Systémový zápal. Je nutná operácia? Včasná a účinná liečba zdroja infekcie

História pôvoduSIRS, koncept, kritériáSIRS, moderné ustanovenia na diagnostiku sepsy; moderné ustanoveniaSIRS.

Syndróm systémovej zápalovej odpovede (SIRS) = Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS).

V roku 1991 bol na konsenzuálnej konferencii Americkej spoločnosti hrudných chirurgov a urgentných lekárov o definícii sepsy predstavený nový pojem – Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) alebo SIRS. Pojmy SIRS (syndróm systémovej zápalovej odpovede) a SIRS (systémová zápalová odpoveď) sa používajú v literatúre krajín SNŠ a sú podobné výrazu SIRS. SIRS, SIRS a SIRS sú rovnaký pojem, čo sú klinické a laboratórne prejavy generalizovanej formy zápalovej reakcie. Na zmierovacej konferencii (1991) bolo vypracovaných niekoľko ustanovení SIRS:

Tachykardia > 90 úderov za minútu;

Tachypnoe > 20 za 1 min. alebo Pa CO2 – 32 mm Hg. čl. na pozadí mechanického vetrania;

Teplota > 38,0 stupňov. C alebo< 36,0 град. С;

Počet leukocytov v periférnej krvi > 12 × 109/l resp< 4 × 10 9 / л либо число незрелых форм > 10%;

Diagnóza SIRS sa robí iba v prípadoch, keď sa identifikuje ohnisko infekcie a dve alebo viac z vyššie uvedených dvoch kritérií (príznakov);

Zistil sa rozdiel medzi SIRS a sepsou – v počiatočných štádiách zápalového procesu pri SIRS môže infekčná zložka chýbať, pri sepse však musí ísť o generalizovanú intravaskulárnu infekciu, ktorá je charakterizovaná bakteriémiou.

V počiatočných štádiách generalizovanej formy zápalu sa SIRS vytvára v dôsledku nadmernej aktivácie polypeptidov a iných mediátorov, ako aj ich buniek, ktoré tvoria cytokínovú sieť.

Následne progreduje generalizovaný zápal, stráca sa ochranná funkcia lokálneho zápalového ložiska a zároveň vstupujú do hry mechanizmy systémovej alterácie.

Cytokínová sieť je komplex funkčne prepojených buniek pozostávajúci z polymorfonukleárnych leukocytov, monocytov, makrofágov a lymfocytov, ktoré vylučujú cytokíny a iné zápalové mediátory (tkanivové zápalové mediátory, lymfokíny imunitného systému a iné biologicky aktívne látky), ako aj z buniek. (v tejto skupine zahŕňa endotelové bunky) akejkoľvek funkčnej špecializácie, ktoré reagujú na pôsobenie aktivačných činidiel.

V súvislosti s objavením sa vedeckých prác v rokoch 1991-2001. , venovanej problematike SIRS, boli odporúčania Chicagskej konsenzuálnej konferencie (1991) považované za príliš široké a nedostatočne konkrétne. Na poslednej konferencii v roku 2001 (Washington), venovanej vývoju nového prístupu k definícii sepsy, sa zistilo, že medzi SIRS a sepsou neexistuje úplná identita. A tiež pre praktickú medicínu bolo navrhnuté použiť dodatočné (vo vzťahu k SIRS) rozšírené kritériá na diagnostiku sepsy; posledné pozostávajú z kľúčových a zápalových zmien, zmien hemodynamiky, prejavov dysfunkcie orgánov a indikátorov hypoperfúzie tkaniva. Pred príchodom rozšírených kritérií na diagnostiku sepsy (do roku 2001) bola diagnóza sepsy platná v prítomnosti ohniska infekcie a dvoch kritérií. Podľa rozhodnutia konferencie v roku 2001 (Washington) a v súčasnosti sa diagnostika sepsy robí v prítomnosti ohniska infekcie a v prítomnosti príznakov orgánovej dysfunkcie vyskytujúcej sa aspoň v jednom orgánovom systéme v kombinácii s zistené zníženie perfúzie tkaniva.

- generalizované postihnutie základných mechanizmov, ktoré sú pri klasickom zápale lokalizované v mieste zápalu;

- vedúca úloha mikrovaskulárnej reakcie vo všetkých životne dôležitých orgánoch a tkanivách;

- nedostatok biologickej uskutočniteľnosti pre organizmus ako celok;

- systémový zápal má samovývojové mechanizmy a je hlavnou hnacou silou v patogenéze kritických komplikácií, konkrétne šokových stavov rôzneho pôvodu a syndróm zlyhania viacerých orgánov – hlavné príčiny smrti.

XVIII. PATOFYZIOLÓGIA RASTU NÁDORU

V každej vede existuje malý počet takýchto úloh a problémov, ktoré by sa potenciálne dali vyriešiť, no toto riešenie sa buď nenájde, alebo sa v dôsledku fatálnej súhry okolností stratí. Po mnoho storočí tieto problémy priťahovali záujem vedcov. Pri pokuse o ich vyriešenie sú vyrobené vynikajúce objavy, rodia sa nové vedy, revidujú sa staré myšlienky, objavujú sa a zomierajú nové teórie. Príklady takýchto úloh a problémov sú: v matematike – slávna Fermatova veta, vo fyzike – problém hľadania elementárnej štruktúry hmoty, v medicíne – problém rastu nádorov. Táto časť je venovaná tomuto problému.

Je správnejšie hovoriť nie o probléme rastu nádorov, ale o problémoch rastu nádorov, pretože tu čelíme viacerým problémom.

Po prvé, nádor je biologický problém, pretože je to jediné známe ochorenie, ktoré je v prírode také rozšírené a vyskytuje sa takmer v rovnakej forme u všetkých druhov zvierat, vtákov a hmyzu, bez ohľadu na úroveň ich organizácie a biotopu. . Nádory (osteómy) boli objavené už u fosílnych dinosaurov, ktorí žili pred 50 miliónmi rokov. Novotvary sa nachádzajú aj v rastlinách - vo forme korunových hálok na stromoch, „rakovina zemiakov“ atď. Ale je tu aj druhá stránka: nádor pozostáva z buniek samotného tela, takže porozumením zákonitostiam výskytu a vývoja nádoru, môžeme pochopiť mnohé biologické zákony rastu, delenia, rozmnožovania a diferenciácie buniek. Nakoniec je tu aj tretia strana: nádor

predstavuje autonómnu proliferáciu buniek, preto pri štúdiu výskytu nádorov nemožno ignorovať zákony biologickej integrácie buniek.

Po druhé, nádor je sociálny problém, už len preto, že ide o ochorenie zrelého a vysokého veku: zhubné nádory sa vyskytujú najčastejšie vo veku 45–55 rokov. Inými slovami, od zhubné novotvary Umierajú vysokokvalifikovaní pracovníci, ktorí sú ešte v období aktívnej tvorivej činnosti.

Po tretie, nádor predstavuje ekonomický problém, pretože smrti pacientov s rakovinou zvyčajne predchádza dlhá a bolestivé ochorenie Preto sú potrebné špecializované zdravotnícke zariadenia pre veľký počet pacientov, školenie špecializovaného zdravotníckeho personálu, vytváranie zložitých a drahých zariadení, údržba výskumných ústavov a starostlivosť o ťažko zvládnuteľných pacientov.

Po štvrté, nádor predstavuje psychologický problém: vzhľad onkologického pacienta výrazne mení psychickú klímu v rodine a v kolektíve, kde pracuje.

Nádor napokon predstavuje aj politický problém, keďže pri porážke onkologické ochorenia, ako aj o zachovanie mieru, prieskum vesmíru, riešenie problému ochrany životného prostredia a problému surovín, majú záujem všetci ľudia na zemi bez ohľadu na ich rasu, farbu pleti, sociálny a politický systém v ich krajinách. Nie je prekvapujúce, že takmer všetky krajiny, ktoré nadväzujú vzájomné politické a vedecké kontakty, vždy vytvárajú bilaterálne a multilaterálne programy boja proti rakovine.

Na označenie akéhokoľvek nádoru sa používa jeden z nasledujúcich gréckych alebo latinských výrazov: tumor, blastóm, neoplazma, onkos. Keď je potrebné zdôrazniť, že hovoríme o zhubnom nádorovom bujnení, potom sa k jednému z uvedených pojmov pridáva slovo malignus, pri nezhubnom bujnení sa pridáva slovo benígny.

V roku 1853 vyšla prvá Virchowova práca (R. Vir chow), ktorá načrtla jeho názory na etiológiu a patogenézu nádorov. Od tohto momentu zaujal dominantné postavenie bunkový smer v onkológii. "Omnis cellula ex cellula". Nádorová bunka, ako každá bunka v tele, je tvorená len z buniek. R. Virchow svojím vyhlásením ukončil všetky teórie o vzniku nádorov z tekutín, lymfy, krvi, blastómov, všetkých odrôd

väzby humorálnych teórií. Teraz sa pozornosť sústreďuje na nádorovú bunku a hlavnou úlohou je študovať dôvody, ktoré spôsobujú transformáciu normálnej bunky na nádorovú bunku a cesty, pozdĺž ktorých k tejto transformácii dochádza.

Druhou významnou udalosťou v onkológii bolo vydanie dizertačnej práce M.A. v roku 1877. Novinského na magisterské štúdium veterinárnych vied s popisom jeho skúseností s vrúbľovaním troch mikrosarkómov zo psov na iných psov. Autor na tieto pokusy použil mladé zvieratá a naočkoval ich malými kúskami nie z hnijúcich (ako sa to bežne robilo predtým), ale zo živých častí psích nádorov. Táto práca znamenala na jednej strane vznik experimentálnej onkológie a na druhej strane vznik metódy transplantácie nádoru, t.j. štepenie spontánne sa vyskytujúcich a indukovaných nádorov. Zlepšenie tejto metódy umožnilo určiť hlavné podmienky úspešného vrúbľovania.

1. Na očkovanie je potrebné odobrať živé bunky.

2. Počet buniek sa môže líšiť. Existujú správy o úspešnom štepení čo i len jednej bunky, ale stále platí, že čím viac buniek zavedieme, tým väčšia je pravdepodobnosť úspešného očkovania nádoru.

3. Opakované očkovania sú úspešné rýchlejšie a nádory dosahujú veľké veľkosti, t.j. Ak na zvierati vypestujete nádor, odoberiete mu bunky a naočkujete ich inému zvieraťu rovnakého druhu, potom prežívajú lepšie ako u prvého zvieraťa (prvého majiteľa).

4. Najlepšie je vykonať autológnu transplantáciu, t.j. transplantácia nádoru rovnakému hostiteľovi, ale na nové miesto. Účinná je aj syngénna transplantácia, t.j. štepenie nádoru na zvieratá tej istej inbrednej línie, ku ktorej patrí pôvodné zviera. U nádorov je menej pravdepodobné, že sa uchytia zvieratám rovnakého druhu, ale odlišného kmeňa (alogénna transplantácia) a nádorové bunky sa pri transplantácii do zvieraťa iného druhu uchytia veľmi zle (xenogénna transplantácia).

Spolu s transplantáciou nádoru veľký význam Na pochopenie charakteristík malígneho rastu sa používa aj explantačná metóda, t.j. kultivácia nádorových buniek mimo tela. Ešte v roku 1907 R. G. Harrison preukázal možnosť pestovania buniek na umelých živných médiách a čoskoro, v roku 1910, A. Carrel a M. Burrows publikovali údaje o možnosti kultivácie malígnych tkanív in vitro. Táto metóda umožnila študovať nádorové bunky rôznych zvierat

A dokonca aj človek. Posledne uvedené zahŕňajú kmeň Hela (z epi

dermoidná rakovina krčka maternice), Hep-1 (tiež získavaná z krčka maternice), Hep-2 (rakovina hrtana) atď.

Obidve metódy nie sú bez nevýhod, z ktorých najvýznamnejšie sú tieto:

s opakovanými vakcináciami a naočkovaním do kultúry sa vlastnosti buniek menia;

je narušený vzťah a interakcia nádorových buniek so stromálnymi a cievnymi elementmi, ktoré sú tiež súčasťou nádoru rastúceho v tele;

regulačný vplyv organizmu na nádor je odstránený (pri kultivácii nádorového tkaniva in vitro).

Pomocou opísaných metód môžeme stále študovať vlastnosti nádorových buniek, charakteristiky metabolizmu v nich a vplyv rôznych chemikálií a liekov na ne.

Výskyt nádorov je spojený s účinkom rôznych faktorov na telo.

1. Ionizujúce žiarenie. V roku 1902 opísal A. Frieben v Hamburgu rakovina kože na chrbte zamestnanca v továrni, ktorá vyrába röntgenové trubice. Tento pracovník štyri roky kontroloval kvalitu rúr röntgenom vlastnej ruky.

2. Vírusy. V experimentoch Ellermana a Banga (C. Ellerman, O. Bang)

V 1908 a P. Rousom v roku 1911 bola stanovená vírusová etiológia leukémie a sarkómu. V tom čase však leukémia nebola klasifikovaná ako neoplastické ochorenie. A hoci títo vedci vytvorili niečo nové, veľmi sľubný smer vo výskume rakoviny bola ich práca dlho ignorovaná a málo oceňovaná. Až v roku 1966, 50 rokov po objave, bola P. Rousovi udelená Nobelova cena.

Spolu s mnohými vírusmi, ktoré spôsobujú nádory u zvierat, boli izolované vírusy, ktoré pôsobia ako etiologický faktor na vyvolanie nádorov u ľudí. Medzi retrovírusmi obsahujúcimi RNA patrí vírus HTLV-I (ľudský T-bunkový lymfotropný vírus typu I), ktorý spôsobuje rozvoj jedného z typov ľudskej T-bunkovej leukémie. V mnohých svojich vlastnostiach je podobný vírusu ľudskej imunodeficiencie (HIV), ktorý spôsobuje rozvoj syndrómu získanej imunodeficiencie (AIDS). Medzi DNA obsahujúce vírusy, u ktorých je dokázaná účasť na vzniku ľudských nádorov, patrí ľudský papilomavírus (rakovina krčka maternice), vírusy hepatitídy B a C (rakovina pečene), vírus Epstein-Barrovej (okrem infekčnej mononukleózy je etiologickým faktorom pre Burkittov lymfóm a karcinóm nosohltanu).

3. Chemikálie. V roku 1915 bola publikovaná práca Yamagiwu a Ichikawu (K. Yamagiwa a K. Ichikawa) „Experimentálna štúdia atypickej epiteliálnej proliferácie“, ktorá opísala vznik malígneho nádoru u králikov pod vplyvom dlhodobého mazania koža vnútorného povrchu ucha s uhoľným dechtom. Neskôr sa podobný efekt dosiahol potieraním chrbtov myší touto živicou. Samozrejme, toto pozorovanie bolo revolúciou v experimentálnej onkológii, keďže nádor bol vyvolaný v tele pokusného zvieraťa. Takto sa objavila metóda indukcie nádoru. Zároveň však vyvstala otázka: aká je účinná látka, ktorá z množstva látok, ktoré tvoria živicu, je karcinogénna?

Nasledujúce roky rozvoja experimentálnej a klinickej onkológie sú charakteristické hromadením faktografických údajov, ktoré od začiatku 60. rokov. XX storočia sa začali zovšeobecňovať do viac-menej súvislých teórií. Napriek tomu aj dnes môžeme povedať, že o nádorovom raste vieme pomerne veľa, no stále o ňom všetkému nerozumieme a od konečného riešenia onkologických problémov máme ešte ďaleko. Čo však vieme dnes?

Nádor, novotvar– patologické množenie buniek nekontrolované telom s relatívnou autonómiou metabolizmu a významné rozdiely v štruktúre a vlastnostiach.

Nádor je klon buniek, ktoré vznikli z jednej materskej bunky a majú rovnaké alebo podobné vlastnosti. Akademik R.E. Kavetsky navrhol rozlíšiť tri štádiá vývoja nádoru: iniciáciu, stimuláciu a progresiu.

Iniciačná fáza

Premena normálnej bunky na nádorovú sa vyznačuje tým, že získava nové vlastnosti. Tieto „nové“ vlastnosti nádorovej bunky by mali korelovať so zmenami v genetickom aparáte bunky, ktoré sú spúšťačmi karcinogenézy.

Fyzikálna karcinogenéza. Zmeny v štruktúre DNA, ktoré vedú k vzniku nádoru, môžu byť spôsobené rôznymi fyzikálnymi faktormi – a tu treba dať na prvé miesto ionizujúce žiarenie. Pod vplyvom rádioaktívnych látok dochádza k génovým mutáciám, z ktorých niektoré môžu viesť až k vzniku nádoru. Pokiaľ ide o ďalšie fyzikálne faktory, ako je mechanické podráždenie, tepelné účinky (chronické popáleniny), polymérne látky (kovová fólia, syntetická fólia), potom

stimulujú (alebo aktivujú) rast už vyvolaného, ​​t.j. už existujúci nádor.

Chemická karcinogenéza. Zmeny v štruktúre DNA môžu byť spôsobené aj rôznymi chemikáliami, ktoré slúžili ako základ pre vznik teórií chemickej karcinogenézy. Prvýkrát pre možnú rolu chemických látok indikovaný pri indukcii nádoru v roku 1775. anglický lekár Percival Pott, ktorý opísal rakovinu mieška u kominárov a spojil výskyt tohto nádoru s vystavením sadzám z komínov anglických domov. Ale až v roku 1915 tento predpoklad získal experimentálne potvrdenie v prácach japonských výskumníkov Yamagiwa a Ichikawa (K. Yamagiwa a K. Ichikawa), ktorí uhoľným dechtom spôsobili zhubný nádor u králikov.

Na žiadosť anglického výskumníka J.W. Cooka boli v roku 1930 2 tony živice podrobené frakčnej destilácii v plynárni. Po opakovanej destilácii, kryštalizácii a príprave charakteristických derivátov sa podarilo izolovať 50 g neznámej zlúčeniny. Išlo o 3,4-benzpyrén, ktorý, ako sa zistilo biologickými testami, sa ukázal ako karcinogén celkom vhodný na výskum. Ale 3,4-benzpyrén nie je jedným z prvých čistých karcinogénov. Ešte skôr (1929) Cook už syntetizoval 1,2,5,6-dibenzatracén, ktorý sa tiež ukázal ako aktívny karcinogén. Obidve zlúčeniny – 3,4-benzpyrén a 1,2,5,6-dibenzatracén – patria do triedy polycyklických uhľovodíkov. Zástupcovia tejto triedy obsahujú ako hlavný stavebný blok benzénové kruhy, ktoré je možné kombinovať do mnohých kruhových systémov rôzne kombinácie. Neskôr boli identifikované ďalšie skupiny karcinogénnych látok, ako aromatické amíny a amidy – chemické farbivá široko používané v priemysle v mnohých krajinách; nitrózozlúčeniny sú alifatické cyklické zlúčeniny, ktoré nevyhnutne majú vo svojej štruktúre aminoskupinu (dimetylnitrózamín, dietylnitrózamín, nitrózometylmočovina atď.); aflatoxíny a iné produkty životnej aktivity rastlín a húb (cykazín, safrol, alkaloidy z ragwortu atď.); heterocyklické aromatické uhľovodíky (1,2,5,6-dibenzakridín, 1,2,5,6 a 3,4,5,6-dibenzkarbazol atď.). V dôsledku toho sa karcinogénne látky navzájom líšia chemickou štruktúrou, no napriek tomu majú všetky množstvo spoločných vlastností.

1. Od momentu pôsobenia karcinogénnej látky až do objavenia sa nádoru uplynie určitá latentná doba.

2. Pôsobenie chemického karcinogénu je charakterizované sumačným účinkom.

3. Účinok karcinogénov na bunku je nezvratný.

4. Pre karcinogénne látky neexistujú podprahové dávky, t.j. akákoľvek, aj veľmi malá dávka karcinogénu spôsobuje nádor. Avšak pri veľmi malých dávkach karcinogénu môže latentné obdobie presiahnuť očakávanú dĺžku života človeka alebo zvieraťa a organizmus zomrie z inej príčiny ako je nádor. Tým sa dá vysvetliť aj vysoká frekvencia nádorových ochorení u starších ľudí (človek je vystavený nízkym koncentráciám karcinogénov, preto je latentné obdobie dlhé a nádor vzniká až v starobe).

5. Karcinogenéza je zrýchlený proces, t. j. ak raz pod vplyvom karcinogénu začne, už sa nezastaví a ani zastavenie účinku karcinogénu na organizmus nezastaví vývoj nádoru.

6. V podstate všetky karcinogény sú toxické, t.j. schopný zabiť bunku. To znamená, že pri obzvlášť vysokých denných dávkach karcinogénov bunky odumierajú. Inými slovami, karcinogén zasahuje sám do seba: pri vysokých denných dávkach je na vznik nádoru potrebné väčšie množstvo látky ako pri nízkych.

7. Toxický účinok karcinogénu je namierený predovšetkým proti normálnym bunkám, v dôsledku čoho „rezistentné“ nádorové bunky dostávajú pri vystavení karcinogénu výhody výberu.

8. Karcinogénne látky sa môžu navzájom nahrádzať (fenomén synkarcinogenézy).

Existujú dve možné možnosti výskytu karcinogénnych látok v tele: vstup zvonku (exogénne karcinogény) a tvorba v tele samotnom (endogénne karcinogény).

Exogénne karcinogény. Len niekoľko známych exogénnych karcinogénov bez zmeny ich chemická štruktúra schopné vyvolať tvorbu nádorov, t.j. sú spočiatku karcinogénne. Z polycyklických uhľovodíkov je nekarcinogénny benzén, naftalén, antracén a fenantracén. Snáď najkarcinogénnejšie sú 3,4-benzpyrén a 1,2,5,6-dibenzantracén, pričom 3,4-benzpyrén hrá osobitnú úlohu v obklopiť človekaživotné prostredie. Zvyšky spaľovania oleja, výfukové plyny, prach na uliciach, čerstvá pôda na poli, cigaretový dym a dokonca aj údené produkty v niektorých prípadoch obsahujú značné množstvo tohto karcinogénneho uhľovodíka. Samotné aromatické amíny nie sú vôbec karcinogénne, čo dokázali priame experimenty (Georgiana

Bonser). V dôsledku toho musí väčšina karcinogénnych látok vzniknúť v tele zvierat a ľudí z látok prichádzajúcich zvonku. Mechanizmov vzniku karcinogénnych látok v organizme je viacero.

Po prvé, látky, ktoré sú z karcinogénneho hľadiska neaktívne, sa môžu v tele aktivovať počas chemických premien. Niektoré bunky sú zároveň schopné aktivovať karcinogénne látky, iné nie. Karcinogény, ktoré dokážu obísť aktiváciu a ktoré nemusia prejsť metabolickými procesmi v bunke, aby sa prejavili ich deštruktívne vlastnosti, treba považovať za výnimku. Niekedy sa o aktivačných reakciách hovorí ako o procese toxikácie, pretože v tele dochádza k tvorbe skutočných toxínov.

Po druhé, ku karcinogenéze prispeje aj narušenie detoxikačných reakcií, pri ktorých dochádza k neutralizácii toxínov, vrátane karcinogénnych látok. Ale aj keď nie sú narušené, tieto reakcie môžu prispieť ku karcinogenéze. Napríklad karcinogény (najmä aromatické amíny) sa premieňajú na estery kyseliny glukurónovej (glykozidy) a potom sa vylučujú obličkami cez močovod do močového mechúra. A moč obsahuje glukuronidázu, ktorá tým, že ničí kyselinu glukurónovú, pomáha uvoľňovať karcinogény. Zdá sa, že tento mechanizmus hrá dôležitú úlohu pri vzniku rakoviny. močového mechúra pod vplyvom aromatických amínov. Glukuronidáza sa našla v moči ľudí a psov, ale nenachádza sa u myší a potkanov, v dôsledku čoho sú ľudia a psy náchylní na rakovinu močového mechúra a myši a potkany

Endogénne karcinogény. V ľudskom a zvieracom tele existuje mnoho rôznych „surovín“ na tvorbu látok, ktoré môžu mať karcinogénnu aktivitu – sú to žlčové kyseliny, vitamín D, cholesterol a množstvo steroidných hormónov, najmä pohlavných hormónov. Všetko sú to bežné zložky živočíšneho organizmu, v ktorých sa syntetizujú, podliehajú významným chemickým zmenám a sú využívané tkanivami, čo je sprevádzané zmenami v ich chemická štruktúra a odstránením zvyškov ich metabolizmu z tela. Zároveň sa v dôsledku tej či onej metabolickej poruchy namiesto normálneho, fyziologického produktu, povedzme steroidnej štruktúry, objavuje nejaký veľmi podobný, ale predsa len odlišný produkt s odlišným účinkom na tkanivá – takto endogénny vznikajú karcinogénne látky. Ako viete, ľudia najčastejšie ochorejú na rakovinu vo veku 40 až 60 rokov. Tento vek má

biologickými znakmi sú vek menopauzy v širšom zmysle tohto pojmu. V tomto období nedochádza ani tak k zániku funkcie pohlavných žliaz, ale skôr k ich dysfunkcii vedúcej k rozvoju hormonálne závislých nádorov. Zaslúžia si osobitnú pozornosť terapeutické opatrenia s užívaním hormónov. Prípady vzniku zhubných nádorov prsníka pri nadmernom podávaní prírodných a syntetických estrogénov sú popísané nielen u žien (s infantilizmom), ale aj u mužov. Z toho vôbec nevyplýva, že by sa estrogény vôbec nemali predpisovať, treba si však dobre premyslieť indikácie ich použitia v nevyhnutných prípadoch a najmä dávky podávaných liekov.

Mechanizmus účinku karcinogénnych látok . Teraz sa zistilo, že pri teplotách okolo 37 °C (t.j. telesnej teplote) neustále dochádza k zlomom DNA. Tieto procesy prebiehajú pomerne vysokou rýchlosťou. V dôsledku toho je existencia bunky, dokonca aj za priaznivých podmienok, možná len preto, že systém opravy DNA zvyčajne „zvládne“ takéto poškodenie eliminovať. Za určitých podmienok bunky a predovšetkým pri jej starnutí je však narušená rovnováha medzi procesmi poškodzovania a opravy DNA, čo je molekulárno-genetickým základom nárastu výskytu nádorových ochorení s vekom. Chemické karcinogény môžu urýchliť vývoj procesu spontánneho poškodenia DNA v dôsledku zvýšenia rýchlosti tvorby zlomov DNA, potlačiť aktivitu mechanizmov, ktoré obnovujú normálna štruktúra DNA, ako aj zmeniť sekundárnu štruktúru DNA a povahu jej balenia v jadre.

Existujú dva mechanizmy vírusovej karcinogenézy.

Prvým je indukovaná vírusová karcinogenéza. Podstatou tohto mechanizmu je, že vírus, ktorý existoval mimo tela, vstúpi do bunky a spôsobí nádorovú transformáciu.

Druhým je „prirodzená“ vírusová karcinogenéza. Vírus spôsobujúci nádorovú premenu sa do bunky nedostane zvonka, ale je produktom bunky samotnej.

Indukovaná vírusová karcinogenéza. V súčasnosti je známych viac ako 150 onkogénnych vírusov, ktoré sú rozdelené do dvoch veľkých skupín: DNA a obsahujúca RNA. Ich hlavnou spoločnou vlastnosťou je schopnosť transformovať normálne bunky na nádorové bunky. obsahujúca RNA Väčšiu unikátnu skupinu predstavujú onkovírusy (onkornavírusy).

Keď vírus vstúpi do bunky, sú možné rôzne možnosti ich interakcie a vzťahov medzi nimi.

1. Úplné zničenie vírusu v bunke – v tomto prípade nedôjde k infekcii.

2. Kompletná reprodukcia vírusových častíc v bunke, t.j. krát sa vírus rozmnoží v bunke. Tento jav sa nazýva produktívna infekcia a špecialisti na infekčné choroby sa s ním najčastejšie stretávajú. Druh zvieraťa, v ktorom normálnych podmienkach Vírus cirkuluje, prenáša sa z jedného zvieraťa na druhé a nazýva sa jeho prirodzený hostiteľ. Bunky prirodzeného hostiteľa, ktoré sú infikované vírusom a produktívne syntetizujú vírusy, sa nazývajú permisívne bunky.

3. V dôsledku pôsobenia ochranných bunkových mechanizmov na vírus sa nerozmnoží úplne, t.j. bunka nie je schopná úplne zničiť vírus a vírus nedokáže úplne zabezpečiť reprodukciu vírusových častíc a zničiť bunku. K tomu často dochádza, keď vírus vstúpi do buniek zvieraťa iného druhu a nie do jeho prirodzeného hostiteľa. Takéto bunky sa nazývajú nepermisívne. Následne bunkový genóm a časť vírusového genómu súčasne existujú a interagujú v bunke, čo vedie k zmene vlastností bunky a môže viesť k jej nádorovej transformácii. Zistilo sa, že produktívna infekcia a transformácia buniek pod vplyvom Onkovírusy obsahujúce DNA sa zvyčajne navzájom vylučujú: bunky prirodzeného hostiteľa sú prevažne infikované produktívne (permisívne bunky), zatiaľ čo bunky iného druhu sú častejšie transformované (nepermisívne bunky).

IN V súčasnosti sa všeobecne uznáva, že abortívna infekcia, t.j. prerušiť plný cyklus reprodukcia onkovírusu v ktorejkoľvek fáze je povinným faktorom spôsobujúcim nádor

y transformácia bunky. K takémuto prerušeniu cyklu môže dôjsť pri infekcii geneticky rezistentných buniek kompletným infekčným vírusom, pri infekcii permisívnych buniek defektným vírusom a napokon pri infekcii vnímavých buniek kompletným vírusom za neobvyklých (nepermisívnych) podmienok, napr. napríklad pri vysokej teplote (42 °C).

Bunky transformované DNA obsahujúcou onkovírusy samy o sebe spravidla nereplikujú (nereprodukujú) infekčný vírus, ale v takto neoplasticky zmenených bunkách sa neustále realizuje určitá funkcia vírusového genómu. Ukázalo sa, že práve táto abortívna forma vzťahu medzi vírusom a bunkou vytvára priaznivé podmienky pre integráciu a inklúziu vírusového genómu do bunkového. Na vyriešenie otázky o povahe inklúzie vírusového genómu v DNA bunky je potrebné odpovedať na otázky: kedy, kde a ako k tejto integrácii dochádza?

Prvá otázka je kedy? – označuje fázu bunkového cyklu, počas ktorej je možný proces integrácie. Je to možné v S fáze bunkového cyklu, pretože v tomto období dochádza k syntéze jednotlivých fragmentov DNA, ktoré sa potom pomocou enzýmu DNA ligázy spoja do jedného vlákna. Ak sú medzi takýmito fragmentmi bunkovej DNA aj fragmenty onkovírusu obsahujúceho DNA, potom môžu byť zahrnuté aj do novosyntetizovanej molekuly DNA a tá bude mať nové vlastnosti, ktoré menia vlastnosti bunky a vedú k jej nádorovej transformácii. Je možné, že onkovírusová DNA, ktorá prenikla do normálnej bunky, ktorá nie je v S-fáze, je najskôr v stave „odpočinku“, čaká na S-fázu, keď sa zmieša s fragmentmi syntetizovanej bunkovej DNA, aby potom sa začlenia do bunkovej DNA pomocou DNA-ligáz

Druhá otázka je kde? – týka sa miesta, kde je DNA onkogénneho vírusu vložená do bunkového genómu. Ako ukázali experimenty, vyskytuje sa v regulačných génoch. Zahrnutie genómu onkovírusu do štruktúrnych génov je nepravdepodobné.

Tretia otázka je, ako prebieha integrácia?

logicky vyplýva z predchádzajúceho. Minimálnu štrukturálnu jednotku DNA, z ktorej sa čítajú informácie – transkripciu – predstavujú regulačné a štrukturálne zóny. Čítanie informácií pomocou DNA-dependentnej RNA polymerázy začína od regulačnej zóny a postupuje smerom k štrukturálnej. Bod, v ktorom proces začína, sa nazýva promótor. Ak je v transkripcii zahrnutý DNA vírus, obsahuje dva pro

motor je bunkový a vírusový a čítanie informácií začína od vírusového promótora.

IN prípad integrácie onkovírusovej DNA medzi regul

A štrukturálne zóny RNA polymeráza začína transkripciu z vírusového promótora, pričom obchádza bunkový promótor. Výsledkom je vytvorenie heterogénnej chimérickej mediátorovej RNA, ktorej časť zodpovedá génom vírusu (počnúc vírusovým promótorom) a druhá štrukturálnemu génu bunky. V dôsledku toho štrukturálny gén bunky úplne uniká kontrole svojich regulačných génov; regulácia sa stráca. Ak je onkogénny DNA vírus zaradený do regulačnej zóny, tak časť regulačnej zóny bude stále preložená a potom bude strata regulácie čiastočná. V každom prípade však tvorba chimérickej RNA, ktorá slúži ako základ pre syntézu enzýmových proteínov, vedie k zmene vlastností buniek. Podľa dostupných údajov možno do bunkovej DNA integrovať až 6–7 vírusových genómov. Všetky vyššie uvedené sa vzťahujú na onkogénne vírusy obsahujúce DNA, ktorých gény sú priamo začlenené do DNA bunky. Ale spôsobujú malý počet nádorov. Oveľa viac nádorov spôsobujú vírusy obsahujúce RNA a ich počet je väčší ako počet tých, ktoré obsahujú DNA. Zároveň je dobre známe, že samotná RNA nemôže byť začlenená do DNA, a preto karcinogenéza spôsobená vírusmi obsahujúcimi RNA musí mať množstvo znakov. Na základe chemickej nemožnosti začlenenia vírusovej RNA onkornavírusov do bunkovej DNA americký výskumník Temin (Nobelova cena 1975) na základe svojich experimentálnych údajov navrhol, aby si onkornavírusy syntetizovali vlastnú vírusovú DNA, ktorá je začlenená do bunkovej DNA rovnakým spôsobom ako v prípade vírusov obsahujúcich DNA. Temin nazval túto formu DNA, syntetizovanú na vírusovej RNA, provírus. Na tomto mieste je zrejme vhodné pripomenúť, že Teminova provírusová hypotéza sa objavila v roku 1964, keď ústredné postavenie molekulárnej biológie spočívalo v prenose genetických

informácie idú podľa proteínovej schémy DNA RNA. Teminova hypotéza vniesla do tejto schémy zásadne novú etapu – RNA DNA. Táto teória, ktorú väčšina výskumníkov privítala so zjavnou nedôverou a iróniou, sa však dobre zhodovala s hlavným stanoviskom virogenetickej teórie o integrácii bunkových a vírusových genómov, a čo je najdôležitejšie, vysvetlila ju.

Trvalo šesť rokov, kým Teminova hypotéza získala experimentálne potvrdenie – vďaka objavu o

ment, ktorý syntetizuje DNA na RNA - reverznej transkriptázy. Tento enzým bol nájdený v mnohých bunkách a bol nájdený aj v RNA vírusoch. Zistilo sa, že reverzná transkriptáza nádorových vírusov obsahujúcich RNA je odlišná od bežných DNA polymeráz; informácia o jeho syntéze je zakódovaná vo vírusovom genóme; je prítomný iba v bunkách infikovaných vírusom; reverzná transkriptáza sa nachádza v ľudských nádorových bunkách; je nevyhnutný len pre nádorovú transformáciu bunky a nie je potrebný na udržanie rastu nádoru. Keď vírus vstúpi do bunky, začne pôsobiť jeho reverzná transkriptáza a syntetizuje sa úplná kópia vírusového genómu – kópia DNA, čo je provírus. Syntetizovaný provírus je potom začlenený do genómu hostiteľskej bunky a potom sa proces vyvíja rovnakým spôsobom ako v prípade vírusov obsahujúcich DNA. V tomto prípade môže byť provírus zahrnutý úplne na jednom mieste v DNA, alebo môže byť po rozpade na niekoľko fragmentov zahrnutý v rôznych častiach bunkovej DNA. Teraz, keď je aktivovaná syntéza bunkovej DNA, syntéza vírusov bude vždy aktivovaná.

V tele prirodzeného hostiteľa dochádza k úplnému skopírovaniu vírusového genómu a syntéze kompletného vírusu z provírusu. V neprirodzenom organizme dochádza k čiastočnej strate provírusu a len 30–50 % kompletného vírusového genómu sa prepíše, čo prispieva k nádorovej transformácii buniek. V dôsledku toho je v prípade vírusov obsahujúcich RNA transformácia nádoru spojená s abortívnou (prerušenou) infekciou.

Doteraz sme uvažovali o vírusovej karcinogenéze z pohľadu klasickej virológie, t.j. Vychádzali sme z toho, že vírus nie je normálnou zložkou bunky, ale vstupuje do nej zvonka a spôsobuje jej nádorovú premenu, t.j. vyvoláva tvorbu nádorov, preto sa táto karcinogenéza nazýva indukovaná vírusová karcinogenéza.

produkty normálnych buniek (alebo, ako sa nazývajú, endogénne vírusy). Tieto vírusové častice majú všetky vlastnosti charakteristické pre onkornavírusy. Zároveň sú tieto endogénne vírusy spravidla pre telo apatogénne a často dokonca neinfekčné (t. j. neprenášajú sa na iné zvieratá); len niektoré z nich majú slabé onkogénne vlastnosti.

Doteraz boli endogénne vírusy izolované z normálnych buniek takmer všetkých druhov vtákov a všetkých kmeňov myší, ako aj potkanov, škrečkov, morčiat, mačiek, ošípaných a opíc. Zistilo sa, že každá bunka môže byť prakticky producentom vírusu, t.j. takáto bunka obsahuje potrebné informácie na syntézu endogénneho vírusu. Časť normálneho bunkového genómu, ktorá kóduje štrukturálne zložky vírusu, sa nazýva virogén(y).

Dve hlavné vlastnosti virogénov sú vlastné všetkým endogénnym vírusom: 1) rozšírená distribúcia – navyše jedna normálna bunka môže obsahovať informáciu na produkciu dvoch alebo viacerých endogénnych vírusov, ktoré sa navzájom líšia; 2) vertikálny dedičný prenos, t.j. z matky na potomka. Virogén môže byť zahrnutý do bunkového genómu nielen vo forme jedného bloku, ale aj jednotlivé gény alebo ich skupiny, ktoré ako celok tvoria virogén, môžu byť zahrnuté v rôznych chromozómoch. Nie je ťažké si predstaviť (keďže neexistuje jediná fungujúca štruktúra), že vo väčšine prípadov normálne bunky obsahujúce virogén netvoria kompletný endogénny vírus, hoci môžu syntetizovať jeho jednotlivé zložky v rôzne množstvá. Všetky funkcie endogénnych vírusov za fyziologických podmienok ešte nie sú úplne objasnené, ale je známe, že pomáhajú prenášať informácie z bunky do bunky.

Účasť endogénnych vírusov na karcinogenéze je sprostredkovaná rôzne mechanizmy. V súlade s koncepciou R.J. Huebner a Y.J. Todaro (Hübner - Todaro) virogén obsahuje gén (alebo gény) zodpovedné za nádorovú transformáciu bunky. Tento gén sa nazýva onkogén. IN normálnych podmienkach Onkogén je v neaktívnom (potlačenom) stave, pretože jeho aktivita je blokovaná represorovými proteínmi. Karcinogénne látky (chemické zlúčeniny, žiarenie atď.) vedú k derepresii (aktivácii) príslušnej genetickej informácie, čo vedie k vytvoreniu viriónov z prekurzora vírusu obsiahnutého v chromozóme, ktoré môžu spôsobiť premenu normálnej bunky na bunku nádorovú. . H.M. Na základe Temin podrobné štúdie nádor

ako sú bunky transformované vírusom Rousovho sarkómu predpokladal, že virogén neobsahuje onkogény, t.j. gény, ktoré určujú premenu normálnej bunky na nádorovú. Tieto gény vznikajú ako výsledok mutácií určitých úsekov bunkovej DNA (protovírusy) a následného prenosu genetickej informácie cestou, ktorá zahŕňa reverznú transkripciu (DNA RNA DNA). Prichádzajúce z moderné nápady o molekulárnych mechanizmoch karcinogenézy možno tvrdiť, že mutácia proonkogénu nie je jediným spôsobom jeho premeny na onkogén. Rovnaký efekt môže spôsobiť inklúzia (inzercia) promótora (úseku DNA, na ktorý sa viaže RNA polymeráza, iniciuje transkripciu génu) v blízkosti protoonkogénu. V tomto prípade úlohu promótora plnia buď kópie DNA určitých úsekov onkornovírusov, alebo mobilné genetické štruktúry či „skákacie“ gény, t.j. Segmenty DNA, ktoré sa môžu pohybovať a integrovať rôznych oblastiach bunkový genóm. Transformácia protoonkogénu na onkogén môže byť spôsobená aj amplifikáciou (lat. amplifikácia - distribúcia, prírastok

– ide o zvýšenie počtu protoonkogénov, ktoré majú za normálnych okolností malú stopovú aktivitu, v dôsledku čoho sa výrazne zvýši celková aktivita protoonkogénov) alebo translokáciou (presunom) protoonkogénu na lokus s fungujúceho promotéra. Na štúdium týchto mechanizmov nobelová cena v roku 1989

dostal J.M. Biskup a H.E. Varmus.

Teória prirodzenej onkogenézy teda považuje vírusové onkogény za gény normálnej bunky. V tomto zmysle chytľavý aforizmus C.D. Darlingtona „Vírus je zbláznený gén“ najpresnejšie odráža podstatu prirodzenej onkogenézy.

Ukázalo sa, že vírusové onkogény, na existenciu ktorých upozornil L.A. Zilber, kódujú proteíny, ktoré regulujú bunkový cyklus, procesy bunkovej proliferácie a diferenciácie a apoptózu. V súčasnosti je známych viac ako sto onkogénov, ktoré kódujú zložky vnútrobunkových signálnych dráh: tyrozín a serín/treonín proteínkinázy, GTP-viažuce proteíny signálnej dráhy Ras-MAPK, jadrové proteíny-regulátory transkripcie, ako aj rastové faktory a ich receptory.

Proteínový produkt génu v-src vírusu Rousovho sarkómu funguje ako tyrozín proteínkináza, ktorej enzymatická aktivita určuje onkogénne vlastnosti v-src. Proteínové produkty piatich ďalších vírusových onkogénov (fes/fpc, yes, ros, abl, fgr) sa tiež ukázali ako tyrozínové proteínkinázy. Tyrozín proteínkinázy sú enzýmy, ktoré fosforylujú rôzne proteíny (enzýmy, regulačné

chromozómové proteíny, membránové proteíny atď.) na báze tyrozínových zvyškov. Tyrozín proteínkinázy sú v súčasnosti považované za najdôležitejšie molekuly, ktoré zabezpečujú transdukciu (prenos) externého regulačného signálu do vnútrobunkového metabolizmu, najmä významnú úlohu týchto enzýmov pri aktivácii a ďalšom spúšťaní proliferácie a diferenciácie T a B lymfocytov. prostredníctvom ich receptorov rozpoznávajúcich antigén. Zdá sa, že tieto enzýmy a nimi spúšťané signálne kaskády sú úzko zapojené do regulácie bunkového cyklu, procesov proliferácie a diferenciácie akýchkoľvek buniek.

Ukázalo sa, že normálne bunky neinfikované retrovírusmi obsahujú normálne bunkové gény súvisiace s vírusovými onkogénmi. Tento vzťah bol pôvodne stanovený ako výsledok objavu homológie v nukleotidových sekvenciách transformujúceho onkogénu vírusu Rousovho sarkómu v-src (vírusový src) a normálneho kuracieho génu c-src (bunkový src). Vírus Rousovho sarkómu bol zjavne výsledkom rekombinácií medzi c-src a starým štandardným vtáčím retrovírusom. Tento mechanizmus - rekombinácia medzi vírusovým génom a hostiteľským génom - poskytuje zrejmé vysvetlenie pre tvorbu transformujúcich sa vírusov. Z tohto dôvodu sú funkcie normálnych génov a ich úloha v nevírusových novotvaroch predmetom zvýšeného záujmu výskumníkov. V prírode sú normálne formy onkogénov vysoko konzervované. Pre každý z nich existujú ľudské homológy, niektoré z nich sú prítomné vo všetkých eukaryotických organizmoch vrátane bezstavovcov a kvasiniek. Takýto konzervativizmus naznačuje, že tieto gény vykonávajú vitálne funkcie v normálnych bunkách a onkogénny potenciál génov sa získa až po funkčnom významné zmeny(ako napríklad to, čo sa deje počas rekombinácie s retrovírusom). Takéto gény sa označujú ako protoonkogény.

Niektoré z týchto génov, zoskupených do ras rodiny bunkových onkogénov, boli objavené transfekciou buniek DNA získanou z ľudských nádorových buniek. Aktivácia génov ras je bežná v niektorých chemicky indukovaných epiteliálnych karcinómoch u hlodavcov, čo naznačuje aktiváciu týchto génov chemickými karcinogénmi. Dokázala sa dôležitá úloha ras génov pri regulácii aktivácie, proliferácie a diferenciácie normálnych, nenádorových buniek, najmä T-lymfocytov. Boli identifikované aj iné ľudské protoonkogény, ktoré účinkujú základné funkcie v normálnych nenádorových bunkách. Štúdium proteínov kódovaných vírusom

onkogény a ich normálne bunkové homológy, objasňuje mechanizmy fungovania týchto génov. Proteíny kódované protoonkogénom ras sú spojené s vnútorným povrchom bunkovej membrány. Ich funkčná aktivita, ktorá pozostáva z väzby GTP, je prejavom funkčnej aktivity GTP-viažucich alebo G proteínov. Gény ras sú fylogeneticky staré, sú prítomné nielen v bunkách cicavcov a iných živočíchov, ale aj v kvasinkách. Hlavnou funkciou ich produktov je spustenie mitogénom aktivovanej signálnej dráhy, ktorá sa priamo podieľa na regulácii bunkovej proliferácie a zahŕňa sekvenčnú kaskádovú aktiváciu MAPKKK (MAPKK fosforylujúca kináza; u stavovcov serín-treonín proteínkináza Raf), MAPKK (MAPK fosforylujúca kináza; u stavovcov, u stavovcov - proteín kináza MEK; z angl. mitogen-activated and extracelulárně aktivovaná kináza) a MAPK (z angl. mitogen-activated protein kinase; u stavovcov - proteín kináza ERK; z angl. extracellular signálne regulovaná kináza) proteínkinázy. Preto sa môže ukázať, že proteíny transformujúce Ras patria do triedy zmenených G proteínov, ktoré prenášajú konštitutívny rastový signál.

Proteíny kódované tromi ďalšími onkogénmi – myb, myc, fos, sa nachádzajú v bunkovom jadre. V niektorých, ale nie vo všetkých bunkách, je normálny myb homológ exprimovaný v Gl fáze bunkového cyklu. Zdá sa, že fungovanie ďalších dvoch génov úzko súvisí s mechanizmami pôsobenia rastových faktorov. Keď sú fibroblasty so zastaveným rastom vystavené rastovému faktoru odvodenému z krvných doštičiek, začne sa exprimovať špecifický súbor génov (odhaduje sa 10 až 30), vrátane protoonkogénov c-fos a c-myc, a začnú sa exprimovať hladiny bunkovej mRNA tieto gény sa zvyšujú. Expresia c-myc je tiež stimulovaná v pokojových T- a B-lymfocytoch po expozícii príslušným mitogénom. Keď bunka vstúpi do rastového cyklu, expresia c-myc zostáva takmer konštantná. Akonáhle bunka stratí svoju schopnosť deliť sa (napríklad v prípade postmitoticky diferencovaných buniek), expresia c-myc sa zastaví.

Príkladom protoonkogénov, ktoré fungujú ako receptory rastového faktora, sú gény kódujúce receptory epidermálneho rastového faktora. U ľudí sú tieto receptory reprezentované 4 proteínmi, označenými HER1, HER2, HER3 a HER4 (z anglického human epidermálny rast faktorový receptor). Všetky varianty receptora majú podobnú štruktúru a skladajú sa z troch domén: extracelulárnej domény viažucej ligand, transmembránovej lipofilnej a intracelulárnej

Má aktivitu tyrozín proteínkinázy a podieľa sa na prenose signálu do bunky. Prudko zvýšená expresia HER2 bola zistená pri rakovine prsníka. Epidermálne rastové faktory stimulujú proliferáciu, zabraňujú rozvoju apoptózy, stimulujú angiogenézu a metastázy nádorov. Bola preukázaná vysoká terapeutická účinnosť monoklonálnych protilátok proti extracelulárnej doméne HER2 ( liek trastuzumab, ktorý prešiel klinickými skúškami v Spojených štátoch amerických) na liečbu rakoviny prsníka.

V dôsledku toho môžu protoonkogény normálne fungovať ako regulátory „aktivácie“ bunkového rastu a diferenciácie a slúžiť ako jadrové ciele pre signály generované rastovými faktormi. Keď sú zmenené alebo deregulované, môžu poskytnúť definujúci stimul pre neregulovaný rast buniek a abnormálnu diferenciáciu, ktorá charakterizuje neoplastické stavy. Údaje diskutované vyššie naznačujú najdôležitejšiu úlohu proto-on kogénov vo fungovaní normálnych buniek, regulácii ich proliferácie a diferenciácie. „Zlomenie“ týchto mechanizmov v rámci bunkovej regulácie (v dôsledku pôsobenia retrovírusov, chemických karcinogénov, žiarenia a pod.) môže viesť k malígnej transformácii bunky.

Okrem protoonkogénov, ktoré kontrolujú bunkovú proliferáciu, hrá dôležitú úlohu v nádorovej transformácii poškodenie rast inhibujúcich tumor supresorových génov.

(anglicky: growth-inhibiting cancer-supressor genes), vykonávajúce funkciu antionkogénov. V mnohých nádoroch sa mutácie nachádzajú najmä v géne kódujúcom syntézu proteínu p53 (p53 tumor supresorový proteín), ktorý spúšťa signálne dráhy v normálnych bunkách, ktoré sa podieľajú na regulácii bunkového cyklu (zastavenie prechodu z G1 fáza do S fázy bunkového cyklu), indukcia procesov apoptózy, inhibícia angiogenézy. V nádorových bunkách retinoblastómu, osteosarkómu, malých buniek rakovina pľúc nedochádza k syntéze proteínu retinoblastómu (proteínu pRB) v dôsledku mutácie v géne RB kódujúceho tento proteín. Tento proteín sa podieľa na regulácii G1 fázy bunkového cyklu. Mutácia génov bcl-2 (antiapoptotický proteínový B-bunkový lymfóm 2) tiež hrá dôležitú úlohu pri vzniku nádorov.

čo vedie k inhibícii apoptózy.

Pre výskyt nádoru nie menej dôležité ako faktory, ktoré ho spôsobujú, je selektívna citlivosť buniek na tieto faktory. Zistilo sa, že nevyhnutným predpokladom pre vznik nádoru je prítomnosť deliacej sa populácie v pôvodnom tkanive

pohyblivé bunky. Pravdepodobne preto zrelé neuróny dospelého mozgu, ktoré úplne stratili schopnosť deliť sa, nikdy nevytvoria nádor, na rozdiel od gliových elementov mozgu. Preto je zrejmé, že k tvorbe novotvaru prispievajú aj všetky faktory, ktoré podporujú proliferáciu tkaniva. Prvá generácia deliacich sa buniek vysoko diferencovaných tkanív nie je presnou kópiou rodičovských, vysoko špecializovaných buniek, ale ukazuje sa ako „krok späť“ v tom zmysle, že sa vyznačuje nižšou úrovňou diferenciácie a niektorými embryonálnymi znakmi. . Následne sa počas procesu delenia diferencujú v presne určenom smere a „dozrievajú“ na fenotyp vlastný danému tkanivu. Tieto bunky majú menej rigidný behaviorálny program ako bunky s úplným fenotypom, navyše môžu byť nekompetentné voči určitým regulačným vplyvom. Prirodzene, genetický aparát týchto buniek ľahšie prechádza na cestu nádorovej transformácie,

A slúžia ako priame ciele pre onkogénne faktory. Po transformácii na prvky novotvaru si zachovávajú niektoré znaky, ktoré charakterizujú štádium ontogenetického vývoja, v ktorom boli zachytené pri prechode do nového stavu. Z týchto pozícií je jasné zvýšená citlivosť na onkogénne faktory embryonálneho tkaniva, pozostávajúce výlučne z nezrelých, deliacich sa

A rozlišovacie prvky. To tiež do značnej miery určuje javtransplacentárna blastomogenéza: dávky blastomogénnych chemických zlúčenín, neškodných pre tehotnú ženu, pôsobia na embryo, čo vedie k vzniku nádorov u dieťaťa po narodení.

Štádium stimulácie rastu nádoru

Po iniciačnom štádiu prichádza štádium stimulácie rastu nádoru. V počiatočnom štádiu jedna bunka degeneruje do nádorovej bunky, ale na pokračovanie rastu nádoru je potrebná celá séria bunkových delení. Pri týchto opakovaných deleniach vznikajú bunky s rôznymi schopnosťami autonómneho rastu. Bunky, ktoré sa riadia regulačnými vplyvmi tela, sú zničené a bunky, ktoré sú najviac náchylné na autonómny rast, získavajú rastové výhody. Nastáva selekcia alebo selekcia najautonómnejších buniek, a teda najzhubnejších. Rast a vývoj týchto buniek ovplyvňujú rôzne faktory – niektoré z nich proces urýchľujú, iné ho naopak brzdia, čím bránia rozvoju nádoru. Faktory, ktoré samy o sebe

nie sú schopné iniciovať nádor, nie sú schopné spôsobiť nádorovú transformáciu, ale stimulujú rast už existujúcich nádorových buniek, nazývajú sa kokarcinogény. Patria sem predovšetkým faktory, ktoré spôsobujú proliferáciu, regeneráciu alebo zápal. Ide o fenol, karbolický éter, hormóny, terpentín, hojenie rán, mechanické faktory, mitogény, bunkovú regeneráciu atď. Tieto faktory spôsobujú rast nádoru len po alebo v kombinácii s karcinogénom, napr. rakovina sliznice pier u fajčiarov fajky ( kokarcinogénny mechanický faktor), rakovina pažeráka a žalúdka (mechanické a tepelné faktory), rakovina močového mechúra (následok infekcie a podráždenia), primárny karcinóm pečene (najčastejšie na podklade cirhózy pečene), rakovina pľúc (v cigaretovom dyme, okrem napr. karcinogény – benzpyrén a nitrozamín, obsahujú fenoly, ktoré pôsobia ako kokarcinogény). koncepcia ko karcinogenéza nemal by sa zamieňať s pojmom synkarcinogenéza, o ktorom sme hovorili skôr. Synkarcinogenéza sa chápe ako synergický účinok karcinogénov, t.j. látky schopné vyvolať alebo vyvolať nádory. Tieto látky sa môžu navzájom nahradiť pri indukcii nádoru. Kokarcinogenéza označuje faktory, ktoré prispievajú ku karcinogenéze, ale samy osebe nie sú karcinogénne.

Štádium progresie nádoru

Po iniciácii a stimulácii začína štádium progresie nádoru. Progresia je stály nárast malígnych vlastností nádoru počas jeho rastu v tele hostiteľa. Pretože nádor je klon buniek pochádzajúcich z jednej materskej bunky, rast aj progresia nádoru sa riadia všeobecnými biologickými zákonmi klonálneho rastu. V prvom rade je možné v nádore rozlíšiť niekoľko bunkových poolov alebo niekoľko skupín buniek: pool kmeňových buniek, pool proliferujúcich buniek, pool neproliferujúcich buniek a pool stratených buniek.

Bazén kmeňových buniek. Táto populácia nádorových buniek má tri vlastnosti: 1) schopnosť sebaudržania, t.j. schopnosť neobmedzene pretrvávať v neprítomnosti bunkovej zásoby: 2) schopnosť produkovať diferencované bunky; 3) schopnosť obnoviť normálny počet buniek po poškodení. Iba kmeňové bunky majú neobmedzený proliferatívny potenciál, zatiaľ čo nekmeňové proliferujúce bunky po sérii delení nevyhnutne odumierajú. Ďalšie

V dôsledku toho možno kmeňové bunky v nádoroch definovať ako bunky schopné neobmedzenej proliferácie a obnovenia rastu nádoru po poškodení, metastázovaní a inokulácii iným živočíchom.

Zásobník proliferujúcich buniek. Proliferatívna zásoba (alebo rastová frakcia) je podiel buniek, ktoré sa v súčasnosti podieľajú na proliferácii, t.j. v mitotickom cykle. Koncept proliferatívneho poolu v nádoroch sa v posledných rokoch rozšíril. Má veľký význam v súvislosti s problémom liečby nádorov. Je to spôsobené tým, že mnohé aktívne protinádorové látky pôsobia hlavne na deliace sa bunky a veľkosť proliferatívneho poolu môže byť jedným z faktorov určujúcich vývoj liečebných režimov nádorov. Pri štúdiu proliferačnej aktivity nádorových buniek sa ukázalo, že trvanie cyklu takýchto buniek je kratšie a proliferatívny fond buniek je väčší ako v normálnom tkanive, ale zároveň oba tieto ukazovatele nikdy nedosahujú hodnoty ​charakteristické pre regeneráciu alebo stimuláciu normálneho tkaniva. Nemáme právo hovoriť o prudkom náraste proliferačnej aktivity nádorových buniek, pretože normálne tkanivo môže a aj proliferuje počas regenerácie intenzívnejšie ako rast nádoru.

Zásobník neproliferujúcich buniek . Prezentované dvoma typmi buniek. Na jednej strane sú to bunky schopné deliť sa, ale opustili bunkový cyklus a dostali sa do štádia G 0 alebo v postnatálnej fáze. Hlavným faktorom určujúcim vzhľad týchto buniek v nádoroch je nedostatočné prekrvenie, čo vedie k hypoxii. Stroma tumoru rastie pomalšie ako parenchým. Keď nádory rastú, prerastú svoje vlastné krvné zásobenie, čo vedie k zníženiu proliferačného fondu. Na druhej strane zásobu neproliferujúcich buniek predstavujú bunky zrejúce, t.j. Niektoré nádorové bunky sú schopné dozrieť a dozrieť na zrelé bunkové formy. Avšak počas normálnej proliferácie v dospelom organizme bez regenerácie existuje rovnováha medzi deliacimi sa a dozrievajúcimi bunkami. V tomto stave sa 50% buniek vytvorených počas delenia diferencuje, čo znamená, že strácajú schopnosť reprodukcie. V nádoroch sa zásoba zrejúcich buniek zmenšuje, t.j. Menej ako 50 % buniek sa diferencuje, čo je predpokladom progresívneho rastu. Mechanizmus tejto poruchy zostáva nejasný.

Zásobník stratených buniek. Fenomén straty buniek v nádoroch je známy už dlho, je podmienený tromi rôznymi procesmi: bunková smrť, metastáza, dozrievanie a deskvamácia buniek (typickejšie pre nádory gastrointestinálneho traktu a kože). Je jasné, že pre väčšinu nádorov je hlavným mechanizmom bunkovej straty bunková smrť. V nádoroch môže ísť dvoma spôsobmi: 1) v prítomnosti zóny nekrózy bunky nepretržite odumierajú na hranici tejto zóny, čo vedie k zvýšeniu množstva nekrotického materiálu; 2) smrť izolovaných buniek ďaleko od zóny nekrózy. K bunkovej smrti môžu viesť štyri hlavné mechanizmy:

1) vnútorné defekty nádorových buniek, t.j. defekty bunkovej DNA;

2) dozrievanie buniek v dôsledku zachovania procesu charakteristického pre normálne tkanivá v nádoroch; 3) nedostatočné zásobenie krvou, ku ktorému dochádza v dôsledku zaostávania rastu ciev za rastom nádoru (najdôležitejší mechanizmus bunkovej smrti pri nádoroch); 4) imunitná deštrukcia nádorových buniek.

Stav vyššie uvedených skupín buniek, ktoré tvoria nádor, určuje progresiu nádoru. Zákonitosti tejto progresie nádoru sformuloval v roku 1949 L. Foulds vo forme šiestich pravidiel pre vznik ireverzibilných kvalitatívnych zmien v nádore, vedúcich k akumulácii malignity (malignity).

Pravidlo 1. Nádory vznikajú nezávisle od seba (malignity prebiehajú nezávisle od seba v rôznych nádoroch u toho istého zvieraťa).

Pravidlo 2. Progresia v danom nádore nezávisí od dynamiky procesu v iných nádoroch toho istého organizmu.

Pravidlo 3. Procesy malignity nezávisia od rastu nádorov

Poznámky:

a) počas počiatočnej manifestácie môže byť nádor v rôznych štádiách malignity; b) nezvratné kvalitatívne zmeny, ku ktorým dochádza v

nádory, nezávisia od veľkosti nádoru.

Pravidlo 4. Progresia nádoru môže nastať buď postupne, alebo prerušovane, náhle.

Pravidlo 5. Progresia nádoru (alebo zmeny vlastností nádoru) prebieha jedným (alternatívnym) smerom.

Pravidlo 6. Progresia nádoru nie vždy dosiahne svoj konečný bod počas života hostiteľa.

Zo všetkého vyššie uvedeného vyplýva, že progresia nádoru je spojená s kontinuálnym delením nádorových buniek, v procese o

To má za následok vznik buniek, ktoré sa svojimi vlastnosťami líšia od pôvodných nádorových buniek. V prvom rade ide o biochemické zmeny v nádorovej bunke: v nádore nevznikajú ani tak nové biochemické reakcie alebo procesy, ale skôr zmena pomeru medzi procesmi prebiehajúcimi v bunkách normálneho nezmeneného tkaniva.

V nádorových bunkách sa pozoruje pokles respiračných procesov (podľa Otta Warburga, 1955 je zhoršené dýchanie základom nádorovej premeny bunky). Energetický deficit vyplývajúci zo zníženého dýchania núti bunku nejakým spôsobom dopĺňať straty energie. To vedie k aktivácii aeróbnej a anaeróbnej glykolýzy. Dôvodom zvýšenia intenzity glykolýzy je zvýšenie aktivity hexokinázy a absencia cytoplazmatickej glycerofosfátdehydrogenázy. Predpokladá sa, že asi 50 % energetických potrieb nádorových buniek je pokrytých glykolýzou. Tvorba produktov glykolýzy (kyseliny mliečnej) v nádorovom tkanive spôsobuje acidózu. K rozkladu glukózy v bunke dochádza aj pozdĺž pentózofosfátovej dráhy. Z oxidačných reakcií v bunke dochádza k rozpadu mastné kyseliny a aminokyseliny. V nádore je prudko zvýšená aktivita anabolických enzýmov metabolizmu nukleových kyselín, čo naznačuje zvýšenie ich syntézy.

Väčšina nádorových buniek proliferuje. V dôsledku zvýšenej proliferácie buniek sa zvyšuje syntéza bielkovín. V nádorovej bunke sa však okrem bežných bunkových proteínov začínajú syntetizovať nové proteíny, ktoré v normálnom pôvodnom tkanive chýbajú, čo je dôsledok dediferenciácia nádorové ľavé bunky, svojimi vlastnosťami sa začínajú približovať embryonálnym bunkám a prekurzorovým bunkám. Nádorovo špecifické proteíny sú podobné embryonálnym proteínom. Ich stanovenie je dôležité pre včasnú diagnostiku malígnych novotvarov. Ako príklad môžeme uviesť zvýraznený Yu.S. Tatarinov a G.I. Abelev je fetoproteín, ktorý nie je detekovaný v krvnom sére zdravých dospelých, ale nachádza sa s veľkou konzistenciou pri niektorých formách rakoviny pečene, ako aj pri nadmernej regenerácii pečene v podmienkach poškodenia. Účinnosť ich navrhovanej reakcie bola potvrdená testovaním WHO. Ďalší proteín izolovaný Yu.S. Tatarin je trofoblastický 1-glykoproteín, ktorého zvýšená syntéza sa pozoruje pri nádoroch a tehotenstve. Stanovenie karcinoembryonálnych bielok má veľký diagnostický význam.

kov s rôznymi molekulovými hmotnosťami, karcinoembryonálny antigén a pod.

Narušenie štruktúry DNA zároveň vedie k tomu, že bunka stráca schopnosť syntetizovať niektoré proteíny, ktoré syntetizovala za normálnych podmienok. A keďže enzýmy sú proteíny, bunka stráca množstvo špecifických enzýmov a v dôsledku toho aj množstvo špecifických funkcií. To zase vedie k vyrovnaniu alebo vyrovnaniu enzymatického spektra rôznych buniek, ktoré tvoria nádor. Nádorové bunky majú relatívne jednotné enzýmové spektrum, čo je odrazom ich dediferenciácie.

Je možné identifikovať množstvo vlastností špecifických pre nádory a ich základné bunky.

1. Nekontrolovaná bunková proliferácia. Táto vlastnosť je neoddeliteľnou súčasťou každého nádoru. Nádor sa vyvíja na úkor zdrojov tela a za priamej účasti humorálnych faktorov hostiteľský organizmus, ale tento rast nie je spôsobený ani podmienený jeho potrebami; naopak, vznik nádoru nielenže neudržiava homeostázu tela, ale má aj neustálu tendenciu ju narúšať. To znamená, že pod nekontrolovaným rastom rozumejú rast, ktorý nie je určený potrebami tela. Súčasne lokálne a systémové limitujúce faktory môžu ovplyvniť nádor ako celok, spomaliť rýchlosť rastu a určiť počet buniek, ktoré v ňom proliferujú. Spomalenie rastu nádoru môže ísť aj cestou zvyšujúcej sa deštrukcie nádorových buniek (ako napríklad v hepatómoch myší a potkanov, ktoré strácajú až 90 % rozdelených buniek s každým mitotickým cyklom). Dnes už nemáme právo hovoriť, ako to mali naši predchodcovia 10–20 rokmi, že nádorové bunky nie sú vôbec citlivé na regulačné podnety a vplyvy. Až donedávna sa teda verilo, že nádorové bunky úplne strácajú schopnosť podstúpiť kontaktnú inhibíciu, t.j. nereagujú na delenie obmedzujúci vplyv susedných buniek (deliaca sa bunka sa po kontakte so susednou bunkou za normálnych podmienok prestane deliť). Ukázalo sa, že nádorová bunka si stále zachováva schopnosť podstúpiť kontaktnú inhibíciu, účinok nastáva až vtedy, keď je koncentrácia buniek vyššia ako normálne a keď sa nádorová bunka dostane do kontaktu s normálnymi bunkami.

Nádorová bunka sa tiež riadi pôsobením inhibítorov proliferácie tvorených zrelými bunkami (napríklad cytokíny a regulátory s nízkou molekulovou hmotnosťou) na inhibíciu proliferácie. Ovplyvňujú rast nádoru a cAMP, cGMP, prostaglandíny: cGMP

stimuluje bunkovú proliferáciu a cAMP ju inhibuje. V nádore je rovnováha posunutá smerom k cGMP. Prostaglandíny ovplyvňujú proliferáciu nádorových buniek zmenou koncentrácie cyklických nukleotidov v bunke. Nakoniec, rast nádoru môže byť ovplyvnený sérovými rastovými faktormi, ktoré sa nazývajú poetíny. rôzne metabolity, dodávané do nádoru krvou.

Proliferáciu nádorových buniek do značnej miery ovplyvňujú bunky a medzibunkové látky, ktoré tvoria základ nádorového „mikroprostredia“. Nádor, ktorý rastie pomaly na jednom mieste tela, teda po presadení na iné miesto začne rýchlo rásť. Napríklad nezhubný Shoupov papilóm králika sa po transplantácii tomu istému zvieraťu, ale do iných častí tela (svaly, pečeň, slezina, žalúdok, pod kožou), zmení na vysoko malígny nádor, ktorý infiltráciou a zničenie susedných tkanív, v krátkom čase vedie k smrti tela.

V ľudskej patológii existujú štádiá, keď bunky sliznice vstupujú do pažeráka a zakoreňujú sa v ňom. Takéto „dystopické“ tkanivo má tendenciu vytvárať nádory.

Nádorové bunky však strácajú horný „limit“ počtu svojich delení (tzv. Highflickov limit). Normálne bunky sa delia až do určitej maximálnej hranice (u cicavcov v podmienkach bunkovej kultúry - až 30–50 delení), po ktorých odumierajú. Nádorové bunky získavajú schopnosť nekonečného delenia. Výsledkom tohto javu je imortalizácia („nesmrteľnosť“) daného bunkového klonu (s obmedzenou životnosťou každej jednotlivej bunky, ktorá ho tvorí).

Preto by sa mal neregulovaný rast považovať za základný znak každého nádoru, kým všetkých nasledujúce znaky, o ktorých sa bude diskutovať, sú sekundárne - výsledkom progresie nádoru.

2. Anaplázia (z gréckeho ana - reverz, opak a plasis - tvorba), kataplázia. Mnohí autori sa domnievajú, že anaplázia alebo zníženie úrovne diferenciácie tkaniva (morfologické a biochemické charakteristiky) po jeho neoplastickej transformácii je charakteristickým znakom malígneho nádoru. Nádorové bunky strácajú schopnosť, charakteristickú pre normálne bunky, vytvárať špecifické tkanivové štruktúry a produkovať špecifické látky. Kataplázia je komplexný jav a nedá sa vysvetliť len zachovaním znakov nezrelosti zodpovedajúcich štádiu bunkovej ontogenézy, v ktorej bola prekonaná neplastickou transformáciou. Tento proces ovplyvňuje nádor

bunky nie v rovnakom rozsahu, čo často vedie k bunkám, ktoré nemajú náprotivky v normálnom tkanive. V takýchto bunkách je mozaika zachovaných a stratených charakteristík buniek danej úrovne zrelosti.

3. Atypia. Anaplázia je spojená s atypizmom (z gréckeho a – popretie a typos – príkladný, typický) nádorových buniek. Existuje niekoľko typov atypií.

Atypická reprodukcia, spôsobená už spomínaným neregulovaným rastom buniek a stratou hornej hranice alebo „limitu“ počtu ich delení.

Atypia diferenciácie, ktorá sa prejavuje čiastočnou alebo úplnou inhibíciou dozrievania buniek.

Morfologické atypie, ktoré sa delia na bunkové a tkanivové. V malígnych bunkách je výrazná variabilita veľkosti a tvaru buniek, veľkosti a počtu jednotlivých bunkových organel, obsahu DNA v bunkách, tvaru

A počet chromozómov. Pri malígnych nádoroch spolu s bunkovou atypiou dochádza k atypizmu tkaniva, ktorý sa prejavuje v tom, že zhubné nádory majú v porovnaní s normálnymi tkanivami iný tvar a veľkosť. tkanivových štruktúr. Napríklad veľkosť a tvar žľazových buniek v nádoroch z adenokarcinómov žľazového tkaniva sa výrazne líši od pôvodných normálnych tkanív. Atypizmus tkaniva bez bunkového atypizmu je charakteristický len pre benígne nádory.

Metabolické a energetické atypie, ktoré zahŕňajú: intenzívnu syntézu onkoproteínov (proteíny „produkujúce nádor“ alebo „nádorové“ proteíny); znížená syntéza a obsah histónov (transkripčné supresorové proteíny); vzdelanie nie je charakteristické pre zrelé

bunky embryonálnych proteínov (vrátane fetoproteínu); zmena spôsobu resyntézy ATP; objavenie sa substrátových „pascí“, ktoré sa prejavujú zvýšeným príjmom a spotrebou glukózy na výrobu energie, aminokyselín na stavbu cytoplazmy, cholesterolu na stavbu bunkových membrán, ako aj -tokoferolu a iných antioxidantov na ochranu proti voľné radikály a stabilizácia membrán; zníženie koncentrácie intracelulárneho mediátora cAMP v bunke.

Fyzikálnochemická atypia, ktorá sa znižuje na zvýšenie obsahu vody a iónov draslíka v nádorových bunkách na pozadí poklesu koncentrácie iónov vápnika a horčíka. Zvýšenie obsahu vody zároveň uľahčuje difúziu metabolických substrátov

vnútri buniek a jej produkty vonku; zníženie obsahu Ca2+ znižuje medzibunková adhézia a zvýšenie koncentrácie K+ bráni rozvoju intracelulárnej acidózy spôsobenej zvýšenou glykolýzou a akumuláciou kyseliny mliečnej v periférnej, rastúcej zóne nádoru, keďže dochádza k intenzívnemu uvoľňovaniu K+ a bielkovín z rozpadajúcich sa štruktúr.

Funkčná atypia, charakterizovaná úplnou alebo čiastočnou stratou schopnosti nádorových buniek produkovať špecifické produkty (hormóny, sekréty, vlákna); alebo neadekvátne, neprimerané zvýšenie tejto produkcie (napríklad zvýšenie syntézy inzulínu inzulinómom, nádorom z buniek Langerhansových ostrovčekov pankreasu); alebo „perverzia“ uvedenej funkcie (syntéza hormónu štítnej žľazy - kalciotonínu nádorovými bunkami rakoviny prsníka alebo syntéza hormónov predného laloku hypofýzy nádorovými bunkami rakoviny pľúc - adrenokortikotropný hormón, antidiuretický hormón atď.) . Funkčný atypizmus je zvyčajne spojený s biochemickým atypizmom.

Antigénny atypizmus, ktorý sa prejavuje antigénnym zjednodušením alebo naopak vznikom nových antigénov. V prvom prípade dochádza nádorovými bunkami k strate antigénov prítomných v pôvodných normálnych bunkách (napríklad k strate orgánovo špecifického pečeňového h-antigénu nádorovými hepatocytmi) a v r.

druhým je objavenie sa nových antigénov (napríklad -fetoproteínu).

Atypická „interakcia“ nádorových buniek s telom, ktorá spočíva v tom, že bunky sa nezúčastňujú na koordinovanej prepojenej činnosti orgánov a tkanív tela, ale naopak narúšajú túto harmóniu. Napríklad kombinácia imunosupresie, zníženia protinádorovej rezistencie a zosilnenia rastu nádoru imunitným systémom vedie k „úniku“ nádorových buniek zo systému imunitného dohľadu. Sekrécia hormónov a iných biologicky aktívnych látok nádorovými bunkami, zbavenie organizmu esenciálnych aminokyselín, antioxidantov, stresový efekt nádoru atď. zhoršiť situáciu.

4. Invazívnosť a deštruktívny rast. Schopnosť nádorových buniek prerastať (invazívnosť) do okolitých zdravých tkanív (deštruktívny rast) a ničiť ich je charakteristickou vlastnosťou všetkých nádorov. Nádor vyvoláva rast spojivové tkanivo a to vedie k vytvoreniu základnej nádorovej strómy, ako „matrice“, bez ktorej nie je možný vývoj nádoru. Nové bunky

kúpeľ spojivového tkaniva zase stimuluje množenie nádorových buniek, ktoré do neho vrastajú, pričom sa uvoľňujú niektoré biologicky aktívne látky. Vlastnosti invazívnosti, prísne vzaté, sú nešpecifické pre zhubné nádory. Podobné procesy možno pozorovať pri normálnych zápalových reakciách.

Infiltrácia rastu nádoru vedie k deštrukcii normálneho tkaniva susediaceho s nádorom. Jeho mechanizmus je spojený s uvoľňovaním proteolytických enzýmov (kolagenáza, katepsín B atď.), uvoľňovaním toxických látok a súperením s normálnymi bunkami o energiu a plastový materiál (najmä glukózu).

5. Chromozomálne abnormality. Často sa nachádzajú v nádorových bunkách a môžu byť jedným z mechanizmov progresie nádoru.

6. Metastáza(z gréčtiny meta - stred, statis - poloha). Šírenie nádorových buniek oddelením od hlavného ohniska je hlavným znakom malígnych nádorov. Typicky aktivita nádorovej bunky nekončí primárnym nádorom, skôr či neskôr nádorové bunky migrujú z kompaktnej hmoty primárneho nádoru, sú transportované krvou alebo lymfou a usadia sa niekde v lymfatickej uzline alebo inom tkanive. Existuje niekoľko dôvodov pre migráciu.

Dôležitým dôvodom osídlenia je jednoduchý nedostatok miesta (preľudnenie vedie k migrácii): vnútorný tlak v primárnom nádore sa naďalej zvyšuje, až kým sa z neho nezačnú vytláčať bunky.

Bunky vstupujúce do mitózy sa zaokrúhľujú a do značnej miery strácajú spojenie s okolitými bunkami, čiastočne v dôsledku narušenia normálnej expresie molekúl bunkovej adhézie. Keďže sa v nádore súčasne delí značný počet buniek, ich kontakty na danej malej ploche sa oslabujú a takéto bunky sú schopné vypadnúť z celkovej hmoty ľahšie ako normálne.

Ako nádorové bunky postupujú, čoraz viac získavajú schopnosť autonómneho rastu, čo spôsobuje, že sa od nádoru odtrhnú.

Rozlišujú sa tieto cesty metastázy: lymfogénne, hematogénne, hematolymfogénne, „kavitárne“ (prenos nádorových buniek tekutinami v telesných dutinách, napr. cerebrospinálny mok), implantácia (priamy prechod nádorových buniek z povrchu nádoru do povrch tkaniva alebo orgánu).

Či bude nádor metastázovať, a ak áno, kedy, je určené vlastnosťami nádorových buniek a ich bezprostredného prostredia. Avšak hostiteľský organizmus hrá významnú úlohu pri určovaní toho, kam bude uvoľnená bunka migrovať, kde sa usadí a kedy vytvorí zrelý nádor. Lekári a experimentátori už dlho poznamenali, že metastázy v tele sa šíria nerovnomerne, pričom zjavne uprednostňujú určité tkanivá. Slezina sa teda takmer vždy vyhne tomuto osudu, zatiaľ čo pečeň, pľúca a lymfatické uzliny sú obľúbenými miestami na usadzovanie metastatických buniek. Predilekcia niektorých nádorových buniek pre určité orgány niekedy dosahuje extrémnu expresiu. Napríklad myší melanóm bol opísaný so špeciálnou afinitou k pľúcnemu tkanivu. Pri transplantácii takéhoto melanómu do myši, do labky, ktorej bol predtým implantovaný pľúcne tkanivo melanóm rástol iba v pľúcnom tkanive, a to ako v implantovanej oblasti, tak aj v normálnych pľúcach zvieraťa.

V niektorých prípadoch začína metastáza nádoru tak skoro a s takým primárnym nádorom, že predbehne svoj rast a všetky príznaky ochorenia sú spôsobené metastázami. Dokonca aj pri pitve je niekedy nemožné zistiť primárny zdroj metastáz medzi mnohými nádorovými ložiskami.

Samotný fakt prítomnosti nádorových buniek v lymfatických a krvných cievach nepredurčuje vznik metastáz. Sú početné prípady, kedy v určitom štádiu ochorenia, najčastejšie pod vplyvom liečby, z krvi zmiznú a metastázy sa nevytvoria. Väčšina nádorových buniek cirkulujúcich v cievne lôžko, po určitom čase zomrie. Ďalšia časť buniek odumiera pod vplyvom protilátok, lymfocytov a makrofágov. A len najmenšia časť z nich nachádza priaznivé podmienky pre svoju existenciu a rozmnožovanie.

Metastázy sa rozlišujú na intraorgánové, regionálne a vzdialené. Intraorgánové metastázy sú nádorové bunky, ktoré sa oddelili, usadili sa v tkanivách toho istého orgánu, v ktorom rástol nádor, a došlo k sekundárnemu rastu. Najčastejšie sa takáto metastáza vyskytuje lymfogénnou cestou. Regionálne metastázy sú tie, ktoré sa nachádzajú v lymfatických uzlinách blízko orgánu, v ktorom nádor rástol. V počiatočných štádiách rastu nádoru reagujú lymfatické uzliny so zvyšujúcou sa hyperpláziou lymfoidného tkaniva a elementov retikulárnych buniek. Senzibilizované lymfoidné bunky počas vývoja nádorový proces migrujú z regionálnej lymfatickej uzliny do vzdialenejších.

S rozvojom metastáz v lymfatických uzlinách sa v nich znižujú proliferatívne a hyperplastické procesy, dochádza k degenerácii bunkových elementov lymfatických uzlín a k proliferácii nádorových buniek. Lymfatické uzliny sa zväčšujú. Vzdialené metastázy označujú disemináciu alebo generalizáciu nádorového procesu a sú mimo rámca radikálneho terapeutického pôsobenia.

7. Opakovanie(z lat. recedivas - návrat; opätovný rozvoj choroby). Je založená na: a) neúplnom odstránení nádorových buniek počas liečby, b) implantácii nádorových buniek do okolitého normálneho tkaniva, c) prenose onkogénov do normálnych buniek.

Uvedené vlastnosti nádorov určujú charakteristiky rastu nádoru a priebeh nádorového ochorenia. Na klinike je zvykom rozlišovať dva typy nádorového rastu: benígne a malígne, ktoré majú nasledujúce vlastnosti.

Pre benígny rast Typicky charakterizovaný pomalým rastom nádoru s expanziou tkaniva, absenciou metastáz, zachovaním štruktúry pôvodného tkaniva, nízkou mitotickou aktivitou buniek a prevahou tkanivových atypií.

Pre malígny rast Typický je rýchly rast s deštrukciou pôvodného tkaniva a hlbokou penetráciou do okolitých tkanív, časté metastázy, výrazná strata štruktúry pôvodného tkaniva, vysoká mitotická a amitotická aktivita buniek a prevaha bunkových atypií.

Jednoduchý zoznam znakov benígneho a malígneho rastu naznačuje konvenčnosť takéhoto rozdelenia nádorov. Nádor charakterizovaný benígnym rastom, lokalizovaný v životne dôležitých orgánoch, nepredstavuje pre telo o nič menšie, ak nie väčšie nebezpečenstvo, ako malígny nádor lokalizovaný ďaleko od životne dôležitých orgánov. dôležité orgány. Okrem toho sa benígne nádory, najmä tie epitelového pôvodu, môžu stať malígnymi. Často je možné vysledovať malignizáciu benígnych výrastkov u ľudí.

Z hľadiska mechanizmov progresie nádoru je štádiom tejto progresie nezhubný rast (t.j. nezhubný nádor). Nemožno tvrdiť, že benígny nádor vo všetkých prípadoch slúži ako povinná fáza vo vývoji malígneho nádoru, ale nepochybná skutočnosť, že sa to často stáva, oprávňuje myšlienku benígny nádor ako jednu z počiatočných fáz progresie. Nádory sú známe

počas celého života tela sa nestanú malígnymi. Ide spravidla o veľmi pomaly rastúce nádory a je možné, že ich malignita si vyžaduje čas presahujúci dĺžku života organizmu.

Princípy klasifikácie nádorov

Podľa klinického priebehu sú všetky nádory rozdelené na benígne a malígne.

Podľa histogenetického princípu, ktorý je založený na určení, či nádor patrí do špecifického tkanivového zdroja vývoja, sa nádory rozlišujú:

epitelové tkanivá;

spojivové tkanivo;

svalové tkanivo;

tkanivo tvoriace melanín;

nervový systém a meningy;

krvné systémy;

teratómy.

Podľa histologického princípu, ktorý je založený na závažnosti atypií, sa rozlišujú zrelé nádory (s prevahou tkanivových atypií) a nezrelé (s prevahou bunkových atypií).

Na základe onkologického princípu sú nádory charakterizované podľa Medzinárodnej klasifikácie chorôb.

Podľa prevalencie procesu sa berú do úvahy charakteristiky primárnej lézie, metastázy do lymfatických uzlín a vzdialené metastázy. Používa sa medzinárodný systém TNM, kde T (nádor)

– charakteristika nádoru, N (nodus) – prítomnosť metastáz v lymfatických uzlinách, M (metastáza) – prítomnosť vzdialených metastáz.

Imunitný systém a rast nádorov

Nádorové bunky menia svoje antigénne zloženie, čo bolo opakovane preukázané (najmä v prácach akademika L. A. Zilbera, ktorý v 50. rokoch 20. storočia založil prvé vedecké laboratórium nádorovej imunológie u nás). V dôsledku toho musí proces nevyhnutne zahŕňať imunitný systém, ktorého jednou z najdôležitejších funkcií je cenzúra, t.j. identifikáciu a zničenie „cudzieho“ v tele. Nádorové bunky, ktoré zmenili svoje antigénne zloženie, predstavujú toto „cudzie“, ktoré musí byť zničené

nu. Nádorová transformácia prebieha neustále a pomerne často počas celého života, ale imunitných mechanizmov eliminovať alebo potlačiť proliferáciu nádorových buniek.

Imunohistochemická analýza tkanivových rezov rôznych ľudských a zvieracích nádorov ukazuje, že sú často infiltrované bunkami imunitného systému. Zistilo sa, že v prítomnosti T lymfocytov, NK buniek alebo myeloidných dendritických buniek v nádore je prognóza výrazne lepšia. Napríklad päťročná miera prežitia u pacientov s rakovinou vaječníkov v prípade detekcie T lymfocytov v nádore odstránenom počas operácie je 38% a pri absencii infiltrácie nádoru T-lymfocytmi je iba 4,5%. U pacientov s rakovinou žalúdka je rovnaký ukazovateľ nádorovej infiltrácie NK bunkami alebo dendritickými bunkami 75 % a 78 %, v uvedenom poradí, a pri nízkej infiltrácii týchto buniek 50 % a 43 %, v tomto poradí.

Bežne existujú dve skupiny mechanizmov protinádorovej imunity: prirodzená rezistencia a rozvoj imunitnej odpovede.

Vedúcu úlohu v mechanizmoch prirodzenej rezistencie majú NK bunky, ako aj aktivované makrofágy a granulocyty. Tieto bunky majú prirodzenú a na protilátkach závislú bunkovú cytotoxicitu voči nádorovým bunkám. Vzhľadom na to, že prejav tohto účinku nevyžaduje dlhodobú diferenciáciu a antigénovo závislú proliferáciu zodpovedajúcich buniek, mechanizmy prirodzenej rezistencie tvoria prvú vrstvu protinádorovej obrany organizmu, pretože sú do nej vždy okamžite zaradené. .

Hlavnú úlohu pri eliminácii nádorových buniek pri rozvoji imunitnej odpovede zohrávajú efektorové T lymfocyty, ktoré tvoria druhú vrstvu obranyschopnosti. Je potrebné zdôrazniť, že pre rozvoj imunitnej odpovede, ktorej výsledkom je zvýšenie počtu cytotoxických T-lymfocytov (synonymum: zabíjačské T-lymfocyty) a T-efektorov oneskoreného typu hypersenzitivity (synonymum: aktivované prozápalové Th1 lymfocytov), ​​trvá 4 až 12 dní. Je to spôsobené procesmi aktivácie, proliferácie a diferenciácie buniek zodpovedajúcich klonov T-lymfocytov. Napriek trvaniu vývoja imunitnej odpovede je to práve táto odpoveď, ktorá poskytuje druhú vrstvu obranyschopnosti tela. V dôsledku vysokej špecifickosti receptorov T-lymfocytov na rozpoznávanie antigénu došlo k výraznému zvýšeniu (tisíc až stotisíckrát) počtu buniek zodpovedajúcich klonov v dôsledku proliferácie a diferenciácie.

citácie predchodcov, oveľa selektívnejšie a efektívnejšie. Analogicky so súčasnými prevádzkovými zbraňovými systémami armád rôznych krajín možno mechanizmy prirodzeného odporu porovnávať s tankovými armádami a efektorové T-lymfocyty s vysoko presnými vesmírnymi zbraňami.

Spolu so zvýšením počtu efektorových T lymfocytov a ich aktiváciou pri vývoji imunitnej odpovede na nádorové antigény dochádza v dôsledku interakcie T a B lymfocytov k klonálnej aktivácii, proliferácii a diferenciácii B lymfocytov na plazmatické bunky produkujúce sa vyskytujú protilátky. Tie vo väčšine prípadov neinhibujú rast nádorov, naopak, môžu ich rast posilniť (fenomén imunologického posilnenia spojený s „tienením“ nádorových antigénov). Súčasne sa protilátky môžu podieľať na bunkovej cytotoxicite závislej od protilátok. Nádorové bunky s IgG protilátkami fixovanými na nich sú rozpoznávané NK bunkami prostredníctvom receptora pre Fc fragment IgG (Fc RIII, CD16). Pri absencii signálu zo zabíjačského inhibičného receptora (v prípade súčasného zníženia expresie molekúl histokompatibility I. triedy nádorovými bunkami v dôsledku ich transformácie) NK bunky lyzujú cieľovú bunku pokrytú protilátkami. Bunková cytotoxicita závislá od protilátky môže zahŕňať aj prirodzené protilátky, ktoré sú v tele prítomné v nízkom titri pred kontaktom s príslušným antigénom, t.j. pred rozvojom imunitnej odpovede. Tvorba prirodzených protilátok je dôsledkom spontánnej diferenciácie zodpovedajúcich klonov B lymfocytov.

Na rozvoj bunkami sprostredkovanej imunitnej odpovede je potrebná úplná prezentácia antigénnych peptidov v komplexe s molekulami hlavného histokompatibilného komplexu I (pre cytotoxické T lymfocyty) a triedy II (pre Th1 lymfocyty) a ďalšie kostimulačné signály (najmä signály vrátane CD80/CD86). T lymfocyty prijímajú tento súbor signálov prostredníctvom interakcie s profesionálnymi bunkami prezentujúcimi antigén (dendritické bunky a makrofágy). Preto je pre rozvoj imunitnej odpovede nevyhnutná infiltrácia nádoru nielen T lymfocytmi, ale aj dendritickými a NK bunkami. Aktivované NK bunky lýzujú nádorové bunky, ktoré exprimujú ligandy pre receptory aktivujúce zabijaka a majú zníženú expresiu molekúl hlavného histokompatibilného komplexu I. triedy (druhé pôsobia ako ligandy pre receptory inhibujúce zabíjačov). Aktivácia NK buniek vedie aj k sekrécii IFN-, TNF-,

faktor stimulujúci kolónie granulocytov a monocytov (GM-CSF), chemokíny. Tieto cytokíny zase aktivujú dendritické bunky, ktoré migrujú do regionálnych lymfatických uzlín a spúšťajú vývoj imunitnej odpovede.

O normálne fungovanie imunitného systému je pravdepodobnosť prežitia jednotlivých transformovaných buniek v tele veľmi nízka. Zvyšuje sa pri niektorých vrodených imunodeficitných ochoreniach spojených s dysfunkciou efektorov prirodzenej rezistencie, vystavením sa imunosupresívne lieky, so starnutím. Expozície, ktoré potláčajú imunitný systém, podporujú vznik nádorov a naopak. Samotný nádor má výrazný imunosupresívny účinok a výrazne inhibuje imunogenézu. Toto pôsobenie sa realizuje prostredníctvom syntézy cytokínov (IL-10, transformujúci rastový faktor-), nízkomolekulových mediátorov (prostaglandínov), aktiváciou CD4+ CD25+ FOXP3+ regulačných T-lymfocytov. Experimentálne bola dokázaná možnosť priameho cytotoxického účinku nádorových buniek na bunky imunitného systému. Ak vezmeme do úvahy vyššie uvedené, normalizácia funkcií imunitného systému pri nádoroch je nevyhnutnou súčasťou komplexnej patogenetickej liečby.

Liečba v závislosti od typu nádoru, jeho veľkosti, rozšírenia a prítomnosti alebo neprítomnosti metastáz zahŕňa chirurgický zákrok, chemoterapiu a radiačnú terapiu, ktoré samotné môžu mať imunosupresívny účinok. Korekcia funkcií imunitného systému imunomodulátormi by sa mala vykonávať až po ukončení radiačnej terapie a/alebo chemoterapie (nebezpečenstvo vzniku liekmi indukovanej imunologickej tolerancie voči nádorovým antigénom v dôsledku deštrukcie protinádorových klonov T- lymfocyty pri aktivácii ich proliferácie pred podaním cytostatík). Pri absencii následnej chemoterapie alebo rádioterapie môže použitie imunomodulátorov v skorom pooperačnom období (napríklad myelopid lymfotropný, imunofan, polyoxidonium) výrazne znížiť počet pooperačných komplikácií.

V súčasnosti sa intenzívne rozvíjajú prístupy k imunoterapii novotvarov. Testujú sa metódy aktívnej špecifickej imunoterapie (podávanie vakcín z nádorových buniek, ich extraktov, purifikovaných alebo rekombinantných nádorových antigénov); aktívna nešpecifická imunoterapia (podanie BCG vakcíny, vakcíny na báze Corynebacterium parvum a iných mikroorganizmov na dosiahnutie adjuvantného účinku a prechodu

Určenie a posúdenie závažnosti liečby tejto choroby je k dispozícii každej lekárskej inštitúcii. Pojem „syndróm systémovej zápalovej odpovede“ bol prijatý ako termín medzinárodnou komunitou lekárov rôznych špecializácií vo väčšine krajín sveta.

Symptómy vývoja syndrómu systémovej zápalovej odpovede

Výskyt ochorenia u pacientov dosahuje podľa štatistík 50%. Zároveň u pacientov s vysoká teplota telieskach (to je jeden z príznakov syndrómu) nachádzajúcich sa na jednotke intenzívnej starostlivosti, syndróm systémovej zápalovej odpovede sa pozoruje u 95 % pacientov.

Syndróm môže trvať len niekoľko dní, ale môže existovať aj dlhšie, kým neklesnú hladiny cytokínov a oxidu dusnatého (NO) v krvi, kým sa obnoví rovnováha medzi prozápalovými a protizápalovými cytokínmi a funkcia imunitného systému kontrolovať produkciu cytokínov sa obnoví.

S poklesom hypercytokinémie môžu príznaky systémovej zápalovej odpovede postupne ustupovať, v týchto prípadoch prudko klesá riziko vzniku komplikácií a v najbližších dňoch možno očakávať zotavenie.

Symptómy syndrómu ťažkej systémovej zápalovej odpovede

Pri ťažkých formách ochorenia existuje priama korelácia medzi obsahom cytokínov v krvi a závažnosťou stavu pacienta. Prozápalové a protizápalové mediátory môžu v konečnom dôsledku vzájomne zosilňovať svoje patofyziologické účinky, čím sa zvyšuje imunologická disonancia. Práve za týchto podmienok začínajú mať zápalové mediátory škodlivý účinok na bunky a tkanivá tela.

Komplexná súhra cytokínov a molekúl neutralizujúcich cytokíny pri syndróme systémovej zápalovej odpovede pravdepodobne určuje klinické prejavy a priebeh sepsy. Dokonca aj závažná systémová odpoveď na zápalový syndróm by sa nemala považovať za sepsu, pokiaľ pacient nemá primárny zdroj infekcie ( vstupná brána), bakteriémia, potvrdená izoláciou baktérií z krvi počas viacerých kultivácií.

Sepsa ako znak systémovej odpovede na zápalový syndróm

Sepsa ako klinický príznak syndróm je ťažké definovať. American Physicians Consensus Panel definuje sepsu ako veľmi ťažká forma syndróm systémovej odpovede na zápal u pacientov s primárnym ohniskom infekcie potvrdeným hemokultúrou, v prítomnosti známok útlmu funkcie centrálneho nervového systému a zlyhania viacerých orgánov.

Netreba zabúdať ani na možnosť vzniku sepsy aj pri absencii primárneho zdroja infekcie. V takýchto prípadoch sa v dôsledku translokácie môžu objaviť mikroorganizmy a endotoxíny v krvi črevné baktérie a endotoxíny do krvi.

Vtedy sa črevo stáva zdrojom infekcie, s čím sa pri pátraní po príčinách bakteriémie nepočítalo. Translokácia baktérií a endotoxínov z čreva do krvného obehu je možná vtedy, keď je narušená bariérová funkcia črevnej sliznice v dôsledku ischémie stien počas

• zápal pobrušnice,
• akútna črevná obštrukcia,
• a ďalšie faktory.

Za týchto podmienok sa črevo so syndrómom systémovej zápalovej reakcie podobá „neodvodnenej hnisavej dutine“.

Komplikácie syndrómu systémovej zápalovej odpovede

Kooperatívna štúdia zahŕňajúca niekoľko lekárskych centier v Spojených štátoch ukázala, že z celkového počtu pacientov so syndrómom systémovej zápalovej odpovede sa len u 26 % vyvinula sepsa a u 4 % - septický šok. Úmrtnosť sa zvýšila v závislosti od závažnosti syndrómu. Pri ťažkom syndróme systémovej zápalovej odpovede to bolo 7 %, pri sepse - 16 % a pri septickom šoku - 46 %.

Vlastnosti liečby syndrómu systémovej odpovede na zápal

Znalosť patogenézy syndrómu nám umožňuje vyvinúť anticytokínovú terapiu, prevenciu a liečbu komplikácií. Na tieto účely sa pri liečbe choroby používa:

monoklonálne protilátky proti cytokínom,

protilátky proti najaktívnejším prozápalovým cytokínom (IL-1, IL-6, tumor necrosis factor).

Existujú správy o dobrej účinnosti filtrácie plazmy cez špeciálne kolóny, ktoré umožňujú odstránenie nadbytočných cytokínov z krvi. Na inhibíciu funkcie leukocytov produkujúcich cytokíny a zníženie koncentrácie cytokínov v krvi pri liečbe syndrómu systémovej zápalovej odpovede sa používajú (aj keď nie vždy úspešne) veľké dávky steroidné hormóny. Najdôležitejšia úloha v liečbe pacientov s príznakmi syndrómu patrí včasnej a adekvátnej liečbe základného ochorenia, komplexnej prevencii a liečbe dysfunkcie životne dôležitých orgánov.

Z chirurgických ochorení akútne zápalové ochorenia brucha a hrudnej dutiny, mäkké tkanivá tela. Pokroky v molekulárnej biológii poskytli základ pre revíziu doterajších predstáv o podstate zápalu a regulácii imunitnej odpovede naň. Zistilo sa, že univerzálnym mechanizmom, ktorý určuje fyziologické a patologické procesy v tele, sú medzibunkové vzťahy.

Hlavnú úlohu v regulácii medzibunkových vzťahov zohráva skupina proteínových molekúl nazývaná cytokínový systém. V tomto smere sme považovali za vhodné, pred predstavením konkrétnych problémov zápalových ochorení, dať stručná informácia o moderných predstavách o podstate zápalu a regulácii imunitnej odpovede naň.

Reakcia tela na zápal, bez ohľadu na lokalizáciu zápalového procesu, sa vyvíja v súlade so všeobecnými vzormi charakteristickými pre akýkoľvek akútny zápal. Zápalový proces a reakcia naň sa vyvíjajú za účasti mnohých zápalové mediátory, vrátane cytokínového systému, podľa rovnakých vzorov, a to ako počas zavedenia infekcie, tak aj pod vplyvom traumy, ložísk nekrózy tkaniva, popálenín a niektorých ďalších faktorov.

Klinické prejavy akútnych zápalových ochorení spolu so symptómami bežnými pre zápal majú špecifické symptómy spôsobené poškodením jedného alebo druhého orgánu, jeho lokalizáciou: napríklad pri akútnej apendicitíde a akútnej cholecystitíde sú bežné symptómy charakteristické pre zápal bolesť, zvýšená telesná hmotnosť teplota, leukocytóza a zvýšená pulzová frekvencia. Fyzikálne vyšetrenie odhalí symptómy špecifické pre každú chorobu, čo umožňuje odlíšiť jednu chorobu od druhej. Reakcia organizmu na zápal, pri ktorom funkcie životne dôležitých systémov tela nie sú narušené, volal miestne.

Pri flegmóne alebo gangréne postihnutého orgánu sa príznaky charakteristické pre zápal stávajú výraznejšími a zvyčajne sa začínajú objavovať príznaky dysfunkcie životne dôležitých systémov tela vo forme výraznej tachykardie, tachypnoe, hypertermie, vysokej leukocytózy. Reakcia na ťažký zápal je systémová a prebieha ako ťažké celkové ochorenie zápalovej povahy, pričom do reakcie sa zapájajú takmer všetky telesné systémy. Tento typ reakcie, ako navrhuje zmierovacia komisia amerických chirurgov (1992), je tzv. syndróm systémovej reakcie organizmu na zápal (sys­ aktuálne Zápalové odpoveď syndróm - SIRS).

Zápal je adaptívna reakcia tela zameraná na zničenie činidla, ktoré vyvolalo zápalový proces, a obnovenie poškodeného tkaniva.

Zápalový proces, ktorý sa vyvíja s povinnou účasťou zápalových mediátorov, môže byť sprevádzaný predovšetkým lokálnou reakciou s typickými lokálnymi prejavmi ochorenia a miernou, nepozorovateľnou celkovou reakciou orgánov a systémov tela. Lokálna reakcia chráni telo, oslobodzuje ho od patogénnych faktorov, rozlišuje „cudzie“ od „vlastného“, čo prispieva k zotaveniu.

Mediátory zápalu. IN táto skupina zahŕňa mnoho aktívnych chemických zlúčenín: 1) cytokíny (prozápalové a protizápalové); 2) interferóny; 3) eikosanoidy; 4) aktívne kyslíkové radikály; 5) komplement krvnej plazmy; 6) biologicky aktívne látky a stresové hormóny (histamín, serotonín, katecholamín, kortizol, vazopresín, prostaglandíny, rastový hormón); 7) faktor aktivácie krvných doštičiek; 8) oxid dusnatý (N0) atď.

Zápal a imunita fungujú v úzkej interakcii, čistia vnútorné prostredie tela od cudzích prvkov aj od poškodených, zmenených tkanív s následným ich odmietnutím. A odstraňovanie následkov poškodenia. Normálne fungujúce kontrolné mechanizmy imunitného systému zabraňujú nekontrolovanému uvoľňovaniu cytokínov a iných zápalových mediátorov a zabezpečujú adekvátnu lokálnu reakciu na proces (pozri diagram).

Lokálna reakcia tela na zápal. Prenikanie infekcie a vystavenie iným škodlivým faktorom spôsobuje aktiváciu komplementu, ktorý následne podporuje syntézu C-reaktívnych proteínov (C-3, C-5), stimuluje produkciu faktora aktivujúceho krvné doštičky, tvorbu opsonínov zapojených do proces fagocytózy a chemotaxie. Hlavnou úlohou zápalovej fagocytárnej reakcie je odstránenie mikroorganizmov a obmedzenie zápalu. Počas tohto obdobia sa môže objaviť prechodná bakteriémia. Mikroorganizmy, ktoré sa dostali do krvi, sú zničené neutrofilnými leukocytmi, makrofágmi, ktoré voľne cirkulujú v krvi, a Kupfferovými bunkami, ktoré fungujú ako makrofágy. Najdôležitejšiu úlohu pri odstraňovaní mikroorganizmov a iných cudzorodých látok, ako aj pri tvorbe cytokínov a rôznych zápalových mediátorov majú aktivované makrofágy, voľne cirkulujúce v krvi, ako aj rezidentné, fixované v pečeni, slezine, pľúcach resp. iné orgány. Treba zdôrazniť, že Kupfferove bunky, ktoré patria k rezidentným makrofágom, tvoria viac ako 70 % všetkých makrofágov v tele. Zohrávajú hlavnú úlohu pri odstraňovaní mikroorganizmov v prípade prechodnej alebo pretrvávajúcej bakteriémie, produktov rozkladu bielkovín, xenogénnych látok a neutralizácie endotoxínov.

Súčasne s aktiváciou komplementu dochádza k aktivácii neutrofilov a makrofágov. Neutrofily sú prvé fagocytárne bunky, ktoré sa objavujú v mieste zápalu, pričom uvoľňujú reaktívne kyslíkové radikály, ktoré vedú k poškodeniu a zároveň k aktivácii endotelových buniek. Neutrofily začnú vylučovať prozápalové a protizápalové interleukíny (IL), súvisiace s cytokínovým systémom. Protizápalové lieky môžu zároveň oslabiť účinok prozápalových interleukínov. Vďaka tomu sa dosiahne ich rovnováha a zníži sa závažnosť zápalu.

Aktivácia makrofágov. Makrofágy sa objavia v mieste poranenia do 24 hodín od začiatku zápalovej reakcie. Aktivované makrofágy transkribujú antigény (baktérie, endotoxíny atď.). Prostredníctvom tohto mechanizmu prezentujú antigény lymfocytom a podporujú ich aktiváciu a proliferáciu. Aktivované T-lymfocyty získavajú výrazne väčšie cytotoxické a cytolytické vlastnosti a prudko zvyšujú produkciu cytokínov. B lymfocyty začnú produkovať špecifické protilátky. V dôsledku aktivácie lymfocytov sa produkcia cytokínov a iných zápalových mediátorov prudko zvyšuje a dochádza k hypercytokinémii. Zapojenie aktivovaných makrofágov do rozvoja zápalu je hranicou medzi lokálnymi a systémovými odpoveďami na zápal.

Interakcia makrofágov s T-lymfocytmi a prirodzenými zabíjačskými bunkami prostredníctvom cytokínov poskytuje nevyhnutné podmienky na deštrukciu baktérií a neutralizáciu endotoxínov, lokalizáciu zápalu a prevenciu generalizácie infekcie. Prirodzené zabíjačské bunky (NK bunky) zohrávajú dôležitú úlohu pri ochrane tela pred infekciou. Pochádzajú z kostnej drene a predstavujú subpopuláciu veľkých granulárnych lymfocytov, ktoré sú na rozdiel od T-killer buniek schopné lyzovať baktérie a cieľové bunky bez toho, aby ich najprv senzibilizovali. Tieto bunky, podobne ako makrofágy, odstraňujú telu cudzie častice a mikroorganizmy z krvi, zabezpečujú primeranú produkciu zápalových mediátorov a lokálnu ochranu pred infekciou a udržiavajú rovnováhu medzi prozápalovými a protizápalovými mediátormi zápalu. Zabraňujú tak narušeniu mikrocirkulácie a poškodeniu parenchýmových orgánov nadmerným množstvom produkovaných cytokínov, lokalizujú zápal, zabraňujú rozvoju závažnej celkovej (systémovej) reakcie životne dôležitých orgánov v reakcii na zápal a zabraňujú rozvoju dysfunkcie parenchýmových orgánov. .

Veľký význam pre reguláciu akútny zápal prostredníctvom tumor nekrotizujúceho faktora majú proteínové molekuly známe ako nukleárny faktor kappa B, ktoré hrajú dôležitú úlohu vo vývoji systémovej odpovede na zápalový syndróm a syndróm dysfunkcie viacerých orgánov. Pre terapeutické účely je možné obmedziť aktiváciu tohto faktora, čo povedie k zníženiu produkcie zápalových mediátorov a môže mať priaznivý efekt znížením poškodenia tkaniva zápalovými mediátormi a znížením rizika vzniku orgánovej dysfunkcie.

Úloha endotelových buniek pri rozvoji zápalu. Endotelové bunky sú spojnicou medzi bunkami parenchýmových orgánov a krvnými doštičkami, makrofágmi, neutrofilmi, cytokínmi a ich rozpustnými receptormi cirkulujúcimi v krvnom obehu, preto endotel mikrovaskulatúry jemne reaguje tak na zmeny koncentrácie mediátorov zápalu v krvi, ako aj na ich obsah mimo cievneho riečiska.

V reakcii na poranenie endotelové bunky produkujú oxid dusnatý (NO), endotel, faktor aktivujúci krvné doštičky, cytokíny a iné mediátory. Endotelové bunky sú v centre všetkých reakcií, ktoré sa vyvíjajú počas zápalu. Práve tieto bunky po stimulácii cytokínmi získavajú schopnosť „nasmerovať“ leukocyty na miesto poškodenia.

Aktivované leukocyty nachádzajúce sa v cievnom riečisku vykonávajú rotačné pohyby pozdĺž povrchu endotelu mikrovaskulatúry; dochádza k okrajovému postaveniu leukocytov. Adhézne molekuly sa tvoria na povrchu leukocytov, krvných doštičiek a endotelových buniek. Krvné bunky sa začnú lepiť na steny venulov, ich pohyb sa zastaví. V kapilárach sa tvoria mikrotromby, pozostávajúce z krvných doštičiek, neutrofilov a fibrínu. V dôsledku toho sa najskôr v oblasti zápalu naruší krvný obeh v mikrovaskulatúre, prudko sa zvýši kapilárna permeabilita, objaví sa opuch, uľahčí sa migrácia leukocytov mimo kapilár a objavia sa typické príznaky lokálneho zápalu.

Pri silnej agresii dochádza k hyperaktivácii buniek, ktoré produkujú cytokíny a iné zápalové mediátory. Množstvo cytokínov a oxidu dusnatého sa zvyšuje nielen v mieste zápalu, ale aj mimo neho v cirkulujúcej krvi. V dôsledku prebytku cytokínov a iných mediátorov v krvi je do určitej miery poškodený mikrocirkulačný systém orgánov a tkanív mimo primárneho ohniska zápalu. Životná funkcia je narušená dôležité systémy a orgánov, syndróm sa začína rozvíjať systémová odpoveď na zápal (SIRS).

V tomto prípade na pozadí výrazných lokálnych príznakov zápalu, dysfunkcie dýchacích a kardiovaskulárnych systémov, obličiek, pečene a zápal prebieha ako závažné celkové ochorenie postihujúce všetky funkčné systémy tela.

Cytokíny sú relatívne veľké proteínové molekuly s molekulovou hmotnosťou od 10 000 do 45 000 daltonov. Chemickou štruktúrou sú si navzájom blízke, ale majú odlišné funkčné vlastnosti. Poskytujú interakciu medzi bunkami, ktoré sa aktívne podieľajú na rozvoji lokálnych a systémových reakcií na zápal tým, že zvyšujú alebo inhibujú schopnosť buniek produkovať cytokíny a iné zápalové mediátory.

Cytokíny môžu ovplyvňovať cieľové bunky – endokrinné, parakrinné, autokrinné a interkrinné účinky. Endokrinný faktor je vylučovaný bunkou a ovplyvňuje cieľovú bunku nachádzajúcu sa v značnej vzdialenosti od nej. Do cieľovej bunky sa dodáva prietokom krvi. Parakrinný faktor je vylučovaný bunkou a ovplyvňuje iba blízke bunky. Autokrinný faktor je uvoľňovaný bunkou a ovplyvňuje tú istú bunku. Interkrinný faktor pôsobí vo vnútri bunky bez toho, aby opustil jej hranice. Mnohí autori vnímajú tento vzťah ako „mikroendokrinný systém“.

Cytokíny sú produkované neutrofilmi, lymfocytmi, endotelovými bunkami, fibroblastmi a inými bunkami.

Cytokínový systém zahŕňa 5 širokých tried zlúčenín, zoskupených podľa ich dominantného účinku na iné bunky.

1. Cytokíny produkované leukocytmi a lymfocytmi sa nazývajú interleukíny (IL, IL), pretože na jednej strane ich produkujú leukocyty, na druhej strane sú leukocyty cieľovými bunkami pre IL a iné cytokíny.

Interleukíny sa delia na p Rozápalové(IL-1,6,8,12); protizápalové (IL-4, 10, 11, 13 atď.).

Faktor nekrózy nádorov [TNF].

Faktory rastu a diferenciácie lymfocytov.

Faktory, ktoré stimulujú rast populácií makrofágov a granulocytov.

5. Faktory spôsobujúce rast mezenchymálnych buniek. Väčšina cytokínov patrí do IL (pozri tabuľku).

Tabuľka

	Miesto syntézy	Cieľové bunky
GM-CSF (v účinnosti identický s IL-3) Interferóny - alfa, beta, gama	fibroblasty, monocyty endotel, fibroblasty, Kostná dreň, T lymfocyty Epitelové bunky, fibroblasty, lymfocyty, makrofágy, neutrofily Endotelové bunky, keratínové oocyty, lymfocyty, makrofágy	Predchodca CFU-G Prekurzory buniek granulocytov, erytrocytov, monocytov CFU-GEMM, MEG, GM Lymfocyty, makrofágy, infikované a rakovinové bunky Monocyty, makrofágy, T a B bunky	Podporuje tvorbu neutrofilov Podporuje množenie makrofágov, neutrofilov, eozinofilov a kolónií obsahujúcich monocyty, podporuje dlhodobú stimuláciu kostnej drene Inhibuje množenie vírusov. Aktivuje defektné fagocyty, inhibuje proliferáciu rakovinových buniek, aktivuje T-killery, inhibuje syntézu kolagenázy Stimuluje T-, B-, NK- a LAK-bunky. Stimuluje aktivitu a produkciu cytokínov, ktoré dokážu zničiť nádor, stimuluje produkciu endogénneho pyrogénu (prostredníctvom uvoľňovania prostaglandínu PGE 2). Indukuje uvoľňovanie steroidov, proteínov včasnej fázy zápalu, hypotenzie a chemotaxie neutrofilov. Stimuluje respiračné vzplanutie
	Monocyty	Blokuje IL-1 receptory na T bunkách fibroblasty, chondrocyty, endotelové bunky	Blokuje receptory typu IL-1 na T bunkách, fibroblastoch, chondrocytoch, endotelových bunkách. Zlepšuje experimentálny model septického šoku, artritídy a črevného zápalu
	Lymfocyty	T, NK, B-aktivované monocyty	Stimuluje rast T, B a NK buniek
	T, NK bunky	Všetky hematopoetické bunky a mnohé ďalšie exprimujú receptory	Stimuluje rast T a B buniek, produkciu molekúl HLA triedy 11
	Endo bunky telia, fibro- výbuchy, lim- Focyty, niektoré iné nádory	T-, B- a plazmatické bunky, keratinocyty, hepatocyty, kmeňové bunky	Diferenciácia B buniek, stimulácia rastu T buniek a hematopoetických kmeňových buniek. Stimuluje tvorbu proteínov v ranej fáze zápalu, rast keratinocytov
	Endo bunky telia, fibro- výbuchy, lim- focyty, mono-	bazofily, neutrofily,	Indukuje expresiu LECAM-1 receptorov endotelovými bunkami, beta-2 integrínmi a transmigráciu neutrofilov. Stimuluje respiračné vzplanutie
	Endo bunky telia, fibro- výbuchy, mono-	Monocytový prekurzor CFU-M Monocyty	Podporuje množenie kolónií tvoriacich monocyty. Aktivuje makrofágy
	Monocyty. Niektorí nádory vylučujú podobné peptidy Makrofágy	Neaktivované monocyty	Známe sú len špecifické chemoatraktanty monocytov
	NK-, T-bunka- ki, B bunky	Endotelové bunky, monocyty, neutrofily	Stimuluje rast T-lymfocytov. Smeruje cytokín na určité nádorové bunky. Výrazný prozápalový účinok stimuláciou IL-1 a prostaglandínu E-2. Pri pokusnom podaní zvieratám spôsobuje početné symptómy sepsy. Stimuluje respiračné vzplanutie a fagocytózu

Zoznam skratiek pojmov v tabuľke

Angličtina			Angličtina
	Jednotka tvoriaca kolónie			Chemotaxia monocytov a aktivačný faktor
	Faktor stimulujúci kolónie granulocytov			Faktor stimulujúci kolónie makrofágov
	Faktor stimulujúci kolónie granulocytov a makrofágov			Monocytárne chemotaxický peptid-1
	Interferon			Prirodzený zabijak
	interleukín
	Antagonista receptora torus IL-1			Transformácia- rastový faktor beta
	Lipopolysacharidy			Transformácia- rastový faktor alfa
	Lymfotoxín

Normálne je produkcia cytokínov nevýznamná a je určená na udržanie interakcie medzi bunkami, ktoré produkujú cytokíny, a bunkami, ktoré vylučujú iné zápalové mediátory. Ale počas zápalu sa prudko zvyšuje v dôsledku aktivácie buniek, ktoré ich produkujú.

V počiatočnom štádiu zápalu sa súčasne uvoľňujú prozápalové a protizápalové interleukíny. Škodlivý účinok prozápalových interleukínov je do značnej miery neutralizovaný protizápalovými a pri ich tvorbe je udržiavaná rovnováha. Priaznivo pôsobia protizápalové cytokíny, ktoré pomáhajú obmedzovať zápal, znižujú celkovú reakciu na zápal a hojenie rán.

Väčšina reakcií počas vývoja zápalu sa uskutočňuje prostredníctvom cytokínov. Napríklad IL-1 aktivuje T a B lymfocyty, stimuluje tvorbu C-reaktívnych proteínov vo včasnej fáze zápalu, produkciu prozápalových mediátorov (IL-6, IL-8, TNF) a faktora aktivujúceho krvné doštičky. Zvyšuje prokoagulačnú aktivitu endotelu a aktivitu adhezívnych molekúl na povrchu endotelových buniek, leukocytov a krvných doštičiek, spôsobuje tvorbu mikrotrombov v mikrovaskulatúre a spôsobuje zvýšenie telesnej teploty.

IL-2 stimuluje T- a B-lymfocyty, rast NK buniek, produkciu TNF a interferónu a zvyšuje proliferáciu a cytotoxické vlastnosti T-lymfocytov.

TNF má najsilnejší prozápalový účinok: stimuluje sekréciu prozápalových interleukínov (IL-1, IL-6), uvoľňovanie prostaglandínov, zvyšuje aktiváciu neutrofilov, eozinofilov a monocytov; aktivuje komplement a koaguláciu, zvyšuje molekulárnu adhéziu endotelu leukocytov a krvných doštičiek, čo vedie k tvorbe mikrotrombov v cievach mikrovaskulatúry. To zvyšuje priepustnosť cievna stena, je narušené prekrvenie životne dôležitých orgánov, v ktorých vznikajú ložiská ischémie, čo sa prejavuje rôznymi znakmi dysfunkcie vnútorných orgánov.

Nadmerná produkcia cytokínov a iných zápalových mediátorov spôsobuje narušenie regulačnej funkcie imunitného systému, vedie k ich nekontrolovanému uvoľňovaniu a k nerovnováhe medzi prozápalovými a protizápalovými cytokínmi v prospech prozápalových. V tomto ohľade sa poškodzujú zápalové mediátory z faktorov, ktoré chránia telo.

Oxid dusnatý (N0) - potenciálne toxický plyn. Je syntetizovaný z α-arginínu a primárne pôsobí ako inhibičný neurotransmiter. Oxid dusnatý je syntetizovaný nielen leukocytmi, ale aj vaskulárnym endotelom.

Malá veľkosť tejto častice, absencia elektrického náboja a jej lipofilita jej umožňujú ľahko prenikať cez bunkové membrány, zúčastňovať sa mnohých reakcií a meniť vlastnosti niektorých molekúl proteínov. NO je najaktívnejší zo zápalových mediátorov.

Optimálna hladina NO v krvi je nevyhnutná na udržanie normálneho žilového tonusu a priepustnosti cievnej steny. V mikrocirkulačnom lôžku. NO chráni vaskulárny endotel (vrátane pečene) pred škodlivými účinkami endotoxínov a faktora nekrózy nádorov.

Oxid dusnatý inhibuje nadmernú aktiváciu makrofágov, čím pomáha obmedziť syntézu prebytočných cytokínov. Tým sa oslabuje miera narušenia regulačnej úlohy imunitného systému pri tvorbe cytokínov, pomáha udržiavať rovnováhu medzi prozápalovými a protizápalovými cytokínmi, obmedzuje sa schopnosť zápalových mediátorov spôsobovať dysfunkciu parenchýmových orgánov a rozvoj syndróm systémovej odpovede na zápal.

Oxid dusnatý uvoľňuje svalové bunky v stenách ciev, podieľa sa na regulácii cievneho tonusu, relaxácii zvieračov a priepustnosti cievnej steny.

Nadmerná tvorba NO pod vplyvom cytokínov prispieva k zníženiu venózneho tonusu, poruche perfúzie tkaniva a vzniku ložísk ischémie v r. rôzne orgány, ktorý podporuje ďalšiu aktiváciu buniek produkujúcich cytokíny a iné zápalové mediátory. To zvyšuje závažnosť dysfunkcie imunitného systému, narúša jeho schopnosť regulovať produkciu zápalových mediátorov, vedie k zvýšeniu ich obsahu v krvi, progresii systémovej odpovede na zápalový syndróm, zníženiu žilového tonusu, zníženiu pri periférnej vaskulárnej rezistencii, rozvoj hypotenzie, usadzovanie krvi a rozvoj edémov, výskyt dysfunkcie viacerých orgánov, často končiacich nezvratným zlyhaním viacerých orgánov.

Účinok NO môže byť tak škodlivý, ako aj ochranný vo vzťahu k tkanivám a orgánom.

Klinické prejavysyndróm systémovej reakcie zápal zahŕňa svoje charakteristické znaky: 1) zvýšenie telesnej teploty nad 38 °C alebo zníženie pod 36 °C s anergiou; 2) tachykardia - zvýšenie počtu úderov srdca nad 90 za minútu; 3) tachypnoe - zvýšenie frekvencie dýchania nad 20 za 1 minútu alebo zníženie PaCO2 menej ako 32 mm Hg; 4) leukocytóza nad 12 10 3 na 1 mm 3 alebo pokles počtu leukocytov pod 4 10 3 na 1 mm 3 alebo posun pásu o viac ako 10 %

Závažnosť syndrómu je určená počtom existujúcich príznakov dysfunkcie orgánov u daného pacienta. Ak sú prítomné dva zo štyroch vyššie opísaných príznakov, syndróm sa hodnotí ako stredne závažný (mierny), s tromi príznakmi – ako stredne závažný, so štyrmi – ako závažný. Keď sa zistia tri a štyri príznaky systémovej odpovede na syndróm zápalu, prudko sa zvyšuje riziko progresie ochorenia a rozvoja zlyhania viacerých orgánov, ktoré si vyžadujú špeciálne opatrenia na nápravu.

Mikroorganizmy, endotoxíny a lokálne mediátory aseptického zápalu zvyčajne pochádzajú z primárneho miesta infekcie alebo ložísk aseptického zápalu.

Pri absencii primárneho ohniska infekcie sa mikroorganizmy a endotoxíny môžu dostať do krvného obehu z čreva v dôsledku translokácie cez črevnú stenu do krvi alebo z primárnych sterilných ložísk nekrózy pri akútnej pankreatitíde. Toto sa zvyčajne pozoruje pri ťažkej dynamickej alebo mechanickej črevnej obštrukcii spôsobenej akútnymi zápalovými ochoreniami brušných orgánov.

Syndróm miernej systémovej zápalovej odpovede je primárne signálom nadmernej produkcie cytokínov nadmerne aktivovanými makrofágmi a inými bunkami produkujúcimi cytokíny

Ak sa včas neprijmú opatrenia na prevenciu a liečbu základného ochorenia, systémová odpoveď na zápalový syndróm bude neustále progredovať a začínajúca viacorgánová dysfunkcia sa môže rozvinúť do viacorgánového zlyhania, ktoré je spravidla prejavom generalizovaného infekcia - sepsa.

Systémová odpoveď na zápalový syndróm je teda začiatkom kontinuálne sa rozvíjajúceho patologického procesu, ktorý je odrazom nadmernej, imunitným systémom nedostatočne kontrolovanej sekrécie cytokínov a iných zápalových mediátorov, v dôsledku narušenia medzibunkových vzťahov v reakcii na závažnú antigénne podnety bakteriálnej aj nebakteriálnej povahy.

Syndróm systémovej odpovede na zápal, ktorý sa vyskytuje v dôsledku závažnej infekcie, je nerozoznateľný od reakcie, ktorá sa vyskytuje ako odpoveď na aseptický zápal počas masívnej traumy, akútnej pankreatitídy, traumatických chirurgických zákrokov, transplantácie orgánov a rozsiahlych popálenín. Je to spôsobené tým, že na vzniku tohto syndrómu sa podieľajú rovnaké patofyziologické mechanizmy a zápalové mediátory.

Diagnostika a liečba. Určenie a posúdenie závažnosti syndrómu systémovej odozvy na zápal je dostupné v akomkoľvek zdravotníckom zariadení. Tento termín je akceptovaný medzinárodnou komunitou lekárov rôznych špecializácií vo väčšine krajín sveta.

Poznanie patogenézy systémovej odpovede na zápalový syndróm nám umožňuje vyvinúť anticytokínovú terapiu, prevenciu a liečbu komplikácií. Na tieto účely sa využívajú monoklonálne protilátky proti cytokínom, protilátky proti najaktívnejším prozápalovým cytokínom (IL-1, IL-6, tumor necrosis factor). Existujú správy o dobrej účinnosti filtrácie plazmy cez špeciálne kolóny, ktoré umožňujú odstránenie nadbytočných cytokínov z krvi. Na inhibíciu funkcie leukocytov produkujúcich cytokíny a zníženie koncentrácie cytokínov v krvi sa používajú veľké dávky steroidných hormónov (aj keď nie vždy úspešne). Najdôležitejšia úloha v liečbe pacientov patrí včasnej a adekvátnej liečbe základného ochorenia, komplexnej prevencii a liečbe dysfunkcie životne dôležitých orgánov.

Frekvencia syndrómu systémovej odpovede na zápal u pacientov na jednotkách intenzívnej starostlivosti na chirurgických klinikách dosahuje 50 %. Okrem toho u pacientov s vysokou telesnou teplotou (toto je jeden z príznakov syndrómu), ktorí sú na jednotke intenzívnej starostlivosti, sa systémová odpoveď na zápalový syndróm pozoruje u 95 % pacientov. Kooperatívna štúdia zahŕňajúca niekoľko lekárskych centier v Spojených štátoch ukázala, že z celkového počtu pacientov so syndrómom systémovej zápalovej odpovede sa len u 26 % vyvinula sepsa a u 4 % - septický šok. Úmrtnosť sa zvýšila v závislosti od závažnosti syndrómu. Pri ťažkej systémovej reakcii na zápalový syndróm to bolo 7 %, pri sepse 16 % a pri septickom šoku 46 %.

Syndróm systémovej zápalovej odpovede môže trvať len niekoľko dní, ale môže existovať aj dlhší čas, kým neklesnú hladiny cytokínov a oxidu dusnatého (NO) v krvi, kým sa nevyrovná rovnováha medzi prozápalovými a protizápalovými cytokínmi. a obnoví sa funkcia imunitného systému na kontrolu produkcie cytokínov.

S poklesom hypercytokinémie môžu príznaky postupne ustupovať, v týchto prípadoch prudko klesá riziko vzniku komplikácií a v najbližších dňoch môžete počítať s uzdravením.

Pri ťažkých formách syndrómu existuje priama korelácia medzi obsahom cytokínov v krvi a závažnosťou stavu pacienta. Prozápalové a protizápalové mediátory môžu v konečnom dôsledku vzájomne zosilňovať svoje patofyziologické účinky, čím sa zvyšuje imunologická disonancia. Práve za týchto podmienok začínajú mať zápalové mediátory škodlivý účinok na bunky a tkanivá tela.

Komplexná interakcia cytokínov a molekúl neutralizujúcich cytokíny pravdepodobne určuje klinické prejavy a priebeh sepsy. Ani závažnú systémovú odpoveď na zápalový syndróm nemožno považovať za sepsu, pokiaľ pacient nemá primárny zdroj infekcie (vstupný portál), bakteriémiu, potvrdenú izoláciou baktérií z krvi prostredníctvom viacerých kultúr.

Sepsa ako klinický syndróm je ťažké definovať. Consensus Committee of American Physicians definuje sepsu ako veľmi závažnú formu systémovej odpovede na zápalový syndróm u pacientov s primárnym miestom infekcie potvrdeným hemokultúrou, v prítomnosti známok útlmu funkcie centrálneho nervového systému a zlyhania viacerých orgánov.

Nemali by sme zabúdať na možnosť vzniku sepsy pri absencii primárneho zdroja infekcie. V takýchto prípadoch sa môžu v krvi objaviť mikroorganizmy a endotoxíny v dôsledku translokácie črevných baktérií a endotoxínov do krvi.

Vtedy sa črevo stáva zdrojom infekcie, s čím sa pri pátraní po príčinách bakteriémie nepočítalo. Translokácia baktérií a endotoxínov z čreva do krvného obehu je možná, keď je narušená bariérová funkcia črevnej sliznice v dôsledku ischémie jej stien počas peritonitídy, akútnej črevnej obštrukcie, šoku a iných faktorov. Za týchto podmienok sa črevo stáva ako „neodvodnená hnisavá dutina“.

SIRS

Syndróm systémovej zápalovej odpovede
(SIRS) je systémová zápalová odpoveď pri
reakcia na rôzne závažné poškodenia
vystavenie infekčným a neinfekčným
prírody.

SIRS

SIRS - syndróm systémovej zápalovej odpovede
– SIRS (syndróm systémovej zápalovej odpovede) –
systémová odpoveď nielen na infekciu, ale aj na
rôzne extrémne vplyvy.

Syndróm systémovej zápalovej odpovede (SIRS)

Kritériá:
Tachykardia > 90 úderov za minútu
Tachypnoe > 20 za minútu alebo PaCO2< 32 мм рт. ст. на
pozadie IV L
Teplota > 38,0 °C resp< 36,0 °С
Počet leukocytov v periférnej krvi
>12 x 109 /l príp< 4 х 109 /л
alebo počet nezrelých foriem > 10 %
Prítomnosť aspoň 2 z týchto príznakov
potvrdiť možnú prítomnosť sepsy

Kritériá klasifikácie sepsy (Vincent J.-L. a kol., 2001)

Sepsa – SIRS a ohnisko infekcie
Ťažká sepsa – sepsa + príznaky
zlyhanie orgánov
Septický šok – ťažká sepsa +
príznaky arteriálnej hypotenzie
(ADsr je menej ako 90, napriek dostatočnému
zásobovanie infúziou)
Syndróm viacerých orgánov
nedostatočnosť – nedostatočnosť 2 a
viac orgánov

Kritériá zlyhania orgánov

Kardiovaskulárne
systému
Systolický krvný tlak nižší ako 90 mm Hg do 1 hodiny nie
v závislosti od dostatočného prísunu tekutín
Obličky
Množstvo moču menej ako 0,5 ml/kg telesnej hmotnosti/hodinu alebo hladina kreatinínu
viac ako 0,21 µmol/l
Dych
Respiračný index menší ako 300, obojstranná infiltrácia
podľa rádiografie OGK
Pečeň
Hyperbilirubinémia viac ako 30 µmol/l, zvýšenie Ast/AlT in
dvakrát vyššia ako normálne
Metabolizmus
Dekompenzovaná acidóza, laktát viac ako 2,5 mmol/l
Koagulogram
Počet krvných doštičiek menej ako 100, 50 % pokles oproti východiskovej hodnote
v dvoch dňoch
CNS
GCS menej ako 15 bodov

Teórie sepsy

Bakteriologická teória (I.V. Davydovsky, 1928). Všetky
výsledkom sú zmeny vyskytujúce sa v tele
rozvoj hnisavého zamerania.
Toxická teória (V.S. Savelyev a kol., 1976).
Zástancovia tejto teórie pripisujú veľký význam nie
mikroorganizmus a produkty jeho životnej činnosti – exo- a
endotoxíny.
Alergická teória (I.G. Royx, 1983). Založené na
údaje, podľa ktorých bakteriálne toxíny spôsobujú
telo pacienta má alergickú reakciu.
Neurotrofická teória. Postavený na základe prac
I.P. Pavlova o úlohe nervového systému v regulácii
neurovaskulárne reakcie tela.
Cytokínová teória (W. Ertel, 1991) V súčasnosti obsadené
čas je prvoradý. Bola nominovaná na
na základe experimentálnych a klinických štúdií.
Samotný infekčný agens alebo prostredníctvom
endotoxín vyvoláva vstup do krvi významných
počet cytokínov.

Povaha infekčného agens

Gram (-) – 25 – 30 %
E. coli – 9-27 %
Pseudomonas aeruginosa – 8.-15
Klebsiella pneumónia - 2-7%
Iné enterobaktérie – 6-16 %
Haemophilus infl. – 2 – 10 %
gram (+) – 30 – 50 %
Staphylococcus aureus – 19-36%
Ostatné stafylokoky - 1-3%
Streptococcus pneumoniae – 9-12 %
Ostatné streptokoky - 6-11%
Zmiešaná bakteriálna flóra – 25 %
Huby (Candida atď.) - 1-5%

Klasifikácia sepsy

Primárne (kryptogénne) sa vyskytuje relatívne
zriedka. Jeho pôvod nie je jasný. Očakávané spojenie s
autoinfekcia (chronická tonzilitída, kazivé zuby).
Sekundárna sepsa sa vyvíja na pozadí existencie v
telo hnisavého zamerania:
-otogénny
-ústne
- sínusogénne
-tonsilogénne
- bronchopulmonárne
-enterogénny
-cholangetický
- zranený
- spáliť
-urologické
-gynekologické
-chirurgický

2% blesk (1-3 dni)
40 % akútne (5-7 dní)
50 % subakútna (7-14 dní)
10-15 chronická (mesiace)
Podľa pôvodu:
Rana (po hnisavej rane).
Pooperačné (porušenie asepsie).
Zápalové (po akútnej chirurgickej infekcii).
Podľa patogénu:
Stafylokokové.
Streptokoky atď.
Podľa času výskytu:
Skoré (do 14 dní od objavenia sa primárnej lézie).
Neskoro (po 14 dňoch od objavenia sa primárnej lézie).
Podľa klinických a anatomických charakteristík:
Septikopyémia - sepsa s „metastázami“, t.j. s tvorbou v
orgány a tkanivá hnisavých ohniskov.
Septikémia - sepsa bez „metastáz“, bez tvorby hnisu
ohniská (klinicky závažnejšie).

Koncept PIRO (predispozícia, infekcia, odozva, dysfunkcia orgánov)

Koncept PIRO
(predispozícia, infekcia, reakcia,
dysfunkcia orgánov)
Predispozícia:
genetické faktory
imunitná nerovnováha, sprievodná patológia,
vek, pohlavie,
sociálno-ekonomické faktory
Infekcia
Zápalová reakcia
Dysfunkcia orgánov

Patogenéza sepsy

Centrálny článok je súčasťou obalu gram (-) baktérií
(endotoxín alebo lipopolysacharid). Zdroj ktorého
je saprofytická gramnegatívna flóra gastrointestinálneho traktu. Počas života makroorganizmu
nejaký črevný endotoxín je konštantný
preniká do lymfatický systém a krv z portálu
žily, napriek tomu, že sliznica tráviaceho traktu
trakt predstavuje silnú bariéru. Neprítomnosť
toxické reakcie na prítomnosť v systémovom obehu (SC)
LPS sa vysvetľuje prítomnosťou v tele prirodzeného
humorálne a bunkové antiendotoxické systémy,
schopný celkom efektívne spájať a
detoxikovať LPS.
S rozvojom rôznych infekčné procesy, stres,
ako aj chorôb neinfekčného pôvodu pribúda
prienik črevného LPS do SC, čo vedie k
vyčerpanie antiendotoxínových imunitných faktorov,
zníženie titra antiendotoxínových protilátok.

Endotoxémia

Zvýšená koncentrácia katecholamínov.
Spazmus arteriol.
Znížený prietok krvi.
Sludge syndróm.
Zvýšená koncentrácia kyseliny
metabolitov.
Porucha mikrocirkulácie.

LPS cirkulujúci v SC interaguje s
viazanie lipopolysacharidov v plazme
proteín (LBP), tvoriaci komplex LBP-LPS. Receptor pre
LBP-LPS komplex a LPS je zhluk diferenciácie
(CD).CD sa v rôznej miere prejavuje na membráne
všetky bunky makroorganizmu, najmä hojne na membráne
monocyty, makrofágy, neutrofily. Úlohou CD je
prezentácie LPS a LBP-LPS ďalšiemu receptoru
komplement (CR), ktorý zabezpečuje transmembránové
prenos signálu do bunky.
Keďže CD je schopné vytvárať komplexy s LPS a s
HSP sa právom považuje za centrálnu štartovaciu molekulu
zápalová reakcia.
Cytokíny nepriamo ovplyvňujú funkčnú
aktivita a prežívanie buniek, ako aj stimulácia resp
inhibícia ich rastu. Poskytujú konzistenciu
pôsobenie imunitného, ​​endokrinného a nervového systému v
za normálnych podmienok a v reakcii na patologické vplyvy a ich
akumulácia v krvi je mnohými vedcami považovaná za SIRS.

Cytokínový systém zahŕňa 5 širokých
triedy spája ich dominanta
pôsobenie v bunkách:
1. Interleukíny (IL).
2. Interferóny.
3. Faktory nekrózy nádorov (TNF).
4. Chemokíny.
5. Faktor stimulujúci kolónie.
Cytokíny vyvolávajú migráciu
imunokompetentných buniek do miesta zápalu. O
V tomto prípade cytokíny aktivujú vaskulárny endotel.
Generalizovaná aktivácia endotelu
je kľúčovou patogenetikou
faktorom pri rozvoji SIRS.

Látky vylučované endotelom
kontrola cievneho tonusu
(endoteliálne modulátory cievneho tonusu),
sú rozdelené do 2 skupín:
1) vazodilatanciá (oxid dusnatý (NO)),
prostacyklín, nediferencovaný
hyperpolarizačný faktor);
2) vazokonstriktory (endotelín-1, endotelín2, endotelín-3).

Oxid dusnatý a patogenéza sepsy

Sprostredkovatelia
zápal
iNOS
Voľné radikály
Zmena aktivity
enzýmy
(GC, COX atď.)
Oxid dusnatý
Bunkový
signály
Iné efekty
Cytotoxický
účinky
Odmietnuť
priľnavosť
leukocyty
Útlak
funkcie
mitochondrie
systém
vazodilatácia a
depresia myokardu
Inhibícia adhézie a
agregácia krvných doštičiek
Multiorgánová dysfunkcia a
septický šok
Feihl F a kol.
Pharmacol Ther 2001;91:179-213

Vývoj syndrómu DIC

Agregáty červených krviniek + fibrín;
Aktivácia fibrinolytického systému;
uvoľňovanie vazoaktívnych látok z krvných zrazenín,
poškodenie stien krvných ciev;
Deplécia koagulačných proteínov.

Bunkový
odkaz
Endotox
emia
systém
koagulácia
systém
kompliment
Cytokíny
(TNF, IL-1,
NIE)
Poškodenie
bunky
Porušenie
perfúzia

Diagnóza sepsy je nepochybná, ak sú prítomné 3 kritériá:
infekčné zameranie, ktoré určuje povahu patologického
proces; SIRS (kritérium pre penetráciu zápalových mediátorov do
systémový obeh); príznaky dysfunkcie orgánového systému
(kritérium šírenia infekčno-zápalovej reakcie
mimo primárneho zamerania).

Laboratórna diagnostika sepsy

UAC
Krvný test na sterilitu (2 dni, 3
plot za deň)
Kultúra hnisu a iného výtoku
Trombocytopénia, znížené faktory
koagulácia
Zvýšenie CRP
Stanovenie koncentrácie prokalcitonínu

Diferenciálna diagnostika medzi
infekčnej a neinfekčnej etiológie
patologický proces, ktorý je sprevádzaný
vývoj SIRS, umožňuje vykonať test na určenie
hladiny prokalcitonínu (PCT). Prokalcitonín
charakterizovaná krátkou dobou latencie (3 hod
po infekcii) počas dlhého obdobia
polčas (25 - 30 hodín) a je stabilný
proteínu in vitro aj pri izbovej teplote.
Zdravé tváre 0,5
Chronické zápalové procesy a autoimunitné ochorenia
choroby 0,5
Vírusové infekcie 0,5
Malé a stredne závažné lokálne infekcie 0,5
SIRS, polytrauma, popáleniny0,5-2,0
Sepsa, zlyhanie viacerých orgánov 2 (zvyčajne 10-100)

Dynamika plazmatických koncentrácií rôznych markerov sepsy

0
1
2
6
12
24
48
72
PCT, C-reaktívny proteín, TNF, IL-6 a IL-8

Liečba

Terapeutické opatrenia pozostávajú zo všeobecných
liečba (antibakteriálna, imunoterapia,
udržiavanie systému homeostázy) a
chirurgická liečba lézií
infekcií.
Liečba pacientov so sepsou a septickým šokom
musí prebiehať v podmienkach
špecializované oddelenia alebo blok
používanie intenzívnej starostlivosti
moderný monitoring.

Včasná a účinná liečba zdroja infekcie.

Každý pacient s ťažkou sepsou by mal byť vyšetrený
prítomnosť ohniska infekcie, s posúdením možného spojenia
sepsa s potenciálne infikovaným objektom (vaskulárne
katéter, uretrálny katéter, endotracheálna trubica,
vnútromaternicové teliesko).
Pri výbere metód sanitácie lézie je potrebné posúdiť riziko
komplikácie, ako je krvácanie, tvorba fistúl atď.
Súčasne s hľadaním zdroja komplex
počiatočná terapia zameraná na stabilizáciu
hemodynamika. Po zistení zdroja ťažkej sepsy resp
septický šok, sú potrebné opatrenia na dezinfekciu ohniska
musia byť dokončené čo najrýchlejšie.
Po sanitácii primárnej lézie si lekár musí neustále pamätať a
vykonať diagnostické vyhľadávanie týkajúce sa sekundárneho
ložiská, predovšetkým pneumónia, angiogénna infekcia,
infekcia močových ciest.

Antibakteriálna terapia

Spravidla v počiatočnom štádiu liečby pacienta so sepsou,
pri absencii bakteriologickej diagnózy je predpísaná
empirický antibakteriálna terapia, ktorý
záleží na:
spektrum podozrivých patogénov v závislosti od
lokalizácia primárneho zamerania;
farmakokinetické vlastnosti
antibakteriálne lieky, ktoré poskytujú
penetrácia a aktivita v mieste infekcie;
predchádzajúca antibakteriálna liečba;
úroveň rezistencie nozokomiálnych patogénov podľa
údaje z nemocničného mikrobiologického monitorovania;
podmienky pre vznik sepsy – komunitne získaná resp
nozokomiálne;
závažnosť stavu, hodnotená pomocou škály APACHE II, podľa prítomnosti
zlyhanie viacerých orgánov – stupnica SOFA.

Antibakteriálna terapia (ABT) by mala byť
začala v priebehu prvej hodiny, v prípade
diagnóza ťažkej sepsy.
Predpísané sú antibakteriálne lieky
intravenózne.
Všetci pacienti majú dostať primeranú dávku
antibiotikum, berúc do úvahy možné poškodenie orgánov
dysfunkcia. Prítomnosť obličiek alebo pečene
zlyhanie zvyčajne vyžaduje úpravu
dávky a dávkovací režim.
Antibakteriálna terapia by mala byť vždy
prehodnotené za 48-72 hodín, na základe
získané mikrobiologické a klinické
údaje na účely predpisovania úzkeho antibiotika
spektrum pôsobenia.

Antibakteriálna liečba sepsy
vykonávané až do stajne
pozitívna dynamika
stav pacienta.
Kritériá dostatočnosti
antibakteriálna terapia môže byť
prezentované takto:
stabilná normalizácia telesnej teploty;
pozitívna dynamika hlavných príznakov infekcie;
žiadne známky systémového zápalu
reakcie;
normalizácia funkcie gastrointestinálneho traktu;
normalizácia počtu leukocytov v krvi a
leukocytový vzorec;
negatívna hemokultúra.

Infúzna terapia

Počas prvých 6 hodín liečby ťažkej sepsy a septického šoku by malo dôjsť
dosiahli sa tieto ukazovatele:
Centrálny venózny tlak (CVP) 8-12 mmHg. (108,8 – 163,2 mm.vodný stĺpec)
(u pacientov na mechanickej ventilácii je prípustný CVP do 15 mm Hg (204 mm H2O))
Priemerný arteriálny tlak je vyšší alebo rovný 65 mmHg.
Diuréza je väčšia alebo rovná 0,5 ml/kg/hod
Saturácia hemoglobínu kyslíkom (saturácia, SatO2) v hornej dutej žile
alebo zmiešané žilovej krvi > 70%
Infúzna terapia môže pozostávať z prírodných alebo umelých koloidov
alebo kryštaloidy. Orientačné odporúčania pre kvalitné zloženie
infúzny program u pacientov s ťažkou sepsou – koloidy/kryštaloidy
– 1:3, so septickým šokom – 1:2 a môže sa líšiť v závislosti od klinického stavu
situácie. Koloidné prípravky voľby sú roztoky modifikovaných
prípravky želatíny (Gelofusin) a hydroxyetylškrobu (HES).
Rýchlosť infúznej liečby u pacientov s podozrením na hypovolémiu je
500-1000 ml kryštaloidov alebo 300-500 ml koloidov za 30 minút a možno
opakované po zhodnotení odpovede (zvýšenie krvného tlaku, rýchlosť diurézy) a znášanlivosti
(žiadne známky preťaženia objemu intravaskulárnej tekutiny).
Pri absencii zlyhania koronárneho obehu, akútnej straty krvi,
Korekcia anémie sa odporúča len vtedy, keď hladina hemoglobínu klesne pod 70
g/l.
Použitie čerstvej zmrazenej plazmy na korekciu laboratórnych abnormalít
v hemostatickom systéme pri absencii krvácania alebo plánovaných zákrokov s
riziko krvácania sa neodporúča. Neodporúča sa prepĺňať
čerstvo zmrazená plazma na vyplnenie objemu cirkulujúcej tekutiny.
U pacientov so závažnou sepsou je potrebné podať transfúziu krvných doštičiek, keď
ich hladina je nižšia ako 5*109/l, bez ohľadu na prítomnosť krvácavých príznakov. Ak
hladina trombocytov 5-30*109/l, doštičková hmota sa transfúziou ak je
riziko krvácania.

Vazopresory

Vasopresorická terapia by mala byť
začal, ak na pozadí adekvátneho
je zachovaná infúzna terapia
hypotenzia a hypoperfúzia.
Je dôležité dosiahnuť dostatočnú perfúziu
predpisovaním vazopresorov a
dosiahnutie SBP 70 mmHg.
Dopamín sa používa v neprítomnosti
kontraindikácie (predovšetkým
poruchy srdcového rytmu) v dávke do
10 mcg/kg/min pretrváva hypotenzia resp
objavili sa poruchy srdcového rytmu,
potom je liekom voľby adrenalín.
Použitie vazopresínu môže
zvážiť u pacientov s
žiaruvzdorný šok.

kortikosteroidy

Intravenózne
kortikosteroidy -
hydrokortizón - 200-300
miligram/deň delené
3-4 injekcie alebo ako
kontinuálna infúzia pre
7 dní, odporúča sa pacientom
so septickým šokom, pri ktorom
napriek primeranému
infúzna terapia,
zostáva potreba
podávanie vazopresorov na
primeraný obsah
krvný tlak.

Rekombinantný ľudský aktivovaný proteín C.

Aktivovaný proteín C, drotrekogín-alfa.
Indikácia: ťažká sepsa s MODS (APACHE-II
>25).
Farmakologický účinok:
1. nepriame antikoagulancium
2. profibrinolytický účinok
3. protizápalový účinok
Drogou je Zigris.
Podávanie Sigrisu 24 mcg/kg/hod.

Podpora dýchania

Cieľ:
SpO2 > 90 %, Pa02 > 60 Hg, FiO2< 0,6
Zvýšená hlavová časť o 45° (prevencia
zápal pľúc)
IVL:
s RR > 40/min, encefalopatia, SpO2< 90% на фоне
O2
Ochrana pľúc:
Vt (VT – dychový objem) 6-7 ml/kg, Ppeak (špičkový tlak
inhalácia)<30 cм H2O, РЕЕР (положительное давление
koniec výdychu) - 10-15 cm. voda čl.
ak je potreba FiO2 > 0,6 - poloha na žalúdku,

Nutričná podpora

Môže byť poskytnutá nutričná podpora
enterálne, parenterálne alebo kombinované
spôsobom, v závislosti od klinickej situácie.
Vypočíta sa objem nutričnej podpory
berúc do úvahy ideálne (vypočítané) hmotnostné ukazovatele
telo:
Bielkoviny 1,5-2,5 g/kg/deň
Tuky 0,5-1,5 g/kg/deň
Glukóza 2-6 g/kg/deň
Energia 30-35 kcal/kg/deň (b:f:y=20%:30%:50%)
Na sledovanie stavu výživy je potrebné posúdiť
dynamika hladiny celkových bielkovín, močoviny v krvi a
denné vylučovanie močoviny močom (u pacientov bez
znamenia zlyhanie obličiek).

Sepsa: prevencia infekcie

Použitie
vysoká kvalita
jednorazový spotrebný materiál
materiálov na JIS
(dýchacie filtre,
okruhy, endotracheálne a
tracheostomické trubice).
Maximálne
upozornenie na prenos
nozokomiálnej infekcie
k pacientovi
Sanitácia priedušnice bez
prerušenie vetrania

Prevencia
hlboká žilová trombóza:
pacientov s ťažkým
mala by sa vykonať sepsa
prevencia trombózy
hlboké žily
nízka molekulová hmotnosť
heparíny alebo nízke
dávkach
nefrakcionované
heparín; zobrazené
použitie mechanického
prostriedky prevencie
(špeciálne
absolvoval
kompresné pančuchy,
prerušované zariadenia
kompresia),
slúži ako kontraindikácia
prítomnosť chorôb
periférne cievy.
Prevencia stresu
vredy:
prevencia stresových vredov
by mala byť vykonaná pre každého
pacientov s ťažkým
sepsa. Väčšina
H2 hisaminoblokátory sú účinné.