5505 0

Farmakodynamika

Farmakodynamika bada biochemiczny i fizjologiczny wpływ leków na organizm ludzki, mechanizm ich działania oraz związek między stężeniem leku a jego efektem.

Działanie większości leków sercowo-naczyniowych wynika głównie z interakcji z enzymami, białkami strukturalnymi lub transportowymi, kanałami jonowymi, ligandami receptorów hormonalnych, neuromodulatorami i neuroprzekaźnikami, a także pękaniem błony komórkowej (środki znieczulenia ogólnego) lub reakcjami chemicznymi (cholestyramina, cholesterol- substancje wiążące, działające jako chelaty). Wiązanie enzymów zmienia produkcję lub metabolizm kluczowych substancji endogennych: kwas acetylosalicylowy nieodwracalnie hamuje enzym syntazę prostaglandyn (cyklooksygenazę), zapobiegając w ten sposób rozwojowi odpowiedzi zapalnej; Inhibitory ACE zapobiegają wytwarzaniu angiotensyny II i jednocześnie hamują degradację bradykininy, w związku z czym zwiększa się jej stężenie i nasila się działanie rozszerzające naczynia krwionośne; glikozydy nasercowe hamują aktywność H+, K+-ATPazy.

Agonizm i antagonizm

Większość leków działa jak ligandy, które wiążą się z receptorami odpowiedzialnymi za efekty komórkowe. Związanie się z receptorem może spowodować jego normalną aktywację (agonista, częściowy agonista), blokadę (antagonista) lub nawet efekt odwrotny (agonista odwrotny lub odwrotny). Wiązanie ligandu (LS) z receptorem zachodzi zgodnie z prawem działania mas, a stosunek wiązania i dysocjacji można wykorzystać do określenia równowagowego stężenia związanych receptorów. Odpowiedź na zastosowanie leku zależy od liczby związanych receptorów (zajętość). Zależność między liczbą zajętych receptorów a efektem farmakologicznym jest zwykle nieliniowa.

Podstawowe zasady interakcji lek-receptor opierają się na założeniu, że agonista oddziałuje odwracalnie z receptorem, a zatem indukuje jego działanie. Antagoniści wiążą się z tymi samymi receptorami co agoniści, ale zwykle nie mają innych efektów niż zapobieganie wiązaniu cząsteczek agonisty z receptorem i odpowiednio tłumienie efektów, w których pośredniczy ten ostatni. Konkurencyjni antagoniści wiążą się odwracalnie z receptorami. Jeśli antagoniści są w stanie osłabić maksymalne działanie agonistów, wówczas antagonizm uważa się za niekonkurencyjny lub nieodwracalny. Według farmakologii eksperymentalnej niektóre blokery receptora angiotensyny II (ARB) typu 1 wykazują nieodwracalne działanie, ale znaczenie kliniczne tego odkrycia jest dyskusyjne, ponieważ w zakresie dawek zalecanych do użytku klinicznego nieodwracalność działania ARB jest niewielka lub nieistotny. Stężenia agonistów i antagonistów u ludzi nigdy nie są tak wysokie jak w eksperymencie, a działanie wszystkich antagonistów ma głównie charakter konkurencyjny, tj. odwracalny.

Swoistość (selektywność) leków sercowo-naczyniowych

Specyficzność cząsteczki jest określona przez jej aktywność dla jednego receptora, podtypu receptora lub enzymu. W zależności od celu terapeutycznego można osiągnąć specyficzność działania leku w obrębie układu sercowo-naczyniowego. Na przykład, ponieważ kanały wapniowe bramkowane napięciem tylko nieznacznie wpływają na napięcie mięśni gładkich żył, powolne blokery kanału wapniowego służą jako selektywne rozszerzacze tętnic.

Podobnie agoniści wazopresyny mają działanie zwężające naczynia krwionośne głównie na naczynia narządów wewnętrznych, dlatego są stosowane w leczeniu nadciśnienia wrotnego. Sildenafil (inhibitor fosfodiesterazy typu V) działa rozszerzająco na łożysko naczyniowe prącia i płuc, co może odzwierciedlać ekspresję tego enzymu w tych łożyskach naczyniowych. Wraz z obecnością w narządach docelowych receptory o podobnej budowie stwierdzono w innych komórkach i tkankach.

Po aktywacji prowadzą do rozwoju znanych działań niepożądanych: agoniści receptorów 5-HT1 i wazopresyna powodują skurcz naczyń wieńcowych, inhibitory fosfodiesterazy typu V - niedociśnienie ogólnoustrojowe. Co więcej, wraz ze wzrostem dawki zwykle następuje utrata specyficzności. na ryc. 1 przedstawia krzywą dawka-odpowiedź dla leku działającego na dwa receptory, ale z różną mocą. Pod wpływem małych dawek leków specyficznie aktywowany jest receptor A, jednak na tle stosowania dużych dawek (miejsce, w którym zbiegają się krzywe) aktywowane są jednakowo receptory A i B. Selektywność leków jest względna, a nie bezwzględna.

Uważa się, że kardioselektywni antagoniści β-adrenergiczni (β-adrenolityki) działają tylko na receptory β1-adrenergiczne w sercu, ale w dużych dawkach mogą również wpływać na receptory β2-adrenergiczne w oskrzelach i naczyniach krwionośnych, stymulując w ten sposób skurcz oskrzeli i naczyń. Selektywność leku można przedstawić jako stosunek względnej siły wiązania różnych antagonistów. Oczywiste jest, że w terapii ukierunkowanej (celowanej) potrzebne są leki o wysokim stopniu selektywności.

W interakcji leków mogą wystąpić następujące stany: a) wzmocnienie działania kombinacji leków b) osłabienie działania kombinacji leków c) niezgodność leków

Wzmocnienie efektów połączenia leków realizowane jest na trzy sposoby:

1) sumowanie efektów lub interakcja addytywna- rodzaj interakcji lekowej, w której efekt połączenia jest równy prostej sumie efektów każdego z leków wziętych z osobna. Tych. 1+1=2 . Jest to typowe dla leków z tej samej grupy farmakologicznej, które mają wspólny cel działania (działanie zobojętniające kwasy kombinacji wodorotlenku glinu i magnezu jest równe sumie ich zdolności zobojętniania kwasów z osobna)

2) synergizm – rodzaj interakcji, w którym efekt połączenia przewyższa sumę efektów działania każdej z substancji wziętych z osobna. Tych. 1+1=3 . Synergizm może dotyczyć zarówno pożądanych (terapeutycznych), jak i niepożądanych efektów działania leków. Jednoczesne podawanie dichlotiazydu diuretyku tiazydowego i inhibitora ACE enalaprylu prowadzi do nasilenia działania hipotensyjnego każdego z leków stosowanych w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Jednak jednoczesne podawanie antybiotyków aminoglikozydowych (gentamycyny) i diuretyku pętlowego furosemidu powoduje gwałtowny wzrost ryzyka ototoksyczności i rozwoju głuchoty.

3) wzmocnienie - rodzaj interakcji lekowej, w której jeden z leków, który sam w sobie nie ma takiego efektu, może prowadzić do gwałtownego nasilenia działania innego leku. Tych. 1+0=3 (kwas klawulanowy nie ma działania przeciwdrobnoustrojowego, ale może nasilać działanie antybiotyku -laktamowego amoksycyliny, ponieważ blokuje -laktamazę; adrenalina nie ma działania miejscowo znieczulającego, ale po dodaniu do roztworu ultrakainy znacznie wydłuża działanie znieczulające poprzez spowolnienie wchłaniania środka znieczulającego z miejsca wstrzyknięcia).

Efekty osłabienia Leki stosowane razem nazywane są antagonizmami:

1) antagonizm chemiczny lub antidotyzm- chemiczne oddziaływanie substancji między sobą z tworzeniem nieaktywnych produktów (chemiczny antagonista jonów żelaza deferoksamina, która wiąże je w nieaktywne kompleksy; siarczan protaminy, którego cząsteczka ma nadmiar ładunku dodatniego - chemiczny antagonista heparyny, cząsteczka z których ma nadmiar ładunku ujemnego). Antagonizm chemiczny leży u podstaw działania odtrutek (odtrutek).

2) farmakologiczny (bezpośredni) antagonizm- antagonizm spowodowany wielokierunkowym działaniem 2 leków na te same receptory w tkankach. Antagonizm farmakologiczny może być konkurencyjny (odwracalny) i niekonkurencyjny (nieodwracalny):

a) antagonizm kompetycyjny: antagonista kompetycyjny wiąże się odwracalnie z miejscem aktywnym receptora, tj. chroni go przed działaniem agonisty. Dlatego stopień wiązania substancji z receptorem jest proporcjonalny do stężenia tej substancji, wówczas efekt konkurencyjnego antagonisty można przezwyciężyć, jeśli stężenie agonisty zostanie zwiększone. Wyprze antagonistę z aktywnego centrum receptora i wywoła pełną odpowiedź tkankową. To. konkurencyjny antagonista nie zmienia maksymalnego efektu agonisty, ale do interakcji agonisty z receptorem wymagane jest wyższe stężenie. Konkurencyjny antagonista przesuwa krzywą dawka-odpowiedź dla agonisty na prawo od linii podstawowej i zwiększa EC 50 dla agonisty bez wpływu na wartość E maks .

W praktyce medycznej często stosuje się antagonizm konkurencyjny. Ponieważ działanie kompetycyjnego antagonisty można przezwyciężyć, jeśli jego stężenie spadnie poniżej poziomu agonisty, konieczne jest utrzymywanie wystarczająco wysokiego poziomu przez cały czas podczas leczenia kompetycyjnymi antagonistami. Innymi słowy, efekt kliniczny kompetycyjnego antagonisty będzie zależał od jego okresu półtrwania w fazie eliminacji i stężenia pełnego agonisty.

b) niekonkurencyjny antagonizm: niekonkurencyjny antagonista wiąże się prawie nieodwracalnie z aktywnym centrum receptora lub oddziałuje ogólnie z jego allosterycznym centrum. Dlatego bez względu na to, jak wzrasta stężenie agonisty, nie jest on w stanie wyprzeć antagonisty z jego połączenia z receptorem. Ponieważ część receptorów, która jest związana z niekonkurencyjnym antagonistą, nie może już być aktywowana , Wartość E maks maleje, natomiast powinowactwo receptora do agonisty nie zmienia się, więc wartość EC 50 pozostaje takie samo. Na krzywej dawka-odpowiedź działanie niekompetycyjnego antagonisty pojawia się jako ściśnięcie krzywej wokół osi pionowej bez przesunięcia jej w prawo.

Schemat 9. Rodzaje antagonizmu.

A - konkurencyjny antagonista przesuwa krzywą dawka-efekt w prawo, tj. zmniejsza wrażliwość tkanki na agonistę bez zmiany jego działania B - niekonkurencyjny antagonista zmniejsza wielkość odpowiedzi (efektu) tkanki, ale nie wpływa na jej wrażliwość na agonistę. C - możliwość zastosowania agonisty częściowego na tle agonisty pełnego. Wraz ze wzrostem stężenia częściowy agonista wypiera pełnego agonisty z receptorów iw rezultacie odpowiedź tkankowa zmniejsza się od maksymalnej odpowiedzi na pełnego agonisty do maksymalnej odpowiedzi na częściowego agonisty.

Antagoniści niekompetycyjni są rzadko stosowani w praktyce medycznej. Z jednej strony mają niezaprzeczalną zaletę, bo. ich działania nie można przezwyciężyć po związaniu z receptorem, a zatem nie zależy ani od okresu półtrwania antagonisty, ani od poziomu agonisty w organizmie. O działaniu niekompetycyjnego antagonisty będzie decydowało jedynie tempo syntezy nowych receptorów. Ale z drugiej strony, jeśli dojdzie do przedawkowania tego leku, niezwykle trudno będzie wyeliminować jego działanie.

Losartan jest konkurencyjnym antagonistą receptorów angiotensyny AT 1, zaburza interakcję angiotensyny II z receptorami i pomaga obniżyć ciśnienie krwi. Działanie losartanu można zniwelować, podając dużą dawkę angiotensyny II. Walsartan jest niekonkurencyjnym antagonistą tych samych receptorów AT1. Jej działania nie można pokonać nawet po wprowadzeniu dużych dawek angiotensyny II.

Interesująca jest interakcja zachodząca pomiędzy pełnymi i częściowymi agonistami receptora. Jeśli stężenie pełnego agonisty przekracza poziom częściowego agonisty, wówczas w tkance obserwuje się maksymalną odpowiedź. Jeśli poziom częściowego agonisty zaczyna rosnąć, wypiera on pełnego agonisty z wiązania z receptorem, a odpowiedź tkankowa zaczyna się zmniejszać od maksimum dla pełnego agonisty do maksimum dla częściowego agonisty (tj. który zajmie wszystkie receptory).

3) fizjologiczny (pośredni) antagonizm- antagonizm związany z oddziaływaniem 2 substancji leczniczych na różne receptory (cel) w tkankach, co prowadzi do wzajemnego osłabienia ich działania. Na przykład obserwuje się antagonizm fizjologiczny między insuliną a adrenaliną. Insulina aktywuje receptory insuliny, co zwiększa transport glukozy do komórki i obniża poziom glikemii. Adrenalina aktywuje receptory  2 -adrenergiczne wątroby i mięśni szkieletowych oraz stymuluje rozkład glikogenu, co ostatecznie prowadzi do wzrostu poziomu glukozy. Ten rodzaj antagonizmu jest często stosowany w opiece doraźnej pacjentów z przedawkowaniem insuliny, które doprowadziło do śpiączki hipoglikemicznej.