); 4) formarea tumorii este însoțită de angiogeneză îmbunătățită (care poate fi realizată prin activarea genei VEGF, care codifică factorii de creștere a endoteliului vascular; 5) instabilă genetic; 6) nu suferă diferențiere celulară; 7) nu îmbătrânește; 8) se caracterizează printr-o modificare a morfologiei și locomoției, care este însoțită de dobândirea de proprietăți pentru invazie și metastazare. Deoarece mutațiile genelor sunt întâmplări aleatorii și destul de rare, acumularea lor pentru a iniția transformarea celulară poate dura zeci de ani. Transformarea celulară poate avea loc mult mai rapid în cazul unei încărcături mutagene mari și/sau mecanisme defectuoase (slabe) de protecție a genomului (p53, Rb, gene de reparare a ADN-ului și altele). Dacă o celulă este infectată cu virusuri oncogene, proteinele codificate de genomul viral care au potențial de transformare perturbă conexiunile normale de semnalizare celulară, oferind condiții pentru proliferarea celulară activă.

Este bine cunoscut faptul că aproximativ 15-20% din neoplasmele umane sunt de origine virală. Printre cele mai frecvente astfel de tumori induse de virusuri se numără cancerul hepatic, cancerul de col uterin, cancerul nazofaringian, limfomul Burkitt, limfomul Hodgkin și multe altele. În prezent, experții de la Agenția Internațională de Cercetare a Cancerului (IARC) consideră următoarele viruși ca fiind oncogene pentru oameni:

Virusul hepatitei B și virusul hepatitei C, HBV/HCV, provocând cancer la ficat; Ca urmare a rearanjamentelor genetice, are loc ștergerea genei X și unele dintre gene PreS2 , caz în care celulele hepatice devin HBsAg-negative și în cele din urmă scapă de controlul imunologic. În continuare, există o selecție de celule în care este integrat ADN-ul HBV și care conțin 3 trans-activatori principali, și anume: HBx, LHB și/sau MHBs(t). Trans-activatorii activează genele celulare responsabile de proliferarea celulară, sinteza citokinelor (IL-6), etc. Citokinele secretate de celulele care conțin trans-activatori creează un micromediu de fibroblaste adiacente, celule endoteliale etc., care la rândul lor secretă alți factori de creștere care stimulează proliferarea paracrină a hepatocitelor. Proliferarea crescută a hepatocitelor poate duce la leziuni genetice, care vor contribui la selecția celulelor cu proliferare accelerată și la dobândirea semnelor de transformare malignă. În celulele tumorale hepatice, apare adesea inactivarea supresoarelor tumorale p53, Rb, BRCA2 și E-cadherin. S-a remarcat, de asemenea, activarea telomerazei în celulele hepatice în stadiul transformării lor în celule maligne și întreruperea funcționării unui număr de sisteme de semnalizare importante.

Anumite tipuri (16 și 18) de papilomavirus uman (HPV)- fiind agentul etiologic al cancerului de col uterin și al unor tumori ale zonei anogenitale; S-a stabilit că genele transformatoare sunt în principal gene E6 și E7, Mai puțin E5. Mecanismul de funcționare a genelor E6 și E7 se reduce la interacțiunea produselor acestor gene cu produsele a 2 gene supresoare p53 și Rb și la inactivarea ulterioară a acestora din urmă, ceea ce duce la creșterea necontrolată a celulelor infectate.Studiile au arătat că fiecare dintre cele 3 gene menționate mai sus. a infecției latente cu HPV, care are potențe de transformare, contribuie la perturbarea căilor de semnalizare celulară, la creșterea activității sale proliferative și la acumularea de modificări genetice suplimentare. Este de remarcat faptul că au fost create vaccinuri terapeutice și preventive împotriva HPV. Care stimulează sistemul imunitar împotriva proteinelor virale timpurii E6 și/sau E7 (antigene tumorale), care împiedică celulele infectate să intre în apoptoză și în faza de senescență și, de asemenea, generează anticorpi de neutralizare a virusului specifici capsidei HPV.

Virusul Epstein-Barr (EBV)), participând la apariția unui număr de neoplasme maligne; Mecanismul carcinogenezei este complex și puțin studiat. În special, proteina LMP1, localizată în membrană, imită funcția receptorului CD40 activat constitutiv și înlocuiește parțial această funcție. Prin recrutarea moleculelor adaptoare TRAF prin domeniile de activare CTAR1 și CTAR2 activează factorii de transcripție AP-1 și NFkB și astfel induce expresia genelor reglate de acești factori (receptorul factorului de creștere epidermal, EGFR, CD40, markeri de activare de suprafață, molecule de adeziune etc. .) . În plus, LMP1 interacționează cu kinaza Jak3 și activează astfel căile de semnalizare STAT care stimulează proliferarea și mișcarea celulelor. LMP2A activează kinaza Akt/PBK, provocând o serie de efecte, dintre care cel mai izbitor este suprimarea apoptozei. EBNA2 imită funcția transcripțională a formei procesate de Notch (o proteină transmembranară care transformă contactele cu celulele din jur în programe genetice care reglează soarta celulelor), a cărei activitate constitutivă duce la dezvoltarea tumorilor limfoide și epiteliale. Funcția principală a EBNA1 este de a asigura replicarea și menținerea stării episomale a genomului EBV.

Herpesvirus uman tip 8 (HHV-8), care joacă un rol important în apariția sarcomului Kaposi, a limfomului primar de efuziune, a bolii Castleman și a altor afecțiuni patologice;

Virusul leucemiei cu celule T umane (HTLV-1), care este agentul etiologic al leucemiei cu celule T la adulți, precum și al paraparezei spastice tropicale și al unui număr de alte boli non-oncologice.Mecanismul de trans-activare a transcripției unui număr de gene virale și celulare (citokine, receptorii lor, cicline etc.) asociate cu proliferarea celulară și promovarea creșterii celulelor HTLV-1 infectate. Proteina Tax poate, de asemenea, trans-reprima transcripția anumitor gene, acționând prin coactivatorul transcripțional p300. Tach inactivează, de asemenea, punctele de control ale ciclului celular și ADN polimeraza (DNApol), reducând activitatea tuturor celor 3 sisteme de reparare a ADN-ului și, prin urmare, provoacă instabilitate genetică, care în cele din urmă duce la apariția unei celule tumorale.

Virusul imunodeficienței umane (HIV)- nu are gene transformatoare, dar creeaza conditiile necesare (imunodeficienta) pentru aparitia cancerului.

În ciuda organizării diferite a virusurilor oncogene umane și a spectrului inegal al celulelor lor țintă, aceștia au o serie de proprietăți biologice comune și anume: 1) virusurile doar inițiază procesul patologic, crescând proliferarea și instabilitatea genetică a celulelor pe care le infectează; 2) la indivizii infectați cu virusuri oncogene, apariția unei tumori este, de regulă, un eveniment rar: un caz de tumoră apare la sute, uneori mii de persoane infectate; 3) după infectare, înainte de apariția tumorii, există o perioadă lungă de latentă, care durează ani, uneori decenii; 4) la majoritatea indivizilor infectați nu este necesară apariția unei tumori, dar pot constitui un grup de risc cu o posibilitate mai mare de apariție a acesteia; 5) pentru transformarea malignă a celulelor infectate, sunt necesari factori și condiții suplimentare care să conducă la selectarea celei mai agresive clone tumorale.

Teoria carcinogenezei chimice.

Majoritatea agenților cancerigeni „puternici” au atât proprietăți de inițiere, cât și de promotor, iar toți promotorii, cu rare excepții, prezintă activitate cancerigenă dacă sunt utilizați în doze mari și pentru o perioadă suficient de lungă. Împărțirea în inițiatori și promotori corespunde într-o anumită măsură împărțirii agenților cancerigeni 1. Genotoxic

Carcinogeni acțiune directă se dizolvă când este dizolvat

formarea unor derivați foarte activi care conțin o sarcină pozitivă în exces, care interacționează cu grupările încărcate negativ (nucleofile) ale moleculei de ADN, formând o legătură covalentă stabilă. În timpul replicării, o nucleotidă legată de un reziduu cancerigen poate fi interpretată greșit de către ADN polimeraza, ducând la mutație (de exemplu: N-nitroalchil uree, muștar cu azot, diepoxibutan, beta-propiolactonă, etilenimină)

Carcinogeni acţiune indirectă sunt compuși slab reactivi activați prin acțiunea enzimelor.

DETOXIFICAREA CANCERIGENEI CHIMICE (oxidarea procarcinogenului de către izoformele citocromului P-450)

ACTIVARE METABOLICĂ (Unii procarcinogeni sunt activați, transformându-se în carcinogeni direcți - derivați foarte reactivi care sunt legați covalent de proteinele celulare și acizii nucleici.

2. Non-genotoxic

Acestea includ compuși ai diferitelor substanțe chimice

structura și mecanismul diferit de acțiune: promotori ai carcinogenezei în două etape, pesticide, hormoni, materiale fibroase, alți compuși (de remarcat că atât pesticidele, cât și hormonii pot fi promotori ai carcinogenezei). Carcinogenii non-genotoxici sunt adesea numiți cancerigeni de tip promotor.Promotorii, așa cum am menționat deja, trebuie să acționeze în doze mari, pentru o lungă perioadă de timp și, foarte important, continuu. O pauză mai mult sau mai puțin lungă în utilizarea lor este însoțită de

oprirea carcinogenezei (nu mai apar tumori noi) sau chiar regresia tumorilor existente. Ele provoacă proliferarea celulară, inhibă apoptoza și perturbă interacțiunea dintre celule. Sunt cunoscute următoarele mecanisme de acțiune ale agenților cancerigeni non-genotoxici:

a) promovarea iniţierii spontane;

b) citotoxicitate cu proliferare celulară persistentă (efect mitogen);

c) stresul oxidativ;

d) formarea unui complex carcinogen-receptor;

e) inhibarea apoptozei;

g) ruperea joncțiunilor intercelulare.

CLASELE CANCERIGENE DE COMPUȘI CHIMICI:

Hidrocarburi aromatice policiclice.

Amine aromatice.

Compuși aminoazoici.

Nitroarenele.

Compuși nitrozoși.

Aflatoxine.

Metale (nichel, crom, beriliu, cadmiu, cobalt, arsenic, plumb, mercur.)

Silicati fibrosi si nefibrosi.

Teoria hormonală a carcinogenezei Existența independentă a carcinogenezei hormonale la om a fost negata mult timp. Se credea că hormonii joacă rolul de factori de risc care predispun la dezvoltarea bolilor netransmisibile de vârf, inclusiv a neoplasmelor maligne.

Cu studiul așa-numiților aducti - complexe de ADN cu compusul corespunzător, inclusiv cele de natură hormonală în experimente in vivo Natura rezultatelor obținute și, în consecință, concluziile, au început să se schimbe. Un rol semnificativ în recunoașterea capacității unor hormoni (cum ar fi dietilstilbestrolul și estrogenii naturali) de a provoca leziuni ADN-ului l-au jucat cercetările grupului lui I. Liir împreună cu J. Weiss, unul dintre experții de top în domeniul studierii metaboliților. de estrogeni clasici - estrogeni catecolici, în special 2- și 4-hidroxiestrona și 2- și 4-hidroxiestradiol. Rezultatul acestei lucrări pe termen lung a fost un concept original, a cărui esență este următoarea: estrogenii clasici pot fi, într-o măsură sau alta, transformați în estrogeni catecolici, care sunt implicați în reacțiile ciclului metabolic-reducere cu formarea de chinone, semichinone și alți metaboliți ai radicalilor liberi care pot deteriora ADN-ul, pot forma aductii acestuia, pot duce la mutații și, prin urmare, pot iniția transformarea neoplazică. Principalele obiecții la acest concept sunt că estrogenii catecol sunt foarte instabili, concentrația lor în sânge și țesuturi este relativ scăzută și că modelul menționat nu ține cont de proliferarea crescută indusă de hormoni. Cu toate acestea, experimentele directe au arătat că dintre toți derivații estrogenici studiați, cei mai cancerigeni sunt derivații 4-hidroxi, care sunt și cei mai genotoxici. Metaboliții 2-hidroxi nu au aproape niciun efect blastomogenic, dar pot suprima activitatea catecol-O-metiltransferazei (COMT) și, în consecință, pot preveni inactivarea derivaților 4-hidroxi, care este, de asemenea, de mare importanță practică. Conform datelor din grupul lui H. Adlerkreutz, obținute prin cromatografie în gaze și spectrometrie de masă, nivelul estrogenilor catecolici din sânge și mai ales excreția lor în urină este departe de a fi atât de scăzut. Interesant, pe baza acestor rezultate, s-au stabilit diferențe semnificative între populațiile asiatice și caucaziene, care diferă și în ceea ce privește frecvența de detectare a cancerului la nivelul sistemului reproducător.

Există toate motivele să credem că sunt posibile două tipuri principale de carcinogeneză hormonală: promotor sau fiziologic, când efectul hormonilor este redus la rolul unor cofactori particulari care sporesc diviziunea celulară (etapa de promovare); și genotoxic, când hormonii sau derivații acestora au un efect direct asupra ADN-ului, favorizând inducerea mutațiilor și inițierea creșterii tumorii. Realitatea primei este evidențiată de observațiile clasice, ideea factorilor de risc și predispoziția hormono-metabolică la dezvoltarea tumorilor și numeroase date epidemiologice și de laborator. A doua este susținută de un număr tot mai mare de studii care demonstrează capacitatea hormonilor (deocamdată - în principal estrogeni) de a deteriora ADN-ul: formează aducti, intensifică desțesutul lanțurilor acestuia, formează rupturi etc., ceea ce poate duce la alte, mai multe modificări specifice (problastomogene) la nivelul genomului celular.

Rezistenta la antiblastom Rezistența la antiblastom este rezistența organismului la creșterea tumorii. Există trei grupuri de mecanisme de rezistență la antiblastom.

Mecanisme anticancerigene acționând în stadiul de interacțiune a unui agent cancerigen cu celulele: inactivarea agenților cancerigeni chimici în sistemul microzomal; eliminarea lor din organism în compoziția bilei, urinei, fecalelor; producerea de anticorpi împotriva agenților cancerigeni relevanți; inhibarea proceselor de radicali liberi si a peroxidarii lipidelor (reactii antiradicale si antiperoxid), asigurate de vitamina E, seleniu, superoxid dismutaza etc.; interacțiunea cu virusuri oncogene, interferon, anticorpi etc. Mecanisme anti-transformare: menținerea homeostaziei genelor prin procese de reparare a ADN-ului; sinteza inhibitorilor de creștere tumorală, asigurând suprimarea proliferării celulare și stimularea diferențierii acestora (funcția anticogenelor).

Mecanisme anticelulare care vizează inhibarea și distrugerea celulelor tumorale individuale, prevenind formarea coloniei lor, adică. tumori. Acestea includ mecanisme imunogene - nespecifice (reacția EC) și specifice (reacția imunității T-killers; macrofagele imune), - factori și mecanisme neimunogene (factor de necroză tumorală, interleukina-1, inhibiție alogenică, contact, ke-lon - reglatoare). influență neurotrofică și hormonală – etc.).

Astfel, studierea proceselor de carcinogeneză este un punct cheie atât pentru înțelegerea naturii tumorilor, cât și pentru găsirea unor metode noi și eficiente de tratare a cancerului.

1. Inducția (inițiarea) constă într-o mutație a uneia dintre genele care reglează reproducerea celulară (proto-oncogena se transformă în oncogenă) → celula devine potenţial capabil de împărțire nelimitată; factorii inițiatori sunt diverși agenți cancerigeni .

2. Promovare (accelerare) - stimularea diviziunii celulare de către promotori, datorită căreia se creează o masă critică de celule inițiate.Promotorii sunt substanțe chimice care nu provoacă leziuni ADN și nu sunt cancerigene. Oncogenele își încep activitatea → se sintetizează oncoproteine ​​→ numărul celulelor inițiate crește.

3. Progresia - împreună cu creșterea masei tumorale, dobândește în mod constant noi proprietăți, „devine malign” - creșterea autonomiei față de influențele reglatoare ale corpului, creșterea distructivă, invazivitatea, capacitatea de a forma metastaze (de obicei absente în stadiile incipiente). ) și, în sfârșit, adaptabilitatea la condițiile în schimbare.

O tumoare este un descendent (clonă) a unei celule primare, care, ca urmare a unui proces în mai multe etape, a dobândit capacitatea de a crește nereglementat. Celula transformată primară își transmite proprietățile numai descendenților săi, adică. "vertical". În acest caz, celulele normale din jurul tumorii nu sunt implicate în procesul de degenerare. Această idee se numește prevederea privind originea clonală a tumorii.

Eterogenitatea clonală a tumorii se dezvoltă din cauza instabilității genetice a celulei tumorale. Acest lucru duce la apariția de noi clone care diferă genotipic și fenotipic. Ca urmare a selecției, cele mai multe clone maligne sunt selectate și supraviețuiesc. După chimioterapie, rămân doar 0,1% din celulele tumorale, dar întrucât ciclul celular este de 24 de ore, tumora se poate recupera după 10 zile și poate fi rezistentă la chimioterapia anterioară.

Proprietățile creșterii tumorii. Atipisme. Efectul unei tumori asupra organismului.

Atipism(din a + greaca typicos - exemplar, tipic) - un set de caracteristici care disting țesutul tumoral de țesutul normal și constituie caracteristicile biologice ale creșterii tumorii.

Anaplazie sau cataplazie(din ana - invers, opus, kata - jos + plasis grecesc - formare) - o modificare a structurii și proprietăților biologice ale tumorii, făcându-le similare cu țesutul nediferențiat.

Termenul a fost introdus datorită unei anumite asemănări formale între celulele tumorale și celulele embrionare (reproducție intensivă, glicoliză anaerobă îmbunătățită). În același timp, celulele tumorale sunt fundamental diferite de cele embrionare. Nu se maturizează, sunt capabili de migrare și creștere invazivă în țesuturile învecinate din jur, distrugându-le etc.

Prelegere de fiziologie patologică

subiect Carcinogeneza.

Carcinogeneza este procesul de dezvoltare a tumorilor de orice tip. Ultima etapă a creșterii tumorii, cu manifestări vizibile, se numește malignitate (malignitate). Semne generale de malignitate:

1. Celula dobândește capacitatea de reproducere și divizare necontrolată, nerestricționată

2. Hiperplazia în paralel cu diviziunea celulară necontrolată, se observă o încălcare a diferențierii, rămâne imatur, tânăr (această proprietate se numește anaplazie).

3. Autonomie (independentă de organism), față de stimuli care controlează și reglează procesele vitale. Cu cât tumora crește mai repede, cu atât celulele sunt, de regulă, mai puțin diferențiate și autonomia tumorii este mai pronunțată.

4. O tumoare benignă se caracterizează printr-o încălcare a proliferării, nu există o încălcare a diferențierii, odată cu creșterea unei tumori benigne, celulele pur și simplu cresc în număr, împingând sau stoarce țesuturile din jur. Iar tumorile maligne se caracterizează prin așa-numita creștere infiltrativă, celulele tumorale germinează (ca și celulele canceroase) distrugând țesuturile din jur.

5. Capacitatea de a metastaza. Metastazele sunt celule care se pot răspândi în tot organismul pe căi hematogene, limfogene și formează focare ale procesului tumoral. Metastazele sunt un semn al unei tumori maligne.

6. Țesutul tumoral are un efect negativ asupra organismului în ansamblu: intoxicația cauzată de produșii metabolismului tumoral și dezintegrarea tumorii. În plus, tumora privează organismul de nutrienții necesari, substraturi energetice și componente din plastic. Combinația acestor factori se numește cașexie canceroasă (epuizarea tuturor sistemelor de susținere a vieții). Procesul tumoral se caracterizează prin proliferare patologică (diviziunea celulară necontrolată), diferențierea celulară afectată și atipii morfologice, biochimice și funcționale.

Atipia celulelor tumorale este caracterizată ca o întoarcere în trecut, adică o tranziție către căi metabolice mai vechi, mai simple. Există multe caracteristici care disting celulele normale de celulele tumorale:

1. Atipii morfologice. Principalul lucru este schimbarea membranei celulare:

În celulele tumorale, aria suprafeței de contact scade, numărul de legături - contacte care asigură adezivitatea membranelor celulare - scade, compoziția glicoproteinelor membranare se modifică - lanțurile de carbohidrați sunt scurtate. Proteinele embrionare care sunt neobișnuite pentru celulele mature încep să fie sintetizate în celulă, iar cantitatea de fosfotirozine crește. Toate acestea conduc la o încălcare a proprietăților de inhibare a contactului, crescând labilitatea și fluiditatea membranei. În mod normal, celulele care vin în contact unele cu altele încetează să se divizeze (are loc autoreglarea procesului de diviziune). În celulele tumorale, lipsa inhibării contactului duce la proliferarea necontrolată.

Atipie biochimică. Atipia metabolismului energetic se manifestă prin predominanța glicolizei, o cale metabolică mai veche. În celulele tumorale se observă un efect Pasteur negativ, adică glicoliza anaerobă intensă la schimbarea condițiilor anaerobe în aerobe nu scade, ci rămâne (glicoliza crescută în celulele tumorale determină rata mare de supraviețuire a acestora în condiții hipoxice). Tumoarea absoarbe în mod activ nutrienții. Se observă fenomenul capcanelor de substrat, care constă în creșterea afinității enzimei pentru substrat (glucoză), în celulele tumorale activitatea hexokinazelor crește de 1000 de ori. Celulele tumorale sunt, de asemenea, capcane de proteine, ceea ce duce și la cașexie.

Predominanța glicolizei duce la o creștere a concentrației de acid lactic în celulele tumorale; acidoza este caracteristică, ceea ce duce la perturbarea funcțiilor vitale ale celulei în sine (zona de necroză este de obicei situată în centrul tumorii).

Atipie în reglarea creșterii și diferențierii celulelor tumorale. Procesele de creștere și diferențiere a diviziunii sunt în mod normal sub controlul reglării endocrine centrale, care este efectuată de hormonul somatotrop, hormonii tiroidieni și insulină. Pe lângă acești factori generali, fiecare țesut are propriii factori de creștere și diferențiere (factorul de creștere epidermic, factorul trombocitar, interleukina). Inducerea creșterii și diferențierii începe cu interacțiunea unui factor de creștere cu un receptor al factorului de creștere de pe membrana celulară (acest stadiu poate fi perturbat într-o celulă tumorală). În etapa următoare, se formează mesageri secundari - adenozină ciclică și monofosfat de guanozină, iar creșterea și diferențierea normală se caracterizează prin predominanța adenozinei monofosfat ciclice (cAMP). Formarea de guanozin monofosfat ciclic este combinată cu creșterea proliferării. Acesta este un semn tipic în celulele tumorale. În etapa următoare, se formează protein kinaze active, a căror funcție este fosforilarea proteinelor celulare. În mod normal, protein kinazele fosforilează proteinele la serină, treonină și histidină. În țesutul tumoral, protein kinazele sunt dependente de tirozină, adică fosforilarea proteinelor are loc pe tirozină. Stimularea proliferării este asociată cu formarea de proteine ​​fosforilate la tirozină.

Reglarea creșterii și diferențierii celulelor tumorale este, de asemenea, asociată cu protein kinaza dependentă de calciu. În mod normal, protein kinaza dependentă de calciu funcționează ca un modulator și echilibrează procesele de creștere și diferențiere. O celulă tumorală este întotdeauna caracterizată de hiperreactivitatea protein kinazei dependente de calciu, în timp ce acționează ca un inductor de proliferare, stimulează formarea fosfotirozinei și îmbunătățește proliferarea celulară necontrolată.

Teoriile dezvoltării procesului tumoral.

În 1755, oamenii de știință englezi au publicat un studiu „Despre cancerul pielii scrotului la curele de coș”. Cancerul în această lucrare a fost considerat o boală profesională care a afectat curătorii de coșuri la vârsta de 30-35 de ani (întrebarea localizării tumorii în scrot rămâne încă neclară). În timpul curățării coșurilor de fum, măturatorii de coșuri și-au frecat funingine în piele. iar dupa 10-15 ani au facut cancer de piele . Explicarea mecanismelor de dezvoltare a acestei forme de cancer a marcat începutul unei noi ere în studiul procesului tumoral. Au fost identificați 2 factori principali care cauzează dezvoltarea cancerului - iritație constantă, deteriorare; efectul anumitor substanțe (funingine) care au fost numite cancerigene. Multe substanțe cancerigene sunt acum cunoscute. Acest model al bolii a fost reprodus de oamenii de știință japonezi care au frecat funingine în urechea unui iepure timp de un an și au obținut mai întâi o tumoare benignă (papilom) și apoi o tumoare malignă.

Substanțele cancerigene care se găsesc în mediul extern se numesc substanțe cancerigene exogene: benzpirene, fenantrene, hidrocarburi policiclice, compuși aminoazoici, coloranți anilină, compuși aromatici, azbest, agenți de război chimic și multe altele. Există un grup de agenți cancerigeni endogeni - aceștia sunt substanțe care îndeplinesc o anumită funcție utilă în organism, dar în anumite condiții pot provoca cancer. Aceștia sunt hormoni steroizi (în special estrogeni), colesterol, vitamina D și produse de conversie a triptofanului. Cancerul a fost obtinut chiar prin administrarea de substante precum glucoza si apa distilata in anumite conditii. Procesele tumorale aparțin grupului de boli polietilologice, adică nu există un factor principal care să contribuie la dezvoltarea tumorii. Apare printr-o combinație de condiții și factori multipli, inclusiv predispoziția ereditară sau rezistența naturală. Au fost crescute linii de animale nuler care nu fac niciodată cancer.

Acțiunea substanțelor cancerigene se îmbină de foarte multe ori cu acțiunea factorilor fizici - iritații mecanice, factori de temperatură (în India, cancer de piele în rândul portarilor de cuve de cărbune încins, în rândul popoarelor nordice se înregistrează o incidență mai mare a cancerului esofagian datorită consumului). a alimentelor foarte fierbinți: peștele fierbinte.La fumători contribuie la dezvoltarea cancerului pulmonar următorii factori - temperatura ridicată, care este creată de fumat, bronșita cronică - provocând proliferarea activă, iar tutunul conține metilcolantreni - substanțe cancerigene puternice.O boală profesională în rândul marinarilor. este cancerul de piele facială (expunerea la vânt, apă, radiații ultraviolete de la soare), radiologii au o incidență crescută a leucemiei.

Al treilea grup etiologic sunt virusurile. Una dintre principalele confirmări ale teoriei virale a cancerului este inocularea filtratului necelular al unui animal cu o tumoare într-unul sănătos. Filtratul necelular conținea virusul și animalul sănătos s-a îmbolnăvit. Leucemia a fost transferată de la puii bolnavi la puii sănătoși și a fost posibilă inducerea leucemiei la aproape 100% dintre pui. Au fost descrise peste 20% din diferiți virusuri, care sunt capabili să provoace diferite forme ale procesului tumoral la aproape toate animalele experimentale. A fost descoperită transmiterea virusurilor care cauzează cancer prin lapte. Puii de șoareci cu cancer scăzut au fost plasați cu o femelă cu cancer ridicat (șoarecii aparțineau liniilor cu cancer scăzut și liniile cu cancer ridicat. Liniile cu cancer scăzut nu au dezvoltat spontan cancer; liniile cu cancer ridicat au dezvoltat cancer în aproape 100% din cazuri). Așa s-a descoperit factorul lapte de natură virală, s-a descoperit un virus care provoacă boli la om – virusul Epstein-Barr (noi provocăm limfom).

Astfel, au fost formulate 3 teorii principale ale carcinogenezei, corespunzând la trei grupe etiologice principale:

1. substanţe cancerigene

2. factori fizici

3. factori biologici – virusuri.

Principalele teorii care explică patogeneza cancerului sunt:

· teoria mutației a carcinogenezei, care explică dezvoltarea procesului tumoral ca o consecință a mutației. Substanțele cancerigene și radiațiile provoacă un proces de mutație - se modifică genomul, se modifică structura celulelor și apare malignitatea.

· Teoria epigenomică a carcinogenezei. Structurile ereditare nu sunt modificate, funcția genomului este perturbată. Mecanismul epigenomic se bazează pe dereprimarea genelor în mod normal inactive și deprimarea genelor active. Baza procesului tumoral, conform acestei teorii, este dereprimarea genelor antice.

· Teoria virală. Virușii pot persista în celule mult timp, fiind în stare latentă, se activează sub influența agenților cancerigeni și a factorilor fizici. Virusul este integrat în genomul celular, introducând informații suplimentare în celulă, provocând perturbarea genomului și perturbarea funcțiilor vitale ale celulei.

Toate aceste teorii au stat la baza conceptului modern de oncogene. Aceasta este teoria expresiei oncogene. Oncogenele sunt gene care contribuie la dezvoltarea procesului tumoral. Oncogene au fost descoperite în virusuri - oncogene virale, iar altele similare descoperite în celule - oncogene celulare (src, myc, sis, ha-ras). Oncogenele sunt gene structurale care codifică proteine. În mod normal, sunt inactive și reprimate, motiv pentru care se numesc protoncogene. În anumite condiții, are loc activarea sau exprimarea oncogenelor, se sintetizează oncoproteine, care realizează procesul de transformare a unei celule normale într-o celulă tumorală (malignizare). Oncogenele sunt desemnate prin litera P, urmată de numele genei, să spunem ras, și un număr - greutatea moleculară a proteinei în microdaltoni (de exemplu Pras21).

Prelegere de fiziologie patologică.

Tema cursului: carcinogeneza (partea a 2-a).

Clasificarea oncoproteinelor.

Oncoproteinele sunt clasificate după localizare în următoarele grupe: 1. Nucleare, 2. Membrane, 3. Proteine ​​citoplasmatice.

Localizarea stabilă numai a oncoproteinelor nucleare, în timp ce cele membranare și citoplasmatice se pot modifica: proteinele membranare se deplasează în citoplasmă și invers. Pe baza funcției lor, există 5 grupe de oncoproteine:

1. Proteine ​​care leagă ADN-ul nuclear – mitogeni. Ele îndeplinesc funcția de stimulare a diviziunii celulare. Acest grup include produsele oncogene myc, myt.

2. Oncoproteine ​​care leagă guanozin trifosfat. Acest grup include produse din familia ras de oncogene. Oncoproteinele care leagă fosfatul de guanozină promovează acumularea de guanozin monofosfat ciclic în celulă, ceea ce contribuie la orientarea celulei către creșterea tumorii.

3. Protein kinaze dependente de tirozină. Promovează fosforilarea tirozinei a proteinelor, crește conținutul de fosfotirozine în celulă. Țintele pentru oncoproteine ​​sunt vinculina și fibrinogenul. Când oncoproteina acționează asupra acestor ținte, conținutul de fosfotirozine din ele crește de 6-8 ori. Odată cu o creștere a fosfotirozinelor din aceste proteine ​​​​membranare, proprietățile membranei celulare se modifică. În primul rând, proprietatea adezivă este redusă și inhibarea contactului este afectată.

4. Omologi ai factorilor de creștere și ai receptorilor factorilor de creștere. Factorii de creștere se formează în afara celulei, sunt transferați hematogen și interacționează cu receptori specifici. Dacă se formează o oncoproteină care îndeplinește funcția unui factor de creștere, aceasta se formează în celula însăși ca urmare a exprimării oncogenei, apoi interacționează cu receptorii, ducând la stimularea creșterii (mecanismul de stimulare a creșterii autocrine). Un exemplu de astfel de oncoproteină este produsul oncogenei sis. Oncoproteina P28sis nu este altceva decât un factor de creștere derivat din trombocite, adică în țesuturile normale stimulează formarea trombocitelor; ținta ei sunt celulele precursoare ale trombocitelor. În acest caz, gena sis este slab exprimată, dar dacă apare expresia oncogenei, factorul de creștere derivat din trombocite începe să se formeze în interiorul celulelor și stimulează creșterea celulelor.

Oncoproteinele pot funcționa ca receptori de creștere; ele se formează și în celulă ca urmare a exprimării oncogenei și sunt localizate în membrana celulară, dar spre deosebire de un receptor normal. Receptorul oncoproteic începe să interacționeze cu orice factor de creștere, își pierde specificitatea și stimulează proliferarea celulară.

5. Receptori membranari modificați (pseudoreceptori). Acest grup conține proteine ​​aparținând grupului de protein kinaze dependente de tirozină, dar există și altele. Pseudoreceptorul combină două funcții - funcția factorului de creștere și a receptorului factorului de creștere. Pentru ca proteinele să înceapă să-și îndeplinească funcția, este necesară exprimarea proto-oncogenelor în oncogene.

Mecanismul de exprimare a proto-oncogenei.

Expresia proto-oncogenelor este asociată cu acțiunea diverșilor factori cancerigeni - radiații ionizante, cancerigeni chimici, viruși. Există 2 tipuri de influență a virușilor:

1. În structura virusului, oncogena nu îndeplinește de obicei nicio funcție. Atunci când o oncogenă virală este introdusă în genomul celular, aceasta este activată (mecanismul de inserție însuși activează oncogena), iar oncoproteina este sintetizată.

2. Virusul poate transporta în celulă nu o oncogenă, ci o genă promotoare. Un promotor este un factor care nu are efect cancerigen, dar în anumite condiții poate intensifica acest proces. În acest caz, promotorul trebuie să fie încorporat în apropierea proto-oncogenei celulare.

Factorii cancerigeni chimici și fizici stimulează mecanismul mutațional al expresiei oncogene. Mecanismul de mutație se bazează pe mutații somatice, adică mutații care apar în țesuturi și organe care nu sunt moștenite. Prin natura lor, ele pot fi fie cromozomiale, fie genetice. Mutațiile cromozomiale includ aberații cromozomiale, deleții, translocații, inversiuni - toate opțiunile atunci când are loc o rupere a cromozomilor, ceea ce duce la exprimarea oncogenelor la locul rupturii pe măsură ce oncogena este eliberată de influența compensatoare a genomului. În procesul de aberații cromozomiale se poate dezvălui influența unei gene promotoare, care poate fi transferată de la un cromozom la altul, într-o altă parte a cromozomului. În leucemia mieloidă cronică, un cromozom Philadelphia 22 alterat se găsește cu mare constanță în leucocite. Se caracterizează prin pierderea unei părți a umărului. S-a stabilit că această mutație este o consecință a translocării reciproce a cromozomilor 9 și 22, cromozomul al 9-lea primind un exces de material, iar al 22-lea pierzând o parte a brațului. În timpul procesului de translocare reciprocă de la cromozomul 9 la 22, este transferat un promotor, care este inserat lângă oncogene. Consecința este stimularea oncogenei myc, care produce o oncoproteină care leagă ADN-ul - mitogen.

Mutațiile punctiforme pot duce, de asemenea, la exprimarea oncogenelor, iar mutațiile punctiforme sunt tipice pentru unele oncogene (oncogene din familia ras). Poate exista o mutație în oncogenei în sine sau în gena regulatoare cu o modificare a represorului, care reglează activitatea oncogenei, iar oncogena este activată. Următorul mecanism de exprimare a oncogenei este asociat cu acțiunea transpozonilor. Transpozonii sunt gene în mișcare, rătăcire sau săritoare. Se mișcă de-a lungul ADN-ului și pot fi inserate în orice loc. Funcția lor fiziologică este de a îmbunătăți activitatea unei anumite gene. Transpozonii pot funcționa și exprima oncogene servind drept promotori. S-a observat că în timpul procesului de carcinogeneză, activitatea procesului de mutație și activitatea transpozonilor crește brusc, iar mecanismele de reparare scad brusc.

Amplificarea este, de asemenea, un mecanism fiziologic de reglare a activității genomului. Aceasta este o creștere a copiilor genelor obținute pentru a îmbunătăți activitatea genelor, până la 5, până la maximum 10 copii. În condiții cancerigene, numărul de copii ale oncogenelor ajunge la sute (500-700 sau mai mult; acesta este mecanismul epigenomic al expresiei oncogenei.

Un alt mecanism epigenomic este demetilarea ADN-ului. Sub influența substanțelor cancerigene chimice și a radicalilor activi, are loc procesul de demetilare a ADN-ului. locul demetilat devine activ.

Pentru ca o celulă normală să se transforme într-o celulă tumorală, trebuie activat un grup de oncogene (de la 2 la 6-8 sau mai multe oncogene. Mecanismele de interacțiune ale oncogenelor sunt în prezent studiate. Se știe că activarea reciprocă a oncogene este o reacție în lanț, adică produsul unei oncogene activează o nouă oncogene etc.

Stadiile carcinogenezei:

1. Inițiere

2. Transformare

3. Agresivitate tumorală

Sub influența agenților cancerigeni, un anumit grup de oncogene este activat în celulă. În stadiul de inițiere, se observă cel mai adesea expresia oncogenelor myc și mut (produșii acestor oncogene sunt mitogeni de legare a ADN-ului) și este stimulată proliferarea necontrolată. diferențierea nu are loc, funcția este păstrată. Aceasta este o fază lungă ascunsă - latentă. Durata fazei de inițiere este de aproximativ 5% din durata de viață a speciei (la om, în funcție de tipul tumorii - 5, 10, 12 ani, uneori mult mai scurt). În stadiul de inițiere, limita Hayflick este eliminată. Este tipic pentru o celulă în dezvoltare normală să nu efectueze mai mult de 30-50 de mitoze, apoi diviziunea se oprește și celula moare. Această limitare a numărului de mitoze se numește limita Hayflick. Acesta nu este cazul unei celule tumorale; celula se divide continuu și necontrolat. O celulă aflată în faza de inițiere se numește nemuritoare (nemuritoare), deoarece se reproduce continuu; faza de inițiere se numește faza de imortalizare. O celulă aflată în această fază poate reveni pe calea dezvoltării normale sau poate trece la următoarea fază de dezvoltare - faza de transformare.

Transformarea are loc dacă celula inițiată continuă să fie afectată de un factor carcinogen și apare expresia unui nou grup de oncogene. În cultura celulară, expresia oncogenelor din familia ras caracteristică acestei faze se observă cu cea mai mare constanță; produsele acestor oncogene leagă guanozin trifosfatul. expresia oncogenei sis are loc și în această fază. Expresia acestor oncogene duce la malignitatea finală a celulei - diferențierea și proliferarea sunt afectate. Formarea celulelor tumorale unice nu duce încă la un proces tumoral. Celulele tumorale au proprietatea de a fi străine (antigene) organismului. Se crede că celulele tumorale se formează în mod constant, dar cu suficient control imun sunt distruse. Trecerea la stadiul de progresie tumorală depinde de starea de reactivitate imunologică.

Proprietățile antigenice ale unei celule tumorale se manifestă prin mai multe mecanisme:

1. simplificare antigenică. Modificarea calitativă a glicoproteinelor este deosebit de importantă - lanțurile de carbohidrați sunt scurtate.

2. Complicație antigenică - apariția unor componente neobișnuite - o creștere a fosfotirozinelor.

3. Reversie (întoarcerea în trecut) - apariția proteinelor embrionare în membrana celulei tumorale. Proteine ​​embrionare - alfa-cetoproteina etc.

4. Divergenta.

Componentele antigenice apar în țesuturi care sunt neobișnuite pentru țesut. Divergența este ca un schimb de fragmente antigenice. Astfel, nu există un antigen absolut străin; toate antigenele sunt modificări ale țesutului propriului organism; aceștia sunt antigene mozaic slabe.

Există mai multe niveluri de protecție împotriva antigenului tumoral:

1. funcția celulelor natural killer (celulele natural killer) - creează principala protecție antitumorală. Ei recunosc o celulă tumorală după informații negative - absența glicoproteinelor lungi etc. criminalul contactează celula tumorală și o distruge.

2. Celulele T ucigașe sensibilizate distrug și celulele străine. Rolul imunității umorale este controversat. Se crede că un complex de anticorpi de pe suprafața celulelor tumorale previne efectul ucigaș.

S-a demonstrat că în cazul imunodeficiențelor, riscul de a dezvolta tumori crește de 1000 de ori și uneori de 10.000 de ori, precum și cu utilizarea pe termen lung a imunosupresoarelor, gliocorticoizilor.

Stadiul de progresie a tumorii este deja caracterizat de manifestări clinice - masa tumorii crește, se observă creșterea infiltrativă și metastaze și se termină cu cașexia canceroasă.

Procesul de dezvoltare vasculară într-o tumoare este controlat de oncoproteina angiogenină (aceștia încearcă acum să folosească blocanți ai acestei proteine ​​pentru a trata tumora).

Un semn constant de creștere a tumorii este creșterea numărului de supresori T în raport cu ajutoarele T (nu este clar dacă acesta este un mecanism primar sau secundar).

Se știe că tumorile sunt capabile să recrească. La șopârle și tritoni, tumorile se formează adesea în zona de regenerare activă (coada), care sunt capabile să se rezolve singure. Au fost descrise cazuri de resorbție tumorală la om, dar mecanismul acestui fenomen nu a fost încă studiat.

S-a stabilit acum că cancerul, sau neoplasmul malign, este o boală a aparatului genetic al celulei, care se caracterizează prin procese patologice cronice de lungă durată sau, mai simplu, carcinogeneză, care se dezvoltă în organism de zeci de ani. Ideile învechite despre tranziția procesului tumoral au făcut loc unor teorii mai moderne.

Procesul de transformare a unei celule normale într-o celulă tumorală este cauzat de acumularea de mutații cauzate de deteriorarea genomului. Apariția acestor daune se produce atât ca urmare a unor cauze endogene, precum erorile de replicare, instabilitatea chimică a bazelor ADN și modificarea acestora sub influența radicalilor liberi, cât și sub influența factorilor externi cauzali de natură chimică și fizică.

Teorii ale carcinogenezei

Studiul mecanismelor de transformare a celulelor tumorale are o istorie lungă. Până acum au fost propuse multe concepte care încearcă să explice carcinogeneza și mecanismele de transformare a unei celule normale într-o celulă canceroasă. Cele mai multe dintre aceste teorii au doar interes istoric sau sunt incluse ca parte integrantă a teoriei universale a carcinogenezei acceptată în prezent de majoritatea patologilor - teoria oncogenelor. Teoria oncogenă a carcinogenezei a făcut posibil să ne apropiem de înțelegerea de ce diverși factori etiologici cauzează în esență o singură boală. A fost prima teorie unificată a originii tumorilor, care a inclus progrese în domeniul carcinogenezei chimice, radiațiilor și virale.

Principalele prevederi ale teoriei oncogenei au fost formulate la începutul anilor 1970. R. Huebner și G. Todaro, care au sugerat că aparatul genetic al fiecărei celule normale conține gene, care, dacă sunt activate în timp util sau sunt afectate în funcție, pot transforma o celulă normală într-una canceroasă.

În ultimii zece ani, teoria oncogenă a carcinogenezei și cancerului a căpătat o formă modernă și poate fi redusă la câteva postulate fundamentale:

• oncogene - gene care sunt activate în tumori, determinând creșterea proliferării și reproducerii și suprimarea morții celulare; oncogenele prezintă proprietăți de transformare în experimentele de transfecție;
• oncogenele nemutate acţionează în stadii cheie ale proceselor de proliferare, diferenţiere şi moarte celulară programată, fiind sub controlul sistemelor de semnalizare ale organismului;
• afectarea genetică (mutațiile) în oncogene duc la eliberarea celulei de influențe reglatoare externe, care stă la baza diviziunii sale necontrolate;
• o mutație într-o singură oncogene este aproape întotdeauna compensată, astfel încât procesul de transformare malignă necesită tulburări combinate în mai multe oncogene.

Carcinogeneza are și o altă latură a problemei, care se referă la mecanismele de restrângere a transformării maligne și este asociată cu funcția așa-numitelor antioncogene (gene supresoare), care în mod normal au un efect inactivator asupra proliferării și favorizează inducerea apoptozei. Anticogenele sunt capabile să provoace reversiunea fenotipului malign în experimentele de transfecție. Aproape fiecare tumoră conține mutații în antioncogene, atât sub formă de deleții, cât și de micromutații, iar inactivarea leziunii la genele supresoare este mult mai frecventă decât activarea mutațiilor în oncogene.

Carcinogeneza are modificări genetice moleculare care alcătuiesc următoarele trei componente principale: mutații de activare la oncogene, mutații de inactivare la anticogene și instabilitate genetică.

În general, carcinogeneza este considerată la nivel modern ca o consecință a unei încălcări a homeostaziei celulare normale, exprimată în pierderea controlului asupra reproducerii și în întărirea mecanismelor de protecție a celulelor din acțiunea semnalelor de apoptoză, adică moartea celulară programată. . Ca urmare a activării oncogenelor și a opririi funcției genelor supresoare, o celulă canceroasă dobândește proprietăți neobișnuite, manifestate prin imortalizare (imortalitate) și capacitatea de a depăși așa-numita îmbătrânire replicativă. Tulburările mutaționale într-o celulă canceroasă se referă la grupuri de gene responsabile de controlul proliferării, apoptozei, angiogenezei, adeziunii, semnalelor transmembranare, reparației ADN-ului și stabilității genomului.

Care sunt etapele carcinogenezei?

Carcinogeneza, adică dezvoltarea cancerului, are loc în mai multe etape.

Carcinogeneza primului stadiu - etapa de transformare (inițiere) - procesul de transformare a unei celule normale într-una tumorală (canceroasă). Transformarea este rezultatul interacțiunii unei celule normale cu un agent de transformare (cancerigen). În timpul etapei I a carcinogenezei, are loc o deteriorare ireversibilă a genotipului unei celule normale, în urma căreia aceasta trece într-o stare predispusă la transformare (celulă latentă). În faza de inițiere, cancerigenul sau metabolitul său activ interacționează cu acizii nucleici (ADN și ARN) și proteine. Deteriorarea unei celule poate fi de natură genetică sau epigenetică. Modificările genetice se referă la orice modificări ale secvențelor ADN sau ale numărului de cromozomi. Acestea includ deteriorarea sau rearanjarea structurii primare a ADN-ului (de exemplu, mutații ale genelor sau aberații cromozomiale) sau modificări ale numărului de copii ale genelor sau ale integrității cromozomilor.

Carcinogeneza celui de-al doilea stadiu este etapa de activare, sau promovare, a cărei esență este multiplicarea celulei transformate, formarea unei clone de celule canceroase și a unei tumori. Această fază a carcinogenezei, spre deosebire de stadiul de inițiere, este reversibilă, cel puțin în stadiul incipient al procesului neoplazic. În timpul promovării, celula inițiată dobândește proprietățile fenotipice ale unei celule transformate ca rezultat al expresiei genice modificate (mecanismul epigenetic). Apariția unei celule canceroase în organism nu duce în mod inevitabil la dezvoltarea unei boli tumorale și moartea organismului. Inducerea tumorii necesită o expunere pe termen lung și relativ continuă la promotor.

Promotorii au o varietate de efecte asupra celulelor. Ele afectează starea membranelor celulare care au receptori specifici pentru promotori, în special, activează protein kinaza membranară, afectează diferențierea celulelor și blochează comunicațiile intercelulare.

O tumoră în creștere nu este o formațiune înghețată, staționară, cu proprietăți neschimbate. În timpul procesului de creștere, proprietățile sale se schimbă constant: unele caracteristici se pierd, altele apar. Această evoluție a proprietăților tumorii se numește „progresie tumorală”. Progresia este a treia etapă de creștere a tumorii. În cele din urmă, a patra etapă este rezultatul procesului tumoral.

Carcinogeneza nu numai că provoacă modificări persistente ale genotipului celular, dar are și un impact divers la nivel de țesut, organ și organism, creând în unele cazuri condiții care favorizează supraviețuirea celulei transformate, precum și creșterea și progresia ulterioară a tumorilor. . Potrivit unor oameni de știință, aceste condiții rezultă din disfuncții profunde ale sistemului neuroendocrin și imunitar. Unele dintre aceste schimbări pot varia în funcție de caracteristicile agenților cancerigeni, care se pot datora, în special, diferențelor în proprietățile lor farmacologice. Cele mai frecvente reacții la carcinogeneză, esențiale pentru apariția și dezvoltarea unei tumori, sunt modificări ale nivelului și raportului de amine biogene în sistemul nervos central, în special în hipotalamus, care afectează, printre altele, o creștere mediată hormonal a proliferarea celulară, precum și tulburări în metabolismul carbohidraților și grăsimilor.schimb, modificări ale funcției diferitelor părți ale sistemului imunitar.

Întrebare

Tumora - Aceasta este o tulburare tipică de creștere a țesuturilor, manifestată prin proliferarea necontrolată a celulelor, care se caracterizează prin atipie sau anaplazie.

Sub atipisme să înțeleagă setul de caracteristici care deosebesc țesutul tumoral de țesutul normal și care constituie trăsăturile biologice ale creșterii tumorii.

Anaplazie - un termen care subliniază asemănarea unei celule tumorale cu una embrionară (creșterea reproducerii, proces intensiv de glicoliză etc.). Dar celulele tumorale nu sunt identice cu cele embrionare: ele cresc, dar nu se maturizează (nu se diferențiază), sunt capabile de creștere invazivă în țesuturile din jur cu distrugerea acestora din urmă etc.

Cauzele dezvoltării tumorii sunt diverși factori care pot determina transformarea unei celule normale într-o celulă tumorală. Ele sunt numite cancerigene sau blastomogenice. Aceștia sunt agenți de natură chimică, fizică și biologică, iar principala condiție care contribuie la implementarea acțiunii lor (factorul de risc) este scăderea eficacității mecanismelor de apărare antitumorală a organismului. Acest lucru este determinat în mare măsură de predispoziția genetică. Proprietățile factorilor cancerigeni care asigură transformarea tumorală a celulelor sunt mutagenitatea (capacitatea de a influența direct sau indirect genomul celular, care duce în final la mutații), capacitatea de a pătrunde prin bariere externe și interne și dozajul de acțiune, care asigură minore. deteriorarea celulei, ceea ce îi permite să supraviețuiască.

Alături de factorii cancerigeni, există o serie de substanțe care, fără a provoca mutații în sine, sunt participanți obligatorii la carcinogeneză - cocarcinogeniȘi sincarcinogeni. Cocarcinogenii sunt factori non-mutageni (promotori) care sporesc efectul agenților cancerigeni. Cocarcinogeneza este intensificarea efectului mutagen al unui agent cancerigen prin compuși care stimulează proliferarea celulară prin inactivarea produșilor proteici ai anticogenelor sau prin îmbunătățirea transmiterii semnalelor de stimulare a creșterii. Sincarcinogenii sunt factori cancerigeni care determină creșterea formării tumorii prin acțiunea combinată a mai multor agenți cancerigeni cunoscuți.

CARCINOGENE CHIMICE

Potrivit OMS, peste 75% dintre tumorile maligne umane sunt cauzate de expunerea la factori chimici de mediu. Substanțele potențial cancerigene prin ele însele nu provoacă creșterea tumorii. Prin urmare, se numesc procarcinogeni sau precarcinogeni. În organism, ei suferă transformări fizice și chimice, în urma cărora devin adevărați, cancerigeni definitivi. Agentii cancerigeni principali sunt compușii alchilanți, epoxizii, diolepoxizii, formele radicalilor liberi ale unui număr de substanțe.

Tumorile sunt cauzate predominant de factorii de ardere a tutunului (aproximativ 40%); agenți chimici incluși în alimente (25-30%) și compuși utilizați în diverse domenii de producție (circa 10%). Se știe că peste 1.500 de compuși chimici au un efect cancerigen. Dintre acestea, cel puțin 20 sunt cu siguranță cauza tumorilor la om. Cei mai periculoși agenți cancerigeni aparțin mai multor clase de substanțe chimice (Fig. 1).

Orez. 1 Clase principale de substanțe cancerigene chimice.

Carcinogeni chimici organici

Hidrocarburi aromatice policiclice.

Dintre acestea, 3,4-benzpirenul, 20-metilcolantrenul și dimetilbenzantracenul au cea mai mare activitate cancerigenă. În fiecare an, sute de tone din aceste substanțe și substanțe similare sunt eliberate în atmosfera orașelor industriale.

Hidrocarburi aromatice heterociclice.

Acest grup include dibenzacridina, dibenzcarbazolul și alți compuși.

Amine și amide aromatice.

Acestea includ 2-naftilamină, 2-aminofluoren, benzidină etc.

Compuși nitrozoși. Cele mai periculoase dintre ele sunt dietilnitrozamina, dimetilnitrozamina și nitrometilureea.

Compuși aminoazoici.

Printre acestea, 4-dimetilaminoazobenzenul și ortoaminoazotoluenul sunt considerate cancerigene extrem de eficiente.

Aflatoxinele sunt produse metabolice (derivați cumarinici) ale mucegaiurilor, în principal Aspergillus flavus (de unde și denumirea substanțelor pe care le produc).

Alte substante organice cu activitate cancerigena: epoxizi, materiale plastice, uretan, tetraclorura de carbon, cloretilamine si altele.

Carcinogeni anorganici

Exogene: cromați, arsen și compușii săi, cobalt, oxid de beriliu, azbest și o serie de altele.

Endogen. Acești compuși se formează în organism ca urmare a modificării fizico-chimice a produselor metabolice normale. Se crede că astfel de substanțe potențial cancerigene sunt acizii biliari, estrogenii, unii aminoacizi (tirozină, triptofan), compușii lipoperoxid.

Întrebare

FACTORI CANCEROGENI FIZICI

Principalii agenți cancerigeni de natură fizică sunt:

1. Radiații ionizante

A). radiații α-, β- și γ, a căror sursă sunt izotopi radioactivi (P 32, I 131, Sr 90 etc.),

b). radiații cu raze X,

V). flux de neutroni,

1. radiații ultraviolete.

Indivizii expuși cronic, periodic sau odată la acești agenți dezvoltă adesea diferite neoplasme maligne. La pacienții tratați cu medicamente care conțin substanțe radioactive, neoplasmele apar cu o frecvență mai mare decât în ​​populația generală (de exemplu, tumori hepatice la pacienții cărora li sa injectat în mod repetat agentul de contrast radioactiv Thorotrast). Incidența cancerului tiroidian a crescut brusc la persoanele expuse la iod radioactiv în timpul accidentului centralei nucleare de la Cernobîl.

Întrebare

Tipuri de virusuri oncogene

Pe baza tipului de acid nucleic viral, virusurile oncogene sunt împărțite în care conțin ADN și care conțin ARN.

virusuri ADN

Genele oncovirusurilor ADN sunt capabile să se introducă direct în genomul celulei țintă. O secțiune de oncovirus ADN (oncogena însăși), integrată cu genomul celular, poate efectua transformarea tumorală a celulei. De asemenea, este posibil ca una dintre genele oncovirusului să joace rolul unui promotor al unei proto-oncogene celulare.

Oncogenele virale și genele celulare care controlează ciclul celular și proliferarea au atât asemănări, cât și diferențe importante. În acest sens, se vorbește despre proto-oncogene și oncogene.

Proto-oncogene- gena genomului uman normal; participă la reglarea proliferării celulare. Produșii de expresie ai proto-oncogenelor sunt în multe cazuri importanți pentru diferențierea celulară normală și interacțiunile celulă-celulă. Ca urmare a mutațiilor somatice, o proto-oncogenă poate deveni oncogenă. În acest caz, prefixul c- (din celular) poate fi adăugat la numele proto-oncogenei; omologii virali sunt marcați cu prefixul v- (din viral).

Oncogene- una dintre genele care, în condiții normale (adică ca proto-oncogenă), codifică o proteină care asigură proliferarea și diferențierea populațiilor celulare (protein kinaze, proteine ​​nucleare, factori de creștere). În virusurile ADN tumorale, oncogenele codifică proteine ​​virale normale; Oncogenele, însă, pot provoca - dacă sunt mutate sau activate de retrovirusuri - creștere malignă. Au fost identificate numeroase oncogene (de exemplu, ras [tumorile vezicii urinare]); p53, o genă mutantă pe cromozomul 17 (în mod normal, implicată în repararea defectelor genelor induse de ultraviolete). Mutațiile p53 sunt responsabile pentru dezvoltarea cancerului de sân, col uterin, ovarian și pulmonar; efectele maligne ale oncogenelor pot fi sporite de retrovirusuri, așa-numitele gene de săritură, mutații. Oncogenele se găsesc în unele virusuri tumorale ADN. Sunt necesare pentru replicarea virusului (gena de transformare). Oncogenele includ, de asemenea, gene virale sau retrovirale care provoacă degenerarea malignă a celulei gazdă, dar nu sunt necesare pentru replicarea virală.

Supresoare tumorale

Celulele transformate (tumorale) se divid necontrolat și la infinit. Oncosupresorii sau anticogenele (de exemplu, p53) inhibă proliferarea lor. Codificat de această genă proteina p53- unul dintre cei mai importanți regulatori ai ciclului celular. Această proteină se leagă în mod specific de ADN și inhibă creșterea celulelor în faza G1.

Proteina p53 înregistrează diverse semnale sub influențe asupra celulei (infecție virală, hipoxie) și starea genomului acesteia (activarea oncogenelor, deteriorarea ADN-ului). Când există informații nefavorabile despre starea celulei, p53 blochează ciclul celular până când perturbarea este corectată. În celulele deteriorate, conținutul de p53 crește. Acest lucru oferă celulei șansa de a repara ADN-ul prin blocarea ciclului celular. Când este grav deteriorat, p53 inițiază sinuciderea celulelor - apoptoza. Tumorile (aproape 50%) sunt însoțite de mutații ale genei p53. Mai mult, în ciuda posibilelor tulburări genomice (inclusiv modificări ale numărului de cromozomi), celulele nu intră în apoptoză, ci intră într-un ciclu celular continuu. Repertoriul mutațiilor genei p53 este larg. Acestea duc la proliferarea necontrolată a celulelor în cancerul de colon, ficat, plămân, esofag, sân, tumori gliale ale creierului, tumori ale sistemului limfoid. În sindromul Li-Fromeny, un defect congenital al p53 este responsabil pentru incidența mare a carcinoamelor.

De asemenea, joacă un rol important de reglementare proteina p27 se leagă de ciclină și proteinele protein kinazei dependente de ciclină și blochează intrarea celulei în faza S a ciclului. O scădere a nivelurilor p27 este un semn nefavorabil din punct de vedere prognostic. Determinarea p27 este utilizată în diagnosticul cancerului de sân.

Etape ale carcinogenezei chimice. Substanțele potențial cancerigene în sine nu provoacă creșterea tumorii. Prin urmare, se numesc procarcinogeni sau precarcinogeni. În organism, ei suferă transformări fizice și chimice, în urma cărora devin adevărați, cancerigeni definitivi.
Cancerigenii finali sunt considerați a fi:
♦ compuși alchilanți;
♦ epoxizi;
♦ diolepoxizi;
♦ forme de radicali liberi ale unui număr de substanţe.
Aparent, ele provoacă modificări în genomul unei celule normale care duc la transformarea acesteia într-o celulă tumorală.
Există 2 etape interdependente ale carcinogenezei chimice:
1) inițiere;
2) promoții.
Etapa de inițiere.În această etapă, cancerigenul final interacționează cu loci ADN care conțin gene care controlează diviziunea și maturarea celulară (astfel de loci sunt numite și proto-oncogene).
Există 2 opțiuni de interacțiune:
1) mecanismul genomic constă într-o mutație punctuală a proto-oncogenei;
2) mecanismul epigenomic este caracterizat prin dereprimarea unei proto-oncogene inactive. Sub influența agenților cancerigeni chimici, proto-oncogena este transformată într-o oncogenă, care asigură ulterior procesul de transformare tumorală a celulei. Și deși o astfel de celulă nu are încă un fenotip tumoral (se numește celulă tumorală latentă), procesul de inițiere este deja ireversibil.
Celula initiata devine imortalizata (nemuritoare, din engleza nemurire - eternitate, nemurire). Este lipsit de așa-numita limită Hayflick: un număr strict limitat de diviziuni (de obicei aproximativ 50 în cultura de celule de mamifere).
Etapa de promovare. Procesul de promovare este indus de diverși agenți cancerigeni, precum și de factori de creștere celulară. În etapa de promovare:
1) apare expresia oncogenei;
2) are loc proliferarea nelimitată a celulei, care a devenit tumorală genotipic și fenotipic;
3) se formează un neoplasm.
Carcinogeni biologici. Acestea includ virusuri oncogenice (legate de tumori). Rolul virusurilor în carcinogeneză atrage atenția, pe de o parte, ca o problemă independentă și, pe de altă parte, deoarece un număr mare de proto-oncogene celulare sunt similare cu oncogenele retrovirale.

Stadiile carcinogenezei fizice

Ținta agenților cancerigeni de natură fizică este și ADN-ul. Este permis fie efectul lor direct asupra ADN-ului, fie prin intermediari - mediatori particulari ai carcinogenezei. Acestea din urmă includ radicalii liberi de oxigen, lipide și alte substanțe organice și anorganice.

Prima etapă a carcinogenezei fizice este inițierea creșterii tumorii. Constă în impactul direct sau indirect al agenților de natură fizică asupra ADN-ului. Acest lucru provoacă fie deteriorarea structurii sale (mutații genetice, aberații cromozomiale), fie modificări epigenomice. Atât primul cât și al doilea pot duce la activarea proto-oncogenelor și la transformarea ulterioară a tumorii celulei.

A doua etapă este promovarea. În această etapă a carcinogenezei, apare expresia oncogenei și modificarea unei celule normale într-o celulă canceroasă. Ca rezultat al ciclurilor succesive de proliferare, se formează o tumoare.