Znany również jako SIRS, zespół ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej (SIRS) jest stanem patologicznym związanym z: podwyższone niebezpieczeństwa poważne konsekwencje dla pacjenta. SIRS jest możliwy na tle interwencji chirurgicznych, które są obecnie niezwykle rozpowszechnione, w szczególności jeśli rozmawiamy o złośliwych patologiach. W przeciwnym razie, z wyjątkiem operacji, pacjenta nie można wyleczyć, ale interwencja może wywołać SIRS.

Funkcje pytań

Ponieważ zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej w chirurgii występuje częściej u pacjentów, którym przepisano leczenie na tle ogólnego osłabienia, choroby, prawdopodobieństwa ciężki przebieg ze względu na skutki uboczne innych metod terapeutycznych stosowanych w konkretnym przypadku. Bez względu na to, gdzie znajduje się uraz spowodowany operacją, wczesny okres rehabilitacji wiąże się ze zwiększonym ryzykiem uszkodzeń wtórnych.

Jak wiadomo z anatomii patologicznej, zespół ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej wynika również z faktu, że każda operacja wywołuje stan zapalny w ostrej postaci. Nasilenie takiej reakcji zależy od ciężkości zdarzenia, szeregu zjawisk pomocniczych. Im bardziej niekorzystne tło operacji, tym trudniejsze będzie VSSO.

Co i jak?

Zespół ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej jest stanem patologicznym, który objawia się przyspieszonym oddechem, gorączką, zaburzeniami rytmu serca. Analizy wykazują leukocytozę. Pod wieloma względami ta reakcja organizmu wynika ze specyfiki aktywności cytokin. Prozapalne struktury komórkowe, które wyjaśniają SIRS i sepsę, tworzą tzw. wtórną falę mediatorów, dzięki czemu zapalenie ogólnoustrojowe nie ustępuje. Wiąże się to z niebezpieczeństwem hipercytokinemii, stanu patologicznego, w którym dochodzi do uszkodzenia tkanek i narządów własnego ciała.

Problem określenia i przewidywania prawdopodobieństwa wystąpienia zespołu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej w ICD-10 zaszyfrowanym kodem R65, przy braku odpowiednia metoda ocena stanu wyjściowego pacjenta. Istnieje kilka opcji i gradacji, które pozwalają określić, jak zły stan zdrowia pacjenta, ale żadna z nich nie jest związana z ryzykiem SIRS. Uwzględnia się, że w ciągu pierwszych 24 godzin po interwencji SIRS pojawia się bezbłędnie, ale intensywność stanu jest różna - zależy to od zespołu czynników. Jeśli zjawisko jest ciężkie, przedłużone, wzrasta prawdopodobieństwo powikłań, zapalenia płuc.

O terminach i teorii

Zespół ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej, kodowany jako R65 w ICD-10, był rozważany w 1991 roku na konferencji, która zgromadziła czołowych ekspertów w dziedzinie intensywnej opieki medycznej i pulmonologii. Postanowiono uznać SIRS za kluczowy aspekt, odzwierciedlający każdy proces zapalny o charakterze zakaźnym. Taka reakcja ogólnoustrojowa związana jest z aktywną dystrybucją cytokin i nie jest możliwe opanowanie tego procesu siłami organizmu. Mediatory zapalne są generowane w głównym ognisku infekcja, skąd przemieszczają się do otaczających tkanek, w ten sposób dostając się do układ krążenia. Procesy przebiegają z udziałem makrofagów, aktywatorów. Inne tkanki ciała, odległe od pierwotnego skupienia, stają się obszarem generowania podobnych substancji.

Zgodnie z patofizjologią zespołu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej najczęściej stosuje się histaminę. Podobne efekty mają czynniki aktywujące płytki krwi, a także te związane z procesami martwiczymi nowotworu. Być może udział adhezyjnych struktur molekularnych komórki, części dopełniacza, tlenków azotu. SIRS można wytłumaczyć aktywnością toksycznych produktów przemiany tlenu i peroksydacji lipidów.

Patogeneza

Zespół ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej, ustalony przez kod R65 w ICD-10, obserwuje się, gdy odporność osoby nie może przejąć kontroli i zgasić aktywnego ogólnoustrojowego rozprzestrzeniania się czynników inicjujących procesy zapalne. Następuje wzrost zawartości mediatorów w układzie krążenia, co prowadzi do niewydolności mikrokrążenia płynów. Śródbłonek naczyń włosowatych staje się bardziej przepuszczalny, toksyczne składniki z łożyska przenikają przez pęknięcia tej tkanki do komórek otaczających naczynia. Z biegiem czasu ogniska zapalne pojawiają się z dala od obszaru pierwotnego, obserwuje się stopniowo postępującą niewydolność pracy różnych struktur wewnętrznych. W wyniku takiego procesu - zespół DIC, paraliż odporności, niewydolność funkcjonowania w postaci wielonarządowej.

Jak wykazały liczne badania nad występowaniem zespołu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej w położnictwie, chirurgii, onkologii, taka odpowiedź pojawia się zarówno w przypadku wniknięcia do organizmu czynnika zakaźnego, jak i jako odpowiedź na określony czynnik stresowy. SIRS może zostać wywołany lub przez obrażenia osoby. W niektórych przypadkach przyczyną jest reakcja alergiczna na lek, niedokrwienie niektórych części ciała. W pewnym stopniu SIRS jest taką uniwersalną odpowiedzią organizmu człowieka na zachodzące w nim niezdrowe procesy.

Subtelności pytania

Badając zespół ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej w położnictwie, chirurgii i innych gałęziach medycyny, naukowcy zwrócili szczególną uwagę na zasady określania takiego stanu, a także zawiłości posługiwania się różnymi terminologiami. W szczególności sensowne jest mówienie o posocznicy, jeśli ognisko infekcyjne staje się przyczyną zapalenia w postaci ogólnoustrojowej. Ponadto sepsę obserwuje się, gdy funkcjonowanie niektórych części ciała jest zaburzone. Sepsę można zdiagnozować tylko przy obowiązkowym wyborze obu objawów: SSVR, infekcja organizmu.

Jeśli obserwuje się objawy, które pozwalają podejrzewać dysfunkcję narządów wewnętrznych i układów, to znaczy reakcja rozprzestrzeniła się szerzej niż ognisko pierwotne, wykryto ciężki wariant przebiegu sepsy. Przy wyborze leczenia należy pamiętać o możliwości przejściowej bakteriemii, która nie prowadzi do uogólnienia procesu zakaźnego. Jeśli stało się to przyczyną SIRS, dysfunkcji narządów, należy wybrać kurs terapeutyczny wskazany dla sepsy.

Kategorie i dotkliwość

Koncentrując się na kryteriach diagnostycznych zespołu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej, zwyczajowo wyróżnia się cztery postacie stanu. Kluczowe znaki, które pozwalają mówić o SIRS:

• gorączka powyżej 38 stopni lub temperatura poniżej 36 stopni;
• serce jest redukowane z częstotliwością ponad 90 aktów na minutę;
• częstotliwość oddychania przekracza 20 aktów na minutę;
• z IVL RCO2 mniej niż 32 jednostki;
• leukocyty w analizie definiuje się jako 12 * 10 ^ 9 jednostek;
• leukopenia 4*10^9 jednostek;
• nowe leukocyty tworzą ponad 10% całości.

Aby zdiagnozować SIRS, pacjent musi mieć co najmniej dwa z tych objawów.

Informacje o opcjach

Jeśli pacjent ma dwa lub więcej objawów powyższych objawów zespołu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej, a badania wykazują ognisko infekcji, analiza próbek krwi daje wyobrażenie o patogenie, który spowodował stan, zdiagnozowano sepsę.

W przypadku niewydolności, która rozwija się zgodnie ze scenariuszem wielonarządowym, z ostrymi zaburzeniami stanu psychicznego pacjenta, kwasicą mleczanową, skąpomoczem, patologicznie poważnie obniżonym ciśnieniem krwi w tętnicach, rozpoznaje się ciężką postać sepsy. Stan ten można utrzymać dzięki intensywnym podejściom terapeutycznym.

Wstrząs septyczny jest wykrywany, jeśli sepsa rozwija się w ciężkiej postaci, obserwuje się niskie ciśnienie krwi w wariancie stabilnym, awarie perfuzji są stabilne i nie można ich kontrolować metodami klasycznymi. W SIRS niedociśnienie jest uważane za stan, w którym ciśnienie jest mniejsze niż 90 jednostek lub mniej niż 40 jednostek w stosunku do stanu początkowego pacjenta, gdy nie ma innych czynników, które mogłyby wywołać spadek parametru. Bierze się pod uwagę, że przyjmowaniu niektórych leków mogą towarzyszyć objawy wskazujące na dysfunkcję narządową, problem perfuzji, przy odpowiednim utrzymywaniu ciśnienia.

Czy mogłoby być gorzej?

Najcięższy wariant przebiegu zespołu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej obserwuje się, gdy pacjent ma upośledzoną funkcjonalność pary lub więcej narządów niezbędnych do utrzymania żywotności. Ten stan nazywa się zespołem niewydolności wielonarządowej. Jest to możliwe, jeśli SIRS jest bardzo trudny, a metody lekowe i instrumentalne nie pozwalają na kontrolę i stabilizację homeostazy, z wyjątkiem metod i metod intensywnego leczenia.

Koncepcja rozwoju

Obecnie w medycynie znana jest koncepcja dwufazowa opisująca rozwój SIRS. Kaskada cytokin staje się podstawą procesu patologicznego. Jednocześnie aktywowane są cytokiny inicjujące procesy zapalne, a wraz z nimi mediatory hamujące aktywność procesu zapalnego. Pod wieloma względami przebieg i rozwój zespołu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej zależy właśnie od równowagi tych dwóch elementów procesu.

SIRS postępuje etapami. Pierwszy w nauce nazywa się indukcją. Jest to okres, w którym ognisko zapalne jest lokalne, ze względu na normalną reakcję organiczną na działanie jakiegoś agresywnego czynnika. Drugi etap to kaskada, w której w organizmie powstaje zbyt wiele mediatorów stanu zapalnego, które mogą przeniknąć do układu krążenia. W trzecim etapie następuje agresja wtórna skierowana na własne komórki. Wyjaśnia to typowy wzór przebiegu zespołu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej, wczesne objawy niedostatecznej funkcjonalności narządów.

Czwarty etap to paraliż immunologiczny. Na tym etapie rozwoju obserwuje się głęboko obniżony stan odporności, praca narządów jest bardzo zaburzona. Piąty i ostatni etap to etap końcowy.

Czy coś może pomóc?

W przypadku konieczności złagodzenia przebiegu zespołu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej, klinicznym zaleceniem jest monitorowanie stanu pacjenta poprzez regularne wykonywanie czynności życiowych. ważne narządy oraz stosowanie leków. W razie potrzeby pacjent jest podłączony do specjalnego sprzętu. Ostatnio szczególnie obiecująco wyglądają leki zaprojektowane specjalnie w celu łagodzenia SIRS w różnych jego przejawach.

Leki skuteczne w SIRS oparte są na nukleotydzie difosfopirydynowym i zawierają również inozynę. Niektóre wersje wydania zawierają digoksynę, lizynopryl. Leki skojarzone, wybrane według uznania lekarza prowadzącego, hamują SIRS, niezależnie od tego, co spowodowało proces patologiczny. Producenci zapewniają, że wyraźny efekt można osiągnąć w możliwie najkrótszym czasie.

Czy konieczna jest operacja?

W przypadku SIRS może być zalecona dodatkowa operacja. O jej konieczności decyduje powaga stanu, jego przebieg oraz prognozy rozwoju. Z reguły możliwa jest interwencja narządowa, podczas której dochodzi do osuszenia obszaru ropienia.

Więcej o lekach

Odkrywczy właściwości lecznicze Nukleotyd difosfopirydynowy w połączeniu z inozyną dał lekarzom nowe możliwości. Taki lek, jak pokazała praktyka, ma zastosowanie w pracy kardiologów i nefrologów, chirurgów i pulmonologów. Preparaty o tym składzie są stosowane przez anestezjologów, ginekologów, endokrynologów. Obecnie narkotyki są używane w operacje chirurgiczne na serce i naczynia krwionośne, jeśli to konieczne, aby pomóc pacjentowi na oddziale intensywnej terapii.

Tak szeroki obszar zastosowania wiąże się z ogólnymi objawami sepsy, następstwami oparzeń, objawami cukrzycy występującymi w zdekompensowanym upośledzeniu, wstrząsem na tle urazu, DFS, procesami martwiczymi w trzustce i wieloma innymi ciężkimi patologiami powstania. Kompleks objawów tkwiący w SIRS, skutecznie zatrzymany przez nukleotyd difosfopirydynowy w połączeniu z inozyną, obejmuje osłabienie, ból i zaburzenia snu. Lek łagodzi stan pacjenta, który ma bóle i zawroty głowy, pojawiają się objawy encefalopatii, skóra staje się blada lub żółta, rytm i częstotliwość skurczów serca są zaburzone, przepływ krwi zawodzi.

Znaczenie problemu

Jak pokazano badania statystyczne SIRS jest obecnie jedną z najczęstszych opcji rozwoju ciężkiej hipoksji, silnej destrukcyjnej aktywności komórek w poszczególnych tkankach. Ponadto taki zespół z dużym prawdopodobieństwem rozwija się na tle przewlekłego zatrucia. Patogeneza i etiologia stanów prowadzących do SIRS są bardzo zróżnicowane.

Przy każdym szoku SIRS jest zawsze obserwowany. Reakcja staje się jednym z aspektów sepsy, stanu patologicznego spowodowanego urazem lub oparzeniem. Nie można tego uniknąć, jeśli dana osoba przeszła TBI lub operację. Jak wykazały obserwacje, SIRS diagnozuje się u pacjentów z chorobami oskrzeli, płuc, mocznicą, onkologią i chirurgicznymi stanami patologicznymi. Nie można wykluczyć SIRS, jeśli w trzustce, jamie brzusznej rozwija się proces zapalny lub martwiczy.

Jak wykazały szczegółowe badania, SIRS obserwuje się również w wielu korzystniej rozwijających się chorobach. Z reguły u nich stan ten nie zagraża życiu pacjenta, ale obniża jego jakość. Mowa o zawale serca, niedokrwieniu, nadciśnieniu, stanie przedrzucawkowym, oparzeniach, chorobie zwyrodnieniowej stawów.

- uogólniona aktywacja podstawowych mechanizmów, które w klasycznym zapaleniu zlokalizowane są w ognisku zapalenia;

- wiodąca rola reakcji mikronaczyń we wszystkich ważnych narządach i tkankach;

- brak biologicznych korzyści dla organizmu jako całości;

- zapalenie ogólnoustrojowe ma mechanizmy samorozwoju i jest głównym siła napędowa patogeneza powikłań krytycznych, a mianowicie: stany szoku o różnej genezie i syndromie niewydolności wielonarządowej, które są głównymi przyczynami zgonów.

XVIII. PATOFIZJOLOGIA ROZWOJU GUZÓW

W każdej nauce istnieje niewielka liczba takich zadań i problemów, które potencjalnie można rozwiązać, ale rozwiązanie to albo nie zostało znalezione, albo, ze względu na fatalny splot okoliczności, zostało utracone. Problemy te od wieków wzbudzają zainteresowanie naukowców. Próbując je rozwiązać, dokonuje się wybitnych odkryć, rodzą się nowe nauki, rewiduje się stare idee, pojawiają się i umierają nowe teorie. Przykładami takich zadań i problemów są: w matematyce - słynne twierdzenie Fermata, w fizyce - problem znalezienia elementarnej struktury materii, w medycynie - problem wzrostu guza. Ten dział poświęcony jest temu zagadnieniu.

Bardziej słusznie jest mówić nie o problemie wzrostu guza, ale o problemach wzrostu guza, ponieważ tutaj mamy do czynienia z kilkoma problemami.

Po pierwsze, nowotwór jest problemem biologicznym, ponieważ jest to jedyna znana nam choroba, która jest tak rozpowszechniona w przyrodzie i występuje w prawie tej samej postaci u wszystkich gatunków zwierząt, ptaków i owadów, niezależnie od ich poziomu organizacji i siedliska . Guzy (kostniaki) zostały już znalezione u skamieniałych dinozaurów, które żyły 50 milionów lat temu. Nowotwory występują również w roślinach - w postaci galasów koronowych na drzewach, "raka" ziemniaka itp. Ale jest też druga strona: guz składa się z komórek samego ciała, dlatego po zrozumieniu praw powstawania i rozwoju nowotworu, będziemy mogli zrozumieć wiele biologicznych praw wzrostu, podziału, reprodukcji i różnicowania komórek. Wreszcie jest trzecia strona: guz

jest autonomiczną proliferacją komórek, dlatego w badaniu występowania nowotworów nie można ominąć praw biologicznej integracji komórek.

Po drugie, nowotwór jest problemem społecznym, choćby dlatego, że jest chorobą wieku dojrzałego i podeszłego: nowotwory złośliwe pojawiają się najczęściej w wieku 45–55 lat. Innymi słowy, na nowotwory złośliwe umierają wysoko wykwalifikowani pracownicy, którzy są jeszcze w okresie aktywnej aktywności twórczej.

Po trzecie, nowotwór jest problemem ekonomicznym, gdyż śmierć pacjentów onkologicznych zwykle poprzedza długa i bolesna choroba, dlatego istnieje potrzeba wyspecjalizowanych placówek medycznych dla dużej liczby pacjentów, przeszkolenie wyspecjalizowanego personelu medycznego, stworzenie kompleksowego i drogiego sprzętu, utrzymanie instytucji badawczych, utrzymanie nieuleczalnych pacjentów.

Po czwarte, guz jest problemem psychologicznym: pojawienie się chorego na raka znacząco zmienia klimat psychologiczny w rodzinie i zespole, w którym pracuje.

W końcu guz jest także problemem politycznym, ponieważ wszyscy ludzie na ziemi, niezależnie od rasy, koloru skóry, struktury społecznej i politycznej w swoich krajach. Nie bez powodu praktycznie wszystkie kraje, nawiązując między sobą kontakty polityczne i naukowe, zawsze tworzą dwustronne i wielostronne programy walki z rakiem.

W przypadku każdego guza używany jest jeden z następujących terminów greckich lub łacińskich: guz, blastoma, nowotwór, onko. Kiedy trzeba podkreślić, że mówimy o złośliwym wzroście guza, do jednego z wymienionych terminów dodaje się słowo złośliwy, o łagodnym wzroście - słowo łagodny.

W 1853 r. ukazała się pierwsza praca R. Virchowa, przedstawiająca jego poglądy na temat etiologii i patogenezy nowotworów. Od tego momentu dominuje kierunek komórkowy w onkologii. „Omnis cellula ex cellula”. Komórka nowotworowa, jak każda komórka w ciele, powstaje tylko z komórek. Swoim oświadczeniem R. Virchow położył kres wszelkim teoriom o powstawaniu guzów z płynów, limfy, krwi, blastów, wszelkiego rodzaju

teorie humoralne. Teraz skupiamy się na komórce nowotworowej, a głównym zadaniem jest zbadanie przyczyn, które powodują transformację normalnej komórki w komórkę nowotworową oraz sposobów, w jakie ta transformacja zachodzi.

Drugim ważnym wydarzeniem w onkologii była publikacja w 1877 roku M.A. Nowinskiego do uzyskania tytułu magistra nauk weterynaryjnych z opisem swoich eksperymentów dotyczących przeszczepiania trzech mikromięsaków psów innym psom. Autor wykorzystał do tych eksperymentów młode zwierzęta i wszczepił w nie małe kawałki nie z rozkładu (jak to zwykle robiono wcześniej), ale z żywych części guzów psów. Praca ta oznaczała z jednej strony pojawienie się onkologii eksperymentalnej, z drugiej zaś pojawienie się metody przeszczepiania guza, tj. przeszczep spontanicznie występujących i wywołanych guzów. Udoskonalenie tej metody umożliwiło określenie głównych warunków skutecznego szczepienia.

1. Do szczepienia należy pobrać żywe komórki.

2. Liczba komórek może się różnić. Istnieją doniesienia o udanym zaszczepieniu nawet jednej komórki, ale im więcej komórek wstrzykniemy, tym bardziej prawdopodobne udana inokulacja guza.

3. Wielokrotne szczepienia kończą się sukcesem wcześniej, a guzy osiągają duże rozmiary, tj. jeśli wyhodujesz guza na zwierzęciu, pobierz z niego komórki i zaszczep je innemu zwierzęciu tego samego gatunku, wtedy zakorzenią się one lepiej niż u pierwszego zwierzęcia (pierwszego właściciela).

4. Najlepiej wykonać przeszczep autologiczny, tj. przeszczepienie guza do tego samego gospodarza, ale do nowej lokalizacji. Przeszczep syngeniczny jest również skuteczny; przeszczepienie guza zwierzętom z tej samej linii wsobnej co zwierzę pierwotne. Nowotwory gorzej zakorzeniają się u zwierząt tego samego gatunku, ale z innej linii (przeszczep allogeniczny), a komórki nowotworowe bardzo słabo zakorzeniają się po przeszczepie zwierzęciu innego gatunku (przeszczep ksenogeniczny).

Wraz z przeszczepieniem guza, sposób eksplantacji ma również duże znaczenie dla zrozumienia cech wzrostu złośliwego; hodowla komórek nowotworowych poza organizmem. Już w 1907 r. R.G. Harrison wykazał możliwość hodowli komórek na sztucznych pożywkach, a wkrótce, w 1910 r., A. Carrel i M. Burrows opublikowali dane dotyczące możliwości hodowli in vitro tkanek nowotworowych. Ta metoda umożliwiła badanie komórek nowotworowych różnych zwierząt.

oraz nawet osoba. Te ostatnie obejmują szczep Hela (od epic

dermoidalny rak szyjki macicy), Hep-1 (również uzyskany z szyjki macicy), Hep-2 (rak krtani) itp.

Obie metody nie są pozbawione wad, wśród których najważniejsze to:

przy wielokrotnych szczepieniach i uprawach w hodowli zmieniają się właściwości komórek;

zaburzony jest stosunek i interakcja komórek nowotworowych z elementami zrębu i naczyń, które są również częścią guza rosnącego w ciele;

regulatorowy wpływ organizmu na nowotwór zostaje usunięty (gdy tkanka nowotworu jest hodowana in vitro).

Za pomocą opisanych metod nadal możemy badać właściwości komórek nowotworowych, charakterystykę ich metabolizmu oraz wpływ na nie różnych substancji chemicznych i leczniczych.

Występowanie guzów wiąże się z działaniem na organizm różnych czynników.

1. Promieniowanie jonizujące. W 1902 roku A. Frieben w Hamburgu opisał raka skóry na grzbiecie dłoni u pracownika fabryki produkującej lampy rentgenowskie. Ten pracownik spędził cztery lata, sprawdzając jakość rur, oglądając własną rękę.

2. Wirusy. W eksperymentach Ellermana i Banga (C. Ellerman, O. Bang)

w 1908 i P. Rous w 1911 ustalili wirusową etiologię białaczki i mięsaka. Jednak w tym czasie białaczka nie była uważana za chorobę nowotworową. I chociaż ci naukowcy stworzyli nowy, bardzo obiecujący kierunek w badaniach nad rakiem, ich praca przez długi czas były ignorowane i niedoceniane. Dopiero w 1966 roku, 50 lat po odkryciu, P. Raus otrzymał Nagrodę Nobla.

Wraz z licznymi wirusami wywołującymi nowotwory u zwierząt wyizolowano wirusy, które działają jako czynnik etiologiczny wywołujący nowotwory u ludzi. Spośród retrowirusów zawierających RNA należą do nich wirus HTLV-I (ang. ludzki wirus limfotropowy komórek T typu I), rozwojowy typ ludzkiej białaczki T-komórkowej. W wielu swoich właściwościach jest podobny do ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), który powoduje rozwój zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS). Wirusy zawierające DNA, których udział w rozwoju guzów ludzkich został udowodniony, to między innymi wirus brodawczaka ludzkiego (rak szyjki macicy), wirusy zapalenia wątroby typu B i C (rak wątroby), wirus Epsteina-Barra (oprócz mononukleozy zakaźnej, jest czynnikiem etiologicznym chłoniaka Burkitta i raka nosogardzieli).

3. Chemikalia. W 1915 roku ukazała się praca Yama Giwy i Ichikawy (K. Yamagiwa i K. Ichikawa). Badanie pilotażowe atypowa proliferacja nabłonka”, która opisywała rozwój nowotworu złośliwego u królików pod wpływem długotrwałego smarowania skóry wewnętrznej powierzchni ucha smołą węglową. Podobny efekt uzyskano później smarując grzbiety myszy tą żywicą. Niewątpliwie ta obserwacja była rewolucją w onkologii eksperymentalnej, ponieważ guz został wywołany w ciele zwierzęcia doświadczalnego. Tak powstała metoda indukcji nowotworu. Ale jednocześnie pojawiło się pytanie: jaka jest substancja czynna, która z wielu substancji tworzących żywicę służy jako czynnik rakotwórczy?

Kolejne lata rozwoju onkologii doświadczalnej i klinicznej charakteryzują się nagromadzeniem danych faktycznych, które od początku lat 60-tych. XX wiek zaczęły być uogólniane na mniej lub bardziej spójne teorie. Mimo to, już dziś możemy powiedzieć, że o wzroście guza wiemy całkiem sporo, ale wciąż nie wszystko z tego rozumiemy i daleko nam do ostatecznego rozwiązania problemów onkologicznych. Ale co wiemy dzisiaj?

Guz, nowotwór– patologiczna proliferacja komórek niekontrolowana przez organizm ze względną autonomią metabolizmu i znacznymi różnicami w budowie i właściwościach.

Guz to klon komórek, które pochodzą z tej samej komórki macierzystej i mają takie same lub podobne właściwości. Akademik R.E. Kavetsky zaproponował rozróżnienie trzech etapów rozwoju nowotworu: inicjacji, stymulacji i progresji.

Etap inicjacji

Przekształcenie normalnej komórki w komórkę nowotworową charakteryzuje się tym, że nabiera ona nowych właściwości. Te „nowe” właściwości komórki nowotworowej powinny być skorelowane ze zmianami w aparacie genetycznym komórki, które są wyzwalaczami kancerogenezy.

Fizyczna karcynogeneza. Zmiany w strukturze DNA prowadzące do rozwoju guza mogą być spowodowane różnymi czynnikami fizycznymi, a promieniowanie jonizujące należy tu stawiać na pierwszym miejscu. Pod wpływem substancji radioaktywnych dochodzi do mutacji genów, z których niektóre mogą prowadzić do rozwoju guza. Co do innych czynników fizycznych, takich jak podrażnienia mechaniczne, efekty termiczne (przewlekłe oparzenia), substancje polimerowe (folia metalowa, folia syntetyczna),

stymulują (lub aktywują) wzrost już zaindukowanego, tj. już istniejący guz.

chemiczna karcynogeneza. Zmiany w strukturze DNA mogą być również spowodowane różnymi substancjami chemicznymi, które posłużyły za podstawę do stworzenia teorii kancerogenezy chemicznej. Po raz pierwszy na możliwą rolę chemikaliów w indukcji nowotworu zwrócił uwagę dr. angielski lekarz Percivall Pott, który opisał raka moszny podczas kominiarzy i powiązał występowanie tego guza z narażeniem na sadzę z kominów angielskich domów. Ale dopiero w 1915 r. przypuszczenie to zostało eksperymentalnie potwierdzone w pracach japońskich badaczy Yamagiwy i Ichikawy (K. Yamagiwa i K. Ichikawa), którzy wywołali u królików nowotwór złośliwy za pomocą smoły węglowej.

Na prośbę angielskiego badacza J.W. Cooka w 1930 roku w gazowni poddano destylacji frakcyjnej 2 tony żywicy. Po wielokrotnej destylacji, krystalizacji i przygotowaniu charakterystycznych pochodnych wyizolowano 50 g jakiegoś nieznanego związku. Był to 3,4-benzpiren, który, jak ustaliły testy biologiczne, okazał się całkiem odpowiedni do badań jako czynnik rakotwórczy. Ale 3,4-benzpiren nie należy do pierwszych czystych czynników rakotwórczych. Jeszcze wcześniej (1929) Cooke zsyntetyzował już 1,2,5,6-dibenzatracen, który również okazał się aktywnym czynnikiem rakotwórczym. Oba związki, 3,4-benzpiren i 1,2,5,6 dibenzoatracen, należą do klasy wielopierścieniowych węglowodorów. Przedstawiciele tej klasy zawierają pierścienie benzenowe jako główny element budulcowy, które można łączyć w liczne układy pierścieniowe w różnych kombinacjach. Później zidentyfikowano inne grupy substancji rakotwórczych, takie jak aminy aromatyczne i amidy, barwniki chemiczne szeroko stosowane w przemyśle w wielu krajach; związki nitrozowe są alifatycznymi związkami cyklicznymi, które koniecznie mają w swojej strukturze grupę aminową (dimetylonitrozoamina, dietylonitrozoamina, nitrozometylomocznik itp.); aflatoksyny i inne produkty życiowej aktywności roślin i grzybów (cykazyna, safrol, alkaloidy starca itp.); heterocykliczne węglowodory aromatyczne (1,2,5,6-dibenzakrydyna, 1,2,5,6 i 3,4,5,6-dibenzkarbazol, itp.). W konsekwencji substancje rakotwórcze różnią się między sobą budową chemiczną, ale mimo to wszystkie mają szereg wspólnych właściwości.

1. Od momentu działania substancji rakotwórczej do pojawienia się guza mija pewien okres utajony.

2. Działanie chemicznego czynnika rakotwórczego charakteryzuje się efektem sumowania.

3. Wpływ czynników rakotwórczych na komórkę jest nieodwracalny.

4. Nie ma dawek podprogowych dla substancji rakotwórczych, tj. każda, nawet bardzo mała dawka czynnika rakotwórczego powoduje guza. Jednak przy bardzo niskich dawkach substancji rakotwórczej okres utajony może przekroczyć długość życia człowieka lub zwierzęcia, a organizm umiera z innej przyczyny niż nowotwór. Może to również tłumaczyć wysoką częstość występowania chorób nowotworowych u osób starszych (osoba jest narażona na niskie stężenia substancji rakotwórczych, dlatego okres utajenia jest długi, a nowotwór rozwija się dopiero w starszym wieku).

5. Karcynogeneza jest procesem przyspieszonym, tj. rozpoczęty pod wpływem czynnika rakotwórczego nie zatrzyma się, a zaprzestanie działania czynnika rakotwórczego na organizm nie zatrzymuje rozwoju guza.

6. Zasadniczo wszystkie czynniki rakotwórcze są toksyczne; w stanie zabić komórkę. Oznacza to, że przy szczególnie wysokich dziennych dawkach substancji rakotwórczych komórki umierają. Innymi słowy, czynnik rakotwórczy zakłóca sam siebie: przy wysokich dziennych dawkach do wytworzenia guza potrzebna jest większa ilość substancji niż przy niskich.

7. Toksyczne działanie czynnika rakotwórczego skierowane jest przede wszystkim przeciwko normalnym komórkom, w wyniku czego „oporne” komórki nowotworowe zyskują przewagę w selekcji po ekspozycji na czynnik rakotwórczy.

8. Substancje rakotwórcze mogą się wzajemnie zastępować (zjawisko synkarcynogenezy).

Istnieją dwie możliwości pojawienia się czynników rakotwórczych w organizmie: przyjmowanie z zewnątrz (rakotwórcze egzogenne) i powstawanie w samym organizmie (rakotwórcze endogenne).

Egzogenne czynniki rakotwórcze. Tylko kilka znanych egzogennych czynników rakotwórczych bez zmiany ich struktura chemiczna zdolny do spowodowania powstania guza, tj. są początkowo rakotwórcze. Wśród węglowodorów wielopierścieniowych sam benzen, naftalen, antracen i fenantracen nie są rakotwórcze. Być może najbardziej rakotwórcze są 3,4-benzpiren i 1,2,5,6-dibenzantracen, podczas gdy 3,4-benzpiren odgrywa szczególną rolę w środowisku człowieka. Resztki oleju, spaliny, kurz uliczny, świeża ziemia na polu, dym papierosowy, a nawet produkty wędzone zawierają w niektórych przypadkach znaczne ilości tego rakotwórczego węglowodoru. Same aminy aromatyczne w ogóle nie są rakotwórcze, co zostało udowodnione w bezpośrednich eksperymentach (Gruzja

Bonsera). W związku z tym większość substancji rakotwórczych powinna powstawać w ciele zwierzęcia i człowieka z substancji pochodzących z zewnątrz. Istnieje kilka mechanizmów powstawania czynników rakotwórczych w organizmie.

Po pierwsze, substancje nieaktywne z punktu widzenia kancerogenności mogą być aktywowane w organizmie podczas przemian chemicznych. Jednocześnie niektóre komórki są zdolne do aktywacji substancji rakotwórczych, a inne nie. Jako wyjątek należy uznać czynniki rakotwórcze, które mogą obejść się bez aktywacji i które nie muszą przechodzić przez procesy metaboliczne w komórce, aby ujawnić swoje destrukcyjne właściwości. Czasami reakcje aktywujące określa się mianem procesu zatrucia, ponieważ w organizmie dochodzi do powstawania prawdziwych toksyn.

Po drugie, do kancerogenezy przyczyni się również naruszenie reakcji detoksykacji, podczas których toksyny są neutralizowane, w tym substancje rakotwórcze. Ale nawet jeśli nie są zaburzone, reakcje te mogą przyczyniać się do karcynogenezy. Na przykład substancje rakotwórcze (zwłaszcza aminy aromatyczne) są przekształcane w estry (glikozydy) kwasu glukuronowego, a następnie wydalane przez nerki przez moczowód do pęcherza moczowego. A mocz zawiera glukuronidazę, która niszcząc kwas glukuronowy sprzyja uwalnianiu substancji rakotwórczych. Podobno mechanizm ten odgrywa ważną rolę w powstawaniu raka pęcherza moczowego pod wpływem amin aromatycznych. Glukuronidaza została wykryta w moczu ludzi i psów, ale nie występuje u myszy i szczurów, w konsekwencji ludzie i psy są podatni na raka pęcherza, a myszy i szczury

Endogenne czynniki rakotwórcze. W organizmie ludzkim i zwierzęcym istnieje wiele różnych „surowców” do pojawienia się substancji, które mogą mieć działanie rakotwórcze - są to kwasy żółciowe, witamina D i cholesterol oraz szereg hormonów steroidowych, w szczególności płci hormony. Wszystko to są zwykłe składniki organizmu zwierzęcego, w którym są syntetyzowane, ulegają znacznym przemianom chemicznym i są wykorzystywane przez tkanki, czemu towarzyszy zmiana ich budowy chemicznej i eliminacja z organizmu resztek ich metabolizmu. Jednocześnie, w wyniku tego czy innego zaburzenia metabolicznego, zamiast normalnego, fizjologicznego produktu, powiedzmy, struktury steroidowej, powstaje jakiś bardzo zbliżony, ale wciąż inny produkt, o różnym wpływie na tkanki - tak endogenny powstają substancje rakotwórcze. Jak wiecie, ludzie chorują na raka najczęściej za 40-60 lat. Ten wiek ma

cechy biologiczne – to wiek menopauzy w najszerszym tego słowa znaczeniu. W tym okresie dochodzi nie tyle do ustania funkcji gonad, ile do ich dysfunkcji, prowadzącej do rozwoju guzów hormonozależnych. specjalna uwaga zasługują na środki terapeutyczne z użyciem hormonów. Przypadki rozwoju nowotwory złośliwe gruczoł sutkowy z nieumiarkowanym wyznaczeniem naturalnych i syntetycznych estrogenów, nie tylko u kobiet (z infantylizmem), ale także u mężczyzn. Nie wynika z tego wcale, że estrogenów w ogóle nie powinno się przepisywać, jednak wskazania do ich stosowania w niezbędne przypadki a zwłaszcza dawki podawanych leków muszą być dobrze przemyślane.

Mechanizm działania czynników rakotwórczych . Obecnie ustalono, że w temperaturze około 37°C (tj. temperaturze ciała) stale występują pęknięcia DNA. Procesy te przebiegają dość szybko. W konsekwencji istnienie komórki, nawet w sprzyjających warunkach, jest możliwe tylko dlatego, że system naprawy (naprawy) DNA zwykle ma czas na wyeliminowanie takich uszkodzeń. Jednak w pewnych warunkach komórki, a przede wszystkim w okresie jej starzenia, dochodzi do zaburzenia równowagi między procesami uszkadzania i naprawy DNA, co stanowi molekularną podstawę genetyczną wzrostu częstości występowania chorób nowotworowych wraz z wiekiem. Kancerogeny chemiczne mogą przyspieszać rozwój procesu spontanicznego (spontanicznego) uszkodzenia DNA ze względu na wzrost szybkości powstawania pęknięć DNA, hamować aktywność mechanizmów przywracających normalna struktura DNA, a także zmienić drugorzędową strukturę DNA i charakter jego upakowania w jądrze.

Istnieją dwa mechanizmy kancerogenezy wirusowej.

Pierwszym z nich jest indukowana karcynogeneza wirusowa. Istotą tego mechanizmu jest to, że wirus, który istniał poza organizmem, wnika do komórki i powoduje transformację guza.

Drugi to „naturalna” wirusowa kancerogeneza. Wirus, który powoduje transformację guza, wnika do komórki nie z zewnątrz, ale jest produktem samej komórki.

indukowana karcynogeneza wirusowa. Obecnie znanych jest ponad 150 wirusów onkogennych, które są podzielone na dwie duże grupy: DNA i Zawierający RNA. Ich główną wspólną właściwością jest zdolność do przekształcania normalnych komórek w komórki nowotworowe. zawierające RNA onkowirusy (onkornawirusy) stanowią większą unikalną grupę.

Kiedy wirus dostanie się do komórki, możliwe są różne warianty ich interakcji i relacji między nimi.

1. Całkowite zniszczenie wirusa w komórce - w tym przypadku nie będzie infekcji.

2. Całkowite rozmnażanie cząsteczek wirusa w komórce, tj. replikacja wirusa w komórce. Zjawisko to nazywane jest infekcją produktywną i jest najczęściej spotykane przez specjalistów chorób zakaźnych. Gatunek zwierząt, w którym wirus krąży w normalnych warunkach, przenoszony z jednego zwierzęcia na drugie, nazywany jest naturalnym żywicielem. Naturalne komórki gospodarza zakażone wirusem i produktywnie syntetyzujące wirusy nazywane są komórkami permisywnymi.

3. W wyniku działania ochronnych mechanizmów komórkowych na wirusa nie jest on w pełni rozmnażany; komórka nie jest w stanie całkowicie zniszczyć wirusa, a wirus nie może w pełni zapewnić reprodukcji cząstek wirusowych i zniszczyć komórki. Dzieje się tak często, gdy wirus dostanie się do komórek nienaturalnego żywiciela, ale zwierzęcia innego gatunku. Takie komórki nazywane są niepermisywnymi. W konsekwencji genom komórki i część genomu wirusa jednocześnie istnieją i oddziałują w komórce, co prowadzi do zmiany właściwości komórki i może prowadzić do jej transformacji nowotworowej. Ustalono, że produktywna infekcja i transformacja komórek pod wpływem działania Onkowirusy zawierające DNA zwykle wykluczają się wzajemnie: komórki naturalnego gospodarza są głównie zakażone produkcyjnie (komórki permisywne), podczas gdy komórki innego gatunku są częściej przekształcane (komórki niepermisywne).

W obecnie powszechnie przyjmuje się, że infekcja poronna, tj. przerwanie pełnego cyklu reprodukcji onkowirusa na dowolnym etapie jest obowiązkowym czynnikiem powodującym nowotwór

transformacja komórek. Takie przerwanie cyklu może nastąpić podczas infekcji całkowicie zakaźnym wirusem komórek genetycznie opornych, infekcji wadliwym wirusem komórek permisywnych i ostatecznie infekcji pełnym wirusem komórek wrażliwych w nietypowych (niepermisywnych) warunkach, np. na przykład w wysokiej temperaturze (42 ° C).

Komórki transformowane onkowirusami zawierającymi DNA z reguły nie replikują (nie rozmnażają) zakaźnego wirusa, ale w takich zmienionych nowotworowo komórkach stale realizowana jest pewna funkcja genomu wirusowego. Okazało się, że to właśnie ta nieudana forma relacji między wirusem a komórką stwarza dogodne warunki do osadzenia, w tym genomu wirusa w komórce. Aby rozstrzygnąć kwestię natury wbudowywania genomu wirusa do DNA komórki, należy odpowiedzieć na pytania: kiedy, gdzie i jak zachodzi ta integracja?

Pierwsze pytanie brzmi kiedy? – odnosi się do fazy cyklu komórkowego, podczas której możliwy jest proces integracji. Jest to możliwe w fazie S cyklu komórkowego, ponieważ w tym okresie syntetyzowane są poszczególne fragmenty DNA, które następnie za pomocą enzymu ligazy DNA są łączone w jedną nić. Jeżeli wśród takich fragmentów DNA komórkowego znajdują się również fragmenty DNA zawierające onkowirusa, to mogą one również zostać włączone do nowo zsyntetyzowanej cząsteczki DNA i będą miały nowe właściwości, które zmienią właściwości komórki i doprowadzą do jej transformacji nowotworowej. Możliwe, że DNA onkowirusa, który przeniknął do normalnej komórki nie w fazie S, jest najpierw w stanie „spoczynku” w oczekiwaniu na fazę S, kiedy miesza się z fragmentami zsyntetyzowanego DNA komórkowego , aby następnie zostać włączonym do DNA komórkowego za pomocą ligaz DNA.

Drugie pytanie brzmi gdzie? – odnosi się do miejsca, w którym DNA wirusa onkogenu jest włączone do genomu komórki. Eksperymenty wykazały, że występuje w genach regulatorowych. Włączenie genomu onkowirusa do genów strukturalnych jest mało prawdopodobne.

Trzecie pytanie to jak przebiega integracja?

wynika logicznie z poprzedniego. Najmniejsza strukturalna jednostka DNA, z której odczytywane są informacje, czyli transkrypton, jest reprezentowana przez strefy regulacyjne i strukturalne. Odczytywanie informacji przez polimerazę RNA zależną od DNA rozpoczyna się od strefy regulacyjnej i przebiega w kierunku strefy strukturalnej. Punkt, od którego zaczyna się proces, nazywany jest promotorem. Jeśli wirus DNA jest zawarty w transkrypcie, zawiera dwa

motory są komórkowe i wirusowe, a odczytywanie informacji rozpoczyna się od promotora wirusowego.

W przypadek integracji DNA onkowirusa między regulatorem

oraz strefy strukturalne Polimeraza RNA rozpoczyna transkrypcję od promotora wirusowego, z pominięciem promotora komórkowego. W rezultacie powstaje heterogeniczny chimeryczny informacyjny RNA, którego część odpowiada genom wirusa (zaczynając od promotora wirusa), a druga część odpowiada genowi strukturalnemu komórki. W konsekwencji gen strukturalny komórki jest całkowicie poza kontrolą genów regulatorowych; utracono regulację. Jeśli onkogenny wirus DNA zostanie włączony do strefy regulacyjnej, część strefy regulacyjnej nadal będzie podlegać translacji, a następnie utrata regulacji będzie częściowa. W każdym razie tworzenie chimerycznego RNA, które służy jako podstawa do syntezy białek enzymatycznych, prowadzi do zmiany właściwości komórki. Według dostępnych danych do 6–7 genomów wirusowych może integrować się z DNA komórkowym. Wszystkie powyższe dotyczyły wirusów onkogennych zawierających DNA, których geny są bezpośrednio włączone do DNA komórki. Ale powodują niewielką liczbę guzów. Znacznie więcej guzów jest powodowanych przez wirusy zawierające RNA, a ich liczba jest większa niż wirusów zawierających DNA. Jednocześnie powszechnie wiadomo, że RNA nie może być samoczynnie wbudowywane do DNA, dlatego karcynogeneza wywołana przez wirusy zawierające RNA musi mieć szereg cech. Wychodząc z chemicznej niemożności włączenia wirusowego RNA onkornawirusów do DNA komórki, amerykański badacz Temin (N.M. Temin, Nagroda Nobla w 1975 r.), na podstawie swoich danych eksperymentalnych, zasugerował, że onkornawirusy syntetyzują własne wirusowe DNA, które jest zawarte w DNA komórkowe w taki sam sposób jak w przypadku wirusów zawierających DNA. Temin nazwał tę formę DNA zsyntetyzowanego z wirusowego RNA prowirusem. Warto chyba w tym miejscu przypomnieć, że prowirusowa hipoteza Temina pojawiła się w 1964 roku, kiedy centralną pozycję biologii molekularnej stanowił transfer genów

informacja idzie zgodnie ze schematem białka RNA DNA. Hipoteza Temina wprowadziła do tego schematu zupełnie nowy etap - DNA RNA. Teoria ta, spotykana przez większość badaczy z oczywistą nieufnością i ironią, była jednak w dobrej zgodzie z głównym stanowiskiem teorii wirogenetycznej na temat integracji genomów komórkowych i wirusowych, a co najważniejsze, wyjaśniała to.

Minęło sześć lat, zanim hipoteza Temina uzyskała eksperymentalne potwierdzenie, dzięki odkryciu

ment, przeprowadzanie syntezy DNA na RNA, - odwrotna transkryptaza. Enzym ten został znaleziony w wielu komórkach, a także w wirusach RNA. Stwierdzono, że odwrotna transkryptaza wirusów nowotworowych zawierających RNA różni się od konwencjonalnych polimeraz DNA; informacja o jego syntezie jest zakodowana w genomie wirusa; występuje tylko w komórkach zakażonych wirusem; odwrotną transkryptazę znaleziono w ludzkich komórkach nowotworowych; jest to konieczne tylko do transformacji komórki nowotworowej i nie jest wymagane do utrzymania wzrostu guza. Kiedy wirus dostanie się do komórki, zaczyna działać jego odwrotna transkryptaza i następuje synteza kompletnej kopii genomu wirusa - kopii DNA, która jest prowirusem. Zsyntetyzowany prowirus jest następnie włączany do genomu komórki gospodarza, a następnie proces przebiega w taki sam sposób jak w przypadku wirusów zawierających DNA. W takim przypadku prowirus może być włączony w całości w jednym miejscu w DNA lub po rozłożeniu na kilka fragmentów może zostać włączony do różne sekcje DNA komórkowe. Teraz, gdy aktywowana jest synteza komórkowego DNA, synteza wirusów zawsze będzie aktywowana.

W organizmie naturalnego gospodarza z prowirusa zachodzi pełne kopiowanie genomu wirusa i synteza całego wirusa. W organizmie nienaturalnym prowirus jest częściowo tracony i tylko 30–50% całego genomu wirusa ulega transkrypcji, co przyczynia się do transformacji komórek nowotworowych. W konsekwencji, w przypadku wirusów zawierających RNA, transformacja guza wiąże się z nieudaną (przerwaną) infekcją.

Do tej pory rozpatrywaliśmy kancerogenezę wirusową z punktu widzenia klasycznej wirusologii, tj. wynikały z tego, że wirus nie jest normalnym składnikiem komórki, ale wchodzi do niej z zewnątrz i powoduje jej transformację nowotworową, tj. indukuje powstawanie guza, dlatego taka karcynogeneza nazywana jest indukowaną rakotwórczością wirusową.

produkty normalnej komórki (lub, jak się je nazywa, wirusy endogenne). Te cząsteczki wirusa mają wszystkie cechy charakterystyczne dla onkornawirusów. Jednocześnie te endogenne wirusy są z reguły apatogenne dla organizmu, a często w ogóle nie są nawet zakaźne (tzn. nie są przenoszone na inne zwierzęta), tylko niektóre z nich mają słabe właściwości onkogenne.

Do tej pory endogenne wirusy wyizolowano z normalnych komórek prawie wszystkich gatunków ptaków i wszystkich szczepów myszy, a także szczurów, chomików, świnek morskich, kotów, świń i małp. Ustalono, że praktycznie każda komórka może być producentem wirusa; taka komórka zawiera niezbędne informacje do syntezy endogennego wirusa. Część normalnego genomu komórkowego kodująca składniki strukturalne wirusa nazywa się wirogenami (wirogenami).

Dwie główne właściwości wirogenów są nieodłączne dla wszystkich wirusów endogennych: 1) wszechobecna dystrybucja - ponadto jedna normalna komórka może zawierać informacje o wytwarzaniu dwóch lub więcej wirusów endogennych, które różnią się od siebie; 2) wertykalna transmisja dziedziczna, tj. od matki do potomstwa. Wirogen może być włączony do genomu komórki nie tylko jako pojedynczy blok, ale także poszczególne geny lub ich grupy, które tworzą wirogen jako całość, mogą być zawarte w różnych chromosomach. Nietrudno sobie wyobrazić (ponieważ nie ma jednej funkcjonującej struktury), że w większości przypadków normalne komórki zawierające w swoim składzie wirogen nie tworzą kompletnego wirusa endogennego, chociaż potrafią syntetyzować poszczególne jego składniki w różnych ilościach. Wszystkie funkcje wirusów endogennych w warunkach fizjologicznych nie zostały jeszcze w pełni wyjaśnione, ale wiadomo, że są one wykorzystywane do przenoszenia informacji z komórki do komórki.

Udział wirusów endogennych w karcynogenezie odbywa się za pośrednictwem różnych mechanizmów. Zgodnie z koncepcją R.J. Huebner i Y.J. Todaro (Hubner - Todaro) virogen zawiera gen (lub geny) odpowiedzialny za transformację nowotworową komórki. Ten gen nazywa się onkogenem. W normalnych warunkach onkogen jest w stanie nieaktywnym (represowanym), ponieważ jego aktywność jest blokowana przez białka represorowe. Czynniki rakotwórcze (związki chemiczne, promieniowanie itp.) prowadzą do derepresji (aktywacji) odpowiedniej informacji genetycznej, w wyniku czego powstają wiriony z prekursora wirusa zawartego w chromosomie, co może spowodować przekształcenie normalnej komórki w nowotwór komórka. H.M. Temin na podstawie szczegółowych badań nowotworowych

Badanie transformacji komórek przez wirusa mięsaka Rousa postulowało, że wirogen nie zawiera onkogenów; geny, które determinują transformację normalnej komórki w komórkę nowotworową. Geny te powstają w wyniku mutacji w pewnych regionach DNA komórkowego (protowirusy), a następnie transferu informacji genetycznej szlakiem obejmującym odwrotną transkrypcję (DNA RNA DNA). Poza współczesne idee o molekularnych mechanizmach kancerogenezy można argumentować, że mutacja proonkogenu nie jest jedynym sposobem jego przekształcenia w onkogen. Włączenie (wstawienie) promotora (regionu DNA, z którym polimeraza RNA wiąże się w celu zainicjowania transkrypcji genu) w pobliżu protoonkogenu może prowadzić do tego samego efektu. W tym przypadku rolę promotora pełnią albo kopie DNA określonych odcinków onkornowirusów, albo ruchome struktury genetyczne lub „przeskakujące” geny, czyli tzw. Segmenty DNA, które mogą poruszać się i integrować z różnymi częściami genomu komórki. Przekształcenie protoonkogenu w onkogen może być również spowodowane amplifikacją (lat.amplificatio - dystrybucja, wzrost

- jest to wzrost liczby protoonkogenów, które normalnie wykazują niewielką aktywność śladową, w wyniku czego znacznie wzrasta całkowita aktywność protoonkogenów) lub translokacja (przemieszczenie) protoonkogenu do locus z funkcjonującym promotorem. Za badanie tych mechanizmów przyznano Nagrodę Nobla w 1989 roku.

otrzymał J.M. Biskup i J.E. Varmus.

Tak więc teoria naturalnej onkogenezy traktuje onkogeny wirusowe jako geny normalnej komórki. W tym sensie chwytliwy aforyzm Darlingtona (C.D. Darlington) „Wirus jest przeklętym genem” najdokładniej odzwierciedla istotę naturalnej onkogenezy.

Okazało się, że wirusowe onkogeny, na których istnienie zwrócił uwagę L.A. Silber kodują białka będące regulatorami cyklu komórkowego, procesów proliferacji i różnicowania komórek oraz apoptozy. Obecnie znanych jest ponad sto onkogenów, które kodują składniki wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych: białkowe kinazy tyrozynowe i serynowo/treoninowe, białka wiążące GTP szlaku sygnałowego Ras-MAPK, jądrowe białka regulujące transkrypcję oraz czynniki wzrostu i ich receptory .

Produkt białkowy genu v-src wirusa mięsaka Rousa pełni funkcję białkowej kinazy tyrozynowej, której aktywność enzymatyczna determinuje onkogenne właściwości v-src. Produkty białkowe pięć innych wirusowych onkogenów (fes/fpc ,yes ,ros ,abl ,fgr ) również okazało się być nowymi kinazami tyrozynowymi. Tyrozynowe kinazy białkowe to enzymy fosforylujące różne białka (enzymy, regulatorowe

białka chromosomowe, białka błonowe itp.) przez reszty tyrozyny. Białkowe kinazy tyrozynowe są obecnie uważane za najważniejsze cząsteczki, które zapewniają transdukcję (przekazywanie) zewnętrznego sygnału regulacyjnego do metabolizmu wewnątrzkomórkowego, w szczególności ważną rolę tych enzymów w aktywacji i dalszym wyzwalaniu proliferacji i różnicowania T- i limfocyty B poprzez ich receptory rozpoznające antygen zostało udowodnione. Można odnieść wrażenie, że te enzymy i wywołane przez nie kaskady sygnałowe są ściśle zaangażowane w regulację cyklu komórkowego, procesy proliferacji i różnicowania dowolnych komórek.

Okazało się, że normalne, niezakażone retrowirusem komórki zawierają normalne geny komórkowe związane z wirusowymi onkogenami. Związek ten został początkowo ustalony w wyniku odkrycia homologii w sekwencjach nukleotydowych transformującego onkogenu v-src wirusa mięsaka Rousa (wirusowy src) i normalnego genu c-src kury (komórkowy src). Najwyraźniej wirus mięsaka Rous był wynikiem rekombinacji między c-src a starożytnym standardowym ptasim retrowirusem. Ten mechanizm, rekombinacja między genem wirusa a genem gospodarza, jest oczywistym wyjaśnieniem powstawania transformujących wirusów. Z tego powodu funkcje normalnych genów i ich rola w nowotworach niewirusowych są przedmiotem dużego zainteresowania badaczy. W naturze normalne formy onkogeny są bardzo konserwatywne. Dla każdego z nich istnieją ludzkie homologi, niektóre z nich są obecne we wszystkich organizmach eukariotycznych, włącznie z bezkręgowcami i drożdżami. Taki konserwatyzm wskazuje, że geny te pełnią funkcje życiowe w normalnych komórkach, a potencjał onkogenny nabywają geny dopiero po funkcjonalnie istotnych zmianach (takich jak te, które występują po rekombinacji z retrowirusem). Te geny są określane jako protoonkogeny.

Niektóre z tych genów, zgrupowane w rodzinie onkogenów komórkowych ras, zostały odkryte przez transfekcję komórkową DNA pobranym z ludzkich komórek nowotworowych. Aktywacja genów ras jest powszechna w niektórych chemicznie indukowanych rakach nabłonkowych gryzoni, co sugeruje aktywację tych genów przez chemiczne czynniki rakotwórcze. Udowodniono ważną rolę genów ras w regulacji aktywacji, proliferacji i różnicowania prawidłowych komórek nienowotworowych, w szczególności limfocytów T. Zidentyfikowano również inne ludzkie protoonkogeny, które pełnią najważniejsze funkcje w normalnych komórkach nienowotworowych. Badanie białek kodowanych przez wirusa

onkogenów i ich normalnych homologów komórkowych wyjaśnia mechanizmy funkcjonowania tych genów. Białka kodowane przez protoonkogen ras są związane z wewnętrzną powierzchnią błony komórkowej. Ich aktywność funkcjonalna, polegająca na wiązaniu GTP, jest przejawem aktywność funkcjonalna Wiążące GTP lub białka G. Geny ras są filogenetycznie starożytne, występują nie tylko w komórkach ssaków i innych zwierząt, ale także w drożdżach. Główną funkcją ich produktów jest wyzwalanie aktywowanego mitogenem szlaku sygnałowego, który jest bezpośrednio zaangażowany w regulację proliferacji komórek i obejmuje sekwencyjną aktywację kaskadową MAPKKK (kinazy, która fosforyluje MAPKK; u kręgowców kinaza białkowa serynowo-treoninowa Raf), MAPKK (kinaza fosforylująca MAPK; u kręgowców - kinaza białkowa MEK; z angielskiego kinaza aktywowana mitogenami i zewnątrzkomórkowo aktywowana) i MAPK (z angielskiego kinaza białkowa aktywowana mitogenami; u kręgowców - kinaza białkowa ERK; z angielskiego regulowana sygnałem zewnątrzkomórkowym kinaza) kinazy białkowe. Może się więc okazać, że transformujące białka Ras należą do klasy zmienionych białek G, które przekazują konstytutywny sygnał wzrostu.

Białka kodowane przez trzy inne onkogeny – myb, myc, fos – znajdują się w jądrze komórkowym. W niektórych, ale nie we wszystkich komórkach, normalny homolog myb ulega ekspresji podczas fazy G1 cyklu komórkowego. Funkcjonowanie pozostałych dwóch genów wydaje się być ściśle związane z mechanizmami działania czynnika wzrostu. Gdy karłowate fibroblasty są wystawione na działanie czynnika wzrostu pochodzącego z płytek krwi, ekspresja określonego zestawu genów (szacowana na 10 do 30), w tym protoonkogenów c-fos i c-myc, zaczyna być wyrażana, a poziomy mRNA w komórkach te geny wzrastają. Ekspresja c-myc jest również stymulowana w spoczynkowych limfocytach T i B po ekspozycji na odpowiednie mitogeny. Po wejściu komórki w cykl wzrostu, ekspresja c-myc pozostaje prawie stała. Po utracie przez komórkę zdolności do podziału (na przykład w przypadku komórek zróżnicowanych postmitotycznie), ekspresja c-myc ustaje.

Przykładem protoonkogenów pełniących funkcję receptorów czynnika wzrostu są geny kodujące receptory naskórkowego czynnika wzrostu. U ludzi receptory te są reprezentowane przez 4 białka, oznaczone jako HER1, HER2, HER3 i HER4 (od angielskiego receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu). Wszystkie warianty receptorów mają podobną strukturę i składają się z trzech domen: zewnątrzkomórkowego wiązania ligandów, transbłonowej lipofilowej i wewnątrzkomórkowej

th, który ma aktywność białkowej kinazy tyrozynowej i bierze udział w przekazywaniu sygnału do komórki. Gwałtowny wzrost ekspresji HER2 stwierdzono w raku piersi. Czynniki wzrostu naskórka stymulują proliferację, zapobiegają rozwojowi apoptozy, stymulują angiogenezę i przerzuty nowotworowe. Udowodniono wysoką skuteczność terapeutyczną przeciwciał monoklonalnych przeciwko zewnątrzkomórkowej domenie HER2 (lek trastuzumab, który przeszedł badania kliniczne w USA) w leczeniu raka piersi.

Dlatego protoonkogeny mogą normalnie funkcjonować jako regulatory „aktywacji” wzrostu i różnicowania komórek oraz służyć jako cele jądrowe dla sygnałów generowanych przez czynniki wzrostu. Zmienione lub rozregulowane mogą stanowić bodziec definiujący nieregulowany wzrost komórek i nieprawidłowe różnicowanie, co jest charakterystyczne dla stanów nowotworowych. Omówione powyżej dane wskazują na najważniejszą rolę protoonkogenów w funkcjonowaniu prawidłowych komórek oraz w regulacji ich proliferacji i różnicowania. „Rozbicie” tych mechanizmów regulacji wewnątrzkomórkowej (w wyniku działania retrowirusów, chemicznych czynników rakotwórczych, promieniowania itp.) może prowadzić do złośliwej transformacji komórki.

Oprócz protoonkogenów, które kontrolują proliferację komórek, uszkodzenie hamujących wzrost genów supresorowych nowotworu odgrywa ważną rolę w transformacji nowotworu.

(eng. hamujące wzrost geny supresorowe raka), pełniące funkcję antyonkogenów. W szczególności wiele nowotworów ma mutacje w genie kodującym syntezę białka p53 (białko supresorowe nowotworu p53), które wyzwala w normalnych komórkach szlaki sygnałowe, które są zaangażowane w regulację cyklu komórkowego (zatrzymanie przejścia z fazy G1 do faza S cyklu komórkowego), indukcja procesów apoptozy, zahamowanie angiogenezy. W komórkach nowotworowych siatkówczaka, kostniakomięsaka i drobnokomórkowego raka płuca nie dochodzi do syntezy białka siatkówczaka (białka pRB) z powodu mutacji genu RB kodującego to białko. Białko to bierze udział w regulacji fazy G1 cyklu komórkowego. Ważną rolę w rozwoju nowotworów odgrywa również mutacja genów bcl-2 (ang. anti-apoptotic protein B-cell lymphoma 2),

prowadzące do zahamowania apoptozy.

Dla wystąpienia nowotworu nie mniej ważna niż czynniki, które go powodują, jest selektywna wrażliwość komórek na te czynniki. Ustalono, że niezbędnym warunkiem pojawienia się guza jest obecność w początkowej tkance populacji dzielącej się

ruchome komórki. Zapewne dlatego dojrzałe neurony mózgowe w dorosłym organizmie, które całkowicie utraciły zdolność do dzielenia się, nigdy nie tworzą guza, w przeciwieństwie do glejowych elementów mózgu. Dlatego jasne jest, że wszystkie czynniki sprzyjające proliferacji tkanek również przyczyniają się do powstawania nowotworów. Pierwsza generacja dzielących się komórek wysoce zróżnicowanych tkanek nie jest dokładną kopią macierzystych, wysoce wyspecjalizowanych komórek, ale okazuje się być „krokiem wstecz” w tym sensie, że charakteryzuje się niższym stopniem zróżnicowania i pewnymi cechami embrionalnymi . Później, w procesie podziału, różnicują się w ściśle określonym kierunku, „dojrzewając” do fenotypu właściwego danej tkance. Komórki te mają mniej sztywny program zachowania niż komórki o pełnym fenotypie, a ponadto mogą być niekompetentne wobec niektórych wpływów regulacyjnych. Naturalnie aparat genetyczny tych komórek łatwiej przechodzi na ścieżkę transformacji guza,

oraz służą jako bezpośrednie cele dla czynników onkogennych. Zamienione w elementy nowotworowe zachowują pewne cechy charakterystyczne dla etapu rozwoju ontogenetycznego, na którym zostały złapane przez przejście do nowego stanu. Z tych pozycji staje się jasne nadwrażliwość na czynniki onkogenne tkanki embrionalnej, składającej się w całości z niedojrzałych, dzielących się

oraz elementy różnicujące. To również w dużej mierze determinuje to zjawiskoblastomogeneza przezłożyskowa: dawki blastomogennych związków chemicznych, nieszkodliwych dla ciężarnej samicy, działają na zarodek, co prowadzi do pojawienia się guzów w młodym po urodzeniu.

Etap stymulacji wzrostu guza

Po etapie inicjacji następuje etap stymulacji wzrostu guza. Na etapie inicjacji jedna komórka degeneruje się w komórkę nowotworową, ale cały szereg podziałów komórkowych jest nadal potrzebny do dalszego wzrostu nowotworu. Podczas tych powtarzających się podziałów powstają komórki o różnych zdolnościach do autonomicznego wzrostu. Komórki, które podlegają regulacyjnym wpływom organizmu, ulegają zniszczeniu, a komórki najbardziej podatne na autonomiczny wzrost uzyskują korzyści wzrostowe. Istnieje selekcja lub selekcja najbardziej autonomicznych komórek, a więc najbardziej złośliwych. Na wzrost i rozwój tych komórek wpływają różne czynniki – jedne przyspieszają ten proces, inne wręcz hamują, tym samym zapobiegając rozwojowi nowotworu. Czynniki, które same w sobie

nie są zdolne do inicjowania nowotworu, nie są w stanie wywołać transformacji nowotworowej, ale stymulują wzrost komórek nowotworowych, które już powstały, nazywane są kokarcynogenami. Należą do nich przede wszystkim czynniki powodujące proliferację, regenerację czy stan zapalny. Są to fenol, eter karbolowy, hormony, terpentyna, gojenie się ran, czynniki mechaniczne, mitogeny, regeneracja komórek itp. Czynniki te powodują wzrost guza dopiero po lub w połączeniu z czynnikiem rakotwórczym, na przykład rak błony śluzowej warg u palaczy fajki ( kokarcynogenny czynnik mechaniczny), rak przełyku i żołądka (czynniki mechaniczne i termiczne), rak pęcherza moczowego (w wyniku infekcji i podrażnienia), pierwotny rak wątroby (najczęściej na podłożu marskości wątroby), rak płuc (w dymie papierosowym, z wyjątkiem substancje rakotwórcze - benzpiren i nitrozoamina, zawierają fenole działające jako kokarcynogeny). pojęcie współrakotwórczość nie należy mylić z pojęciem synkarcynogeneza, o którym rozmawialiśmy wcześniej. Synergistyczne działanie kancerogenów rozumiane jest jako synkarcynogeneza, czyli substancje, które mogą powodować, wywoływać guza. Substancje te są zdolne do wzajemnego zastępowania się w indukcji nowotworu. Kokarcynogeneza odnosi się do czynników, które przyczyniają się do kancerogenezy, ale same w sobie nie są rakotwórcze.

Etap progresji guza

Po inicjacji i stymulacji rozpoczyna się etap progresji nowotworu. Progresja to stały wzrost złośliwych właściwości guza podczas jego wzrostu w organizmie gospodarza. Ponieważ nowotwór jest klonem komórek pochodzących z pojedynczej komórki macierzystej, zarówno wzrost, jak i progresja nowotworu są zgodne z ogólnymi biologicznymi wzorcami wzrostu klonów. Przede wszystkim w nowotworze można wyróżnić kilka puli komórek lub kilka grup komórek: pulę komórek macierzystych, pulę komórek proliferujących, pulę komórek nieproliferujących oraz pulę utraconych komórek.

Pula komórek macierzystych. Ta populacja komórek nowotworowych ma trzy właściwości: 1) zdolność do samoobsługi, tj. zdolność do przetrwania w nieskończoność przy braku podaży komórek: 2) zdolność do wytwarzania zróżnicowanych komórek; 3) zdolność do przywrócenia normalnej liczby komórek po uszkodzeniu. Tylko komórki macierzyste mają nieograniczony potencjał proliferacyjny, podczas gdy komórki nieproliferujące macierzyste nieuchronnie umierają po serii podziałów. Sle

W konsekwencji komórki macierzyste w nowotworach można zdefiniować jako komórki zdolne do nieograniczonej proliferacji i wznowienia wzrostu nowotworu po urazie, przerzutach i zaszczepieniu innym zwierzętom.

Pula proliferujących komórek. Pula proliferacyjna (lub frakcja wzrostowa) to odsetek komórek aktualnie uczestniczących w proliferacji, tj. w cyklu mitotycznym. Koncepcja puli proliferacyjnej w nowotworach stała się w ostatnich latach powszechna. Ma to ogromne znaczenie w związku z problemem leczenia nowotworów. Wynika to z faktu, że wiele aktywnych środków przeciwnowotworowych działa głównie na dzielące się komórki, a wielkość puli proliferacyjnej może być jednym z czynników determinujących rozwój schematów leczenia nowotworów. Badając aktywność proliferacyjną komórek nowotworowych, okazało się, że czas trwania cyklu w takich komórkach jest krótszy, a pula proliferacyjna komórek jest większa niż w normalnej tkance, ale jednocześnie oba te wskaźniki nigdy nie osiągają wartości charakterystyczne dla tkanki normalnej regenerującej lub stymulowanej. Nie mamy prawa mówić o gwałtownym wzroście aktywności proliferacyjnej komórek nowotworowych, ponieważ normalna tkanka może proliferować i proliferować podczas regeneracji intensywniej niż guz rośnie.

Pula komórek nieproliferujących . Reprezentowane przez dwa rodzaje komórek. Z jednej strony są to komórki, które są zdolne do dzielenia się, ale wyszły z cyklu komórkowego i weszły w stadium G. 0 lub faza, w której. Głównym czynnikiem determinującym pojawienie się tych komórek w nowotworach jest niedostateczne ukrwienie, prowadzące do niedotlenienia. Zrąb guzów rośnie wolniej niż miąższ. Wraz ze wzrostem guza przerastają one własne ukrwienie, co prowadzi do zmniejszenia puli proliferacyjnej. Z drugiej strony pula komórek nieproliferujących jest reprezentowana przez komórki dojrzewające; niektóre komórki nowotworowe są zdolne do dojrzewania i dojrzewania do dojrzałych form komórkowych. Jednak podczas normalnej proliferacji w dorosłym organizmie przy braku regeneracji istnieje równowaga między dzielącymi się i dojrzewającymi komórkami. W tym stanie 50% komórek powstałych podczas podziału ulega zróżnicowaniu, co oznacza, że ​​tracą zdolność do reprodukcji. W nowotworach zmniejsza się pula dojrzewających komórek; mniej niż 50% komórek różnicuje się, co jest warunkiem progresywnego wzrostu. Mechanizm tego zakłócenia pozostaje niejasny.

Pula utraconych komórek. Zjawisko utraty komórek w nowotworach jest znane od dawna, determinują je trzy różne procesy: śmierć komórki, przerzuty, dojrzewanie i złuszczanie komórek (bardziej typowe dla nowotworów przewodu pokarmowego i skóry). Oczywiście w przypadku większości nowotworów głównym mechanizmem utraty komórek jest śmierć komórki. W nowotworach może przebiegać dwojako: 1) w obecności strefy martwicy komórki w sposób ciągły obumierają na granicy tej strefy, co prowadzi do wzrostu ilości materiału martwiczego; 2) śmierć izolowanych komórek poza strefą martwicy. Cztery główne mechanizmy mogą prowadzić do śmierci komórki:

1) wady wewnętrzne komórek nowotworowych, tj. defekty DNA komórkowego;

2) dojrzewanie komórek w wyniku zachowania w nowotworach procesu charakterystycznego dla normalnych tkanek; 3) niedostateczny dopływ krwi wynikający z opóźnienia wzrostu naczyń w wyniku wzrostu nowotworu (najważniejszy mechanizm śmierci komórek w nowotworach); 4) immunologiczne zniszczenie komórek nowotworowych.

Stan powyższych pul komórek tworzących guz determinuje progresję nowotworu. Prawa progresji nowotworu zostały sformułowane w 1949 r. przez L. Fouldsa jako sześć zasad rozwoju nieodwracalnych zmian jakościowych w nowotworze, prowadzących do akumulacji złośliwości (złośliwości).

Zasada nr 1. Nowotwory powstają niezależnie od siebie (procesy złośliwości przebiegają niezależnie od siebie w różnych guzach u tego samego zwierzęcia).

Zasada 2. Progresja w tym nowotworze nie zależy od dynamiki procesu w innych nowotworach tego samego organizmu.

Zasada 3. Procesy złośliwości nie zależą od wzrostu guza.

Uwagi:

a) podczas pierwotnej manifestacji guz może znajdować się na innym etapie złośliwości; b) nieodwracalne zmiany jakościowe zachodzące w

guzy są niezależne od wielkości guza.

Zasada 4. Progresję guza można przeprowadzić stopniowo lub nagle, nagle.

Zasada 5. Progresja guza (lub zmiana właściwości guza) przebiega w jednym (alternatywnym) kierunku.

Zasada 6. Progresja guza nie zawsze osiąga swój końcowy punkt rozwoju podczas życia żywiciela.

Z powyższego wynika, że ​​progresja nowotworu jest związana z ciągłym podziałem komórek nowotworowych w procesie:

Następnie pojawiają się komórki, które różnią się właściwościami od pierwotnych komórek nowotworowych. Przede wszystkim dotyczy to przesunięć biochemicznych w komórce nowotworowej: nie tyle nowe reakcje biochemiczne czy procesy powstają w guzie, ale następuje zmiana stosunku między procesami zachodzącymi w komórkach normalnej, niezmienionej tkanki.

W komórkach nowotworowych obserwuje się zmniejszenie procesów oddychania (według Otto Warburga, 1955, niewydolność oddechowa jest podstawą transformacji komórek nowotworowych). Brak energii wynikający ze spadku oddychania zmusza komórkę do niejako nadrabiania strat energetycznych. Prowadzi to do aktywacji glikolizy tlenowej i beztlenowej. Przyczyną wzrostu intensywności glikolizy jest wzrost aktywności heksokinazy i brak cytoplazmatycznej dehydrogenazy glicerofosforanowej. Uważa się, że około 50% zapotrzebowania energetycznego komórek nowotworowych pokrywa glikoliza. Powstawanie produktów glikolizy (kwas mlekowy) w tkance nowotworowej powoduje kwasicę. Rozkład glukozy w komórce przebiega również wzdłuż szlaku pentozofosforanowego. Spośród reakcji oksydacyjnych w komórce następuje rozkład kwasów tłuszczowych i aminokwasów. W guzie gwałtownie wzrasta aktywność enzymów anabolicznych metabolizmu kwasów nukleinowych, co wskazuje na wzrost ich syntezy.

Większość komórek nowotworowych namnaża się. Ze względu na zwiększoną proliferację komórek zwiększa się synteza białek. Jednak w komórce nowotworowej, oprócz zwykłych białek komórkowych, zaczynają być syntetyzowane nowe białka, których nie ma w normalnej oryginalnej tkance, jest to konsekwencja odróżnicowanie komórki nowotworowe w swoich właściwościach zaczynają zbliżać się do komórek embrionalnych i komórek progenitorowych. Białka specyficzne dla nowotworu są podobne do białek embrionalnych. Ich określenie jest ważne we wczesnej diagnostyce nowotworów złośliwych. Na przykład Yu.S. Tatarinov i G.I. Abelev jest fetoproteiną, która nie jest wykrywana w surowicy krwi zdrowych osób dorosłych, ale występuje z dużą trwałością w niektórych postaciach raka wątroby, a także w nadmiernej regeneracji wątroby w warunkach uszkodzenia. Skuteczność ich proponowanej reakcji została potwierdzona przez weryfikację WHO. Inne białko wyizolowane przez Yu.S. Tatarinov jest trofoblastyczną 1-glikoproteiną, której wzrost syntezy obserwuje się w nowotworach i ciąży. Ważną wartością diagnostyczną jest oznaczanie białek rakowo-płodowych.

kov o różnej masie cząsteczkowej, antygenie embrionalnym raka itp.

Jednocześnie uszkodzenie struktury DNA prowadzi do tego, że komórka traci zdolność do syntezy niektórych białek, które syntetyzowała w normalnych warunkach. A ponieważ enzymy są białkami, komórka traci szereg określonych enzymów iw rezultacie szereg określonych funkcji. To z kolei prowadzi do wyrównania lub wyrównania spektrum enzymatycznego różnych komórek tworzących nowotwór. Komórki nowotworowe mają stosunkowo jednolite spektrum enzymów, co odzwierciedla ich odróżnicowanie.

Można wyróżnić szereg właściwości specyficznych dla guzów i ich komórek składowych.

1. Niekontrolowana proliferacja komórek. Ta właściwość jest istotną cechą każdego guza. Guz rozwija się kosztem zasobów organizmu i przy bezpośrednim udziale czynników humoralnych. organizm gospodarza, ale ten wzrost nie jest spowodowany ani uwarunkowany jego potrzebami; wręcz przeciwnie, rozwój guza nie tylko nie utrzymuje homeostazy organizmu, ale także ma stałą tendencję do jej zakłócania. Oznacza to, że przez niekontrolowany wzrost oznaczają wzrost, który nie wynika z potrzeb organizmu. Jednocześnie lokalne i ogólnoustrojowe czynniki ograniczające mogą wpływać na guz jako całość, spowalniać tempo wzrostu i określać liczbę proliferujących w nim komórek. Spowolnienie wzrostu guza może również przebiegać wzdłuż ścieżki zwiększonej destrukcji komórek nowotworowych (jak np. w mysich i szczurzych wątrobiakach, które tracą do 90% podzielonych komórek podczas każdego cyklu mitotycznego). Dziś nie mamy już prawa zabierać głosu, jak zrobili to nasi poprzednicy 10–20 lat temu, że komórki nowotworowe na ogół nie są wrażliwe na bodźce regulacyjne i wpływy. Tak więc do niedawna uważano, że komórki nowotworowe całkowicie tracą zdolność kontaktowego hamowania; nie są podatne na hamujący podział wpływu sąsiednich komórek (dzieląca się komórka w kontakcie z sąsiednią komórką w normalnych warunkach przestaje się dzielić). Okazało się, że komórka nowotworowa nadal zachowuje zdolność kontaktowego hamowania, tylko efekt występuje przy wyższym stężeniu komórek niż normalnie i przy kontakcie komórki nowotworowej z komórkami prawidłowymi.

Komórka nowotworowa podlega również hamującemu proliferacji działaniu inhibitorów proliferacji tworzonych przez dojrzałe komórki (na przykład cytokiny i regulatory o niskiej masie cząsteczkowej). Wpływają na wzrost guza i cAMP, cGMP, prostaglandyny: cGMP

stymuluje proliferację komórek, a cAMP ją hamuje. W guzie równowaga jest przesunięta w kierunku cGMP. Prostaglandyny wpływają na proliferację komórek nowotworowych poprzez zmianę stężenia cyklicznych nukleotydów w komórce. Wreszcie, czynniki wzrostu surowicy, zwane poetynami, mogą wpływać na wzrost guza. różne metabolity dostarczane do guza przez krew.

Komórki i substancja międzykomórkowa, które stanowią podstawę mikrośrodowiska guza, mają ogromny wpływ na proliferację komórek nowotworowych. Tak więc guz, który powoli rośnie w jednym miejscu ciała, przeszczepiony w inne miejsce, zaczyna szybko rosnąć. Na przykład, łagodny brodawczak królika Shoup, przeszczepiony do tego samego zwierzęcia, ale do innych części ciała (mięśnie, wątroba, śledziona, żołądek, pod skórą), zamienia się w wysoce złośliwy nowotwór, który nacieka i niszczenie sąsiednich tkanek szybko prowadzi do śmierci organizmu.

W patologii człowieka występują etapy, w których komórki błony śluzowej wchodzą do przełyku i zakorzeniają się w nim. Taka „dystopiczna” tkanka ma tendencję do tworzenia guzów.

Komórki nowotworowe tracą jednak górny „limit” liczby swoich podziałów (tzw. limit Hayflicka). Normalne komórki dzielą się do pewnego maksymalnego limitu (u ssaków w warunkach hodowli komórkowej do 30-50 podziałów), po czym umierają. Komórki nowotworowe nabierają zdolności do nieskończonego podziału. Efektem tego zjawiska jest unieśmiertelnienie („nieśmiertelność”) danego klonu komórkowego (o ograniczonej żywotności każdej pojedynczej komórki, jej składowej).

Dlatego nieuregulowany wzrost należy uznać za podstawową cechę każdego guza, podczas gdy wszystkie poniższe cechy, które zostaną omówione, mają charakter drugorzędny – wynikają z progresji nowotworu.

2. Anaplazja (z greckiego ana - przeciwieństwo, przeciwieństwo i plaza - tworzenie), kataplazja. Wielu autorów uważa, że ​​charakterystyczną cechą nowotworu złośliwego jest anaplazja, czyli obniżenie poziomu zróżnicowania tkanki (cechy morfologiczne i biochemiczne) po jej przekształceniu nowotworowym. Komórki nowotworowe tracą zdolność, charakterystyczną dla komórek prawidłowych, do tworzenia określonych struktur tkankowych i wytwarzania określonych substancji. Kataplazja jest zjawiskiem złożonym i nie można go wytłumaczyć jedynie zachowaniem cech niedojrzałości odpowiadających stadium ontogenezy komórki, w którym została przejęta przez transformację nieplastyczną. Ten proces obejmuje guz

komórki nie są w tym samym stopniu, co często prowadzi do powstania komórek, które nie mają analogów w normalnej tkance. W takich komórkach występuje mozaika zachowanych i utraconych cech komórek o określonym poziomie dojrzałości.

3. Atypizm. Anaplazja związana jest z atypizmem (z greckiego a – negacja i typicos – przykładowy, typowy) komórek nowotworowych. Istnieje kilka rodzajów atypii.

Atypizm rozmnażania, ze względu na wspomniany wcześniej nieuregulowany wzrost komórek i utratę górnej granicy lub „granicy” liczby ich podziałów.

Atypizm różnicowania, objawiający się częściowym lub całkowitym zahamowaniem dojrzewania komórek.

Atypizm morfologiczny, który dzieli się na komórkowy i tkankowy. W komórkach złośliwych występuje znaczna zmienność wielkości i kształtu komórek, wielkości i liczby poszczególnych organelli komórkowych, zawartości DNA w komórkach, kształtu

oraz liczba chromosomów. W nowotworach złośliwych wraz z atypizmem komórkowym występuje atypizm tkankowy, który wyraża się tym, że w porównaniu z normalnymi tkankami nowotwory złośliwe mają inny kształt i wielkość struktur tkankowych. Na przykład wielkość i kształt komórek gruczołowych w guzach od tkanka gruczołowa gruczolakoraki znacznie różnią się od pierwotnych normalnych tkanek. Atypizm tkankowy bez atypizmu komórkowego jest typowy tylko dla guzów łagodnych.

Atypizm metaboliczny i energetyczny, który obejmuje: intensywną syntezę onkoprotein (białka „guz” lub „guz”); zmniejszenie syntezy i zawartości histonów (białka supresorowe transkrypcji); wykształcenie nie charakterystyczne dla dojrzałych

komórki białek embrionalnych (w tym -fetoproteina); zmiana metody resyntezy ATP; pojawienie się „pułapek” substratowych, które objawiają się zwiększonym wychwytem i zużyciem glukozy do produkcji energii, aminokwasów do budowy cytoplazmy, cholesterolu do budowy błon komórkowych, a także α-tokoferolu i innych przeciwutleniaczy do ochrony przed wolne rodniki i stabilizacja membran; spadek stężenia wewnątrzkomórkowego przekaźnika cAMP w komórce.

Atypizm fizykochemiczny, który sprowadza się do wzrostu zawartości jonów wody i potasu w komórkach nowotworowych na tle spadku stężenia jonów wapnia i magnezu. Jednocześnie wzrost zawartości wody ułatwia dyfuzję substratów metabolicznych

wewnątrz komórek i jego produktów na zewnątrz; spadek zawartości Ca2+ zmniejsza adhezję międzykomórkową, a wzrost stężenia K+ zapobiega rozwojowi kwasicy wewnątrzkomórkowej spowodowanej wzmożoną glikolizą i gromadzeniem się kwasu mlekowego w rosnącej obwodowej strefie guza, ponieważ następuje intensywne wychodzenie z rozpadające się struktury K+ i białka.

Atypizm funkcjonalny, charakteryzujący się całkowitą lub częściową utratą zdolności komórek nowotworowych do wytwarzania określonych produktów (hormonów, wydzielin, włókien); lub niewystarczające, nieodpowiednie wzmocnienie tego wytwarzania (na przykład wzrost syntezy insuliny przez wyspiaka, nowotwór z komórek wysp trzustkowych Langerhansa); lub „perwersja” zauważonej funkcji (synteza hormonu przez komórki nowotworowe w raku piersi) Tarczyca– kalciotonina lub synteza przez komórki nowotworowe raka płuca hormonów przedniego płata przysadki – hormon adrenokortykotropowy, hormon antydiuretyczny itp.). Atypizm funkcjonalny jest zwykle związany z atypizmem biochemicznym.

Atypizm antygenowy, który objawia się uproszczeniem antygenowym lub odwrotnie, pojawieniem się nowych antygenów. W pierwszym przypadku komórki nowotworowe tracą antygeny, które były obecne w pierwotnych normalnych komórkach (na przykład utrata narządowo specyficznego antygenu h wątroby przez hepatocyty nowotworowe), a w

drugi to pojawienie się nowych antygenów (na przykład -fetoproteina).

Atypizm „interakcji” komórek nowotworowych z ciałem, który polega na tym, że komórki nie uczestniczą w skoordynowanej, wzajemnie powiązanej aktywności narządów i tkanek ciała, ale wręcz przeciwnie, naruszają tę harmonię. Na przykład połączenie immunosupresji, zmniejszenia odporności przeciwnowotworowej i nasilenia wzrostu guza przez układ odpornościowy prowadzi do ucieczki komórek nowotworowych z układu nadzoru immunologicznego. Wydzielanie hormonów i innych substancji biologicznie czynnych przez komórki nowotworowe, pozbawienie organizmu niezbędnych aminokwasów i przeciwutleniaczy, efekt stresu nowotworowego itp. pogorszyć sytuację.

4. Inwazja i destrukcyjny wzrost. Zdolność komórek nowotworowych do wrastania (inwazyjność) do otaczających zdrowych tkanek (rozrost destrukcyjny) i ich niszczenia jest cechą charakterystyczną wszystkich nowotworów. Guz indukuje wzrost tkanki łącznej, a to prowadzi do powstania podścieliska guza, niejako „macierzy”, bez której rozwój nowotworu jest niemożliwy. Komórki nowotworowe

Z kolei kąpiel tkanki łącznej stymuluje rozmnażanie wrastających w nią komórek nowotworowych, uwalniając niektóre substancje biologicznie czynne. Właściwości inwazyjności są, ściśle rzecz biorąc, niespecyficzne dla nowotworów złośliwych. Podobne procesy można zaobserwować w zwykłych reakcjach zapalnych.

Naciekający wzrost guza prowadzi do zniszczenia normalnych tkanek sąsiadujących z guzem. Jego mechanizm związany jest z uwalnianiem enzymów proteolitycznych (kolagenazy, katepsyny B itp.), substancje toksyczne, konkurencja z normalnymi komórkami o energię i tworzywa sztuczne (w szczególności o glukozę).

5. Nieprawidłowości chromosomalne. Często znajdują się w komórkach nowotworowych i mogą być jednym z mechanizmów progresji nowotworu.

6. Przerzut(z greckiego meta - środek, statis - pozycja). Rozprzestrzenianie się komórek nowotworowych przez oddzielenie od głównego ogniska jest głównym objawem nowotworów złośliwych. Zazwyczaj aktywność komórki nowotworowej nie kończy się na guzie pierwotnym, prędzej czy później komórki nowotworowe migrują ze zwartej masy guza pierwotnego, są przenoszone przez krew lub limfę i osadzają się gdzieś w węźle chłonnym lub w innym papierowa chusteczka. Istnieje wiele powodów migracji.

Ważną przyczyną osiadania jest po prostu brak miejsca (przeludnienie prowadzi do migracji): ciśnienie wewnętrzne w guzie pierwotnym stale rośnie, aż do momentu, gdy komórki zaczynają być z niego wypychane.

Komórki wchodzące w mitozę stają się zaokrąglone i w dużej mierze tracą połączenia z otaczającymi komórkami, częściowo z powodu zakłócenia normalnej ekspresji cząsteczek adhezyjnych komórek. Ponieważ w guzie jednocześnie dzieli się znaczna liczba komórek, ich kontakty w tym niewielkim obszarze są osłabione, a komórki takie łatwiej mogą wypaść z masy całkowitej niż normalne.

W trakcie progresji komórki nowotworowe w coraz większym stopniu nabywają zdolności do samodzielnego wzrostu, w wyniku czego odrywają się od guza.

Istnieją następujące drogi przerzutów: limfogenne, krwiopochodne, hematolimfogenne, „kawitacyjne” (przenoszenie komórek nowotworowych przez płyny w jamach ciała, na przykład płyn mózgowo-rdzeniowy), implantacja (bezpośrednie przejście komórek nowotworowych z powierzchni nowotworu na powierzchnię tkanki lub narządu).

To, czy nowotwór ulegnie przerzutom, a jeśli tak, to kiedy, zależy od właściwości komórek nowotworowych i ich bezpośredniego otoczenia. Jednak tam, gdzie uwolniona komórka będzie migrować, gdzie się osiedli i kiedy wykształci się z niej dojrzały nowotwór, istotna rola przypada organizmowi gospodarza. Klinicyści i eksperymentatorzy od dawna zauważyli, że przerzuty w ciele rozprzestrzeniają się nierównomiernie, najwyraźniej dając pierwszeństwo niektórym tkankom. Tak więc śledziona prawie zawsze unika tego losu, podczas gdy wątroba, płuca i węzły chłonne są ulubionymi miejscami osiedlania się komórek przerzutowych. Uzależnienie niektórych komórek nowotworowych od niektórych narządów czasami osiąga skrajną ekspresję. Na przykład, czerniak myszy został opisany ze szczególnym powinowactwem do tkanki płucnej. Podczas przeszczepiania takiego mysiego czerniaka, w łapę, której wcześniej wszczepiono tkankę płucną, czerniak rósł tylko w tkance płucnej, zarówno w okolicy implantowanej, jak i w normalnym płucu zwierzęcia.

W niektórych przypadkach przerzuty nowotworowe zaczynają się tak wcześnie i z takim guzem pierwotnym, że wyprzedzają jego wzrost, a wszystkie objawy choroby są spowodowane przerzutami. Nawet podczas autopsji czasami niemożliwe jest znalezienie pierwotnego źródła przerzutów wśród wielu ognisk nowotworowych.

Sam fakt obecności komórek nowotworowych w naczyniach limfatycznych i krwionośnych nie przesądza o rozwoju przerzutów. Znane są liczne przypadki, gdy na pewnym etapie choroby, najczęściej pod wpływem leczenia, znikają z krwi i nie rozwijają się przerzuty. Większość komórek nowotworowych krążących w łożysku naczyniowym umiera po pewnym czasie. Kolejna część komórek umiera pod wpływem przeciwciał, limfocytów i makrofagów. I tylko najmniejsza część z nich znajduje sprzyjające warunki do ich istnienia i reprodukcji.

Rozróżnij przerzuty wewnątrzorganiczne, regionalne i odległe. Przerzuty wewnątrzorganiczne to oderwane komórki nowotworowe, które są utrwalone w tkankach tego samego narządu, w którym wyrósł nowotwór, i które dają wzrost wtórny. Najczęściej takie przerzuty występują drogą limfogenną. Nazywane są przerzuty regionalne, które znajdują się w węzłach chłonnych przylegających do narządu, w którym wyrósł guz. W początkowych stadiach wzrostu guza węzły chłonne reagują narastającym przerostem tkanki limfatycznej i siatkowatej elementy komórkowe. W miarę postępu nowotworu uwrażliwione komórki limfoidalne migrują z regionalnego węzła chłonnego do bardziej odległych.

Wraz z rozwojem przerzutów w węzłach chłonnych zmniejszają się w nich procesy proliferacyjne i hiperplastyczne, dochodzi do dystrofii elementów komórkowych węzła chłonnego i reprodukcji komórek nowotworowych. Węzły chłonne są powiększone. Przerzuty odległe oznaczają rozsiew lub uogólnienie procesu nowotworowego i są poza zasięgiem radykalnego działania terapeutycznego.

7. Nawrót(od łac. recedivas - powrót; przebudowa choroba). Polega ona na: a) niecałkowitym usunięciu komórek nowotworowych w trakcie leczenia, b) implantacji komórek nowotworowych do otaczającej normalnej tkanki, c) przeniesieniu onkogenów do prawidłowych komórek.

Wymienione właściwości guzów determinują cechy wzrostu guza, cechy przebiegu choroby nowotworowej. W klinice zwyczajowo rozróżnia się dwa rodzaje wzrostu guza: łagodny i złośliwy, które mają następujące właściwości.

Do łagodny wzrost typowy z reguły powolny wzrost guza z ekspansją tkanek, brak przerzutów, zachowanie struktury pierwotnej tkanki, niska aktywność mitotyczna komórek i występowanie atypizmu tkanek.

Do złośliwy wzrost typowo charakteryzuje się szybkim wzrostem z destrukcją pierwotnej tkanki i głęboką penetracją do otaczających tkanek, częstymi przerzutami, znaczną utratą struktury pierwotnej tkanki, wysoką aktywnością mitotyczną i amitotyczną komórek oraz przewagą atypii komórkowej.

Proste wyliczenie cech łagodnego i złośliwego wzrostu wskazuje na umowność takiego podziału guzów. Guz, który jest inny łagodny wzrost, zlokalizowany w ważnych narządach, jest nie mniej, jeśli nie bardziej niebezpieczny dla organizmu, niż złośliwy guz zlokalizowany z dala od ważnych narządów. Ponadto nowotwory łagodne, zwłaszcza pochodzenia nabłonkowego, mogą stać się złośliwe. Często można prześledzić złośliwość łagodnych narośli u ludzi.

Z punktu widzenia mechanizmów progresji guza łagodny wzrost (tj. łagodny guz) jest etapem tej progresji. Nie można twierdzić, że łagodny guz we wszystkich przypadkach jest obowiązkowym etapem rozwoju nowotworu złośliwego, ale niewątpliwy fakt, że często tak jest, uzasadnia ideę łagodnego guza jako jednej z początkowych faz progresji . Wiadomo, że nowotwory

przez całe życie organizmu nie stają się złośliwe. Są to z reguły nowotwory bardzo wolno rosnące i możliwe, że ich złośliwość trwa dłużej niż czas życia organizmu.

Zasady klasyfikacji nowotworów

Zgodnie z przebiegiem klinicznym wszystkie nowotwory dzielą się na łagodne i złośliwe.

Zgodnie z zasadą histogenetyczną, polegającą na ustaleniu, czy nowotwór należy do określonego tkankowego źródła rozwoju, wyróżnia się guzy:

tkanka nabłonkowa;

tkanka łączna;

tkanka mięśniowa;

tkanka tworząca melaninę;

układ nerwowy i błony mózgu;

systemy krwi;

potworniak.

Zgodnie z zasadą histologiczną, która opiera się na nasileniu atypii, rozróżnia się guzy dojrzałe (z przewagą atypii tkankowej) i niedojrzałe (z przewagą atypizmu komórkowego).

Zgodnie z zasadą onkologiczną nowotwory są charakteryzowane zgodnie z Międzynarodową Klasyfikacją Chorób.

Zgodnie z rozpowszechnieniem procesu uwzględnia się cechy ogniska pierwotnego, przerzuty do węzłów chłonnych i przerzuty odległe. Stosowany jest międzynarodowy system TNM, gdzie T (guz)

– charakterystyka guza, N (guz) – obecność przerzutów w węzłach chłonnych, M (przerzuty) – obecność przerzutów odległych.

Układ odpornościowy i wzrost guza

Komórki nowotworowe zmieniają swój skład antygenowy, co zostało wielokrotnie wykazane (w szczególności w pracach akademika L.A. Zilbera, który w latach 50. XX wieku założył pierwsze naukowe laboratorium immunologii nowotworów w naszym kraju). W konsekwencji proces ten musi nieuchronnie obejmować układ odpornościowy, którego jedną z najważniejszych funkcji jest cenzura, czyli wykrywanie i niszczenie „obcego” w ciele. Komórki nowotworowe, które zmieniły swój skład antygenowy, reprezentują ten „obcy” podatny na zniszczenie.

Niju. Transformacja guza zachodzi stale i stosunkowo często w ciągu życia, ale mechanizmy odpornościowe eliminują lub tłumią reprodukcję komórek nowotworowych.

Analiza immunohistochemiczna skrawków tkanek różnych nowotworów ludzkich i zwierzęcych wykazała, że ​​są one często naciekane komórkami układu odpornościowego. Ustalono, że w obecności limfocytów T, komórek NK lub szpikowych komórek dendrytycznych w guzie rokowanie jest znacznie lepsze. Na przykład, częstość 5-letnich przeżyć u chorych na raka jajnika w przypadku wykrycia limfocytów T w guzie usuniętym podczas operacji wynosi 38%, a przy braku nacieku limfocytów T w guzie tylko 4,5%. U pacjentów z rakiem żołądka ten sam wskaźnik z naciekiem nowotworu przez komórki NK lub komórki dendrytyczne wynosi odpowiednio 75% i 78%, a przy niskim nacieku tych komórek odpowiednio 50% i 43%.

Konwencjonalnie wyróżnia się dwie grupy mechanizmów odporności przeciwnowotworowej: naturalną odporność i rozwój odpowiedzi immunologicznej.

Wiodącą rolę w mechanizmach naturalnej odporności odgrywają komórki NK, a także aktywowane makrofagi i granulocyty. Komórki te wykazują naturalną i zależną od przeciwciał cytotoksyczność komórkową wobec komórek nowotworowych. Ze względu na to, że manifestacja tego działania nie wymaga długotrwałego różnicowania i zależnej od antygenu proliferacji odpowiednich komórek, mechanizmy naturalnej odporności tworzą pierwszy szczebel obrony przeciwnowotworowej organizmu, ponieważ są one zawsze zawarte w to natychmiast.

Główną rolę w eliminacji komórek nowotworowych podczas rozwoju odpowiedzi immunologicznej odgrywają efektorowe limfocyty T, które tworzą drugi rzut obronny. Należy podkreślić, że dla rozwoju odpowiedzi immunologicznej, kończącej się wzrostem liczby cytotoksycznych limfocytów T (synonim: T-killers) i T-efektów nadwrażliwości typu opóźnionego (synonim: aktywowany prozapalny Th1 limfocyty), trwa to od 4 do 12 dni. Wynika to z procesów aktywacji, proliferacji i różnicowania komórek odpowiednich klonów limfocytów T. Pomimo czasu trwania rozwoju odpowiedzi immunologicznej, to on zapewnia drugi szczebel obrony organizmu. Ten ostatni, ze względu na wysoką specyficzność receptorów rozpoznających antygen limfocytów T, znaczny wzrost (tysiące do setek tysięcy razy) liczby komórek odpowiednich klonów w wyniku proliferacji i różnicowania

poprzedników, jest znacznie bardziej selektywny i skuteczny. Analogicznie do obecnych systemów uzbrojenia armii różnych krajów, mechanizmy naturalnego oporu można porównać z armiami czołgów, a efektorowe limfocyty T z wysoce precyzyjną bronią kosmiczną.

Wraz ze wzrostem liczby efektorowych limfocytów T i ich aktywacją rozwój odpowiedzi immunologicznej na antygeny nowotworowe w wyniku interakcji limfocytów T i B prowadzi do aktywacji klonalnej, proliferacji i różnicowania limfocytów B w komórki plazmatyczne wytwarzanie przeciwciał. Te ostatnie w większości przypadków nie hamują wzrostu guzów, wręcz przeciwnie, mogą nasilać ich wzrost (zjawisko wzmocnienia immunologicznego związane z „osłoną” antygenów nowotworowych). Jednocześnie przeciwciała mogą uczestniczyć w cytotoksyczności komórkowej zależnej od przeciwciał. Komórki nowotworowe z utrwalonymi przeciwciałami IgG są rozpoznawane przez komórki NK przez receptor dla fragmentu Fc IgG (Fc RIII, CD16). W przypadku braku sygnału z receptora hamującego zabójcę (w przypadku jednoczesnego obniżenia ekspresji cząsteczek zgodności tkankowej klasy I przez komórki nowotworowe w wyniku ich transformacji) komórki NK dokonują lizy komórki docelowej pokrytej przeciwciałami. Cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał może również obejmować naturalne przeciwciała, które są obecne w organizmie w niskim mianie przed kontaktem z odpowiednim antygenem, tj. przed rozwojem odpowiedzi immunologicznej. Powstawanie naturalnych przeciwciał jest konsekwencją spontanicznego różnicowania odpowiednich klonów limfocytów B.

Rozwój komórkowej odpowiedzi immunologicznej wymaga pełnej prezentacji peptydów antygenowych w połączeniu z cząsteczkami głównego układu zgodności tkankowej I (na przykład cytotoksyczne limfocyty T) i klasy II (dla limfocytów Th1) oraz dodatkowe sygnały kostymulujące (w szczególności sygnały obejmujące CD80/CD86). Limfocyty T otrzymują ten zestaw sygnałów podczas interakcji z profesjonalnymi komórkami prezentującymi antygen (komórki dendrytyczne i makrofagi). Dlatego rozwój odpowiedzi immunologicznej wymaga naciekania guza nie tylko przez limfocyty T, ale także przez komórki dendrytyczne i NK. Aktywowane komórki NK dokonują lizy komórek nowotworowych, które wyrażają ligandy dla receptorów aktywujących zabójcę i mają obniżoną ekspresję cząsteczek głównego kompleksu zgodności tkankowej klasy I (te ostatnie działają jako ligand dla receptorów hamujących zabójców). Aktywacja komórek NK prowadzi również do wydzielania IFN-, TNF-,

czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i monocytów (GM-CSF), chemokiny. Z kolei te cytokiny aktywują komórki dendrytyczne, które migrują do regionalnych węzłów chłonnych i wywołują rozwój odpowiedzi immunologicznej.

Na normalne funkcjonowanie układu odpornościowego, prawdopodobieństwo przeżycia pojedynczych transformowanych komórek w organizmie jest bardzo niskie. Zwiększa się w niektórych wrodzonych niedoborach odporności związanych z upośledzeniem funkcji naturalnych efektorów odporności, narażeniem na czynniki immunosupresyjne i starzeniem się. Wpływy hamujące układ odpornościowy przyczyniają się do powstawania nowotworów i odwrotnie. Sam guz ma wyraźny efekt immunosupresyjny, ostro hamuje immunogenezę. Działanie to realizowane jest poprzez syntezę cytokin (IL-10, transformujący czynnik wzrostu-), mediatorów niskocząsteczkowych (prostaglandyn), aktywację regulatorowych limfocytów T CD4+ CD25+ FOXP3+. Doświadczalnie udowodniono możliwość bezpośredniego cytotoksycznego wpływu komórek nowotworowych na komórki układu odpornościowego. W związku z powyższym normalizacja funkcji układu odpornościowego w nowotworach jest niezbędnym elementem złożonego leczenia patogenetycznego.

Leczenie, w zależności od rodzaju nowotworu, jego wielkości, rozprzestrzenienia, obecności lub braku przerzutów, obejmuje zabieg chirurgiczny, chemioterapię i radioterapię, które same mogą mieć działanie immunosupresyjne. Korekta funkcji układu odpornościowego za pomocą immunomodulatorów powinna być przeprowadzona dopiero po zakończeniu radioterapii i / lub chemioterapii (ryzyko rozwoju polekowej tolerancji immunologicznej na antygeny nowotworowe w wyniku zniszczenia przeciwnowotworowych klonów T- limfocyty, gdy ich proliferacja jest aktywowana przed wyznaczeniem cytostatyków). W przypadku braku późniejszej chemioterapii lub radioterapii, stosowanie immunomodulatorów we wczesnym okresie pooperacyjnym (na przykład mielopid limfotropowy, imunofan, polioksydonium) może znacznie zmniejszyć liczbę powikłań pooperacyjnych.

Obecnie intensywnie rozwijane są podejścia do immunoterapii nowotworów. Testowane są metody aktywnej swoistej immunoterapii (wprowadzanie szczepionek z komórek nowotworowych, ich ekstraktów, oczyszczonych lub rekombinowanych antygenów nowotworowych); aktywna immunoterapia nieswoista (podawanie szczepionki BCG, szczepionek na bazie Corynebacterium parvum i innych drobnoustrojów w celu uzyskania efektu adiuwantowego i zamiany

Określenie i ocena ciężkości leczenia tej choroby są dostępne dla każdej instytucji medycznej. Pojęcie „zespół ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej” jako termin jest akceptowane przez międzynarodową społeczność lekarzy różnych specjalności w większości krajów świata.

Objawy rozwoju zespołu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej

Według statystyk częstość choroby u pacjentów sięga 50%. Jednak u pacjentów z wysoka temperatura ciała (jest to jeden z objawów zespołu) znajdującego się na oddziale intensywnej terapii, zespół ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej obserwuje się u 95% pacjentów.

Zespół może trwać tylko kilka dni, ale może utrzymywać się dłużej, aż do obniżenia poziomu cytokin i tlenku azotu (NO) we krwi, do momentu przywrócenia równowagi między cytokinami prozapalnymi i przeciwzapalnymi , a układ odpornościowy kontroluje produkcję cytokin.

Wraz ze spadkiem hipercytokinemii objawy ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej mogą stopniowo ustępować, w takich przypadkach ryzyko wystąpienia powikłań gwałtownie spada, a wyzdrowienie można spodziewać się w najbliższych dniach.

Objawy zespołu ciężkiej ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej

W ciężkiej postaci choroby istnieje bezpośredni związek między zawartością cytokin we krwi a ciężkością stanu pacjenta. Mediatory pro- i przeciwzapalne mogą ostatecznie wzajemnie wzmacniać swoje działanie patofizjologiczne, tworząc narastający dysonans immunologiczny. To właśnie w tych warunkach mediatory zapalne zaczynają mieć szkodliwy wpływ na komórki i tkanki organizmu.

Złożona, złożona interakcja cytokin i cząsteczek neutralizujących cytokiny w zespole ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej prawdopodobnie determinuje objawy kliniczne i przebieg sepsy. Nawet ciężkiego zespołu odpowiedzi ogólnoustrojowej na zapalenie nie można uznać za posocznicę, jeśli u pacjenta nie występuje pierwotne ognisko zakażenia (brama wejścia), bakteriemia, potwierdzona przez izolację bakterii z krwi podczas wielokrotnych posiewów.

Sepsa jako oznaka zespołu odpowiedzi ogólnoustrojowej na zapalenie

Sepsa jako objaw kliniczny zespołu jest trudna do zdefiniowania. Komisja Pojednawcza Lekarzy Amerykańskich definiuje posocznicę jako bardzo ciężką postać ogólnoustrojowej odpowiedzi na zespół zapalny u pacjentów z pierwotnym ogniskiem zakażenia, potwierdzonym posiewami krwi, z objawami depresji OUN i niewydolnością wielonarządową.

Nie powinniśmy zapominać o możliwości rozwoju sepsy nawet przy braku pierwotnego ogniska infekcji. W takich przypadkach w wyniku translokacji we krwi mogą pojawić się drobnoustroje i endotoksyny bakterie jelitowe i endotoksyny we krwi.

Wtedy jelito staje się źródłem infekcji, czego nie uwzględniono przy poszukiwaniu przyczyn bakteriemii. Translokacja bakterii i endotoksyn z jelita do krwiobiegu staje się możliwa, gdy funkcja barierowa błony śluzowej jelita jest zaburzona z powodu niedokrwienia ścian podczas

• zapalenie otrzewnej,
• ostra niedrożność jelit,
• i inne czynniki.

W tych warunkach jelito w zespole ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej staje się podobne do „niezdrenowanej jamy ropnej”.

Powikłania zespołu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej

Wspólne badanie obejmujące kilka ośrodków medycznych w Stanach Zjednoczonych wykazało, że z całkowitej liczby pacjentów z zespołem ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej tylko 26% rozwinęło sepsę, a 4% - wstrząs septyczny. Śmiertelność wzrosła w zależności od ciężkości zespołu. Wynosił 7% w zespole ciężkiej ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej, 16% w posocznicy i 46% we wstrząsie septycznym.

Cechy leczenia zespołu odpowiedzi ogólnoustrojowej na zapalenie

Znajomość patogenezy zespołu pozwala na rozwój terapii antycytokinowej, profilaktyki i leczenia powikłań. Do tych celów w leczeniu choroby wykorzystują:

przeciwciała monoklonalne przeciwko cytokinom,

przeciwciała przeciwko najbardziej aktywnym cytokinom prozapalnym (IL-1, IL-6, czynnik martwicy nowotworu).

Istnieją doniesienia o dobrej skuteczności filtracji osocza przez specjalne kolumny, które pozwalają na usunięcie nadmiaru cytokin z krwi. Do hamowania funkcji leukocytów wytwarzających cytokiny i zmniejszenia stężenia cytokin we krwi w leczeniu zespołu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej stosuje się je (choć nie zawsze z powodzeniem) duże dawki hormony steroidowe. Najważniejszą rolę w leczeniu pacjentów z objawami zespołu należy do terminowego i odpowiedniego leczenia choroby podstawowej, kompleksowej profilaktyki i leczenia dysfunkcji narządów życiowych.

Wysyłanie dobrej pracy do bazy wiedzy jest proste. Skorzystaj z poniższego formularza

Studenci, doktoranci, młodzi naukowcy, którzy wykorzystują bazę wiedzy w swoich studiach i pracy będą Ci bardzo wdzięczni.

Hostowane na http://www.allbest.ru/

abstrakcyjny

Zogólnoustrojowa odpowiedź zapalna.Posocznica

Wstęp

Termin „sepsa” w znaczeniu bliskim dzisiejszemu rozumieniu został po raz pierwszy użyty przez Hippoktasa ponad dwa tysiące lat temu. Termin ten pierwotnie oznaczał proces rozpadu tkanki, któremu nieuchronnie towarzyszy rozkład, choroba i śmierć.

Odkrycia Louisa Pasteura, jednego z twórców mikrobiologii i immunologii, odegrały decydującą rolę w przejściu od doświadczenia empirycznego do naukowego podejścia w badaniu zakażeń chirurgicznych. Od tego czasu problem etiologii i patogenezy zakażeń chirurgicznych i sepsy rozpatrywany jest z punktu widzenia związku między makro- i drobnoustrojami.

W pracach wybitnego rosyjskiego patologa I.V. Davydovsky wyraźnie sformułowano ideę wiodącej roli reaktywności makroorganizmów w patogenezie sepsy. Był to z pewnością postępowy krok, ukierunkowujący klinicystów na racjonalną terapię, mającą na celu z jednej strony eliminację patogenu, az drugiej korektę dysfunkcji narządów i układów makroorganizmu.

1. NowoczesnyTe pomysły na temat zapalenia

Zapalenie należy rozumieć jako uniwersalną, filogenetycznie zdeterminowaną reakcję organizmu na uszkodzenie.

Zapalenie ma charakter adaptacyjny, ze względu na reakcję mechanizmów obronnych organizmu na miejscowe uszkodzenia. Klasyczne objawy miejscowego zapalenia - przekrwienie, miejscowa gorączka, obrzęk, ból - są związane z:

morfologiczna i funkcjonalna rearanżacja śródbłonka żyłek postkapilarnych,

koagulacja krwi w żyłkach postkapilarnych,

adhezja i przezśródbłonkowa migracja leukocytów,

aktywacja dopełniacza,

kininogeneza,

ekspansja tętniczek

Degranulacja komórek tucznych.

Wśród mediatorów stanu zapalnego szczególne miejsce zajmuje sieć cytokin.

Kontrolowanie procesów realizacji reaktywności immunologicznej i zapalnej

Głównymi producentami cytokin są limfocyty T i aktywowane makrofagi, a także w różnym stopniu inne typy leukocytów, śródbłonki żyłek postkapilarnych, płytki krwi i różne typy komórek zrębu. Cytokiny działają przede wszystkim w ognisku stanu zapalnego oraz w reagujących narządach limfatycznych, pełniąc ostatecznie szereg funkcji ochronnych.

Mediatory w niewielkich ilościach są w stanie aktywować makrofagi i płytki krwi, stymulować uwalnianie cząsteczek adhezyjnych ze śródbłonka i produkcję hormonu wzrostu.

Rozwijająca się reakcja ostrej fazy jest kontrolowana przez mediatory prozapalne, interleukiny IL-1, IL-6, IL-8, TNF, a także ich endogennych antagonistów, takich jak IL-4, IL-10, IL-13, rozpuszczalny TNF receptory, zwane mediatorami przeciwzapalnymi. W normalnych warunkach, utrzymując równowagę zależności pomiędzy mediatorami prozapalnymi i przeciwzapalnymi, stwarza się warunki do gojenia się ran, niszczenia drobnoustrojów chorobotwórczych i utrzymania homeostazy. Systemowe zmiany adaptacyjne w ostrym zapaleniu obejmują:

reaktywność na stres układu neuroendokrynnego,

gorączka

Uwalnianie neutrofili do łożyska krążenia ze szpiku naczyniowego i kostnego

zwiększona leukocytopoeza w szpiku kostnym,

nadprodukcja białek ostrej fazy w wątrobie,

rozwój uogólnionych form odpowiedzi immunologicznej.

Gdy układy regulacyjne nie są w stanie utrzymać homeostazy, zaczyna dominować destrukcyjne działanie cytokin i innych mediatorów, co prowadzi do upośledzenia przepuszczalności i funkcji śródbłonka naczyń włosowatych, wyzwalając DIC, powstawanie odległych ognisk ogólnoustrojowego zapalenia i rozwój dysfunkcja narządów. Skumulowane efekty mediatorów tworzą zespół ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej (SIR).

Jako kryteria ogólnoustrojowej reakcji zapalnej charakteryzującej odpowiedź organizmu na miejscowe zniszczenie tkanek stosuje się: ESR, białko C-reaktywne, temperaturę ogólnoustrojową, wskaźnik zatrucia leukocytów i inne wskaźniki o różnej czułości i swoistości.

Na Konferencji Consensus American College of Pulmonologists and Society for Critical Care Medicine, która odbyła się w 1991 roku w Chicago, pod przewodnictwem Rogera Bone'a (R. Bone), zaproponowano rozważenie co najmniej trzech z czterech ujednoliconych znaków jako kryteria ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej organizmu:

* tętno powyżej 90 na minutę;

* częstotliwość ruchów oddechowych przekracza 20 w ciągu 1 minuty;

* temperatura ciała powyżej 38°C lub poniżej 36°C;

* liczba leukocytów w krew obwodowa więcej niż 12x106 lub mniej

4x106 lub liczba niedojrzałych form przekracza 10%.

Podejście zaproponowane przez R. Bona w celu określenia ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej spowodowało niejednoznaczne odpowiedzi wśród klinicystów – od całkowitej aprobaty do kategorycznego zaprzeczenia. Lata, które minęły od publikacji rozstrzygnięć Konferencji Pojednawczej pokazały, że mimo licznych krytyki tego podejścia do koncepcji zapalenia ogólnoustrojowego, pozostaje ono do dziś jedynym powszechnie uznanym i powszechnie stosowanym.

2. Futroanizm i struktura stanu zapalnego

sepsa Pasteur zapalny chirurgiczny

Zapalenie można sobie wyobrazić, biorąc podstawowy model, w którym można wyróżnić pięć głównych ogniw zaangażowanych w rozwój odpowiedzi zapalnej:

· Aktywacja układu krzepnięcia- według niektórych opinii wiodące ogniwo w stanach zapalnych. Dzięki niemu osiąga się miejscową hemostazę, a aktywowany w tym procesie czynnik Hegemana (czynnik 12) staje się centralnym ogniwem w późniejszym rozwoju odpowiedzi zapalnej.

· Połączenie płytek krwi hemostazy- pełni taką samą funkcję biologiczną jak czynniki krzepnięcia - zatrzymuje krwawienie. Jednak produkty uwalniane podczas aktywacji płytek krwi, takie jak tromboksan A2, prostaglandyny, ze względu na swoje właściwości wazoaktywne, odgrywają kluczową rolę w późniejszym rozwoju stanu zapalnego.

· komórki tuczne aktywowane przez czynnik XII i produkty aktywacji płytek krwi stymulują uwalnianie histaminy i innych elementów wazoaktywnych. Histamina, działając bezpośrednio na mięśnie gładkie, rozluźnia te ostatnie i zapewnia rozszerzenie naczyń krwionośnych łożyska mikronaczyniowego, co prowadzi do zwiększenia przepuszczalności ściany naczynia, zwiększenia całkowitego przepływu krwi przez tę strefę, przy jednoczesnym zmniejszeniu prędkości przepływu krwi.

· Aktywacja kalikreiny-kinin System staje się również możliwy dzięki czynnikowi XII, który zapewnia konwersję prekalikreiny do kalikreniny, katalizatora syntezy bradykininy, której działaniu towarzyszy również rozszerzenie naczyń i wzrost przepuszczalności ściany naczynia.

· Aktywacja układu dopełniacza przebiega zarówno ścieżką klasyczną, jak i alternatywną. Prowadzi to do stworzenia warunków do lizy struktur komórkowych drobnoustrojów, ponadto aktywowane elementy dopełniacza mają istotne właściwości wazoaktywne i chemoatraktantne.

Najważniejsze własność wspólna tych pięciu różnych induktorów odpowiedzi zapalnej - ich interaktywność i wzajemne wzmacnianie efektu. Oznacza to, że gdy któryś z nich pojawi się w strefie obrażeń, wszystkie pozostałe zostaną aktywowane.

Fazy ​​zapalenia.

Pierwsza faza zapalenia to faza indukcji. Biologicznym znaczeniem działania aktywatorów stanu zapalnego na tym etapie jest przygotowanie przejścia do drugiej fazy stanu zapalnego – fazy aktywnej fagocytozy. W tym celu w przestrzeni międzykomórkowej zmiany gromadzą się leukocyty, monocyty i makrofagi. Najważniejszą rolę w tym procesie odgrywają komórki śródbłonka.

W przypadku uszkodzenia śródbłonka dochodzi do aktywacji komórek śródbłonka i maksymalnej syntezy NO-syntetazy, co w efekcie prowadzi do wytwarzania tlenku azotu i maksymalnego rozszerzenia nienaruszonych naczyń oraz szybkiego przemieszczania się leukocytów i płytek krwi do uszkodzony obszar.

Druga faza zapalenia (fagocytoza) rozpoczyna się od momentu, gdy stężenie chemokin osiąga poziom krytyczny niezbędny do wytworzenia odpowiedniego stężenia leukocytów. gdy stężenie chemokin (białka promującego selektywną akumulację leukocytów w ognisku) osiąga poziom krytyczny niezbędny do wytworzenia odpowiedniego stężenia leukocytów.

Istotą tej fazy jest migracja leukocytów do miejsca urazu, a także monocytów. monocyty docierają do miejsca uszkodzenia, gdzie różnicują się na dwie odrębne subpopulacje, jedną poświęconą zabijaniu mikroorganizmów, a drugą fagocytozie tkanki martwiczej. Makrofagi tkankowe przetwarzają antygeny i dostarczają je do komórek T i B, które biorą udział w niszczeniu mikroorganizmów.

Wraz z tym mechanizmy przeciwzapalne są uruchamiane jednocześnie z początkiem aktu zapalnego. Należą do nich cytokiny o bezpośrednim działaniu przeciwzapalnym: IL-4, IL-10 i IL-13. Istnieje również ekspresja antagonistów receptora, takich jak antagonista receptora IL-1. Jednak mechanizmy zakończenia odpowiedzi zapalnej wciąż nie są w pełni poznane. Istnieje opinia, że ​​najprawdopodobniej zmniejszenie aktywności procesów, które ją wywołały, odgrywa kluczową rolę w zatrzymaniu reakcji zapalnej.

3. Zespół ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej (SIRS)

Po wprowadzeniu do praktyki klinicznej terminów i pojęć zaproponowanych na Konferencji Pojednawczej przez R. Bonoma i wsp. w 1991 r. rozpoczął się nowy etap badania sepsy, jej patogenezy, zasad diagnozowania i leczenia. Pojedynczy zestaw terminów i pojęć skoncentrowanych na Objawy kliniczne. Na ich podstawie istnieją obecnie dość konkretne poglądy na temat patogenezy uogólnionych reakcji zapalnych. Wiodącymi pojęciami były „zapalenie”, „infekcja”, „sepsa”.

Rozwój zespołu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej wiąże się z zaburzeniem (przełomem) funkcji restrykcyjnej zapalenia miejscowego i wejściem do krążenia ogólnoustrojowego cytokin prozapalnych i mediatorów stanu zapalnego.

Do tej pory znane są dość liczne grupy mediatorów, które działają jako stymulatory procesu zapalnego i ochrony przeciwzapalnej. W tabeli przedstawiono niektóre z nich.

Hipoteza R. Bon i in. (1997) o wzorcach rozwoju procesu septycznego, który jest obecnie uznawany za wiodący, opiera się na wynikach badań potwierdzających, że aktywacja chemoatraktantów i cytokin prozapalnych jako induktorów stanu zapalnego stymuluje uwalnianie kontrahentów – cytokiny przeciwzapalne, których główną funkcją jest zmniejszenie nasilenia odpowiedzi zapalnej.

Proces ten, który następuje bezpośrednio po aktywacji induktorów zapalnych, nazywany jest „przeciwzapalną odpowiedzią kompensacyjną”, w oryginalnej transkrypcji – „zespołem kompensacyjnej odpowiedzi przeciwzapalnej (CARS)”. Pod względem nasilenia przeciwzapalna reakcja wyrównawcza może nie tylko osiągnąć stopień odczynu prozapalnego, ale także go przekroczyć.

Wiadomo, że przy oznaczaniu swobodnie krążących cytokin prawdopodobieństwo błędu jest na tyle duże (bez uwzględnienia cytokin na powierzchni komórki-2), że kryterium to nie może być stosowane jako kryterium diagnostyczne.

°~ dla zespołu przeciwzapalnej reakcji kompensacyjnej.

Oceniając opcje przebiegu klinicznego procesu septycznego można wyróżnić cztery grupy pacjentów:

1. Pacjenci z ciężkimi urazami, oparzeniami, chorobami ropnymi, u których nie występują kliniczne objawy zespołu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej, a nasilenie patologii determinuje przebieg choroby i rokowanie.

2. Pacjenci z sepsą lub ciężką chorobą (urazem), u których rozwija się zespół umiarkowanej ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej, dochodzi do dysfunkcji jednego lub dwóch narządów, która szybko ustępuje przy odpowiedniej terapii.

3. Pacjenci, u których szybko rozwija się ciężka postać zespołu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej, którą jest ciężka posocznica lub wstrząs septyczny. Śmiertelność w tej grupie pacjentów jest maksymalna.

4. Pacjenci, u których reakcja zapalna na pierwotny uraz nie jest tak wyraźna, ale już kilka dni po wystąpieniu objawów procesu zakaźnego postępuje niewydolność narządu (taka dynamika procesu zapalnego, która ma postać dwóch szczytów , nazywana jest „krzywą z podwójnym garbem”). Śmiertelność w tej grupie pacjentów jest również dość wysoka.

Czy jednak tak istotne różnice w wariantach przebiegu klinicznego sepsy można tłumaczyć działaniem mediatorów prozapalnych? Odpowiedź na to pytanie daje hipoteza patogenezy procesu septycznego, zaproponowana przez R. Bon i in. Zgodnie z nim wyróżnia się pięć faz sepsy:

1. Miejscowa reakcja na uraz lub infekcję. Pierwotne uszkodzenia mechaniczne prowadzą do aktywacji mediatorów prozapalnych, które charakteryzują się wielokrotnymi nakładającymi się efektami interakcji ze sobą. Głównym biologicznym znaczeniem takiej odpowiedzi jest obiektywne określenie objętości zmiany, jej lokalnego ograniczenia i stworzenie warunków dla późniejszego korzystnego wyniku. W skład mediatorów przeciwzapalnych wchodzą: IL-4,10,11,13, antagonista receptora IL-1.

Zmniejszają ekspresję monocytowego kompleksu zgodności tkankowej i zmniejszają zdolność komórek do wytwarzania cytokin przeciwzapalnych.

2. Pierwotna reakcja ogólnoustrojowa. Przy znacznym stopniu uszkodzenia pierwotnego do krążenia ogólnoustrojowego dostają się mediatory prozapalne, a później przeciwzapalne. Zaburzenia narządowe, które wystąpiły w tym okresie na skutek wejścia mediatorów prozapalnych do krążenia ogólnoustrojowego, mają z reguły charakter przemijający i szybko niwelują.

3. Masywne zapalenie ogólnoustrojowe. Zmniejszenie skuteczności regulacji odpowiedzi prozapalnej prowadzi do wyraźnej reakcji ogólnoustrojowej, objawiającej się klinicznie objawami zespołu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej. Podstawą tych objawów mogą być następujące zmiany patofizjologiczne:

* postępująca dysfunkcja śródbłonka, prowadząca do wzrostu przepuszczalności naczyń mikrokrążenia;

* zastój i agregacja płytek krwi, prowadzące do zablokowania mikronaczyń, redystrybucji przepływu krwi, aw następstwie niedokrwienia zaburzeń poperfuzyjnych;

* aktywacja układu krzepnięcia;

* głębokie rozszerzenie naczyń krwionośnych, wynaczynienie płynu do przestrzeni międzykomórkowej, któremu towarzyszy redystrybucja przepływu krwi i rozwój wstrząsu. Początkową konsekwencją tego jest dysfunkcja narządowa, która przekształca się w niewydolność narządową.

4. Nadmierna immunosupresja. Nadmierna aktywacja układu przeciwzapalnego nie jest rzadkością. W publikacjach krajowych nazywa się to hipoergią lub anergią. W literaturze zagranicznej stan ten nazywany jest paraliżem immunologicznym lub „oknem na niedobór odporności”. R. Bon wraz ze współautorami zaproponowali nazwanie tego stanu zespołem przeciwzapalnej reakcji kompensacyjnej, inwestując w jego znaczenie szersze niż immunoparaliż. Przewaga cytokin przeciwzapalnych nie pozwala na rozwój nadmiernego, patologicznego stanu zapalnego, a także na prawidłowy proces zapalny niezbędny do zakończenia procesu rany. To właśnie ta reakcja organizmu jest przyczyną długotrwałych nie gojących się ran z dużą liczbą patologicznych ziarnin. W tym przypadku wydaje się, że zatrzymał się proces regeneracji naprawczej.

5. Dysonans immunologiczny. Ostatni etap niewydolności wielonarządowej nazywany jest „fazą dysonansu immunologicznego”. W tym okresie może wystąpić zarówno postępujący stan zapalny, jak i jego stan odwrotny, głęboki zespół przeciwzapalnej reakcji kompensacyjnej. Największy jest brak stabilnej równowagi funkcja tej fazie.

Według acad. RAS i RAMS V.S. Saveliev i członek korespondent. RAMS AI Powyższa hipoteza Kiriyenko, że równowaga między systemami prozapalnymi i przeciwzapalnymi może zostać zaburzona w jednym z trzech przypadków:

*w przypadku infekcji, poważnych obrażeń, krwawienia itp. tak silne, że wystarcza to na masowe uogólnienie procesu, zespół ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej, niewydolność wielonarządową;

* gdy z powodu wcześniejszej poważnej choroby lub urazu pacjenci są już „przygotowani” na rozwój zespołu ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej i niewydolność wielonarządową;

* gdy istniejący wcześniej (tło) stan pacjenta jest ściśle związany z patologicznym poziomem cytokin.

Zgodnie z koncepcją acad. RAS i RAMS V.S. Saveliev i członek korespondent. RAMS AI Kirienko, patogeneza objawów klinicznych zależy od stosunku kaskady prozapalnych (dla ogólnoustrojowej reakcji zapalnej) i przeciwzapalnych (dla przeciwzapalnej reakcji wyrównawczej). Postacią klinicznej manifestacji tej wieloczynnikowej interakcji jest nasilenie niewydolności wielonarządowej, określane na podstawie jednej z międzynarodowych skal (APACHE, SOFA itp.). Zgodnie z tym rozróżnia się trzy gradacje nasilenia sepsy: posocznica, ciężka posocznica, wstrząs septyczny.

Diagnostyka

Zgodnie z decyzjami Konferencji Pojednawczej dotkliwość naruszeń systemowych jest określana na podstawie następujących ustawień.

Rozpoznanie "sepsy" proponuje się ustalić w obecności dwóch lub więcej objawów ogólnoustrojowej reakcji zapalnej o udowodnionym procesie zakaźnym (w tym zweryfikowanej bakteriemii).

Rozpoznanie "ciężkiej sepsy" proponuje się postawić w przypadku niewydolności narządowej u pacjenta z sepsą.

Rozpoznanie niewydolności narządowej odbywa się na podstawie uzgodnionych kryteriów, które stanowią podstawę skali SOFA (ocena niewydolności zorientowanej na sepsę)

Leczenie

Decydująca zmiana w metodologii leczenia nastąpiła po przyjęciu uzgodnionych definicji sepsy, ciężkiej sepsy i wstrząsu septycznego.

Dzięki temu różni badacze mogli mówić tym samym językiem, używając tych samych pojęć i terminów. Drugim najważniejszym czynnikiem było wprowadzenie do praktyki klinicznej zasad medycyny opartej na dowodach. Te dwie okoliczności doprowadziły do ​​opracowania opartych na dowodach zaleceń dotyczących leczenia sepsy, opublikowanych w 2003 roku i nazwanych „Deklaracją barcelońską”. Zapowiedział utworzenie międzynarodowego programu pod nazwą „Ruch na rzecz skutecznego leczenia sepsy” (kampania Przetrwanie sepsy).

Środki podstawowej intensywnej opieki medycznej. Ma na celu osiągnięcie w ciągu pierwszych 6 godzin intensywnej opieki (działania rozpoczynają się natychmiast po postawieniu diagnozy) następujących wartości parametrów:

* CVP 8-12 mm Hg. Sztuka.;

* Średnie ciśnienie >65 mmHg Sztuka.;

*ilość wydalanego moczu > 0,5 ml Dkghh);

* wysycenie mieszanej krwi żylnej >70%.

Jeżeli przetoczenie różnych mediów infuzyjnych nie powoduje wzrostu CVP i poziomu wysycenia mieszanej krwi żylnej do wskazanych wartości, zaleca się:

* transfuzja erytromasy do osiągnięcia poziomu hematokrytu 30%;

* wlew dobutaminy w dawce 20 mcg/kg na minutę.

Przeprowadzenie określonego kompleksu działań pozwala zmniejszyć śmiertelność z 49,2 do 33,3%.

Terapia antybiotykowa

* Wszystkie próbki do badań mikrobiologicznych pobierane są natychmiast po przyjęciu pacjenta, przed rozpoczęciem antybiotykoterapii.

*Leczenie antybiotykami o szerokim spektrum działania rozpoczyna się w ciągu pierwszej godziny od diagnozy.

* W zależności od wyników badań mikrobiologicznych, po 48-72 godzinach dokonuje się przeglądu schematu stosowanych leków przeciwbakteryjnych w celu doboru węższej i celowanej terapii.

Kontrola źródła procesu zakaźnego. Każdy pacjent z objawami ciężkiej sepsy powinien zostać dokładnie zbadany w celu zidentyfikowania źródła procesu zakaźnego i przeprowadzenia odpowiednich środków kontroli źródła, które obejmują trzy grupy interwencji chirurgicznych:

1. Drenaż jamy ropnia. Ropień powstaje w wyniku wywołania kaskady zapalnej i tworzenia torebki fibrynowej otaczającej płynne podłoże składające się z tkanki martwiczej, leukocytów wielojądrzastych i mikroorganizmów, dobrze znanej klinicystom jako ropa.

Drenaż ropnia jest obowiązkową procedurą.

2. Wtórne leczenie chirurgiczne (nekrektomia). Usunięcie tkanek martwiczych biorących udział w procesie zakaźnym jest jednym z głównych zadań w osiągnięciu kontroli źródła.

3. Usunięcie ciał obcych, które wspierają (inicjują) proces zakaźny.

Główne obszary terapii ciężkiej sepsy i wstrząsu septycznego, które uzyskały bazę dowodową i znajdują odzwierciedlenie w dokumentach „Ruchu na rzecz skutecznego leczenia sepsy”, obejmują:

Algorytm terapii infuzyjnej;

Stosowanie wazopresorów;

Algorytm terapii inotropowej;

Stosowanie niskich dawek sterydów;

Zastosowanie rekombinowanego aktywowanego białka C;

Algorytm terapii transfuzyjnej;

Algorytm ALV dla zespołu ostrego uszkodzenia płuc / zespołu zaburzeń oddechowych - dorosłych (ADS / ARDS);

Protokół sedacji i analgezji u pacjentów z ciężką sepsą;

Protokół kontroli glikemii;

Protokół leczenia ostrej niewydolności nerek;

Protokół wodorowęglanowy;

Zapobieganie zakrzepicy żył głębokich;

Profilaktyka wrzodów stresowych.

Wniosek

Stan zapalny jest niezbędnym składnikiem regeneracji naprawczej, bez której proces gojenia jest niemożliwy. Jednak zgodnie ze wszystkimi kanonami współczesnej interpretacji sepsy należy ją traktować jako patologiczny proces, z którym należy walczyć. Konflikt ten jest dobrze zrozumiany przez wszystkich czołowych ekspertów w dziedzinie sepsy, dlatego w 2001 roku podjęto próbę opracowania nowego podejścia do sepsy, zasadniczo kontynuując i rozwijając teorię R. Bohna. Takie podejście nazywa się koncepcją PIRO (PIRO - predyspozycja odpowiedzi na infekcję wynik). Litera P oznacza predyspozycje ( czynniki genetyczne, wcześniejsze choroby przewlekłe itp.), I - infekcja (rodzaj drobnoustrojów, lokalizacja procesu itp.), P - wynik (wynik procesu) i O - odpowiedź (charakter odpowiedzi różnych układów organizmu na infekcja). Taka interpretacja wydaje się bardzo obiecująca, jednak złożoność, niejednorodność procesu i ekstremalna rozpiętość objawów klinicznych nie pozwalały dotychczas na ujednolicenie i sformalizowanie tych objawów. Rozumiejąc ograniczenia interpretacji zaproponowanej przez R. Bona, jest ona szeroko stosowana w oparciu o dwie idee.

Po pierwsze, nie ma wątpliwości, że ciężka sepsa jest wynikiem interakcji mikroorganizmów i makroorganizmu, co pociągnęło za sobą zakłócenie funkcji jednego lub kilku wiodących systemów podtrzymywania życia, co jest rozpoznawane przez wszystkich naukowców zajmujących się tym problemem.

Po drugie, prostota i wygoda podejścia stosowanego w diagnostyce ciężkiej sepsy (kryteria ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej, proces zakaźny, kryteria diagnozowania zaburzeń narządowych) pozwalają na wyodrębnienie mniej lub bardziej jednorodnych grup pacjentów. Zastosowanie tego podejścia umożliwiło dziś pozbycie się tak niejednoznacznie zdefiniowanych pojęć, jak „posocznica”, „posocznica”, „chroniczna sepsa”, „oporny wstrząs septyczny”.

Hostowane na Allbest.ru

Podobne dokumenty

Najczęstsze czynniki wywołujące sepsę. Etiologiczna struktura szpitalnych zakażeń krwi. Patofizjologiczne zmiany w posocznicy i związane z nimi efekty farmakokinetyczne. Obraz kliniczny, objawy, przebieg i powikłania choroby.

prezentacja, dodano 16.10.2014


Mechanizm rozwoju i czynniki mikroprzyczynowe sepsy to ciężki stan patologiczny, który charakteryzuje się tym samym rodzajem reakcji organizmu i obrazem klinicznym. Podstawowe zasady leczenia sepsy. opieka pielęgniarska z sepsą. Cechy diagnostyki.

streszczenie, dodane 25.03.2017


Ogólnoustrojowa odpowiedź zapalna i posocznica u pacjentów z ciężkim urazem mechanicznym. System funkcjonalnego monitoringu komputerowego w nieskomplikowanym przebiegu wczesnego okresu powstrząsowego. Intensywna opieka i ocena stanu przed zabiegiem.

streszczenie, dodane 09.03.2009


Znajomość kryteriów diagnozowania sepsy. Oznaczanie czynników wywołujących sepsę: bakterie, grzyby, pierwotniaki. Charakterystyka kliniczna wstrząsu septycznego. Badanie i analiza cech terapii infuzyjnej. Badanie patogenezy wstrząsu septycznego.

prezentacja, dodano 11.12.2017


Kryteria diagnostyczne i oznaki sepsy, etapy jej rozwoju i procedura ustalenia dokładnej diagnozy. Kryteria dysfunkcji narządów w ciężkiej sepsie i ich klasyfikacja. Lecznicze i chirurgiczne leczenie sepsy, zapobieganie powikłaniom.

streszczenie, dodane 29.10.2009


Śmiertelność w posocznicy położniczo-ginekologicznej. Pojęcia sepsy i jej klasyfikacja. Fazy ​​przebiegu ropnej infekcji. Czynniki sprawcze stanów septycznych. Wewnętrzny mechanizm krzepnięcia krwi poprzez aktywację czynnika Hagemana i struktur kolagenowych.

streszczenie, dodane 25.12.2012


Ropne zapalenie śródpiersia jako powikłanie procesów zakaźnych i zapalnych w okolicy szczękowo-twarzowej, jego przyczyny, obraz kliniczny, objawy. Otwarcie ogniska ropnego - śródpiersie. Zakrzepowe zapalenie żył twarzy. Sepsa zębopochodna: diagnostyka i leczenie.

prezentacja, dodana 25.05.2012


Charakterystyka trzech okresów sepsy otogennej: zachowawczo-leczniczej, chirurgicznej, profilaktycznej. Etiologia, patogeneza, obraz kliniczny, objawy sepsy. Diagnostyka i leczenie sepsy u pacjenta z przewlekłym ropnym zapaleniem ucha środkowego.

praca semestralna, dodana 21.10.2014


Klasyfikacja uogólnionych procesów zapalnych. Niezbędne warunki pobierania próbek krwi w celu uzyskania sterylności i ustalenia bakteriemii. Nowy znacznik sepsy. Sanitacja ogniska infekcji. Klinika, diagnoza, schemat leczenia. Przywrócenie perfuzji tkanek.

wykład, dodany 10.09.2014


Czynniki sprawcze zapalnych chorób przyzębia, ich podział na pierwotne i wtórne. Pojęcie patogenezy paradontozy. Rozwój zmiany przyzębia z klinicznie zdrowego dziąsła w ciągu 2-4 dni po nagromadzeniu płytki nazębnej. Główne rodzaje ochrony.