A gyulladás szisztémás megnyilvánulásai. bakteriémia és szepszis

A "szepszis" kifejezés innen származik görögül sep-ein, ami rothadó bomlást jelent. Korábban a fertőzés szinonimájaként használták, később "szeptikus"-nak nevezték a Gram-negatív fertőzés hatásait átélő beteg testének fiziológiás reakcióját. Az 1970-es években megállapították, hogy a súlyos fertőzés okozta halálozást a funkció fokozatos romlása előzte meg. belső szervek. Azonban nem minden, a megfelelő tüneteket mutató betegnél találtak fertőzési gócot, de mindegyiknél fennállt a többszörös szervi elégtelenség kockázata és halálos kimenetelű. Továbbá, specifikus kezelés fertőző gócok nem garantálták a gyógyulást. A gyulladásos válaszra vonatkozó elfogadott definíciókat 1991-ben dolgozták ki (18-1. keret).

Szisztémás gyulladásos válasz szindróma(SIRS) – széles körben elterjedt kezdeti nem specifikus reakció (lásd a 18-1. keretet) számos akut állapotok(18-2. blokk). Nyilvánvaló, hogy a SIRS-t szinte minden betegnél megfigyelték Kritikus állapotban. Az Egyesült Államokban a betegek körülbelül 70%-a magasan specializálódott egészségügyi ellátás, megfelelnek a SIRS-nek, és az esetek 30%-ában szepszis alakul ki. Ez utóbbit SIRS-nek nevezik fertőzési fókusz jelenlétében. A szeptikus sokk súlyos szepszisnek minősül. A 18-1 blokk definícióinak tisztázásához érdemes hozzátenni, hogy a hypoperfúzió alatt acidózis, ol és houria ill. súlyos jogsértéseköntudat.

A SIRS megjelenése nem feltétlenül határozza meg a szepszis vagy a többszörös szervi elégtelenség szindróma (MOS) kialakulását, de a SIRS-ből súlyos szepszissé való progresszió önmagában növeli a többszörös szervi elégtelenség kialakulásának kockázatát. Vonatkozó időben történő diagnózis A SIRS figyelmezteti a klinikust az állapot lehetséges súlyosbodására olyan időpontban, amikor még lehetséges a sürgősségi beavatkozás végrehajtása és a szélsőséges esetek megelőzése. Negatív következmények. A sokk kialakulása növeli a SIRS-nek tulajdonított letalitást: a valószínűségből

blokk 18-1. A szisztémás gyulladásos válasz szindróma meghatározása és következményei

Szisztémás gyulladásos válasz szindróma

A SIRS diagnózisa akkor történik, ha az alábbiak közül kettő vagy több jelen van:

Testhőmérséklet >38°C ill<36 °С

Impulzus >90/perc

Légzési frekvencia >20/perc vagy paCO2<4,3 кПа (44 см вод.ст.)

Fehérvérsejtszám >12x109/l (>12.000/ml) ill<4хЮ9/л (<4 000/мл) или >10%-a éretlen sejtformák

Fertőzés

Gyulladásos reakció mikroorganizmusokra vagy azok behatolása az emberi test kezdetben steril szöveteibe

SIBO + megerősítve fertőző folyamat súlyos szepszis

SIRS + szervi diszfunkció, hipoperfúzió és artériás

hipotenzió

Szeptikus sokk

Szepszis hipotenzióval és hypoperfúzióval a megfelelő folyadékpótlás ellenére Többszervi elégtelenség szindróma

Szervi diszfunkció olyan akut betegségben, amelyben a homeosztázis nem tartható fenn külső beavatkozás nélkül

blokk 18-2. A szisztémás gyulladásos válasz szindrómáját fokozó tényezők

Fertőzés Endotoxinok

Hipovolémia, beleértve a vérzést Ischaemia

Reperfúziós sérülés Súlyos trauma Pancreatitis

Gyulladásos bélbetegség kevesebb, mint 10-50% vagy több, a szepszisben szenvedő betegek körülbelül 30%-ánál észleltek legalább egy szerv diszfunkcióját. A MODS okozta halálozás incidenciája 20% és 80% között változik, és általában növekszik, ahogy több szervrendszer érintett, valamint a betegség kezdetén fellépő fiziológiai zavarok súlyosságától függően. Leggyakrabban a légzőrendszer szenved elsősorban, azonban a szervi diszfunkció kialakulásának sorrendje az elsődleges károsodás lokalizációjától és a kísérő betegségektől is függ.

A SIRS kialakulását a humorális és celluláris immunitás komponenseinek aktiválódása kíséri (18-3. blokk). Ezek a mediátorok szabályozzák az immunválasz súlyosságáért felelős folyamatokat, és szabályozzák a megfelelő mechanizmusokat. A mediátorok korlátozzák saját felszabadulásukat, stimulálják az antagonisták felszabadulását, és gátolják saját funkcióikat a helyi koncentrációtól és kölcsönhatásoktól függően. Feltételezhető, hogy a gyulladásos válasz célja a szervezet védelme a károsodástól. Ha az immunrendszer bizonyos összetevői hiányoznak, az ismétlődő fertőzések állandó veszélyt jelentenek az életre. A pro-inflammatorikus mediátorok ellenőrizetlen aktivitása azonban káros, és az egyén relatív jóléte egészségi és patológiás szempontból a gyulladásos válasz reaktivitásától és endogén modulációjától függ.

A makrofágok kulcssejtek a gyulladásos folyamat kialakulásában. Mediátorokat választanak ki, elsősorban a tumor nekrózis faktort (TNF) a, IL-1 és IL-6, amelyek reakciókaszkádot váltanak ki, és aktiválják a neutrofileket, valamint a vaszkuláris endothel sejteket és vérlemezkéket.

A vaszkuláris endothel sejtek aktiválódását leukocita adhéziós molekulák expressziója kíséri.

Az endotheliociták számos gyulladásos mediátort termelnek, beleértve a citokint és a nitrogén-oxidot. Az endotélium stimulációja következtében értágulat lép fel, és megnő a kapilláris permeabilitás, ami gyulladásos váladék kialakulásához vezet. Az endothsliális sejtek antitrombotikus tulajdonságai felváltják a protrombotikusakat: szöveti faktor és plazminogén inhibitor szabadul fel. A mikrovaszkuláris ágyban véralvadás megy végbe, amely valószínűleg a kóros folyamat és az azt kiváltó ágens behatárolására szolgál. A trombinnak a trombogén tulajdonságain kívül gyulladásgátló hatása is van, amely fokozza a szisztémás választ.

A lokális hipoxia vagy ischaemia és reperfúzió által okozott károsodás szintén közvetlenül stimulálja az endotheliocitákat. A kemotaxis faktorok felszabadulása vonzza a neutrofileket, amelyek szekvenciálisan az endotéliumhoz kötődnek, és azon keresztül behatolnak az intercelluláris térbe. Mind a neutrofilek, mind a makrofágok részt vesznek a fertőző ágensek elpusztításában és fagocitózisában. A gyulladást kiváltó lokális okok megszüntetése után a korlátozó szabályozó mechanizmusok aktivitása fokozódik. A makrofágok más sejtekkel együttműködve szabályozzák a szövetek helyreállítását, fokozzák a fibrózist és az angiogenezist, és fagocitózissal eltávolítják az apoptotikus neutrofileket.

Ezeket a folyamatokat hipertermia kíséri, a neuroendokrin aktivitás hozzájárul a szívfrekvencia és a stroke térfogat növekedéséhez. Növekszik a szövetek oxigénfogyasztása, és annak ellenére, hogy azonos mennyiségben szállítja, az anaerob anyagcsere fejlődik. Ilyen élettani eseményeket figyeltek meg betegeknél és egészséges önkénteseknél, akik a kísérletben infúzió formájában kaptak szepszis induktort.

A SIRS fejlesztése három szakaszból áll. Kezdetben az indítószer csak a gyulladást elősegítő mediátorok helyi aktiválását okozza. A második szakaszban a mediátorok túllépnek a károsodás helyén, belépnek az általános keringésbe, és serkentik az akut fázisú fehérjék szintézisét a májban. A reakciókban gyulladásgátló mechanizmusok is részt vesznek. A harmadik szakaszban a szabályozó rendszerek kimerülnek, és egy ördögi kör alakul ki a pro-inflammatorikus mediátorok hatásának kontrollálatlan fokozódásában. Kóros élettani reakciók alakulnak ki, beleértve a szívizom kontraktilitásának és a teljes perifériás vaszkuláris rezisztenciának (OPVR) csökkenését, a folyadék és a fehérjék felhalmozódását az interstitiumban ("szekvesztrálás a harmadik térben"). Ezt követheti artériás hipotenzió szöveti hipoperfúzióval és hipoxiával, ami a szervek funkcióinak fokozatos megzavarásához vezet. A két találatos hipotézis azt jelenti, hogy további károkra van szükség a SIRS-ről a MODS-re való továbblépéshez. Az első inger gyulladásos választ vált ki, míg a második a proinflammatorikus aktiváció és szervkárosodás irányába tolja el az egyensúlyt. Tanulmányok igazolják, hogy a gyulladásos zóna sejtjeinek stimulálásához nagy dózisú mediátorral történő primer aktiválás után csak minimális ingerre van szükség.

A SIRS kialakulását fokozott anyagcsere kíséri. A katabolizmus felgyorsul, az alapanyagcsere sebessége és az oxigénfogyasztás nő. Növekszik a légzési hányados, ami megerősíti a kevert szubsztrátok oxidációját, és az energia nagy része aminosavakból és lipidekből szabadul fel, a testtömeg mínusz a zsírszövet gyorsan és folyamatosan csökken. A megnövekedett alapanyagcsere-sebesség nagy része a metabolikus mediátorok szabadságának köszönhető. A bemutatott változásokat nem lehet táplálkozással enyhíteni, amíg a kiváltó okot meg nem szüntetik. A szepszist inzulinrezisztencia kíséri, ami a katekolaminok, a növekedési hormon és a kortizol megnövekedett szintjével együtt hiperglikémiához vezet.

Szepszisben gyakran észlelnek hipoalbuminémiát, de ez nem jelzi a tápláltsági állapot megsértését. Az albumin koncentrációját nemcsak a szervezet teljes fehérjetartalma befolyásolja, hanem, ami még fontosabb, a plazma térfogata és a kapillárisok permeabilitása. Ennek megfelelően a hipoalbuminémia inkább a plazmahígulást és a kapilláris szivárgást tükrözi. Ez a mutató kedvezőtlen eredményt jelez, hipoalbuminémia és alultápláltság egyszerre fordulhat elő. A mesterséges táplálás más okok miatt is megfelelő lehet, de az albuminszint valószínűleg nem tér vissza a normális szintre, mielőtt a szepszis megszűnik. Az akut fázis reakcióit citokinaktiváció kíséri, a plazmaalbumin és a C-reaktív fehérje mérése pedig értékes információkkal szolgál a klinikus számára a beteg állapotának előrehaladásáról.

A hiperglikémia szepszisre, myopathiára és neuropátiára hajlamosít, amelyek mindegyike késlelteti a gyógyulást.

Egy nemrégiben készült tanulmány a szigorú glikémiás kontroll előnyeit vizsgálta kontrollált légzéssel rendelkező felnőtt betegeknél. A betegeket két csoportra osztották: az egyikük intenzív inzulinkezelésben részesült, mellyel a glükózszintet 4,1 és 6,1 mmol/l között tartották; a másik csoportban inzulint csak akkor kaptak a betegek, ha a glükózszint meghaladta a 11,9 mmol/l-t, az indikátor 10-11,1 mmol/l tartományban maradt. Az aktív inzulinterápia a mortalitás szignifikáns csökkenésével járt azoknál a betegeknél, akik több mint 5 napig voltak intenzív osztályon. A maximális hatást a szepszis hátterében a többszörös szervi elégtelenség okozta halálozások gyakoriságának csökkenésével kapcsolatban figyelték meg. Az intenzív inzulinterápia emellett rövidebb ideig tartó mesterséges lélegeztetéssel, rövidebb ezen az osztályon való tartózkodással és a hemofiltrációs igény csökkenésével járt.

A „többszervi elégtelenség szindróma” kifejezés előnyösebb, mint a „többszervi diszfunkciós szindróma”, mert pontosabban tükrözi a szervi diszfunkció progresszióját, mint a funkció kóros hanyatlása mindent vagy semmit alapon. A MODS egy potenciálisan reverzibilis helyzet fennállására utal, amikor az egészségi állapotban normálisan működő szerv nem tudja fenntartani a homeosztázist, ha súlyos betegségnek van kitéve. Ebből következik, hogy az egyidejű betegség hajlamos. hisz a SPON-nak (18-4 blokk). A súlyos betegségekben előforduló szervi működési zavarok megnyilvánulásait a 18-5. blokkban mutatjuk be. Az olyan speciális állapotok, mint a felnőttkori légzési distressz szindróma (ARDS), az SR általánosan elfogadott definíciói vannak, de a több szervrendszer működési zavarának állapotaira nem dolgoztak ki elfogadott elnevezéseket, bár számos lehetőséget javasoltak. Elsődleges SPON - közvetlen pálya. specifikus károsodás hatása, amely az érintett op korai diszfunkciójához vezetett. ganov. Másodlagos MODS-ben szervi diszfunkció

blokk 18-4. Komorbid állapotok, amelyek hajlamosítanak szisztémás gyulladásos válasz kialakulására és annak következményeire

Korai és időskori Evészavarok

Kapcsolódó rosszindulatú daganatok és rákmegelőző állapotok

Interkurrens betegségek

Májproblémák vagy sárgaság

Vese rendellenességek

Légzési rendellenességek

Cukorbetegség

Immunszuppresszióval járó állapotok Szlenektómia utáni állapot Szervátültetés recipiens HIV-fertőzés Primer immunhiányok Immunszuppresszív kezelés Glükokortikoidok és azatioprin Citotoxikus kemoterápia Sugárterápia

blokk 18-5. A többszörös szervi elégtelenség klinikai megnyilvánulásai

Tüdő

hypoxia

Hypercapnia

Sav-bázis egyensúly zavarai

Szív- és érrendszeri

Artériás hipotenzió

Folyadéktúlterhelés Metabolikus acidózis

Koncentrációvesztés Oliguria

Folyadék túlterhelés

Elektrolit és sav-bázis rendellenességek

Máj

koagulopátia

hipoglikémia

metabolikus acidózis

Encephalopathia

Gasztrointesztinális

Bélelzáródás

hasnyálmirigy-gyulladás

Cholecystitis

Emésztőrendszeri vérzés

Felszívódási zavar

metabolikus

magas vércukorszint

Hematológiai

koagulopátia

Leukopénia

neurológiai

A tudatszint változása

Rohamok

neuropátia

- az alapvető mechanizmusok általános aktiválása, amelyek a klasszikus gyulladásban a gyulladás fókuszában lokalizálódnak;

- a mikroerek reakciójának vezető szerepe minden létfontosságú szervben és szövetben;

- a biológiai célszerűség hiánya a szervezet egészére nézve;

- A szisztémás gyulladásnak önfejlődési mechanizmusai vannak, és ez a fő mozgatórugója a kritikus szövődmények, nevezetesen a különböző eredetű sokkos állapotok és a többszörös szervi elégtelenség szindróma patogenezisének, amelyek a fő halálokok.

XVIII. A TUDORNÖVEKEDÉS KÓRÉSZLETE

Minden tudományban van néhány ilyen potenciálisan megoldható feladat és probléma, de ezt a megoldást vagy nem találták meg, vagy a végzetes körülmények miatt elveszett. Ezek a problémák évszázadok óta felkeltették a tudósok érdeklődését. Megoldásuk során kiemelkedő felfedezések születnek, új tudományok születnek, régi elképzelések felülvizsgálnak, új elméletek jelennek meg és halnak meg. Példák az ilyen feladatokra és problémákra: a matematikában - a híres Fermat-tétel, a fizikában - az anyag elemi szerkezetének megtalálásának problémája, az orvostudományban - a daganatnövekedés problémája. Ez a rész ennek a problémának szól.

Helyesebb, ha nem a daganatnövekedés problémájáról beszélünk, hanem a daganatnövekedés problémáiról, hiszen itt több problémával is szembesülünk.

Először is, a daganat biológiai probléma, hiszen ez az egyetlen általunk ismert betegség, amely a természetben ennyire elterjedt, és szinte azonos formában fordul elő minden állat-, madár- és rovarfajban, függetlenül azok szerveződési szintjétől és élőhelyétől. . Már találtak daganatokat (osteomákat) az 50 millió évvel ezelőtt élt fosszilis dinoszauruszokban. Neoplazmák a növényekben is megtalálhatók - a fákon koronaepe, burgonya "rák" stb. formájában. De van egy másik oldala is: a daganat magának a szervezetnek a sejtjeiből áll, ezért, miután megértette a megjelenés törvényeit és A daganat fejlődésének folyamatában képesek leszünk megérteni a sejtek növekedésének, osztódásának, szaporodásának és differenciálódásának számos biológiai törvényét. Végül van egy harmadik oldal: a daganat

A sejtek autonóm proliferációja, ezért a daganatok előfordulásának vizsgálata során lehetetlen megkerülni a sejtek biológiai integrációjának törvényeit.

Másodszor, a daganat társadalmi probléma, már csak azért is, mert érett és időskori betegség: a rosszindulatú daganatok leggyakrabban 45-55 éves korban jelentkeznek. Más szóval, azok a magasan képzett munkavállalók, akik még mindig aktív kreatív tevékenységet folytatnak, rosszindulatú daganatok miatt halnak meg.

Harmadszor, a daganat gazdasági probléma, hiszen az onkológiai betegek halálát általában hosszan tartó és fájdalmas betegség előzi meg, ezért nagyszámú beteg ellátására szakosodott egészségügyi intézményekre, szakorvosok képzésére, bonyolult és drága berendezések létrehozása, kutatóintézetek fenntartása, kezelhetetlen betegek karbantartása.

Negyedszer, a daganat pszichológiai probléma: egy rákos beteg megjelenése jelentősen megváltoztatja a pszichológiai légkört a családban és a csapatban, ahol dolgozik.

A daganat végül politikai probléma is, hiszen minden ember a földön, tekintet nélkül a fajra, a bőrszínre, az országában élő társadalmi és politikai felépítésre. Nem hiába, hogy gyakorlatilag minden ország politikai és tudományos kapcsolatokat létesít egymással, mindig két- és többoldalú programokat hoz létre a rák leküzdésére.

Bármely daganat esetében a következő görög vagy latin kifejezések egyikét használják: daganat, blastoma, neoplazma, oncos. Ha hangsúlyozni kell, hogy egy daganat rosszindulatú növekedéséről beszélünk, akkor a malignus szót hozzá kell adni a felsorolt ​​kifejezések egyikéhez, jóindulatú növekedéssel - a benignus szóval.

1853-ban jelent meg R. Virchow első munkája, amelyben felvázolta nézeteit a daganatok etiológiájáról és patogeneziséről. Ettől a pillanattól kezdve az onkológiában a sejtes irány domináns pozícióba került. "Omnis cellula ex cellula". A daganatsejt, mint a test bármely sejtje, csak sejtekből képződik. R. Virchow nyilatkozatával véget vetett minden olyan elméletnek, amely a daganatok folyadékból, nyirokból, vérből, robbanásból és mindenféle

sty humorális elméletek. Most a daganatsejt áll a középpontban, a fő feladat pedig az, hogy tanulmányozzuk azokat az okokat, amelyek a normál sejt tumorsejtté való átalakulását okozzák, és az átalakulás módjait.

A második jelentős esemény az onkológiában az 1877-ben megjelent M.A. Novinsky állatorvosi mesterdiplomát szerzett három kutyák mikroszarkómájának más kutyákba való átültetésével kapcsolatos kísérleteinek leírásával. A szerző fiatal állatokat használt ezekhez a kísérletekhez, és nem bomlásból származó apró darabokat oltott beléjük (ahogy korábban általában történt), hanem kutyadaganatok élő részeiből. Ez a munka egyrészt a kísérleti onkológia megjelenését, másrészt a tumortranszplantáció módszerének megjelenését, i.e. spontán előforduló és indukált daganatok transzplantációja. Ennek a módszernek a továbbfejlesztése lehetővé tette a sikeres vakcinázás fő feltételeinek meghatározását.

1. A vakcinázáshoz élő sejteket kell venni.

2. A cellák száma változhat. Vannak jelentések akár egyetlen sejt sikeres beoltásáról is, de mégis, minél több sejtet injektálnak, annál nagyobb a valószínűsége a sikeres tumoroltásnak.

3. Az ismételt oltások hamarabb sikerülnek, a daganatok pedig nagy méreteket érnek el, pl. ha egy állaton daganatot növesztesz, abból sejteket veszel és beoltod egy másik, azonos fajba tartozó állatba, akkor azok jobban gyökereznek, mint az első állatban (az első gazdában).

4. Az autológ transzplantáció a legjobban elvégezhető, pl. tumorátültetés ugyanabba a gazdaszervezetbe, de új helyre. A szingén transzplantáció is hatékony; a daganat beoltása az eredeti állattal azonos beltenyésztett vonalba tartozó állatokba. A daganatok rosszabbul gyökereznek az azonos fajhoz tartozó, de eltérő vonalú állatokban (allogén transzplantáció), és a daganatsejtek nagyon rosszul gyökereznek, ha más fajba tartozó állatba ültetik be (xenogén transzplantáció).

A daganattranszplantáció mellett az explantáció módszere is nagy jelentőséggel bír a rosszindulatú növekedés sajátosságainak megértésében; tumorsejtek tenyésztése a testen kívül. R.G. Harrison még 1907-ben megmutatta a sejtek mesterséges tápközegen történő szaporításának lehetőségét, majd hamarosan, 1910-ben A. Carrel és M. Burrows közölt adatokat a rosszindulatú szövetek in vitro tenyésztésének lehetőségéről. Ez a módszer lehetővé tette különböző állatok daganatos sejtjeinek tanulmányozását.

és akár egy személy. Ez utóbbiak közé tartozik a Hela törzs (az epic

dermoid méhnyakrák), Hep-1 (szintén a méhnyakból nyerik), Hep-2 (gégerák) stb.

Mindkét módszer nem mentes a hátrányoktól, amelyek közül a legjelentősebbek a következők:

ismételt vakcinázással és tenyészetben a sejtek tulajdonságai megváltoznak;

a daganatos sejtek aránya és kölcsönhatása a stroma- és vaszkuláris elemekkel, amelyek szintén részei a szervezetben növekvő daganatnak;

megszűnik a szervezet daganatra gyakorolt ​​szabályozó hatása (a tumorszövet in vitro tenyésztése esetén).

Az ismertetett módszerek segítségével továbbra is tanulmányozhatjuk a daganatsejtek tulajdonságait, anyagcseréjük sajátosságait, a különféle kémiai és gyógyászati ​​anyagok hatását.

A daganatok előfordulása különböző tényezők testre gyakorolt ​​​​hatásával jár.

1. Ionizáló sugárzás. 1902-ben A. Frieben Hamburgban leírta a bőrrákot a kézfején egy röntgencsöveket gyártó gyár egyik alkalmazottjában. Ez a munkás négy évet töltött a csövek minőségének ellenőrzésével a saját kezével.

2. Vírusok. Ellerman és Bang kísérleteiben (C. Ellerman, O. Bang)

ban ben 1908 és P. Rous 1911-ben megállapította a leukémia és a szarkóma vírusos etiológiáját. Abban az időben azonban a leukémia nem számított daganatos betegségnek. És bár ezek a tudósok új, nagyon ígéretes irányt hoztak létre a rák tanulmányozásában, munkájukat sokáig figyelmen kívül hagyták, és nem kaptak nagy dicséretet. Csak 1966-ban, 50 évvel a felfedezés után P. Raus Nobel-díjat kapott.

Számos olyan vírus mellett, amelyek állatokban daganatokat okoznak, olyan vírusokat is izoláltak, amelyek etiológiai tényezőként hatnak a daganatok kiváltására emberekben. Az RNS-tartalmú retrovírusok közül ezek közé tartozik a HTLV-I vírus (eng. hu man T-cell lymphotropic virus I type), amely a humán T-sejtes leukémia egyik típusának kialakulását idézi elő. Számos tulajdonságában hasonlít a humán immundeficiencia vírushoz (HIV), amely a szerzett immunhiányos szindróma (AIDS) kialakulását okozza. A humán daganatok kialakulásában bizonyítottan részt vevő DNS-tartalmú vírusok közé tartozik a humán papillomavírus (méhnyakrák), a hepatitis B és C vírusok (májrák), az Epstein-Barr vírus (a fertőző mononukleózis mellett a limfóma etiológiai tényezője). Burkitt és nasopharyngealis karcinóma).

3. Vegyszerek. 1915-ben megjelent Yamagiwa és Ichikawa (K. Yamagiwa és K. Ichikawa) „Az atipikus hámburjánzás kísérleti tanulmánya” című munkája, amely egy rosszindulatú daganat kialakulását írja le nyulakban a bőr hosszú távú kenésének hatására. a fül belső felületét kőszénkátránnyal. Később hasonló hatást értek el az egerek hátának ezzel a gyantával való bekenésével. Ez a megfigyelés kétségtelenül forradalmat jelentett a kísérleti onkológiában, mivel a daganatot egy kísérleti állat testében indukálták. Így jelent meg a tumorindukció módszere. De ugyanakkor felmerült a kérdés: mi a hatóanyag, a gyantát alkotó sok anyag közül melyik szolgál rákkeltőként?

A kísérleti és klinikai onkológia fejlődésének következő éveit a tényszerű adatok felhalmozódása jellemzi, amely a 60-as évek eleje óta. 20. század többé-kevésbé koherens elméletekké kezdték általánosítani. Ennek ellenére ma is elmondhatjuk, hogy elég sokat tudunk a daganatnövekedésről, de még mindig nem értünk mindent, és még messze vagyunk az onkológiai problémák végső megoldásától. De mit tudunk ma?

Daganat, neoplazma– a szervezet által nem szabályozott kóros sejtburjánzás, az anyagcsere viszonylagos autonómiájával és jelentős szerkezeti és tulajdonságbeli eltérésekkel.

A daganat olyan sejtek klónja, amelyek ugyanabból a szülősejtből származnak, és ugyanolyan vagy hasonló tulajdonságokkal rendelkeznek. akadémikus R.E. Kavetsky azt javasolta, hogy a tumorfejlődésben három szakaszt különböztessenek meg: iniciáció, stimuláció és progresszió.

Beavatási szakasz

A normál sejt tumorsejtté való átalakulását az jellemzi, hogy új tulajdonságokat szerez. A daganatsejtek ezen „új” tulajdonságainak összefüggésbe kell hozniuk a sejt genetikai apparátusában bekövetkezett változásokkal, amelyek a karcinogenezis kiváltó okai.

Fizikai karcinogenezis. A daganat kialakulásához vezető DNS-szerkezet változását különféle fizikai tényezők okozhatják, és itt az ionizáló sugárzást kell előtérbe helyezni. Radioaktív anyagok hatására génmutációk lépnek fel, amelyek egy része daganat kialakulásához vezethet. Ami az egyéb fizikai tényezőket illeti, mint például a mechanikai irritáció, a hőhatások (krónikus égési sérülések), a polimer anyagok (fémfólia, szintetikus fólia),

serkentik (vagy aktiválják) a már indukált növekedését, azaz. már meglévő daganat.

kémiai karcinogenezis. A DNS szerkezetében bekövetkező változásokat különböző vegyszerek is okozhatják, amelyek a kémiai karcinogenezis elméleteinek megalkotásának alapjául szolgáltak. Először 1775-ben utalt a vegyszerek lehetséges szerepére a daganatok előidézésében Percivall Pott angol orvos, aki leírta a herezacskórákot kéményseprőknél, és a daganat előfordulását a kéményekből származó koromnak való kitettséggel hozta összefüggésbe. házak. De csak 1915-ben ezt a feltételezést kísérletileg megerősítették Yamagiwa és Ichikawa (K. Yamagiwa és K. Ichikawa) japán kutatók, akik kőszénkátrány segítségével rosszindulatú daganatot okoztak nyulakban.

J. W. Cook angol kutató kérésére 1930-ban egy gázüzemben 2 tonna gyantát frakcionált desztillációnak vetettek alá. Ismételt desztilláció, kristályosítás és jellegzetes származékok előállítása után 50 g ismeretlen vegyületet izoláltunk. 3,4-benzpirénről volt szó, amelyről a biológiai vizsgálatok megállapították, hogy rákkeltő anyagként igen alkalmasnak bizonyultak kutatásra. De a 3,4-benzpirén nem tartozik a legelső tiszta rákkeltő anyagok közé. Még korábban (1929-ben) Cooke már szintetizált 1,2,5,6-dibenzathracént, amelyről kiderült, hogy aktív rákkeltő. Mindkét vegyület, a 3,4-benzpirén és az 1,2,5,6-dibenzoatracén a policiklusos szénhidrogének osztályába tartozik. Ennek az osztálynak a képviselői benzolgyűrűket tartalmaznak fő építőelemként, amelyek számos gyűrűrendszerré kombinálhatók különféle kombinációkban. Később a rákkeltő anyagok más csoportjait azonosították, mint például az aromás aminokat és amidokokat, számos országban az iparban széles körben használt kémiai festékeket; a nitrozovegyületek alifás gyűrűs vegyületek, amelyek szerkezetében szükségszerűen aminocsoport van (dimetil-nitrozamin, dietil-nitrozamin, nitrozometil-karbamid stb.); aflatoxinok és a növények és gombák létfontosságú tevékenységének egyéb termékei (cikazin, szafrol, parlagfű alkaloidok stb.); heterociklusos aromás szénhidrogének (1,2,5,6-dibenzakridin, 1,2,5,6 és 3,4,5,6-dibenzkarbazol stb.). Következésképpen a rákkeltő anyagok kémiai szerkezetükben különböznek egymástól, de mindazonáltal mindegyiknek számos közös tulajdonsága van.

1. Egy rákkeltő anyag hatásának pillanatától a daganat megjelenéséig egy bizonyos látens időszak telik el.

2. A kémiai karcinogén hatását összegző hatás jellemzi.

3. A rákkeltő anyagok sejtre gyakorolt ​​hatása visszafordíthatatlan.

4. A rákkeltő anyagoknál nincsenek küszöbérték alatti dózisok, pl. bármilyen, még nagyon kis adag rákkeltő anyag is daganatot okoz. A rákkeltő anyagok nagyon alacsony dózisainál azonban a látens időszak meghaladhatja egy személy vagy állat élettartamát, és a szervezet nem daganat miatt pusztul el. Ezzel is magyarázható az időskorú daganatos megbetegedések magas gyakorisága (az ember alacsony koncentrációban van kitéve rákkeltő anyagoknak, ezért a látens időszak hosszú, a daganat csak idős korban alakul ki).

5. A karcinogenezis egy felgyorsult folyamat, vagyis egy rákkeltő hatás hatására nem áll le, és a rákkeltő hatás megszűnése a szervezetben nem akadályozza meg a daganat kialakulását.

6. Lényegében minden rákkeltő anyag mérgező; képes megölni a sejtet. Ez azt jelenti, hogy a rákkeltő anyagok különösen nagy napi dózisa esetén a sejtek elpusztulnak. Vagyis a karcinogén önmagába avatkozik: nagy napi dózis mellett nagyobb mennyiségű anyag szükséges a daganat kialakulásához, mint alacsonyaknál.

7. A karcinogén toxikus hatása elsősorban a normál sejtek ellen irányul, aminek következtében a „rezisztens” tumorsejtek a rákkeltő hatásnak kitett szelekciós előnyökhöz jutnak.

8. A rákkeltő anyagok helyettesíthetik egymást (a szinkarcinogenezis jelensége).

A rákkeltő anyagok szervezetben való megjelenésének két lehetősége van: kívülről történő bevitel (exogén rákkeltő anyagok) és magában a szervezetben történő képződés (endogén rákkeltő anyagok).

Exogén rákkeltő anyagok. Az ismert exogén rákkeltő anyagok közül csak néhány képes daganatképződést előidézni anélkül, hogy kémiai szerkezetük megváltozna, pl. kezdetben rákkeltőek. A policiklusos szénhidrogének közül maga a benzol, a naftalin, az antracén és a fenantracén nem rákkeltő. A leginkább rákkeltő hatásúak talán a 3,4-benzpirén és az 1,2,5,6-dibenzantracén, míg a 3,4-benzpirén kiemelt szerepet tölt be az emberi környezetben. Az olajmaradványok, a kipufogógázok, az utcai por, a szántóföldi friss föld, a cigarettafüst, sőt a füstölt termékek bizonyos esetekben jelentős mennyiségben tartalmazzák ezt a rákkeltő szénhidrogént. Az aromás aminok önmagukban egyáltalán nem rákkeltőek, amit közvetlen kísérletek igazoltak (Georgiana

Bonser). Következésképpen a rákkeltő anyagok zömét az állat és az ember szervezetében kívülről érkező anyagokból kell kialakítani. Számos mechanizmus létezik a rákkeltő anyagok kialakulására a szervezetben.

Először is, a szervezetben a kémiai átalakulások során inaktív rákkeltő anyagok aktiválódhatnak. Ugyanakkor egyes sejtek képesek rákkeltő anyagok aktiválására, míg mások nem. Kivételnek kell tekinteni azokat a rákkeltő anyagokat, amelyek aktiválódás nélkül is működnek, és amelyeknek nem kell a sejtben metabolikus folyamatokon keresztülmenniük ahhoz, hogy pusztító tulajdonságaikat kifejtsék. Néha az aktiváló reakciókat mérgezési folyamatnak nevezik, mivel a szervezetben valódi méreganyagok képződnek.

Másodszor, a méregtelenítési reakciók megsértése, amelyek során a toxinok semlegesítődnek, beleértve a rákkeltő anyagokat is, szintén hozzájárul a karcinogenezishez. De még ha nem is zavarják, ezek a reakciók hozzájárulhatnak a karcinogenezishez. Például a rákkeltő anyagok (különösen az aromás aminok) glükuronsav-észterekké (glikozidokká) alakulnak, majd a veséken keresztül az ureteren keresztül a hólyagba ürülnek. A vizelet pedig glükuronidázt tartalmaz, amely a glükuronsavat elpusztítva elősegíti a rákkeltő anyagok felszabadulását. Úgy tűnik, ez a mechanizmus fontos szerepet játszik a hólyagrák előfordulásában aromás aminok hatására. Glükuronidázt találtak emberek és kutyák vizeletében, de egerekben és patkányokban hiányzik, és ennek következtében az emberek és a kutyák hajlamosak a hólyagrákra, míg az egerek és a patkányok

Endogén rákkeltő anyagok. Az emberi és állati szervezetben sok különféle "nyersanyag" van olyan anyagok kialakulásához, amelyek rákkeltő hatásúak lehetnek - ezek az epesavak, a D-vitamin és a koleszterin, valamint számos szteroid hormon, különösen a szex. hormonok. Mindezek az állati szervezet közönséges alkotórészei, amelyekben szintetizálódnak, jelentős kémiai változásokon mennek keresztül, és a szövetek hasznosulnak, ami kémiai szerkezetük megváltozásával és anyagcsere-maradványainak a szervezetből való eltávolításával jár együtt. Ugyanakkor egy-egy anyagcserezavar eredményeként egy normális, fiziológiás termék, mondjuk egy szteroid szerkezet helyett valami nagyon közeli, de mégis más termék keletkezik, más hatással van a szövetekre - így endogén. rákkeltő anyagok keletkeznek. Tudniillik az emberek 40-60 év múlva kapnak rákot leggyakrabban. Ez a kor

biológiai jellemzők - ez a menopauza kora a kifejezés legtágabb értelmében. Ebben az időszakban nem annyira az ivarmirigyek működésének leállása, mint inkább azok működési zavara, ami hormonfüggő daganatok kialakulásához vezet. Különös figyelmet érdemelnek a hormonok alkalmazásával végzett terápiás intézkedések. Az emlőmirigy rosszindulatú daganatainak kialakulását természetes és szintetikus ösztrogének mértéktelen adagolásával nemcsak nőknél (infantilizmusban), hanem férfiaknál is leírták. Ebből egyáltalán nem következik, hogy ösztrogéneket egyáltalán nem szabad felírni, azonban szükség esetén alkalmazásuk indikációit, és különösen a beadott gyógyszerek dózisait alaposan át kell gondolni.

A rákkeltő anyagok hatásmechanizmusa . Mostanra megállapították, hogy 37°C körüli hőmérsékleten (azaz testhőmérsékleten) folyamatosan DNS-törések következnek be. Ezek a folyamatok meglehetősen nagy sebességgel mennek végbe. Következésképpen egy sejt létezése még kedvező körülmények között is csak azért lehetséges, mert a DNS-javító (javító) rendszernek általában van ideje az ilyen károsodások megszüntetésére. A sejt bizonyos körülményei között, és elsősorban öregedése során azonban megbomlik a DNS-károsodás és -javítás folyamatai közötti egyensúly, ami a daganatos megbetegedések gyakoriságának az életkorral való növekedésének molekuláris genetikai alapja. A kémiai rákkeltő anyagok felgyorsíthatják a spontán (spontán) DNS-károsodás folyamatának kialakulását a DNS-törések kialakulásának sebességének növekedése miatt, elnyomhatják a DNS normál szerkezetét visszaállító mechanizmusok aktivitását, és megváltoztathatják a DNS másodlagos szerkezetét is. és a sejtmagban való csomagolásának jellege.

A vírus karcinogenezisének két mechanizmusa van.

Az első az indukált víruskarcinogenezis. Ennek a mechanizmusnak az a lényege, hogy a szervezeten kívül létező vírus bejut a sejtbe, és tumortranszformációt okoz.

A második a „természetes” víruskarcinogenezis. A tumortranszformációt okozó vírus nem kívülről jut be a sejtbe, hanem magának a sejtnek a terméke.

indukált vírus karcinogenezis. Jelenleg több mint 150 onkogén vírus ismeretes, amelyeket két nagy csoportra osztanak: DNS ill. RNS-tartalmú. Fő közös tulajdonságuk, hogy képesek a normál sejteket tumorsejtekké alakítani. RNS-tartalmú az onkovírusok (oncornavírusok) egy nagyobb egyedi csoportot képviselnek.

Amikor egy vírus belép a sejtbe, kölcsönhatásuk és a köztük lévő kapcsolatok különböző változatai lehetségesek.

1. A vírus teljes megsemmisítése a sejtben - ebben az esetben nem lesz fertőzés.

2. A vírusrészecskék teljes szaporodása a sejtben, azaz. a vírus replikációja a sejtben. Ezt a jelenséget produktív fertőzésnek nevezik, és leggyakrabban a fertőző betegségekkel foglalkozó szakemberek találkoznak vele. Természetes gazdaszervezetnek nevezzük azt az állatfajt, amelyben a vírus normál körülmények között kering, és egyik állatról a másikra terjed. A természetes gazdaszervezet vírussal fertőzött sejtjeit és produktívan szintetizáló vírusokat permisszív sejteknek nevezzük.

3. A vírust védő sejtmechanizmusok hatására nem szaporodik teljes mértékben; a sejt nem képes teljesen elpusztítani a vírust, és a vírus nem tudja teljes mértékben biztosítani a vírusrészecskék szaporodását és elpusztítani a sejtet. Ez gyakran akkor fordul elő, amikor a vírus nem természetes gazdaszervezet, hanem egy másik fajhoz tartozó állat sejtjébe kerül. Az ilyen sejteket nem megengedőnek nevezzük. Következésképpen a sejtgenom és a vírusgenom egy része egyidejűleg létezik és kölcsönhatásba lép a sejtben, ami a sejt tulajdonságainak megváltozásához vezet, és tumortranszformációjához vezethet. Megállapítást nyert, hogy a produktív fertőzés és sejttranszformáció hatása alatt A DNS-tartalmú onkovírusok általában kölcsönösen kizárják egymást: a természetes gazdaszervezet sejtjei főként produktívan fertőződnek (permisszív sejtek), míg más fajok sejtjei gyakrabban transzformálódnak (nem permisszív sejtek).

NÁL NÉL ma már általánosan elfogadott, hogy az abortív fertőzés, i.e. az onkovírus-szaporodás teljes ciklusának megszakítása bármely szakaszban a daganatot kiváltó kötelező tényező

sejt transzformáció. A ciklus ilyen megszakítása akkor fordulhat elő, ha egy teljes fertőző vírus megfertőzi a genetikailag rezisztens sejteket, amikor egy hibás vírus megfertőzi a permisszív sejteket, és végül, amikor egy teljes vírus fertőzi meg a fogékony sejteket szokatlan (nem megengedő) körülmények között, például magas hőmérsékleten. hőmérséklet (42°C).

A DNS-tartalmú onkovírusokkal transzformált sejtek általában nem replikálják (nem reprodukálják) a fertőző vírust, de az ilyen neoplasztikusan megváltozott sejtekben a vírusgenom egy bizonyos funkciója folyamatosan megvalósul. Kiderült, hogy a vírus és a sejt kapcsolatának éppen ez az elvetélt formája teremti meg a kedvező feltételeket a beágyazódáshoz, a vírusgenom beépüléséhez a sejtbe. A vírusgenom sejt DNS-ébe való beépülésének természetével kapcsolatos kérdés megoldásához a következő kérdésekre kell válaszolni: mikor, hol és hogyan történik ez az integráció?

Az első kérdés, hogy mikor? – a sejtciklus azon fázisára utal, amely alatt az integráció folyamata lehetséges. Ez a sejtciklus S fázisában lehetséges, mert ebben az időszakban szintetizálódnak az egyes DNS-fragmensek, amelyeket aztán a DNS-ligáz enzim segítségével egyetlen szálgá egyesítenek. Ha az ilyen sejtes DNS-fragmensek között vannak onkovírust tartalmazó DNS-fragmensek is, akkor ezek is beépülhetnek az újonnan szintetizált DNS-molekulába, és új tulajdonságokkal rendelkezik, amelyek megváltoztatják a sejt tulajdonságait, és tumortranszformációhoz vezetnek. Lehetséges, hogy az onkovírus DNS-e, miután behatolt egy normál sejtbe, nem az S-fázisban, először „nyugalmi” állapotba kerül az S-fázisra várva, amikor keveredik a szintetizált sejt-DNS fragmenseivel. , hogy aztán DNS-ligázok segítségével bekerüljenek a sejt DNS-ébe.

A második kérdés az, hogy hol? – arra a helyre utal, ahol az onkogén vírus DNS-e beépül a sejtgenomba. Kísérletek kimutatták, hogy a szabályozó génekben fordul elő. Az onkovírus genomjának beépülése a szerkezeti génekbe nem valószínű.

A harmadik kérdés az, hogy hogyan zajlik az integráció?

logikusan következik az előzőből. A DNS minimális szerkezeti egységét, amelyből az információ kiolvasható, a transzkripciót a szabályozó és szerkezeti zóna képviseli. A DNS-függő RNS-polimeráz információolvasása a szabályozó zónától indul, és a strukturális zóna felé halad. Azt a pontot, ahonnan a folyamat elkezdődik, promóternek nevezzük. Ha egy DNS-vírus szerepel egy transzkripcióban, akkor kettőt tartalmaz

A motorok sejtes és vírusosak, és az információolvasás a víruspromotertől indul.

NÁL NÉL az onkovírus DNS integrációjának esete a szabályozó között

és szerkezeti zónák Az RNS-polimeráz transzkripciót indít el a vírus promoterétől, megkerülve a sejtpromotert. Ennek eredményeként heterogén kiméra hírvivő RNS képződik, melynek egy része a vírus génjeinek felel meg (a vírus promoteréből kiindulva), másik része pedig a sejt szerkezeti génjének. Következésképpen a sejt szerkezeti génje teljesen kikerült a szabályozó génjei ellenőrzése alól; szabályozás elvész. Ha egy onkogén DNS vírus kerül a szabályozási zónába, akkor a szabályozási zóna egy része továbbra is lefordításra kerül, és akkor a szabályozás elvesztése részleges lesz. De mindenesetre a kiméra RNS képződése, amely az enzimfehérje szintézis alapjául szolgál, a sejttulajdonságok megváltozásához vezet. A rendelkezésre álló adatok szerint akár 6-7 vírusgenom is integrálódhat a sejt DNS-ébe. A fentiek mindegyike DNS-tartalmú onkogén vírusokra vonatkozott, amelyek génjei közvetlenül beépülnek a sejt DNS-ébe. De kis számú daganatot okoznak. Sokkal több daganatot okoznak RNS-tartalmú vírusok, számuk nagyobb, mint a DNS-tartalmú vírusoké. Ugyanakkor köztudott, hogy az RNS önmagában nem épülhet be a DNS-be, ezért az RNS-tartalmú vírusok által okozott karcinogenezisnek számos jellemzővel kell rendelkeznie. Az oncornavírusok vírus RNS-ének sejt-DNS-be való beépítésének kémiai lehetetlenségéből kiindulva az 1975-ös Nobel-díjas H. M. Temin amerikai kutató kísérleti adataira alapozva azt javasolta, hogy az oncornavírusok szintetizálják saját vírus DNS-üket, amely a sejt DNS-ében található. ugyanúgy, mint a DNS-tartalmú vírusok esetében. Temin ezt a vírus-RNS-ből szintetizált DNS-formát provírusnak nevezte. Valószínűleg helyénvaló itt felidézni, hogy Temin provirális hipotézise 1964-ben jelent meg, amikor a molekuláris biológia központi álláspontja, hogy a genetikai átvitel

az információ a DNS RNS fehérje séma szerint megy. Temin hipotézise egy alapvetően új szakaszt vezetett be ebbe a sémába - a DNS RNS-t. Ez az elmélet, amelyet a kutatók többsége nyilvánvaló bizalmatlansággal és iróniával fogadott, mindazonáltal jól egyezett a virogenetikai elmélet fő álláspontjával a sejt- és vírusgenomok integrációjáról, és ami a legfontosabb, meg is magyarázta.

Hat évbe telt, mire Temin hipotézise kísérleti megerősítést kapott, köszönhetően a felfedezésnek

a DNS szintézisének végrehajtása RNS-en, - reverz transzkriptáz. Ezt az enzimet számos sejtben és RNS-vírusokban is megtalálták. Azt találták, hogy az RNS-t tartalmazó tumorvírusok reverz transzkriptáza eltér a hagyományos DNS-polimerázoktól; szintézisére vonatkozó információk a vírusgenomban vannak kódolva; csak a vírussal fertőzött sejtekben van jelen; reverz transzkriptázt találtak humán daganatsejtekben; csak a sejt tumoros transzformációjához szükséges, és nem szükséges a daganat növekedésének fenntartásához. Amikor a vírus belép a sejtbe, reverz transzkriptáza elkezd dolgozni, és megtörténik a vírusgenom teljes másolatának szintézise - egy DNS-másolat, amely egy provírus. A szintetizált provírus ezután beépül a gazdasejt genomjába, majd a folyamat ugyanúgy fejlődik, mint a DNS-tartalmú vírusok esetében. Ebben az esetben a provírus teljes egészében egy DNS-helyen, vagy több fragmentumra bomlás után a sejtes DNS különböző részeibe kerülhet. Most, amikor a sejtes DNS szintézise aktiválódik, a vírusok szintézise mindig aktiválódik.

A természetes gazdaszervezet testében a vírusgenom teljes másolása és a teljes vírus szintézise a provírusból megy végbe. Egy nem természetes szervezetben a provírus részlegesen elvész, és a teljes vírusgenomnak csak 30-50%-a íródik át, ami hozzájárul a tumorsejtek átalakulásához. Ebből következően az RNS-tartalmú vírusok esetében a tumortranszformáció abortív (megszakított) fertőzéssel jár.

Eddig a víruskarcinogenezist a klasszikus virológia szemszögéből vettük figyelembe, pl. abból indultak ki, hogy a vírus nem normál komponense a sejtnek, hanem kívülről jut be, és annak daganatos átalakulását idézi elő, pl. daganatképződést indukál, ezért az ilyen karcinogenezist indukált víruskarcinogenezisnek nevezik.

normál sejt termékei (vagy ahogy nevezik őket, endogén vírusok). Ezek a vírusrészecskék rendelkeznek az oncornavírusokra jellemző összes tulajdonsággal. Ugyanakkor ezek az endogén vírusok általában apatogének a szervezet számára, és gyakran egyáltalán nem fertőzőek (azaz nem terjednek át más állatokra), csak néhányuk gyenge onkogén tulajdonságokkal rendelkezik.

A mai napig szinte minden madárfaj és minden egértörzs normál sejtjéből izoláltak endogén vírusokat, valamint patkányokból, hörcsögökből, tengerimalacokból, macskákból, sertésekből és majmokból. Megállapítást nyert, hogy gyakorlatilag bármely sejt vírustermelő lehet; egy ilyen sejt tartalmazza az endogén vírus szintéziséhez szükséges információkat. A normál sejtgenomnak azt a részét, amely a vírus szerkezeti komponenseit kódolja, virogénnek (virogének) nevezzük.

A virogének két fő tulajdonsága minden endogén vírusban rejlik: 1) mindenütt jelenlévő eloszlás – ráadásul egy normális sejt tartalmazhat információkat két vagy több egymástól eltérő endogén vírus termelésére; 2) vertikális örökletes átvitel, azaz. anyától az utódig. A virogén nem csak egyetlen blokkként kerülhet be a sejtgenomba, hanem a virogén egészét alkotó egyes gének vagy csoportjaik is bekerülhetnek különböző kromoszómákba. Nem nehéz elképzelni (hiszen nincs egységes működő szerkezet), hogy a legtöbb esetben a normál sejtek, amelyek összetételükben virogént tartalmaznak, nem alkotnak teljes endogén vírust, bár annak egyes összetevőit különböző mennyiségben képesek szintetizálni. Az endogén vírusok fiziológiás körülmények között fennálló összes funkciója még nem teljesen tisztázott, de ismert, hogy a sejtből a sejtbe történő információátvitelre használják őket.

Az endogén vírusok karcinogenezisben való részvételét különféle mechanizmusok közvetítik. A koncepciónak megfelelően R.J. Huebner és Y.J. A Todaro (Hubner - Todaro) virogén egy gént (vagy géneket) tartalmaz, amelyek felelősek a sejt tumoros átalakulásáért. Ezt a gént onkogénnek nevezik. Normál körülmények között az onkogén inaktív (elnyomott) állapotban van, mivel aktivitását a represszor fehérjék blokkolják. A rákkeltő anyagok (kémiai vegyületek, sugárzás stb.) a megfelelő genetikai információ derepressziójához (aktiválódásához) vezetnek, aminek eredményeként a kromoszómában lévő vírusprekurzorból virionok képződnek, amelyek a normál sejt tumorrá történő átalakulását idézhetik elő. sejt. H.M. Temin részletes daganatvizsgálatok alapján

A Rous-szarkóma vírus általi sejttranszformáció vizsgálata azt feltételezte, hogy a virogén nem tartalmaz onkogéneket; gének, amelyek meghatározzák a normál sejt tumorsejtté való átalakulását. Ezek a gének a sejtes DNS bizonyos régióiban (protovírusok) bekövetkező mutációk és az ezt követő genetikai információ átvitele eredményeként jönnek létre egy olyan útvonalon, amely magában foglalja a reverz transzkripciót (DNS RNS DNS). A karcinogenezis molekuláris mechanizmusainak modern elképzelései alapján kijelenthető, hogy a proonkogén mutációja nem az egyetlen módja annak, hogy onkogénné alakuljon át. Ugyanezt a hatást eredményezheti egy promoter (az a DNS-régió, amelyhez az RNS-polimeráz kötődik a géntranszkripció elindításához) beépítése (inszerció) a protoonkogén közelében. Ebben az esetben a promóter szerepét vagy az oncornovírusok bizonyos szakaszainak DNS-másolatai, vagy mobil genetikai struktúrák vagy „ugró” gének töltik be, pl. DNS-szegmensek, amelyek képesek mozogni és beépülni a sejtgenom különböző részeibe. A proto-onkogén átalakulása onkogénné az amplifikáció következménye is lehet (lat.amplificatio - eloszlás, növekedés

- ez az általában kis nyomaktivitással rendelkező protoonkogén számának növekedése, aminek következtében a protoonkogén összaktivitása jelentősen megnő) vagy egy protoonkogén transzlokációja (mozgása) működő promoterrel rendelkező lókuszra. E mechanizmusok tanulmányozásáért 1989-ben Nobel-díjat kapott.

megkapta J.M. Bishop és H.E. Varmus.

Így a természetes onkogenezis elmélete a vírus onkogéneket normális sejt génjeinek tekinti. Ebben az értelemben Darlington fülbemászó aforizmája (C.D. Darlington) „A vírus egy kiborult gén” tükrözi a legpontosabban a természetes onkogenezis lényegét.

Kiderült, hogy a vírus onkogének, amelyek létezésére L.A. A Silber olyan fehérjéket kódol, amelyek a sejtciklus, a sejtproliferációs és -differenciálódási folyamatok, valamint az apoptózis szabályozói. Jelenleg több mint száz onkogén ismeretes, amelyek az intracelluláris jelátviteli útvonalak komponenseit kódolják: tirozin és szerin/treonin protein kinázok, a Ras-MAPK jelátviteli útvonal GTP-kötő fehérjéi, nukleáris transzkripciót szabályozó fehérjék, valamint növekedési faktorok és receptoraik. .

A Rous sarcoma vírus v-src génjének fehérjeterméke tirozin protein kinázként funkcionál, melynek enzimaktivitása határozza meg a v-src onkogén tulajdonságait. Öt másik vírus onkogén (fes/fpc ,yes ,ros ,abl ,fgr ) fehérjeterméke is tirozin új protein kináznak bizonyult. A tirozin protein kinázok olyan enzimek, amelyek különböző fehérjéket foszforilálnak (enzimek, szabályozó

kromoszómafehérjék, membránfehérjék stb.) tirozin-maradékok által. A tirozin protein kinázokat jelenleg a legfontosabb molekuláknak tekintik, amelyek külső szabályozó jel átvitelét (transzmisszióját) biztosítják az intracelluláris metabolizmushoz, különös tekintettel ezeknek az enzimeknek a fontos szerepére a T-proliferáció és differenciálódás aktiválásában és további kiváltásában. és a B-limfociták antigénfelismerő receptoraik révén bebizonyosodott. Az a benyomásunk, hogy ezek az enzimek és az általuk kiváltott jelátviteli kaszkádok szorosan részt vesznek a sejtciklus szabályozásában, bármely sejt proliferációs és differenciálódási folyamatában.

Kiderült, hogy a normál, nem retrovírussal fertőzött sejtek vírus onkogénekkel rokon normál sejtgéneket tartalmaznak. Ez a kapcsolat eredetileg a transzformáló Rous-szarkóma vírus onkogén v-src (virális src ) és a normál csirke c-src gén (celluláris src ) nukleotidszekvenciájában való homológia felfedezésének eredményeként jött létre. Úgy tűnik, a Rous-szarkóma vírus a c-src és az ősi standard madárretrovírus rekombinációjának eredménye. Ez a mechanizmus, a vírusgén és a gazdagén közötti rekombináció nyilvánvaló magyarázata a transzformáló vírusok kialakulásának. Emiatt a normális gének funkciói és szerepük a nem vírusos neoplazmákban nagy érdeklődést mutatnak a kutatók számára. A természetben az onkogének normál formái nagyon konzervatívak. Mindegyiküknek vannak emberi homológjai, némelyikük minden eukarióta szervezetben jelen van, beleértve a gerincteleneket és az élesztőket is. Az ilyen konzervativizmus azt jelzi, hogy ezek a gének létfontosságú funkciókat látnak el a normál sejtekben, és az onkogén potenciált a gének csak funkcionálisan jelentős változások után sajátítják el (például retrovírussal való rekombináció esetén). Ezeket a géneket proto-onkogéneknek nevezik.

E gének némelyikét, amelyek a sejtes onkogének ras családjába tartoznak, emberi daganatsejtekből vett DNS-sel történő sejttranszfekcióval fedezték fel. A ras gének aktiválása gyakori egyes kémiailag kiváltott rágcsálók epiteliális karcinómáiban, ami arra utal, hogy ezeket a géneket kémiai karcinogének aktiválják. A ras gének fontos szerepe a normál, nem daganatos sejtek, különösen a T-limfociták aktivációjának, proliferációjának és differenciálódásának szabályozásában bizonyított. Más emberi protoonkogéneket is azonosítottak, amelyek a legfontosabb funkciókat látják el a normál, nem daganatos sejtekben. A vírus által kódolt fehérjék tanulmányozása

onkogének és normál sejthomológjaik, tisztázza e gének működési mechanizmusait. A ras protoonkogén által kódolt fehérjék a sejtmembrán belső felületéhez kapcsolódnak. Funkcionális aktivitásuk, amely GTP-kötésben áll, a GTP-kötő vagy G-fehérjék funkcionális aktivitásának megnyilvánulása. A ras gének filogenetikailag ősiek, nemcsak az emlősök és más állatok sejtjeiben vannak jelen, hanem az élesztőben is. Termékeik fő funkciója egy mitogén által aktivált jelátviteli útvonal kiváltása, amely közvetlenül részt vesz a sejtproliferáció szabályozásában, és magában foglalja a MAPKKK (a MAPKK-t foszforiláló kináz; gerincesekben a Raf szerin-treonin protein kináz) szekvenciális kaszkád aktiválását. MAPKK (egy kináz, amely foszforilálja a MAPK-t; gerincesekben - protein kináz MEK; az angol mitogén aktivált és extracellulárisan aktivált kinázból) és MAPK (az angol mitogen-aktivált protein kinázból; gerincesekben - protein kinase ERK; az angolból extracelluláris szignál-szabályozott kináz) protein kinázok. Ezért kiderülhet, hogy a transzformáló Ras fehérjék a megváltozott G-fehérjék osztályába tartoznak, amelyek konstitutív növekedési jelet továbbítanak.

Három másik onkogén - myb, myc, fos - által kódolt fehérjék a sejtmagban találhatók. Néhány, de nem minden sejtben a normál myb homológ a sejtciklus Gl fázisában expresszálódik. Úgy tűnik, hogy a másik két gén működése szorosan összefügg a növekedési faktor hatásmechanizmusaival. Amikor a csökevényes fibroblasztokat thrombocyta eredetű növekedési faktornak teszik ki, egy meghatározott génkészlet expressziója (becslések szerint 10-30), beleértve a c-fos és c-myc proto-onkogéneket, expresszálódni kezd, és a sejt mRNS szintje ezek a gének növekednek. A c-myc expressziója a nyugvó T- és B-limfocitákban is stimulálódik, miután a megfelelő mitogénekkel érintkezik. Miután a sejt belép a növekedési ciklusba, a c-myc expressziója szinte állandó marad. Miután a sejt elveszíti osztódási képességét (például posztmitotikus differenciálódott sejtek esetén), a c-myc expressziója megszűnik.

A növekedési faktor receptorként funkcionáló protoonkogénekre példa az epidermális növekedési faktor receptorokat kódoló gének. Emberben ezeket a receptorokat 4 fehérje képviseli, amelyeket HER1-nek, HER2-nek, HER3-nak és HER4-nek neveznek (az angol humán epidermális növekedési faktor receptorból). Minden receptorváltozat hasonló szerkezetű, és három doménből áll: extracelluláris ligandumkötő, transzmembrán lipofil és intracelluláris.

th, amely a tirozin protein kináz aktivitásával rendelkezik, és részt vesz a sejtbe irányuló jelátvitelben. A HER2 élesen megnövekedett expresszióját találták emlőrákban. Az epidermális növekedési faktorok serkentik a proliferációt, megakadályozzák az apoptózis kialakulását, valamint serkentik az angiogenezist és a tumor metasztázisát. A HER2 extracelluláris doménje (az USA-ban klinikai vizsgálatokon átesett trastuzumab gyógyszer) elleni monoklonális antitestek magas terápiás hatékonysága bizonyított az emlőrák kezelésében.

Ezért a protoonkogének normális esetben a sejtnövekedés és -differenciálódás "aktiválásának" szabályozójaként működhetnek, és nukleáris célpontként szolgálhatnak a növekedési faktorok által generált jelekhez. Módosítva vagy deregulálva meghatározó ingert adhatnak a szabályozatlan sejtnövekedéshez és a kóros differenciálódáshoz, ami a daganatos állapotokra jellemző. A fentebb tárgyalt adatok a protoonkogének legfontosabb szerepére utalnak a normál sejtek működésében, szaporodásuk és differenciálódásuk szabályozásában. Ezen intracelluláris szabályozási mechanizmusok „lebomlása” (retrovírusok, kémiai rákkeltő anyagok, sugárzás stb. hatására) a sejt rosszindulatú átalakulásához vezethet.

A sejtproliferációt szabályozó proto-onkogének mellett a növekedést gátló tumorszuppresszor gének károsodása is fontos szerepet játszik a tumor transzformációjában.

(eng. növekedést gátló rákszuppresszor gének), anti-onkogének funkcióját látják el. Különösen sok daganatban vannak mutációk a p53 fehérje (p53 tumorszuppresszor fehérje) szintézisét kódoló génben, amely jelátviteli útvonalakat indít el a normál sejtekben, amelyek részt vesznek a sejtciklus szabályozásában (megállítva a G1 fázisból a a sejtciklus S fázisa), apoptózis folyamatok indukálása, angiogenezis gátlása. A retinoblasztóma, oszteoszarkóma és kissejtes tüdőrák tumorsejtjeiben nem megy végbe a retinoblasztóma fehérje (pRB fehérje) szintézise az ezt a fehérjét kódoló RB gén mutációja miatt. Ez a fehérje részt vesz a sejtciklus G1 fázisának szabályozásában. A daganatok kialakulásában fontos szerepet játszik a bcl-2 gének mutációja is (angolul anti-apoptotic protein B-cell lymphoma 2),

ami az apoptózis gátlásához vezet.

A daganat kialakulásához nem kevésbé fontos, mint az azt okozó tényezők, a sejtek szelektív érzékenysége ezekkel a tényezőkkel szemben. Megállapítást nyert, hogy a daganat megjelenésének elengedhetetlen feltétele az osztódó populáció kezdeti szövetének jelenléte.

mozgó sejtek. Valószínűleg ez az oka annak, hogy egy felnőtt szervezet érett agyi idegsejtjei, amelyek teljesen elvesztették osztódási képességüket, soha nem képeznek daganatot, ellentétben az agy gliaelemeivel. Ezért nyilvánvaló, hogy minden olyan tényező, amely elősegíti a szöveti proliferációt, szintén hozzájárul a neoplazmák kialakulásához. A nagymértékben differenciált szövetek osztódó sejtjeinek első generációja nem a szülői, nagymértékben specializálódott sejtek pontos másolata, hanem „visszalépésnek” bizonyul abban az értelemben, hogy alacsonyabb szintű differenciálódás és bizonyos embrionális jellemzők jellemzik. . Később, az osztódás folyamatában szigorúan meghatározott irányban differenciálódnak, „beérnek” az adott szövetben rejlő fenotípusra. Ezeknek a sejteknek kevésbé merev viselkedési programjuk van, mint a teljes fenotípusú sejteknek; ráadásul alkalmatlanok lehetnek bizonyos szabályozó hatásokra. Természetesen ezen sejtek genetikai apparátusa könnyebben átáll a tumortranszformáció útjára,

és onkogén faktorok közvetlen célpontjaiként szolgálnak. A daganatos elemekké alakulva megtartanak néhány olyan jellemzőt, amelyek az ontogenetikai fejlődés azon szakaszát jellemzik, amelyen az új állapotba való átmenet elkapta őket. Ezekből a pozíciókból világossá válik az embrionális szövet fokozott onkogén faktorokkal szembeni érzékenysége, amely teljes egészében éretlen, osztódó szövetekből áll.

és megkülönböztető elemek. Ez nagyban meghatározza a jelenséget istranszplacentális blastomogenezis: a vemhes nőstényre ártalmatlan blastogén kémiai vegyületek dózisai hatnak az embrióra, ami a születés után daganatok megjelenéséhez vezet a kölyökben.

A tumor növekedésének stimulálásának szakasza

A kezdeti szakaszt a tumornövekedés stimulálásának szakasza követi. A kezdeti szakaszban az egyik sejt tumorsejtté degenerálódik, de a tumornövekedés folytatásához még sejtosztódások egész sorozatára van szükség. Az ismételt osztódások során az autonóm növekedéshez különböző képességekkel rendelkező sejtek képződnek. Azok a sejtek, amelyek engedelmeskednek a szervezet szabályozó hatásainak, elpusztulnak, és az autonóm növekedésre leginkább hajlamos sejtek növekedési előnyökhöz jutnak. Létezik a legautonómabb, tehát a legrosszindulatúbb sejtek kiválasztása. Ezeknek a sejteknek a növekedését és fejlődését különböző tényezők befolyásolják – egyesek felgyorsítják a folyamatot, míg mások éppen ellenkezőleg, gátolják, ezáltal megakadályozzák a daganatok kialakulását. A tényezők önmagukban

nem képesek daganatot elindítani, nem képesek tumortranszformációt előidézni, de serkentik a már kialakult daganatsejtek növekedését, kokarcinogéneknek nevezzük. Ezek elsősorban olyan tényezőket foglalnak magukban, amelyek proliferációt, regenerációt vagy gyulladást okoznak. Ezek a fenol, karboléter, hormonok, terpentin, gyógyuló sebek, mechanikai faktorok, mitogének, sejtregeneráció stb. Ezek a tényezők csak rákkeltő anyag után vagy azzal kombinálva okozzák a daganat növekedését, például pipásoknál az ajak nyálkahártyájának rákja ( kokarcinogén mechanikai faktor), nyelőcső- és gyomorrák (mechanikai és termikus tényezők), húgyhólyagrák (fertőzés és irritáció eredménye), primer májrák (leggyakrabban májcirrózison alapul), tüdőrák (cigifüstben, kivéve: rákkeltő anyagok - benzpirén és nitrozamin, kokarcinogénként ható fenolokat tartalmaznak). koncepció együtt karcinogenezis nem szabad összetéveszteni a fogalommal szinkarcinogenezis, amiről korábban beszéltünk. A rákkeltő anyagok szinergikus hatása alatt szinkarcinogenezist értünk, azaz. olyan anyagok, amelyek daganatot okozhatnak, indukálhatnak. Ezek az anyagok képesek egymást helyettesíteni a tumor indukciójában. A kokarcinogenezis olyan tényezőkre utal, amelyek hozzájárulnak a karcinogenezishez, de önmagukban nem rákkeltőek.

A tumor progressziós szakasza

A beindítást és a stimulációt követően megkezdődik a tumor progressziójának szakasza. A progresszió a daganat rosszindulatú tulajdonságainak folyamatos növekedése a gazdaszervezetben való növekedése során. Mivel a daganat egyetlen szülősejtből származó sejtek klónja, ezért a daganat növekedése és progressziója is megfelel a klonális növekedés általános biológiai törvényeinek. Mindenekelőtt egy daganatban több sejtkészlet, vagy több sejtcsoport különböztethető meg: őssejtkészlet, proliferáló sejtkészlet, nem proliferáló sejtkészlet és elveszett sejtkészlet.

Őssejt pool. Ennek a daganatos sejtpopulációnak három tulajdonsága van: 1) az önfenntartás képessége, azaz. a sejtellátottság hiányában korlátlan ideig fennmaradó képesség: 2) a differenciált sejtek termelésének képessége; 3) a sejtek normál számának helyreállításának képessége a károsodás után. Csak az őssejtek rendelkeznek korlátlan proliferációs potenciállal, míg a nem őssejtek osztódása során elkerülhetetlenül elpusztulnak. Sle

Következésképpen a daganatokban lévő őssejtek olyan sejtekként határozhatók meg, amelyek sérülés, áttétképződés és más állatokba történő beoltás után korlátlan proliferációra és tumornövekedés újraindulására képesek.

Szaporodó sejtek készlete. A proliferatív pool (vagy növekedési frakció) a proliferációban jelenleg részt vevő sejtek aránya, azaz. a mitotikus ciklusban. Az elmúlt években széles körben elterjedt a tumorokban a proliferatív medence fogalma. Nagy jelentősége van a daganatok kezelésének problémájával kapcsolatban. Ennek az az oka, hogy számos aktív daganatellenes szer elsősorban az osztódó sejtekre hat, és a proliferációs készlet nagysága lehet az egyik meghatározó tényező a daganatkezelési sémák kialakításában. A tumorsejtek proliferációs aktivitásának vizsgálatakor kiderült, hogy az ilyen sejtekben a ciklus időtartama rövidebb, a sejtszaporodási készlet pedig nagyobb, mint a normál szövetekben, ugyanakkor mindkét mutató soha nem éri el a a regenerálódó vagy stimulált normál szövetre jellemző értékek. Nincs jogunk a tumorsejtek proliferációs aktivitásának ugrásszerű növekedéséről beszélni, mivel a normál szövetek a regeneráció során intenzívebben tud szaporodni és szaporodni, mint a daganat növekedése.

Nem proliferáló sejtek készlete . Kétféle sejt képviseli. Ezek egyrészt osztódásra képes, de a sejtciklusból kilépő, G stádiumba lépő sejtek. 0 , vagy egy olyan fázis, amelyben. E sejtek daganatokban való megjelenését meghatározó fő tényező az elégtelen vérellátás, ami hipoxiához vezet. A daganatok stromája lassabban nő, mint a parenchyma. Ahogy a daganatok nőnek, túlnőnek saját vérellátásukon, ami a proliferatív készlet csökkenéséhez vezet. Másrészt a nem proliferáló sejtek készletét az érő sejtek képviselik; a daganatsejtek egy része képes érésre és érett sejtformákra érni. Felnőtt szervezetben a regeneráció hiányában zajló normális proliferáció során azonban egyensúly van az osztódó és érő sejtek között. Ebben az állapotban az osztódás során keletkező sejtek 50%-a differenciálódik, ami azt jelenti, hogy elvesztik a szaporodási képességüket. Tumorokban az érlelő sejtek készlete csökken; a sejtek kevesebb mint 50%-a differenciálódik, ami a progresszív növekedés előfeltétele. Ennek a zavarnak a mechanizmusa továbbra is tisztázatlan.

Az elveszett sejtek halmaza. A daganatok sejtvesztésének jelensége régóta ismert, három különböző folyamat határozza meg: sejthalál, áttétképződés, sejtek érése és lelassulása (jellemzőbb a gyomor-bél traktus és a bőr daganataira). Nyilvánvaló, hogy a legtöbb daganat esetében a sejtvesztés fő mechanizmusa a sejthalál. Daganatokban kétféleképpen mehet végbe: 1) nekrózis zóna jelenlétében a sejtek folyamatosan pusztulnak el ennek a zónának a határán, ami a nekrotikus anyag mennyiségének növekedéséhez vezet; 2) az izolált sejtek elpusztulása a nekróziszónától távol. Négy fő mechanizmus vezethet sejthalálhoz:

1) daganatsejtek belső hibái, pl. sejt DNS-hibák;

2) a sejtek érése a normál szövetekre jellemző folyamat tumorokban való megőrzésének eredményeként; 3) a vérellátás elégtelensége, amely az erek növekedésének a daganatnövekedéstől való lemaradásából ered (a daganatok sejthalálának legfontosabb mechanizmusa); 4) a tumorsejtek immunrendszeri elpusztítása.

A tumort alkotó fenti sejthalmazok állapota határozza meg a tumor progresszióját. A tumor progressziójának törvényeit 1949-ben L. Foulds úgy fogalmazta meg, mint hat szabályt a daganatban visszafordíthatatlan minőségi változások kialakulására, amelyek rosszindulatú daganatok (rosszindulatú daganatok) felhalmozódásához vezetnek.

1. szabály A daganatok egymástól függetlenül keletkeznek (a rosszindulatú folyamatok egymástól függetlenül mennek végbe ugyanazon állat különböző daganataiban).

2. szabály Ennek a daganatnak a progressziója nem függ a folyamat dinamikájától ugyanazon szervezet más daganataiban.

3. szabály. A rosszindulatú folyamatok nem függenek a daganat növekedésétől.

Megjegyzések:

a) az elsődleges manifesztáció során a daganat a rosszindulatú daganat más stádiumában lehet; b) ben fellépő visszafordíthatatlan minőségi változások

a daganatok függetlenek a daganat méretétől.

4. szabály. A daganat progressziója történhet fokozatosan vagy hirtelen, hirtelen.

5. szabály. A daganat progressziója (vagy a daganat tulajdonságainak változása) egy (alternatív) irányba halad.

6. szabály. A tumor progressziója nem mindig éri el a fejlődés végpontját a gazdaszervezet élete során.

A fentiekből az következik, hogy a tumor progressziója a daganatsejtek folyamatos osztódásával jár,

Ezt követően olyan sejtek jelennek meg, amelyek tulajdonságaikban különböznek az eredeti tumorsejtektől. Ez mindenekelőtt a daganatsejtben bekövetkező biokémiai eltolódásokat érinti: nem annyira új biokémiai reakciók, folyamatok jönnek létre a daganatban, hanem a normál, változatlan szövet sejtjeiben lezajló folyamatok arányában van változás.

A daganatsejtekben a légzési folyamatok csökkenése figyelhető meg (Otto Warburg, 1955 szerint a légzési elégtelenség a tumorsejt átalakulás alapja). A légzéscsökkenésből adódó energiahiány arra kényszeríti a sejtet, hogy valahogy pótolja az energiaveszteséget. Ez az aerob és anaerob glikolízis aktiválásához vezet. A glikolízis intenzitásának növekedésének oka a hexokináz aktivitásának növekedése és a citoplazmatikus glicerofoszfát-dehidrogenáz hiánya. Úgy gondolják, hogy a tumorsejtek energiaszükségletének körülbelül 50%-át a glikolízis fedezi. A glikolízis termékek (tejsav) képződése a daganatszövetben acidózist okoz. A glükóz lebontása a sejtben szintén a pentóz-foszfát útvonalon megy végbe. A sejtben zajló oxidatív reakciók közül a zsírsavak és az aminosavak lebontása történik. A daganatban a nukleinsav-anyagcsere anabolikus enzimeinek aktivitása élesen megnő, ami szintézisük növekedését jelzi.

A legtöbb daganatsejt szaporodik. A megnövekedett sejtproliferációnak köszönhetően a fehérjeszintézis fokozódik. A daganatsejtben azonban a szokásos sejtfehérjéken kívül olyan új fehérjék is elkezdődnek, amelyek hiányoznak a normál eredeti szövetből, ennek a következménye a dedifferenciálódás tumorsejtek, tulajdonságaikban kezdik megközelíteni az embrionális sejteket és az őssejteket. A tumorspecifikus fehérjék hasonlóak az embrionális fehérjékhez. Meghatározásuk fontos a rosszindulatú daganatok korai diagnosztizálásához. Példaként Yu.S. Tatarinov és G.I. Az Abelev egy fetoprotein, amely nem mutatható ki egészséges felnőttek vérszérumában, de nagy állandósággal megtalálható a májrák egyes formáiban, valamint a máj túlzott regenerációjában károsodás esetén. Javasolt reakciójuk hatékonyságát a WHO ellenőrzése is megerősítette. Egy másik fehérje, amelyet Yu.S. A Tatarinov egy trofoblaszt 1-glikoprotein, amelynek szintézisének növekedése figyelhető meg daganatokban és terhességben. Fontos diagnosztikai érték a karcinoembrionális fehérjék meghatározása.

eltérő molekulatömegű kov, rák embrionális antigén stb.

Ugyanakkor a DNS-szerkezet károsodása ahhoz a tényhez vezet, hogy a sejt elveszíti azon fehérjék szintetizálásának képességét, amelyeket normál körülmények között szintetizált. És mivel az enzimek fehérjék, a sejt számos specifikus enzimet veszít, és ennek eredményeként számos specifikus funkciót veszít el. Ez viszont a daganatot alkotó különféle sejtek enzimatikus spektrumának összehangolásához vagy kiegyenlítéséhez vezet. A daganatsejtek viszonylag egységes enzimspektrummal rendelkeznek, ami tükrözi dedifferenciálódásukat.

Számos, a daganatokra és az azokat alkotó sejtekre jellemző tulajdonság azonosítható.

1. Kontrollálatlan sejtszaporodás. Ez a tulajdonság minden daganat alapvető jellemzője. A daganat a szervezet erőforrásainak rovására, humorális tényezők közvetlen közreműködésével alakul ki. gazdaszervezet, de ezt a növekedést nem az ő szükségletei okozzák vagy kondicionálják; ellenkezőleg, a daganat kialakulása nemcsak hogy nem tartja fenn a szervezet homeosztázisát, hanem állandóan megzavarja azt. Ez azt jelenti, hogy az ellenőrizetlen növekedés alatt olyan növekedést értünk, amely nem a test szükségleteinek köszönhető. Ugyanakkor lokális és szisztémás korlátozó tényezők befolyásolhatják a daganat egészét, lassíthatják a növekedési ütemet, meghatározhatják a benne burjánzó sejtek számát. A tumornövekedés lassulása a daganatsejtek fokozott pusztulásának útján is folytatódhat (mint például az egér- és patkányhepatómákban, amelyek minden mitotikus ciklus során a megosztott sejtek akár 90%-át is elveszítik). Ma már nincs jogunk felszólalni, mint elődeinknek 10–20 évvel ezelőtt, hogy a daganatsejtek általában nem érzékenyek a szabályozó ingerekre és hatásokra. Így egészen a közelmúltig azt hitték, hogy a daganatsejtek teljesen elveszítik a gátlással való érintkezési képességüket; nem alkalmasak a szomszédos sejtek osztódását gátló hatásának (az osztódó sejt a szomszédos sejttel érintkezve normál körülmények között leállítja az osztódást). Kiderült, hogy a tumorsejt továbbra is megőrzi a gátlás érintkezésének képességét, csak a hatás a normálisnál nagyobb sejtkoncentrációnál és a tumorsejt normál sejtekkel való érintkezésekor jelentkezik.

A tumorsejt engedelmeskedik az érett sejtek által képzett proliferációgátlók (például citokinek és kis molekulatömegű szabályozók) proliferációt gátló hatásának is. Befolyásolja a tumor növekedését és a cAMP-t, cGMP-t, prosztaglandinokat: cGMP

serkenti a sejtproliferációt, míg a cAMP gátolja azt. A daganatban az egyensúly a cGMP felé tolódik el. A prosztaglandinok a sejtben a ciklikus nukleotidok koncentrációjának változásán keresztül befolyásolják a tumorsejtek proliferációját. Végül a daganat növekedését a szérum növekedési faktorai is befolyásolhatják, amelyeket poetineknek, a vér által a daganatba juttatott különféle metabolitoknak neveznek.

A tumor mikrokörnyezetének alapját képező sejtek és intercelluláris anyag nagy hatással van a tumorsejtek szaporodására. Tehát egy olyan daganat, amely lassan növekszik a test egyik helyén, és átültetik egy másik helyre, gyorsan növekedni kezd. Például a jóindulatú Shoup nyúl papillóma, amelyet ugyanabba az állatba, de a test más részeibe (izmokba, májba, lépbe, gyomorba, bőr alá) ültetnek át, erősen rosszindulatú daganattá alakul, amely beszivárog a szomszédos szövetekbe és elpusztítja azokat. , gyorsan a szervezet halálához vezet.

Az emberi patológiában vannak olyan szakaszok, amikor a nyálkahártya sejtjei bejutnak a nyelőcsőbe, és gyökeret vernek benne. Az ilyen "disztopikus" szövet hajlamos daganatok kialakulására.

A daganatsejtek azonban elveszítik osztódásaik számának felső "határát" (az úgynevezett Hayflick-határt). A normál sejtek egy bizonyos maximális határig osztódnak (emlősökben sejttenyésztési körülmények között 30-50 osztódásig), majd elpusztulnak. A daganatsejtek elsajátítják a végtelen osztódás képességét. Ennek a jelenségnek az eredménye egy adott sejtklón halhatatlanná válása („halhatatlansága”) (minden egyes sejt, komponensének korlátozott élettartama mellett).

Ezért a szabályozatlan növekedést minden daganat alapvető jellemzőjének kell tekinteni, míg a következő jellemzők, amelyekről szó lesz, másodlagosak - a tumor progressziójának eredménye.

2. Anaplasia (görögül ana - szemben, ellentétes és plasis - képződés), cataplasia. Sok szerző úgy véli, hogy az anaplasia, vagy a szöveti differenciálódás szintjének (morfológiai és biokémiai jellemzői) csökkenése annak daganatos átalakulása után, a rosszindulatú daganatok jellemző vonása. A daganatsejtek elveszítik azt a képességüket, amely a normál sejtekre jellemző, hogy specifikus szöveti struktúrákat alakítsanak ki és specifikus anyagokat termeljenek. A kataplazia összetett jelenség, és nem magyarázható csak az éretlenségi tulajdonságok megőrzésével, amelyek megfelelnek a sejtontogenezis azon szakaszának, amikor a nem plasztikus átalakulás utolérte. Ez a folyamat daganatot foglal magában

sejtek nem azonos mértékben, ami gyakran olyan sejtek kialakulásához vezet, amelyeknek nincs analógja a normál szövetben. Az ilyen sejtekben egy adott érettségi szintű sejtek megőrzött és elveszett tulajdonságainak mozaikja van.

3. Atipizmus. Az anaplázia a daganatsejtek atipizmusával (görögül a – negáció és typicos – példaértékű, tipikus) társul. Az atípiának többféle típusa van.

Szaporodási atipizmus, a sejtek korábban említett szabályozatlan növekedése és osztódásaik számának felső határának vagy "határának" elvesztése miatt.

A differenciálódás atipizmusa, amely a sejtérés részleges vagy teljes gátlásában nyilvánul meg.

Morfológiai atipizmus, amely sejtre és szövetre oszlik. A rosszindulatú sejtekben jelentős eltérések mutatkoznak a sejtek méretében és alakjában, az egyes sejtszervecskék méretében és számában, a sejtek DNS-tartalmában, alakjában.

és kromoszómák száma. A rosszindulatú daganatokban a sejtatipizmus mellett szöveti atipizmus is előfordul, ami abban nyilvánul meg, hogy a rosszindulatú daganatok a normál szövetekhez képest eltérő alakú és méretű szövetszerkezettel rendelkeznek. Például a mirigyes adenokarcinómák daganataiban a mirigysejtek mérete és alakja élesen eltér az eredeti normál szövetektől. A celluláris atipizmus nélküli szöveti atipizmus csak jóindulatú daganatokra jellemző.

Metabolikus és energia atipizmus, amely magában foglalja: onkoproteinek ("tumor" vagy "tumor" fehérjék) intenzív szintézise; a hisztonok (transzkripció-szuppresszor fehérjék) szintézisének és tartalmának csökkenése; érettre nem jellemző műveltség

embrionális fehérjék sejtjei (beleértve a -fetoproteint); az ATP újraszintézis módszerének változása; szubsztrát „csapdák” megjelenése, amelyek a glükóz fokozott felvételében és fogyasztásában nyilvánulnak meg az energiatermeléshez, az aminosavak a citoplazma építéséhez, a koleszterin a sejtmembránok építéséhez, valamint az α-tokoferol és más antioxidánsok a szabad gyökök elleni védelemért, ill. membránok stabilizálása; az intracelluláris hírvivő cAMP koncentrációjának csökkenése a sejtben.

Fiziko-kémiai atipizmus, amely a tumorsejtek víz- és káliumion-tartalmának növekedésére csökken a kalcium- és magnéziumionok koncentrációjának csökkenése hátterében. Ugyanakkor a víztartalom növekedése elősegíti a metabolikus szubsztrátok diffúzióját

a sejtek belsejében és termékei kifelé; a Ca2+-tartalom csökkenése csökkenti az intercelluláris adhéziót, a K+-koncentráció növekedése pedig megakadályozza az intracelluláris acidózis kialakulását, amelyet a fokozott glikolízis és a tejsav felhalmozódása okoz a daganat növekvő perifériás zónájában, mivel intenzíven távozik a sejtekből. a K+ és a fehérje bomló szerkezetei.

Funkcionális atipizmus, amelyet a tumorsejtek specifikus termékek (hormonok, váladék, rostok) termelésére való képességének teljes vagy részleges elvesztése jellemez; vagy ennek a termelésnek a nem megfelelő, nem megfelelő fokozása (például az inzulinszintézis fokozódása insuloma, a Langerhans hasnyálmirigy-szigetek sejtjeiből származó daganat által); vagy a megjelölt funkció "perverziója" (a pajzsmirigyhormon - kalciotonin - szintézise a daganatsejtek által az emlőrákban vagy az agyalapi mirigy elülső mirigy hormonjainak szintézise a tüdőrák daganatos sejtjeivel - adrenokortikotrop hormon, antidiuretikus hormon stb.). A funkcionális atipizmus általában biokémiai atipizmussal jár.

Antigén atipizmus, amely az antigén leegyszerűsítésében, vagy fordítva, új antigének megjelenésében nyilvánul meg. Az első esetben a daganatsejtek elveszítik az eredeti normál sejtekben jelenlévő antigéneket (például a szervspecifikus máj h-antigén elvesztése a daganatos hepatociták által), és

a második az új antigének megjelenése (például -fetoprotein).

A daganatsejtek testtel való "kölcsönhatásának" atipizmusa, amely abból áll, hogy a sejtek nem vesznek részt a test szerveinek és szöveteinek összehangolt, egymással összefüggő tevékenységében, hanem éppen ellenkezőleg, megsértik ezt a harmóniát. Például az immunszuppresszió, a daganatellenes rezisztencia csökkenése és a tumornövekedés immunrendszer általi potencírozása a tumorsejtek kiszökéséhez vezet az immunfelügyeleti rendszerből. Hormonok és egyéb biológiailag aktív anyagok szekréciója a daganatsejtek által, a szervezet esszenciális aminosavak és antioxidánsok megvonása, daganatos stresszhatás stb. súlyosbítja a helyzetet.

4. Invazivitás és destruktív növekedés. A tumorsejtek azon képessége, hogy benőjenek (invazivitás) a környező egészséges szövetekbe (pusztító növekedés) és elpusztítsák azokat, minden daganatra jellemző. A daganat a kötőszövet növekedését indukálja, és ez a mögöttes tumor stróma, mintegy „mátrix” kialakulásához vezet, amely nélkül a daganat kialakulása lehetetlen. Neoplazma sejtek

A kötőszöveti fürdő pedig serkenti a belenőtt daganatsejtek szaporodását, és bizonyos biológiailag aktív anyagokat szabadít fel. Az invazivitás tulajdonságai szigorúan véve nem specifikusak a rosszindulatú daganatokra. Hasonló folyamatok figyelhetők meg a szokásos gyulladásos reakciókban.

A beszűrődő tumornövekedés a daganat melletti normál szövetek pusztulásához vezet. Mechanizmusa a proteolitikus enzimek (kollagenáz, katepszin B stb.) felszabadulásával, a mérgező anyagok felszabadulásával, a normál sejtekkel való versengéssel függ össze az energiáért és a műanyagokért (különösen a glükózért).

5. Kromoszóma rendellenességek. Gyakran megtalálhatók a tumorsejtekben, és a tumor progressziójának egyik mechanizmusa lehet.

6. Metasztázis(görögül meta - közép, statis - pozíció). A rosszindulatú daganatok fő jele a daganatsejtek terjedése a fő fókusztól való elválasztással. Általában egy daganatsejt aktivitása nem ér véget a primer daganatban, a daganatsejtek előbb-utóbb kivándorolnak a primer daganat tömör tömegéből, a vér vagy a nyirok szállítja őket, és megtelepednek valahol a nyirokcsomóban vagy egy másikban. szövet. A migrációnak számos oka van.

A letelepedés egyik fontos oka az egyszerű helyhiány (a túlnépesedés migrációhoz vezet): a primer daganatban tovább növekszik a belső nyomás, amíg a sejtek elkezdenek kiszorulni onnan.

A mitózisba belépő sejtek lekerekednek, és nagyrészt elvesztik kapcsolataikat a környező sejtekkel, részben a sejtadhéziós molekulák normális expressziójának megzavarása miatt. Mivel a daganatban egyszerre jelentős számú sejt osztódik, ezen a kis területen meggyengül a kapcsolatuk, és az ilyen sejtek könnyebben eshetnek ki a teljes tömegből, mint a normál sejtek.

A progresszió során a daganatsejtek egyre inkább elsajátítják az autonóm növekedés képességét, aminek következtében elszakadnak a daganattól.

A metasztázisnak a következő módjai vannak: limfogén, hematogén, hematolimfogén, "üreges" (tumorsejtek átvitele a testüregekben lévő folyadékokkal, például agy-gerincvelői folyadékkal), beültetés (a tumorsejtek közvetlen átmenete a daganat felszínéről a sejt felszínére). szövet vagy szerv).

Azt, hogy egy daganat áttétet-e, és ha igen, mikor, a daganatsejtek és közvetlen környezetük tulajdonságai határozzák meg. Azonban a felszabaduló sejt hol vándorol, hol telepszik meg, és amikor érett daganat képződik belőle, jelentős szerepe van a gazdaszervezetnek. A klinikusok és a kísérletezők régóta megfigyelték, hogy a szervezetben a metasztázisok egyenetlenül terjednek, nyilvánvalóan bizonyos szöveteket részesítenek előnyben. Így a lép szinte mindig elkerüli ezt a sorsot, míg a máj, a tüdő és a nyirokcsomók a metasztatizáló sejtek kedvenc helyei. Egyes daganatsejtek bizonyos szervekhez való függősége néha szélsőséges kifejeződést ér el. Például az egér melanomát a tüdőszövethez különös affinitással írták le. Az ilyen egér melanóma transzplantációja során, amelynek mancsába korábban a tüdőszövetet beültették, a melanoma csak a tüdőszövetben nőtt, mind a beültetett területen, mind az állat normál tüdejében.

Egyes esetekben a tumor áttét olyan korán és olyan primer daganattal kezdődik, hogy túlszárnyalja növekedését, és a betegség összes tünete az áttétek következménye. Még a boncoláskor is néha lehetetlen megtalálni a metasztázis elsődleges forrását a sok daganatos góc között.

A daganatsejtek nyirok- és vérerekben való jelenlétének ténye nem határozza meg előre a metasztázisok kialakulását. Számos olyan eset ismert, amikor a betegség lefolyásának egy bizonyos szakaszában, leggyakrabban a kezelés hatására, eltűnnek a vérből, és nem alakulnak ki áttétek. Az érágyban keringő daganatsejtek nagy része egy bizonyos idő elteltével elpusztul. A sejtek egy másik része elpusztul az antitestek, limfociták és makrofágok hatására. És csak a legjelentéktelenebb részük talál kedvező feltételeket létezéséhez és szaporodásához.

Az intraorganikus, regionális és távoli áttétek megkülönböztetése. Az intraorganikus metasztázisok olyan levált daganatsejtek, amelyek ugyanannak a szervnek a szöveteiben rögzülnek, amelyben a daganat nőtt, és másodlagos növekedést eredményeztek. Leggyakrabban az ilyen áttétek limfogén úton fordulnak elő. Regionális metasztázisokat neveznek, amelyek a daganat növekedésében lévő szerv melletti nyirokcsomókban találhatók. A daganat növekedésének kezdeti szakaszában a nyirokcsomók a limfoid szövet és a retikuláris sejtelemek növekvő hiperpláziájával reagálnak. A daganat előrehaladtával a szenzitizált limfoid sejtek a regionális nyirokcsomókból a távolabbiakba vándorolnak.

A nyirokcsomókban a metasztázisok kialakulásával csökkennek bennük a proliferatív és hiperplasztikus folyamatok, a nyirokcsomó sejtelemeinek disztrófiája és a daganatsejtek szaporodása következik be. A nyirokcsomók megnagyobbodtak. A távoli metasztázisok a daganatos folyamat elterjedését vagy generalizációját jelzik, és túlmutatnak a radikális terápiás hatáson.

7. Ismétlődés(lat. recedivas - visszatérés; a betegség újbóli kialakulása). Alapja: a) a daganatsejtek tökéletlen eltávolítása a kezelés során, b) a tumorsejtek beültetése a környező normál szövetbe, c) az onkogének átvitele normál sejtekbe.

A daganatok felsorolt ​​tulajdonságai meghatározzák a daganat növekedésének jellemzőit, a daganatos betegség lefolyásának jellemzőit. A klinikán a daganatnövekedés két típusát szokás megkülönböztetni: jóindulatú és rosszindulatú, amelyek a következő tulajdonságokkal rendelkeznek.

Mert jóindulatú növekedés jellemző, általában a lassú daganatnövekedés a szövetek kiterjedésével, az áttétek hiánya, az eredeti szövet szerkezetének megőrzése, a sejtek alacsony mitotikus aktivitása és a szöveti atipizmus gyakorisága.

Mert rosszindulatú növekedésáltalában gyors növekedés jellemzi az eredeti szövet pusztulásával és a környező szövetekbe való mély behatolással, gyakori metasztázisokkal, az eredeti szövet szerkezetének jelentős elvesztésével, a sejtek magas mitotikus és amitotikus aktivitásával, a celluláris atypia túlsúlyával.

A jóindulatú és rosszindulatú növekedés jellemzőinek egyszerű felsorolása jelzi a daganatok ilyen felosztásának konvencionális jellegét. A létfontosságú szervekben lokalizált jóindulatú növekedéssel jellemezhető daganat nem kisebb, ha nem nagyobb veszélyt jelent a szervezetre, mint a létfontosságú szervektől távol lokalizált rosszindulatú daganat. Ráadásul a jóindulatú daganatok, különösen a hám eredetűek, rosszindulatúvá válhatnak. Emberben gyakran lehet nyomon követni a jóindulatú daganatok rosszindulatúságát.

A daganat progressziójának mechanizmusa szempontjából a jóindulatú növekedés (azaz a jóindulatú daganat) ennek a progressziónak egy szakasza. Nem vitatható, hogy a jóindulatú daganat minden esetben kötelező állomása a rosszindulatú daganat kialakulásának, de az a kétségtelen tény, hogy ez gyakran így van, igazolja a jóindulatú daganat gondolatát, mint a rosszindulatú daganat egyik kezdeti fázisát. progresszió. A daganatok ismertek

a szervezet élete során ne váljanak rosszindulatúvá. Ezek általában nagyon lassan növekvő daganatok, és lehetséges, hogy rosszindulatú daganatuk tovább tart, mint a szervezet élettartama.

A daganatok osztályozásának elvei

A klinikai lefolyás szerint minden daganat jóindulatú és rosszindulatú.

A hisztogenetikai elv szerint, amely azon alapul, hogy a daganat egy adott szöveti fejlődési forráshoz tartozik-e, a daganatokat megkülönböztetjük:

hámszövet;

kötőszöveti;

izomszövet;

melaninképző szövet;

idegrendszer és az agy membránjai;

vérrendszerek;

teratoma.

Az atypia súlyosságán alapuló szövettani elv szerint megkülönböztetik az érett daganatokat (amelyek a szöveti atipizmus túlsúlyban vannak) és az éretleneket (amelyek túlsúlyban vannak a sejtes atipizmussal).

Az onkológiai elv szerint a daganatokat a betegségek nemzetközi osztályozása szerint jellemzik.

A folyamat elterjedtségétől függően figyelembe veszik az elsődleges fókusz jellemzőit, a nyirokcsomók áttéteit és a távoli metasztázisokat. A nemzetközi TNM rendszert használják, ahol T (tumor)

– a daganat jellemzői, N (nodus) – metasztázisok jelenléte a nyirokcsomókban, M (metastasis) – távoli áttétek jelenléte.

Az immunrendszer és a daganat növekedése

A daganatsejtek megváltoztatják antigén összetételüket, amit többször is kimutattak (különösen L. A. Zilber akadémikus munkáiban, aki az 1950-es években megalapította hazánkban az első tumorimmunológiai tudományos laboratóriumot). Ebből adódóan a folyamatba óhatatlanul bele kell foglalni az immunrendszert is, melynek egyik legfontosabb funkciója a cenzúra, i. az „idegen” kimutatása és megsemmisítése a szervezetben. Az antigén összetételüket megváltoztató daganatsejtek képviselik ezt az „idegen” elpusztításnak kitéve.

niyu. A daganat átalakulása folyamatosan és viszonylag gyakran történik az élet során, de az immunmechanizmusok megszüntetik vagy elnyomják a daganatsejtek szaporodását.

Különböző humán és állati daganatok szövetmetszeteinek immunhisztokémiai elemzése azt mutatja, hogy gyakran infiltrálódnak az immunrendszer sejtjeivel. Megállapítást nyert, hogy T-limfociták, NK-sejtek vagy mieloid dendritikus sejtek jelenlétében a daganatban a prognózis sokkal jobb. Például a petefészekrákos betegek ötéves túlélési gyakorisága a műtét során eltávolított daganatban lévő T-limfociták kimutatása esetén 38%, a tumor T-limfocita beszűrődésének hiányában pedig csak 4,5%. Gyomorrákos betegeknél ugyanez a mutató NK-sejtek vagy dendritikus sejtek tumoros beszűrődésével 75%, illetve 78%, ezen sejtek alacsony infiltrációja esetén pedig 50%, illetve 43%.

Hagyományosan a daganatellenes immunitás mechanizmusainak két csoportját különböztetik meg: a természetes rezisztenciát és az immunválasz kialakulását.

A természetes rezisztencia mechanizmusában a vezető szerep az NK-sejteké, valamint az aktivált makrofágoké és granulocitáké. Ezek a sejtek természetes és antitest-függő sejtes citotoxicitást mutatnak a tumorsejtekkel szemben. Tekintettel arra, hogy ennek a hatásnak a megnyilvánulása nem igényli a megfelelő sejtek hosszú távú differenciálódását és antigénfüggő proliferációját, a természetes rezisztencia mechanizmusai képezik a szervezet daganatellenes védekezésének első lépcsőjét, mivel mindig benne vannak a szervezetben. azonnal.

A daganatsejtek eliminációjában az immunválasz kialakulása során a fő szerepet az effektor T-limfociták játsszák, amelyek a második védekezési lépcsőt alkotják. Hangsúlyozni kell, hogy a citotoxikus T-limfociták (szinonimája: T-killerek) és a késleltetett típusú túlérzékenység T-effektorai (szinonimája: aktivált pro-inflammatorikus Th1-limfociták) számának növekedésével végződő immunválasz kialakulása 4-12 napot igényel. Ez a T-limfociták megfelelő klónjainak aktiválódási, proliferációs és differenciálódási folyamatainak köszönhető. Az immunválasz kialakulásának időtartama ellenére ő biztosítja a szervezet védekezésének második lépcsőjét. Ez utóbbi a T-limfociták antigén-felismerő receptorainak nagy specifitása miatt a megfelelő klónok sejtszámának jelentős (több ezer-százezerszeres) növekedése a proliferáció és differenciálódás következtében.

sokkal szelektívebb és hatékonyabb. A különböző országok hadseregeinek jelenlegi fegyverrendszerével analóg módon a természetes ellenállás mechanizmusai a tankseregekkel, az effektor T-limfociták pedig a nagy pontosságú űralapú fegyverekkel hasonlíthatók össze.

Az effektor T-limfociták számának növekedésével és aktiválódásukkal együtt a T- és B-limfociták kölcsönhatásának eredményeként a tumorantigénekkel szembeni immunválasz kialakulása a B-limfociták klonális aktivációjához, proliferációjához és plazmasejtekké történő differenciálódásához vezet. antitesteket termelnek. Ez utóbbiak a legtöbb esetben nem gátolják a daganatok növekedését, éppen ellenkezőleg, fokozhatják növekedésüket (az immunológiai erősödés jelensége, amely a tumorantigének "árnyékolásával" jár). Ugyanakkor az antitestek részt vehetnek az antitest-függő sejtes citotoxicitásban. A rögzített IgG antitestekkel rendelkező tumorsejteket az NK-sejtek az IgG Fc-fragmens (Fc RIII, CD16) receptorán keresztül ismerik fel. A gyilkos gátló receptortól érkező jel hiányában (az I. osztályú hisztokompatibilitási molekulák expressziójának egyidejű csökkenése esetén a tumorsejtek transzformációjuk következtében) az NK-sejtek lizálják az antitestekkel bevont célsejtet. Az antitest-függő sejtes citotoxicitás magában foglalhatja azokat a természetes antitesteket is, amelyek alacsony titerben vannak jelen a szervezetben, mielőtt érintkezésbe lépnének a megfelelő antigénnel, pl. immunválasz kialakulása előtt. A természetes antitestek képződése a B-limfociták megfelelő klónjainak spontán differenciálódásának következménye.

A sejt által közvetített immunválasz kialakulása megköveteli az antigén peptidek teljes bemutatását a fő hisztokompatibilitási komplex I (citotoxikus T-limfociták esetében) és II. osztályú (Th1-limfociták esetében) és további kostimulációs szignálok (különösen, CD80/CD86-ot érintő jelek) . A T-limfociták ezt a jelkészletet kapják, amikor kölcsönhatásba lépnek professzionális antigénprezentáló sejtekkel (dendritikus sejtek és makrofágok). Ezért az immunválasz kialakulásához nemcsak a T-limfociták, hanem a dendritikus és NK-sejtek is beszűrődhetnek a daganatba. Az aktivált NK-sejtek lizálják a tumorsejteket, amelyek a gyilkos-aktiváló receptorok ligandumait expresszálják, és csökkent az I. osztályú fő hisztokompatibilitási komplex molekulák expressziója (ez utóbbiak ligandumként működnek a gyilkos-gátló receptorok számára). Az NK-sejtek aktiválódása IFN-, TNF-,

granulocita-monocita kolónia stimuláló faktor (GM-CSF), kemokinek. Ezek a citokinek viszont aktiválják a dendritikus sejteket, amelyek a regionális nyirokcsomókba vándorolnak, és kiváltják az immunválasz kialakulását.

Az immunrendszer normális működése mellett az egyes transzformált sejtek túlélési valószínűsége a szervezetben nagyon alacsony. Fokozódik egyes veleszületett immunhiányos betegségekben, amelyek a természetes rezisztencia effektorok károsodott működésével, immunszuppresszív szerek hatásával és öregedéssel járnak. Az immunrendszert elnyomó hatások hozzájárulnak a daganatok kialakulásához, és fordítva. Maga a daganat kifejezett immunszuppresszív hatással rendelkezik, élesen gátolja az immunogenezist. Ez a hatás citokinek (IL-10, transzformáló növekedési faktor-), kis molekulatömegű mediátorok (prosztaglandinok) szintézisén, CD4+ CD25+ FOXP3+ szabályozó T-limfociták aktiválásán keresztül valósul meg. Kísérletileg igazolták a tumorsejtek közvetlen citotoxikus hatásának lehetőségét az immunrendszer sejtjeire. A fentiekre tekintettel a daganatos immunrendszer működésének normalizálása szükséges eleme a komplex patogenetikai kezelésnek.

A kezelés a daganat típusától, méretétől, terjedésétől, áttétek jelenlététől vagy hiányától függően műtétet, kemoterápiát és sugárterápiát foglal magában, amelyek maguk is immunszuppresszív hatásúak lehetnek. Az immunrendszer funkcióinak korrekcióját immunmodulátorokkal csak a sugárterápia és/vagy kemoterápia befejezése után szabad elvégezni (a tumorantigénekkel szembeni gyógyszer által kiváltott immunológiai tolerancia kialakulásának kockázata a T-tumorellenes klónok elpusztulása következtében). limfociták, ha proliferációjuk aktiválódik a citosztatikumok kijelölése előtt). Utólagos kemoterápia vagy sugárterápia hiányában az immunmodulátorok alkalmazása a korai posztoperatív időszakban (például myelopid lymphotrop, immunofan, polyoxidonium) jelentősen csökkentheti a posztoperatív szövődmények számát.

Jelenleg intenzíven fejlesztik a neoplazmák immunterápiájának megközelítéseit. Az aktív specifikus immunterápia módszereit tesztelik (tumorsejtekből, azok kivonataiból, tisztított vagy rekombináns tumorantigénekből származó vakcinák bevezetése); aktív nem specifikus immunterápia (BCG vakcina, Corynebacterium parvum és más mikroorganizmusokon alapuló vakcinák beadása adjuváns hatás elérése és váltás érdekében

Az Orosz Föderáció Oktatási Minisztériuma

Penza Állami Egyetem

Orvosi Intézet

Sebészeti Osztály

Fej osztály d.m.s.

"Szisztémás szindróma gyulladásos válasz»

Elkészült: 5. éves hallgató

Ellenőrizte: Ph.D., egyetemi docens

Penza

Terv

1. A funkcionális számítógépes monitorozás rendszere a szisztémás gyulladásos válasz szindróma kialakulását "veszélyeztető" állapotok diagnosztizálásában

2. Következtetések és elemzés

Irodalom

1. A funkcionális számítógépes monitorozás rendszere a szisztémás gyulladásos válasz szindróma kialakulását "veszélyeztető" állapotok diagnosztizálásában

A szisztémás gyulladásos válasz szindróma és egyik formája a szepszis sikeres kezelésének elsősorban a korai diagnózison kell alapulnia. Általában az elhanyagolt állapotok kezelése, amelyek a teljes klinikai képben nyilvánultak meg, sajnos nem hatékonyak, és főként káros eredményekhez vezetnek. Ez a rendelkezés régóta jól ismert a szakemberek előtt, azonban a „veszélyes” állapotok korai diagnosztizálásának és megelőzésének módszerei még mindig nem rendelkeznek gyakorlati megvalósítással. A korai preventív terápia stratégiája és taktikája, vagyis hogy mely betegeknek, milyen gyógyszereket, milyen dózisban és mennyi ideig kell felírni - ezt minden egészségügyi intézményben, és leggyakrabban minden többé-kevésbé tapasztalt orvos a maga módján dönti el. . Így a szövődmények kialakulásának korai, inkább fenyegető jeleinek meghatározása gyakorlati szempontból nagyon fontos feladat.

A funkcionális számítógépes monitorozási rendszer kritériumainak felhasználása lehetővé teszi a klinikai lefolyás dinamikájának számos olyan pontjának azonosítását, amelyek meghatározóak lehetnek a poszttraumás időszak eseményeinek alakulásának fő tendenciáinak meghatározásában. Ahogy a negyedik fejezetben már kiemeltük, az azonosított klaszterek patofiziológiai jellemzése során sikerült azonosítani az „anyagcsere-egyensúlyzavar” klaszterét, amelyben továbbra sem látható az életfunkciók dekompenzációja, azonban úgy tűnik, minden ennek előfeltételei már kialakulóban vannak.

A legfontosabb az energiaszintézis anaerob jellegének előrehaladása a szervezetben, amely energetikailag rendkívül kedvezőtlen (az aerobhoz képest), és oxidálatlan termékek felhalmozódásához vezet. Ennek a jelenségnek a középpontjában, amint már említettük, számos mechanizmus áll. A legvalószínűbb az oxigénfüggő energiaszintézis intracelluláris mechanizmusainak – a trikarbonsavciklus – blokkolása (endotoxinok által). A funkcionális monitorozó rendszer alkalmazása lehetővé teszi ennek a patofiziológiai profilnak a tüneteinek mielőbbi diagnosztizálását.

A kialakult szisztémás gyulladásos válasz szindrómával és szepszissel járó megfigyelések funkcionális számítógépes monitorozásának kritériumait alkalmazó vizsgálat lehetővé tette, hogy megállapítsák, hogy a SIRS-szel végzett 53 megfigyelésből 43 (ez 81%-nak felel meg) az „anyagcsere-egyensúlyzavar” zónájában található. profil - B klaszter (vagyis egy adott megfigyelés középpontja és a B klaszter középpontja közötti távolság minimális volt abban a pillanatban). Így az a zóna, amelyben a B klaszter távolsága minimális lesz, még a SIRS klinikai tüneteinek hiányában is, egyfajta „kockázati zónának” tekinthető a szindróma kialakulásában. Valószínűleg feltételezhető, hogy a szisztémás gyulladásos válasz szindróma klinikai tüneteinek kialakulása a „metabolikus egyensúlyhiány” patofiziológiai profiljára jellemző anyagcserezavarok hátterében áll. A betegek állapotát, amint azt a klinikai elemzés mutatja, a fő patofiziológiai kritériumok instabilitása jellemzi, amelyet a vizsgált paraméterek gyors dinamikája kísér.

Ilyen helyzetben különösen szükségessé válik egy működőképes számítógépes felügyeleti rendszer. Használatának hatékonyságát a következő klinikai példa egyértelműen bizonyítja.

A 17 éves sebesült S. 1991. március 23-án több lőtt seb után 1 órával került a katonai terepi sebészeti klinika sürgősségi osztályára. Útközben a mentőcsapat intravénásan injekciózta: poliglucin - 400 ml disol - 400 ml. atropin-szulfát - 0,7 ml, prednizolon 90 mg. kalipsola - 100 mg.

Az előzetes vizsgálat során behatoló sebet tártak fel hasi szervek sérülésével, folyamatos intraabdominális vérzéssel. Sürgősségi laparotomia során a hasüregben akár 500 ml vért is találtak nagy mennyiségű széklettel, a bélhurok hiperémiás volt. A hasi szervek revíziója során szigmabél áthatoló sebe, keresztirányú vastagbél, jejunum többszörös áthatoló sebe (öt seb 10 cm-es területen), gyomor antrum áthatoló sebe, bélsár áthatoló sebe. a jobb májlebeny, az epehólyag átható sebe és a rekeszizom kupolái.

A keresztirányú vastagbél és a gyomor sebeit összevarrtuk, a jejunum egy részét end-to-end anasztomózissal reszekáltuk, cholecystostomiát végeztünk, a máj és a rekeszizom sebeit összevarrtuk. A szigmabél egy golyólyukakkal ellátott szakasza a bal csípőrégióban kétcsövű természetellenes végbélnyílás formájában került ki. Cecostomiát alkalmaztak a keresztirányú vastagbél dekompressziójára. A vékonybél nasogastrointestinalis szondájának intubációja.

A posztoperatív diagnózist a következőképpen fogalmazták meg: „A medence, a has, a mellkas és a bal felső végtag többszörös kombinált vak golyós sebei. Bal alkar golyós sebe, vak mellkasi hasi golyó, máj, epehólyag, gyomor, jejunum, keresztirányú vastagbél és szigmabél, rekeszizomkupola sérülésével. Folyamatos intraabdominalis vérzés, diffúz fekális peritonitis, reaktív fázis. Alkoholos mérgezés. Traumás sokk 1 fok.

Már a hat órán át tartó műtét befejezése után a sértett instabil állapota miatt oesophagoscopia, thoracoscopia és pericardiocentesis történt a műtéti beavatkozás során. A golyót eltávolították a szívburok üregéből. A beteg összesen 12 órán át volt altatásban a műtőben. A sebfertőzés megelőzése érdekében a sebesültet naponta kétszer 100 ml metragil oldattal, ampicillin nátriumsóval, 1 millió egységben fecskendezték be. Napi 4 alkalommal intravénásan. Ilyen súlyos sérülés miatt – ISS=36. a tüdő mesterséges lélegeztetése „Phase-5” készülékkel történt, folytatódott az intenzív terápia, beleértve az infúziót, vérátömlesztést, tüneti, - szívglikozidokat, kámfor készítményeket, kortikoszteroidokat.

Napi 25.03.91 g-mal az intenzív osztályra való áthelyezést követően a betegen az SFCM kritériumait vizsgálták, amelyeket ezt követően naponta végeztek az akut periódus végéig. A számok a vizsgálatok sorrendjét jelzik, zárójelben pedig azok a klaszterek, amelyek távolsága a vizsgálat időpontjában minimális volt. Három ponton - 3. 4, 5 - felragasztják a vizsgálat napjait és időpontját.

2. Következtetések és elemzés

A bemutatott pálya elemzése azt mutatja, hogy az első vizsgálat időpontjában a sebesült a kontrollértékek profiljához a lehető legközelebbi állapotban volt - a távolság R=3,95-ig terjed.

Hemodinamikai paraméterek értékelése: stabil vérnyomás 120/60 - 120/80 Hgmm között. Művészet. a pulzusszám 114 ütés/perc, a légzésszám 25-30 ütés/perc volt. Általános klinikai vérvizsgálat: Hb - 130 g/l. eritrociták - 4,7- 10 12 c / l. hematokrit - 0,46 l/l. leukociták - 7,2-10 4 c / l. szúrás - 30%. mérgezés leukocita indexe - 7.3. a testhőmérséklet a teljes megfigyelési időszak alatt 36,2-36,7 °C között maradt.

Egyébként az „egyeztető konferencia” döntéseinek megfelelően ebben a helyzetben lehetőség nyílt szisztémás gyulladásos reakció diagnózisának felállítására, azonban úgy gondoljuk, hogy kombinált trauma esetén mind a négy kritérium kombinációja szükséges egy ilyen diagnózishoz. Ez a megközelítés annak a ténynek köszönhető, hogy súlyos károsodás esetén a szervezet normál reakciójának összetevőjeként szükségszerűen jelen van a szisztémás gyulladásos válasz. A teljes részletes kép megjelenésével azonban ez a folyamat valószínűleg átmegy a fiziológiásból a patológiásba.

A biokémiai paraméterek elemzése azt mutatta, hogy gyakorlatilag minden indikátor a normál tartományon belül maradt (az alanin-aminotranszferáz és az aszpartát-aminotranszferáz aktivitása kismértékben emelkedett). A teljes infúzió 4,320 ml volt. Napi diurézis - 2,2 liter vízhajtók használata nélkül. A sérülést követő első naptól a disszeminált intravaszkuláris koaguláció kialakulásának megelőzése érdekében a beteg véralvadásgátló terápiát - heparint és trentalt - kap. A hashártyagyulladás kezelésére és progressziójának megelőzésére a láb hátsó részén található első interdigitális térben a nyirokcsatornát drénozták, és megkezdték az antegrád endolymphaticus terápiát, amely heparint, metrogilt és ampicillint tartalmazott.

Az R-profiltól (a normálértékek profiljától) való minimális távolság ebben az időszakban a sebészek és az újraélesztők komplex erőfeszítéseinek eredményeként értelmezhető a sebesült állapotának stabilizálására, amely nem tette lehetővé a kóros folyamatok teljes kifejlődését. amelyek a sérülés idején jelentkeztek - hashártyagyulladás, akut légzési és szívelégtelenség. Ugyanakkor valószínűleg még korai azt gondolni, hogy a poszttraumás időszak minden nehézsége elmúlt, amint azt az ARACNE II - 10 magas pontszáma is bizonyítja.

A sérülést követő második napon a szívaktivitás meredek növekedését állapítják meg, az egyszeri (SRLZh_I=98,85 g/m 2) és a perc (CI=6,15 d/(min-m 2)) termelékenység növekedésével, ami annyira jellemző a hiperdinamikus stresszválasz mintázatára. Ezen adatok alapján kijelenthető, hogy a második napon éppen az a stresszreakció alakult ki, amelynek a sérülést kísérnie kell. Az elemzések eredményei szerint a leukocita képlet balra tolódásának súlyossága enyhén csökkent - a szúrt leukociták száma 209 g-ra csökkent. az intoxikáció leukocita indexének szintje 5,2-re csökkent. az állapot súlyosságának értékelésére szolgáló integrálmutató csökken - az APACNE II skála szerint 1 pont. Hangerő infúziós terápia 2800 ml-re tervezték. 15:00 órakor azonban az infúziós terápia hátterében a testhőmérséklet 38,8 ° C-ra emelkedett, ezzel összefüggésben (a hipertermiát az infúziós közeg transzfúziójára adott reakciónak tekintették) úgy döntöttek, hogy A betegnél „folyadék jelenlétét a bal pleurális üregben” diagnosztizálták. Ennek fényében március 27-én reggel 7 órától a beteg vérnyomása 130-ról 160 Hgmm-re emelkedett. a sebesült FKM kritériumrendszere) abban az időpontban eltolódott 1991. március 26-án 10.00-hoz képest az anyagcserezavarok meredek növekedése miatt az „anyagcsere-egyensúlyhiány” profilhoz legközelebb eső zónában. csökkent perctérfogat és szén-dioxid feszültség benne vénás vér csökkent arteriovenosus oxigéngradiens.

Küldje el a jó munkát a tudásbázis egyszerű. Használja az alábbi űrlapot

Diákok, végzős hallgatók, fiatal tudósok, akik a tudásbázist tanulmányaikban és munkájukban használják, nagyon hálásak lesznek Önnek.

Házigazda: http://www.allbest.ru/

absztrakt

TÓL TŐLszisztémás gyulladásos válasz.Vérmérgezés

Bevezetés

A "szepszis" kifejezést a jelenlegi felfogáshoz közeli értelemben Hippoktas használta először több mint kétezer évvel ezelőtt. Ez a kifejezés eredetileg a szövetek lebomlásának folyamatát jelentette, amelyet elkerülhetetlenül bomlás, betegség és halál kísér.

Louis Pasteur, a mikrobiológia és az immunológia egyik megalapítójának felfedezései döntő szerepet játszottak abban, hogy a sebészeti fertőzések vizsgálatában az empirikus tapasztalatról a tudományos megközelítésre tértek át. Ettől kezdve a sebészeti fertőzések és a szepszis etiológiájának és patogenezisének problémáját a makro- és mikroorganizmusok kapcsolatának szemszögéből vizsgálják.

A kiváló orosz patológus munkáiban I.V. Davydovsky szerint egyértelműen megfogalmazódott a makroorganizmusok reaktivitásának vezető szerepe a szepszis patogenezisében. Ez minden bizonnyal progresszív lépés volt, a klinikusokat a racionális terápia felé orientálva, amely egyrészt a kórokozó felszámolását, másrészt a makroorganizmus szerveinek és rendszereinek működési zavarainak korrigálását célozta.

1. ModernEzek az ötletek a gyulladásról

A gyulladást a szervezet károsodásra adott univerzális, filogenetikailag meghatározott reakciójaként kell érteni.

A gyulladás adaptív természetű, a szervezet védekező mechanizmusainak helyi károsodásokra adott reakciója miatt. A helyi gyulladás klasszikus jelei - hiperémia, helyi láz, duzzanat, fájdalom - a következőkhöz kapcsolódnak:

a posztkapilláris venulák endotheliocytáinak morfológiai és funkcionális átrendeződése,

véralvadás a posztkapilláris venulákban,

a leukociták adhéziója és transzendoteliális migrációja,

komplement aktiválás,

kininogenezis,

az arteriolák tágulása

A hízósejtek degranulációja.

A citokinhálózat különleges helyet foglal el a gyulladásos mediátorok között.

Az immun- és gyulladásos reaktivitás megvalósítási folyamatainak szabályozása

A citokinek fő termelői a T-sejtek és az aktivált makrofágok, valamint különböző mértékben más típusú leukociták, posztkapilláris venulák endoteliocitái, vérlemezkék és különböző típusú stromasejtek. A citokinek elsősorban a gyulladás fókuszában és a reagáló limfoid szervekben fejtik ki hatásukat, végül számos védelmi funkciót látnak el.

A mediátorok kis mennyiségben képesek aktiválni a makrofágokat és a vérlemezkéket, serkentik az adhéziós molekulák felszabadulását az endotéliumból és a növekedési hormon termelését.

A kialakuló akut fázis reakciót a gyulladást elősegítő mediátorok, az interleukinok, az IL-1, IL-6, IL-8, TNF, valamint ezek endogén antagonistái, például IL-4, IL-10, IL-13, oldható TNF szabályozzák. gyulladásgátló mediátoroknak nevezett receptorok. Normál körülmények között a pro- és gyulladásgátló mediátorok közötti kapcsolatok egyensúlyának fenntartásával előfeltételek teremtődnek a sebgyógyuláshoz, a kórokozó mikroorganizmusok elpusztításához és a homeosztázis fenntartásához. Az akut gyulladás szisztémás adaptív változásai a következők:

a neuroendokrin rendszer stresszreaktivitása,

láz

A neutrofilek felszabadulása a keringési ágyba az érrendszerből és a csontvelőből

fokozott leukocitopoiesis a csontvelőben,

akut fázisú fehérjék túltermelése a májban,

az immunválasz általános formáinak kialakulása.

Amikor a szabályozó rendszerek nem képesek fenntartani a homeosztázist, a citokinek és más mediátorok romboló hatásai kezdenek dominálni, ami a kapillárisok permeabilitásának és endothel funkciójának károsodásához, DIC kiváltásához, szisztémás gyulladás távoli gócainak kialakulásához, valamint gyulladásos folyamatok kialakulásához vezet. szervi diszfunkció. A mediátorok kumulatív hatásai alkotják a szisztémás gyulladásos válasz szindrómát (SIR).

A szisztémás gyulladásos reakció kritériumaként, amely a szervezet helyi szövetpusztulásra adott válaszát jellemzi, a következőket használják: ESR, C-reaktív fehérje, szisztémás hőmérséklet, intoxikációs leukocita index és egyéb, eltérő érzékenységű és specifitású mutatók.

Az American College of Pulmonologists és a Society for Critical Care Medicine konszenzuskonferenciáján, amelyet 1991-ben Chicagóban tartottak Roger Bone vezetésével, azt javasolták, hogy a négy egységes jel közül legalább hármat tekintsenek a szisztémás gyulladás kritériumának. a szervezet reakciója:

* 90/perc feletti pulzusszám;

* a légzési mozgások gyakorisága több mint 20 percenként;

* testhőmérséklet több mint 38°C vagy kevesebb, mint 36°C;

* a leukociták száma a perifériás vérben több mint 12x106 vagy kevesebb

4x106 vagy az éretlen formák száma több mint 10%.

Az R. Bon által javasolt megközelítés a szisztémás gyulladásos válasz meghatározására kétértelmű válaszokat váltott ki a klinikusok körében – a teljes jóváhagyástól a kategorikus tagadásig. Az Egyeztető Konferencia határozatainak közzététele óta eltelt évek megmutatták, hogy a szisztémás gyulladás fogalmával kapcsolatos számos kritika ellenére ma is ez az egyetlen általánosan elismert és általánosan használt megközelítés.

2. Szőrmeanizmus és a gyulladás szerkezete

szepszis pasztőr gyulladásos műtéti

A gyulladás elképzelhető egy olyan alapmodell alapján, amelyben a gyulladásos válasz kialakulásában szerepet játszó öt fő láncszem különböztethető meg:

· A véralvadási rendszer aktiválása- egyes vélemények szerint a gyulladás vezető láncszeme. Ezzel helyi vérzéscsillapítás érhető el, és a folyamatában aktiválódó Hegeman-faktor (12-es faktor) a gyulladásos válasz későbbi kialakulásának központi láncszemévé válik.

· A hemosztázis vérlemezke-kapcsolata- ugyanazt a biológiai funkciót látja el, mint az alvadási faktorok - elállítja a vérzést. A thrombocyta aktiváció során felszabaduló termékek, mint például a tromboxán A2, a prosztaglandinok azonban vazoaktív tulajdonságaik miatt döntő szerepet játszanak a későbbi gyulladás kialakulásában.

· hízósejtek a XII faktor által aktivált és a vérlemezke aktivációs termékek serkentik a hisztamin és más vazoaktív elemek felszabadulását. A hisztamin, amely közvetlenül a simaizomra hat, ellazítja az utóbbit, és biztosítja a mikrovaszkuláris ágy értágulatát, ami az érfal permeabilitásának növekedéséhez, a teljes véráramlás növekedéséhez vezet ezen a zónán keresztül, miközben csökkenti a véráramlás sebességét.

· A kallikrein-kinin aktiválása A rendszert a XII faktor is lehetővé teszi, amely biztosítja a prekallikrein kallikreninné, a bradikinin szintézisének katalizátorává történő átalakulását, amelynek hatása értágulattal és az érfal permeabilitásának növekedésével is együtt jár.

· A komplementrendszer aktiválása mind a klasszikus, mind az alternatív úton halad. Ez megteremti a feltételeket a mikroorganizmusok sejtszerkezetének líziséhez, emellett az aktivált komplementelemek fontos vazoaktív és kemoattraktáns tulajdonságokkal rendelkeznek.

A gyulladásos válasz ezen öt különböző induktorának legfontosabb közös tulajdonsága az interaktivitás és a hatás kölcsönös erősítése. Ez azt jelenti, hogy amikor bármelyik megjelenik a sebzési zónában, az összes többi aktiválódik.

A gyulladás fázisai.

A gyulladás első fázisa az indukciós fázis. A gyulladásaktivátorok hatásának biológiai értelme ebben a szakaszban a gyulladás második fázisába – az aktív fagocitózis fázisába – való átmenet előkészítése. Ebből a célból a lézió intercelluláris terében leukociták, monociták és makrofágok halmozódnak fel. Ebben a folyamatban a legfontosabb szerepet az endothelsejtek játsszák.

Az endotélium károsodása esetén az endothel sejtek aktiválódása és az NO-szintetáz maximális szintézise következik be, ami ennek eredményeként nitrogén-monoxid képződéséhez és az ép erek maximális tágulásához, valamint a leukociták és vérlemezkék gyors mozgásához vezet. sérült terület.

A gyulladás második fázisa (a fagocitózis fázisa) attól a pillanattól kezdődik, amikor a kemokinek koncentrációja eléri azt a kritikus szintet, amely szükséges a leukociták megfelelő koncentrációjának létrehozásához. amikor a kemokinek (egy fehérje, amely elősegíti a leukociták szelektív felhalmozódását a fókuszban) koncentrációja eléri a megfelelő leukocitakoncentráció létrehozásához szükséges kritikus szintet.

Ennek a fázisnak a lényege a leukociták, valamint a monociták vándorlása a sérülés helyére. A monociták elérik a sérülés helyét, ahol két különálló alpopulációra differenciálódnak, az egyik a mikroorganizmusok elpusztítására, a másik a nekrotikus szövet fagocitózisára szolgál. A szöveti makrofágok feldolgozzák az antigéneket, és eljuttatják azokat a T- és B-sejtekhez, amelyek részt vesznek a mikroorganizmusok elpusztításában.

Ezzel együtt a gyulladáscsökkentő mechanizmusok a gyulladásos aktus kezdetével egyidejűleg indulnak el. Ide tartoznak a közvetlen gyulladáscsökkentő hatással rendelkező citokinek: IL-4, IL-10 és IL-13. Léteznek receptorantagonisták, például az IL-1 receptor antagonisták is. A gyulladásos válasz megszűnésének mechanizmusa azonban még mindig nem teljesen ismert. Úgy vélik, hogy a gyulladásos reakció megállításában a legvalószínűbb, hogy az ezt kiváltó folyamatok aktivitásának csökkenése kulcsszerepet játszik.

3. Szisztémás gyulladásos válasz szindróma (SIRS)

Miután R. Bonom és szerzőtársai 1991-ben bevezették a klinikai gyakorlatba az Egyeztető Konferencián javasolt fogalmakat és fogalmakat, új szakasz kezdődött a szepszis, patogenezise, ​​diagnosztikai és kezelési elvek kutatásában. A klinikai tünetekre összpontosító fogalmak és fogalmak egyetlen halmazát határozták meg. Ezek alapján jelenleg meglehetősen határozott elképzelések vannak az általánosított gyulladásos reakciók patogeneziséről. A vezető fogalmak a „gyulladás”, „fertőzés”, „szepszis” voltak.

A szisztémás gyulladásos válasz szindróma kialakulása a lokális gyulladás restrikciós funkciójának megsértésével (áttörésével), valamint a proinflammatorikus citokinek és gyulladásos mediátorok szisztémás keringésbe való bejutásával jár.

A mai napig számos mediátorcsoport ismert, amelyek a gyulladásos folyamat stimulátoraként és gyulladásgátló védelemként hatnak. A táblázat néhányat mutat be közülük.

R. Bon és munkatársai hipotézise. (1997) a szeptikus folyamat fejlődési mintázatairól, amely jelenleg vezető szerepet játszik, olyan vizsgálatok eredményein alapul, amelyek megerősítik, hogy a kemoattraktánsok és a gyulladást elősegítő citokinek, mint gyulladást indukáló szerek aktiválása serkenti a kontraktorok felszabadulását. gyulladásgátló citokinek, amelyek fő funkciója a gyulladásos válasz súlyosságának csökkentése.

Ezt a folyamatot, amely közvetlenül a gyulladásos induktorok aktiválódását követi, "gyulladásgátló kompenzációs válasznak" nevezik, az eredeti átírásban - "kompenzációs gyulladásgátló válasz szindróma (CARS)". Súlyosságát tekintve a gyulladáscsökkentő kompenzációs reakció nem csak elérheti a gyulladást előidéző ​​reakció mértékét, de meg is haladhatja azt.

Ismeretes, hogy a szabadon keringő citokinek meghatározásakor a hiba valószínűsége olyan jelentős (a sejtfelszíni citokinek figyelembevétele nélkül-2), hogy ez a kritérium nem használható diagnosztikai kritériumként.

°~ a gyulladáscsökkentő kompenzációs reakció szindrómájára.

A szeptikus folyamat klinikai lefolyásának lehetőségeit értékelve négy betegcsoport különíthető el:

1. Súlyos sérülésekben, égési sérülésekben, gennyes betegségekben szenvedő betegek, akiknél nem mutatkoznak szisztémás gyulladásos válasz szindróma klinikai tünetei, és a mögöttes patológia súlyossága határozza meg a betegség lefolyását és a prognózist.

2. Mérsékelt szisztémás gyulladásos válasz szindrómát kiváltó szepszisben vagy súlyos betegségben (traumában) szenvedő betegeknél egy-két szerv működési zavara lép fel, amely megfelelő terápiával kellően gyorsan felépül.

3. Olyan betegek, akiknél gyorsan kialakul a szisztémás gyulladásos válasz szindróma súlyos formája, amely súlyos szepszis vagy szeptikus sokk. A mortalitás ebben a betegcsoportban maximális.

4. Azok a betegek, akiknél az elsődleges sérülésre adott gyulladásos válasz nem olyan kifejezett, de már néhány nappal a fertőző folyamat jeleinek megjelenése után a szervi elégtelenség előrehalad (a gyulladásos folyamat ilyen dinamikája, amely két csúcs formájában jelentkezik , az úgynevezett "kettős púpú görbe"). A mortalitás ebben a betegcsoportban is meglehetősen magas.

A szepszis klinikai lefolyásának változataiban tapasztalható ilyen jelentős különbségek azonban magyarázhatók-e a proinflammatorikus mediátorok aktivitásával? A választ erre a kérdésre a szeptikus folyamat patogenezisére vonatkozó hipotézis adja, amelyet R. Bon és munkatársai javasoltak. Ennek megfelelően a szepszis öt fázisát különböztetik meg:

1. Helyi reakció sérülésre vagy fertőzésre. Az elsődleges mechanikai károsodás a pro-inflammatorikus mediátorok aktiválódásához vezet, amelyeket az egymással való kölcsönhatás többszörös átfedő hatása jellemez. Az ilyen válasz fő biológiai jelentése a lézió térfogatának, helyi korlátozásának objektív meghatározása, és a későbbi kedvező kimenetel feltételeinek megteremtése. A gyulladásgátló mediátorok összetétele a következőket tartalmazza: IL-4,10,11,13, IL-1 receptor antagonista.

Csökkentik a monocita hisztokompatibilitási komplex expresszióját, és csökkentik a sejtek gyulladásgátló citokinek termelő képességét.

2. Elsődleges szisztémás reakció. Súlyos fokú primer károsodás esetén gyulladáskeltő, majd gyulladásgátló mediátorok kerülnek a szisztémás keringésbe. A gyulladást elősegítő mediátorok szisztémás keringésbe való bejutása miatt ebben az időszakban fellépő szervi rendellenességek általában átmenetiek és gyorsan kiegyenlítődnek.

3. Masszív szisztémás gyulladás. A pro-inflammatorikus válasz szabályozásának hatékonyságának csökkenése kifejezett szisztémás reakcióhoz vezet, amely klinikailag szisztémás gyulladásos válasz szindróma jeleivel nyilvánul meg. E megnyilvánulások alapja a következő patofiziológiai változások lehetnek:

* az endotélium progresszív diszfunkciója, ami a mikrovaszkuláris permeabilitás növekedéséhez vezet;

* pangás és thrombocytaaggregáció, ami a mikrovaszkulatúra elzáródásához, a véráramlás újraelosztásához és ischaemiát követően posztperfúziós rendellenességekhez vezet;

* a koagulációs rendszer aktiválása;

* mély értágulat, folyadék extravazációja az intercelluláris térbe, a véráramlás újraeloszlásával és sokk kialakulásával együtt. Ennek kezdeti következménye a szervi működési zavar, amely szervi elégtelenséggé fejlődik.

4. Túlzott immunszuppresszió. A gyulladáscsökkentő rendszer túlaktiválása nem ritka. A hazai publikációkban hipoergia vagy anergia néven ismert. A külföldi szakirodalomban ezt az állapotot immunparalízisnek vagy „immundeficiencia ablakának” nevezik. R. Bon társszerzőkkel azt javasolta, hogy ezt az állapotot a gyulladásgátló kompenzációs reakció szindrómájának nevezzék, jelentését tágabb értelemben véve, mint az immunparalízist. A gyulladáscsökkentő citokinek túlsúlya nem teszi lehetővé a túlzott, kóros gyulladás kialakulását, valamint a normál gyulladásos folyamatot, amely a sebfolyamat befejezéséhez szükséges. A testnek ez a reakciója okozza a hosszú távú nem gyógyuló sebeket, amelyek nagyszámú kóros granulációval járnak. Ebben az esetben úgy tűnik, hogy a reparatív regeneráció folyamata leállt.

5. Immunológiai disszonancia. A többszörös szervi elégtelenség végső szakaszát az „immunológiai disszonancia fázisának” nevezik. Ebben az időszakban mind a progresszív gyulladás, mind annak ellentétes állapota, a gyulladásgátló kompenzációs reakció mély szindróma kialakulhat. Ennek a fázisnak a legjellemzőbb jellemzője a stabil egyensúly hiánya.

Az akad. RAS és RAMS V.S. Saveliev és levelező tag. RAMS A.I. Kirijenko fenti hipotézise szerint a gyulladáskeltő és gyulladáscsökkentő rendszerek egyensúlya a három eset egyikében megbomolhat:

*fertőzés, súlyos sérülés, vérzés stb. olyan erős, hogy ez elég a folyamat masszív általánosításához, szisztémás gyulladásos válasz szindrómához, többszörös szervi elégtelenséghez;

* amikor egy korábbi súlyos betegség vagy sérülés miatt a betegek már „fel vannak készülve” szisztémás gyulladásos válasz szindróma és többszörös szervi elégtelenség kialakulására;

* amikor a beteg már meglévő (háttér) állapota szorosan összefügg a citokinek kóros szintjével.

Az akadémikus fogalma szerint. RAS és RAMS V.S. Saveliev és levelező tag. RAMS A.I. Kirienko, patogenezis klinikai megnyilvánulásai a proinflammatorikus (szisztémás gyulladásos válasz esetén) és a gyulladásgátló mediátorok (gyulladásellenes kompenzációs válasz esetén) kaszkádjának arányától függ. Ennek a többtényezős interakciónak a klinikai megnyilvánulási formája a többszörös szervi elégtelenség súlyossága, amelyet valamely nemzetközileg elfogadott skála (APACHE, SOFA stb.) alapján határoznak meg. Ennek megfelelően a szepszis három súlyossági fokozatát különböztetjük meg: szepszis, súlyos szepszis, szeptikus sokk.

Diagnosztika

Az Egyeztető Konferencia határozatai szerint a rendszerszintű jogsértések súlyosságát az alábbi beállítások alapján határozzák meg.

A "szepszis" diagnózisát egy bizonyítottan fertőző folyamattal járó szisztémás gyulladásos reakció két vagy több tünete esetén javasolják felállítani (ez magában foglalja az igazolt bakteriémiát is).

A "súlyos szepszis" diagnózisát szepszisben szenvedő beteg szervi elégtelensége esetén javasolják felállítani.

A szervi elégtelenség diagnózisa elfogadott kritériumok alapján történik, amelyek a SOFA skála (Szepszis orientált kudarcértékelés) alapját képezték.

Kezelés

A kezelési módszertanban döntő változás következett be a szepszis, a súlyos szepszis és az egyeztetett definíciók után szeptikus sokk.

Ez lehetővé tette a különböző kutatók számára, hogy ugyanazt a nyelvet ugyanazon fogalmak és kifejezések használatával beszéljék. A második legfontosabb tényező a bizonyítékokon alapuló orvoslás elveinek a klinikai gyakorlatba történő bevezetése volt. Ez a két körülmény vezetett a 2003-ban közzétett, „Barcelonai Nyilatkozat” elnevezésű, bizonyítékokon alapuló ajánlások kidolgozásához a szepszis kezelésére. Bejelentette egy nemzetközi program létrehozását, a „Movement for hatékony kezelés vérmérgezés” (Túlélő szepszis kampány).

Elsődleges intenzív ellátás. Céljuk az alábbi paraméterértékek elérése az intenzív terápia első 6 órájában (a tevékenységek közvetlenül a diagnózis után kezdődnek):

* CVP 8-12 Hgmm. Művészet.;

* Átlagos vérnyomás >65 Hgmm Művészet.;

* a kiválasztott vizelet mennyisége > 0,5 mlDkghh);

* a kevert vénás vér telítettsége >70%.

Ha a különböző infúziós közegek transzfúziója nem éri el a CVP-növekedést és a kevert vénás vér telítési szintjét a jelzett értékekre, akkor javasolt:

* erythromass transzfúziója a 30%-os hematokrit szint eléréséhez;

* Dobutamin infúzió 20 mcg/kg/perc dózisban.

A meghatározott intézkedési komplexum végrehajtása lehetővé teszi a halálozás 49,2-ről 33,3% -ra történő csökkentését.

Antibiotikum terápia

* A mikrobiológiai vizsgálatokhoz szükséges összes mintát közvetlenül a beteg felvételekor, az antibiotikum-terápia megkezdése előtt vesznek.

*Antibiotikumos kezelés széles választék a cselekvés a diagnózist követő első órán belül kezdődik.

*A kapott eredményektől függően mikrobiológiai kutatás 48-72 órás kezelés után antibakteriális gyógyszerek felül kell vizsgálni egy szűkebb és célzottabb terápia kiválasztásához.

A fertőző folyamat forrásának ellenőrzése. Minden súlyos szepszis tüneteit mutató beteget gondosan meg kell vizsgálni, hogy azonosítsák a fertőző folyamat forrását, és megfelelő forrásellenőrzési intézkedéseket hajtsanak végre, amelyek a sebészeti beavatkozások három csoportját foglalják magukban:

1. A tályogüreg vízelvezetése. A gyulladásos kaszkád kiváltása és a fibrin kapszula kialakulása következtében alakul ki tályog, amely egy nekrotikus szövetből, polimorfonukleáris leukocitákból és mikroorganizmusokból álló folyékony szubsztrátot vesz körül, és a klinikusok gennyként ismerik.

A tályog víztelenítése kötelező eljárás.

2. Másodlagos debridement(nekrektómia). A fertőzési folyamatban részt vevő nekrotikus szövetek eltávolítása az egyik fő feladat a forráskontroll elérésében.

3. Eltávolítás idegen testek a fertőző folyamat támogatása (indítása).

A súlyos szepszis és szeptikus sokk kezelésének fő irányaihoz, megkapta bizonyítékbázisés a "Mozgalom a szepszis hatékony kezeléséért" dokumentumaiban tükröződik:

Infúziós terápiás algoritmus;

vazopresszorok használata;

Inotróp terápiás algoritmus;

Alacsony dózisú szteroidok alkalmazása;

Rekombináns aktivált protein C alkalmazása;

Transzfúziós terápiás algoritmus;

A mechanikus lélegeztetés algoritmusa a szindrómában akut sérülés tüdő / légúti - felnőttkori distressz szindróma (ADS / ARDS);

Protokoll szedációra és fájdalomcsillapításra súlyos szepszisben szenvedő betegeknél;

Glikémiás kontroll protokoll;

Protokoll az akut veseelégtelenség kezelésére;

Bikarbonát protokoll;

Mélyvénás trombózis megelőzése;

A stresszes fekélyek megelőzése.

Következtetés

A gyulladás a reparatív regeneráció szükséges összetevője, amely nélkül a gyógyulási folyamat lehetetlen. A szepszis modern értelmezésének minden kánonja szerint azonban úgy kell tekinteni, mint kóros folyamat hogy meg kell küzdeni. Ezt a konfliktust a szepszis minden vezető szakértője jól megérti, ezért 2001-ben kísérletet tettek a szepszis új megközelítésének kidolgozására, lényegében R. Bohn elméletének folytatására és továbbfejlesztésére. Ezt a megközelítést PIRO-koncepciónak (PIRO - hajlamos fertőzési válasz kimenetele) nevezik. A P betű a hajlamot ( genetikai tényezők, megelőző krónikus betegségek stb.), I - fertőzés (a mikroorganizmusok típusa, a folyamat lokalizációja stb.), P - eredmény (a folyamat kimenetele) és O - válasz (a válasz jellege) különféle rendszerek szervezet fertőzésre). Egy ilyen értelmezés nagyon ígéretesnek tűnik, azonban a folyamat összetettsége, heterogenitása és a klinikai megnyilvánulások rendkívüli szélessége eddig nem tette lehetővé ezen jelek egységesítését és formalizálását. Az R. Bon által javasolt értelmezés korlátait megértve két gondolat alapján széles körben alkalmazzák.

Először is, kétségtelen, hogy a súlyos szepszis a mikroorganizmusok és a makroorganizmusok kölcsönhatásának eredménye, amely egy vagy több vezető életfenntartó rendszer funkcióinak megsértését vonja maga után, amit a problémával foglalkozó összes tudós elismer.

Másodszor, a súlyos szepszis diagnosztizálásában alkalmazott megközelítés egyszerűsége és kényelme (a szisztémás gyulladásos válasz kritériumai, fertőző folyamat, szervi rendellenességek diagnosztizálásának kritériumai) lehetővé teszi többé-kevésbé homogén betegcsoportok elkülönítését. Ennek a megközelítésnek a használata lehetővé tette napjainkban, hogy megszabaduljunk az olyan kétértelműen meghatározott fogalmaktól, mint a "szepticémia", "septicopyemia", "chroniosepsis", "refrakter szeptikus sokk".

Az Allbest.ru oldalon található

...

Hasonló dokumentumok

A szepszis leggyakoribb kórokozói. A nozokomiális vérfertőzések etiológiai felépítése. A szepszis patofiziológiai változásai és a kapcsolódó farmakokinetikai hatások. A betegség klinikai képe, tünetei, lefolyása és szövődményei.

bemutató, hozzáadva 2014.10.16


A fejlődési mechanizmus és a szepszis mikropatogének - súlyos kóros állapot, amelyet a szervezet azonos típusú reakciója és a klinikai kép jellemez. A szepszis kezelésének alapelvei. ápolási ellátás szepszissel. A diagnosztika jellemzői.

absztrakt, hozzáadva: 2017.03.25


Szisztémás gyulladásos válasz és szepszis súlyos mechanikai traumás betegeknél. A funkcionális számítógépes monitorozás rendszere a korai sokk utáni időszak komplikációmentes lefolyásában. Intenzív terápiaés a műtét előtti állapot felmérése.

absztrakt, hozzáadva: 2009.09.03


Ismerkedés a szepszis diagnosztizálásának kritériumaival. A szepszis kórokozóinak meghatározása: baktériumok, gombák, protozoák. A szeptikus sokk klinikai jellemzői. Az infúziós terápia sajátosságainak kutatása, elemzése. A szeptikus sokk patogenezisének vizsgálata.

bemutató, hozzáadva 2017.11.12


Diagnosztikai kritériumokés a szepszis jelei, fejlődésének szakaszai és megállapításának módja pontos diagnózis. A szervi diszfunkció kritériumai súlyos szepszisben és osztályozása. Terápiás és sebészet szepszis, szövődmények megelőzése.

absztrakt, hozzáadva: 2009.10.29


Halálozás szülészeti-nőgyógyászati ​​szepszisben. A szepszis fogalmai és osztályozása. Áramlási fázisok gennyes fertőzés. Szeptikus állapotok kórokozói. A véralvadás belső mechanizmusa a Hageman faktor és a kollagén struktúrák aktiválásával.

absztrakt, hozzáadva: 2012.12.25


Gennyes mediastinitis a fertőző betegségek szövődményeként gyulladásos folyamatok maxillofacialis régió, annak okai, klinikai kép, tünetek. A gennyes fókusz megnyitása - mediastinotómia. Az arc vénák thrombophlebitise. Odontogén szepszis: diagnózis és kezelés.

bemutató, hozzáadva 2012.05.25


Az otogén szepszis három periódusának jellemzői: konzervatív-terápiás, sebészeti, profilaktikus. A szepszis etiológiája, patogenezise, ​​klinikai képe, tünetei. Krónikus gennyes középfülgyulladásban szenvedő betegek szepszisének diagnosztizálása és kezelése.

szakdolgozat, hozzáadva 2014.10.21


A generalizált gyulladásos folyamatok osztályozása. A szükséges feltételek vérvétel a sterilitás és a bakteriémia meghatározása céljából. Új szepszis marker. A fertőzés fókuszának fertőtlenítése. Klinika, diagnózis, kezelési rend. A szöveti perfúzió helyreállítása.

előadás, hozzáadva 2014.10.09


Ok-okozati tényezők gyulladásos betegségek periodontium, felosztásuk primer és szekunder. A parodontitis patogenezisének fogalma. Parodontális elváltozás kialakulása klinikailag egészséges fogínyből a plakk felhalmozódását követő 2-4 napon belül. A védelem fő típusai.

Előfordulás történeteURAK, koncepció, kritériumokURAK, modern rendelkezések szepszis diagnózisa; modern rendelkezésekURAK.

Szisztémás gyulladásos válasz szindróma (SIRS) = szisztémás gyulladásos válasz szindróma (SIRS).

1991-ben az Amerikai Mellkassebészek és Sürgősségi Orvosok Társaságának a szepszis meghatározásának szentelt egyeztető konferenciáján egy új koncepciót vezettek be - a szisztémás gyulladásos válasz szindrómát (SIRS) vagy SIRS-t. A SIRS (szisztémás gyulladásos válasz szindróma) és SIRS (szisztémás gyulladásos válasz) kifejezéseket a FÁK országok szakirodalma használja, és hasonlóak a SIRS kifejezéshez. A SIRS, SIRS és SIRS ugyanaz a fogalom, amelyek egy gyulladásos reakció általánosított formájának klinikai és laboratóriumi megnyilvánulásai. Az egyeztető konferencián (1991) számos SIRS rendelkezést dolgoztak ki:

Tachycardia > 90 ütés percenként;

Tachypnea > 20 1 perc alatt. vagy Pa CO 2 - 32 Hgmm. Művészet. az IVL hátterében;

Hőmérséklet > 38,0 fok. C vagy< 36,0 град. С;

A leukociták száma a perifériás vérben > 12 × 10 9 / l ill< 4 × 10 9 / л либо число незрелых форм > 10%;

A SIRS diagnózisát csak azokban az esetekben állapítják meg, amikor fertőzési góc és a fenti két kritérium (tünet) közül kettő vagy több azonosításra kerül;

Meghatározták a SIRS és a szepszis közötti különbséget - a SIRS-ben a gyulladásos folyamat kezdeti szakaszában hiányozhat a fertőző komponens, szepszisben pedig általános intravaszkuláris fertőzésnek kell jelen lennie, amelyet bakteriémia jellemez.

A gyulladás általános formájának kezdeti szakaszában a SIRS a polipeptid és más mediátorok, valamint sejtjeik túlzott aktivációjával jön létre, amelyek citokin hálózatot alkotnak.

A jövőben a generalizált gyulladás előrehalad, a lokális gyulladásos fókusz védő funkciója megszűnik, és ezzel egy időben lépnek működésbe a szisztémás elváltozás mechanizmusai.

A citokinhálózat funkcionálisan rokon sejtek komplexe, amely polimorfonukleáris leukocitákból, monocitákból, makrofágokból és limfocitákból áll, amelyek citokineket és más gyulladásos mediátorokat (szöveti gyulladásos mediátorokat, immunrendszeri limfokineket és más biológiailag aktív anyagokat) választanak ki, valamint sejtekből ( ebbe a csoportba tartoznak az endotheliocyták) bármilyen funkcionális specializációból, amelyek reagálnak az aktiváló szerek hatására.

A felbukkanással kapcsolatban tudományos munkák 1991-2001 között A SIRS problémájának szentelve a chicagói egyeztető konferencia (1991) ajánlásait túl tágnak és nem elég konkrétnak találták. A legutóbbi, 2001-es konferencián (Washington), amely a szepszis definíciójának új megközelítésének kidolgozására irányult, felismerték, hogy nincs teljes azonosság a SIRS és a szepszis között. A gyakorlati gyógyászatban további (a SIRS-szel kapcsolatban) kiterjesztett kritériumok alkalmazását javasolták a szepszis diagnosztizálására; ez utóbbiak kulcsfontosságú és gyulladásos változásokból, hemodinamikai változásokból, szervi diszfunkció megnyilvánulásaiból és szöveti hipoperfúzió mutatóiból állnak. A szepszis diagnosztizálására vonatkozó kiterjesztett kritériumok megjelenése előtt (2001-ig) a szepszis diagnózisa a fertőzés fókusza és két kritérium jelenlétében volt alkalmas. A konferencia 2001-es (Washington) döntése szerint a "szepszis" diagnózisa fertőzési góc jelenlétében és legalább egy szervrendszerben előforduló szervi diszfunkcióra utaló jelek megléte esetén történik. a szöveti perfúzió csökkenésével kombinálva.