Lek jest induktorem mikrosomalnych enzymów wątrobowych. Przemiany chemiczne leków w organizmie, rola mikrosomalnych enzymów wątrobowych

Aktywność mikrosomalnych monooksygenaz katalizując biotransformację ksenobiotyków w pierwszej fazie detoksykacji, a także aktywność enzymów biorących udział w reakcjach sprzęgania składających się na drugą fazę detoksykacji, zależy od wielu czynników. Na przykład w zależności od stanu funkcjonalnego organizmu, wieku i płci, diety występują sezonowe i dzienne wahania aktywności itp.

Jednak najbardziej wyraźny wpływ na funkcjonowanie systemów biochemicznych, odpowiedzialne za procesy detoksykacji, posiadają związki chemiczne związane z induktorami i inhibitorami monooksygenaz mikrosomalnych. Połączone działanie ksenobiotyków jest często dokładnie określane przez właściwości indukcyjne lub hamujące związków wchodzących w skład kombinacji. Induktory lub inhibitory utleniania mikrosomalnego mogą służyć jako podstawa do zapobiegania i leczenia zatrucia.

Obecnie znanych jest około 300 związków chemicznych. znajomości, powodując wzrost aktywności enzymów mikrosomalnych, tj. cewki indukcyjne. Są to np. barbiturany, bifenyle, alkohole i ketony, wielopierścieniowe i halogenowane węglowodory, niektóre steroidy i wiele innych. Należą do różnych klas związków chemicznych, ale mają pewne cechy wspólne. Zatem wszystkie induktory są substancjami rozpuszczalnymi w tłuszczach i charakteryzują się tropizmem w stosunku do błon retikulum endoplazmatycznego.

Induktory są podłoża enzymy mikrosomalne. Istnieje bezpośrednia korelacja między mocą induktorów a ich okresem półtrwania w organizmie. Induktory mogą również mieć pewną specyfikę w stosunku do substancji obcych lub mieć szerokie spektrum działania. Więcej szczegółów na ten temat i wiele więcej można znaleźć w kolejnych książkach i monografiach.

Wiele z tego, co zostało powiedziane powyżej, dotyczy inhibitory monooksygenazy mikrosomalnej, podobnie jak odniesienia do rozdziału L.A.Tiunova i wsp. Inhibitory obejmują substancje z różnych klas związków chemicznych. Z jednej strony mogą to być bardzo złożone związki organiczne, az drugiej proste związki nieorganiczne, takie jak jony metali ciężkich. W szczególności opisaliśmy i wprowadziliśmy w życie, w celu zwiększenia aktywności przeciwnowotworowej znanych leków przeciwnowotworowych, siarczan hydrazyny, inhibitor metabolizmu ksenobiotyków.

Za obiecujące uważa się zastosowanie inhibitorów w celu zwiększenia aktywności. pestycydy. W obu przypadkach działanie modyfikujące inhibitorów opiera się na opóźnieniu lub zapobieganiu metabolizmowi związków macierzystych, co przy doborze odpowiedniej dawki i schematu stosowania inhibitorów umożliwia zmianę siły i jakości działania inhibitorów. efekt.

Zgodnie z mechanizmem działania inhibitory metabolizmu podzielony na 4 grupy. Pierwsza z nich to odwracalne inhibitory bezpośredniego działania: są to estry, alkohole, laktony, fenole, przeciwutleniacze itp. Druga grupa to odwracalne inhibitory o pośrednim działaniu, które poprzez pośrednie produkty ich metabolizmu poprzez tworzenie kompleksów z cytochromem oddziałują na enzymy mikrosomalne P-450. Do tej grupy należą pochodne benzenu, alkiloaminy, aminy aromatyczne, hydrazyny itp. Trzecia grupa obejmuje nieodwracalne inhibitory niszczące cytochrom P-450 - są to polichlorowcowane alkany, pochodne olefin, pochodne acetylenu, związki zawierające siarkę itp.

Wreszcie czwarta grupa obejmuje inhibitory hamujące syntezę i (lub) przyspieszające rozpad cytochromu P-450. Typowymi przedstawicielami grupy są jony metali, inhibitory syntezy białek oraz substancje wpływające na syntezę hemu.

Do tej pory było to tylko o mikrosomalnych mechanizmach metabolizmu ksenobiotyki. Istnieją jednak inne mechanizmy niemikrosomalne.Jest to drugi rodzaj przemian metabolicznych, obejmuje reakcje niemikrosomalnego utleniania alkoholi, aldehydów, kwasów karboksylowych, alkiloamin, siarczanów nieorganicznych, 1,4-naftochinonów, sulfotlenków, związków organicznych enzymy biorące udział w pozamikrosomalnym metabolizmie ksenobiotyków: oksydaza monoaminowa, oksydaza diaminowa, dehydrogenaza alkoholowa, dehydrogenaza aldehydowa, oksydaza aldehydowa, oksydaza ksantynowa , esterazy, amidazy, peroksydazy, katalaza, itp. W ten sposób ksenobiotyki rozpuszczalne głównie w wodzie Poniżej przedstawiono kilka przykładów.

Alkohole alifatyczne a aldehydy są metabolizowane głównie w wątrobie ssaków, tak więc 90-98% etanolu, który dostaje się do organizmu, jest metabolizowane w komórkach wątroby, a tylko 2-10% w nerkach i płucach. W tym przypadku część etanolu wchodzi w reakcje sprzęgania glukuronidu i jest wydalana z organizmu; druga część ulega przemianom oksydacyjnym. Proporcja tych procesów zależy od rodzaju zwierzęcia, budowy chemicznej alkoholu i jego stężenia. Pod wpływem niskich stężeń alkoholi alifatycznych głównym szlakiem ich biotransformacji w organizmie jest szlak oksydacyjny za pomocą dehydrogenazy alkoholowej.

Przeważnie pozamikrosomalny mechanizm metabolizmu używany do detoksykacji cyjanków. W tym przypadku główną reakcją jest przemieszczenie grupy siarczynowej z cząsteczki tiosiarczanu przez grupę cyjanową. Powstały tiocyjanian jest praktycznie nietoksyczny.

Podział mechanizmów detoksykacji na mikrosomalne i pozamikrosomalne nieco warunkowo. Metabolizm wielu grup związków chemicznych można mieszać, jak wynika z przykładu, z alkoholami. Jak już pokrótce opisano powyżej, układ monooksygenazy zawierający cytochrom P-450 w postaci jego różnych izoform chroni wewnętrzne środowisko organizmu przed gromadzeniem się w nim toksycznych związków. Biorąc udział w pierwszej fazie metabolizmu ksenobiotyków - przekształcaniu ksenobiotyków niskocząsteczkowych o niskiej rozpuszczalności w wodzie w związki bardziej rozpuszczalne - ułatwia ich wydalanie z organizmu. Jednak ta ich funkcja może również stanowić poważne zagrożenie dla organizmu, co nie jest tak rzadkie.

Fakt jest taki mechanizm reakcji utleniania zapewnia tworzenie w organizmie pośrednich reaktywnych metabolitów należących do dwóch typów. Przede wszystkim są to produkty częściowej redukcji tlenu: nadtlenek wodoru i rodniki ponadtlenkowe, będące źródłem najbardziej reaktywnych rodników hydrofilowych. Te ostatnie są w stanie utleniać wiele różnych cząsteczek w komórce. Innym rodzajem są reaktywne metabolity substancji utlenialnych. Już w niewielkich ilościach te metabolity mogą mieć pewne skutki uboczne: rakotwórcze, mutagenne, alergenne i inne, które opierają się na ich zdolności do kowalencyjnego wiązania się z biologicznymi makrocząsteczkami - białkami, kwasami nukleinowymi, lipidami biobłon. Na wskazane tu okoliczności zwrócono uwagę nie tak dawno i głównie ze względu na rozwój idei molekularnych mechanizmów procesów detoksykacji. Ale to właśnie te idee umożliwiły wyjaśnienie wielu faktów, które wcześniej wydawały się niezrozumiałe, co do wysokiej toksyczności niektórych związków w określonych warunkach.

Na 16. Warsztatach Europejskich na temat metabolizmu ksenobiotyków (czerwiec 1998) przedstawił liczne przykłady modyfikacji toksyczności ksenobiotyków. W szczególności 2,6-dichlorometylosulfonylobenzen (2,6-DCB) tworzy toksyczne metabolity w układzie węchowym myszy, podczas gdy 2,5-DCB nie. Metabolizm benzenu w wątrobie niektórych linii myszy prowadzi do powstania toksycznych metabolitów, podczas gdy inne nie, a to zależy od aktywności cytochromu P-450. Aktywacja metaboliczna związków przeciwnowotworowych jest różna u różnych gatunków; różnica może dotyczyć różnych osób. Izozymy cytochromu P-450 determinują różnicę w kinetyce metabolizmu ksenobiotyków. Na podstawie opracowanych koncepcji zaproponowano system testowy in vitro do określenia metabolizmu i toksyczności ksenobiotyków w odniesieniu do wątroby, płuc, jelit i nerek różnych osób. Wskazane jest obowiązkowe monitorowanie terapeutyczne w leczeniu alkoholizmu disulfiramem: konieczne jest przepisanie terapeutycznej dawki leku w zależności od charakterystyki jego metabolizmu u różnych osób, a nie w zależności od masy ciała pacjenta, jak to jest w zwyczaju. Przykłady można zobaczyć w trzytomowej Encyklopedii Toxicolu.

Biotransformacja (metabolizm) to zmiana budowy chemicznej leków i ich właściwości fizykochemicznych pod wpływem różnych enzymów.

W rezultacie z reguły zmienia się struktura leku i przechodzi w wygodniejszą formę do wydalania - wodę.

Na przykład: etnolaprin (leczyć nadciśnienie) - inhibitor ACE, dopiero po biotransformacji staje się aktywnym etnolaprylatem, bardziej aktywną formą.

Najczęściej wszystko to dzieje się w wątrobie. Również w ścianie jelita, płucach, tkance mięśniowej, osoczu krwi.

Etapy biotransformacji:

1. Transformacja metaboliczna - powstają metabolity. reakcje niesyntetyczne. Na przykład: utlenianie (Aminazin, Codeine, Warforin), redukcja (Nitrosipam, Levomycetin), hydroliza (Novocaine, Lidocaine, Aspirin).

"Synteza letalna" - powstają metabolity, które są bardziej toksyczne (amidopiryna, prowadząca do raka; paracetamol, w zwiększonej dawce).

2. Koniugacja - reakcje syntetyczne. Coś się łączy, albo z lekiem, albo z metabolitami. Reakcje takie jak: acetylacja (Sulfadimezin); metylacja (histamina, katecholaminy); glukuronidacja (Morfina, Paracetamol - dorośli); siarczanowanie (Paracetamol - dzieci).

Mikrosomalne enzymy wątrobowe- zlokalizowane w siateczce sarkoplazmatycznej komórek wątroby.

Induktory enzymów mikrosomalnych: fenobarbital, gryzeofulwina, ryfampicyna itp. Działanie induktorów jest niejednoznaczne, ponieważ wraz ze wzrostem metabolizmu witamin rozwija się hiperwitaminoza - to minus. I plus - fenobarbital indukuje enzymy mikrosomalne, a tym samym pomaga w hiperbilirubinemii.

Inhibitory: cymetydyna, erytromycyna, lewomycetyna itp.

3. Wydalanie (wydalanie):

nerki (diuretyki);

Przewód pokarmowy (z żółcią), mogą być ponownie wchłonięte i ponownie wydalone do jelita - krążenie enterodypatyczne. Na przykład: tetracyklina, difinina.

· Z sekretami gruczołów potowych (bromki, ich przedawkowanie – trądzik), śliny (jodki), oskrzelowego, łzowego (ryfampicyna), mleka (środki nasenne, środki przeciwbólowe – dla matek karmiących) i inne.

Eliminacja - biotransformacja i wydalanie.

Charakterystyka ilościowa procesów eliminacji:

· Stała eliminacji – jaka część substancji jako procent wstrzykniętej ilości jest usuwana w jednostce czasu. Potrzebne do obliczenia dawki podtrzymującej.

Okres półtrwania eliminacji (T ½) - czas, w którym stężenie substancji w osoczu krwi zmniejsza się o połowę.

Klirens ogólnoustrojowy (całkowity) - objętość krwi uwalnianej z substancji w jednostce czasu (ml / min).

Nienarkotyczne leki przeciwbólowe

Różnica od narkotyku – dla każdego!

Nie ma środków odurzających: psychotropowych, nasennych, przeciwkaszlowych, nie powoduje euforii i LZ. Nie przygnębia ośrodka oddechowego. Według wskazań zatrzymują głównie bóle o charakterze zapalnym.

Na przykład: ból zęba, ból głowy, stawów, ból mięśni, ból związany z chorobami zapalnymi narządów miednicy.

Główne efekty

Działanie przeciwbólowe

przeciwzapalny

Przeciwgorączkowy

Klasyfikacja

1. Nieselektywne inhibitory COX (cyklooksygenaza)

Pochodne kwasu salicylowego- salicylany: Kwas acetylosalicylowy (Aspiryna), Aspirin Caardio, Thrombo ASS (aspiryna w obniżonej dawce, do leczenia choroby wieńcowej), Salicyloamid, Salicylan metylu, Acelizin, Otinum (zawiera salicylan choliny).

W połączeniu z Citramonem: Citramon P, Citrapar, Citrapak, Askofen, Alka-Seltzer, Alka-prim, Aspirin UPSA z witaminą C.

Pochodne pirazolonu: 1. Matamizol (Analgin), połączony (analgin + przeciwskurczowe) - Baralgin, Spazgan, Trigan; 2. Butadion - bardziej wyraźne działanie przeciwzapalne = przeciwzapalne, może być stosowany na dnę moczanową (zwiększa wydalanie).

Pochodne aniliny(para-aminofenol, paracetamol): paracetamol; połączone - Coldrex, Ferveks, Solpadein, Panadol extra, Citramon, Askofen.

NLPZ - pochodne kwasu octowego: kwas indoloctowy - Indometacyna (Metindol); kwas fenylooctowy - Diklofenak - sód (Voltaren, Ortofen).

Pochodne kwasu propionowego: fenylopropionowy - Ibuprofen (Brufen, Nurofen); Naftylopropionowy - Naproksen (Naprozyn).

Kamery Oxycam: Piroksykam: pochodne kwasu antranilowego – kwas mefenamowy; pochodne kwasu pirolizyno-karboksylowego - Ketorolac (Ketaov, Ketorol).

2. Selektywne inhibitory COX-2: meloksykam (Movalis), celekoksyb (Celebrex), nimesulid (Nise).

Wyraźne działanie przeciwbólowe:

Ketorolac

Ibuprofen

Naproksen

Paracetamol

Analgin

Mechanizm działania przeciwzapalnego

Wszystkie inhibitory cyklooksygenazy (COX) à zakłócają powstawanie prostaglandyn E2, I2 (gromadzą się w ognisku zapalenia) i nasilają działanie innych mediatorów stanu zapalnego.

COX wziął:

Fosfolipidy + fosfolipaza A2 hamowane przez HA kwas arachidonowy + COX-1,2 (hamowane przez NLPZ) = prostaglandyny - I2 i inne, powstają tromboksany.

Kwas arachidonowy + lipooksygenaza = leukotrieny.

*NLPZ to niesteroidowe leki przeciwzapalne.

COX istnieje w postaci kilku izoenzymów:

COX-1 - enzym naczyń krwionośnych, błony śluzowej żołądka, nerek. Uczestniczy w tworzeniu Pg (prostaglandyn), które regulują procesy fizjologiczne w organizmie.

COX-2 - aktywuje się podczas stanu zapalnego.

· COX-3 – bierze udział w syntezie Pg OUN.

Wpływ na fazy zapalenia

o Zmiana:

Stabilizują lizosomy i zapobiegają uwalnianiu enzymów hydrolitycznych – proteaz, lipaz, fosfataz

Hamują (zmniejszają) LPO (peroksydację) w błonie lizosomalnej.

o Wysięk:

Zmniejsza się aktywność mediatorów stanu zapalnego (histamina, serotonina, bradykinina), hialuronidaza.

Zmniejsza się przepuszczalność ściany naczyniowej – zmniejsza się obrzęk, poprawia się mikrokrążenie, tj. absorbujące działanie.

o Proliferacja:

Ograniczają aktywność stymulatorów podziału fibroblastów (serotonina, bradykinina), tj. zmniejszone tworzenie tkanki łącznej.

Zaburzają produkcję energii, co zapewnia proliferację (ograniczają bioenergetykę zapalenia, zmniejszają syntezę ATP).

Zmniejszone tworzenie tkanki łącznej i synteza kolagenu.

Mechanizm działania przeciwbólowego

Obwodowe (główne) - ze względu na składnik przeciwzapalny: zmniejsza obrzęki, zmniejsza podrażnienie receptorów bólowych.

Centralny (nie prowadzący i mniej wyraźny) – ogranicza akumulację Pg w mózgu – hamuje COX-3 (paracetamol); zmniejsza przewodzenie impulsów bólowych wzdłuż wstępujących włókien; zmniejsza przenoszenie impulsów bólowych we wzgórzu.

Mechanizm działania przeciwgorączkowego

Gorączka ma działanie ochronne.

Pg E1 i E2 obszaru przedwzrokowego podwzgórza - akumulacja cAMP - naruszenie stosunku Na i Ca - wąskie naczynia - przeważa wytwarzanie ciepła.

Blok COX - redukcja syntezy Pg i przywrócenie równowagi pomiędzy produkcją i przenoszeniem ciepła.

Wskazania do stosowania:

Reumatoidalne zapalenie stawów, niereumatoidalne zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, bóle mięśni, nerwobóle, bóle zębów, bóle głowy, algodismenoria, ból pooperacyjny.

Salicylany:

Kwas salicylowy: antyseptyczny, rozpraszający, drażniący, keratolityczny (przeciw modzelom).

Kwas acetylosalicylowy:

Oprócz 3 efektów - hamowanie powstawania tromboksanów - działanie antyagregacyjne. Do zapobiegania zakrzepicy w IHD (małe dawki).

Skutki uboczne salicylanów

o Działanie wrzodziejące - zdolność do owrzodzenia błon śluzowych, tk. bezkrytyczne działanie.

o Krwawienie (z żołądka, nosa, macicy, jelit)

o Skurcz oskrzeli (więcej dla astmatyków)

o zespół Reye'a (poniżej 12 roku życia) - encefalopatia, martwica wątroby na tle chorób wirusowych

o Zaburzenia neurologiczne i psychiatryczne

o Efekt teratogenny

Pirazolony

Skutki uboczne:

Hamowanie hematopoezy

reakcje alergiczne

Działanie wrzodziejące

Nefrotoksyczność, hepatotoksyczność - głównie dla butadionu

Pochodna analgin - paracetamol - uważany za najbezpieczniejszy środek przeciwbólowy

· Brak działania przeciwzapalnego, tk. hamuje COX-3 w ośrodkowym układzie nerwowym, w tkankach obwodowych synteza prostaglandyn nie jest zaburzona.

Dobra tolerancja

Mała szerokość terapeutyczna

Cechy biotransformacji ( dorośli ludzie):

~80% koniugacja glukuronidowa

~ 17% hydroksyl (cytochrom P-450)

è W efekcie powstaje aktywny metabolit - N-acetylo-benzochinonoimina (toksyczna!) à sprzęga się również z glutationem (dawki terapeutyczne)

Dawki toksyczne — N-acetylo-benzochinonoimina jest częściowo inaktywowana

Przedawkować:

o Nagromadzenie N-acetylo-benzochinonoiminy - martwica komórek (hepato- i nefrotoksyczność)

Leczenie: (w ciągu pierwszych 12 godzin!)

§ Acetylocysteina – sprzyja powstawaniu glutationu

§ Metionina – aktywuje koniugację – dodanie substancji tworzących metabolity

Dzieci do lat 12:

Niedobór cyt R-450

Szlak biotransformacji siarczanowej

Brak toksycznych metabolitów

Indometacyna - wewnątrz, do mięśnia, doodbytniczo i miejscowo

Jeden z najskuteczniejszych przeciwzapalnych, wspomaga wydalanie kwasu moczowego (na dnę moczanową).

Wysoka toksyczność:

§ Działanie wrzodziejące

§ Hamowanie hematopoezy

§ Obrzęk, podwyższone ciśnienie krwi

§ Zaburzenia neurologiczne i psychiczne

§ Może hamować aktywność zawodową

Jest przeciwwskazany u dzieci poniżej 14 roku życia, ale jest przepisywany nawet noworodkom - raz, maksymalnie 1-2 razy z otwartym przewodem tętniczym, przyspiesza rozwój zamknięcia tętnicy - przewód botalowy.

Są to substancje selektywnie eliminujące negatywne emocje – strach, lęk, napięcie, agresję.

Synonimy:

Klasyfikacja:

pochodne benzodiazepiny

Diazepam (Relanium, Seduxen, Sibazon)

Fenazepam

Oxazepam (Nozepam, Tazepam)

Alprazolam (Alzolam, Zoldak)

Lorazepam

Tofisopam (Grandaxin)

Medazepam (Mezapam, Rudotel)

Pochodne różnych grup chemicznych

Mechanizm akcji:

Substrat anatomiczny – układ limbiczny, podwzgórze, pień mózgu RF, jądra wzgórza

Hamowanie GABAergiczne - receptory „benzodzepinowe” + receptory GABA

GABA - realizuje funkcje poprzez otwieranie kanałów dla jonów chlorkowych w błonie neuronu

Postać spójrz na tabletki nasenne

Efekty farmakologiczne

Anksjolityczny - redukcja strachu, niepokoju, napięcia

Uspokajający - łagodzący (nie główny, leki o działaniu uspokajającym)

Tabletki nasenne - szczególnie z naruszeniem procesu zasypiania

Przeciwdrgawkowy

Przeciwpadaczkowe

Środek zwiotczający mięśnie (badanie: dlaczego środki uspokajające są przeciwwskazane w miastenii gravis. Miasthenia gravis to osłabienie mięśni  działają rozluźniająco na mięśnie, głównym składnikiem jest środek zwiotczający mięśnie)

Wzmacniający

Amnestic - w dużych dawkach

Vegetotropowy - zmniejszenie aktywności układu współczulnego-nadnercza

Aplikacja

Głównym zastosowaniem, w przeciwieństwie do neuroleptyków (z psychozą) jest nerwica (nieodpowiednia reakcja na niestandardową sytuację)

Bezsenność

Zaburzenia psychosomatyczne (HA, dławica piersiowa, arytmie, GU, BA itp.)

Premedykacja i ataralgezja (rodzaj wzmocnienia znieczulenia)

Napady padaczkowe, epilepsja

Stany spastyczne (ze zmianami w mózgu), hiperkineza

Wycofanie się z alkoholizmu i narkomanii

Skutki uboczne

Naruszenie uwagi, pamięć

Senność, osłabienie mięśni, brak koordynacji

wciągający

uzależnienie od narkotyków

Impotencja

Niekompatybilny z alkoholem (wzmacnia ich działanie)

Środki uspokajające „w ciągu dnia”

Mezapam (Rudotel)

Grandaxin (Tofisopam)

Afobazol nie jest benzydiazepiną. Modulator błonowy kompleksu GABA-receptor - doprowadza do normy fizjologicznej - maksymalny mechanizm fizjologiczny. Posiada właściwości błonotwórcze. Nie powoduje uzależnienia, letargu ani senności.

Przeciwwskazania

miastenia gravis

Choroby wątroby i nerek

Kierowcy i osoby wykonujące precyzyjne czynności

wspólny alkohol

Ciąża - I trymestr

3. Pochodzenie preparatów insuliny:

Rekombinowana ludzka insulina (INS) (metoda inżynierii genetycznej) – NM

Z trzustki (trzustki) świni (Suinsulin) - C

Od stopnia oczyszczenia - MP (monopig, jednoskładnikowy) lub MK (MS)

Insulina jest podawana wyłącznie pozajelitowo - strzykawki, strzykawka z wkładem (Penfill).

Klasyfikacja

Krótkie działanie 30 min (początek działania) - 2-4 godz. (po jakim czasie szczyt działania musi koniecznie spaść na posiłek) - 6-8 godzin (całkowity czas działania) - s / c, / m, / v.

Średni czas trwania (+ protamina, Zn) - 2h - 6-12h - 20-24h - s.c.

Protafan MS

Monotrad MS

Działanie długotrwałe - 4 godziny - 8-18 godzin - 28 godzin - p \ c.

Ultratard NM

Insulina długo działająca (24h) bez szczytu - Insulina glargine (Lantus) - zmniejsza ryzyko nocnej hipoglikemii

Wskazania do stosowania:

Cukrzyca typu I (IDDM - cukrzyca insulinozależna);

Hipotrofia, anoreksja, furunculosis, długotrwałe IZ (choroby zakaźne), trudno gojące się rany;

Jako część mieszaniny polaryzacyjnej (K, Cl, glukoza, insulina);

Czasami leczenie pacjentów psychicznych;

Zasady insulinoterapii:

Przede wszystkim - w szpitalu indywidualnie! (wybór, dawka – glikemia, cukromocz). 1 jednostka zużywa 4-5 g cukru, pół jednostki na kg;

Dobór dawki w przypadku śpiączki i przedśpiączki - tylko krótko działające!

Maksymalna hipoglikemia = przyjmowanie pokarmu;

Połączenie KD (krótko działające) + DD (podstawowe i stymulowane wydzielanie);

Leki dwufazowe (2 w 1, KD + DD):

Skutki uboczne:

Lipodymtrofia w miejscu wstrzyknięcia, więc miejsca się zmieniają;

reakcje alergiczne;

Przedawkowanie - hipoglikemia;

Syntetyczne doustne środki przeciwcukrzycowe:

Stosowany w cukrzycy typu II (InezDM).

Zmniejsza się wydzielanie insuliny i zmniejsza się aktywność komórek β.

oporność tkanek na insulinę. Zmniejszenie liczby receptorów lub ich wrażliwości na insulinę.

Klasyfikacja:

Pochodne sulfonylomocznika:

Bukarban Chlorpropamid. Są rzadko stosowane, w dużych dawkach, krótko działające.

Glibenklamid (Maninil), Glipizide (Minidiab), Gliquidone (Glurenorm), Gliklazyd (Diabeton) + AAG

Glimepiryd (Amaryl) - przedłużone działanie.

Mechanizm działania: stymulują wydzielanie endogennej insuliny, jednocześnie redukując komórki β K atf  depolaryzacja  otwieranie kanałów wapniowych  wzrost wapnia w komórce  degranulacja ze zwiększonym wydzielaniem insuliny.

Skutki uboczne: hipoglikemia, leukopenia i agranulocytoza, zaburzenia czynności wątroby, tarczycy, niestrawność, zaburzenia smaku, alergie.

Biguanidy - Metmorfina (Gliformin), czyli Siofor 500. Stymuluje wychwyt glukozy przez tkanki obwodowe (PT) oraz hamuje glukoneogenezę (GNG) w wątrobie i wchłanianie glukozy w jelicie. Zmniejsza się apetyt, aktywuje się lipoliza, a lipogeneza zostaje zahamowana.

Skutki uboczne: metaliczny posmak w ustach, niestrawność, zaburzenia wchłaniania witamin (B12).

Glibomet = Glibenklamid + Metmorfina.

Inhibitory α-glukozydazy:

Zmniejszona absorpcja węglowodanów w jelicie.

Skutki uboczne: wzdęcia, biegunka.

Posiłkowe regulatory glikemii - glymidy:

Nateglinid (Starlix) - pochodna AK FA

Рpeaglinid (Novonorm) - pochodna kwasu benzoesowego

Blokuj zależne od KATP komórki β. Działają szybko i krótko.

Substancje uczulające na insulinę (tiazolidynodiony):

Stosowany w przypadku nietolerancji na konwencjonalną terapię.

Zwiększ wrażliwość tkanek na insulinę. Hamować GNG w wątrobie. Stosuj 1 raz dziennie.

Inkretyny (inkrecja - wejście produktu wytwarzanego przez gruczoły dokrewne bezpośrednio do krwioobiegu):

W jelicie wytwarzane są hormony zwiększające wydzielanie insuliny w odpowiedzi na przyjmowany pokarm (do 70% poposiłkowego wydzielania insuliny u zdrowych osób).

Znacząco zmniejsza się u pacjentów z DM II oraz z upośledzoną tolerancją glukozy (IGT).

Efekty GLP-1:

Stymulacja zależnego od glukagonu wydzielania INS (działanie inkretynowe) – działanie zależne od stężenia glukozy a SC, zatrzymuje się, gdy spada poniżej 3,0 mmol/l – nie może powodować rozwoju ciężkiej hipoglikemii

Whitoprotekcyjne - wzrost masy komórek β, stymulacja neogenezy.

Apoptoza komórek β jest zablokowana

Działanie mitotyczne na komórki β - wzrost różnicowania nowych komórek β z komórek - prekursorów nabłonka przewodu trzustkowego.

Hamuje wydzielanie glukagonu.

Zablokowanie opróżniania żołądka - uczucie pełności - działanie anoreksogenne

Inaktywacja GLP-1:

Agoniści GLP-1:

Liraglutyd (Victoza) jest ludzkim analogiem GLP-1 o okresie półtrwania około 13 godzin. 1 raz dziennie s / c (+ utrata masy ciała, spadek ciśnienia krwi)

Eksenatyd

Inhibitor DPP-4 - Sitagliptyna (Januvia) - zapobiega hydrolizie inkretyn  aktywuje stężenia aktywnych form GLP-1 i GIP w osoczu. 1 zakładka 1 raz dziennie.

1. Biotransformacja substancji leczniczych. Reakcje etapów I i II metabolizmu. Induktory i inhibitory enzymów mikrosomalnych (przykłady).

Biotransformacja (metabolizm) - zmiana struktury chemicznej substancji leczniczych i ich właściwości fizykochemicznych pod wpływem enzymów ustrojowych. Głównym celem tego procesu jest konwersja substancji lipofilowych, które są łatwo reabsorbowane w kanalikach nerkowych, w hydrofilowe związki polarne, które są szybko wydalane przez nerki (nie są reabsorbowane w kanalikach nerkowych). W procesie biotransformacji z reguły dochodzi do zmniejszenia aktywności (toksyczności) substancji wyjściowych. Biotransformacja leków lipofilnych zachodzi głównie pod wpływem enzymów wątrobowych zlokalizowanych w błonie retikulum endoplazmatycznego hepatocytów. Enzymy te nazywane są mikrosomalnymi, ponieważ są związane z małymi subkomórkowymi fragmentami siateczki śródplazmatycznej gładkiej (mikrosomami), które powstają podczas homogenizacji tkanki wątroby lub tkanek innych narządów i mogą być wyizolowane przez odwirowanie (wytrącają się w tzw. frakcja mikrosomalna). W osoczu krwi, a także w wątrobie, jelitach, płucach, skórze, błonach śluzowych i innych tkankach znajdują się enzymy niemikrosomalne zlokalizowane w cytozolu lub mitochondriach. Enzymy te mogą brać udział w metabolizmie substancji hydrofilowych. Istnieją dwa główne rodzaje metabolizmu leków (etapy): reakcje niesyntetyczne (przemiana metaboliczna); reakcje syntetyczne (koniugacja).

biotransformacja (reakcje metaboliczne I fazy), zachodzi pod działaniem enzymów - utlenianie, redukcja, hydroliza.

koniugacja (reakcje metaboliczne drugiej fazy), w której pozostałości innych cząsteczek (kwas glukuronowy, siarkowy, rodniki alkilowe) są przyłączone do cząsteczki substancji, tworząc nieaktywny kompleks, który jest łatwo wydalany z organizmu z moczem lub kał.

Substancje lecznicze mogą ulegać biotransformacji metabolicznej (w której powstają substancje zwane metabolitami) lub koniugacji (tworzą się koniugaty). Ale większość leków jest najpierw metabolizowana przy udziale niesyntetycznych reakcji z tworzeniem reaktywnych metabolitów, które następnie wchodzą w reakcje koniugacji. Transformacja metaboliczna obejmuje następujące reakcje: utleniania, redukcji, hydrolizy. Wiele związków lipofilowych jest utlenianych w wątrobie przez mikrosomalny układ enzymów znanych jako oksydazy o mieszanej funkcji lub monooksygenazy. Głównymi składnikami tego układu są reduktaza cytochromu P450 i hemoproteina cytochromu P450, która w swoim centrum aktywnym wiąże cząsteczki leku i tlen. Reakcja przebiega z udziałem NADPH. W efekcie jeden atom tlenu zostaje przyłączony do podłoża (leku) z utworzeniem grupy hydroksylowej (reakcja hydroksylacji).

Pod wpływem niektórych leków (fenobarbital, ryfampicyna, karbamazepina, gryzeofulwina) może wystąpić indukcja (wzrost szybkości syntezy) mikrosomalnych enzymów wątrobowych. W rezultacie, przy jednoczesnym podawaniu innych leków (na przykład glikokortykoidów, doustnych środków antykoncepcyjnych) z induktorami enzymów mikrosomalnych, tempo metabolizmu tych ostatnich wzrasta, a ich działanie maleje. W niektórych przypadkach tempo metabolizmu samego induktora może wzrosnąć, w wyniku czego zmniejsza się jego działanie farmakologiczne (karbamazepina). Niektóre substancje lecznicze (cymetydyna, chloramfenikol, ketokonazol, etanol) zmniejszają aktywność (inhibitory) enzymów metabolizujących. Na przykład cymetydyna jest inhibitorem utleniania mikrosomalnego i, spowalniając metabolizm warfaryny, może nasilać jej działanie przeciwzakrzepowe i wywoływać krwawienie. Znane substancje (furanokumaryny) zawarte w soku grejpfrutowym hamują metabolizm leków takich jak cyklosporyna, midazolam, alprazolam, a tym samym nasilają ich działanie. Przy równoczesnym stosowaniu substancji leczniczych z induktorami lub inhibitorami metabolizmu konieczne jest dostosowanie przepisanych dawek tych substancji.

Źródło: StudFiles.net

W.G. Kukes, D.A. Syczew, G.V. Ramenskaja, I.V. Ignatiew

Osoba jest codziennie narażona na działanie różnych obcych chemikaliów zwanych „ksenobiotykami”. Ksenobiotyki dostają się do organizmu człowieka przez płuca, skórę oraz z przewodu pokarmowego jako część powietrza, żywności, napojów i leków. Niektóre ksenobiotyki nie mają żadnego wpływu na organizm człowieka. Jednak większość ksenobiotyków może wywoływać reakcje biologiczne. Organizm reaguje na leki w taki sam sposób, jak na każdy inny ksenobiotyk. W tym przypadku leki stają się obiektami różnych mechanizmów oddziaływania na część ciała. To z reguły prowadzi do neutralizacji i eliminacji (usunięcia) leków. Niektóre łatwo rozpuszczalne w wodzie leki są wydalane przez nerki w niezmienionej postaci, inne substancje są wcześniej narażone na działanie enzymów zmieniających ich strukturę chemiczną. Tak więc biotransformacja jest ogólną koncepcją obejmującą wszystkie zmiany chemiczne zachodzące w przypadku leków w organizmie. Efektem przemian biologicznych leków: z jednej strony zmniejsza się rozpuszczalność substancji w tłuszczach (lipofilowość) i zwiększa się ich rozpuszczalność w wodzie (hydrofilowość), z drugiej zaś zmienia się aktywność farmakologiczna leku.

Zmniejszona lipofilność i zwiększona hydrofilowość leków

Niewielka ilość leków może być wydalana przez nerki w niezmienionej postaci. Najczęściej są to „małe cząsteczki” lub mogą być w stanie zjonizowanym przy fizjologicznych wartościach pH. Większość leków nie ma takich właściwości fizycznych i chemicznych. Farmakologicznie aktywne cząsteczki organiczne są często lipofilowe i pozostają niezjonizowane przy fizjologicznych wartościach pH. Leki te zwykle wiążą się z białkami osocza, są słabo filtrowane w kłębuszkach nerkowych i jednocześnie łatwo wchłaniają się ponownie w kanalikach nerkowych. Biotransformacja (lub system biotransformacji) ma na celu zwiększenie rozpuszczalności cząsteczki leku (zwiększenie hydrofilowości), co przyczynia się do jej wydalania z organizmu z moczem. Innymi słowy, leki lipofilowe są przekształcane w związki hydrofilowe, a przez to łatwiej wydalane.

Zmiany w aktywności farmakologicznej leków

Kierunki zmian aktywności farmakologicznej leków w wyniku biotransformacji.

Substancja farmakologicznie czynna zamienia się w farmakologicznie nieaktywną (jest to typowe dla większości leków).

Substancja farmakologicznie czynna jest najpierw przekształcana w inną substancję czynną farmakologicznie (Tabela 5-1).

Nieaktywny lek farmakologiczny jest przekształcany w organizmie w substancję farmakologicznie czynną; takie leki nazywane są „prolekami” (Tabela 5-2).

Tabela 5-1. Leki, których metabolity zachowują aktywność farmakologiczną

Koniec tabeli 5-1

Tabela 5-2. Proleki

Koniec tabeli 5-2

* Fenacetyna została odstawiona z powodu poważnych działań niepożądanych, w szczególności nefrotoksyczności („fenacetynowe zapalenie nerek”).

Należy zauważyć, że skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leków (wymienionych w Tabeli 5-1) z aktywnymi metabolitami zależy nie tylko od farmakokinetyki samych leków, ale także od farmakokinetyki ich aktywnych metabolitów.

5.1. PROLEKI

Jednym z celów tworzenia proleków jest poprawa właściwości farmakokinetycznych; przyspiesza to i zwiększa wchłanianie substancji. W ten sposób opracowano estry ampicyliny (pivampicyna p, talampicyna p i bikampicyna p), w przeciwieństwie do ampicyliny są one prawie całkowicie wchłaniane po podaniu doustnym (98-99%). W wątrobie leki te są hydrolizowane przez karboksyesterazy do ampicyliny, która ma działanie przeciwbakteryjne.

Biodostępność leku przeciwwirusowego walacyklowiru wynosi 54%, w wątrobie zamienia się w acyklowir. Należy zauważyć, że biodostępność samego acyklowiru nie przekracza 20%. Wysoka biodostępność walacyklowiru wynika z obecności w jego cząsteczce reszty aminokwasowej waliny. Dlatego walacyklowir jest wchłaniany w jelicie drogą transportu aktywnego za pomocą transportera oligopeptydów PEPT 1.

Inny przykład: inhibitory konwertazy adenozyny zawierające grupę karboksylową (enalapryl, perindopril, trandolapril, chinapril, spirapril, ramipryl itp.). Tak więc enalapril jest wchłaniany po podaniu doustnym w 60%, hydrolizowany w wątrobie pod wpływem karboksyesteraz do aktywnego enalaprilatu. Należy zauważyć, że po podaniu doustnym enalaprylat jest wchłaniany tylko w 10%.

Kolejnym celem rozwoju proleku jest poprawa bezpieczeństwa leków. Na przykład naukowcy stworzyli sulindak p - NLPZ. Lek ten początkowo nie blokuje syntezy prostaglandyn. Jedynie w wątrobie sulindak p jest hydrolizowany do aktywnego siarczku sulindaku p (jest to substancja o działaniu przeciwzapalnym). Założono, że sulindak p nie będzie miał działania wrzodziejącego. Jednak wrzodziejące działanie NLPZ nie jest spowodowane działaniem miejscowym, ale „układowym”, dlatego badania wykazały, że częstość występowania erozji i wrzodziejących zmian w narządach trawiennych podczas przyjmowania sulindaku p i innych NLPZ jest w przybliżeniu taka sama.

Kolejnym celem tworzenia proleków jest zwiększenie selektywności działania leków; zwiększa to skuteczność i bezpieczeństwo leków. Dopamina jest stosowana w celu zwiększenia przepływu krwi przez nerki w ostrej niewydolności nerek, ale lek wpływa na mięsień sercowy i naczynia krwionośne. Obserwuje się wzrost ciśnienia krwi, rozwój tachykardii i arytmii. Dodanie reszty kwasu glutaminowego do dopaminy umożliwiło stworzenie nowego leku, glutamylo-dopa p. Glutamylo-dopa p ulega hydrolizie do dopaminy tylko w nerkach pod wpływem transpeptydazy glutamylowej i dekarboksylazy L-aromatycznych aminokwasów, a zatem praktycznie nie ma niepożądanego wpływu na centralną hemodynamikę.

Ryż. 5-1. Fazy biotransformacji leków (Katzung V., 1998)

5.2. FAZY BIOTRANSFORMACJI LEKÓW

W wątrobie zachodzą procesy biotransformacji większości leków. Jednak biotransformacja leków może zachodzić również w innych narządach, na przykład w przewodzie pokarmowym, płucach i nerkach.

Ogólnie wszystkie reakcje biotransformacji leków można zaklasyfikować do jednej z dwóch kategorii, określanych jako I faza biotransformacji i II faza biotransformacji.

Reakcje fazy I (reakcje niesyntetyczne)

W procesie reakcji niesyntetycznych leki są przekształcane w związki bardziej polarne i lepiej rozpuszczalne w wodzie (hydrofilowe) niż materiał wyjściowy. Zmiany w początkowych właściwościach fizykochemicznych leków wynikają z dodania lub uwolnienia aktywnych grup funkcyjnych: na przykład grup hydroksylowych (-OH), sulfhydrylowych (-SH), grup aminowych (-NH 2). Głównymi reakcjami fazy I są reakcje utleniania. Hydroksylacja to najczęstsza reakcja utleniania - dodanie rodnika hydroksylowego (-OH). Można zatem uznać, że w pierwszej fazie biotransformacji cząsteczka leku jest „zhakowana” (tab. 5-3). Katalizatorami tych reakcji są enzymy zwane „oksydazami o mieszanej funkcji”. Na ogół specyficzność substratowa tych enzymów jest bardzo niska, więc utleniają one różne leki. Inne, rzadsze reakcje fazy I to procesy redukcji i hydrolizy.

Reakcje II fazy (reakcje syntetyczne)

Reakcje II fazy biotransformacji lub reakcje syntetyczne reprezentują połączenie (sprzęganie) leku i / lub jego metabolitów z substancjami endogennymi, powodując powstanie polarnych, dobrze rozpuszczalnych koniugatów w wodzie, łatwo wydalanych przez nerki lub z żółcią. Aby wejść w reakcję fazy II, cząsteczka musi mieć chemicznie aktywny rodnik (grupę), do którego może przyłączyć się sprzęgająca cząsteczka. Jeśli aktywne rodniki są początkowo obecne w cząsteczce leku, reakcja sprzęgania przebiega z pominięciem reakcji fazy I. Czasami cząsteczka leku nabywa aktywne rodniki podczas reakcji fazy I (tabele 5-4).

Tabela 5-3. Reakcje fazy I (Katzung 1998; z dodatkami)

Tabela 5-4. Reakcje fazy II (Katzung 1998; z dodatkami)

Należy zauważyć, że lek w procesie biotransformacji może być przekształcany tylko w wyniku reakcji fazy I lub wyłącznie w wyniku reakcji fazy II. Czasami część leku jest metabolizowana w reakcjach fazy I, a część - w reakcjach fazy II. Ponadto istnieje możliwość kolejnych reakcji faz I i II (rys. 5-2).

Ryż. 5-2. Funkcjonowanie układu oksydazy o mieszanej funkcji

Efekt pierwszego przejścia przez wątrobę

Biotransformacja większości leków odbywa się w wątrobie. Leki metabolizowane w wątrobie dzielą się na dwie podgrupy: substancje o wysokim klirensie wątrobowym i substancje o niskim klirensie wątrobowym.

W przypadku leków o wysokim klirensie wątrobowym charakterystyczny jest wysoki stopień ekstrakcji (ekstrakcji) z krwi, co wynika ze znacznej aktywności (pojemności) układów enzymatycznych, które je metabolizują (tabele 5-5). Ponieważ takie leki są szybko i łatwo metabolizowane w wątrobie, ich klirens zależy od wielkości i szybkości przepływu krwi przez wątrobę.

leki o niskim klirensie wątrobowym. Klirens wątrobowy nie zależy od szybkości przepływu krwi przez wątrobę, ale od aktywności enzymów i stopnia wiązania leku z białkami krwi.

Tabela 5-5. Leki o wysokim klirensie wątrobowym

Przy takiej samej wydajności układów enzymatycznych, leki, które w dużym stopniu wiążą się z białkami (difenina, chinidyna, tolbutamid) będą miały niski klirens w porównaniu z lekami słabo związanymi z białkami (teofilina, paracetamol). Wydajność układów enzymatycznych nie jest wartością stałą. Na przykład spadek wydajności układów enzymatycznych jest rejestrowany wraz ze wzrostem dawki leków (z powodu nasycenia enzymów); może to prowadzić do zwiększenia biodostępności leków.

Po spożyciu leki o wysokim klirensie wątrobowym wchłaniają się w jelicie cienkim i przez żyłę wrotną przedostają się do wątroby, gdzie są aktywnie metabolizowane (o 50-80%) jeszcze przed wejściem do krążenia ogólnego. Proces ten jest znany jako eliminacja przedsystemowa lub efekt „pierwszego przejścia”. („efekt pierwszego przejścia”). W rezultacie takie leki mają niską biodostępność po podaniu doustnym, a ich wchłanianie może wynosić prawie 100%. Efekt pierwszego przejścia jest charakterystyczny dla leków takich jak chlorpromazyna, kwas acetylosalicylowy, vera-

pamil, hydralazyna, izoprenalina, imipramina, kortyzon, labetolol, lidokaina, morfina. Metoprolol, metylotestosteron, metoklopramid, nortryptylina p, oksprenolol p, azotany organiczne, propranolol, rezerpina, salicylamid, moracyzyna (etmosyna) i niektóre inne leki również podlegają eliminacji pierwszego przejścia. Należy zauważyć, że niewielka biotransformacja leków może zachodzić również w innych narządach (światło i ściana jelita, płuca, osocze krwi, nerki i inne narządy).

Jak wykazały ostatnie badania, efekt pierwszego przejścia przez wątrobę zależy nie tylko od procesów biotransformacji leków, ale także od funkcjonowania transporterów leków, a przede wszystkim glikoproteiny-P oraz transporterów anionów i kationów organicznych ( patrz „Rola transporterów leków w procesach farmakokinetycznych”).

5.3. ENZYMY I FAZY BIOTRANSFORMACJI NARKOTYKÓW

system mikrosomalny

Wiele enzymów metabolizujących leki znajduje się na błonach retikulum endoplazmatycznego (EPR) wątroby i innych tkanek. Podczas izolowania błon ER przez homogenizację i frakcjonowanie komórki, błony są przekształcane w pęcherzyki zwane „mikrosomami”. Mikrosomy zachowują większość cech morfologicznych i funkcjonalnych nienaruszonych błon ER, w tym właściwość szorstkości lub gładkości powierzchni, odpowiednio, szorstkiego (rybosomalnego) i gładkiego (nierybosomalnego) ER. Podczas gdy mikrosomy szorstkie są związane głównie z syntezą białek, mikrosomy gładkie są stosunkowo bogate w enzymy odpowiedzialne za metabolizm oksydacyjny leków. W szczególności gładkie mikrosomy zawierają enzymy znane jako oksydazy o mieszanej funkcji lub monooksygenazy. Aktywność tych enzymów wymaga obecności zarówno środka redukującego, fosforanu dinukleotydu nikotynamidoadeninowego (NADP-H), jak i tlenu cząsteczkowego. W typowej reakcji jedna cząsteczka tlenu jest zużywana (redukowana) na cząsteczkę substratu, podczas gdy jeden atom tlenu jest zawarty w produkcie reakcji, a drugi tworzy cząsteczkę wody.

Kluczową rolę w tym procesie redoks odgrywają dwa enzymy mikrosomalne.

Flawoproteina NADP-N-cytochrom P-450-reduktaza. Jeden mol tego enzymu zawiera jeden mol mononukleotydu flawiny i jeden mol dinukleotydu flawinoadeninowego. Ponieważ cytochrom C może służyć jako akceptor elektronów, enzym ten jest często określany jako reduktaza NADP-cytochromu C.

hemoproteina, lub cytochrom P-450 pełni funkcję końcowej oksydazy. W rzeczywistości błona mikrosomalna zawiera wiele form tej hemoproteiny, a ta wielość wzrasta przy wielokrotnym podawaniu ksenobiotyków. Względna zawartość cytochromu P-450 w porównaniu z reduktazą wątrobową sprawia, że proces redukcji hemu cytochromu P-450 jest etapem ograniczającym w procesie utleniania leku w wątrobie.

Proces mikrosomalnego utleniania leków wymaga udziału cytochromu P-450, reduktazy cytochromu P-450, NADP-H i tlenu cząsteczkowego. Uproszczony schemat cyklu utleniania pokazano na rysunku (rys. 5-3). Utleniony (Fe3+) cytochrom P-450 łączy się z substratem leku, tworząc kompleks binarny. NADP-H jest donorem elektronów dla reduktazy flawoproteinowej, która z kolei redukuje utleniony kompleks lekowy cytochromu P-450. Drugi elektron przechodzi z NADP-H przez tę samą reduktazę flawoproteinową, która redukuje tlen cząsteczkowy i tworzy kompleks substratu „aktywowany tlen”-cytochrom P-450. Ten kompleks przenosi „aktywowany tlen” na substrat leku, tworząc utleniony produkt.

Cytochrom P-450

Cytochrom P-450, często określany w literaturze jako CYP, to grupa enzymów, które nie tylko metabolizują leki i inne ksenobiotyki, ale także uczestniczą w syntezie hormonów glukokortykoidowych, kwasów żółciowych, prostanoidów (tromboksan A2, prostacyklina I2), i cholesterol. Po raz pierwszy zidentyfikowano cytochrom P-450 Klingenberg oraz Garfincell w mikrosomach wątroby szczura w 1958 roku. Badania filogenetyczne wykazały, że cytochromy P-450 pojawiły się w organizmach żywych około 3,5 miliarda lat temu. Cytochrom P-450 jest hemoproteiną: zawiera hem. Nazwa cytochromu P-450 związana jest ze szczególnymi właściwościami tej hemoproteiny. W odrestaurowanym-

W tej formie cytochrom P-450 wiąże tlenek węgla, tworząc kompleks o maksymalnej absorpcji światła przy długości fali 450 nm. Tę właściwość tłumaczy fakt, że w hemie cytochromu P-450 żelazo wiąże się nie tylko z atomami azotu czterech ligandów (tworząc pierścień porfirynowy). Istnieją również ligandy piąty i szósty (powyżej i poniżej pierścienia hemu) - atom azotu histydyny i atom siarki cysteiny, które są częścią łańcucha polipeptydowego części białkowej cytochromu P-450. Największa ilość cytochromu P-450 znajduje się w hepatocytach. Jednak cytochrom P-450 znajduje się również w innych narządach: w jelitach, nerkach, płucach, nadnerczach, mózgu, skórze, łożysku i mięśniu sercowym. Najważniejszą właściwością cytochromu P-450 jest zdolność metabolizowania prawie wszystkich znanych związków chemicznych. Najważniejszą reakcją jest hydroksylacja. Jak już wspomniano, cytochromy P-450 nazywane są również monooksygenazami, ponieważ zawierają jeden atom tlenu w podłożu, który go utlenia, a drugi w wodzie, w przeciwieństwie do dioksygenaz, które zawierają oba atomy tlenu w podłożu.

Cytochrom P-450 ma wiele izoform - izoenzymów. Obecnie wyizolowano ponad 1000 izoenzymów cytochromu P-450. Izoenzymy cytochromu P-450 wg klasyfikacji Nebert(1987), zwyczajowo dzieli się bliskość (homologię) sekwencji nukleotyd/aminokwas na rodziny. Rodziny są dalej podzielone na podrodziny. Izoenzymy cytochromu P-450 o identyczności składu aminokwasowego powyżej 40% pogrupowane są w rodziny (zidentyfikowano 36 rodzin, 12 z nich stwierdzono u ssaków). Izoenzymy cytochromu P-450 o identyczności składu aminokwasowego powyżej 55% są pogrupowane w podrodziny (zidentyfikowano 39 podrodzin). Rodziny cytochromów P-450 są zwykle oznaczane cyframi rzymskimi, podrodziny - cyframi rzymskimi i literą łacińską.

Schemat oznaczania poszczególnych izoenzymów.

Pierwszy znak (na początku) to cyfra arabska oznaczająca rodzinę.

Drugi znak to łacińska litera oznaczająca podrodzinę.

Na końcu (trzeci znak) wskaż cyfrę arabską odpowiadającą izoenzymowi.

Na przykład izoenzym cytochromu P-450 oznaczony jako CYP3A4 należy do rodziny 3, podrodziny IIIA. Izoenzymy cytochromu P-450 - przedstawiciele różnych rodzin podrodzin -

różnią się regulatorami aktywności (inhibitory i induktory) oraz specyficznością substratową 1 . Na przykład CYP2C9 metabolizuje wyłącznie S-warfarynę, podczas gdy R-warfaryna metabolizuje izoenzymy CYP1A2 i CYP3A4.

Jednak członkowie poszczególnych rodzin, podrodzin i poszczególnych izoenzymów cytochromu P-450 mogą wykazywać swoistość międzysubstratową, a także krzyżowe inhibitory i induktory. Na przykład rytonawir (lek przeciwwirusowy) jest metabolizowany przez 7 izoenzymów należących do różnych rodzin i podrodzin (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4). Cymetydyna hamuje jednocześnie 4 izoenzymy: CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4. W metabolizmie leków biorą udział izoenzymy z rodziny cytochromu P-450 I, II i III. CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2C9, CYP209, CYP2E1, CYP3A4 są najważniejszymi i dobrze zbadanymi izoenzymami cytochromu P-450 dla metabolizmu leków. Zawartość różnych izoenzymów cytochromu P-450 w ludzkiej wątrobie, a także ich udział w utlenianiu leków są różne (tab. 5-6). Substancje lecznicze – substraty, inhibitory i induktory izoenzymów cytochromu P-450 przedstawiono w aplikacja 1.

Tabela 5-6. Zawartość izoenzymów cytochromu P-450 w wątrobie człowieka i ich udział w utlenianiu leków (Lewis i wsp., 1999)

1 Niektóre izoenzymy cytochromu P-450 mają nie tylko specyficzność substratową, ale także stereospecyficzność.

Do tej pory nie są znane endogenne substraty dla izoenzymów z rodziny CYPI. Te izoenzymy metabolizują ksenobiotyki: niektóre leki i WWA są głównymi składnikami dymu tytoniowego i produktów spalania paliw kopalnych. Cechą charakterystyczną izoenzymów z rodziny CYPI jest ich zdolność do indukcji pod wpływem WWA, w tym dioksyny i 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioksyny (TCDD). Dlatego w literaturze rodzina CYPI jest nazywana „cytochromem, indukowalnym PAH”; „cytochrom indukowany dioksynami” lub „cytochrom indukowany TCDD”. U ludzi rodzina CYPI jest reprezentowana przez dwie podrodziny: IA i IB. Podrodzina IA obejmuje izoenzymy 1A1 i 1A2. Podrodzina IB obejmuje izoenzym 1B1.

Izoenzym 1A1 cytochromu P-450 (CYP1A1) znajduje się głównie w płucach, w mniejszym stopniu w limfocytach i łożysku. CYP1A1 nie bierze udziału w metabolizmie leków, jednak ten izoenzym aktywnie metabolizuje PAH w płucach. Jednocześnie niektóre WWA, na przykład benzopiren i nitrozoaminy, są przekształcane w związki rakotwórcze, które mogą wywołać rozwój nowotworów złośliwych, przede wszystkim raka płuc. Proces ten nazywa się „biologiczną aktywacją czynników rakotwórczych”. Podobnie jak inne cytochromy z rodziny CYPI, CYP1A1 jest indukowany przez PAH. Jednocześnie badano mechanizm indukcji CYP1A1 pod wpływem WWA. Po wejściu do komórki PAH wiążą się z receptorem Ah (białkiem z klasy regulatorów transkrypcji); powstały kompleks PAH-An-receptor wnika do jądra za pomocą innego białka, ARNT, a następnie stymuluje ekspresję genu CYP1A1 poprzez wiązanie się ze specyficznym miejscem (miejscem) wrażliwym na dioksyny genu. Tak więc u palaczy procesy indukcji CYP1A1 przebiegają najintensywniej; prowadzi to do biologicznej aktywacji czynników rakotwórczych. To wyjaśnia wysokie ryzyko raka płuc u palaczy.

Izoenzym 1A2 cytochromu P-450 (CYP1A2) znajduje się głównie w wątrobie. W przeciwieństwie do cytochromu CYP1A1, CYP1A2 metabolizuje nie tylko WWA, ale także szereg leków (teofilinę, kofeinę i inne leki). Fenacetyna, kofeina i antypiryna są stosowane jako substraty markerowe do fenotypowania CYP1A2. Podczas gdy fenacetyna poddawana jest O-demetylacji, kofeina – 3-demetylacji, a antypiryna – 4-hydroksylacji. Gatunek

klirens kofeiny jest ważnym testem diagnostycznym pozwalającym określić stan czynnościowy wątroby. Z uwagi na to, że CYP1A2 jest głównym enzymem metabolizującym kofeinę, w rzeczywistości test ten określa aktywność tego izoenzymu. Pacjentowi proponuje się spożycie kofeiny znakowanej radioaktywnym izotopem węgla C13 (C13-kofeina), następnie wydychane przez pacjenta powietrze jest przez godzinę gromadzone w specjalnym zbiorniku i analizowane. Jednocześnie powietrze wydychane przez pacjenta zawiera radioaktywny dwutlenek węgla (C13O2 - utworzony przez węgiel radioaktywny) i zwykły dwutlenek węgla (C12O2). Stosunek w wydychanym powietrzu C13O2 do C12O2 (mierzony metodą spektroskopii masowej) określa klirens kofeiny. Istnieje modyfikacja tego testu: stężenie kofeiny i jej metabolitów w osoczu krwi, moczu i ślinie pobranych na pusty żołądek określa się metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej. W tym przypadku cytochromy CYP3A4 i CYP2D6 w pewnym stopniu przyczyniają się do metabolizmu kofeiny. Ocena klirensu kofeiny jest wiarygodnym testem, który pozwala ocenić stan czynnościowy wątroby w przypadku ciężkiego uszkodzenia wątroby (np. z marskością wątroby) oraz określić stopień upośledzenia. Wady testu to brak czułości przy umiarkowanym uszkodzeniu wątroby. Na wynik badania ma wpływ palenie tytoniu (indukcja CYP1A2), wiek, łączne stosowanie leków zmieniających aktywność izoenzymów cytochromu P-450 (inhibitorów lub induktorów).

Podrodzina CYPIIA cytochromu P-450

Spośród izoenzymów podrodziny CYPIIA najważniejszą rolę w metabolizmie leków odgrywa izoenzym 2A6 cytochromu P-450 (CYP2A6). Wspólną właściwością izoenzymów podrodziny CYPIIA jest zdolność do indukcji pod wpływem fenobarbitalu, dlatego podrodzina CYPIIA nazywana jest cytochromami indukowanymi fenobarbitalem.

Izoenzym 2A6 cytochromu P-450 (CYP2A6) znajduje się głównie w wątrobie. CYP2A6 metabolizuje niewielką liczbę leków. Za pomocą tego izoenzymu nikotyna jest przekształcana w kotyninę, a kotynina w 3-hydroksykotyninę; 7-hydroksylacja kumaryny; 7-hydroksylacja cyklofosfamidu. CYP2A6 uczestniczy w metabolizmie rytonawiru, paracetamolu i kwasu walproinowego. CYP2A6 bierze udział w biologicznej aktywacji składników dymu tytoniowego, nitrozoamin, substancji rakotwórczych powodujących raka płuc. CYP2A6 promuje bioaktywację

silne mutageny: 6-amino-(x)-rizena i 2-amino-3-metylomidazo-(4,5-f)-kwanolina.

Podrodzina CYPIIB . cytochromu P450

Spośród izoenzymów podrodziny CYPIIB najważniejszą rolę w metabolizmie leków odgrywa izoenzym CYP2B6. Wspólną właściwością izoenzymów podrodziny CYPIIB jest zdolność do indukcji pod wpływem fenobarbitalu.

Izoenzym 2B6 cytochromu P-450 (CYP2B6) bierze udział w metabolizmie niewielkiej liczby leków (cyklofosfamid, tamoksyfen, S-metadon p, bupropion p, efawirenz). CYP2B6 metabolizuje głównie ksenobiotyki. Substrat markerowy dla CYP2B6 jest środkiem przeciwdrgawkowym.

S-mefenytoina p, podczas gdy CYP2B6 ulega N-demetylacji p S-mefenytoiny (określony metabolit - N-demetylomefenytoina). CYP2B6 bierze udział w metabolizmie endogennych steroidów: katalizuje 16α-16β-hydroksylację testosteronu.

Podrodzina CYPIIU . cytochromu P-450

Spośród wszystkich izoenzymów podrodziny cytochromów CYPIIC najważniejszą rolę w metabolizmie leków odgrywają izoenzymy cytochromu P-450 2C8, 2C9, 2C19. Wspólną właściwością cytochromów podrodziny CYPIIC jest aktywność 4-hydroksylazy w stosunku do mefenytoiny p (leku przeciwdrgawkowego). Mefenytoina p jest substratem markerowym izoenzymów podrodziny CYPIIC. Dlatego izoenzymy podrodziny CYPIIC nazywane są również 4-hydroksylazami mefenytoiny.

Izoenzym 2C8 cytochromu P-450 (CYP2C8) bierze udział w metabolizmie wielu leków (NLPZ, statyn i innych leków). W przypadku wielu leków CYP2C8 jest „alternatywnym” szlakiem biotransformacji. Jednak w przypadku leków takich jak repaglinid (lek hipoglikemizujący przyjmowany doustnie) i taksol (cytostatyk) głównym enzymem metabolicznym jest CYP2C8. CYP2C8 katalizuje 6a-hydroksylację taksolu. Substratem markerowym dla CYP2C8 jest paklitaksel (lek cytotoksyczny). Podczas interakcji paklitakselu z CYP2C8 zachodzi 6-hydroksylacja cytostatyka.

Izoenzym 2C9 cytochromu P-450 (CYP2C9) znajduje się głównie w wątrobie. CYP2C9 nie występuje w wątrobie płodu i jest wykrywany dopiero miesiąc po urodzeniu. Aktywność CYP2C9 nie zmienia się przez całe życie. CYP2C9 metabolizuje różne leki. CYP2C9 jest głównym enzymem metabolicznym

wiele NLPZ, w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2, inhibitory receptora angiotensyny (losartan i irbesartan), leki hipoglikemizujące (pochodne sulfonylomocznika), fenytoina (difenina ♠), antykoagulanty pośrednie (warfaryna 1, acenokumarol 2), fluwastatyna 3.

Należy zauważyć, że CYP2C9 ma „stereoselektywność” i metabolizuje głównie S-warfarynę i S-acenokumarol, natomiast biotransformacja R-warfaryny i R-acenokumarolu zachodzi przy pomocy innych izoenzymów cytochromu P-450: CYP1A2, CYP3A4. Induktorami CYP2C9 są ryfampicyna i barbiturany. Należy zauważyć, że prawie wszystkie leki przeciwbakteryjne sulfonamidowe hamują CYP2C9. Jednak specyficzny inhibitor CYP2C9, sulfafenazol r. Wykazano, że ekstrakt z Echinacea purpurea hamuje CYP2C9 w badaniach in vitro oraz in vivo, a hydrolizowany ekstrakt z soi (dzięki zawartym w nim izoflawonom) hamuje ten izoenzym in vitro. Połączone zastosowanie LS-substratów CYP2C9 z jego inhibitorami prowadzi do zahamowania metabolizmu substratów. W rezultacie mogą wystąpić niepożądane reakcje na leki substratów CYP2C9 (aż do zatrucia). Na przykład łączne stosowanie warfaryny (substrat CYP2C9) z lekami sulfonamidowymi (inhibitorami CYP2C9) prowadzi do nasilenia działania przeciwzakrzepowego warfaryny. Dlatego przy łączeniu warfaryny z sulfonamidami zaleca się prowadzenie ścisłej (co najmniej 1-2 razy w tygodniu) kontroli międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego. CYP2C9 ma polimorfizm genetyczny. „Powolne” warianty alleliczne CYP2C9*2 i CYP2C9*3 to polimorfizmy pojedynczego nukleotydu genu CYP2C9, które są obecnie najlepiej zbadane. Nośniki wariantów allelicznych CYP2C9*2 i CYP2C9*3 wykazują spadek aktywności CYP2C9; prowadzi to do zmniejszenia szybkości biotransformacji leków metabolizowanych przez ten izoenzym oraz do wzrostu ich stężenia w osoczu

1 Warfaryna jest mieszaniną racemiczną izomerów: S-warfaryny i R-wafraryny. Należy zauważyć, że S-warfaryna ma większą aktywność przeciwzakrzepową.

2 Acenokumarol jest racematyczną mieszaniną izomerów: S-acenokumarolu i R-acenokumarolu. Jednak w przeciwieństwie do warfaryny te dwa izomery mają taką samą aktywność przeciwzakrzepową.

3 Fluwastatyna jest jedynym lekiem z grupy leków obniżających poziom lipidów, inhibitorów reduktazy HMG-CoA, których metabolizm zachodzi przy udziale CYP2C9, a nie CYP3A4. Jednocześnie CYP2C9 metabolizuje oba izomery fluwastatyny: aktywny enancjomer (+)-3R,5S i nieaktywny enancjomer (-)-3S,5R.

krew. Dlatego heterozygoty (CYP2C9*1/*2, CYP2C9*1/*3) i homozygoty (CYP2C9*2/*2, CYP2C9*3/*3, CYP2C9*2/*3) są „powolnymi” metabolizatorami CYP2C9. Tak więc to właśnie w tej kategorii pacjentów (nosiciele wymienionych wariantów allelicznych genu CYP2C9) najczęściej obserwuje się działania niepożądane leków, które są metabolizowane pod wpływem CYP2C9 (przeciwzakrzepowe pośrednie, NLPZ, doustne leki hipoglikemizujące - pochodne sulfonylomocznika).

Izoenzym 2C18 cytochromu P-450 (CYP2C18) znajduje się głównie w wątrobie. CYP2Cl8 nie występuje w wątrobie płodu i jest wykrywany dopiero miesiąc po urodzeniu. Aktywność CYP2Cl8 nie zmienia się przez całe życie. CYP2Cl8 w pewnym stopniu przyczynia się do metabolizmu leków, takich jak naproksen, omeprazol, piroksykam, propranolol, izotretynoina (kwas retinowy) i warfaryna.

Izoenzym 2C19 cytochromu P-450 (CYP2C19) jest głównym enzymem w metabolizmie inhibitorów pompy protonowej. Jednocześnie metabolizm poszczególnych leków z grupy inhibitorów pompy protonowej ma swoją własną charakterystykę. Stwierdzono zatem, że omeprazol ma dwa szlaki metaboliczne.

Pod wpływem CYP2C19 omeprazol jest przekształcany w hydroksyomeprazol. Pod wpływem CYP3A4 hydroksyomeprazol jest przekształcany w hydroksysulfon omeprazolu.

Pod wpływem CYP3A4 omeprazol jest przekształcany w siarczek omeprazolu i sulfon omeprazolu. Pod wpływem CYP2C19 siarczek omeprazolu i sulfon omeprazolu są przekształcane w hydroksysulfon omeprazolu.

Tak więc, niezależnie od drogi przemian biologicznych, końcowym metabolitem omeprazolu jest hydroksysulfon omeprazolu. Należy jednak zauważyć, że te szlaki metaboliczne są przede wszystkim charakterystyczne dla izomeru R omeprazolu (izomer S ulega biotransformacji w znacznie mniejszym stopniu). Zrozumienie tego zjawiska pozwoliło na stworzenie ezoprazolu p - leku reprezentującego S-izomer omeprazolu (inhibitory i induktory CYP2C19, a także polimorfizm genetyczny tego izoenzymu, w mniejszym stopniu wpływają na farmakokinetykę ezoprazolu p).

Metabolizm lanzoprazolu jest identyczny jak omeprazolu. Rabeprazol jest metabolizowany przez CYP2C19 i CYP3A4 odpowiednio do dimetylorabeprazolu i sulfonu rabeprazolu.

CYP2C19 bierze udział w metabolizmie tamoksyfenu, fenytoiny, tyklopidyny, leków psychotropowych, takich jak trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, diazepam i niektóre barbiturany.

CYP2C19 charakteryzuje się polimorfizmem genetycznym. Wolni metabolizatory CYP2Cl9 są nosicielami „wolnych” wariantów allelicznych. Stosowanie leków będących substratami tego izoenzymu w wolno metabolizujących CYP2CL9 prowadzi do częstszego występowania działań niepożądanych leków, zwłaszcza przy stosowaniu leków o wąskiej szerokości terapeutycznej: trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, diazepam, niektóre barbiturany (mefobarbital, heksobarbital). Jednak największa liczba badań poświęcona jest wpływowi polimorfizmu genu CYP2C19 na farmakokinetykę i farmakodynamikę blokerów inhibitora pompy protonowej. Jak wykazały badania farmakokinetyczne przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników, pole pod krzywą farmakokinetyczną, wartości maksymalnego stężenia omeprazolu, lanzoprazolu i rabeprazolu są istotnie wyższe u heterozygot, a zwłaszcza u homozygot dla „wolnych” alleli warianty genu CYP2C19. Ponadto u pacjentów (heterozygoty i homozygoty na „wolne” warianty alleliczne CYP2C19) z chorobą wrzodową i refluksowym zapaleniem przełyku zaobserwowano wyraźniejsze zahamowanie wydzielania żołądkowego przy zastosowaniu omeprazolu, lanzoprazolu, rabeprazolu. Jednak częstość działań niepożądanych podczas stosowania inhibitorów pompy protonowej nie zależy od genotypu CYP2C19. Istniejące dane sugerują, że do osiągnięcia „ukierunkowanego” zahamowania wydzielania żołądkowego u heterozygot i homozygot dla „powolnych” wariantów allelicznych genu CYP2C19 potrzebne są niższe dawki inhibitorów pompy protonowej.

Podrodzina cytochromu P-450 CYPIID

Podrodzina cytochromu P-450 CYPIID obejmuje pojedynczy izoenzym 2D6 (CYP2D6).

Izoenzym 2D6 cytochromu P-450 (CYP2D6) znajduje się głównie w wątrobie. CYP2D6 metabolizuje około 20% wszystkich znanych leków, w tym leków przeciwpsychotycznych, przeciwdepresyjnych, uspokajających i beta-blokerów. Udowodnione: CYP2D6 jest głównym enzymem biotransformacji i trójpierścieniowym lekiem przeciwdepresyjnym amitryptyliną. Jednak badania wykazały, że niewielka część amitryptyliny jest również metabolizowana przez inne izoenzymy cytochromu P-450 (CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4) do nieaktywnych metabolitów. Debrisochina p, dekstrometorfan i sparteina są substratami markerowymi stosowanymi do fenotypowania izoenzymu 2D6. CYP2D6, w przeciwieństwie do innych izoenzymów cytochromu P-450, nie ma induktorów.

Gen CYP2D6 ma polimorfizm. Już w 1977 roku Iddle i Mahgoub zwrócili uwagę na różnicę w działaniu hipotensyjnym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, którzy stosowali grubochinę p (lek z grupy α-blokerów). Jednocześnie sformułowano założenie o różnicy tempa metabolizmu (hydroksylacji) gruzezochiny p u różnych osobników. Największe nasilenie hipotensyjnego działania tego leku zarejestrowano u „powolnych” metabolizatorów gruzezochiny p. Później udowodniono, że u „wolnych” metabolizatorów szczotezochiny p spowolniony jest również metabolizm niektórych innych leków, w tym fenacetyny, nortryptyliny p, fenforminy p, sparteiny, enkainidu p, propranololu, guanoksanu p i amitryptyliny. Jak wykazały dalsze badania, „powolni” metabolizatory CYP2D6 są nosicielami (zarówno homozygoty, jak i heterozygoty) funkcjonalnie wadliwych wariantów allelicznych genu CYP2D6. Результат этих вариантов - отсутствие синтеза CYP2D6 (аллельный вариант CYP2D6x5), синтез неактивного белка (аллельные варианты CYP2D6x3, CYP2D6x4, CYP2D6x6, CYP2D6x7, CYP2D6x8, CYP2D6x11, CYP2D6x12, CYP2D6x14, CYP2D6x15, CYP2D6x19, CYP2D6x20), синтез дефектного белка со сниженной активностью (варианты CYP2D6x9, CYP2D6x10, CYP2D6x17,

CYP2D6x18, CYP2D6x36). Z roku na rok rośnie liczba znajdowanych wariantów allelicznych genu CYP2D6 (ich noszenie prowadzi do zmiany aktywności CYP2D6). Jednak nawet Saxena (1994) wskazał, że 95% wszystkich „powolnych” metabolizatorów CYP2D6 jest nosicielami wariantów CYP2D6x3, CYP2D6x4, CYP2D6x5, inne warianty znajdują się znacznie rzadziej. Według Rau i in. (2004) częstość wariantu allelicznego CYP2D6x4 wśród pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane podczas przyjmowania trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (niedociśnienie tętnicze, sedacja, drżenie, kardiotoksyczność) jest prawie 3 razy (20%) wyższa niż u pacjentów leczonych bez powikłań. zarejestrowane z tymi lekami (7%). Podobny wpływ polimorfizmu genetycznego CYP2D6 stwierdzono również na farmakokinetykę i farmakodynamikę leków przeciwpsychotycznych, w wyniku czego wykazano związek między nosicielstwem niektórych wariantów allelicznych genu CYP2D6 a rozwojem zaburzeń pozapiramidowych indukowanych przez leki przeciwpsychotyczne.

Noszeniu „powolnych” wariantów allelicznych genu CYP2D6 może jednak towarzyszyć nie tylko wzrost ryzyka wystąpienia działań niepożądanych leku podczas stosowania leku.

szczury metabolizowane przez ten izoenzym. Jeśli lek jest prolekiem, a aktywny metabolit powstaje właśnie pod wpływem CYP2D6, to nosiciele „powolnych” wariantów allelicznych zauważają niską skuteczność leku. Tak więc u nosicieli „powolnych” wariantów allelicznych genu CYP2D6 odnotowuje się mniej wyraźny efekt przeciwbólowy kodeiny. Zjawisko to tłumaczy się spadkiem O-demetylacji kodeiny (podczas tego procesu powstaje morfina). Za działanie przeciwbólowe tramadolu odpowiada również aktywny metabolit O-demetylotramadol (powstający pod wpływem CYP2D6). Nosiciele „powolnych” wariantów allelicznych genu CYP2D6 mają znaczny spadek syntezy O-demetylotramadolu; może to prowadzić do niewystarczającego efektu przeciwbólowego (podobnego do procesów zachodzących podczas stosowania kodeiny). Na przykład Stamer i in. (2003), badając działanie przeciwbólowe tramadolu u 300 pacjentów poddanych operacji brzucha, stwierdzili, że homozygoty dla „powolnych” wariantów allelicznych genu CYP2D6 nie „odpowiadały” na terapię tramadolem 2 razy częściej niż pacjenci, którzy nie byli nosicielami te allele (odpowiednio 46,7% w porównaniu z 21,6%, p=0,005).

Obecnie przeprowadzono wiele badań dotyczących wpływu polimorfizmu genetycznego CYP2D6 na farmakokinetykę i farmakodynamikę β-blokerów. Wyniki tych badań mają znaczenie kliniczne dla indywidualizacji farmakoterapii tej grupy leków.

Podrodzina CYPIIB . cytochromu P-450

Spośród izoenzymów podrodziny cytochromu IIE najważniejszą rolę w metabolizmie leków odgrywa izoenzym cytochromu P-450 2E1. Wspólną właściwością izoenzymów podrodziny CYPIIE jest zdolność do indukcji pod wpływem etanolu. Dlatego drugą nazwą podrodziny CYPIE są cytochromy indukowane etanolem.

Izoenzym cytochromu P-450 2E1 (CYP2E1) znajduje się w wątrobie osób dorosłych. CYP2E1 stanowi około 7% wszystkich izoenzymów cytochromu P-450. Substraty CYP2E1 - niewielka ilość leków, a także kilka innych ksenobiotyków: etanol, nitrozoaminy, „małe” aromatyczne węglowodory, takie jak benzen i anilina, alifatyczne chlorowęglowodory. CYP2E1 katalizuje konwersję dapsonu do hydroksylomindapsonu, n1-demetylację i N7-demetylację kofeiny, dehalogenację chlorofluorowęglowodorów i anestetyków wziewnych (halotan) oraz niektóre inne reakcje.

CYP2E1 razem z CYP1A2 katalizują ważną konwersję paracetamolu (acetaminofenu) do iminy N-acetylobenzochinonu, która ma silne działanie hepatotoksyczne. Istnieją dowody na udział cytochromu CYP2E1 w powstawaniu wody. Na przykład wiadomo, że CYP2E1 jest najważniejszym izoenzymem cytochromu P-450, który utlenia cholesterol lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL). W procesie utleniania LDL biorą również udział cytochromy i inne izoenzymy cytochromu P-450, a także 15-lipoksygenaza i NADP-H-oksydaza. Produkty utleniania: 7a-hydroksycholesterol, 7β-hydroksycholesterol, 5β-6β-epoksycholesterol, 5α-6β-epoksycholesterol, 7-ketocholesterol, 26-hydroksycholesterol. Proces utleniania LDL zachodzi w śródbłonkach, mięśniach gładkich naczyń krwionośnych, makrofagach. Utleniony LDL stymuluje powstawanie komórek piankowatych i tym samym przyczynia się do powstawania blaszek miażdżycowych.

Podrodzina cytochromu P-450 CYPIIIA

Podrodzina cytochromu P-450 CYPIIIA obejmuje cztery izoenzymy: 3A3, 3A4, 3A5 i 3A7. Cytochromy podrodziny IIIA stanowią 30% wszystkich izoenzymów cytochromu P-450 w wątrobie i 70% wszystkich izoenzymów ściany przewodu pokarmowego. Jednocześnie izoenzym 3A4 (CYP3A4) zlokalizowany jest głównie w wątrobie, a izoenzymy 3A3 (CYP3A3) i 3A5 (CYP3A5) zlokalizowane są w ścianach żołądka i jelit. Izoenzym 3A7 (CYP3A7) występuje tylko w wątrobie płodu. Spośród izoenzymów podrodziny IIIA najważniejszą rolę w metabolizmie leków odgrywa CYP3A4.

Izoenzym 3A4 cytochromu P-450 (CYP3A4) metabolizuje około 60% wszystkich znanych leków, w tym powolne blokery kanału wapniowego, antybiotyki makrolidowe, niektóre leki przeciwarytmiczne, statyny (lowastatyna, simwastatyna, atorwastatyna), klopidogrel 1 i inne leki.

CYP3A4 katalizuje 6β-hydroksylację endogennych steroidów, w tym testosteronu, progesteronu i kortyzolu. Substratami markerowymi do oznaczania aktywności CYP3A4 są dapson, erytromycyna, nifedypina, lidokaina, testosteron i kortyzol p.

Metabolizm lidokainy zachodzi w hepatocytach, gdzie ksylidyd monoetyloglicyny (MEGX) powstaje w wyniku oksydacyjnej N-deetylowania CYP3A4.

1 Klopidogrel jest prolekiem, pod wpływem CYP3A4 jest przekształcany w aktywny metabolit o działaniu przeciwpłytkowym.

Oznaczanie aktywności CYP3A4 przez MEGX (metabolit lidokainy) jest najbardziej czułym i swoistym testem do oceny stanu czynnościowego wątroby w ostrych i przewlekłych chorobach wątroby, a także w zespole ogólnoustrojowej odpowiedzi zapalnej (posocznicy). W marskości wątroby stężenie MEGX koreluje z rokowaniem choroby.

W literaturze istnieją dane dotyczące wewnątrzgatunkowej zmienności metabolizmu leków pod wpływem CYP3A4. Jednak dopiero niedawno pojawiły się dowody molekularne na polimorfizm genetyczny CYP3A4. Tak więc A. Lemoin i in. (1996) opisali przypadek zatrucia takrolimusem (substratem CYP3A4) u pacjenta po przeszczepieniu wątroby (nie można było wykryć aktywności CYP3A4 w komórkach wątroby). Dopiero po leczeniu przeszczepionych komórek wątroby glukokortykoidami (induktorami CYP3A4) można określić aktywność CYP3A4. Przypuszcza się, że naruszenie ekspresji czynników transkrypcyjnych genu kodującego CYP3A4 jest przyczyną zmienności metabolizmu tego cytochromu.

Izoenzym 3A5 cytochromu P-450 (CYP3A5) według najnowszych danych może odgrywać istotną rolę w metabolizmie niektórych leków. Należy zauważyć, że CYP3A5 ulega ekspresji w wątrobie 10-30% dorosłych. U tych osób udział CYP3A5 w aktywności wszystkich izoenzymów podrodziny IIIA waha się od 33 (u Europejczyków) do 60% (u Afroamerykanów). Badania wykazały, że pod wpływem CYP3A5 zachodzą procesy biotransformacji tych leków, które tradycyjnie uważane są za substraty CYP3A4. Należy zauważyć, że induktory i inhibitory CYP3A4 mają podobny wpływ na CYP3A5. Aktywność CYP3A5 u różnych osób zmienia się ponad 30 razy. Różnice w aktywności CYP3A5 po raz pierwszy opisali Paulussen i in. (2000): oglądali in vitro istotne różnice w szybkości metabolizmu midazolamu pod wpływem CYP3A5.

Dehydrogenaza dihydropirymidynowa

Fizjologiczna funkcja dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPDH) - redukcja uracylu i tymidyny - jest pierwszą reakcją trójstopniowego metabolizmu tych związków do β-alaniny. Ponadto DPDH jest głównym enzymem, który metabolizuje 5-fluorouracyl. Lek ten jest stosowany jako część skojarzonej chemioterapii raka piersi, jajników, przełyku, żołądka, okrężnicy i odbytnicy, wątroby, szyjki macicy, sromu. Również

5-fluorouracyl stosuje się w leczeniu raka pęcherza moczowego, prostaty, guzów głowy, szyi, ślinianek, nadnerczy, trzustki. Obecnie znana jest sekwencja aminokwasowa i liczba reszt aminokwasowych (w sumie 1025), które tworzą DPDH; masa cząsteczkowa enzymu wynosi 111 kD. Zidentyfikowano gen DPDH zlokalizowany na chromosomie 1 (locus 1p22). Cytoplazma komórek różnych tkanek i narządów zawiera DPDH, zwłaszcza duża ilość enzymu znajduje się w komórkach wątroby, monocytach, limfocytach, granulocytach i płytkach krwi. Jednak aktywności DPDH nie zaobserwowano w erytrocytach (Van Kuilenburg i wsp., 1999). Od połowy lat 80. pojawiają się doniesienia o poważnych komplikacjach wynikających ze stosowania 5-fluorouracylu (przyczyną powikłań jest dziedziczna niska aktywność DPDH). Jak wykazali Diasio i in. (1988), niska aktywność DPDH jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny. Tak więc DPDH jest enzymem o genetycznym polimorfizmie. W przyszłości najwyraźniej metody fenotypowania i genotypowania DPDH zostaną wprowadzone do praktyki onkologicznej, aby zapewnić bezpieczeństwo chemioterapii 5-fluorouracylem.

5.4. ENZYMY II FAZY BIOTRANSFORMACJI NARKOTYKÓW

Glukuronylotransferaza

Glukuronidacja jest najważniejszą reakcją II fazy metabolizmu leku. Glukuronacja to dodanie (sprzęganie) kwasu urydynodifosforanowo-glukuronowego (kwas UDP-glukuronowy) do substratu. Ta reakcja jest katalizowana przez nadrodzinę enzymów zwanych „UDP-glukuronylotransferazami” i określanych jako UGT. Nadrodzina UDP-glukuronylotransferaz obejmuje dwie rodziny i ponad dwadzieścia izoenzymów zlokalizowanych w układzie endoplazmatycznym komórek. Katalizują glukuronidację dużej liczby ksenobiotyków, w tym leków i ich metabolitów, pestycydów i substancji rakotwórczych. Związki podlegające glukuronidacji obejmują etery i estry; związki zawierające grupy karboksylowe, karbomoilowe, tiolowe i karbonylowe oraz grupy nitrowe. Glukuronidacja

prowadzi do zwiększenia polarności związków chemicznych, co ułatwia ich rozpuszczalność w wodzie i eliminację. UDP-glukuronylotransferazy występują u wszystkich kręgowców, od ryb po ludzi. W organizmie noworodków odnotowuje się niską aktywność UDP-glukuronylotransferaz, jednak po 1-3 miesiącach życia aktywność tych enzymów można porównać z aktywnością u dorosłych. UDP-glukuronylotransferazy znajdują się w wątrobie, jelitach, płucach, mózgu, nabłonku węchowym, nerkach, ale wątroba jest głównym narządem, w którym zachodzi glukuronidacja. Stopień ekspresji różnych izoenzymów UDP-glukuronylotransferazy w narządach nie jest taki sam. Tak więc izoenzym UDP-glukuronylotransferazy UGT1A1, który katalizuje reakcję glukuronidacji bilirubiny, ulega ekspresji głównie w wątrobie, ale nie w nerkach. Izoenzymy UDP-glukuronylotransferazy UGT1A6 i UGT1A9 odpowiedzialne za glukuronidację fenolu ulegają takiej samej ekspresji w wątrobie i nerkach. Jak wspomniano powyżej, zgodnie z tożsamością składu aminokwasowego, nadrodzina UDP-glukuronylotransferaz dzieli się na dwie rodziny: UGT1 i UGT2. Izoenzymy z rodziny UGT1 są podobne w składzie aminokwasowym w 62-80%, a izoenzymy z rodziny UGT2 w 57-93%. W tabeli przedstawiono izoenzymy należące do rodziny ludzkich UDP-glukuronylotransferaz, a także lokalizację genów i substratów markerowych izoenzymów do fenotypowania (tab. 5-7).

Fizjologiczną funkcją UDP-glukuronylotransferaz jest glukuronidacja związków endogennych. Produkt katabolizmu hemu, bilirubina, jest najlepiej zbadanym endogennym substratem dla UDP-glukuronylotransferazy. Glukuronidacja bilirubiny zapobiega gromadzeniu się toksycznej bilirubiny wolnej. W tym przypadku bilirubina jest wydalana z żółcią w postaci monoglukuronidów i diglukuronidów. Inną fizjologiczną funkcją UDP-glukuronylotransferazy jest udział w metabolizmie hormonów. Tak więc tyroksyna i trijodotyronina ulegają glukuronidacji w wątrobie i są wydalane w postaci glukuronidów z żółcią. UDP-glukuronylotransferazy biorą również udział w metabolizmie hormonów steroidowych, kwasów żółciowych i retinoidów, ale reakcje te nie są obecnie dobrze poznane.

Leki różnych klas ulegają glukuronidacji, wiele z nich ma wąską szerokość terapeutyczną, na przykład morfina i chloramfenikol (tabele 5-8).

Tabela 5-7. Skład rodzin ludzkich UDP-glukuronylotransferaz, lokalizacja genów i substraty markerowe izoenzymów

Tabela 5-8. Leki, metabolity i ksenobiotyki podlegające glukuronidacji przez różne izoenzymy UDP-glukuronylotransferazy

Koniec tabeli 5-8

Leki (przedstawiciele różnych grup chemicznych) podlegające glukuronidacji

Fenole: propofol, acetaminofen, nalokson.

Alkohole: chloramfenikol, kodeina, oksazepam.

Aminy alifatyczne: cyklopiroksolamina p, lamotrygina, amitryptylina.

Kwasy karboksylowe: ferpazon p, fenylobutazon, sulfinpirazon.

Kwasy karboksylowe: naproksen, somepiral p, ketoprofen. W ten sposób związki ulegają glukuronidacji

zawierające różne grupy funkcyjne, które działają jako akceptory kwasu UDP-glukuronowego. Jak wspomniano powyżej, w wyniku glukuronidacji powstają polarne nieaktywne metabolity, które są łatwo wydalane z organizmu. Istnieje jednak przykład, kiedy w wyniku glukuronidacji powstaje aktywny metabolit. Glukuronidacja morfiny prowadzi do powstania 6-glukuronidu morfiny, który ma istotne działanie przeciwbólowe i rzadziej niż morfina powoduje nudności i wymioty. Również glukuronidacja może przyczynić się do biologicznej aktywacji czynników rakotwórczych. Karcynogenne glukuronidy obejmują 4-aminobifenyl N-glukuronid, N-acetylobenzydyno-N-glukuronid, 4-((hydroksymetylo)-nitrozoamino)-1-(3-pirydylo)-1-butanon O-glukuronid.

Istnienie dziedzicznych zaburzeń glukuronidacji bilirubiny jest znane od dawna. Należą do nich zespół Gilberta i zespół Criglera-Najjara. Zespół Gilberta jest chorobą dziedziczną dziedziczoną w sposób autosomalny recesywny. Częstość występowania zespołu Gilberta w populacji wynosi 1-5%. Przyczyną rozwoju tej choroby są mutacje punktowe (zwykle substytucje w sekwencji nukleotydowej) w genie UGT1. W tym przypadku powstaje UDP-glukuronylotransferaza, która charakteryzuje się niską aktywnością (25-30% normalnego poziomu). Niewiele zbadano zmiany w glukuronidacji leków u pacjentów z zespołem Gilberta. Istnieją dowody na zmniejszenie klirensu tolbutamidu, paracetamolu (acetaminofen♠) i rifampiny p u pacjentów z zespołem Gilberta. Zbadaliśmy częstość działań niepożądanych nowego leku cytotoksycznego irynotekanu u pacjentów cierpiących zarówno na raka jelita grubego, jak i zespół Gilberta oraz u pacjentów z rakiem jelita grubego. Irinotecan (STR-11) to nowy wysoce skuteczny lek, który ma działanie cytostatyczne, hamuje topoizomerazę I i jest stosowany w raku jelita grubego w obecności oporności na fluorouracyl. Irinotecan w wątrobie pod wpływem karboksyesteraz ulega konwersji

Xia w aktywnym metabolitie 7-etylo-10-hydroksykamptotekinie (SN-38). Głównym szlakiem metabolizmu SN-38 jest glukuronidacja przez UGT1A1. W trakcie badań działania niepożądane irynotekanu (w szczególności biegunka) były istotnie częściej notowane u pacjentów z zespołem Gilberta. Naukowcy udowodnili, że nosicielstwo wariantów allelicznych UGT1A1x1B, UGT1A1x26, UGT1A1x60 wiąże się z częstszym rozwojem hiperbilirubinemii po zastosowaniu irynotekanu, natomiast odnotowano niskie wartości pola pod krzywą farmakokinetyczną glukuronidu SN-38. Obecnie amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (Administracja Jedzenia i Leków- FDA) zatwierdziła oznaczenie wariantów allelicznych genu UGT1A1 do wyboru schematu dawkowania irynotekanu. Istnieją dane dotyczące wpływu nosicielstwa wariantów allelicznych genów kodujących inne izoformy UGT na farmakokinetykę i farmakodynamikę różnych leków.

Acetylotransferazy

Acetylowanie ewolucyjnie reprezentuje jeden z najwcześniejszych mechanizmów adaptacyjnych. Reakcja acetylacji jest niezbędna do syntezy kwasów tłuszczowych, steroidów oraz funkcjonowania cyklu Krebsa. Ważną funkcją acetylacji jest metabolizm (biotransformacja) ksenobiotyków: leków, trucizn domowych i przemysłowych. Na procesy acetylacji wpływa N-acetylotransferaza, a także koenzym A. Kontrola intensywności acetylacji w organizmie człowieka zachodzi przy udziale receptorów β 2 -adrenergicznych i zależy od rezerw metabolicznych (kwas pantotenowy, pirydoksyna, tiamina, liponowy kwas *) i genotyp. Ponadto intensywność acetylacji zależy od stanu czynnościowego wątroby i innych narządów zawierających N-acetylotransferazę (choć acetylacja, podobnie jak inne reakcje fazy II, niewiele zmienia w chorobach wątroby). Tymczasem acetylacja leków i innych ksenobiotyków zachodzi głównie w wątrobie. Wyizolowano dwa izoenzymy N-acetylotransferazy: N-acetylotransferazę 1 (NAT1) i N-acetylotransferazę 2 (NAT2). NAT1 acetyluje niewielką liczbę aryloamin i nie ma polimorfizmu genetycznego. Zatem głównym enzymem acetylacji jest NAT2. Gen NAT2 znajduje się na chromosomie 8 (locusy 8p23.1, 8p23.2 i 8p23.3). NAT2 acetyluje różne leki, w tym izoniazyd i sulfonamidy (tabele 5-9).

Tabela 5-9. Leki acetylowane

Najważniejszą właściwością NAT2 jest polimorfizm genetyczny. Polimorfizm acetylacji został po raz pierwszy opisany przez Evansa w latach 60. XX wieku; wyizolował wolne i szybkie acetylatory izoniazydu. Zauważono również, że w „wolnych” acetylatorach, ze względu na akumulację (kumulację) izoniazydu, częściej występuje zapalenie wielonerwowe. Tak więc w „powolnych” acetylatorach okres półtrwania izoniazydu wynosi 3 godziny, podczas gdy w „szybkich” acetylatorach wynosi 1,5 h. Rozwój zapalenia wielonerwowego wynika z wpływu izoniazydu: lek hamuje przemianę pirydoksyny (witaminy B 6) do aktywnego koenzymu do syntezy mieliny. Założono, że w „szybkich” acetylatorach stosowanie izoniazydu z większym prawdopodobieństwem doprowadzi do rozwoju efektu hepatotoksycznego ze względu na intensywniejsze tworzenie acetylohydrazyny, ale założenie to nie uzyskało praktycznego potwierdzenia. Indywidualna szybkość acetylacji nie wpływa istotnie na dobowy schemat dawkowania, ale może zmniejszać skuteczność terapii z okresowym stosowaniem izoniazydu. Po przeanalizowaniu wyników leczenia izoniazydem 744 pacjentów z gruźlicą stwierdzono, że „wolne” acetylatory szybciej zamykają ubytki w płucach. Jak pokazało badanie przeprowadzone przez Sunaharę w 1963 roku, „powolne” acetylatory są homozygotami dla „wolnego” allelu NAT2, a „szybcy” metabolizatory to homozygoty lub heterozygoty dla „szybkiego” allelu NAT2. W 1964 Evans opublikował dowody, że polimorfizm acetylacji jest charakterystyczny nie tylko dla izoniazydu, ale także dla hydralazyny i sulfonamidów. Następnie obecność acetylo-

badania zostały również udowodnione dla innych leków. Stosowanie prokainamidu i hydralazyny w „wolnych” acetylatorach znacznie częściej powoduje uszkodzenie wątroby (hepatotoksyczność), dlatego też leki te charakteryzują się również polimorfizmem acetylacji. Natomiast w przypadku dapsonu (który również ulega acetylacji) nie stwierdzono różnicy w występowaniu zespołu toczniopodobnego przy stosowaniu tego leku z „powolnymi” i „szybkimi” acetylatorami. Częstość występowania „wolnych” acetylatorów waha się od 10-15% wśród Japończyków i Chińczyków do 50% wśród rasy białej. Dopiero pod koniec lat 80. zaczęli identyfikować warianty alleliczne genu NAT2, którego noszenie powoduje powolną acetylację. Obecnie znanych jest około 20 zmutowanych alleli genu NAT2. Wszystkie te warianty alleliczne są dziedziczone w sposób autosomalny recesywny.

Rodzaj acetylacji określa się za pomocą metod fenotypowania i genotypowania NAT2. Dapson, izoniazyd i sulfadimin (sulfadimezin*) są używane jako substraty markerowe acetylacji. Stosunek stężenia monoacetylodapsonu do stężenia dapsonu poniżej 0,35 w osoczu krwi po 6 godzinach od podania leku jest typowy dla „wolnych” acetylatorów, a powyżej 0,35 – dla „szybkich” acetylatorów. Jeśli sulfadimina jest stosowana jako substrat markerowy, to obecność mniej niż 25% sulfadiminy w osoczu krwi (analiza jest wykonywana po 6 godzinach) i mniej niż 70% w moczu (zbierana 5-6 godzin po podaniu leku) wskazuje na „powolny fenotyp acetylacji.

S-metylotransferaza tiopuryny

S-metylotransferaza tiopuryny (TPMT) to enzym, który katalizuje reakcję S-metylacji pochodnych tiopuryny – głównego szlaku metabolizmu substancji cytostatycznych z grupy antagonistów puryn: 6-merkaptopuryna, 6-tioguanina, azatiopryna. 6-merkaptopuryna jest stosowana jako część chemioterapii skojarzonej w leczeniu białaczki szpikowej i limfoblastycznej, przewlekłej białaczki szpikowej, mięsaka limfatycznego i mięsaka tkanek miękkich. W ostrej białaczce zwykle stosuje się 6-tioguaninę. Obecnie znana jest sekwencja aminokwasowa i liczba reszt aminokwasowych tworzących TPMT - 245. Masa cząsteczkowa TPMT wynosi 28 kDa. Zidentyfikowano również gen TPMT zlokalizowany na chromosomie 6 (locus 6q22.3). TPMT znajduje się w cytoplazmie komórek krwiotwórczych.

W 1980 roku Weinshiboum zbadał aktywność TPMT u 298 zdrowych ochotników i znalazł znaczące różnice w aktywności TPMT u ludzi: 88,6% badanych miało wysoką aktywność TPMT, 11,1% pośrednią. Niską aktywność TPMT (lub całkowity brak aktywności enzymatycznej) zarejestrowano u 0,3% badanych ochotników. W ten sposób po raz pierwszy opisano polimorfizm genetyczny TPMT. Jak wykazały późniejsze badania, osoby z niską aktywnością TPMT charakteryzują się zwiększoną wrażliwością na 6-merkaptopurynę, 6-tioguaninę i azatioprynę; jednocześnie rozwijają się zagrażające życiu powikłania hematotoksyczne (leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość) i hepatotoksyczne. W warunkach niskiej aktywności TPMT metabolizm 6-merkaptopuryny przebiega alternatywną drogą - do wysoce toksycznego związku nukleotydu 6-tioguaniny. Lennard i in. (1990) badali stężenie nukleotydu 6-tioguaniny w osoczu i aktywność TPMT w erytrocytach 95 dzieci leczonych 6-merkaptopuryną z powodu ostrej białaczki limfoblastycznej. Autorzy stwierdzili, że im niższa aktywność TPMT, tym wyższe stężenie 6-TGN w osoczu krwi i wyraźniejsze skutki uboczne 6-merkaptopuryny. Obecnie udowodniono, że niska aktywność TPMT jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny, z niską aktywnością TPMT rejestrowaną u homozygot i pośrednią u heterozygot. Badania genetyczne w ostatnich latach, przeprowadzone metodą reakcji łańcuchowej polimerazy, umożliwiły wykrycie mutacji w genie TPMT, które warunkują niską aktywność tego enzymu. Bezpieczne dawki 6-merkaptopuryny: przy wysokiej aktywności TPMT (normalny genotyp), 500 mg/(m 2 × dzień), przy średniej aktywności TPMT (heterozygoty) – 400 mg/(m 2 × dzień), przy powolnej aktywności TRMT (homozygoty) - 50 mg / (m 2 × dzień).

Sulfotransferazy

Zasiarczenie jest reakcją addycji (sprzęgania) do substratu reszty kwasu siarkowego, z utworzeniem estrów kwasu siarkowego lub sulfomianów. Związki egzogenne (głównie fenole) oraz związki endogenne (hormony tarczycy, katecholaminy, niektóre hormony steroidowe) ulegają zasiarczeniu w organizmie człowieka. Siarczan 3"-fosfoadenylu działa jako koenzym w reakcji siarczanowania. Następnie siarczan 3"-fosfoadenylu jest przekształcany w adenozyno-3",5"-bisfosfonian. Reakcja siarczanowania jest katalizowana przez nadmierną

rodzina enzymów zwanych „sulfotransferazami” (SULT). Sulfotransferazy znajdują się w cytozolu. W ludzkim ciele znaleziono trzy rodziny. Obecnie zidentyfikowano około 40 izoenzymów sulfotransferazy. Izoenzymy sulfotransferazy w organizmie człowieka są kodowane przez co najmniej 10 genów. Największą rolę w siarczanowaniu leków i ich metabolitów odgrywają izoenzymy z rodziny sulfotransferaz 1 (SULT1). SULT1A1 i SULT1A3 to najważniejsze izoenzymy z tej rodziny. Izoenzymy SULT1 zlokalizowane są głównie w wątrobie, a także w jelicie grubym i cienkim, płucach, mózgu, śledzionie, łożysku i leukocytach. Izoenzymy SULT1 mają masę cząsteczkową około 34 kDa i składają się z 295 reszt aminokwasowych, gen izoenzymu SULT1 jest zlokalizowany na chromosomie 16 (locus 16p11.2). SULT1A1 (termostabilna sulfotransferaza) katalizuje zasiarczenie „prostych fenoli”, w tym leków fenolowych (minoksydyl r, acetaminofen, morfina, salicylamid, izoprenalina i kilka innych). Należy zauważyć, że siarczanowanie minoksydylu p prowadzi do powstania jego aktywnego metabolitu, siarczanu minoksydylu. SULT1A1 siarczanuje metabolity lidokainy: 4-hydroksy-2,6-ksylidyno(4-hydroksyl) i ropiwakainę: 3-hydroksyropiwakainę, 4-hydroksyropiwakainę, 2-hydroksymetyloropiwakainę. Dodatkowo SULT1A1 siarczan 17β-estradiol. Substratem markerowym SULT1A1 jest 4-nitrofenol. SULT1A3 (termolabilna sulfotransferaza) katalizuje reakcje siarczanowania monoamin fenolowych: dopaminy, noradrenaliny, serotoniny. Substratem markerowym dla SULT1A3 jest dopamina. Izoenzymy z rodziny 2 sulfotransferaz (SULT2) zapewniają siarczanowanie dihydroepiandrosteronu, epiandrosteronu i androsteronu. Izoenzymy SULT2 biorą udział w biologicznej aktywacji czynników rakotwórczych, np. WWA (5-hydroksymetylochryzen, 7,12-dihydroksymetylobenz[a]antracen), N-hydroksy-2-acetyloaminofluoren. Izoenzymy z rodziny 3 sulfotransferaz (SULT3) katalizują N-siarczanowanie acyklicznych aryloamin.

Hydrolaza epoksydowa

Koniugacja wody odgrywa ważną rolę w detoksykacji i aktywacji biologicznej dużej liczby ksenobiotyków, takich jak areny, epoksydy alifatyczne, WWA, aflotoksyna B1. Reakcje koniugacji wody są katalizowane przez specjalny enzym – hydrolazę epoksydową

(ERNH). Największa ilość tego enzymu znajduje się w wątrobie. Naukowcy wyizolowali dwie izoformy hydrolazy epoksydowej: EPHX1 i EPHX2. EPNH2 składa się z 534 reszt aminokwasowych, ma masę cząsteczkową 62 kDa; gen EPNH2 znajduje się na chromosomie 8 (locus 8p21-p12). EPNH2 jest zlokalizowany w cytoplazmie i peroksysomach; ta izoforma hydrolazy epoksydowej odgrywa niewielką rolę w metabolizmie ksenobiotyków. Większość reakcji sprzęgania z wodą jest katalizowana przez EPPH1. EPNH1 składa się z 455 reszt aminokwasowych i ma masę cząsteczkową 52 kDa. Gen EPRNX1 znajduje się na chromosomie 1 (locus 1q42.1). Znaczenie EPNH1 w wodnej koniugacji toksycznych metabolitów substancji leczniczych jest ogromne. Przeciwdrgawkowa fenytoina jest utleniana przez cytochrom P-450 do dwóch metabolitów: parahydroksylowanego i dihydrodiolu. Te metabolity są aktywnymi związkami elektrofilowymi zdolnymi do kowalencyjnego wiązania się z makrocząsteczkami komórkowymi; prowadzi to do śmierci komórki, powstawania mutacji, złośliwości i defektów mitotycznych. Ponadto parahydroksylowany i dihydrodiol, działając jako hapteny, mogą również wywoływać reakcje immunologiczne. Przerost dziąseł, a także działanie teratogenne - toksyczne reakcje fenytoiny odnotowano u zwierząt. Udowodniono, że te efekty wynikają z działania metabolitów fenytoiny: parahydroksylacji i dihydrodiolu. Jak wykazali Buecher i in. (1990), niska aktywność EPNH1 (poniżej 30% normy) w amniocytach jest poważnym czynnikiem ryzyka rozwoju wrodzonych wad płodu u kobiet przyjmujących fenytoinę w czasie ciąży. Udowodniono również, że główną przyczyną spadku aktywności EPNH1 jest mutacja punktowa w eksonie 3 genu EPNH1; w rezultacie syntetyzowany jest wadliwy enzym (tyrozyna w pozycji 113 jest zastąpiona przez histydynę). Mutacja jest dziedziczona w sposób autosomalny recesywny. Spadek aktywności EPNH1 obserwuje się tylko u homozygot dla tego zmutowanego allelu. Dane dotyczące częstości występowania homozygot i heterozygot dla tej mutacji nie są dostępne.

Transferaza glutationowa

Ksenobiotyki o różnej budowie chemicznej ulegają koniugacji z glutationem: epoksydy, tlenki arenowe, hydroksyloaminy (niektóre z nich działają kancerogennie). Wśród substancji leczniczych kwas etakrynowy (uregit ♠) i hepatotoksyczny metabolit paracetamolu (acetaminofen ♠) - imina N-acetylobenzochinonowa są sprzężone z glutationem, przekształcając

w wyniku czego powstaje nietoksyczny związek. W wyniku reakcji koniugacji z glutationem powstają koniugaty cysteiny, zwane „tioestrami”. Koniugacja glutationu jest katalizowana przez enzymy SH-S-transferazy glutationowej (GST). Ta grupa enzymów jest zlokalizowana w cytozolu, chociaż opisano również mikrosomalny GST (jednak jego rola w metabolizmie ksenobiotyków jest mało zbadana). Aktywność GST w ludzkich erytrocytach u różnych osobników różni się 6 razy, ale nie ma zależności aktywności enzymu od płci). Jednak badania wykazały, że istnieje wyraźna korelacja między aktywnością GST u dzieci i ich rodziców. Zgodnie z tożsamością składu aminokwasów u ssaków wyróżnia się 6 klas GST: α- (alfa-), μ- (mu-), κ- (kappa-), θ- (theta-), π- (pi -) i σ- (sigma -) GST. W organizmie ludzkim wyrażane są głównie GST klasy μ (GSTM), θ (GSTT i π (GSTP), wśród których największe znaczenie w metabolizmie ksenobiotyków mają GST klasy μ, oznaczane jako GSTM. Obecnie wyizolowano 5 izoenzymów GSTM: GSTM1, GSTM2, GSTM3, GSTM4 i GSTM5 Gen GSTM znajduje się na chromosomie 1 (locus 1p13.3) GSTM1 ulega ekspresji w wątrobie, nerkach, nadnerczach, żołądku, słaba jego ekspresja izoenzym znajduje się w mięśniach szkieletowych, mięsień sercowy GSTM1 nie ulega ekspresji w wątrobie płodu, fibroblastach, erytrocytach, limfocytach i płytkach krwi.GSTM2 („mięśnie” GSTM) ulega ekspresji we wszystkich powyższych tkankach (szczególnie w mięśniach), z wyjątkiem fibroblastów, erytrocytów , limfocyty, płytki krwi i wątroba płodowa. Ekspresja GSTM3 („mózg” GSTM) odbywa się we wszystkich tkankach ciała, zwłaszcza w OUN. Ważną rolę w inaktywacji czynników rakotwórczych odgrywa GSTM1. Rozważa się pośrednie potwierdzenie tego znaczny wzrost zachorowalności na choroby nowotworowe wśród nosicieli zerowe allele genu GSTM1, które nie wykazują ekspresji GSTM1. Harada i in. (1987), po zbadaniu próbek wątroby pobranych ze 168 zwłok, stwierdzili, że allel zerowy genu GSTM1 jest znacznie częstszy u pacjentów z rakiem wątroby. Zarząd i in. (1987) po raz pierwszy postawili hipotezę: w organizmie nosicieli zerowych alleli GSTM1 nie dochodzi do inaktywacji niektórych elektrofilowych kancerogenów. Według Board i in. (1990) rozpowszechnienie allelu null GSTM1 wśród populacji europejskiej wynosi 40-45%, podczas gdy wśród przedstawicieli rasy Negroidów 60%. Istnieją dowody na częstsze występowanie raka płuc u nosicieli allelu null GSTM1. Jak wykazali Zhong i in. (1993)

70% pacjentów z rakiem okrężnicy jest nosicielami allelu null GSTM1. Inny izoenzym GST należący do klasy π, GSTP1 (zlokalizowany głównie w strukturach wątroby i bariery krew-mózg), bierze udział w inaktywacji pestycydów i herbicydów szeroko stosowanych w rolnictwie.

5.5. CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA BIOTRANSFORMACJĘ LEKÓW

Czynniki genetyczne wpływające na system biotransformacji i transportery leków

Czynniki genetyczne reprezentujące polimorfizmy pojedynczych nukleotydów genów kodujących enzymy biotransformacyjne i transportery leków mogą znacząco wpływać na farmakokinetykę leków. Różnice międzyosobnicze w tempie metabolizmu leku, które można ocenić stosunkiem stężenia substratu leku do stężenia jego metabolitu w osoczu lub moczu (wskaźnik metaboliczny), pozwalają wyróżnić grupy osobników różniących się aktywność jednego lub drugiego izoenzymu metabolicznego.

„Rozlegle” metabolizatory (rozbudowany metabolizm, EM) - osoby z „normalnym” tempem metabolizmu niektórych leków, z reguły homozygoty dla „dzikiego” allelu genu odpowiedniego enzymu. Większość populacji należy do grupy „ekstensywnych” metabolizatorów.

Metabolizatory „powolne” (słaba przemiana materii, RM) - osoby z obniżonym tempem metabolizmu niektórych leków, z reguły homozygoty (z autosomalnym recesywnym typem dziedziczenia) lub heterozygoty (z autosomalnym dominującym typem dziedziczenia) dla "powolnego" allelu genu odpowiedniego enzym. U tych osób dochodzi do syntezy „wadliwego” enzymu lub w ogóle nie zachodzi synteza enzymu metabolicznego. Rezultatem jest spadek aktywności enzymatycznej. Dość często stwierdza się całkowity brak aktywności enzymatycznej. W tej kategorii osób odnotowuje się wysokie wskaźniki stosunku stężenia leku do stężenia jego metabolitu. W konsekwencji u osób „powolnych” metabolizujących leki gromadzą się w organizmie w wysokich stężeniach; to prowadzi do rozwoju

Tyu wyraził niepożądane reakcje na lek, aż do zatrucia. Dlatego tacy pacjenci (wolno metabolizujący) muszą starannie dobierać dawkę leków. Osobom „powolnym” metabolizującym przepisywane są mniejsze dawki leków niż „aktywne”. Osoby metabolizujące „nadaktywnie” lub „szybko” (ultrarozciągliwy metabolizm, UM) - osoby ze zwiększonym tempem metabolizmu niektórych leków, z reguły homozygoty (z autosomalnym recesywnym typem dziedziczenia) lub heterozygoty (z autosomalnym dominującym typem dziedziczenia) dla "szybkiego" allelu genu odpowiedniego enzym lub, co częściej obserwuje się, niosące kopie funkcjonalnych alleli. W tej kategorii osób odnotowuje się niskie wartości stosunku stężenia leku do stężenia jego metabolitu. W rezultacie stężenie leków w osoczu krwi jest niewystarczające do uzyskania efektu terapeutycznego. Takim pacjentom („nadaktywnym” metabolizatorom) przepisuje się wyższe dawki leków niż „aktywnym” metabolizatorom. Jeśli występuje polimorfizm genetyczny jednego lub drugiego enzymu biotransformacji, wówczas rozkład osobników w zależności od tempa metabolizmu substratów leku tego enzymu staje się bimodalny (jeśli istnieją 2 rodzaje metabolizatorów) lub trimodalny (jeśli są 3 rodzaje metabolizatorów).

Polimorfizm jest również charakterystyczny dla genów kodujących transportery leków, natomiast farmakokinetyka leków może się różnić w zależności od funkcji tego transportera. Poniżej omówiono znaczenie kliniczne najważniejszych enzymów i transporterów biotransformacji.

Indukcja i hamowanie systemu biotransformacji i transporterów

Indukcja enzymu lub transportera biotransformacji jest rozumiana jako bezwzględny wzrost jego ilości i (lub) aktywności w wyniku działania określonego środka chemicznego, w szczególności leków. W przypadku enzymów biotransformacyjnych towarzyszy temu przerost ER. Indukcji mogą ulec zarówno enzymy fazy I (izoenzymy cytochromu P-450), jak i fazy II biotransformacji (UDP-glukuronylotransferaza itp.), a także transportery leków (glikoproteina-P, transportery anionów organicznych i kationów). Leki indukujące enzymy i transportery biotransformacji nie wykazują oczywistego podobieństwa strukturalnego, ale charakteryzują się:

ciernie to niektóre wspólne cechy. Takie substancje są rozpuszczalne w tłuszczach (lipofilowe); służą jako substraty dla enzymów (które indukują) i mają najczęściej długi okres półtrwania. Indukcja enzymów biotransformacyjnych prowadzi do przyspieszenia biotransformacji iz reguły do zmniejszenia aktywności farmakologicznej, a w konsekwencji do skuteczności leków stosowanych razem z induktorem. Indukcja transporterów leków może prowadzić do różnych zmian stężenia leków w osoczu krwi, w zależności od funkcji tego transportera. Różne substraty są zdolne do indukowania enzymów biotransformacji leków i transporterów leków o różnej masie cząsteczkowej, specyficzności substratowej, charakterystyce immunochemicznej i spektralnej. Ponadto istnieją istotne różnice międzyosobnicze w natężeniu indukcji enzymów biotransformacji i transporterów leków. Ten sam induktor może zwiększyć aktywność enzymu lub transportera u różnych osobników 15-100 razy.

Główne rodzaje indukcji

Indukcja typu „fenobarbital” - bezpośredni wpływ cząsteczki induktora na region regulatorowy genu; prowadzi to do indukcji enzymu biotransformacji lub transportera leku. Ten mechanizm jest najbardziej charakterystyczny dla autoindukcji. Autoindukcja rozumiana jest jako wzrost aktywności enzymu, który pod wpływem samego ksenobiotyku metabolizuje ksenobiotyk. Autoindukcja jest uważana za mechanizm adaptacyjny wykształcony w toku ewolucji do inaktywacji ksenobiotyków, w tym pochodzenia roślinnego. Tak więc autoindukcja w stosunku do cytochromów podrodziny IIB ma fitoncyd czosnku - siarczek dialilu. Barbiturany (induktory izoenzymów cytochromu P-450 3A4, 2C9, podrodziny IIB) są typowymi autoinduktorami (wśród substancji leczniczych). Dlatego ten rodzaj indukcji nazywany jest „fenobarbitalem”.

Typ „ryfampicyna-deksametazon” - w indukcji izoenzymów 1A1, 3A4, 2B6 i glikoproteiny-P cytochromu P-450 i glikoproteiny-P pośredniczy interakcja cząsteczki induktora z określonymi receptorami, należą one do klasy białek regulatorów transkrypcji: pregnan -Receptor X (PXR), receptor Ah, receptor CAR. Łącząc się z tymi receptorami, induktory LS tworzą kompleks, który przenikając do jądra komórkowego wpływa

Region regulacyjny genu. W rezultacie następuje indukcja enzymu biotransformacji leku lub transportera. Zgodnie z tym mechanizmem ryfampicyny, glukokortykoidy, ziele dziurawca i niektóre inne substancje indukują izoenzymy cytochromu P-450 i glikoproteinę-P. Typ „etanol” - stabilizacja cząsteczki enzymu biotransformacji leku dzięki tworzeniu kompleksu z niektórymi ksenobiotykami (etanol, aceton). Na przykład etanol indukuje izoenzym 2E1 cytochromu P-450 na wszystkich etapach jego powstawania: od transkrypcji do translacji. Uważa się, że stabilizujące działanie etanolu jest związane z jego zdolnością do aktywacji układu fosforylacji w hepatocytach poprzez cykliczny AMP. Zgodnie z tym mechanizmem izoniazyd indukuje izoenzym 2E1 cytochromu P-450. Proces indukcji izoenzymu 2E1 cytochromu P-450 podczas głodu i cukrzycy związany jest z mechanizmem „etanolu”, w tym przypadku ciała ketonowe działają jako induktory izoenzymu 2E1 cytochromu P-450. Indukcja prowadzi do przyspieszenia biotransformacji substratów leków odpowiednich enzymów iz reguły do zmniejszenia ich aktywności farmakologicznej. Wśród induktorów najczęściej stosowanych w praktyce klinicznej ryfampicyna (induktor izoenzymów 1A2, 2C9, 2C19, 3A4, 3A5, 3A6, 3A7 cytochromu P-450; glikoproteina-P) oraz barbiturany (induktory izoenzymów 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A4, 3A5, 3A6, 3A7 cytochrom P-450). Rozwinięcie się indukującego działania barbituranów zajmuje kilka tygodni. W przeciwieństwie do barbituranów ryfampicyna jako induktor działa szybko. Działanie ryfampicyny można wykryć po 2-4 dniach. Maksymalny efekt leku rejestruje się po 6-10 dniach. Indukcja enzymów lub transporterów leków wywołana przez ryfampicynę i barbiturany prowadzi niekiedy do zmniejszenia skuteczności farmakologicznej antykoagulantów pośrednich (warfaryna, acenokumarol), cyklosporyny, glikokortykosteroidów, ketokonazolu, teofiliny, chinidyny, digoksyny, feksofenadyny i werapamilu ( schemat dawkowania tych leków, tj. zwiększenie dawki). Należy podkreślić, że w przypadku anulowania induktora enzymów biotransformacji leku należy zmniejszyć dawkę leku złożonego, ponieważ wzrasta jego stężenie w osoczu krwi. Przykładem takiej interakcji może być połączenie pośrednich antykoagulantów i fenobarbitalu. Badania wykazały, że w 14% przypadków krwawienia podczas leczenia

pośrednie antykoagulanty powstają w wyniku zniesienia leków indukujących enzymy biotransformacji.

Niektóre związki mogą hamować aktywność enzymów biotransformacyjnych i transporterów leków. Ponadto wraz ze spadkiem aktywności enzymów metabolizujących leki możliwy jest rozwój skutków ubocznych związanych z długotrwałym krążeniem tych związków w organizmie. Hamowanie transporterów leków może prowadzić do różnych zmian stężenia leków w osoczu krwi, w zależności od funkcji tego transportera. Niektóre substancje lecznicze są w stanie hamować zarówno enzymy pierwszej fazy biotransformacji (izoenzymy cytochromu P-450), jak i drugiej fazy biotransformacji (N-acetylotransferaza itp.), a także transportery leków.

Główne mechanizmy hamowania

Wiązanie z regionem regulatorowym enzymu biotransformacji lub genu transportera leku. Zgodnie z tym mechanizmem enzymy biotransformacji leków są hamowane pod działaniem dużej ilości leku (cymetydyna, fluoksetyna, omeprazol, fluorochinolony, makrolidy, sulfonamidy itp.).

Niektóre leki o wysokim powinowactwie (powinowactwie) do niektórych izoenzymów cytochromu P-450 (werapamil, nifedypina, isradypina, chinidyna) hamują biotransformację leków o mniejszym powinowactwie do tych izoenzymów. Ten mechanizm nazywa się konkurencyjną interakcją metaboliczną.

Bezpośrednia inaktywacja izoenzymów cytochromu P-450 (gastoden r). Hamowanie interakcji cytochromu P-450 z reduktazą NADP-N-cytochromu P-450 (fumarokumaryny soku grejpfrutowego i z limonki).

Spadek aktywności enzymów biotransformacji leków pod wpływem odpowiednich inhibitorów prowadzi do wzrostu stężenia tych leków (substratów dla enzymów) w osoczu. W takim przypadku okres półtrwania leków jest wydłużony. Wszystko to powoduje rozwój skutków ubocznych. Niektóre inhibitory wpływają jednocześnie na kilka izoenzymów biotransformacji. Do hamowania wielu izoform enzymatycznych mogą być wymagane duże stężenia inhibitora. Zatem flukonazol (lek przeciwgrzybiczy) w dawce 100 mg dziennie hamuje aktywność izoenzymu 2C9 cytochromu P-450. Wraz ze wzrostem dawki tego leku do 400 mg odnotowuje się również hamowanie.

aktywność izoenzymu 3A4. Ponadto im wyższa dawka inhibitora, tym szybciej (i wyższy) rozwija się jego działanie. Hamowanie zwykle rozwija się szybciej niż indukcja, zwykle można je zarejestrować już 24 godziny po podaniu inhibitorów. Na szybkość hamowania aktywności enzymu wpływa również droga podania inhibitora leku: jeśli inhibitor zostanie podany dożylnie, proces interakcji będzie przebiegał szybciej.

Inhibitory i induktory enzymów biotransformacji i transportery leków mogą służyć nie tylko lekom, ale także sokom owocowym (tab. 5-10) i preparatom ziołowym (Załącznik 2)- to wszystko ma znaczenie kliniczne przy stosowaniu leków, które działają jako substraty dla tych enzymów i transporterów.

Tabela 5-10. Wpływ soków owocowych na aktywność układu biotransformacji i transporterów leków

5.6. BIOTRANSFORMACJA POZAwątrobowa

Rola jelit w biotransformacji leków

Jelito jest uważane za drugi najważniejszy narząd (po wątrobie), który dokonuje biotransformacji leków. W ścianie jelita zachodzą zarówno reakcje I fazy, jak i II fazy biotransformacji. Duże znaczenie dla efektu pierwszego przejścia ma biotransformacja leków w ścianie jelita (biotransformacja przedukładowa). Udowodniono już zasadniczą rolę biotransformacji ściany jelita w efekcie pierwszego pasażu leków takich jak cyklosporyna A, nifedypina, midazolam, werapamil.

Enzymy I fazy biotransformacji leków w ścianie jelita

Spośród enzymów I fazy biotransformacji leków izoenzymy cytochromu P-450 zlokalizowane są głównie w ścianie jelita. Średnia zawartość izoenzymów cytochromu P-450 w ścianie jelita człowieka wynosi 20 pmol/mg białka mikrosomalnego (w wątrobie – 300 pmol/mg białka mikrosomalnego). Ustalono wyraźny wzór: zawartość izoenzymów cytochromu P-450 zmniejsza się od jelita proksymalnego do dystalnego (tab. 5-11). Ponadto zawartość izoenzymów cytochromu P-450 jest maksymalna w górnej części kosmków jelitowych i minimalna w kryptach. Dominujący jelitowy izoenzym cytochromu P-450, CYP3A4, stanowi 70% wszystkich jelitowych izoenzymów cytochromu P-450. Według różnych autorów zawartość CYP3A4 w ścianie jelita jest różna, co tłumaczy się różnicami międzyosobniczymi w cytochromie P-450. Ważne są również metody oczyszczania enterocytów.

Tabela 5-11. Zawartość izoenzymu 3A4 cytochromu P-450 w ścianie jelita i wątrobie ludzkiej

W ścianie jelita zidentyfikowano również inne izoenzymy: CYP2C9 i CYP2D6. Jednak w porównaniu z wątrobą zawartość tych enzymów w ścianie jelita jest nieznaczna (100-200 razy mniej). Przeprowadzone badania wykazały znikomą w porównaniu z wątrobą aktywność metaboliczną izoenzymów ściany jelita cytochromu P-450 (tab. 5-12). Jak wykazały badania poświęcone badaniu indukcji izoenzymów cytochromu P-450 ściany jelita, indukowalność izoenzymów ściany jelita jest mniejsza niż izoenzymów cytochromu P-450 wątroby.

Tabela 5-12. Aktywność metaboliczna izoenzymów cytochromu P-450 w ścianie jelita i wątrobie

Enzymy II fazy biotransformacji leków w ścianie jelita

UDP-glukuronylotransferaza i sulfotransferaza to najlepiej poznane enzymy II fazy biotransformacji leków zlokalizowane w ścianie jelita. Dystrybucja tych enzymów w jelicie jest podobna do izoenzymów cytochromu P-450. Cappiello i in. (1991) badali aktywność UDP-glukuronylotransferazy w ścianie jelita i wątrobie człowieka poprzez klirens metaboliczny 1-naftolu, morfiny i etynyloestradiolu (Tabele 5-13). Badania wykazały, że aktywność metaboliczna UDP-glukuronylotransferazy w ścianie jelita jest mniejsza niż wątrobowej UDP-glukuronylotransferazy. Podobny wzór jest również charakterystyczny dla glukuronidacji bilirubiny.

Tabela 5-13. Aktywność metaboliczna UDP-glukuronylotransferazy w ścianie jelita i wątrobie

Cappiello i in. (1987) badali również aktywność sulfotransferazy w ścianie jelita i wątrobie poprzez klirens metaboliczny 2-naftolu. Uzyskane dane wskazują na występowanie różnic we wskaźnikach klirensu metabolicznego (ponadto klirens 2-naftolu w ścianie jelita jest niższy niż w wątrobie). W jelicie krętym wartość tego wskaźnika wynosi 0,64 nmol/(minhmg), w esicy 0,4 nmol/(minhmg), w wątrobie 1,82 nmol/(minhmg). Istnieją jednak leki, których zasiarczenie zachodzi głównie w ścianie jelita. Należą do nich na przykład β2-agoniści: terbutalina i izoprenalina (Tabela 5-14).

Tak więc, pomimo pewnego wkładu w biotransformację substancji leczniczych, ściana jelita jest znacznie gorsza od wątroby pod względem zdolności metabolicznej.

Tabela 5-14. Klirens metaboliczny terbutaliny i izoprenaliny w ścianie jelita i wątrobie

Rola płuc w biotransformacji leków

Płuca ludzkie zawierają zarówno enzymy biotransformacji fazy I (izoenzymy cytochromu P-450), jak i enzymy fazy II.

(hydrolaza epoksydowa, transferaza UDP-glukuronylowa itp.). W ludzkiej tkance płuc udało się zidentyfikować różne izoenzymy cytochromu P-450: CYP1A1, CYP1B1, CYP2A, CYP2A10, CYP2A11, CYP2B, CYP2E1, CYP2F1, CYP2F3. Całkowita zawartość cytochromu P-450 w ludzkich płucach wynosi 0,01 nmol/mg białka mikrosomalnego (to 10 razy mniej niż w wątrobie). Istnieją izoenzymy cytochromu P-450, których ekspresja następuje głównie w płucach. Należą do nich CYP1A1 (u ludzi), CYP2B (u myszy), CYP4B1 (u szczurów) i CYP4B2 (u bydła). Izoenzymy te mają ogromne znaczenie w biologicznej aktywacji szeregu czynników rakotwórczych i związków toksycznych dla płuc. Powyżej przedstawiono informacje na temat udziału CYP1A1 w biologicznej aktywacji WWA. U myszy utlenianie butylowanego hydroksytoluenu przez izoenzym CYP2B prowadzi do powstania pneumotoksycznego elektrofilowego metabolitu. Izoenzymy CYP4B1 szczurów i CYP4B2 bydła promują biologiczną aktywację 4-ipomenolu (4-ipomenol jest silnym pneumotoksycznym furanoterpenoidem grzyba surowego ziemniaka). To właśnie 4-impomenol spowodował masową śmiertelność bydła w latach 70. w USA i Anglii. W tym samym czasie 4-ipomenol, utleniony przez izoenzym CYP4B2, wywołał śródmiąższowe zapalenie płuc, które doprowadziło do śmierci.

Tak więc ekspresja określonych izoenzymów w płucach wyjaśnia selektywną pulmonotoksyczność niektórych ksenobiotyków. Pomimo obecności enzymów w płucach i innych częściach układu oddechowego, ich rola w biotransformacji substancji leczniczych jest znikoma. W tabeli przedstawiono enzymy biotransformacji leków znajdujące się w drogach oddechowych człowieka (Tabele 5-15). Określenie lokalizacji enzymów biotransformacyjnych w drogach oddechowych jest utrudnione ze względu na zastosowanie w badaniach homogenizatu płuc.

Tabela 5-15. Enzymy biotransformacyjne znajdujące się w drogach oddechowych człowieka

Rola nerek w biotransformacji leków

Badania przeprowadzone w ciągu ostatnich 20 lat wykazały, że nerki biorą udział w metabolizmie ksenobiotyków i leków. W tym przypadku z reguły następuje spadek aktywności biologicznej i farmakologicznej, jednak w niektórych przypadkach możliwy jest również proces aktywacji biologicznej (w szczególności bioaktywacja czynników rakotwórczych).

W nerkach stwierdzono zarówno enzymy pierwszej fazy biotransformacji, jak i enzymy drugiej fazy. Ponadto enzymy biotransformacyjne zlokalizowane są zarówno w korze, jak iw rdzeniu nerek (tab. 5-16). Jednak, jak wykazały badania, większa liczba izoenzymów cytochromu P-450 zawiera dokładnie warstwę korową nerek, a nie rdzeń. Maksymalną zawartość izoenzymów cytochromu P-450 stwierdzono w proksymalnych kanalikach nerkowych. Tak więc nerki zawierają izoenzym CYP1A1, wcześniej uważany za specyficzny dla płuc, oraz CYP1A2. Ponadto izoenzymy te w nerkach podlegają indukcji PAH (np. przez β-naftowlawon, 2-acetyloaminoflurynę) w taki sam sposób jak w wątrobie. Stwierdzono aktywność CYP2B1 w nerkach, w szczególności opisano utlenianie paracetamolu (acetaminofen ♠) w nerkach pod wpływem tego izoenzymu. Wykazano później, że głównym powodem nefrotoksycznego działania tego leku jest powstawanie w nerkach toksycznego metabolitu N-acetibenzachinonoiminy pod wpływem CYP2E1 (podobnie jak w wątrobie). Przy łącznym stosowaniu paracetamolu z induktorami CYP2E1 (etanol, testosteron itp.) ryzyko uszkodzenia nerek wzrasta kilkukrotnie. Aktywność CYP3A4 w nerkach nie zawsze jest rejestrowana (tylko w 80% przypadków). Należy zauważyć, że udział izoenzymów nerkowych cytochromu P-450 w biotransformacji substancji leczniczych jest niewielki i najwyraźniej w większości przypadków nie ma znaczenia klinicznego. Jednak w przypadku niektórych leków przemiana biochemiczna w nerkach jest główną drogą biotransformacji. Badania wykazały, że tropisetron p (lek przeciwwymiotny) jest utleniany głównie w nerkach pod wpływem izoenzymów CYP1A2 i CYP2E1.

Wśród enzymów II fazy biotransformacji w nerkach najczęściej oznacza się transferazę UDP-glukuronylową i β-liazę. Należy zauważyć, że aktywność β-liazy w nerkach jest wyższa niż w wątrobie. Odkrycie tej cechy umożliwiło opracowanie pewnych „proleków”, których aktywacja wytwarza aktywne meta-

ból, selektywnie działający na nerki. Stworzyli więc lek cytostatyczny do leczenia przewlekłego kłębuszkowego zapalenia nerek - S-(6-purinyl)-L-cysteinę. Związek ten, początkowo nieaktywny, jest przekształcany w nerkach pod wpływem β-liazy w aktywną 6-merkaptopurynę. Tak więc 6-merkuptopuryna działa wyłącznie w nerkach; to znacznie zmniejsza częstość i nasilenie działań niepożądanych leku.

Leki takie jak paracetamol (acetaminofen♠), zydowudyna (azydotymidyna♠), morfina, sulfametazon p, furosemid (lasix♠) i chloramfenikol (lewomycetyna♠) ulegają glukuronidacji w nerkach.

Tabela 5-16. Dystrybucja enzymów biotransformacji leków w nerkach (Lohr i wsp., 1998)

* - zawartość enzymu jest znacznie wyższa.

Literatura

Kukes V.G. Metabolizm leków: aspekty kliniczne i farmakologiczne. - M.: Refarm, 2004. - S. 113-120.

Seredenin S.B. Wykłady z farmakogenetyki. - M.: MIA, 2004. -

Diasio R.B., Beavers T.L., Carpenter J.T. Rodzinny niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej: biochemiczne podstawy rodzinnej pirymidynemii i ciężkiej toksyczności indukowanej 5-fluorouracylem // J. Clin. Inwestować. - 1988. - Cz. 81.-

Lemoine A., Daniel A., Dennison A., Kiffel L. i in. Toksyczność nerkowa FK 506 i brak wykrywalnego cytochromu P-450 3A w przeszczepie wątroby pacjenta poddawanego transplantacji wątroby // Hepatologia. - 1994. - Cz. 20. - str. 1472-1477.

Lewis D.F.V., Dickins M., Eddershaw P.J. i in. Specyficzność substratów cytochromu P450, szablony strukturalne substratów i geometrie aktywnych miejsc enzymatycznych // Metabol leków. interakcje pomiędzy lekami. - 1999. - Cz. 15. - str. 1-51.

Interakcję wielu substancji leczniczych w procesie ich dystrybucji w organizmie można uznać za jeden z ważnych etapów farmakokinetycznych charakteryzujących ich biotransformację, prowadzącą w większości przypadków do powstania metabolitów.

Metabolizm (biotransformacja) – proces chemicznej modyfikacji substancji leczniczych w organizmie.

Reakcje metaboliczne dzielą się na niesyntetyczny(gdy substancje lecznicze ulegają przemianom chemicznym, ulegają utlenianiu, redukcji i rozszczepieniu hydrolitycznemu lub kilku z tych przemian) - I faza metabolizmu i syntetyczny(reakcja koniugacji itp.) - II faza. Zwykle reakcje niesyntetyczne są tylko początkowymi etapami biotransformacji, a powstałe produkty mogą uczestniczyć w reakcjach syntezy, a następnie zostać wyeliminowane.

Produkty reakcji niesyntetycznych mogą mieć działanie farmakologiczne. Jeśli aktywność posiada nie sama substancja wprowadzona do organizmu, ale jakiś metabolit, nazywa się ją prolekiem.

Niektóre substancje lecznicze, których produkty przemiany materii mają terapeutycznie istotne działanie
substancja lecznicza	Aktywny metabolit
Allopurinol	Alloksantyna
Amitryptylina	Nortryptylina
Kwas acetylosalicylowy*	Kwas salicylowy
Acetoheksamid	Hydroksyheksamid
Glutetymid	4-hydroksyglutetymid
Diazelam	Desmetylodiazepam
digitoksyna	Digoksyna
Imipramina	dezypramina

Kortyzon	Hydrokortyzon
Lidokaina	Desetylolidokaina
Metylodopa	Metylonorepinefryna
Prednizon*	Prednizolon
propranolol	4-hydroksyprolranolol
Spironolakton	kanrenon
Trimeperydyna	Normeperydyna
Fenacetyna*	Paracetamol
Fenylobutazon	Oksyfenbutazon
flurazepam	Desetyloflurazepam
Hydrat chloralu*	Trichloroetanol
Chlordiazepoksyd	Desmetylochlordiazepoksyd
*proleki, efekt terapeutyczny to głównie produkty ich metabolizmu.

Niesyntetyczne reakcje metaboliczne substancji leczniczych są katalizowane przez mikrosomalne układy enzymatyczne retikulum endoplazmatycznego wątroby lub niemikrosomalne układy enzymatyczne. Do substancji tych należą: amfetamina, warfaryna, imipramina, meprobamat, prokainamid, fenacetyna, fenytoina, fenobarbital, chinidyna.

W reakcjach syntetycznych (reakcjach sprzęgania) lek lub metabolit jest produktem reakcji niesyntetycznej, łączącej się z endogennym substratem (kwasem glukuronowym, siarkowym, glicyną, glutaminą) w celu utworzenia koniugatów. Z reguły nie mają aktywności biologicznej i jako związki silnie polarne są dobrze filtrowane, ale słabo wchłaniane w nerkach, co przyczynia się do ich szybkiego wydalania z organizmu.

Najczęstsze reakcje koniugacji to: acetylacja(główna droga metabolizmu sulfonamidów, a także hydralazyny, izoniazydu i prokainamidu); zasiarczenie(reakcja między substancjami z grupami fenolowymi lub alkoholowymi a siarczanem nieorganicznym. Źródłem tego ostatniego mogą być kwasy zawierające siarkę, takie jak cysteina); metylacja(niektóre katecholaminy, niacynamid, tiouracyl są inaktywowane). Przykłady różnych rodzajów reakcji metabolitów substancji leczniczych podano w tabeli.

Rodzaje reakcji metabolizmu leków
Typ reakcji	substancja lecznicza
I. REAKCJE NIESYNTETYCZNE (katalizowane przez retikulum endoplazmatyczne lub enzymy niemikrosomalne)
Utlenianie
Hydroksylacja alifatyczna, czyli utlenianie łańcucha bocznego cząsteczki	Thiolenthal, metoheksital, pentazocyna
Hydroksylacja aromatyczna lub hydroksylacja pierścienia aromatycznego	Amfetamina, lidokaina, kwas salicylowy, fenacetyna, fenylobutazon, chlorpromazyna
O-dealkilacja	fenacetyna, kodeina
N-dealkilacja	Morfina, kodeina, atropina, imipramina, izoprenalina, ketamina, fentanyl
S-dealkilacja	Pochodne kwasu barbiturowego
N-utlenianie	Aminazyna, imipramina, morfina
S-utlenianie	Aminazyna
Deaminacja	Fenamina, hisgamina
Odsiarczanie	tiobarbiturany, tiorydazyna
Dehalogenacja	Halotan, metoksyfluran, enfluran
Powrót do zdrowia
Przywrócenie grupy azowej	Sulfanilamid
Odzyskiwanie grupy nitrowej	Nitrazepam, chloramfenikol
Odzyskiwanie kwasów karboksylowych	Prednizolon
Redukcja katalizowana przez dehydrogenazę alkoholową	Etanol, hydrat chloralu
Hydroliza eteru	Kwas acetylosalicylowy, norzpinefryna, kokaina, prokainamid
Hydroliza amidowa	Lidokaina, pilokarpina, izoniazyd, nowokainamid fentanyl
II. REAKCJE SYNTETYCZNE
Koniugacja z kwasem glukuronowym	Kwas salicylowy, morfina, paracetamol, nalorfina, sulfonamidy
koniugacja z siarczanami	Izoprenalina, morfina, paracetamol, salicylamid
Koniugacja z aminokwasami:
glicyna	kwas salicylowy, kwas nikotynowy
glutation	Kwas izonikotynowy
glutamina	Paracetamol
Acetylowanie	Nowokainamid, sulfonamidy
Metylacja	Norepinefryna, histamina, tiouracyl, kwas nikotynowy

Przemiana niektórych leków przyjmowanych doustnie zależy w znacznym stopniu od aktywności enzymów wytwarzanych przez mikroflorę jelitową, w której hydrolizowane są niestabilne glikozydy nasercowe, co znacznie zmniejsza ich działanie nasercowe. Enzymy wytwarzane przez oporne mikroorganizmy katalizują reakcje hydrolizy i acetylacji, przez co środki przeciwdrobnoustrojowe tracą swoją aktywność.

Istnieją przykłady, kiedy aktywność enzymatyczna mikroflory przyczynia się do powstawania substancji leczniczych wykazujących swoją aktywność. Tak więc ftalazol (ftalilosulfatiazol) poza organizmem praktycznie nie wykazuje działania przeciwdrobnoustrojowego, ale pod wpływem enzymów mikroflory jelitowej jest hydrolizowany z utworzeniem norsulfazolu i kwasu ftalowego, które mają działanie przeciwdrobnoustrojowe. Przy udziale enzymów błony śluzowej jelit hydrolizuje się rezerpina i kwas acetylosalicylowy.

Jednak głównym narządem, w którym odbywa się biotransformacja substancji leczniczych, jest wątroba. Po wchłonięciu w jelicie przedostają się do wątroby przez żyłę wrotną, gdzie ulegają przemianom chemicznym.

Leki i ich metabolity dostają się do krążenia ogólnoustrojowego przez żyłę wątrobową. Połączenie tych procesów nazywane jest „efektem pierwszego przejścia”, czyli eliminacją przedukładową, w wyniku której może ulec zmianie ilość i skuteczność substancji dostającej się do ogólnego obiegu.

Substancje lecznicze z „efektem pierwszego przejścia” przez wątrobę
Alprenolol	Kortyzon	Okprenolol
Aldosteron	Labetalol	azotany organiczne
Kwas acetylosalicylowy	Lidokaina	Pentazocyna
Werapamil	metoprolol	prolranolol
Hydralazyna	Moracizin	rezerpina
Izoprenalina		Fenacetyna
Imipramina	metoklopamid	Fluorouracyl
Izoprenalina	Metylotestosteron

Należy pamiętać, że w przypadku przyjmowania leków doustnie ich biodostępność jest indywidualna dla każdego pacjenta i różni się dla każdego leku. Substancje ulegające znacznym przemianom metabolicznym podczas pierwszego pasażu w wątrobie mogą nie mieć działania farmakologicznego, np. lidokaina, nitrogliceryna. Ponadto metabolizm pierwszego przejścia może odbywać się nie tylko w wątrobie, ale także w innych narządach wewnętrznych. Na przykład chlorpromazyna jest intensywniej metabolizowana w jelicie niż w wątrobie.

Na przebieg przedukładowej eliminacji jednej substancji często wpływają inne substancje lecznicze. Na przykład chlorpromazyna zmniejsza „efekt pierwszego przejścia” propranololu, w wyniku czego wzrasta stężenie β-blokera we krwi.

Wchłanianie i eliminacja przedukładowa determinują biodostępność i w dużej mierze skuteczność leków.

Wiodącą rolę w biotransformacji substancji leczniczych odgrywają enzymy retikulum endoplazmatycznego komórek wątroby, które często nazywane są enzymy mikrosomalne. Znanych jest ponad 300 leków, które mogą zmieniać aktywność enzymów mikrosomalnych.. Substancje zwiększające ich aktywność to cewki indukcyjne.

Induktorami enzymów wątrobowych są: tabletki nasenne(barbiturany, hydrat chloralu), środki uspokajające(diazepam, chlordiazepoksyd, meprobamat), leki przeciwpsychotyczne(chlorpromazyna, trifluoperazyna), leki przeciwdrgawkowe(fenytoina) przeciwzapalny(fenylobutazon), trochę antybiotyków(ryfampicyna), diuretyki(spironolakton) itp.

Dodatki do żywności, małe dawki alkoholu, kawa, chlorowane insektycydy (dichlorodifenylotrichloroetan (DDT), heksachloran) są również uważane za aktywne induktory układów enzymatycznych wątroby. W małych dawkach niektóre leki, takie jak fenobarbital, fenylobutazon, azotany, mogą stymulować własny metabolizm (autoindukcja).

Przy wspólnym mianowaniu dwóch substancji leczniczych, z których jedna indukuje enzymy wątrobowe, a druga jest metabolizowana w wątrobie, dawkę tej ostatniej należy zwiększyć, a po anulowaniu induktora zmniejszyć. Klasycznym przykładem takiej interakcji jest połączenie pośrednich antykoagulantów i fenobarbitalu. Specjalne badania wykazały, że w 14% przypadków przyczyną krwawienia w leczeniu antykoagulantami jest zniesienie leków indukujących mikrosomalne enzymy wątrobowe.

Antybiotyk ryfampicyna wykazuje bardzo wysoką aktywność indukującą mikrosomalne enzymy wątrobowe, a nieco mniejszą - fenytoinę i meprobamat.

Fenobarbital i inne induktory enzymów wątrobowych nie są zalecane do stosowania w połączeniu z paracetamolem i innymi lekami, których produkty biotransformacji są bardziej toksyczne niż związki macierzyste. Czasami stosuje się induktory enzymów wątrobowych w celu przyspieszenia biotransformacji związków (metabolitów) obcych dla organizmu. Tak więc fenobarbital, który promuje tworzenie glukuronidów, może być stosowany w leczeniu żółtaczki z zaburzeniami sprzężenia bilirubiny z kwasem glukuronowym.

Indukcję enzymów mikrosomalnych często należy traktować jako zjawisko niepożądane, ponieważ przyspieszenie biotransformacji leku prowadzi do powstania nieaktywnych lub mniej aktywnych związków i osłabienia efektu terapeutycznego. Na przykład ryfampicyna może zmniejszać skuteczność leczenia glikokortykosteroidami, co prowadzi do zwiększenia dawki leku hormonalnego.

Znacznie rzadziej w wyniku biotransformacji substancji leczniczej powstają bardziej aktywne związki, szczególnie podczas leczenia furazolidonem w organizmie przez 4-5 dni odkłada się dihydroksyetylohydrazyna, która blokuje oksydazę monoaminową (MAO) i dehydrogenazę aldehydową , który katalizuje utlenianie aldehydów do kwasów. Dlatego pacjenci przyjmujący furazolidon nie powinni pić alkoholu, ponieważ stężenie aldehydu octowego we krwi, który powstaje z alkoholu etylowego, może osiągnąć poziom, przy którym rozwija się wyraźny toksyczny efekt tego metabolitu (zespół acetaldehydu).

Substancje lecznicze, które zmniejszają lub całkowicie blokują aktywność enzymów wątrobowych, nazywane są inhibitorami.

Do leków hamujących aktywność enzymów wątrobowych należą narkotyczne środki przeciwbólowe, niektóre antybiotyki (aktynomycyna), leki przeciwdepresyjne, cymetydyna itp. W wyniku stosowania kombinacji leków, z których jeden hamuje enzymy wątrobowe, tempo metabolizmu innego leku ulega spowolnieniu , jego stężenie we krwi i ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Tak więc antagonista receptora histaminowego H2 cymetydyna w zależności od dawki hamuje aktywność enzymów wątrobowych i spowalnia metabolizm pośrednich antykoagulantów, co zwiększa prawdopodobieństwo krwawienia, a także β-blokerów, co prowadzi do ciężkiej bradykardii i niedociśnienia tętniczego. Możliwe hamowanie metabolizmu leków przeciwzakrzepowych o działaniu pośrednim przez chinidynę. Skutki uboczne, które rozwijają się podczas tej interakcji, mogą być poważne. Chloramfenikol hamuje metabolizm tolbutamidu, difenylohydantoiny i neodikumaryny (biscumoctan etylu). Opisano rozwój śpiączki hipoglikemicznej w terapii skojarzonej z chloramfenikolem i tolbutamidem. Znane są przypadki śmiertelne przy jednoczesnym wyznaczaniu pacjentów z azatiopryną lub merkaptopuryną i allopurynolem, które hamują oksydazę ksantynową i spowalniają metabolizm leków immunosupresyjnych.

Zdolność niektórych substancji do zakłócania metabolizmu innych jest czasami specjalnie wykorzystywana w praktyce medycznej. Na przykład disulfiram stosuje się w leczeniu alkoholizmu. Lek ten blokuje metabolizm alkoholu etylowego na etapie aldehydu octowego, którego nagromadzenie powoduje dyskomfort. W podobny sposób działają również metronidazol i środki przeciwcukrzycowe z grupy pochodnych sulfonylomocznika.

Rodzaj blokady aktywności enzymatycznej stosuje się w przypadku zatrucia alkoholem metylowym, którego toksyczność określa formaldehyd powstający w organizmie pod wpływem enzymu dehydrogenazy alkoholowej. Katalizuje również konwersję alkoholu etylowego do aldehydu octowego, a powinowactwo enzymu do alkoholu etylowego jest wyższe niż do alkoholu metylowego. Dlatego też, jeśli oba alkohole znajdują się w pożywce, enzym katalizuje głównie biotransformację etanolu, a formaldehyd, który ma znacznie wyższą toksyczność niż aldehyd octowy, powstaje w mniejszej ilości. Tak więc alkohol etylowy może być stosowany jako antidotum (antidotum) na zatrucie alkoholem metylowym.

Alkohol etylowy zmienia biotransformację wielu substancji leczniczych. Jednorazowe użycie blokuje inaktywację różnych leków i może wzmocnić ich działanie. W początkowej fazie alkoholizmu może wzrosnąć aktywność mikrosomalnych enzymów wątrobowych, co prowadzi do osłabienia działania leków ze względu na przyspieszenie ich biotransformacji. Wręcz przeciwnie, w późniejszych stadiach alkoholizmu, kiedy wiele funkcji wątroby jest zaburzonych, należy pamiętać, że działanie leków, których biotransformacja jest zaburzona w wątrobie, może się zauważalnie nasilać.

Interakcja leków na poziomie metabolizmu może być realizowana poprzez zmianę przepływu krwi w wątrobie. Wiadomo, że czynnikami ograniczającymi metabolizm leków o wyraźnym efekcie eliminacji pierwotnej (propranolol, werapamil itp.) jest wielkość przepływu krwi przez wątrobę oraz, w znacznie mniejszym stopniu, aktywność hepatocytów. W związku z tym wszelkie substancje lecznicze, które zmniejszają regionalne krążenie wątrobowe, zmniejszają intensywność metabolizmu tej grupy leków i zwiększają ich zawartość w osoczu krwi.

KATEGORIE

USG klatki piersiowej

POPULARNE ARTYKUŁY

	Rozumiemy, ile zarabia Putin
	Agresja werbalna i presja psychologiczna: jak walczyć z chamem lub manipulatorem Cechy zachowania w sytuacji presji psychicznej
	Jak znaleźć sponsora i dlaczego dają pieniądze
	wzór umowy najmu
	Psychologiczne techniki oddziaływania na rozmówcę Techniki przyciągania uwagi w ustnej prezentacji

2022 „kingad.ru” - badanie ultrasonograficzne narządów ludzkich