Ogólnoustrojowe objawy zapalenia. bakteriemia i sepsa

Termin „sepsa” pochodzi od Grecka sep-ein, co oznacza zgniły rozkład. Wcześniej był używany jako synonim infekcji, później „septyczny” został nazwany fizjologiczną reakcją organizmu pacjenta doświadczającego skutków infekcji Gram-ujemnej. W latach 70. ustalono, że śmierć spowodowana ciężką infekcją była poprzedzona postępującym pogorszeniem funkcji. narządy wewnętrzne. Jednak nie u wszystkich pacjentów z odpowiednimi objawami stwierdzono ogniska infekcji, ale wszyscy mieli ryzyko niewydolności wielonarządowej i śmiertelny wynik. Ponadto, specyficzne leczenie ogniska zakaźne nie gwarantowały wyzdrowienia. Uzgodnione definicje związane z odpowiedzią zapalną opracowano w 1991 r. (ramka 18-1).

Zespół ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej(SIRS) – powszechna początkowa nieswoista reakcja (patrz ramka 18-1) na różne ostre stany(blok 18-2). Oczywiście SIRS obserwuje się u prawie wszystkich pacjentów w krytyczna kondycja. W Stanach Zjednoczonych około 70% pacjentów otrzymujących wysokospecjalistyczne opieka medyczna, spełniają SIRS, a sepsa rozwija się w 30% przypadków. Ten ostatni jest definiowany jako SIRS w obecności ogniska infekcji. Wstrząs septyczny jest klasyfikowany jako ciężka sepsa. Dla wyjaśnienia definicji bloku 18-1 warto dodać, że hipoperfuzja odnosi się do kwasicy, ol i hurii oraz poważne naruszeniaświadomość.

Pojawienie się SIRS niekoniecznie determinuje rozwój sepsy lub zespołu niewydolności wielonarządowej (MOS), ale samo przejście od SIRS do ciężkiej sepsy zwiększa ryzyko rozwoju niewydolności wielonarządowej. Dotyczący terminowa diagnoza SIRS ostrzega lekarza o możliwym pogorszeniu stanu w czasie, gdy nadal możliwe jest wykonanie interwencji w nagłych wypadkach i zapobieżenie skrajnie Negatywne konsekwencje. Rozwój szoku zwiększa śmiertelność przypisywaną SIRS: z prawdopodobieństwa

Blok 18-1. Definicja zespołu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej i jej konsekwencje

Zespół ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej

Rozpoznanie SIRS stawia się, gdy występują dwa lub więcej z poniższych:

Temperatura ciała >38°C lub<36 °С

Puls >90/min

Częstość oddechów >20/min lub paCO2<4,3 кПа (44 см вод.ст.)

Liczba białych krwinek >12x109/l (>12 000/ml) lub<4хЮ9/л (<4 000/мл) или >10% niedojrzałych form komórkowych

Infekcja

Reakcja zapalna na drobnoustroje lub ich inwazja do początkowo sterylnych tkanek organizmu człowieka

SIBO + potwierdzone proces zakaźny ciężka sepsa

SIRS + dysfunkcja narządowa, hipoperfuzja i tętnicza

niedociśnienie

Wstrząs septyczny

Sepsa z niedociśnieniem i hipoperfuzją pomimo odpowiedniego uzupełnienia płynów Zespół niewydolności wielonarządowej

Dysfunkcja narządów w ostrej chorobie, w której homeostaza nie może być utrzymana bez interwencji z zewnątrz

Blok 18-2. Czynniki nasilające zespół ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej

Infekcje Endotoksyny

hipowolemia, w tym krwawienie niedokrwienie

Uszkodzenie reperfuzyjne Poważny uraz Zapalenie trzustki

Nieswoiste zapalenie jelit mniej niż 10% do 50% lub więcej, przy czym około 30% pacjentów z sepsą zaobserwowało dysfunkcję co najmniej jednego narządu. Częstość zgonów z powodu MODS waha się od 20% do 80% i generalnie wzrasta wraz z zajęciem większej liczby układów narządów, a także w zależności od nasilenia zaburzeń fizjologicznych na początku choroby. Często cierpi przede wszystkim układ oddechowy, jednak kolejność rozwoju dysfunkcji narządu zależy również od lokalizacji uszkodzenia pierwotnego i chorób współistniejących.

Rozwojowi SIRS towarzyszy aktywacja składników odporności humoralnej i komórkowej (blok 18-3). Mediatory te regulują procesy odpowiedzialne za nasilenie odpowiedzi immunologicznej i kontrolują odpowiednie mechanizmy. Mediatory ograniczają własne uwalnianie, stymulują uwalnianie antagonistów oraz hamują własne funkcje w zależności od miejscowego stężenia i interakcji. Można przypuszczać, że reakcja zapalna ma na celu ochronę organizmu przed uszkodzeniem. W przypadku braku określonych składników układu odpornościowego powtarzające się infekcje stanowią stałe zagrożenie dla życia. Jednak niekontrolowana aktywność mediatorów prozapalnych jest szkodliwa, a względny dobrostan jednostki pod względem zdrowia i patologii zależy od reaktywności i endogennej modulacji odpowiedzi zapalnej.

Makrofagi są kluczowymi komórkami w rozwoju procesu zapalnego. Wydzielają mediatory, głównie czynnik martwicy nowotworu (TNF)a, IL-1 i IL-6, które wyzwalają kaskadę reakcji i aktywują neutrofile, a także komórki śródbłonka naczyniowego i płytki krwi.

Aktywacji komórek śródbłonka naczyń towarzyszy ekspresja cząsteczek adhezyjnych leukocytów.

Endoteliocyty wytwarzają różne mediatory stanu zapalnego, w tym cytokinę i tlenek azotu. W wyniku pobudzenia śródbłonka dochodzi do rozszerzenia naczyń krwionośnych i wzrostu przepuszczalności naczyń włosowatych, co prowadzi do powstania wysięku zapalnego. Właściwości przeciwzakrzepowe komórek śródbłonka zastępują prozakrzepowe: uwalniany jest czynnik tkankowy i inhibitor plazminogenu. W łożysku mikronaczyniowym dochodzi do krzepnięcia krwi, co prawdopodobnie służy do rozgraniczenia procesu patologicznego i czynnika go wywołującego. Oprócz właściwości trombogennych trombina ma działanie prozapalne, które wzmacnia odpowiedź ogólnoustrojową.

Miejscowe niedotlenienie lub uszkodzenie spowodowane niedokrwieniem i reperfuzją również bezpośrednio stymuluje śródbłonek. Uwalnianie czynników chemotaksji przyciąga neutrofile, które kolejno przyczepiają się do śródbłonka i przenikają przez niego do przestrzeni międzykomórkowej. Zarówno neutrofile, jak i makrofagi biorą udział w niszczeniu i fagocytozie czynników zakaźnych. Po wyeliminowaniu lokalnych przyczyn wywołujących stan zapalny wzrasta aktywność ograniczających mechanizmów regulacyjnych. Makrofagi we współpracy z innymi komórkami regulują naprawę tkanek, wzmagając zwłóknienie i angiogenezę oraz usuwają apoptotyczne neutrofile poprzez fagocytozę.

Procesom tym towarzyszy hipertermia, aktywność neuroendokrynna przyczynia się do wzrostu częstości akcji serca i objętości wyrzutowej. Zużycie tlenu przez tkanki wzrasta i pomimo jego dostarczania w tej samej ilości rozwija się metabolizm beztlenowy. Takie zdarzenia fizjologiczne obserwuje się u pacjentów i zdrowych ochotników otrzymujących w eksperymencie induktory sepsy w postaci wlewu.

Rozwój SIRS ma trzy fazy. Początkowo czynnik inicjujący powoduje jedynie lokalną aktywację mediatorów prozapalnych. W drugim etapie mediatory wychodzą poza miejsce uszkodzenia, wchodzą do krążenia ogólnego i stymulują syntezę białek ostrej fazy w wątrobie. W reakcje zaangażowane są również mechanizmy przeciwzapalne. W trzecim etapie następuje wyczerpanie systemów regulatorowych i następuje błędne koło niekontrolowanego nasilania się działania mediatorów prozapalnych. Rozwijają się patologiczne reakcje fizjologiczne, w tym zmniejszenie kurczliwości mięśnia sercowego i całkowitego obwodowego oporu naczyniowego (OPVR), gromadzenie się płynu i białek w śródmiąższu („sekwestracja w trzeciej przestrzeni”). Po tym może nastąpić niedociśnienie tętnicze z hipoperfuzją tkankową i niedotlenieniem, co prowadzi do stopniowego zaburzenia funkcji narządów. Hipoteza dwóch trafień sugeruje, że przejście od SIRS do MODS wymaga dodatkowych obrażeń. Pierwszy bodziec wyzwala odpowiedź zapalną, drugi przesuwa równowagę w kierunku przewagi aktywacji prozapalnej i uszkodzenia narządów. Badania potwierdzają, że do pobudzenia komórek strefy zapalnej po pierwotnej aktywacji dużymi dawkami mediatorów potrzebny jest jedynie minimalny bodziec.

Rozwojowi SIRS towarzyszy zwiększony metabolizm. Przyspiesza katabolizm, zwiększa się podstawowe tempo przemiany materii i zużycie tlenu. Wzrasta współczynnik oddechowy, co potwierdza utlenianie mieszanych substratów, a większość energii uwalniana jest z aminokwasów i lipidów, a masa ciała pomniejszona o tkankę tłuszczową szybko i konsekwentnie maleje. Znaczna część zwiększonego podstawowego tempa metabolizmu wynika z wolności mediatorów metabolicznych. Tych zmian nie można złagodzić poprzez odżywianie, dopóki nie zostanie usunięta podstawowa przyczyna. Sepsie towarzyszy insulinooporność, która wraz ze zwiększonym poziomem katecholamin, hormonu wzrostu i kortyzolu prowadzi do hiperglikemii.

W posocznicy często wykrywa się hipoalbuminemię, ale nie wskazuje to na naruszenie stanu odżywienia. Na stężenie albuminy wpływa nie tylko całkowita zawartość białka w organizmie, ale, co ważniejsze, objętość osocza i przepuszczalność naczyń włosowatych. W związku z tym hipoalbuminemia odzwierciedla raczej rozcieńczenie osocza i przeciekanie naczyń włosowatych. Ten wskaźnik wskazuje na niekorzystny wynik, hipoalbuminemia i niedożywienie mogą wystąpić jednocześnie. Sztuczne odżywianie może być odpowiednie z innych powodów, ale poziom albumin prawdopodobnie nie wróci do normy przed ustąpieniem sepsy. Aktywacja cytokin towarzyszy reakcjom ostrej fazy, a pomiary albuminy osocza i białka C-reaktywnego dostarczają klinicyście cennych informacji na temat progresji stanu pacjenta.

Hiperglikemia predysponuje do sepsy, miopatii i neuropatii, które opóźniają powrót do zdrowia.

W niedawnym badaniu zbadano korzyści ze ścisłej kontroli glikemii u dorosłych pacjentów przy kontrolowanym oddychaniu. Chorych podzielono na dwie grupy: jedna otrzymywała intensywną insulinoterapię, w której poziom glukozy utrzymywał się w granicach 4,1-6,1 mmol/l; w drugiej grupie insulinę podawano pacjentom dopiero wtedy, gdy poziom glukozy przekraczał 11,9 mmol/l, wskaźnik utrzymywał się w granicach 10-11,1 mmol/l. Aktywna insulinoterapia wiązała się ze znacznym zmniejszeniem śmiertelności wśród pacjentów przebywających na oddziale intensywnej terapii dłużej niż 5 dni. Maksymalny efekt zaobserwowano w odniesieniu do zmniejszenia częstości zgonów z powodu niewydolności wielonarządowej na tle sepsy. Dodatkowo intensywnej insulinoterapii towarzyszył krótszy czas stosowania sztucznej wentylacji, krótszy czas pobytu na tym oddziale oraz zmniejszenie konieczności hemofiltracji.

Termin „zespół niewydolności wielonarządowej” jest lepszy niż „zespół dysfunkcji wielonarządowej”, ponieważ dokładniej odzwierciedla postęp dysfunkcji narządów niż patologiczny spadek funkcji na zasadzie „wszystko albo nic”. MODS sugeruje istnienie potencjalnie odwracalnej sytuacji, w której organ, który normalnie funkcjonuje w stanie zdrowia, nie może utrzymać homeostazy w przypadku narażenia na poważną chorobę. Wynika z tego, że współistniejąca choroba jest predysponowana. wierzy SPON (blok 18-4). Manifestacje dysfunkcji narządowej w ciężkiej chorobie przedstawiono w bloku 18-5. Szczególne schorzenia, takie jak zespół zaburzeń oddechowych dorosłych (ARDS), SR, mają ogólnie przyjęte definicje, ale nie opracowano uzgodnionych nazw stanów dysfunkcji układów wielonarządowych, chociaż zaproponowano szereg opcji. Podstawowy SPON - bezpośredni tor. efekt konkretnych uszkodzeń, które doprowadziły do ​​wczesnej dysfunkcji zaangażowanych op. Ganow. We wtórnym MODS dysfunkcja narządów

Blok 18-4. Choroby współistniejące, które predysponują do rozwoju ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej i jej konsekwencji

Wczesny i podeszły wiek Zaburzenia odżywiania

Powiązane nowotwory złośliwe i stany przedrakowe

Choroby współistniejące

Problemy z wątrobą lub żółtaczka

Zaburzenia nerek

Zaburzenia oddechowe

Cukrzyca

Stany, którym towarzyszy immunosupresja Stan po slenektomii Pacjent po przeszczepieniu narządów Zakażenie HIV Pierwotne niedobory odporności Terapia immunosupresyjna Glikokortykosteroidy i azatiopryna Chemioterapia cytotoksyczna Radioterapia

Blok 18-5. Objawy kliniczne niewydolności wielonarządowej

Płucny

niedotlenienie

Hiperkapnia

Zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej

Układ sercowo-naczyniowy

Niedociśnienie tętnicze

Przeciążenie płynami Kwasica metaboliczna

Utrata koncentracji Oliguria

Przeciążenie cieczą

Zaburzenia elektrolitowe i kwasowo-zasadowe

Wątrobiany

koagulopatia

hipoglikemia

kwasica metaboliczna

Encefalopatia

Przewód pokarmowy

Niedrożność jelit

zapalenie trzustki

Zapalenie pęcherzyka żółciowego

Krwawienie z przewodu pokarmowego

Złe wchłanianie

metaboliczny

hiperglikemia

Hematologiczny

koagulopatia

leukopenia

neurologiczna

Zmiana poziomu świadomości

Napady padaczkowe

neuropatia

- uogólniona aktywacja podstawowych mechanizmów, które w klasycznym zapaleniu zlokalizowane są w ognisku zapalenia;

- wiodąca rola reakcji mikronaczyń we wszystkich ważnych narządach i tkankach;

- brak biologicznych korzyści dla organizmu jako całości;

- Zapalenie ogólnoustrojowe ma mechanizmy samorozwoju i jest główną siłą napędową patogenezy powikłań krytycznych, czyli stanów wstrząsowych o różnej genezie oraz zespołu niewydolności wielonarządowej, które są głównymi przyczynami zgonów.

XVIII. PATOFIZJOLOGIA ROZWOJU GUZÓW

W każdej nauce istnieje niewielka liczba takich zadań i problemów, które potencjalnie można rozwiązać, ale rozwiązanie to albo nie zostało znalezione, albo, ze względu na fatalny splot okoliczności, zostało utracone. Problemy te od wieków wzbudzają zainteresowanie naukowców. Próbując je rozwiązać, dokonuje się wybitnych odkryć, rodzą się nowe nauki, rewiduje się stare idee, pojawiają się i umierają nowe teorie. Przykładami takich zadań i problemów są: w matematyce - słynne twierdzenie Fermata, w fizyce - problem znalezienia elementarnej struktury materii, w medycynie - problem wzrostu guza. Ten dział poświęcony jest temu zagadnieniu.

Bardziej słusznie jest mówić nie o problemie wzrostu guza, ale o problemach wzrostu guza, ponieważ tutaj mamy do czynienia z kilkoma problemami.

Po pierwsze, nowotwór jest problemem biologicznym, ponieważ jest to jedyna znana nam choroba, która jest tak rozpowszechniona w przyrodzie i występuje w prawie tej samej postaci u wszystkich gatunków zwierząt, ptaków i owadów, niezależnie od ich poziomu organizacji i siedliska . Guzy (kostniaki) zostały już znalezione u skamieniałych dinozaurów, które żyły 50 milionów lat temu. Nowotwory występują również w roślinach - w postaci galasów koronowych na drzewach, "raka" ziemniaka itp. Ale jest też druga strona: guz składa się z komórek samego ciała, dlatego po zrozumieniu praw powstawania i rozwoju nowotworu, będziemy mogli zrozumieć wiele biologicznych praw wzrostu, podziału, reprodukcji i różnicowania komórek. Wreszcie jest trzecia strona: guz

jest autonomiczną proliferacją komórek, dlatego w badaniu występowania nowotworów nie można ominąć praw biologicznej integracji komórek.

Po drugie, nowotwór jest problemem społecznym, choćby dlatego, że jest chorobą wieku dojrzałego i podeszłego: nowotwory złośliwe pojawiają się najczęściej w wieku 45–55 lat. Innymi słowy, na nowotwory złośliwe umierają wysoko wykwalifikowani pracownicy, którzy są jeszcze w okresie aktywnej aktywności twórczej.

Po trzecie, guz jest problemem ekonomicznym, ponieważ śmierć pacjentów onkologicznych zwykle poprzedza długa i bolesna choroba, dlatego istnieje potrzeba wyspecjalizowanych placówek medycznych dla dużej liczby pacjentów, przeszkolenia specjalistycznego personelu medycznego, tworzenie skomplikowanego i drogiego sprzętu, utrzymanie instytucji badawczych, utrzymanie nieuleczalnych pacjentów.

Po czwarte, guz jest problemem psychologicznym: pojawienie się chorego na raka znacząco zmienia klimat psychologiczny w rodzinie i zespole, w którym pracuje.

W końcu guz jest także problemem politycznym, ponieważ wszyscy ludzie na ziemi, niezależnie od rasy, koloru skóry, struktury społecznej i politycznej w swoich krajach. Nie bez powodu prawie wszystkie kraje, nawiązując między sobą kontakty polityczne i naukowe, zawsze tworzą dwustronne i wielostronne programy walki z rakiem.

W przypadku każdego guza używany jest jeden z następujących terminów greckich lub łacińskich: guz, blastoma, nowotwór, onko. Kiedy trzeba podkreślić, że mówimy o złośliwym wzroście guza, do jednego z wymienionych terminów dodaje się słowo złośliwy, o łagodnym wzroście - słowo łagodny.

W 1853 r. ukazała się pierwsza praca R. Virchowa, przedstawiająca jego poglądy na temat etiologii i patogenezy nowotworów. Od tego momentu dominuje kierunek komórkowy w onkologii. „Omnis cellula ex cellula”. Komórka nowotworowa, jak każda komórka w ciele, powstaje tylko z komórek. Swoim oświadczeniem R. Virchow położył kres wszelkim teoriom o powstawaniu guzów z płynów, limfy, krwi, blastów, wszelkiego rodzaju

teorie humoralne. Teraz skupiamy się na komórce nowotworowej, a głównym zadaniem jest zbadanie przyczyn, które powodują transformację normalnej komórki w komórkę nowotworową oraz sposobów, w jakie ta transformacja zachodzi.

Drugim ważnym wydarzeniem w onkologii była publikacja w 1877 roku M.A. Nowinskiego do uzyskania tytułu magistra nauk weterynaryjnych z opisem swoich eksperymentów dotyczących przeszczepiania trzech mikromięsaków psów innym psom. Autor wykorzystał do tych eksperymentów młode zwierzęta i wszczepił w nie małe kawałki nie z rozkładu (jak to zwykle robiono wcześniej), ale z żywych części guzów psów. Praca ta oznaczała z jednej strony pojawienie się onkologii eksperymentalnej, z drugiej zaś pojawienie się metody przeszczepiania guza, tj. przeszczep spontanicznie występujących i wywołanych guzów. Udoskonalenie tej metody umożliwiło określenie głównych warunków skutecznego szczepienia.

1. Do szczepienia należy pobrać żywe komórki.

2. Liczba komórek może się różnić. Istnieją doniesienia o udanej inokulacji nawet pojedynczej komórki, ale im więcej komórek zostanie wstrzykniętych, tym większe prawdopodobieństwo udanej inokulacji nowotworu.

3. Wielokrotne szczepienia kończą się sukcesem wcześniej, a guzy osiągają duże rozmiary, tj. jeśli wyhodujesz guza na zwierzęciu, pobierz z niego komórki i zaszczep je innemu zwierzęciu tego samego gatunku, wtedy zakorzenią się one lepiej niż u pierwszego zwierzęcia (pierwszego właściciela).

4. Najlepiej wykonać przeszczep autologiczny, tj. przeszczepienie guza do tego samego gospodarza, ale do nowej lokalizacji. Przeszczep syngeniczny jest również skuteczny; przeszczepienie guza zwierzętom z tej samej linii wsobnej co zwierzę pierwotne. Nowotwory gorzej zakorzeniają się u zwierząt tego samego gatunku, ale z innej linii (przeszczep allogeniczny), a komórki nowotworowe bardzo słabo zakorzeniają się po przeszczepie zwierzęciu innego gatunku (przeszczep ksenogeniczny).

Wraz z przeszczepieniem guza, sposób eksplantacji ma również duże znaczenie dla zrozumienia cech wzrostu złośliwego; hodowla komórek nowotworowych poza organizmem. Już w 1907 r. R.G. Harrison wykazał możliwość hodowli komórek na sztucznych pożywkach, a wkrótce, w 1910 r., A. Carrel i M. Burrows opublikowali dane dotyczące możliwości hodowli in vitro tkanek nowotworowych. Ta metoda umożliwiła badanie komórek nowotworowych różnych zwierząt.

oraz nawet osoba. Te ostatnie obejmują szczep Hela (od epic

dermoidalny rak szyjki macicy), Hep-1 (również uzyskany z szyjki macicy), Hep-2 (rak krtani) itp.

Obie metody nie są pozbawione wad, wśród których najważniejsze to:

przy wielokrotnych szczepieniach i uprawach w hodowli zmieniają się właściwości komórek;

zaburzony jest stosunek i interakcja komórek nowotworowych z elementami zrębu i naczyń, które są również częścią guza rosnącego w ciele;

regulatorowy wpływ organizmu na nowotwór zostaje usunięty (gdy tkanka nowotworu jest hodowana in vitro).

Za pomocą opisanych metod nadal możemy badać właściwości komórek nowotworowych, osobliwości ich metabolizmu oraz wpływ na nie różnych substancji chemicznych i leczniczych.

Występowanie guzów wiąże się z działaniem na organizm różnych czynników.

1. Promieniowanie jonizujące. W 1902 roku A. Frieben w Hamburgu opisał raka skóry na grzbiecie dłoni u pracownika fabryki produkującej lampy rentgenowskie. Ten pracownik spędził cztery lata, sprawdzając jakość rur, oglądając własną rękę.

2. Wirusy. W eksperymentach Ellermana i Banga (C. Ellerman, O. Bang)

w 1908 i P. Rous w 1911 ustalili wirusową etiologię białaczki i mięsaka. Jednak w tym czasie białaczka nie była uważana za chorobę nowotworową. I chociaż ci naukowcy stworzyli nowy, bardzo obiecujący kierunek w badaniach nad rakiem, ich praca była przez długi czas ignorowana i nie spotkała się z wysokimi pochwałami. Dopiero w 1966 roku, 50 lat po odkryciu, P. Raus otrzymał Nagrodę Nobla.

Wraz z licznymi wirusami wywołującymi nowotwory u zwierząt wyizolowano wirusy, które działają jako czynnik etiologiczny wywołujący nowotwory u ludzi. Spośród retrowirusów zawierających RNA należy do nich wirus HTLV-I (ang. human T-cell limfotropic virus type I), który powoduje rozwój jednego z typów ludzkiej białaczki T-komórkowej. W wielu swoich właściwościach jest podobny do ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), który powoduje rozwój zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS). Do wirusów zawierających DNA, których udział w rozwoju nowotworów ludzkich został udowodniony, należą wirus brodawczaka ludzkiego (rak szyjki macicy), wirusy zapalenia wątroby typu B i C (rak wątroby), wirus Epsteina-Barra (oprócz mononukleozy zakaźnej jest czynnikiem etiologicznym chłoniaka Burkitta i raka nosogardzieli).

3. Chemikalia. W 1915 roku opublikowano pracę Yamagiwy i Ichikawy (K. Yamagiwa i K. Ichikawa) „Eksperymentalne badanie atypowej proliferacji nabłonka”, w której opisano rozwój nowotworu złośliwego u królików pod wpływem długotrwałego nawilżenia skóry wewnętrznej powierzchni ucha smołą węglową. Podobny efekt uzyskano później smarując grzbiety myszy tą żywicą. Niewątpliwie ta obserwacja była rewolucją w onkologii eksperymentalnej, ponieważ guz został wywołany w ciele zwierzęcia doświadczalnego. Tak powstała metoda indukcji nowotworu. Ale jednocześnie pojawiło się pytanie: jaka jest substancja czynna, która z wielu substancji tworzących żywicę służy jako czynnik rakotwórczy?

Kolejne lata rozwoju onkologii doświadczalnej i klinicznej charakteryzują się nagromadzeniem danych faktycznych, które od początku lat 60-tych. XX wiek zaczęły być uogólniane na mniej lub bardziej spójne teorie. Mimo to, już dziś możemy powiedzieć, że o wzroście guza wiemy całkiem sporo, ale wciąż nie wszystko z tego rozumiemy i daleko nam do ostatecznego rozwiązania problemów onkologicznych. Ale co wiemy dzisiaj?

Guz, nowotwór– patologiczna proliferacja komórek niekontrolowana przez organizm ze względną autonomią metabolizmu i znacznymi różnicami w budowie i właściwościach.

Guz to klon komórek, które pochodzą z tej samej komórki macierzystej i mają takie same lub podobne właściwości. Akademik R.E. Kavetsky zaproponował rozróżnienie trzech etapów rozwoju nowotworu: inicjacji, stymulacji i progresji.

Etap inicjacji

Przekształcenie normalnej komórki w komórkę nowotworową charakteryzuje się tym, że nabiera ona nowych właściwości. Te „nowe” właściwości komórki nowotworowej powinny być skorelowane ze zmianami w aparacie genetycznym komórki, które są wyzwalaczami kancerogenezy.

Fizyczna karcynogeneza. Zmiany w strukturze DNA prowadzące do rozwoju guza mogą być spowodowane różnymi czynnikami fizycznymi, a promieniowanie jonizujące należy tu stawiać na pierwszym miejscu. Pod wpływem substancji radioaktywnych dochodzi do mutacji genów, z których niektóre mogą prowadzić do rozwoju guza. Co do innych czynników fizycznych, takich jak podrażnienia mechaniczne, efekty termiczne (przewlekłe oparzenia), substancje polimerowe (folia metalowa, folia syntetyczna),

stymulują (lub aktywują) wzrost już zaindukowanego, tj. już istniejący guz.

chemiczna karcynogeneza. Zmiany w strukturze DNA mogą być również spowodowane różnymi substancjami chemicznymi, które posłużyły za podstawę do stworzenia teorii kancerogenezy chemicznej. Po raz pierwszy na możliwą rolę chemikaliów w wywoływaniu guza wskazał w 1775 roku angielski lekarz Percivall Pott, który opisał raka moszny podczas kominiarzy i powiązał występowanie tego guza z narażeniem na działanie sadzy z kominów angielskich domy. Ale dopiero w 1915 roku przypuszczenie to zostało eksperymentalnie potwierdzone w pracach japońskich badaczy Yamagiwy i Ichikawy (K. Yamagiwa i K. Ichikawa), którzy wywołali u królików nowotwór złośliwy za pomocą smoły węglowej.

Na prośbę angielskiego badacza J.W. Cooka w 1930 roku w gazowni poddano destylacji frakcyjnej 2 tony żywicy. Po wielokrotnej destylacji, krystalizacji i przygotowaniu charakterystycznych pochodnych wyizolowano 50 g jakiegoś nieznanego związku. Był to 3,4-benzpiren, który, jak ustaliły testy biologiczne, okazał się całkiem odpowiedni do badań jako czynnik rakotwórczy. Ale 3,4-benzpiren nie należy do pierwszych czystych czynników rakotwórczych. Jeszcze wcześniej (1929) Cooke zsyntetyzował już 1,2,5,6-dibenzatracen, który również okazał się aktywnym czynnikiem rakotwórczym. Oba związki, 3,4-benzpiren i 1,2,5,6 dibenzoatracen, należą do klasy wielopierścieniowych węglowodorów. Przedstawiciele tej klasy zawierają pierścienie benzenowe jako główny element budulcowy, które można łączyć w liczne układy pierścieniowe w różnych kombinacjach. Później zidentyfikowano inne grupy substancji rakotwórczych, takie jak aminy aromatyczne i amidy, barwniki chemiczne szeroko stosowane w przemyśle w wielu krajach; związki nitrozowe są alifatycznymi związkami cyklicznymi, które koniecznie mają w swojej strukturze grupę aminową (dimetylonitrozoamina, dietylonitrozoamina, nitrozometylomocznik itp.); aflatoksyny i inne produkty życiowej aktywności roślin i grzybów (cykazyna, safrol, alkaloidy starca itp.); heterocykliczne węglowodory aromatyczne (1,2,5,6-dibenzakrydyna, 1,2,5,6 i 3,4,5,6-dibenzkarbazol, itp.). W konsekwencji substancje rakotwórcze różnią się między sobą budową chemiczną, ale mimo to wszystkie mają szereg wspólnych właściwości.

1. Od momentu działania substancji rakotwórczej do pojawienia się guza mija pewien okres utajony.

2. Działanie chemicznego czynnika rakotwórczego charakteryzuje się efektem sumowania.

3. Wpływ czynników rakotwórczych na komórkę jest nieodwracalny.

4. Nie ma dawek podprogowych dla substancji rakotwórczych, tj. każda, nawet bardzo mała dawka czynnika rakotwórczego powoduje guza. Jednak przy bardzo niskich dawkach substancji rakotwórczej okres utajony może przekroczyć długość życia człowieka lub zwierzęcia, a organizm umiera z innej przyczyny niż nowotwór. Może to również tłumaczyć wysoką częstość występowania chorób nowotworowych u osób starszych (osoba jest narażona na niskie stężenia substancji rakotwórczych, dlatego okres utajenia jest długi, a nowotwór rozwija się dopiero w starszym wieku).

5. Karcynogeneza jest procesem przyspieszonym, tj. rozpoczęty pod wpływem czynnika rakotwórczego nie zatrzyma się, a zaprzestanie działania czynnika rakotwórczego na organizm nie zatrzymuje rozwoju guza.

6. Zasadniczo wszystkie czynniki rakotwórcze są toksyczne; w stanie zabić komórkę. Oznacza to, że przy szczególnie wysokich dziennych dawkach substancji rakotwórczych komórki umierają. Innymi słowy, czynnik rakotwórczy zakłóca sam siebie: przy wysokich dziennych dawkach do wytworzenia guza potrzebna jest większa ilość substancji niż przy niskich.

7. Toksyczne działanie czynnika rakotwórczego skierowane jest przede wszystkim przeciwko normalnym komórkom, w wyniku czego „oporne” komórki nowotworowe zyskują przewagę w selekcji po ekspozycji na czynnik rakotwórczy.

8. Substancje rakotwórcze mogą się wzajemnie zastępować (zjawisko synkarcynogenezy).

Istnieją dwie możliwości pojawienia się czynników rakotwórczych w organizmie: przyjmowanie z zewnątrz (rakotwórcze egzogenne) i powstawanie w samym organizmie (rakotwórcze endogenne).

Egzogenne czynniki rakotwórcze. Tylko kilka znanych egzogennych czynników rakotwórczych jest zdolnych do powodowania powstawania guzów bez zmiany ich struktury chemicznej, tj. są początkowo rakotwórcze. Wśród węglowodorów wielopierścieniowych sam benzen, naftalen, antracen i fenantracen nie są rakotwórcze. Być może najbardziej rakotwórcze są 3,4-benzpiren i 1,2,5,6-dibenzantracen, podczas gdy 3,4-benzpiren odgrywa szczególną rolę w środowisku człowieka. Resztki oleju, spaliny, kurz uliczny, świeża ziemia na polu, dym papierosowy, a nawet produkty wędzone zawierają w niektórych przypadkach znaczne ilości tego rakotwórczego węglowodoru. Same aminy aromatyczne w ogóle nie są rakotwórcze, co zostało udowodnione w bezpośrednich eksperymentach (Gruzja

Bonsera). W związku z tym większość substancji rakotwórczych powinna powstawać w ciele zwierzęcia i człowieka z substancji pochodzących z zewnątrz. Istnieje kilka mechanizmów powstawania czynników rakotwórczych w organizmie.

Po pierwsze, substancje nieaktywne z punktu widzenia kancerogenności mogą być aktywowane w organizmie podczas przemian chemicznych. Jednocześnie niektóre komórki są zdolne do aktywacji substancji rakotwórczych, a inne nie. Jako wyjątek należy uznać czynniki rakotwórcze, które mogą obejść się bez aktywacji i które nie muszą przechodzić przez procesy metaboliczne w komórce, aby ujawnić swoje destrukcyjne właściwości. Czasami reakcje aktywujące określa się mianem procesu zatrucia, ponieważ w organizmie dochodzi do powstawania prawdziwych toksyn.

Po drugie, do kancerogenezy przyczyni się również naruszenie reakcji detoksykacji, podczas których toksyny są neutralizowane, w tym substancje rakotwórcze. Ale nawet jeśli nie są zaburzone, reakcje te mogą przyczyniać się do karcynogenezy. Na przykład substancje rakotwórcze (zwłaszcza aminy aromatyczne) są przekształcane w estry (glikozydy) kwasu glukuronowego, a następnie wydalane przez nerki przez moczowód do pęcherza moczowego. A mocz zawiera glukuronidazę, która niszcząc kwas glukuronowy sprzyja uwalnianiu substancji rakotwórczych. Podobno mechanizm ten odgrywa ważną rolę w powstawaniu raka pęcherza moczowego pod wpływem amin aromatycznych. Glukuronidaza została wykryta w moczu ludzi i psów, ale nie występuje u myszy i szczurów, w konsekwencji ludzie i psy są podatni na raka pęcherza, a myszy i szczury

Endogenne czynniki rakotwórcze. W organizmie ludzkim i zwierzęcym istnieje wiele różnych „surowców” do pojawienia się substancji, które mogą mieć działanie rakotwórcze - są to kwasy żółciowe, witamina D i cholesterol oraz szereg hormonów steroidowych, w szczególności płci hormony. Wszystko to zwykłe składniki organizmu zwierzęcego, w którym są syntetyzowane, ulegają znacznym przemianom chemicznym i są wykorzystywane przez tkanki, czemu towarzyszy zmiana ich budowy chemicznej i eliminacja z organizmu resztek ich metabolizmu. Jednocześnie, w wyniku tego czy innego zaburzenia metabolicznego, zamiast normalnego, fizjologicznego produktu, powiedzmy, struktury steroidowej, powstaje jakiś bardzo zbliżony, ale wciąż inny produkt, o różnym wpływie na tkanki - tak endogenny powstają substancje rakotwórcze. Jak wiecie, ludzie chorują na raka najczęściej za 40-60 lat. Ten wiek ma

cechy biologiczne – to wiek menopauzy w najszerszym tego słowa znaczeniu. W tym okresie dochodzi nie tyle do ustania funkcji gonad, ile do ich dysfunkcji, prowadzącej do rozwoju guzów hormonozależnych. Na szczególną uwagę zasługują środki terapeutyczne z wykorzystaniem hormonów. Przypadki rozwoju nowotworów złośliwych gruczołu sutkowego przy nieumiarkowanym podawaniu naturalnych i syntetycznych estrogenów opisano nie tylko u kobiet (z infantylizmem), ale także u mężczyzn. Nie wynika z tego wcale, że estrogenów w ogóle nie należy przepisywać, jednak wskazania do ich stosowania w koniecznych przypadkach, a zwłaszcza dawki podawanych leków, powinny być dobrze przemyślane.

Mechanizm działania czynników rakotwórczych . Obecnie ustalono, że w temperaturze około 37°C (tj. temperaturze ciała) stale występują pęknięcia DNA. Procesy te przebiegają dość szybko. W konsekwencji istnienie komórki, nawet w sprzyjających warunkach, jest możliwe tylko dlatego, że system naprawy (naprawy) DNA zwykle ma czas na wyeliminowanie takich uszkodzeń. Jednak w pewnych warunkach komórki, a przede wszystkim w okresie jej starzenia, dochodzi do zaburzenia równowagi między procesami uszkadzania i naprawy DNA, co stanowi molekularną podstawę genetyczną wzrostu częstości występowania chorób nowotworowych wraz z wiekiem. Substancje rakotwórcze chemiczne mogą przyspieszać rozwój procesu spontanicznego (spontanicznego) uszkodzenia DNA ze względu na wzrost szybkości powstawania pęknięć DNA, hamować aktywność mechanizmów przywracających prawidłową strukturę DNA, a także zmieniać strukturę drugorzędową DNA i charakter jego upakowania w jądrze.

Istnieją dwa mechanizmy kancerogenezy wirusowej.

Pierwszym z nich jest indukowana karcynogeneza wirusowa. Istotą tego mechanizmu jest to, że wirus, który istniał poza organizmem, wnika do komórki i powoduje transformację guza.

Drugi to „naturalna” wirusowa kancerogeneza. Wirus, który powoduje transformację guza, wnika do komórki nie z zewnątrz, ale jest produktem samej komórki.

indukowana karcynogeneza wirusowa. Obecnie znanych jest ponad 150 wirusów onkogennych, które są podzielone na dwie duże grupy: DNA i Zawierający RNA. Ich główną wspólną właściwością jest zdolność do przekształcania normalnych komórek w komórki nowotworowe. zawierające RNA onkowirusy (onkornawirusy) stanowią większą unikalną grupę.

Kiedy wirus dostanie się do komórki, możliwe są różne warianty ich interakcji i relacji między nimi.

1. Całkowite zniszczenie wirusa w komórce - w tym przypadku nie będzie infekcji.

2. Całkowite rozmnażanie cząsteczek wirusa w komórce, tj. replikacja wirusa w komórce. Zjawisko to nazywane jest infekcją produktywną i jest najczęściej spotykane przez specjalistów chorób zakaźnych. Gatunek zwierząt, w którym wirus krąży w normalnych warunkach, przenoszony z jednego zwierzęcia na drugie, nazywany jest naturalnym żywicielem. Naturalne komórki gospodarza zakażone wirusem i produktywnie syntetyzujące wirusy nazywane są komórkami permisywnymi.

3. W wyniku działania ochronnych mechanizmów komórkowych na wirusa nie jest on w pełni rozmnażany; komórka nie jest w stanie całkowicie zniszczyć wirusa, a wirus nie może w pełni zapewnić reprodukcji cząstek wirusowych i zniszczyć komórki. Dzieje się tak często, gdy wirus dostanie się do komórek nienaturalnego żywiciela, ale zwierzęcia innego gatunku. Takie komórki nazywane są niepermisywnymi. W konsekwencji genom komórki i część genomu wirusa jednocześnie istnieją i oddziałują w komórce, co prowadzi do zmiany właściwości komórki i może prowadzić do jej transformacji nowotworowej. Ustalono, że produktywna infekcja i transformacja komórek pod wpływem działania Onkowirusy zawierające DNA zwykle wykluczają się wzajemnie: komórki naturalnego gospodarza są głównie zakażone produkcyjnie (komórki permisywne), podczas gdy komórki innego gatunku są częściej przekształcane (komórki niepermisywne).

W obecnie powszechnie przyjmuje się, że infekcja poronna, tj. przerwanie pełnego cyklu reprodukcji onkowirusa na dowolnym etapie jest obowiązkowym czynnikiem powodującym nowotwór

transformacja komórek. Takie przerwanie cyklu może nastąpić, gdy pełny wirus infekuje komórki oporne genetycznie, kiedy wadliwy wirus infekuje komórki permisywne i wreszcie, kiedy pełny wirus infekuje wrażliwe komórki w nietypowych (niepermisywnych) warunkach, na przykład przy wysokich temperatura (42°C).

Komórki transformowane onkowirusami zawierającymi DNA z reguły nie replikują (nie rozmnażają) zakaźnego wirusa, ale w takich zmienionych nowotworowo komórkach stale realizowana jest pewna funkcja genomu wirusowego. Okazało się, że to właśnie ta nieudana forma relacji między wirusem a komórką stwarza dogodne warunki do osadzenia, w tym genomu wirusa w komórce. Aby rozwiązać problem natury wbudowywania genomu wirusa do DNA komórki, należy odpowiedzieć na pytania: kiedy, gdzie i jak zachodzi ta integracja?

Pierwsze pytanie brzmi kiedy? – odnosi się do fazy cyklu komórkowego, podczas której możliwy jest proces integracji. Jest to możliwe w fazie S cyklu komórkowego, ponieważ w tym okresie syntetyzowane są poszczególne fragmenty DNA, które następnie są łączone w jedną nić za pomocą enzymu ligazy DNA. Jeżeli wśród takich fragmentów DNA komórkowego znajdują się również fragmenty DNA zawierające onkowirusa, to mogą one również zostać włączone do nowo zsyntetyzowanej cząsteczki DNA i będą miały nowe właściwości, które zmienią właściwości komórki i doprowadzą do jej transformacji nowotworowej. Możliwe, że DNA onkowirusa, który przeniknął do normalnej komórki nie w fazie S, jest najpierw w stanie „spoczynku” w oczekiwaniu na fazę S, kiedy miesza się z fragmentami zsyntetyzowanego DNA komórkowego , aby następnie zostać włączonym do DNA komórkowego za pomocą ligaz DNA.

Drugie pytanie brzmi gdzie? – odnosi się do miejsca, w którym DNA wirusa onkogenu jest włączone do genomu komórki. Eksperymenty wykazały, że występuje w genach regulatorowych. Włączenie genomu onkowirusa do genów strukturalnych jest mało prawdopodobne.

Trzecie pytanie to jak przebiega integracja?

wynika logicznie z poprzedniego. Najmniejsza strukturalna jednostka DNA, z której odczytywane są informacje, czyli transkrypton, jest reprezentowana przez strefy regulacyjne i strukturalne. Odczytywanie informacji przez polimerazę RNA zależną od DNA rozpoczyna się od strefy regulacyjnej i przebiega w kierunku strefy strukturalnej. Punkt, od którego zaczyna się proces, nazywany jest promotorem. Jeśli wirus DNA jest zawarty w transkrypcie, zawiera dwa

motory są komórkowe i wirusowe, a odczytywanie informacji rozpoczyna się od promotora wirusowego.

W przypadek integracji DNA onkowirusa między regulatorem

oraz strefy strukturalne Polimeraza RNA rozpoczyna transkrypcję od promotora wirusowego, z pominięciem promotora komórkowego. W rezultacie powstaje heterogeniczny chimeryczny informacyjny RNA, którego część odpowiada genom wirusa (zaczynając od promotora wirusa), a druga część odpowiada genowi strukturalnemu komórki. W konsekwencji gen strukturalny komórki jest całkowicie poza kontrolą genów regulatorowych; utracono regulację. Jeśli onkogenny wirus DNA zostanie włączony do strefy regulacyjnej, część strefy regulacyjnej nadal będzie podlegać translacji, a następnie utrata regulacji będzie częściowa. W każdym razie tworzenie chimerycznego RNA, które służy jako podstawa do syntezy białek enzymatycznych, prowadzi do zmiany właściwości komórki. Według dostępnych danych do 6–7 genomów wirusowych może integrować się z DNA komórkowym. Wszystkie powyższe dotyczyły wirusów onkogennych zawierających DNA, których geny są bezpośrednio włączone do DNA komórki. Ale powodują niewielką liczbę guzów. Znacznie więcej guzów jest powodowanych przez wirusy zawierające RNA, a ich liczba jest większa niż wirusów zawierających DNA. Jednocześnie powszechnie wiadomo, że RNA nie może być samoczynnie wbudowywane do DNA, dlatego karcynogeneza wywołana przez wirusy zawierające RNA musi mieć szereg cech. Wychodząc z chemicznej niemożności włączenia wirusowego RNA onkornawirusów do DNA komórki, amerykański badacz H.M. tak samo jak w przypadku wirusów zawierających DNA. Temin nazwał tę formę DNA zsyntetyzowanego z wirusowego RNA prowirusem. Warto chyba w tym miejscu przypomnieć, że prowirusowa hipoteza Temina pojawiła się w 1964 roku, kiedy centralną pozycję biologii molekularnej stanowił transfer genów

informacja idzie zgodnie ze schematem białka RNA DNA. Hipoteza Temina wprowadziła do tego schematu zupełnie nowy etap - DNA RNA. Teoria ta, spotykana przez większość badaczy z oczywistą nieufnością i ironią, była jednak w dobrej zgodzie z głównym stanowiskiem teorii wirogenetycznej na temat integracji genomów komórkowych i wirusowych, a co najważniejsze, wyjaśniała to.

Minęło sześć lat, zanim hipoteza Temina uzyskała eksperymentalne potwierdzenie, dzięki odkryciu

ment, przeprowadzanie syntezy DNA na RNA, - odwrotna transkryptaza. Enzym ten został znaleziony w wielu komórkach, a także w wirusach RNA. Stwierdzono, że odwrotna transkryptaza wirusów nowotworowych zawierających RNA różni się od konwencjonalnych polimeraz DNA; informacja o jego syntezie jest zakodowana w genomie wirusa; występuje tylko w komórkach zakażonych wirusem; odwrotną transkryptazę znaleziono w ludzkich komórkach nowotworowych; jest to konieczne tylko do transformacji komórki nowotworowej i nie jest wymagane do utrzymania wzrostu guza. Kiedy wirus dostanie się do komórki, zaczyna działać jego odwrotna transkryptaza i następuje synteza kompletnej kopii genomu wirusa - kopii DNA, która jest prowirusem. Zsyntetyzowany prowirus jest następnie włączany do genomu komórki gospodarza, a następnie proces przebiega w taki sam sposób jak w przypadku wirusów zawierających DNA. W tym przypadku prowirus może być zawarty w całości w jednym miejscu DNA lub, po rozłożeniu na kilka fragmentów, może być włączony do różnych części DNA komórkowego. Teraz, gdy aktywowana jest synteza komórkowego DNA, synteza wirusów zawsze będzie aktywowana.

W organizmie naturalnego gospodarza z prowirusa zachodzi pełne kopiowanie genomu wirusa i synteza całego wirusa. W organizmie nienaturalnym prowirus jest częściowo tracony i tylko 30–50% całego genomu wirusa ulega transkrypcji, co przyczynia się do transformacji komórek nowotworowych. W konsekwencji, w przypadku wirusów zawierających RNA, transformacja guza wiąże się z nieudaną (przerwaną) infekcją.

Do tej pory rozpatrywaliśmy kancerogenezę wirusową z punktu widzenia klasycznej wirusologii, tj. wynikały z tego, że wirus nie jest normalnym składnikiem komórki, ale wchodzi do niej z zewnątrz i powoduje jej transformację nowotworową, tj. indukuje powstawanie guza, dlatego taka karcynogeneza nazywana jest indukowaną rakotwórczością wirusową.

produkty normalnej komórki (lub, jak się je nazywa, wirusy endogenne). Te cząsteczki wirusa mają wszystkie cechy charakterystyczne dla onkornawirusów. Jednocześnie te endogenne wirusy są z reguły apatogenne dla organizmu, a często w ogóle nie są nawet zakaźne (tzn. nie są przenoszone na inne zwierzęta), tylko niektóre z nich mają słabe właściwości onkogenne.

Do tej pory endogenne wirusy wyizolowano z normalnych komórek prawie wszystkich gatunków ptaków i wszystkich szczepów myszy, a także szczurów, chomików, świnek morskich, kotów, świń i małp. Ustalono, że praktycznie każda komórka może być producentem wirusa; taka komórka zawiera niezbędne informacje do syntezy endogennego wirusa. Część normalnego genomu komórkowego kodująca składniki strukturalne wirusa nazywa się wirogenami (wirogenami).

Dwie główne właściwości wirogenów są nieodłączne dla wszystkich wirusów endogennych: 1) wszechobecna dystrybucja - ponadto jedna normalna komórka może zawierać informacje o wytwarzaniu dwóch lub więcej wirusów endogennych, które różnią się od siebie; 2) wertykalna transmisja dziedziczna, tj. od matki do potomstwa. Wirogen może być włączony do genomu komórki nie tylko jako pojedynczy blok, ale także poszczególne geny lub ich grupy, które tworzą wirogen jako całość, mogą być zawarte w różnych chromosomach. Nietrudno sobie wyobrazić (ponieważ nie ma jednej funkcjonującej struktury), że w większości przypadków normalne komórki zawierające w swoim składzie wirogen nie tworzą kompletnego wirusa endogennego, chociaż potrafią syntetyzować poszczególne jego składniki w różnych ilościach. Wszystkie funkcje wirusów endogennych w warunkach fizjologicznych nie zostały jeszcze w pełni wyjaśnione, ale wiadomo, że są one wykorzystywane do przenoszenia informacji z komórki do komórki.

Udział wirusów endogennych w karcynogenezie odbywa się za pośrednictwem różnych mechanizmów. Zgodnie z koncepcją R.J. Huebner i Y.J. Todaro (Hubner - Todaro) virogen zawiera gen (lub geny) odpowiedzialny za transformację nowotworową komórki. Ten gen nazywa się onkogenem. W normalnych warunkach onkogen jest w stanie nieaktywnym (represowanym), ponieważ jego aktywność jest blokowana przez białka represorowe. Czynniki rakotwórcze (związki chemiczne, promieniowanie itp.) prowadzą do derepresji (aktywacji) odpowiedniej informacji genetycznej, w wyniku czego powstają wiriony z prekursora wirusa zawartego w chromosomie, co może spowodować przekształcenie normalnej komórki w guz komórka. H.M. Temin na podstawie szczegółowych badań nowotworowych

Badanie transformacji komórek przez wirusa mięsaka Rousa postulowało, że wirogen nie zawiera onkogenów; geny, które determinują transformację normalnej komórki w komórkę nowotworową. Geny te powstają w wyniku mutacji w pewnych regionach DNA komórkowego (protowirusy) i późniejszego transferu informacji genetycznej wzdłuż szlaku, który obejmuje odwrotną transkrypcję (DNA RNA DNA). Opierając się na współczesnych koncepcjach molekularnych mechanizmów kancerogenezy, można argumentować, że mutacja proonkogenu nie jest jedynym sposobem jego przekształcenia w onkogen. Włączenie (wstawienie) promotora (regionu DNA, z którym polimeraza RNA wiąże się w celu zainicjowania transkrypcji genu) w pobliżu protoonkogenu może prowadzić do tego samego efektu. W tym przypadku rolę promotora pełnią albo kopie DNA określonych odcinków onkornowirusów, albo ruchome struktury genetyczne lub „przeskakujące” geny, czyli tzw. Segmenty DNA, które mogą poruszać się i integrować z różnymi częściami genomu komórki. Przekształcenie protoonkogenu w onkogen może być również spowodowane amplifikacją (lat.amplificatio - dystrybucja, wzrost

- jest to wzrost liczby protoonkogenów, które normalnie wykazują niewielką aktywność śladową, w wyniku czego znacznie wzrasta całkowita aktywność protoonkogenów) lub translokacja (przemieszczanie) protoonkogenu do locus z funkcjonującym promotorem. Za badanie tych mechanizmów przyznano Nagrodę Nobla w 1989 roku.

otrzymał J.M. Biskup i J.E. Varmus.

Tak więc teoria naturalnej onkogenezy traktuje onkogeny wirusowe jako geny normalnej komórki. W tym sensie chwytliwy aforyzm Darlingtona (C.D. Darlington) „Wirus jest przeklętym genem” najdokładniej odzwierciedla istotę naturalnej onkogenezy.

Okazało się, że wirusowe onkogeny, na których istnienie zwrócił uwagę L.A. Silber kodują białka będące regulatorami cyklu komórkowego, procesów proliferacji i różnicowania komórek oraz apoptozy. Obecnie znanych jest ponad sto onkogenów, które kodują składniki wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych: białkowe kinazy tyrozynowe i serynowo/treoninowe, białka wiążące GTP szlaku sygnałowego Ras-MAPK, jądrowe białka regulujące transkrypcję oraz czynniki wzrostu i ich receptory .

Produkt białkowy genu v-src wirusa mięsaka Rousa pełni funkcję białkowej kinazy tyrozynowej, której aktywność enzymatyczna determinuje onkogenne właściwości v-src. Produkty białkowe pięciu innych wirusowych onkogenów (fes/fpc ,yes ,ros ,abl ,fgr ) również okazały się być nowymi tyrozynowymi kinazami białkowymi. Tyrozynowe kinazy białkowe to enzymy fosforylujące różne białka (enzymy, regulatorowe

białka chromosomowe, białka błonowe itp.) przez reszty tyrozyny. Białkowe kinazy tyrozynowe są obecnie uważane za najważniejsze cząsteczki, które zapewniają transdukcję (przekazywanie) zewnętrznego sygnału regulacyjnego do metabolizmu wewnątrzkomórkowego, w szczególności ważną rolę tych enzymów w aktywacji i dalszym wyzwalaniu proliferacji i różnicowania T- i limfocyty B poprzez ich receptory rozpoznające antygen zostało udowodnione. Można odnieść wrażenie, że te enzymy i wywołane przez nie kaskady sygnałowe są ściśle zaangażowane w regulację cyklu komórkowego, procesy proliferacji i różnicowania dowolnych komórek.

Okazało się, że normalne, niezakażone retrowirusem komórki zawierają normalne geny komórkowe związane z wirusowymi onkogenami. Związek ten został pierwotnie ustalony w wyniku odkrycia homologii w sekwencjach nukleotydowych transformującego onkogenu v-src wirusa mięsaka Rousa (wirusowy src) i normalnego genu c-src kury (komórkowy src). Najwyraźniej wirus mięsaka Rous był wynikiem rekombinacji między c-src a starożytnym standardowym ptasim retrowirusem. Ten mechanizm, rekombinacja między genem wirusa a genem gospodarza, jest oczywistym wyjaśnieniem powstawania transformujących wirusów. Z tego powodu funkcje normalnych genów i ich rola w nowotworach niewirusowych są przedmiotem dużego zainteresowania badaczy. W naturze normalne formy onkogenów są bardzo konserwatywne. Dla każdego z nich istnieją ludzkie homologi, niektóre z nich są obecne we wszystkich organizmach eukariotycznych, włącznie z bezkręgowcami i drożdżami. Taki konserwatyzm wskazuje, że geny te pełnią funkcje życiowe w normalnych komórkach, a potencjał onkogenny nabywają geny dopiero po funkcjonalnie istotnych zmianach (takich jak te, które występują po rekombinacji z retrowirusem). Te geny są określane jako protoonkogeny.

Niektóre z tych genów, zgrupowane w rodzinie onkogenów komórkowych ras, zostały odkryte przez transfekcję komórkową DNA pobranym z ludzkich komórek nowotworowych. Aktywacja genów ras jest powszechna w niektórych chemicznie indukowanych rakach nabłonkowych gryzoni, co sugeruje aktywację tych genów przez chemiczne czynniki rakotwórcze. Udowodniono ważną rolę genów ras w regulacji aktywacji, proliferacji i różnicowania prawidłowych komórek nienowotworowych, w szczególności limfocytów T. Zidentyfikowano również inne ludzkie protoonkogeny, które pełnią najważniejsze funkcje w normalnych komórkach nienowotworowych. Badanie białek kodowanych przez wirusa

onkogenów i ich normalnych homologów komórkowych wyjaśnia mechanizmy funkcjonowania tych genów. Białka kodowane przez protoonkogen ras są związane z wewnętrzną powierzchnią błony komórkowej. Ich aktywność funkcjonalna, polegająca na wiązaniu GTP, jest przejawem aktywności funkcjonalnej białek wiążących GTP lub G. Geny ras są filogenetycznie starożytne, występują nie tylko w komórkach ssaków i innych zwierząt, ale także w drożdżach. Główną funkcją ich produktów jest wyzwalanie aktywowanego mitogenem szlaku sygnałowego, który jest bezpośrednio zaangażowany w regulację proliferacji komórek i obejmuje sekwencyjną aktywację kaskadową MAPKKK (kinazy, która fosforyluje MAPKK; u kręgowców kinaza białkowa serynowo-treoninowa Raf), MAPKK (kinaza fosforylująca MAPK; u kręgowców - kinaza białkowa MEK; z angielskiego kinaza aktywowana mitogenami i zewnątrzkomórkowo aktywowana) i MAPK (z angielskiego kinaza białkowa aktywowana mitogenem; u kręgowców - kinaza białkowa ERK; z angielskiego regulowana sygnałem zewnątrzkomórkowym kinaza) kinazy białkowe. Może się więc okazać, że transformujące białka Ras należą do klasy zmienionych białek G, które przekazują konstytutywny sygnał wzrostu.

Białka kodowane przez trzy inne onkogeny – myb, myc, fos – znajdują się w jądrze komórkowym. W niektórych, ale nie we wszystkich komórkach, normalny homolog myb ulega ekspresji podczas fazy G1 cyklu komórkowego. Funkcjonowanie pozostałych dwóch genów wydaje się być ściśle związane z mechanizmami działania czynnika wzrostu. Gdy karłowate fibroblasty są wystawione na działanie czynnika wzrostu pochodzenia płytkowego, ekspresja określonego zestawu genów (szacowana na 10 do 30), w tym protoonkogenów c-fos i c-myc, zaczyna być wyrażana, a poziomy mRNA w komórkach te geny wzrastają. Ekspresja c-myc jest również stymulowana w spoczynkowych limfocytach T i B po ekspozycji na odpowiednie mitogeny. Po wejściu komórki w cykl wzrostu, ekspresja c-myc pozostaje prawie stała. Po utracie przez komórkę zdolności do podziału (na przykład w przypadku komórek zróżnicowanych postmitotycznie), ekspresja c-myc ustaje.

Przykładem protoonkogenów pełniących funkcję receptorów czynnika wzrostu są geny kodujące receptory naskórkowego czynnika wzrostu. U ludzi receptory te są reprezentowane przez 4 białka, oznaczone jako HER1, HER2, HER3 i HER4 (od angielskiego receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu). Wszystkie warianty receptorów mają podobną strukturę i składają się z trzech domen: zewnątrzkomórkowego wiązania ligandów, transbłonowej lipofilowej i wewnątrzkomórkowej

th, który ma aktywność białkowej kinazy tyrozynowej i bierze udział w przekazywaniu sygnału do komórki. Gwałtowny wzrost ekspresji HER2 stwierdzono w raku piersi. Czynniki wzrostu naskórka stymulują proliferację, zapobiegają rozwojowi apoptozy, stymulują angiogenezę i przerzuty nowotworowe. Udowodniono wysoką skuteczność terapeutyczną przeciwciał monoklonalnych przeciwko zewnątrzkomórkowej domenie HER2 (lek trastuzumab, który przeszedł badania kliniczne w USA) w leczeniu raka piersi.

Dlatego protoonkogeny mogą normalnie funkcjonować jako regulatory „aktywacji” wzrostu i różnicowania komórek oraz służyć jako cele jądrowe dla sygnałów generowanych przez czynniki wzrostu. Zmienione lub rozregulowane mogą stanowić bodziec definiujący nieregulowany wzrost komórek i nieprawidłowe różnicowanie, co jest charakterystyczne dla stanów nowotworowych. Omówione powyżej dane wskazują na najważniejszą rolę protoonkogenów w funkcjonowaniu prawidłowych komórek oraz w regulacji ich proliferacji i różnicowania. „Rozbicie” tych mechanizmów regulacji wewnątrzkomórkowej (w wyniku działania retrowirusów, chemicznych czynników rakotwórczych, promieniowania itp.) Może prowadzić do złośliwej transformacji komórki.

Oprócz protoonkogenów, które kontrolują proliferację komórek, uszkodzenie hamujących wzrost genów supresorowych nowotworu odgrywa ważną rolę w transformacji nowotworu.

(eng. hamujące wzrost geny supresorowe raka), pełniące funkcję antyonkogenów. W szczególności wiele nowotworów ma mutacje w genie kodującym syntezę białka p53 (białko supresorowe nowotworu p53), które wyzwala w normalnych komórkach szlaki sygnałowe, które są zaangażowane w regulację cyklu komórkowego (zatrzymanie przejścia z fazy G1 do faza S cyklu komórkowego), indukcja procesów apoptozy, zahamowanie angiogenezy. W komórkach nowotworowych siatkówczaka, kostniakomięsaka i drobnokomórkowego raka płuca nie dochodzi do syntezy białka siatkówczaka (białka pRB) z powodu mutacji genu RB kodującego to białko. Białko to bierze udział w regulacji fazy G1 cyklu komórkowego. Ważną rolę w rozwoju nowotworów odgrywa również mutacja genów bcl-2 (ang. anti-apoptotic protein B-cell lymphoma 2),

prowadzące do zahamowania apoptozy.

Dla wystąpienia nowotworu nie mniej ważna niż czynniki, które go powodują, jest selektywna wrażliwość komórek na te czynniki. Ustalono, że niezbędnym warunkiem pojawienia się guza jest obecność w początkowej tkance populacji dzielącej się

ruchome komórki. Zapewne dlatego dojrzałe neurony mózgowe dorosłego organizmu, które całkowicie utraciły zdolność do dzielenia się, nigdy nie tworzą guza, w przeciwieństwie do glejowych elementów mózgu. Dlatego jasne jest, że wszystkie czynniki sprzyjające proliferacji tkanek również przyczyniają się do powstawania nowotworów. Pierwsza generacja dzielących się komórek wysoce zróżnicowanych tkanek nie jest dokładną kopią macierzystych, wysoce wyspecjalizowanych komórek, ale okazuje się być „krokiem wstecz” w tym sensie, że charakteryzuje się niższym stopniem zróżnicowania i pewnymi cechami embrionalnymi . Później, w procesie podziału, różnicują się w ściśle określonym kierunku, „dojrzewając” do fenotypu właściwego danej tkance. Komórki te mają mniej sztywny program zachowania niż komórki o pełnym fenotypie, a ponadto mogą być niekompetentne wobec niektórych wpływów regulacyjnych. Naturalnie aparat genetyczny tych komórek łatwiej przechodzi na ścieżkę transformacji guza,

oraz służą jako bezpośrednie cele dla czynników onkogennych. Zamienione w elementy nowotworowe zachowują pewne cechy charakterystyczne dla etapu rozwoju ontogenetycznego, na którym zostały złapane przez przejście do nowego stanu. Z tych pozycji uwidacznia się zwiększona wrażliwość na czynniki onkogenne tkanki embrionalnej, polegająca wyłącznie na niedojrzałych, dzielących

oraz elementy różnicujące. To również w dużej mierze determinuje to zjawiskoblastomogeneza przezłożyskowa: dawki blastomogennych związków chemicznych, nieszkodliwych dla ciężarnej samicy, działają na zarodek, co prowadzi do pojawienia się guzów w młodym po urodzeniu.

Etap stymulacji wzrostu guza

Po etapie inicjacji następuje etap stymulacji wzrostu guza. Na etapie inicjacji jedna komórka degeneruje się w komórkę nowotworową, ale cały szereg podziałów komórkowych jest nadal potrzebny do dalszego wzrostu nowotworu. Podczas tych powtarzających się podziałów powstają komórki o różnych zdolnościach do autonomicznego wzrostu. Komórki, które podlegają regulacyjnym wpływom organizmu, ulegają zniszczeniu, a komórki najbardziej podatne na autonomiczny wzrost uzyskują korzyści wzrostowe. Istnieje selekcja lub selekcja najbardziej autonomicznych komórek, a więc najbardziej złośliwych. Na wzrost i rozwój tych komórek wpływają różne czynniki – jedne przyspieszają ten proces, inne wręcz hamują, tym samym zapobiegając rozwojowi nowotworu. Czynniki, które same w sobie

nie są zdolne do inicjowania nowotworu, nie są w stanie wywołać transformacji nowotworowej, ale stymulują wzrost komórek nowotworowych, które już powstały, nazywane są kokarcynogenami. Należą do nich przede wszystkim czynniki powodujące proliferację, regenerację czy stan zapalny. Są to fenol, eter karbolowy, hormony, terpentyna, gojenie ran, czynniki mechaniczne, mitogeny, regeneracja komórek itp. Czynniki te powodują wzrost guza dopiero po lub w połączeniu z czynnikiem rakotwórczym, na przykład rak błony śluzowej warg u palaczy fajki ( kokarcynogenny czynnik mechaniczny), rak przełyku i żołądka (czynniki mechaniczne i termiczne), rak pęcherza moczowego (w wyniku infekcji i podrażnienia), pierwotny rak wątroby (najczęściej na podłożu marskości wątroby), rak płuc (w dymie papierosowym, z wyjątkiem substancje rakotwórcze - benzpiren i nitrozoamina, zawierają fenole działające jako kokarcynogeny). pojęcie współrakotwórczość nie należy mylić z pojęciem synkarcynogeneza, o którym rozmawialiśmy wcześniej. Synergistyczne działanie kancerogenów rozumiane jest jako synkarcynogeneza, czyli substancje, które mogą powodować, wywoływać guza. Substancje te są zdolne do wzajemnego zastępowania się w indukcji nowotworu. Kokarcynogeneza odnosi się do czynników, które przyczyniają się do kancerogenezy, ale same w sobie nie są rakotwórcze.

Etap progresji guza

Po inicjacji i stymulacji rozpoczyna się etap progresji nowotworu. Progresja to stały wzrost złośliwych właściwości guza podczas jego wzrostu w organizmie gospodarza. Ponieważ nowotwór jest klonem komórek pochodzących z pojedynczej komórki macierzystej, zarówno wzrost, jak i progresja nowotworu są zgodne z ogólnymi biologicznymi prawami wzrostu klonów. Przede wszystkim w nowotworze można wyróżnić kilka puli komórek lub kilka grup komórek: pulę komórek macierzystych, pulę komórek proliferujących, pulę komórek nieproliferujących oraz pulę utraconych komórek.

Pula komórek macierzystych. Ta populacja komórek nowotworowych ma trzy właściwości: 1) zdolność do samoobsługi, tj. zdolność do przetrwania w nieskończoność przy braku podaży komórek: 2) zdolność do wytwarzania zróżnicowanych komórek; 3) zdolność do przywrócenia normalnej liczby komórek po uszkodzeniu. Tylko komórki macierzyste mają nieograniczony potencjał proliferacyjny, podczas gdy komórki nieproliferujące macierzyste nieuchronnie umierają po serii podziałów. Sle

W konsekwencji komórki macierzyste w nowotworach można zdefiniować jako komórki zdolne do nieograniczonej proliferacji i wznowienia wzrostu nowotworu po urazie, przerzutach i zaszczepieniu innym zwierzętom.

Pula proliferujących komórek. Pula proliferacyjna (lub frakcja wzrostowa) to odsetek komórek aktualnie uczestniczących w proliferacji, tj. w cyklu mitotycznym. Koncepcja puli proliferacyjnej w nowotworach stała się w ostatnich latach powszechna. Ma to ogromne znaczenie w związku z problemem leczenia nowotworów. Wynika to z faktu, że wiele aktywnych środków przeciwnowotworowych działa głównie na dzielące się komórki, a wielkość puli proliferacyjnej może być jednym z czynników determinujących rozwój schematów leczenia nowotworów. Badając aktywność proliferacyjną komórek nowotworowych, okazało się, że czas trwania cyklu w takich komórkach jest krótszy, a pula proliferacyjna komórek jest większa niż w normalnej tkance, ale jednocześnie oba te wskaźniki nigdy nie osiągają wartości charakterystyczne dla tkanki normalnej regenerującej lub stymulowanej. Nie mamy prawa mówić o gwałtownym wzroście aktywności proliferacyjnej komórek nowotworowych, ponieważ normalna tkanka może proliferować i proliferować podczas regeneracji intensywniej niż guz rośnie.

Pula komórek nieproliferujących . Reprezentowane przez dwa rodzaje komórek. Z jednej strony są to komórki, które są zdolne do dzielenia się, ale wyszły z cyklu komórkowego i weszły w stadium G. 0 lub faza, w której. Głównym czynnikiem determinującym pojawienie się tych komórek w nowotworach jest niedostateczne ukrwienie, prowadzące do niedotlenienia. Zrąb guzów rośnie wolniej niż miąższ. Wraz ze wzrostem guza przerastają one własne ukrwienie, co prowadzi do zmniejszenia puli proliferacyjnej. Z drugiej strony pula komórek nieproliferujących jest reprezentowana przez komórki dojrzewające; niektóre komórki nowotworowe są zdolne do dojrzewania i dojrzewania do dojrzałych form komórkowych. Jednak podczas normalnej proliferacji w dorosłym organizmie przy braku regeneracji istnieje równowaga między dzielącymi się i dojrzewającymi komórkami. W tym stanie 50% komórek powstałych podczas podziału ulega zróżnicowaniu, co oznacza, że ​​tracą zdolność do reprodukcji. W nowotworach zmniejsza się pula dojrzewających komórek; mniej niż 50% komórek różnicuje się, co jest warunkiem progresywnego wzrostu. Mechanizm tego zakłócenia pozostaje niejasny.

Pula utraconych komórek. Zjawisko utraty komórek w nowotworach jest znane od dawna, determinowane jest przez trzy różne procesy: śmierć komórki, przerzuty, dojrzewanie i złuszczanie komórek (bardziej typowe dla guzów przewodu pokarmowego i skóry). Oczywiście w przypadku większości nowotworów głównym mechanizmem utraty komórek jest śmierć komórki. W nowotworach może przebiegać dwojako: 1) w obecności strefy martwicy komórki stale obumierają na granicy tej strefy, co prowadzi do wzrostu ilości materiału martwiczego; 2) śmierć izolowanych komórek poza strefą martwicy. Cztery główne mechanizmy mogą prowadzić do śmierci komórki:

1) wady wewnętrzne komórek nowotworowych, tj. defekty DNA komórkowego;

2) dojrzewanie komórek w wyniku zachowania w nowotworach procesu charakterystycznego dla normalnych tkanek; 3) niedostateczny dopływ krwi wynikający z opóźnienia wzrostu naczyń w wyniku wzrostu nowotworu (najważniejszy mechanizm śmierci komórek w nowotworach); 4) immunologiczne zniszczenie komórek nowotworowych.

Stan powyższych pul komórek tworzących guz determinuje progresję nowotworu. Prawa progresji nowotworu zostały sformułowane w 1949 r. przez L. Fouldsa jako sześć zasad rozwoju nieodwracalnych zmian jakościowych w nowotworze, prowadzących do akumulacji złośliwości (nowotworu złośliwego).

Zasada nr 1. Nowotwory powstają niezależnie od siebie (procesy złośliwości przebiegają niezależnie od siebie w różnych guzach u tego samego zwierzęcia).

Zasada 2. Progresja w tym nowotworze nie zależy od dynamiki procesu w innych nowotworach tego samego organizmu.

Zasada 3. Procesy złośliwości nie zależą od wzrostu guza.

Uwagi:

a) podczas pierwotnej manifestacji guz może znajdować się na innym etapie złośliwości; b) nieodwracalne zmiany jakościowe zachodzące w

guzy są niezależne od wielkości guza.

Zasada 4. Progresję guza można przeprowadzić stopniowo lub nagle, nagle.

Zasada 5. Progresja guza (lub zmiana właściwości guza) przebiega w jednym (alternatywnym) kierunku.

Zasada 6. Progresja guza nie zawsze osiąga swój końcowy punkt rozwoju podczas życia żywiciela.

Z powyższego wynika, że ​​progresja nowotworu jest związana z ciągłym podziałem komórek nowotworowych w procesie:

Następnie pojawiają się komórki, które różnią się właściwościami od pierwotnych komórek nowotworowych. Przede wszystkim dotyczy to przesunięć biochemicznych w komórce nowotworowej: nie tyle nowe reakcje biochemiczne czy procesy powstają w guzie, ale zmienia się stosunek między procesami zachodzącymi w komórkach normalnej, niezmienionej tkanki.

W komórkach nowotworowych obserwuje się zmniejszenie procesów oddychania (według Otto Warburga, 1955, niewydolność oddechowa jest podstawą transformacji komórek nowotworowych). Brak energii wynikający ze spadku oddychania zmusza komórkę do niejako nadrabiania strat energetycznych. Prowadzi to do aktywacji glikolizy tlenowej i beztlenowej. Przyczyną wzrostu intensywności glikolizy jest wzrost aktywności heksokinazy i brak cytoplazmatycznej dehydrogenazy glicerofosforanowej. Uważa się, że około 50% zapotrzebowania energetycznego komórek nowotworowych pokrywa glikoliza. Powstawanie produktów glikolizy (kwas mlekowy) w tkance nowotworowej powoduje kwasicę. Rozkład glukozy w komórce przebiega również wzdłuż szlaku pentozofosforanowego. Spośród reakcji oksydacyjnych w komórce następuje rozkład kwasów tłuszczowych i aminokwasów. W guzie gwałtownie wzrasta aktywność enzymów anabolicznych metabolizmu kwasów nukleinowych, co wskazuje na wzrost ich syntezy.

Większość komórek nowotworowych namnaża się. Ze względu na zwiększoną proliferację komórek zwiększa się synteza białek. Jednak w komórce nowotworowej, oprócz zwykłych białek komórkowych, zaczynają być syntetyzowane nowe białka, których nie ma w normalnej oryginalnej tkance, jest to konsekwencja odróżnicowanie komórki nowotworowe w swoich właściwościach zaczynają zbliżać się do komórek embrionalnych i komórek progenitorowych. Białka specyficzne dla nowotworu są podobne do białek embrionalnych. Ich określenie jest ważne we wczesnej diagnostyce nowotworów złośliwych. Na przykład Yu.S. Tatarinov i G.I. Abelev jest fetoproteiną, która nie jest wykrywana w surowicy krwi zdrowych osób dorosłych, ale występuje z dużą trwałością w niektórych postaciach raka wątroby, a także w nadmiernej regeneracji wątroby w warunkach uszkodzenia. Skuteczność ich proponowanej reakcji została potwierdzona przez weryfikację WHO. Inne białko wyizolowane przez Yu.S. Tatarinov jest trofoblastyczną 1-glikoproteiną, której wzrost syntezy obserwuje się w nowotworach i ciąży. Ważną wartością diagnostyczną jest oznaczanie białek rakowo-płodowych.

kov o różnej masie cząsteczkowej, antygenie embrionalnym raka itp.

Jednocześnie uszkodzenie struktury DNA prowadzi do tego, że komórka traci zdolność do syntezy niektórych białek, które syntetyzowała w normalnych warunkach. A ponieważ enzymy są białkami, komórka traci szereg określonych enzymów, a w rezultacie szereg określonych funkcji. To z kolei prowadzi do wyrównania lub wyrównania spektrum enzymatycznego różnych komórek tworzących nowotwór. Komórki nowotworowe mają stosunkowo jednolite spektrum enzymów, co odzwierciedla ich odróżnicowanie.

Można zidentyfikować szereg właściwości specyficznych dla guzów i ich komórek składowych.

1. Niekontrolowana proliferacja komórek. Ta właściwość jest istotną cechą każdego guza. Guz rozwija się kosztem zasobów organizmu i przy bezpośrednim udziale czynników humoralnych. organizm gospodarza, ale ten wzrost nie jest spowodowany ani uwarunkowany jego potrzebami; wręcz przeciwnie, rozwój guza nie tylko nie utrzymuje homeostazy organizmu, ale także ma stałą tendencję do jej zakłócania. Oznacza to, że przez niekontrolowany wzrost oznaczają wzrost, który nie wynika z potrzeb organizmu. Jednocześnie lokalne i ogólnoustrojowe czynniki ograniczające mogą wpływać na guz jako całość, spowalniać tempo wzrostu i określać liczbę proliferujących w nim komórek. Spowolnienie wzrostu guza może również przebiegać wzdłuż ścieżki zwiększonej destrukcji komórek nowotworowych (jak np. w mysich i szczurzych wątrobiakach, które tracą do 90% podzielonych komórek podczas każdego cyklu mitotycznego). Dziś nie mamy już prawa zabierać głosu, jak zrobili to nasi poprzednicy 10–20 lat temu, że komórki nowotworowe na ogół nie są wrażliwe na bodźce regulacyjne i wpływy. Tak więc do niedawna uważano, że komórki nowotworowe całkowicie tracą zdolność kontaktowego hamowania; nie są podatne na hamujący podział wpływu sąsiednich komórek (dzieląca się komórka w kontakcie z sąsiednią komórką w normalnych warunkach przestaje się dzielić). Okazało się, że komórka nowotworowa nadal zachowuje zdolność kontaktowego hamowania, tylko efekt występuje przy wyższym stężeniu komórek niż normalnie i przy kontakcie komórki nowotworowej z komórkami prawidłowymi.

Komórka nowotworowa podlega również hamującemu działaniu inhibitorów proliferacji utworzonych przez dojrzałe komórki (na przykład cytokiny i regulatory o niskiej masie cząsteczkowej). Wpływają na wzrost guza i cAMP, cGMP, prostaglandyny: cGMP

stymuluje proliferację komórek, a cAMP ją hamuje. W guzie równowaga jest przesunięta w kierunku cGMP. Prostaglandyny wpływają na proliferację komórek nowotworowych poprzez zmianę stężenia cyklicznych nukleotydów w komórce. Wreszcie, na wzrost guza mogą wpływać czynniki wzrostu surowicy, zwane poetynami, różnymi metabolitami dostarczanymi do guza przez krew.

Komórki i substancja międzykomórkowa, które stanowią podstawę mikrośrodowiska guza, mają ogromny wpływ na proliferację komórek nowotworowych. Tak więc guz, który powoli rośnie w jednym miejscu ciała, przeszczepiony w inne miejsce, zaczyna szybko rosnąć. Na przykład łagodny brodawczak królika Shoup, przeszczepiony do tego samego zwierzęcia, ale do innych części ciała (mięśnie, wątroba, śledziona, żołądek, pod skórą), zamienia się w wysoce złośliwy nowotwór, który nacieka i niszczy sąsiednie tkanki , szybko prowadzi do śmierci organizmu.

W patologii człowieka występują etapy, w których komórki błony śluzowej wchodzą do przełyku i zakorzeniają się w nim. Taka „dystopiczna” tkanka ma tendencję do tworzenia guzów.

Komórki nowotworowe tracą jednak górny „limit” liczby swoich podziałów (tzw. limit Hayflicka). Normalne komórki dzielą się do pewnego maksymalnego limitu (u ssaków w warunkach hodowli komórkowej do 30-50 podziałów), po czym umierają. Komórki nowotworowe nabierają zdolności do nieskończonego podziału. Efektem tego zjawiska jest unieśmiertelnienie („nieśmiertelność”) danego klonu komórkowego (o ograniczonej żywotności każdej pojedynczej komórki, jej składowej).

Dlatego nieuregulowany wzrost należy uznać za podstawową cechę każdego guza, podczas gdy wszystkie poniższe cechy, które zostaną omówione, mają charakter drugorzędny – wynikają z progresji nowotworu.

2. Anaplazja (z greckiego ana - przeciwieństwo, przeciwieństwo i plaza - tworzenie), kataplazja. Wielu autorów uważa, że ​​charakterystyczną cechą nowotworu złośliwego jest anaplazja, czyli obniżenie poziomu zróżnicowania tkanki (cechy morfologiczne i biochemiczne) po jej przekształceniu nowotworowym. Komórki nowotworowe tracą zdolność, charakterystyczną dla komórek prawidłowych, do tworzenia określonych struktur tkankowych i wytwarzania określonych substancji. Kataplazja jest zjawiskiem złożonym i nie można go wytłumaczyć jedynie zachowaniem cech niedojrzałości odpowiadających stadium ontogenezy komórki, w którym została przejęta przez transformację nieplastyczną. Ten proces obejmuje guz

komórki nie są w tym samym stopniu, co często prowadzi do powstania komórek, które nie mają analogów w normalnej tkance. W takich komórkach występuje mozaika zachowanych i utraconych cech komórek o określonym poziomie dojrzałości.

3. Atypizm. Anaplazja związana jest z atypizmem (z greckiego a – negacja i typicos – przykładowy, typowy) komórek nowotworowych. Istnieje kilka rodzajów atypii.

Atypizm rozmnażania, ze względu na wspomniany wcześniej nieuregulowany wzrost komórek i utratę górnej granicy lub „granicy” liczby ich podziałów.

Atypizm różnicowania, objawiający się częściowym lub całkowitym zahamowaniem dojrzewania komórek.

Atypizm morfologiczny, który dzieli się na komórkowy i tkankowy. W komórkach złośliwych występuje znaczna zmienność wielkości i kształtu komórek, wielkości i liczby poszczególnych organelli komórkowych, zawartości DNA w komórkach, kształtu

oraz liczba chromosomów. W nowotworach złośliwych wraz z atypizmem komórkowym występuje atypizm tkankowy, który wyraża się tym, że w porównaniu z normalnymi tkankami nowotwory złośliwe mają inny kształt i wielkość struktur tkankowych. Na przykład wielkość i kształt komórek gruczołowych w guzach gruczolakoraka gruczołowego znacznie różnią się od pierwotnych normalnych tkanek. Atypizm tkankowy bez atypizmu komórkowego jest typowy tylko dla guzów łagodnych.

Atypizm metaboliczny i energetyczny, który obejmuje: intensywną syntezę onkoprotein (białka „guz” lub „guz”); zmniejszenie syntezy i zawartości histonów (białka supresorowe transkrypcji); wykształcenie nie charakterystyczne dla dojrzałych

komórki białek embrionalnych (w tym -fetoproteina); zmiana metody resyntezy ATP; pojawienie się „pułapek” substratowych, które objawiają się zwiększonym wychwytem i zużyciem glukozy do produkcji energii, aminokwasów do budowy cytoplazmy, cholesterolu do budowy błon komórkowych, a także α-tokoferolu i innych przeciwutleniaczy do ochrony przed wolnymi rodnikami i stabilizacja błon; spadek stężenia wewnątrzkomórkowego przekaźnika cAMP w komórce.

Atypizm fizykochemiczny, który sprowadza się do wzrostu zawartości jonów wody i potasu w komórkach nowotworowych na tle spadku stężenia jonów wapnia i magnezu. Jednocześnie wzrost zawartości wody ułatwia dyfuzję substratów metabolicznych

wewnątrz komórek i ich produktów na zewnątrz; spadek zawartości Ca2+ zmniejsza adhezję międzykomórkową, a wzrost stężenia K+ zapobiega rozwojowi kwasicy wewnątrzkomórkowej spowodowanej wzmożoną glikolizą i gromadzeniem się kwasu mlekowego w rosnącej strefie obwodowej guza, ponieważ następuje intensywne wychodzenie z rozpadające się struktury K+ i białka.

Atypizm funkcjonalny, charakteryzujący się całkowitą lub częściową utratą zdolności komórek nowotworowych do wytwarzania określonych produktów (hormonów, wydzielin, włókien); lub niewystarczające, nieodpowiednie wzmocnienie tego wytwarzania (na przykład wzrost syntezy insuliny przez wyspiaka, nowotwór z komórek wysp trzustkowych Langerhansa); lub „perwersja” stwierdzonej funkcji (synteza przez komórki nowotworowe hormonu tarczycy w raku piersi - kalciotonina lub synteza przez komórki nowotworowe raka płuca hormonów przedniego płata przysadki mózgowej - hormon adrenokortykotropowy, hormon antydiuretyczny itp.). Atypizm funkcjonalny jest zwykle związany z atypizmem biochemicznym.

Atypizm antygenowy, który objawia się uproszczeniem antygenowym lub odwrotnie, pojawieniem się nowych antygenów. W pierwszym przypadku komórki nowotworowe tracą antygeny, które były obecne w pierwotnych normalnych komórkach (na przykład utrata narządowo specyficznego antygenu h wątroby przez hepatocyty nowotworowe), a w

drugi to pojawienie się nowych antygenów (na przykład -fetoproteina).

Atypizm „interakcji” komórek nowotworowych z ciałem, który polega na tym, że komórki nie uczestniczą w skoordynowanej, wzajemnie powiązanej aktywności narządów i tkanek organizmu, ale przeciwnie, naruszają tę harmonię. Na przykład połączenie immunosupresji, zmniejszenia odporności przeciwnowotworowej i nasilenia wzrostu guza przez układ odpornościowy prowadzi do ucieczki komórek nowotworowych z układu nadzoru immunologicznego. Wydzielanie hormonów i innych substancji biologicznie czynnych przez komórki nowotworowe, pozbawienie organizmu niezbędnych aminokwasów i przeciwutleniaczy, efekt stresu nowotworowego itp. pogorszyć sytuację.

4. Inwazja i destrukcyjny wzrost. Cechą charakterystyczną wszystkich nowotworów jest zdolność komórek nowotworowych do wrastania (inwazyjność) w otaczające zdrowe tkanki (rozrost destrukcyjny) i ich niszczenia. Guz indukuje wzrost tkanki łącznej, a to prowadzi do powstania podścieliska guza, niejako „macierzy”, bez której rozwój nowotworu jest niemożliwy. Komórki nowotworowe

Z kolei kąpiel tkanki łącznej stymuluje rozmnażanie wrastających w nią komórek nowotworowych, uwalniając niektóre substancje biologicznie czynne. Właściwości inwazyjności są, ściśle rzecz biorąc, niespecyficzne dla nowotworów złośliwych. Podobne procesy można zaobserwować w zwykłych reakcjach zapalnych.

Naciekający wzrost guza prowadzi do zniszczenia normalnych tkanek sąsiadujących z guzem. Jego mechanizm jest związany z uwalnianiem enzymów proteolitycznych (kolagenazy, katepsyny B itp.), uwalnianiem substancji toksycznych, konkurowaniem z normalnymi komórkami o energię i tworzywo sztuczne (w szczególności o glukozę).

5. Nieprawidłowości chromosomalne. Często znajdują się w komórkach nowotworowych i mogą być jednym z mechanizmów progresji nowotworu.

6. Przerzut(z greckiego meta - środek, statis - pozycja). Rozprzestrzenianie się komórek nowotworowych przez oddzielenie od głównego ogniska jest głównym objawem nowotworów złośliwych. Zazwyczaj aktywność komórki nowotworowej nie kończy się na guzie pierwotnym, prędzej czy później komórki nowotworowe migrują ze zwartej masy guza pierwotnego, są przenoszone przez krew lub limfę i osadzają się gdzieś w węźle chłonnym lub w innym papierowa chusteczka. Istnieje wiele powodów migracji.

Ważną przyczyną osiadania jest po prostu brak miejsca (przeludnienie prowadzi do migracji): ciśnienie wewnętrzne w guzie pierwotnym stale rośnie, aż do momentu, gdy komórki zaczynają być z niego wypychane.

Komórki wchodzące w mitozę stają się zaokrąglone i w dużej mierze tracą połączenia z otaczającymi komórkami, częściowo z powodu zakłócenia normalnej ekspresji cząsteczek adhezyjnych komórek. Ponieważ w guzie jednocześnie dzieli się znaczna liczba komórek, ich kontakty w tym niewielkim obszarze są osłabione, a komórki takie łatwiej mogą wypaść z masy całkowitej niż normalne.

W trakcie progresji komórki nowotworowe w coraz większym stopniu nabywają zdolności do samodzielnego wzrostu, w wyniku czego odrywają się od guza.

Istnieją następujące drogi przerzutów: limfogenne, krwiopochodne, hematolimfogenne, „kawitacyjne” (przenoszenie komórek nowotworowych przez płyny w jamach ciała, na przykład płyn mózgowo-rdzeniowy), implantacja (bezpośrednie przejście komórek nowotworowych z powierzchni nowotworu na powierzchnię tkanki lub narządu).

To, czy nowotwór ulegnie przerzutom, a jeśli tak, to kiedy, zależy od właściwości komórek nowotworowych i ich bezpośredniego otoczenia. Jednak tam, gdzie uwolniona komórka będzie migrować, gdzie się osiedli i kiedy wykształci się z niej dojrzały nowotwór, istotna rola przypada organizmowi gospodarza. Klinicyści i eksperymentatorzy od dawna zauważyli, że przerzuty w ciele rozprzestrzeniają się nierównomiernie, najwyraźniej dając pierwszeństwo niektórym tkankom. Tak więc śledziona prawie zawsze unika tego losu, podczas gdy wątroba, płuca i węzły chłonne są ulubionymi miejscami osiedlania się komórek przerzutowych. Uzależnienie niektórych komórek nowotworowych od niektórych narządów czasami osiąga skrajną ekspresję. Na przykład, czerniak myszy został opisany ze szczególnym powinowactwem do tkanki płucnej. Podczas przeszczepiania takiego mysiego czerniaka, w łapę, której wcześniej wszczepiono tkankę płucną, czerniak rósł tylko w tkance płucnej, zarówno w okolicy implantowanej, jak i w normalnym płucu zwierzęcia.

W niektórych przypadkach przerzuty nowotworowe zaczynają się tak wcześnie i z takim guzem pierwotnym, że wyprzedzają jego wzrost, a wszystkie objawy choroby są spowodowane przerzutami. Nawet podczas autopsji czasami niemożliwe jest znalezienie pierwotnego źródła przerzutów wśród wielu ognisk nowotworowych.

Sam fakt obecności komórek nowotworowych w naczyniach limfatycznych i krwionośnych nie przesądza o rozwoju przerzutów. Znane są liczne przypadki, gdy na pewnym etapie choroby, najczęściej pod wpływem leczenia, znikają z krwi i nie rozwijają się przerzuty. Większość komórek nowotworowych krążących w łożysku naczyniowym umiera po pewnym czasie. Kolejna część komórek umiera pod wpływem przeciwciał, limfocytów i makrofagów. I tylko najmniejsza część z nich znajduje sprzyjające warunki do ich istnienia i reprodukcji.

Rozróżnij przerzuty wewnątrzorganiczne, regionalne i odległe. Przerzuty wewnątrzorganiczne to oderwane komórki nowotworowe, które są utrwalone w tkankach tego samego narządu, w którym wyrósł nowotwór, i które dają wzrost wtórny. Najczęściej takie przerzuty występują drogą limfogenną. Nazywane są przerzuty regionalne, które znajdują się w węzłach chłonnych przylegających do narządu, w którym wyrósł guz. W początkowych stadiach rozwoju nowotworu węzły chłonne reagują narastającym przerostem tkanki limfatycznej i elementów siateczkowatych. W miarę postępu nowotworu uwrażliwione komórki limfoidalne migrują z regionalnego węzła chłonnego do bardziej odległych.

Wraz z rozwojem przerzutów w węzłach chłonnych zmniejszają się w nich procesy proliferacyjne i hiperplastyczne, dochodzi do dystrofii elementów komórkowych węzła chłonnego i reprodukcji komórek nowotworowych. Węzły chłonne są powiększone. Przerzuty odległe oznaczają rozsiew lub uogólnienie procesu nowotworowego i są poza zasięgiem radykalnego działania terapeutycznego.

7. Nawrót(od łac. recedivas - powrót; ponowny rozwój choroby). Polega ona na: a) niecałkowitym usunięciu komórek nowotworowych w trakcie leczenia, b) implantacji komórek nowotworowych do otaczającej normalnej tkanki, c) przeniesieniu onkogenów do prawidłowych komórek.

Wymienione właściwości guzów determinują cechy wzrostu guza, cechy przebiegu choroby nowotworowej. W klinice zwyczajowo rozróżnia się dwa rodzaje wzrostu guza: łagodny i złośliwy, które mają następujące właściwości.

Do łagodny wzrost typowy z reguły powolny wzrost guza z ekspansją tkanek, brak przerzutów, zachowanie struktury pierwotnej tkanki, niska aktywność mitotyczna komórek i występowanie atypizmu tkanek.

Do złośliwy wzrost zwykle charakteryzuje się szybkim wzrostem z destrukcją pierwotnej tkanki i głęboką penetracją do otaczających tkanek, częstymi przerzutami, znaczną utratą struktury pierwotnej tkanki, wysoką aktywnością mitotyczną i amitotyczną komórek, przewagą atypii komórkowej.

Proste wyliczenie cech łagodnego i złośliwego wzrostu wskazuje na umowność takiego podziału guzów. Guz charakteryzujący się łagodnym wzrostem, zlokalizowany w ważnych narządach, stanowi nie mniejsze, jeśli nie większe zagrożenie dla organizmu niż nowotwór złośliwy zlokalizowany z dala od ważnych narządów. Ponadto nowotwory łagodne, zwłaszcza pochodzenia nabłonkowego, mogą stać się złośliwe. Często można prześledzić złośliwość łagodnych narośli u ludzi.

Z punktu widzenia mechanizmów progresji guza łagodny wzrost (tj. łagodny guz) jest etapem tej progresji. Nie można twierdzić, że łagodny guz we wszystkich przypadkach służy jako obowiązkowy etap w rozwoju nowotworu złośliwego, ale niewątpliwy fakt, że często tak jest, uzasadnia ideę łagodnego guza jako jednej z początkowych faz postęp. Wiadomo, że nowotwory

przez całe życie organizmu nie stają się złośliwe. Są to z reguły nowotwory bardzo wolno rosnące i możliwe, że ich złośliwość trwa dłużej niż czas życia organizmu.

Zasady klasyfikacji nowotworów

Zgodnie z przebiegiem klinicznym wszystkie nowotwory dzielą się na łagodne i złośliwe.

Zgodnie z zasadą histogenetyczną, polegającą na ustaleniu, czy nowotwór należy do określonego tkankowego źródła rozwoju, wyróżnia się guzy:

tkanka nabłonkowa;

tkanka łączna;

tkanka mięśniowa;

tkanka tworząca melaninę;

układ nerwowy i błony mózgu;

systemy krwi;

potworniak.

Zgodnie z zasadą histologiczną, która opiera się na nasileniu atypii, rozróżnia się guzy dojrzałe (z przewagą atypizmu tkankowego) i niedojrzałe (z przewagą atypizmu komórkowego).

Zgodnie z zasadą onkologiczną nowotwory są charakteryzowane zgodnie z Międzynarodową Klasyfikacją Chorób.

Zgodnie z rozpowszechnieniem procesu uwzględnia się cechy ogniska pierwotnego, przerzuty do węzłów chłonnych i przerzuty odległe. Stosowany jest międzynarodowy system TNM, gdzie T (guz)

– charakterystyka guza, N (guz) – obecność przerzutów w węzłach chłonnych, M (przerzuty) – obecność przerzutów odległych.

Układ odpornościowy i wzrost guza

Komórki nowotworowe zmieniają swój skład antygenowy, co wielokrotnie wykazano (w szczególności w pracach akademika L.A. Zilbera, który w latach 50. XX wieku założył pierwsze naukowe laboratorium immunologii nowotworów w naszym kraju). W konsekwencji proces ten musi nieuchronnie obejmować układ odpornościowy, którego jedną z najważniejszych funkcji jest cenzura, czyli wykrywanie i niszczenie „obcego” w ciele. Komórki nowotworowe, które zmieniły swój skład antygenowy, reprezentują ten „obcy” podatny na zniszczenie.

Niju. Transformacja guza zachodzi stale i stosunkowo często w ciągu życia, ale mechanizmy odpornościowe eliminują lub tłumią reprodukcję komórek nowotworowych.

Analiza immunohistochemiczna skrawków tkanek różnych nowotworów ludzkich i zwierzęcych wykazała, że ​​są one często naciekane komórkami układu odpornościowego. Ustalono, że w obecności limfocytów T, komórek NK lub szpikowych komórek dendrytycznych w guzie rokowanie jest znacznie lepsze. Na przykład, częstość 5-letnich przeżyć u chorych na raka jajnika w przypadku wykrycia limfocytów T w guzie usuniętym podczas operacji wynosi 38%, a przy braku nacieku limfocytów T w guzie tylko 4,5%. U pacjentów z rakiem żołądka ten sam wskaźnik z naciekiem nowotworu przez komórki NK lub komórki dendrytyczne wynosi odpowiednio 75% i 78%, a przy niskim nacieku przez te komórki odpowiednio 50% i 43%.

Konwencjonalnie wyróżnia się dwie grupy mechanizmów odporności przeciwnowotworowej: naturalną odporność i rozwój odpowiedzi immunologicznej.

Wiodącą rolę w mechanizmach naturalnej odporności odgrywają komórki NK, a także aktywowane makrofagi i granulocyty. Komórki te wykazują naturalną i zależną od przeciwciał cytotoksyczność komórkową wobec komórek nowotworowych. Ze względu na to, że manifestacja tego działania nie wymaga długotrwałego różnicowania i zależnej od antygenu proliferacji odpowiednich komórek, mechanizmy naturalnej odporności tworzą pierwszy szczebel obrony przeciwnowotworowej organizmu, ponieważ są one zawsze zawarte w to natychmiast.

Główną rolę w eliminacji komórek nowotworowych podczas rozwoju odpowiedzi immunologicznej odgrywają efektorowe limfocyty T, które tworzą drugi rzut obronny. Należy podkreślić, że rozwój odpowiedzi immunologicznej kończącej się wzrostem liczby cytotoksycznych limfocytów T (synonim: T-killers) i T-efektów nadwrażliwości typu opóźnionego (synonim: aktywowane prozapalne limfocyty Th1) wymaga od 4 do 12 dni. Wynika to z procesów aktywacji, proliferacji i różnicowania komórek odpowiednich klonów limfocytów T. Pomimo czasu trwania rozwoju odpowiedzi immunologicznej, to on zapewnia drugi szczebel obrony organizmu. Ten ostatni, ze względu na wysoką specyficzność receptorów rozpoznających antygen limfocytów T, znaczny wzrost (tysiące lub setki tysięcy razy) liczby komórek odpowiednich klonów w wyniku proliferacji i różnicowania

poprzedników, jest znacznie bardziej selektywny i skuteczny. Analogicznie do obecnych systemów uzbrojenia armii różnych krajów, mechanizmy naturalnego oporu można porównać z armiami czołgów, a efektorowe limfocyty T z wysoce precyzyjną bronią kosmiczną.

Wraz ze wzrostem liczby efektorowych limfocytów T i ich aktywacją rozwój odpowiedzi immunologicznej na antygeny nowotworowe w wyniku interakcji limfocytów T i B prowadzi do aktywacji klonalnej, proliferacji i różnicowania limfocytów B w komórki plazmatyczne wytwarzanie przeciwciał. Te ostatnie w większości przypadków nie hamują wzrostu guzów, wręcz przeciwnie mogą nasilać ich wzrost (zjawisko wzmocnienia immunologicznego związane z „osłanianiem” antygenów nowotworowych). Jednocześnie przeciwciała mogą uczestniczyć w cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał. Komórki nowotworowe z utrwalonymi przeciwciałami IgG są rozpoznawane przez komórki NK przez receptor dla fragmentu Fc IgG (Fc RIII, CD16). W przypadku braku sygnału z receptora hamującego zabójcę (w przypadku jednoczesnego obniżenia ekspresji cząsteczek zgodności tkankowej klasy I przez komórki nowotworowe w wyniku ich transformacji) komórki NK dokonują lizy komórki docelowej pokrytej przeciwciałami. Cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał może również obejmować naturalne przeciwciała, które są obecne w organizmie w niskim mianie przed kontaktem z odpowiednim antygenem, tj. przed rozwojem odpowiedzi immunologicznej. Powstawanie naturalnych przeciwciał jest konsekwencją spontanicznego różnicowania odpowiednich klonów limfocytów B.

Rozwój komórkowej odpowiedzi immunologicznej wymaga pełnej prezentacji peptydów antygenowych w połączeniu z cząsteczkami głównego układu zgodności tkankowej I (dla cytotoksycznych limfocytów T) i klasy II (dla limfocytów Th1) oraz dodatkowych sygnałów kostymulujących (w szczególności sygnały obejmujące CD80/CD86). Limfocyty T otrzymują ten zestaw sygnałów podczas interakcji z profesjonalnymi komórkami prezentującymi antygen (komórki dendrytyczne i makrofagi). Dlatego rozwój odpowiedzi immunologicznej wymaga naciekania guza nie tylko przez limfocyty T, ale także przez komórki dendrytyczne i NK. Aktywowane komórki NK dokonują lizy komórek nowotworowych, które wyrażają ligandy dla receptorów aktywujących zabójcę i mają obniżoną ekspresję cząsteczek głównego kompleksu zgodności tkankowej klasy I (te ostatnie działają jako ligand dla receptorów hamujących zabójców). Aktywacja komórek NK prowadzi również do wydzielania IFN-, TNF-,

czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i monocytów (GM-CSF), chemokiny. Z kolei te cytokiny aktywują komórki dendrytyczne, które migrują do regionalnych węzłów chłonnych i wywołują rozwój odpowiedzi immunologicznej.

Przy normalnym funkcjonowaniu układu odpornościowego prawdopodobieństwo przeżycia pojedynczych transformowanych komórek w organizmie jest bardzo niskie. Zwiększa się w niektórych wrodzonych niedoborach odporności związanych z upośledzeniem funkcji naturalnych efektorów odporności, narażeniem na czynniki immunosupresyjne i starzeniem się. Wpływy hamujące układ odpornościowy przyczyniają się do powstawania nowotworów i odwrotnie. Sam guz ma wyraźny efekt immunosupresyjny, ostro hamuje immunogenezę. Działanie to realizowane jest poprzez syntezę cytokin (IL-10, transformujący czynnik wzrostu-), mediatorów niskocząsteczkowych (prostaglandyn), aktywację regulatorowych limfocytów T CD4+ CD25+ FOXP3+. Doświadczalnie udowodniono możliwość bezpośredniego cytotoksycznego wpływu komórek nowotworowych na komórki układu odpornościowego. W związku z powyższym normalizacja funkcji układu odpornościowego w nowotworach jest niezbędnym elementem złożonego leczenia patogenetycznego.

Leczenie, w zależności od rodzaju nowotworu, jego wielkości, rozprzestrzenienia, obecności lub braku przerzutów, obejmuje zabieg chirurgiczny, chemioterapię i radioterapię, które same mogą mieć działanie immunosupresyjne. Korektę funkcji układu odpornościowego za pomocą immunomodulatorów należy przeprowadzić dopiero po zakończeniu radioterapii i / lub chemioterapii (ryzyko rozwoju polekowej tolerancji immunologicznej na antygeny nowotworowe w wyniku zniszczenia przeciwnowotworowych klonów T- limfocyty, gdy ich proliferacja jest aktywowana przed wyznaczeniem cytostatyków). W przypadku braku późniejszej chemioterapii lub radioterapii, stosowanie immunomodulatorów we wczesnym okresie pooperacyjnym (na przykład mielopid limfotropowy, imunofan, polioksydonium) może znacznie zmniejszyć liczbę powikłań pooperacyjnych.

Obecnie intensywnie rozwijane są podejścia do immunoterapii nowotworów. Testowane są metody aktywnej swoistej immunoterapii (wprowadzanie szczepionek z komórek nowotworowych, ich ekstraktów, oczyszczonych lub rekombinowanych antygenów nowotworowych); aktywna immunoterapia nieswoista (podawanie szczepionki BCG, szczepionek na bazie Corynebacterium parvum i innych drobnoustrojów w celu uzyskania efektu adiuwantowego i zamiany

Ministerstwo Edukacji Federacji Rosyjskiej

Uniwersytet Państwowy w Penzie

Instytut Medyczny

Klinika Chirurgii

Głowa wydział dms

„Syndrom układowy odpowiedź zapalna»

Ukończone: student V roku

Sprawdził: dr hab., profesor nadzwyczajny

Penza

Plan

1. System funkcjonalnego monitorowania komputerowego w diagnostyce stanów „zagrażających” rozwojowi zespołu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej

2. Wnioski i analiza

Literatura

1. System funkcjonalnego monitorowania komputerowego w diagnostyce stanów „zagrażających” rozwojowi zespołu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej

Skuteczne leczenie zespołu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej i sepsy jako jednej z jego postaci powinno opierać się przede wszystkim na wczesnej diagnozie. Z reguły leczenie zaniedbanych schorzeń objawiających się pełnym obrazem klinicznym jest niestety nieskuteczne i prowadzi głównie do niekorzystnych wyników. Przepis ten od dawna jest dobrze znany praktykom, jednak metody wczesnej diagnozy stanów „groźnych” i ich zapobiegania nadal nie mają praktycznego zastosowania. Strategia i taktyka wczesnej terapii profilaktycznej, czyli jacy pacjenci, jakie leki, w jakiej dawce i na jaki okres należy przepisać – jest to ustalane na swój sposób w każdej placówce medycznej, a najczęściej u każdego mniej lub bardziej doświadczonego lekarza . Zatem określenie wczesnych, a nawet groźnych oznak rozwoju powikłań jest bardzo ważnym zadaniem praktycznym.

Posługiwanie się kryteriami funkcjonalnego komputerowego systemu monitorowania pozwala na zidentyfikowanie szeregu punktów w dynamice przebiegu klinicznego, które mogą decydować o określeniu głównych trendów rozwoju zdarzeń w okresie pourazowym. Jak już podkreślono w rozdziale czwartym, w toku charakterystyki patofizjologicznej zidentyfikowanych skupień udało się zidentyfikować skupisko „nierównowagi metabolicznej”, w której nadal nie ma widocznej dekompensacji funkcji życiowych, jednak najwyraźniej wszystkie warunki wstępne do tego są już tworzone.

Głównym z nich jest progresja beztlenowego charakteru syntezy energii w organizmie, która jest wyjątkowo niekorzystna energetycznie (w porównaniu do tlenowej) i prowadzi do akumulacji produktów nieutlenionych. W sercu tego zjawiska, jak już wspomniano, istnieje kilka mechanizmów. Najbardziej prawdopodobne jest zablokowanie (przez endotoksyny) wewnątrzkomórkowych mechanizmów syntezy energii zależnej od tlenu – cyklu kwasów trójkarboksylowych. Zastosowanie systemu monitoringu funkcjonalnego umożliwia jak najszybsze zdiagnozowanie objawów tego profilu patofizjologicznego.

Przeprowadzone badanie z zastosowaniem kryteriów funkcjonalnego komputerowego monitorowania obserwacji z rozwiniętym zespołem ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej i sepsą pozwoliło ustalić, że na 53 obserwacje z SIRS 43 (co odpowiada 81%) znajdowało się w strefie „nierównowagi metabolicznej” profil - skupienie B (czyli odległość od środka danej obserwacji do środka skupienia B była w tym momencie minimalna). Tak więc strefę, w której odległość do skupienia B będzie minimalna, nawet przy braku klinicznych objawów SIRS, można uznać za rodzaj „strefy ryzyka” rozwoju tego zespołu. Można przypuszczać, że rozwój objawów klinicznych zespołu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej następuje na tle zaburzeń metabolicznych charakterystycznych dla profilu patofizjologicznego „nierównowagi metabolicznej”. Stan pacjentów, jak pokazuje analiza kliniczna, charakteryzuje się niestabilnością głównych kryteriów patofizjologicznych, której towarzyszy szybka dynamika badanych parametrów.

W takiej sytuacji szczególnie niezbędny staje się sprawny komputerowy system monitoringu. Skuteczność jego zastosowania wyraźnie widać na poniższym przykładzie klinicznym.

Ranny S., lat 17, 23 marca 1991 r. został przyjęty na oddział ratunkowy wojskowej kliniki chirurgii polowej 1 godzinę po otrzymaniu kilku ran postrzałowych. Po drodze zespół pogotowia wstrzyknął dożylnie: poliglucynę – 400 ml disolu – 400 ml. siarczan atropiny - 0,7 ml, prednizolon 90 mg. calypsola - 100 mg.

Wstępne badanie wykazało ranę penetrującą z uszkodzeniem narządów jamy brzusznej, trwające krwawienie śródbrzuszne. Podczas nagłej laparotomii w jamie brzusznej stwierdzono do 500 ml krwi z dużą zawartością kału, pętle jelitowe były przekrwione. Podczas rewizji narządów jamy brzusznej rana penetrująca esicy, okrężnica poprzeczna, liczne rany penetrujące jelita czczego (pięć ran na obszarze 10 cm), rana penetrująca antrum żołądka, rana penetrująca żołądka prawy płat wątroby, penetrująca rana pęcherzyka żółciowego i kopuły przepony.

Zszyto rany okrężnicy poprzecznej i żołądka, wycięto część jelita czczego z zespoleniem koniec do końca, wykonano cholecystostomię, zszyto rany wątroby i przepony. W lewym biodrowym odcinku wydobyto fragment esicy z otworami po kulach w postaci dwulufowego nienaturalnego odbytu. W celu odbarczenia poprzecznicy zastosowano cecostomię. Wytworzona intubacja sondy nosowo-jelitowej jelita cienkiego.

Rozpoznanie pooperacyjne sformułowano w następujący sposób: „Wiele połączonych ślepych ran postrzałowych miednicy, brzucha, klatki piersiowej, lewej kończyny górnej. Przez ranę postrzałową lewego przedramienia, ślepą ranę postrzałową piersiowo-brzuszną z uszkodzeniem wątroby, pęcherzyka żółciowego, żołądka, jelita czczego, poprzecznicy i esicy, kopuły przepony. Trwające krwawienie w jamie brzusznej, rozlane kałowe zapalenie otrzewnej, faza reaktywna. Zatrucie alkoholem. Wstrząs traumatyczny 1 stopień.”

Już po zakończeniu operacji, która trwała sześć godzin, ze względu na niestabilny stan poszkodowanego, podczas interwencji chirurgicznej wykonano przełyk, torakoskopię i perikardiocentezę. Kula została usunięta z jamy osierdziowej. Łącznie pacjent był w znieczuleniu na sali operacyjnej przez 12 godzin. Aby zapobiec infekcji rany, rannemu wstrzykiwano 2 razy dziennie roztwór 100 ml metragilu, sól sodową ampicyliny, 1 milion jednostek. 4 razy dziennie dożylnie. Przy tak poważnym urazie - ISS=36. prowadzono sztuczną wentylację płuc aparatem „Faza-5”, kontynuowano intensywną terapię, w tym infuzję, transfuzję krwi, objawową, - glikozydy nasercowe, preparaty kamforowe, kortykosteroidy.

25,03,91 g na dobę po przeniesieniu na oddział intensywnej opieki medycznej chorego poddano badaniom kryteriów SFCM, które następnie wykonywano codziennie do końca ostrego okresu. Liczby wskazują kolejność badań, aw nawiasach podano te skupienia, do których odległość w czasie badania była minimalna. W trzech punktach - 3, 4, 5 - umieszcza się dni badania i czas.

2. Wnioski i analiza

Z analizy przedstawionej trajektorii wynika, że ​​w czasie pierwszego badania ranny mężczyzna znajdował się w stanie jak najbardziej zbliżonym do profilu wartości kontrolnych – odległość wynosi do R=3,95.

Ocena parametrów hemodynamicznych: stabilne ciśnienie krwi w zakresie 120/60 – 120/80 mm Hg. Sztuka. częstość tętna wynosiła 114 uderzeń/min, częstość oddechów 25-30 uderzeń na minutę. Ogólne kliniczne badanie krwi: Hb - 130 g/l. erytrocyty - 4,7-10 12 c / l. hematokryt - 0,46 l/l. leukocyty - 7,2-10 4 c / l. dźgnięcie - 30%. wskaźnik zatrucia leukocytów - 7,3. temperatura ciała przez cały okres obserwacji utrzymywała się w granicach 36,2-36,7 "C.

Nawiasem mówiąc, zgodnie z ustaleniami „konferencji pojednawczej” w tej sytuacji można było postawić diagnozę ogólnoustrojowej reakcji zapalnej, uważamy jednak, że w przypadku traumy skojarzonej połączenie wszystkich czterech kryteriów jest niezbędne do takiej diagnozy. Takie podejście wynika z faktu, że w przypadku ciężkich urazów ogólnoustrojowa odpowiedź zapalna jest z konieczności obecna jako składnik normalnej odpowiedzi organizmu. Jednak wraz z pojawieniem się całego szczegółowego obrazu proces ten prawdopodobnie przejdzie od fizjologicznego do patologicznego.

Analiza parametrów biochemicznych wykazała, że ​​prawie wszystkie wskaźniki pozostały w granicach normy (aktywność aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej nieznacznie wzrosła). Całkowita infuzja wynosiła 4,320 ml. Codzienna diureza - 2,2 litra bez użycia diuretyków. Od pierwszego dnia po urazie, w celu zapobieżenia rozwojowi rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego, pacjentka zaczęła otrzymywać terapię przeciwzakrzepową – heparynę i trental. Aby leczyć zapalenie otrzewnej i zapobiec jego progresji, drenowano przewód limfatyczny w pierwszej przestrzeni międzypalcowej z tyłu stopy i rozpoczęto terapię endolimfatyczną poprzedzającą, która obejmowała heparynę, metrogil i ampicylinę.

Minimalna odległość do profilu R (profil wartości normalnych) w tym okresie może być interpretowana jako wynik złożonych wysiłków chirurgów i resuscytatorów w celu ustabilizowania stanu tego rannego człowieka, co nie pozwoliło na pełny rozwój procesów patologicznych które pojawiły się w momencie urazu - zapalenie otrzewnej, ostra niewydolność oddechowa i serca. Jednocześnie jest chyba za wcześnie, aby uznać, że wszystkie trudności okresu pourazowego minęły, o czym świadczy wysoki wynik ARACNE II – 10.

Drugiego dnia po urazie stwierdza się gwałtowny wzrost czynności serca, ze wzrostem wydajności jednorazowej (SRLZh_I=98,85 g/m 2) i minutowej (CI=6,15 d/(min-m 2)), co jest tak charakterystyczne dla wzorca odpowiedzi na stres hiperdynamiczny. Na podstawie tych danych można stwierdzić, że w drugim dniu nastąpił rozwój samej reakcji stresowej, która powinna towarzyszyć urazowi. Zgodnie z wynikami analiz obserwuje się nieznaczny spadek nasilenia przesunięcia formuły leukocytów w lewo - liczba kłujących leukocytów zmniejszyła się do 209 g. poziom wskaźnika leukocytowego zatrucia obniżył się do 5,2. następuje spadek wskaźnika integralnego do oceny ciężkości stanu – według skali APACNE II wynosi 1 punkt. Tom terapia infuzyjna planowano w ilości 2800 ml. Jednak o godzinie 15:00 na tle terapii infuzyjnej odnotowano wzrost temperatury ciała do 38,8 ° C. W związku z tym (hipertermię uznano za reakcję na przetoczenie medium infuzyjnego) postanowiono odmówić dalszej terapii, u pacjenta stwierdzono „obecność płynu w lewej jamie opłucnej”. Na tym tle od godz. system kryteriów FKM) osoby rannej w tym momencie przesunął się w stosunku do godziny 10.00 26 marca 1991 r. ze względu na gwałtowny wzrost zaburzeń metabolicznych w strefie najbliższej profilowi ​​„nierównowagi metabolicznej” zmniejszona pojemność minutowa serca i dwutlenek węgla napięcie w krew żylna zmniejszenie gradientu tętniczo-żylnego tlenu.

Wysyłanie dobrej pracy do bazy wiedzy jest proste. Skorzystaj z poniższego formularza

Studenci, doktoranci, młodzi naukowcy, którzy wykorzystują bazę wiedzy w swoich studiach i pracy będą Ci bardzo wdzięczni.

Hostowane na http://www.allbest.ru/

abstrakcyjny

Zogólnoustrojowa odpowiedź zapalna.Posocznica

Wstęp

Termin „sepsa” w znaczeniu bliskim dzisiejszemu rozumieniu został po raz pierwszy użyty przez Hippoktasa ponad dwa tysiące lat temu. Termin ten pierwotnie oznaczał proces rozpadu tkanki, któremu nieuchronnie towarzyszy rozkład, choroba i śmierć.

Odkrycia Louisa Pasteura, jednego z twórców mikrobiologii i immunologii, odegrały decydującą rolę w przejściu od doświadczenia empirycznego do naukowego podejścia w badaniu zakażeń chirurgicznych. Od tego czasu problem etiologii i patogenezy zakażeń chirurgicznych i sepsy rozpatrywany jest z punktu widzenia związku między makro- i drobnoustrojami.

W pracach wybitnego rosyjskiego patologa I.V. Davydovsky wyraźnie sformułowano ideę wiodącej roli reaktywności makroorganizmów w patogenezie sepsy. Był to z pewnością postępowy krok, ukierunkowujący klinicystów na racjonalną terapię, mającą na celu z jednej strony eliminację patogenu, az drugiej korektę dysfunkcji narządów i układów makroorganizmu.

1. NowoczesnyTe pomysły na zapalenie

Zapalenie należy rozumieć jako uniwersalną, filogenetycznie zdeterminowaną reakcję organizmu na uszkodzenie.

Zapalenie ma charakter adaptacyjny, ze względu na reakcję mechanizmów obronnych organizmu na miejscowe uszkodzenia. Klasyczne objawy miejscowego zapalenia - przekrwienie, miejscowa gorączka, obrzęk, ból - są związane z:

morfologiczna i funkcjonalna rearanżacja śródbłonka żyłek postkapilarnych,

koagulacja krwi w żyłkach postkapilarnych,

adhezja i przezśródbłonkowa migracja leukocytów,

aktywacja dopełniacza,

kininogeneza,

ekspansja tętniczek

Degranulacja komórek tucznych.

Wśród mediatorów stanu zapalnego szczególne miejsce zajmuje sieć cytokin.

Kontrolowanie procesów realizacji reaktywności immunologicznej i zapalnej

Głównymi producentami cytokin są limfocyty T i aktywowane makrofagi, a także w różnym stopniu inne typy leukocytów, śródbłonki żyłek postkapilarnych, płytki krwi i różne typy komórek zrębu. Cytokiny działają przede wszystkim w ognisku stanu zapalnego oraz w reagujących narządach limfatycznych, pełniąc ostatecznie szereg funkcji ochronnych.

Mediatory w niewielkich ilościach są w stanie aktywować makrofagi i płytki krwi, stymulować uwalnianie cząsteczek adhezyjnych ze śródbłonka i produkcję hormonu wzrostu.

Rozwijająca się reakcja ostrej fazy jest kontrolowana przez mediatory prozapalne, interleukiny IL-1, IL-6, IL-8, TNF, a także ich endogennych antagonistów, takich jak IL-4, IL-10, IL-13, rozpuszczalny TNF receptory, zwane mediatorami przeciwzapalnymi. W normalnych warunkach, utrzymując równowagę zależności między mediatorami prozapalnymi i przeciwzapalnymi, stwarza się warunki do gojenia się ran, niszczenia drobnoustrojów chorobotwórczych i utrzymania homeostazy. Systemowe zmiany adaptacyjne w ostrym zapaleniu obejmują:

reaktywność na stres układu neuroendokrynnego,

gorączka

Uwalnianie neutrofili do łożyska krążenia ze szpiku naczyniowego i kostnego

zwiększona leukocytopoeza w szpiku kostnym,

nadprodukcja białek ostrej fazy w wątrobie,

rozwój uogólnionych form odpowiedzi immunologicznej.

Gdy układy regulacyjne nie są w stanie utrzymać homeostazy, zaczyna dominować destrukcyjne działanie cytokin i innych mediatorów, co prowadzi do upośledzenia przepuszczalności naczyń włosowatych i funkcji śródbłonka, wyzwalania DIC, powstawania odległych ognisk ogólnoustrojowego zapalenia i rozwoju dysfunkcja narządów. Skumulowane efekty mediatorów tworzą zespół ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej (SIR).

Jako kryteria ogólnoustrojowej reakcji zapalnej charakteryzującej odpowiedź organizmu na miejscowe zniszczenie tkanek stosuje się: ESR, białko C-reaktywne, temperaturę ogólnoustrojową, wskaźnik zatrucia leukocytów i inne wskaźniki o różnej czułości i swoistości.

Na Konferencji Consensus American College of Pulmonologists and Society for Critical Care Medicine, która odbyła się w 1991 roku w Chicago, pod przewodnictwem Rogera Bone’a, zaproponowano rozważenie co najmniej trzech z czterech ujednoliconych objawów jako kryteriów ogólnoustrojowego zapalenia reakcja organizmu:

* tętno powyżej 90 na minutę;

* częstotliwość ruchów oddechowych przekracza 20 w ciągu 1 minuty;

* temperatura ciała powyżej 38°C lub poniżej 36°C;

* liczba leukocytów we krwi obwodowej przekracza 12x106 lub mniej

4x106 lub liczba niedojrzałych form przekracza 10%.

Podejście zaproponowane przez R. Bona w celu określenia ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej spowodowało niejednoznaczne odpowiedzi wśród klinicystów – od całkowitej aprobaty do kategorycznego zaprzeczenia. Lata, które minęły od publikacji rozstrzygnięć Konferencji Pojednawczej pokazały, że mimo licznych krytyki tego podejścia do koncepcji zapalenia ogólnoustrojowego, pozostaje ono do dziś jedynym powszechnie uznanym i powszechnie stosowanym.

2. Futroanizm i struktura stanu zapalnego

sepsa Pasteur zapalny chirurgiczny

Zapalenie można sobie wyobrazić, biorąc podstawowy model, w którym można wyróżnić pięć głównych ogniw zaangażowanych w rozwój odpowiedzi zapalnej:

· Aktywacja układu krzepnięcia- według niektórych opinii wiodące ogniwo w stanach zapalnych. Dzięki niemu osiąga się miejscową hemostazę, a aktywowany w tym procesie czynnik Hegemana (czynnik 12) staje się centralnym ogniwem w późniejszym rozwoju odpowiedzi zapalnej.

· Połączenie płytek krwi hemostazy- pełni taką samą funkcję biologiczną jak czynniki krzepnięcia - zatrzymuje krwawienie. Jednak produkty uwalniane podczas aktywacji płytek krwi, takie jak tromboksan A2, prostaglandyny, ze względu na swoje właściwości wazoaktywne, odgrywają kluczową rolę w późniejszym rozwoju stanu zapalnego.

· komórki tuczne aktywowane przez czynnik XII i produkty aktywacji płytek krwi stymulują uwalnianie histaminy i innych elementów wazoaktywnych. Histamina, działając bezpośrednio na mięśnie gładkie, rozluźnia te ostatnie i zapewnia rozszerzenie naczyń krwionośnych łożyska mikronaczyniowego, co prowadzi do zwiększenia przepuszczalności ściany naczynia, zwiększenia całkowitego przepływu krwi przez tę strefę, przy jednoczesnym zmniejszeniu prędkości przepływu krwi.

· Aktywacja kalikreiny-kinin System staje się również możliwy dzięki czynnikowi XII, który zapewnia konwersję prekalikreiny do kalikreniny, katalizatora syntezy bradykininy, której działaniu towarzyszy również rozszerzenie naczyń i wzrost przepuszczalności ściany naczynia.

· Aktywacja układu dopełniacza przebiega zarówno ścieżką klasyczną, jak i alternatywną. Prowadzi to do stworzenia warunków do lizy struktur komórkowych drobnoustrojów, ponadto aktywowane elementy dopełniacza mają istotne właściwości wazoaktywne i chemoatraktantne.

Najważniejszą wspólną właściwością tych pięciu różnych induktorów odpowiedzi zapalnej jest ich interaktywność i wzajemne wzmacnianie efektu. Oznacza to, że gdy któryś z nich pojawi się w strefie obrażeń, wszystkie pozostałe zostaną aktywowane.

Fazy ​​zapalenia.

Pierwsza faza zapalenia to faza indukcji. Biologicznym znaczeniem działania aktywatorów stanu zapalnego na tym etapie jest przygotowanie przejścia do drugiej fazy stanu zapalnego – fazy aktywnej fagocytozy. W tym celu w przestrzeni międzykomórkowej zmiany gromadzą się leukocyty, monocyty i makrofagi. Najważniejszą rolę w tym procesie odgrywają komórki śródbłonka.

W przypadku uszkodzenia śródbłonka dochodzi do aktywacji komórek śródbłonka i maksymalnej syntezy NO-syntetazy, co w efekcie prowadzi do wytwarzania tlenku azotu i maksymalnego rozszerzenia nienaruszonych naczyń oraz szybkiego przemieszczania się leukocytów i płytek krwi do naczyń uszkodzony obszar.

Druga faza zapalenia (fagocytoza) rozpoczyna się od momentu, gdy stężenie chemokin osiąga poziom krytyczny niezbędny do wytworzenia odpowiedniego stężenia leukocytów. gdy stężenie chemokin (białka promującego selektywną akumulację leukocytów w ognisku) osiąga poziom krytyczny niezbędny do wytworzenia odpowiedniego stężenia leukocytów.

Istotą tej fazy jest migracja leukocytów do miejsca urazu, a także monocytów. monocyty docierają do miejsca uszkodzenia, gdzie różnicują się na dwie odrębne subpopulacje, jedną poświęconą zabijaniu mikroorganizmów, a drugą fagocytozie tkanki martwiczej. Makrofagi tkankowe przetwarzają antygeny i dostarczają je do komórek T i B, które biorą udział w niszczeniu mikroorganizmów.

Wraz z tym mechanizmy przeciwzapalne są uruchamiane jednocześnie z początkiem aktu zapalnego. Należą do nich cytokiny o bezpośrednim działaniu przeciwzapalnym: IL-4, IL-10 i IL-13. Istnieje również ekspresja antagonistów receptora, takich jak antagonista receptora IL-1. Jednak mechanizmy zakończenia odpowiedzi zapalnej wciąż nie są w pełni poznane. Istnieje opinia, że ​​najprawdopodobniej zmniejszenie aktywności procesów, które ją wywołały, odgrywa kluczową rolę w zatrzymaniu reakcji zapalnej.

3. Zespół ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej (SIRS)

Po wprowadzeniu do praktyki klinicznej terminów i pojęć zaproponowanych na Konferencji Pojednawczej przez R. Bonoma i współautorów w 1991 r. rozpoczął się nowy etap w badaniu sepsy, jej patogenezy, zasad diagnozowania i leczenia. Zdefiniowano jeden zestaw terminów i pojęć skoncentrowanych na objawach klinicznych. Na ich podstawie istnieją obecnie dość konkretne poglądy na temat patogenezy uogólnionych reakcji zapalnych. Wiodącymi pojęciami były „zapalenie”, „infekcja”, „sepsa”.

Rozwój zespołu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej jest związany z naruszeniem (przełomem) funkcji restrykcyjnej zapalenia miejscowego oraz wnikaniem do krążenia ogólnoustrojowego cytokin prozapalnych i mediatorów stanu zapalnego.

Do tej pory znane są dość liczne grupy mediatorów, które działają jako stymulatory procesu zapalnego i ochrony przeciwzapalnej. W tabeli przedstawiono niektóre z nich.

Hipoteza R. Bon i in. (1997) o wzorcach rozwoju procesu septycznego, który jest obecnie uznawany za wiodący, opiera się na wynikach badań potwierdzających, że aktywacja chemoatraktantów i cytokin prozapalnych jako induktorów stanu zapalnego stymuluje uwalnianie kontrahentów – cytokiny przeciwzapalne, których główną funkcją jest zmniejszenie nasilenia odpowiedzi zapalnej.

Proces ten, który następuje bezpośrednio po aktywacji induktorów zapalnych, nazywany jest „przeciwzapalną odpowiedzią kompensacyjną”, w oryginalnej transkrypcji – „zespołem kompensacyjnej odpowiedzi przeciwzapalnej (CARS)”. Pod względem nasilenia przeciwzapalna reakcja wyrównawcza może nie tylko osiągnąć stopień odczynu prozapalnego, ale także go przekroczyć.

Wiadomo, że przy określaniu swobodnie krążących cytokin prawdopodobieństwo błędu jest na tyle duże (bez uwzględnienia cytokin na powierzchni komórki-2), że kryterium to nie może być stosowane jako kryterium diagnostyczne.

°~ dla zespołu przeciwzapalnej reakcji kompensacyjnej.

Oceniając opcje przebiegu klinicznego procesu septycznego można wyróżnić cztery grupy pacjentów:

1. Pacjenci z ciężkimi urazami, oparzeniami, chorobami ropnymi, bez klinicznych objawów zespołu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej, a nasilenie patologii determinuje przebieg choroby i rokowanie.

2. Pacjenci z sepsą lub ciężką chorobą (urazem), u których rozwija się zespół umiarkowanej ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej, dochodzi do dysfunkcji jednego lub dwóch narządów, która szybko ustępuje przy odpowiedniej terapii.

3. Pacjenci, u których szybko rozwija się ciężka postać zespołu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej, którą jest ciężka posocznica lub wstrząs septyczny. Śmiertelność w tej grupie pacjentów jest maksymalna.

4. Pacjenci, u których reakcja zapalna na pierwotny uraz nie jest tak wyraźna, ale już kilka dni po wystąpieniu objawów procesu zakaźnego postępuje niewydolność narządu (taka dynamika procesu zapalnego, która ma postać dwóch szczytów , nazywana jest „krzywą z podwójnym garbem”). Śmiertelność w tej grupie pacjentów jest również dość wysoka.

Czy jednak tak istotne różnice w wariantach przebiegu klinicznego sepsy można tłumaczyć działaniem mediatorów prozapalnych? Odpowiedź na to pytanie daje hipoteza patogenezy procesu septycznego, zaproponowana przez R. Bon i in. Zgodnie z nim wyróżnia się pięć faz sepsy:

1. Miejscowa reakcja na uraz lub infekcję. Pierwotne uszkodzenia mechaniczne prowadzą do aktywacji mediatorów prozapalnych, które charakteryzują się wielokrotnymi nakładającymi się efektami interakcji ze sobą. Głównym biologicznym znaczeniem takiej odpowiedzi jest obiektywne określenie objętości zmiany, jej lokalnego ograniczenia i stworzenie warunków dla późniejszego korzystnego wyniku. W skład mediatorów przeciwzapalnych wchodzą: IL-4,10,11,13, antagonista receptora IL-1.

Zmniejszają ekspresję monocytowego kompleksu zgodności tkankowej i zmniejszają zdolność komórek do wytwarzania cytokin przeciwzapalnych.

2. Pierwotna reakcja ogólnoustrojowa. Przy znacznym stopniu uszkodzenia pierwotnego do krążenia ogólnoustrojowego dostają się mediatory prozapalne, a później przeciwzapalne. Zaburzenia narządowe, które wystąpiły w tym okresie na skutek wejścia mediatorów prozapalnych do krążenia ogólnoustrojowego, mają z reguły charakter przemijający i szybko niwelują.

3. Masywne zapalenie ogólnoustrojowe. Zmniejszenie skuteczności regulacji odpowiedzi prozapalnej prowadzi do wyraźnej reakcji ogólnoustrojowej, objawiającej się klinicznie objawami zespołu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej. Podstawą tych objawów mogą być następujące zmiany patofizjologiczne:

* postępująca dysfunkcja śródbłonka, prowadząca do wzrostu przepuszczalności naczyń mikrokrążenia;

* zastój i agregacja płytek krwi, prowadzące do zablokowania mikronaczyń, redystrybucji przepływu krwi, aw następstwie niedokrwienia zaburzeń poperfuzyjnych;

* aktywacja układu krzepnięcia;

* głębokie rozszerzenie naczyń krwionośnych, wynaczynienie płynu do przestrzeni międzykomórkowej, któremu towarzyszy redystrybucja przepływu krwi i rozwój wstrząsu. Początkową konsekwencją tego jest dysfunkcja narządowa, która przekształca się w niewydolność narządową.

4. Nadmierna immunosupresja. Nadmierna aktywacja układu przeciwzapalnego nie jest rzadkością. W publikacjach krajowych nazywa się to hipoergią lub anergią. W literaturze zagranicznej stan ten nazywany jest paraliżem immunologicznym lub „oknem na niedobór odporności”. R. Bon wraz ze współautorami zaproponowali nazwanie tego stanu zespołem przeciwzapalnej reakcji kompensacyjnej, inwestując w jego znaczenie szersze niż immunoparaliż. Przewaga cytokin przeciwzapalnych nie pozwala na rozwój nadmiernego, patologicznego stanu zapalnego, a także na prawidłowy proces zapalny niezbędny do zakończenia procesu rany. To właśnie ta reakcja organizmu jest przyczyną długotrwałych nie gojących się ran z dużą liczbą patologicznych ziarnin. W tym przypadku wydaje się, że zatrzymał się proces regeneracji naprawczej.

5. Dysonans immunologiczny. Ostatni etap niewydolności wielonarządowej nazywany jest „fazą dysonansu immunologicznego”. W tym okresie może wystąpić zarówno postępujący stan zapalny, jak i jego stan odwrotny, głęboki zespół przeciwzapalnej reakcji kompensacyjnej. Najbardziej charakterystyczną cechą tej fazy jest brak stabilnej równowagi.

Według acad. RAS i RAMS V.S. Saveliev i członek korespondent. RAMS AI Powyższa hipoteza Kiriyenko, że równowaga między systemami prozapalnymi i przeciwzapalnymi może zostać zaburzona w jednym z trzech przypadków:

*w przypadku infekcji, poważnych obrażeń, krwawienia itp. tak silne, że wystarcza to na masowe uogólnienie procesu, zespół ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej, niewydolność wielonarządową;

* gdy z powodu wcześniejszej poważnej choroby lub urazu pacjenci są już „przygotowani” na rozwój zespołu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej i niewydolność wielonarządową;

* gdy istniejący wcześniej (tło) stan pacjenta jest ściśle związany z patologicznym poziomem cytokin.

Zgodnie z koncepcją acad. RAS i RAMS V.S. Saveliev i członek korespondent. RAMS AI Kirienko, patogeneza objawy kliniczne zależy od stosunku kaskady prozapalnych (dla ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej) i przeciwzapalnych (dla przeciwzapalnej odpowiedzi wyrównawczej). Postacią manifestacji klinicznej tej wieloczynnikowej interakcji jest nasilenie niewydolności wielonarządowej, określane na podstawie jednej z uzgodnionych międzynarodowych skal (APACHE, SOFA itp.). Zgodnie z tym rozróżnia się trzy gradacje nasilenia sepsy: posocznica, ciężka posocznica, wstrząs septyczny.

Diagnostyka

Zgodnie z decyzjami Konferencji Pojednawczej dotkliwość naruszeń systemowych jest określana na podstawie następujących ustawień.

Rozpoznanie "sepsy" proponuje się ustalić w obecności dwóch lub więcej objawów ogólnoustrojowej reakcji zapalnej o udowodnionym procesie zakaźnym (w tym zweryfikowanej bakteriemii).

Rozpoznanie "ciężkiej sepsy" proponuje się postawić w przypadku niewydolności narządowej u pacjenta z sepsą.

Rozpoznanie niewydolności narządowej odbywa się na podstawie uzgodnionych kryteriów, które stanowią podstawę skali SOFA (ocena niewydolności zorientowanej na sepsę)

Leczenie

Decydująca zmiana w metodologii leczenia nastąpiła po uzgodnieniu definicji sepsy, ciężkiej sepsy i wstrząs septyczny.

Dzięki temu różni badacze mogli mówić tym samym językiem, używając tych samych pojęć i terminów. Drugim najważniejszym czynnikiem było wprowadzenie do praktyki klinicznej zasad medycyny opartej na dowodach. Te dwie okoliczności doprowadziły do ​​opracowania opartych na dowodach zaleceń dotyczących leczenia sepsy, opublikowanych w 2003 roku i nazwanych „Deklaracją barcelońską”. Zapowiedział utworzenie międzynarodowego programu pod nazwą „Ruch for skuteczne leczenie sepsis” (kampania „Przeżyć sepsę”).

Środki podstawowej intensywnej opieki medycznej. Mają na celu osiągnięcie następujących wartości parametrów w ciągu pierwszych 6 godzin intensywnej opieki (zajęcia rozpoczynają się natychmiast po postawieniu diagnozy):

* CVP 8-12 mm Hg. Sztuka.;

* Średnie ciśnienie >65 mmHg Sztuka.;

*ilość wydalanego moczu > 0,5 ml Dkghh);

* wysycenie mieszanej krwi żylnej >70%.

Jeżeli przetoczenie różnych mediów infuzyjnych nie powoduje wzrostu CVP i poziomu wysycenia mieszanej krwi żylnej do wskazanych wartości, zaleca się:

* transfuzja erytromasy do osiągnięcia poziomu hematokrytu 30%;

* wlew dobutaminy w dawce 20 mcg/kg na minutę.

Przeprowadzenie określonego kompleksu działań pozwala zmniejszyć śmiertelność z 49,2 do 33,3%.

Terapia antybiotykowa

* Wszystkie próbki do badań mikrobiologicznych pobierane są natychmiast po przyjęciu pacjenta, przed rozpoczęciem antybiotykoterapii.

*Leczenie antybiotykami szeroki zasięg działania rozpoczynają się w ciągu pierwszej godziny po postawieniu diagnozy.

*W zależności od uzyskanych wyników badania mikrobiologiczne po 48-72 h zastosowano schemat leki przeciwbakteryjne poddane przeglądowi, aby wybrać węższą i bardziej ukierunkowaną terapię.

Kontrola źródła procesu zakaźnego. Każdy pacjent z objawami ciężkiej sepsy powinien zostać dokładnie zbadany w celu zidentyfikowania źródła procesu zakaźnego i przeprowadzenia odpowiednich środków kontroli źródła, które obejmują trzy grupy interwencji chirurgicznych:

1. Drenaż jamy ropnia. Ropień powstaje w wyniku wywołania kaskady zapalnej i tworzenia torebki fibrynowej otaczającej płynne podłoże składające się z tkanki martwiczej, leukocytów wielojądrzastych i mikroorganizmów, dobrze znanej klinicystom jako ropa.

Drenaż ropnia jest obowiązkową procedurą.

2. Wtórny oczyszczenie rany(nekrektomia). Usunięcie tkanek martwiczych biorących udział w procesie zakaźnym jest jednym z głównych zadań w osiągnięciu kontroli źródła.

3. Usunięcie ciała obce wspieranie (inicjowanie) procesu zakaźnego.

Do głównych kierunków leczenia ciężkiej sepsy i wstrząsu septycznego, otrzymanych baza dowodowa i odzwierciedlone w dokumentach „Ruchu na rzecz skutecznego leczenia sepsy”, obejmują:

Algorytm terapii infuzyjnej;

Stosowanie wazopresorów;

Algorytm terapii inotropowej;

Stosowanie niskich dawek sterydów;

Zastosowanie rekombinowanego aktywowanego białka C;

Algorytm terapii transfuzyjnej;

Algorytm wentylacji mechanicznej w zespole ostry uraz płuca / układ oddechowy - zespół niepokoju dorosłych (ADS / ARDS);

Protokół sedacji i analgezji u pacjentów z ciężką sepsą;

Protokół kontroli glikemii;

Protokół leczenia ostrej niewydolności nerek;

Protokół wodorowęglanowy;

Zapobieganie zakrzepicy żył głębokich;

Profilaktyka wrzodów stresowych.

Wniosek

Stan zapalny jest niezbędnym składnikiem regeneracji naprawczej, bez której proces gojenia jest niemożliwy. Jednak zgodnie ze wszystkimi kanonami współczesnej interpretacji sepsy należy ją uznać za: proces patologiczny z tym trzeba walczyć. Konflikt ten jest dobrze zrozumiany przez wszystkich czołowych ekspertów w dziedzinie sepsy, dlatego w 2001 roku podjęto próbę opracowania nowego podejścia do sepsy, zasadniczo kontynuując i rozwijając teorię R. Bohna. Takie podejście nazywa się koncepcją PIRO (PIRO - predyspozycja odpowiedzi na infekcję wynik). Litera P oznacza predyspozycje ( czynniki genetyczne, poprzedzający choroby przewlekłe itp.), I - infekcja (rodzaj drobnoustrojów, lokalizacja procesu itp.), P - wynik (wynik procesu) i O - odpowiedź (charakter odpowiedzi różne systemy ciało do infekcji). Taka interpretacja wydaje się być bardzo obiecująca, jednak złożoność, niejednorodność procesu i ekstremalna rozpiętość objawów klinicznych nie pozwalały dotychczas na ujednolicenie i sformalizowanie tych objawów. Rozumiejąc ograniczenia interpretacji zaproponowanej przez R. Bona, jest ona szeroko stosowana w oparciu o dwie idee.

Po pierwsze, nie ma wątpliwości, że ciężka sepsa jest wynikiem interakcji mikroorganizmów i makroorganizmów, co pociągnęło za sobą naruszenie funkcji jednego lub kilku wiodących systemów podtrzymywania życia, co jest rozpoznawane przez wszystkich naukowców zajmujących się tym problemem.

Po drugie, prostota i wygoda podejścia stosowanego w diagnostyce ciężkiej sepsy (kryteria ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej, proces zakaźny, kryteria diagnozowania zaburzeń narządowych) pozwalają na wyodrębnienie mniej lub bardziej jednorodnych grup pacjentów. Zastosowanie tego podejścia umożliwiło dziś pozbycie się tak niejednoznacznie zdefiniowanych pojęć, jak „posocznica”, „posocznica”, „chroniczna sepsa”, „oporny wstrząs septyczny”.

Hostowane na Allbest.ru

...

Podobne dokumenty

Najczęstsze czynniki wywołujące sepsę. Etiologiczna struktura szpitalnych zakażeń krwi. Patofizjologiczne zmiany w posocznicy i związane z nimi efekty farmakokinetyczne. Obraz kliniczny, objawy, przebieg i powikłania choroby.

prezentacja, dodano 16.10.2014


Mechanizm rozwoju i mikropatogeny sepsy - ciężki stan patologiczny, który charakteryzuje się tym samym rodzajem reakcji organizmu i obrazem klinicznym. Podstawowe zasady leczenia sepsy. opieka pielęgniarska z sepsą. Cechy diagnostyki.

streszczenie, dodane 25.03.2017


Ogólnoustrojowa odpowiedź zapalna i posocznica u pacjentów z ciężkim urazem mechanicznym. System funkcjonalnego monitoringu komputerowego w nieskomplikowanym przebiegu wczesnego okresu powstrząsowego. Intensywna terapia i ocena stanu przed operacją.

streszczenie, dodane 09.03.2009


Znajomość kryteriów diagnozowania sepsy. Oznaczanie czynników wywołujących sepsę: bakterie, grzyby, pierwotniaki. Charakterystyka kliniczna wstrząsu septycznego. Badanie i analiza cech terapii infuzyjnej. Badanie patogenezy wstrząsu septycznego.

prezentacja, dodano 11.12.2017


Kryteria diagnostyczne i oznaki sepsy, etapy jej rozwoju i procedura jej ustalenia dokładna diagnoza. Kryteria dysfunkcji narządów w ciężkiej sepsie i ich klasyfikacja. Terapeutyczne i Chirurgia posocznica, zapobieganie powikłaniom.

streszczenie, dodane 29.10.2009


Śmiertelność w posocznicy położniczo-ginekologicznej. Pojęcia sepsy i jej klasyfikacja. Fazy ​​przepływu ropna infekcja. Czynniki sprawcze stanów septycznych. Wewnętrzny mechanizm krzepnięcia krwi poprzez aktywację czynnika Hagemana i struktur kolagenowych.

streszczenie, dodane 25.12.2012


Ropne zapalenie śródpiersia jako powikłanie zakaźne procesy zapalne obszar szczękowo-twarzowy, jej powody, obraz kliniczny, objawy. Otwarcie ogniska ropnego - śródpiersie. Zakrzepowe zapalenie żył twarzy. Sepsa zębopochodna: diagnostyka i leczenie.

prezentacja, dodana 25.05.2012


Charakterystyka trzech okresów sepsy otogennej: zachowawczo-leczniczej, chirurgicznej, profilaktycznej. Etiologia, patogeneza, obraz kliniczny, objawy sepsy. Diagnostyka i leczenie sepsy u pacjenta z przewlekłym ropnym zapaleniem ucha środkowego.

praca semestralna, dodana 21.10.2014


Klasyfikacja uogólnionych procesów zapalnych. Niezbędne warunki pobieranie próbek krwi do sterylności i oznaczania bakteriemii. Nowy znacznik sepsy. Sanitacja ogniska infekcji. Klinika, diagnoza, schemat leczenia. Przywrócenie perfuzji tkanek.

wykład, dodany 10.09.2014


Czynniki przyczynowe choroby zapalne przyzębia, ich podział na pierwotne i wtórne. Pojęcie patogenezy paradontozy. Rozwój zmiany przyzębia z klinicznie zdrowego dziąsła w ciągu 2-4 dni po nagromadzeniu płytki nazębnej. Główne rodzaje ochrony.

Historia wystąpieniaSIRS, koncepcja, kryteriaSIRS, nowoczesne przepisy diagnoza sepsy; nowoczesne przepisySIRS.

Zespół ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej (SIRS) = Zespół ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej (SIRS).

W 1991 roku na konferencji pojednawczej American Society of Thoracic Surgeons and Emergency Physicians, poświęconej definicji sepsy, wprowadzono nowe pojęcie – Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) lub SIRS. Terminy SIRS (zespół ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej) i SIRS (układowa odpowiedź zapalna) są używane w literaturze krajów WNP i są podobne do terminu SIRS. SIRS, SIRS i SIRS to ta sama koncepcja, która jest klinicznym i laboratoryjnym objawem uogólnionej postaci reakcji zapalnej. Na konferencji pojednawczej (1991) opracowano szereg przepisów SIRS:

Tachykardia > 90 uderzeń na minutę;

Tachypnoe > 20 w 1 min. lub Pa CO 2 - 32 mm Hg. Sztuka. na tle IVL;

Temperatura > 38,0 st. C lub< 36,0 град. С;

Liczba leukocytów we krwi obwodowej > 12 × 10 9 / l lub< 4 × 10 9 / л либо число незрелых форм > 10%;

Rozpoznanie SIRS podaje się tylko w tych przypadkach, w których zidentyfikowano ognisko infekcji i dwa lub więcej z powyższych dwóch kryteriów (objawów);

Określono różnicę między SIRS a sepsą - w początkowych stadiach procesu zapalnego w SIRS składnik zakaźny może być nieobecny, aw posocznicy musi być obecna uogólniona infekcja wewnątrznaczyniowa, która charakteryzuje się bakteriemią.

W początkowych stadiach uogólnionej postaci zapalenia SIRS powstaje w wyniku nadmiernej aktywacji polipeptydu i innych mediatorów oraz ich komórek, które tworzą sieć cytokinową.

W przyszłości uogólniony stan zapalny postępuje, zanika funkcja ochronna miejscowego ogniska zapalnego, a jednocześnie wchodzą w grę mechanizmy zmian ogólnoustrojowych.

Sieć cytokinowa to kompleks funkcjonalnie powiązanych komórek, składający się z leukocytów wielojądrzastych, monocytów, makrofagów i limfocytów, które wydzielają cytokiny i inne mediatory zapalne (mediatory zapalenia tkanek, limfokiny układu odpornościowego i inne substancje biologicznie czynne), a także z komórek ( w tej grupie znajdują się endoteliocyty) o dowolnej funkcjonalnej specjalizacji, które reagują na działanie czynników aktywujących.

W związku z pojawieniem się prace naukowe w latach 1991-2001 poświęcone problemowi SIRS zalecenia konferencji pojednawczej w Chicago (1991) uznano za zbyt obszerne i niewystarczająco szczegółowe. Na ostatniej konferencji w 2001 r. (Waszyngton), poświęconej opracowaniu nowego podejścia do definicji sepsy, uznano, że nie ma pełnej tożsamości między SIRS a sepsą. A także w medycynie praktycznej zaproponowano zastosowanie dodatkowych (w stosunku do SIRS) rozszerzonych kryteriów rozpoznawania sepsy; te ostatnie obejmują kluczowe i zapalne zmiany, zmiany hemodynamiki, objawy dysfunkcji narządów i wskaźniki hipoperfuzji tkanek. Przed pojawieniem się rozszerzonych kryteriów diagnozy sepsy (do 2001 r.), diagnoza „sepsa” była kwalifikowalna w obecności ogniska infekcji i dwóch kryteriów. Decyzją konferencji z 2001 r. (Waszyngton) i obecnie diagnoza „sepsa” jest diagnozowana w obecności ogniska infekcji oraz w obecności oznak dysfunkcji narządowej zachodzącej w co najmniej jednym układzie narządowym w połączeniu ze spadkiem perfuzji tkanek.